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CN114302746A - 包含抗cd25抗体药物缀合物和另一剂的组合疗法 - Google Patents

包含抗cd25抗体药物缀合物和另一剂的组合疗法 Download PDF

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CN114302746A
CN114302746A CN202080043019.8A CN202080043019A CN114302746A CN 114302746 A CN114302746 A CN 114302746A CN 202080043019 A CN202080043019 A CN 202080043019A CN 114302746 A CN114302746 A CN 114302746A
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CN
China
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agent
treatment
individual
cancer
bcl
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CN202080043019.8A
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English (en)
Inventor
F·扎马尔基
F·贝尔托尼
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ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
Original Assignee
ADC Therapeutics SA
MedImmune Ltd
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Abstract

本公开涉及用于治疗诸如癌症等病理性疾患的组合疗法。具体地说，本公开涉及包括使用抗CD25抗体药物缀合物(抗CD25ADC)以及抗BCL‑2剂、mTOR抑制剂或第二剂的治疗的组合疗法。

Description

包含抗CD25抗体药物缀合物和另一剂的组合疗法
早期申请
本申请要求以下三个申请的优先权：(1)于2019年6月10日提交的英国申请GB1908227.0；(2)于2019年6月10日提交的英国申请GB1908231.2；以及(3)于2019年6月10日提交的英国申请GB1908232.0。
技术领域
本公开涉及用于治疗病理性疾患(诸如癌症)的组合疗法。具体地说，本公开涉及包括使用抗CD25抗体药物缀合物(抗CD25 ADC)以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的治疗的组合疗法。
背景技术
抗体疗法
已建立用于靶向治疗患有癌症、免疫以及血管生成病症的受试者的抗体疗法(Carter,P.(2006)Nature Reviews Immunology 6:343-357)。使用抗体-药物缀合物(ADC)(即免疫缀合物)局部递送细胞毒性剂或细胞抑制剂(即癌症治疗中用于杀死或抑制肿瘤细胞的药物)以将药物部分递送至肿瘤以及其中的细胞内累积为目标，而这些非缀合药物剂的全身施用可能会对正常细胞产生不可接受的毒性水平(Xie等(2006)Expert.Opin.Biol.Ther.6(3):281-291；Kovtun等(2006)Cancer Res.66(6):3214-3121；Law等(2006)Cancer Res.66(4):2328-2337；Wu等(2005)Nature Biotech.23(9):1137-1145；Lambert J.(2005)Current Opin.in Pharmacol.5:543-549；Hamann P.(2005)Expert Opin.Ther.Patents 15(9):1087-1103；Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207-212；Trail等(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328-337；Syrigos和Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605-614)。
CD25
I型跨膜蛋白CD25存在于活化的T细胞和B细胞、一些胸腺细胞、骨髓前体细胞以及寡树突神经胶质细胞上。在活化的T细胞上，它与β亚单元和γ亚单元形成异二聚体(CD122和CD132)，因此包含IL-2的高亲和力受体。此配体表示活化的T细胞的存活因子，因为IL-2的移除导致这些细胞立即死亡。
在B细胞的情况下，CD25在生理学上在晚期祖B细胞和前B细胞的早期发育阶段表达。因此，由此阶段的B细胞分化产生的恶性肿瘤可能也表达CD25。肥大细胞病变也为CD25阳性的，这因此被认为是用于确定系统性肥大细胞增多症的主要诊断准则。在霍奇金淋巴瘤中，CD25被报道为在结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中的霍奇金-/里德-斯德伯格氏细胞(Hodgkin-/Reed-Sternberg cell)中不表达，而相同细胞类型在混合细胞类型的经典型霍奇金氏淋巴瘤中以不同水平表达CD25。总体表达水平被报道为比在肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)中低，这可能产生在这些情况下展现CD25肿瘤细胞的问题(Levi等,Merz等,1995)。
还针对若干B细胞和T细胞源性亚型的非霍奇金-淋巴瘤报道了靶抗原的表达，即B细胞慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴细胞性白血病以及成人T细胞白血病/淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。
CD25可定位于膜上，并且在细胞质中观测到一些表达。还可在细胞外(诸如血清中)观测到可溶性CD25。
抗CD25 ADC的治疗性用途
已确定包含抗CD25抗体的抗体药物缀合物(抗CD25-ADC)在例如癌症的治疗中的功效，参见例如WO2014/057119、WO2016/083468以及WO2016/166341。
继续进行研究以进一步改善抗CD25 ADC的功效、耐受性以及临床效用。为此目的，本作者已鉴定临床上有利的组合疗法，其中抗CD25 ADC与至少一种抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合施用。
发明内容
本作者已确定向个体施用抗CD25 ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合引起出乎意料的临床优势。本作者还确定向已用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗或正在用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗的个体施用抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂引起治疗功效的协同增加。
因此，在第一方面中，本公开提供了一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果个体已用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗或正在用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗，那么选择所述个体用于用抗CD25 ADC治疗。如果个体用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么可选择所述个体用于治疗。
在另一方面中，本公开提供了一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括通过第一方面的方法选择适合治疗的个体，然后向个体施用有效量的抗CD25 ADC。治疗方法还可包括施用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂与抗CD25 ADC的组合。
在另一方面中，本公开提供了一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向个体施用有效量的抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。可根据符合第一方面的方法选择个体用于治疗。
病症可为增殖性疾病，例如癌症，诸如霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
增殖性疾病的特征可为存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤。
增殖性疾病的特征可为存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve T细胞)相关。
靶赘瘤或赘生性细胞可为实体肿瘤的全部或一部分。
“实体肿瘤”在本文中将理解为包括实体血液学癌症，诸如本文更详细论述的淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)。实体肿瘤可为晚期实体肿瘤。
实体肿瘤可为包含CD25+ve赘生性细胞或由CD25+ve赘生性细胞组成的赘瘤，包括非血液学癌症。实体肿瘤可为浸润CD25+ve细胞(诸如CD25+ve T细胞)的赘瘤，包括非血液学癌症；此类实体肿瘤可缺乏CD25表达(换句话说，包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
举例来说，实体肿瘤可为具有高水平的浸润T细胞(诸如浸润调控T细胞，Treg；Ménétrier-Caux,C.等,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.等,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)的肿瘤。因此，实体肿瘤可为胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
抗CD25-ADC可为本文所描述的ADCx25。
抗CD25-ADC可为ADCT-301。
抗BCL-2剂可为维奈托克(Venetoclax)(ABT-199)、那维托克(navitoclax)(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(oblimersen)(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
mTOR抑制剂可为依维莫司(everolimus)(RAD001)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(Rapamycin))、CCI-779(替西罗莫司(temsirolimus))、地磷莫司(ridaforolimus)(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布(dactolisib))、BGT226、SF1126、吉达利塞(Gedatolisib)、奥米利塞(Omipalisib)、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(sapanisertib)(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin2、拓克尼布(torkinib)(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀(Bendamustine)；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司(copanlisib)、艾代拉利司(idelalisib)、杜韦利西布(duvelisib)、塔塞利布(Taselisib)、布帕利布(Buparlisib)、阿培利司(Alpelisib)、乌布拉利西布(Umbralisib)、达托里昔布以及沃塔里昔布(Voxtalisib)；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(Ixazomib)、奥普佐米(Oprozomib)以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙(pralatrexate)、甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)以及雷替曲塞(raltitrexed)；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛(romidepsin)、伏立诺他(vorinostat)、阿贝司他(Abexinostat)、贝利司他(belinostat)(PXD101)、LAQ824、帕比司他(panobinostat)(LBH589)、恩替司他(entinostat)(MS-275)、泰克地那林(tacedinaline)(CI994)以及莫西司他(mocetinostat)(MGCD0103)。
个体可为人。个体可患有癌症，或可已被确定患有癌症。个体可患有或已被确定患有CD25+癌症或具有或已被确定具有CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润T细胞。
在所公开的方法中，可在抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂之前，与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂同时或在抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂之后施用抗CD25 ADC。所公开的方法可包括向个体施用另一化学治疗剂。
在另一方面中，本公开提供了一种用于如本文所描述的治疗方法中的抗CD25 ADC或包含抗CD25 ADC的组合物。
在一个方面中，本公开提供了用于如本文所描述的治疗方法中的抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂或包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合物
在另一方面中，本公开提供了抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中治疗包括如本文所描述的治疗方法。
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在另一方面中，本公开提供了一种用于治疗个体的病症的方法中的包含抗CD25ADC的第一组合物，其中治疗包括施用第一组合物与包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的第二组合物的组合。
此方面还提供了一种用于治疗个体的病症的方法中的包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的第一组合物，其中治疗包括施用第一组合物与包含抗CD25 ADC的第二组合物的组合。
病症可为增殖性疾病，例如癌症，诸如非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)以及边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
抗CD25-ADC可为本文所描述的ADCX25。
抗CD25-ADC可为ADCT-301。
抗BCL-2剂可为维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
mTOR抑制剂可为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布以及沃塔里昔布；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞以及雷替曲塞；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)以及莫西司他(MGCD0103)。
个体可为人。个体可患有癌症，或可已被确定患有癌症。个体可患有或已被确定患有CD25+癌症或具有或已被确定具有CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润T细胞。
可在第二组合物之前、与第二组合物同时或在第二组合物之后施用第一组合物。治疗可包括向个体施用另一化学治疗剂。
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在另一方面中，本公开提供了抗CD25 ADC在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中药剂包含抗CD25 ADC，并且其中治疗包括施用药剂与包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合物的组合。
此方面还提供了抗BCL-2剂在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中药剂包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂，并且其中治疗包括施用药剂与包含抗CD25 ADC的组合物的组合。
病症可为增殖性疾病，例如癌症，诸如霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
增殖性疾病的特征可为存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤。
增殖性疾病的特征可为存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve T细胞)相关。
靶赘瘤或赘生性细胞可为实体肿瘤的全部或一部分。
“实体肿瘤”在本文中将理解为包括实体血液学癌症，诸如本文更详细论述的淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)。实体肿瘤可为晚期实体肿瘤。
实体肿瘤可为包含CD25+ve赘生性细胞或由CD25+ve赘生性细胞组成的赘瘤，包括非血液学癌症。实体肿瘤可为浸润CD25+ve细胞(诸如CD25+ve T细胞)的赘瘤，包括非血液学癌症；此类实体肿瘤可缺乏CD25表达(换句话说，包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
举例来说，实体肿瘤可为具有高水平的浸润T细胞(诸如浸润调控T细胞，Treg；Ménétrier-Caux,C.等,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.等,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)的肿瘤。因此，实体肿瘤可为胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
抗CD25 ADC可为如本文所描述的ADCX25。
抗CD25-ADC可为ADCT-301。
抗BCL-2剂可为维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
mTOR抑制剂可为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布以及沃塔里昔布；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞以及雷替曲塞；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)以及莫西司他(MGCD0103)。
个体可为人。个体可患有癌症，或可已被确定患有癌症。个体可患有或已被确定患有CD25+癌症或具有或已被确定具有CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润T细胞。
可在组合物之前、与组合物同时或在组合物之后施用药剂。治疗可包括向个体施用另一化学治疗剂。
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本公开的另一方面提供了一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含抗CD25 ADC；
包装插页，所述包装插页包含关于根据如本文所公开的治疗方法施用所述第一药剂的说明书。药盒可还包含第二药剂，所述第二药剂包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。
本公开的另一方面提供了一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含抗CD25 ADC、mTOR抑制剂或第二剂；
第二药剂，所述第二药剂包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂；以及任选地，
包装插页，所述包装插页包含关于将所述第一药剂与所述第二药剂组合施用给个体以治疗病症的说明书。
此方面还提供了一种药盒，所述药盒包含药剂，所述药剂含有抗CD25ADC；以及包装插页，所述包装插页包含关于将药剂与包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合物组合施用给个体以治疗病症的说明书。
此方面还提供了一种药盒，所述药盒包含药剂，药剂包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂；以及包装插页，所述包装插页包含关于将药剂与包含抗CD25 ADC的组合物组合施用给个体以治疗病症的说明书。
病症可为增殖性疾病，例如癌症，诸如霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
增殖性疾病的特征可为存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤。
增殖性疾病的特征可为存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve T细胞)相关。
靶赘瘤或赘生性细胞可为实体肿瘤的全部或一部分。
“实体肿瘤”在本文中将理解为包括实体血液学癌症，诸如本文更详细论述的淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)。实体肿瘤可为晚期实体肿瘤。
实体肿瘤可为包含CD25+ve赘生性细胞或由CD25+ve赘生性细胞组成的赘瘤，包括非血液学癌症。实体肿瘤可为浸润CD25+ve细胞(诸如CD25+ve T细胞)的赘瘤，包括非血液学癌症；此类实体肿瘤可缺乏CD25表达(换句话说，包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
举例来说，实体肿瘤可为具有高水平的浸润T细胞(诸如浸润调控T细胞，Treg；Ménétrier-Caux,C.等,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.等,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)的肿瘤。因此，实体肿瘤可为胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
抗CD25 ADC可为如本文所描述的ADCX25。
抗CD25-ADC可为ADCT-301。
抗BCL-2剂可为维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
mTOR抑制剂可为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布以及沃塔里昔布；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞以及雷替曲塞；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)以及莫西司他(MGCD0103)。
个体可为人。个体可患有癌症，或可已被确定患有癌症。个体可患有或已被确定患有CD25+癌症或具有或已被确定具有CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润T细胞。
可在包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的药剂或组合物之前，与包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的药剂或组合物同时或在包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的药剂或组合物之后施用包含抗CD25 ADC的药剂或组合物。治疗可包括向个体施用另一化学治疗剂。
---------------------------------
在另一方面中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。
本公开的此方面中还提供了一种治疗个体的病症的方法，所述方法包括向个体施用有效量的包含抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合物。
本公开的此方面中还提供了一种用于治疗个体的病症的方法中的包含抗CD25ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合物。
本公开的此方面中还提供了包含抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合物在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途。
本公开的此方面中还提供了一种药盒，所述药盒包含组合物，所述组合物包含抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂；以及一组说明书，所述说明书是关于向个体施用药剂以治疗病症。
病症可为增殖性疾病，例如癌症，诸如霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体(Philadelphia chromosome)阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
增殖性疾病的特征可为存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤。
增殖性疾病的特征可为存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve T细胞)相关。
靶赘瘤或赘生性细胞可为实体肿瘤的全部或一部分。
“实体肿瘤”在本文中将理解为包括实体血液学癌症，诸如本文更详细论述的淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)。
实体肿瘤可为包含CD25+ve赘生性细胞或由CD25+ve赘生性细胞组成的赘瘤，包括非血液学癌症。实体肿瘤可为浸润CD25+ve细胞(诸如CD25+ve T细胞)的赘瘤，包括非血液学癌症；此类实体肿瘤可缺乏CD25表达(换句话说，包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
举例来说，实体肿瘤可为具有高水平的浸润T细胞(诸如浸润调控T细胞，Treg；Ménétrier-Caux,C.等,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.等,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)的肿瘤。因此，实体肿瘤可为胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
抗CD25 ADC可为如本文所描述的ADCX25。
抗CD25-ADC可为ADCT-301。
抗BCL-2剂可为维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
mTOR抑制剂可为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布以及沃塔里昔布；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞以及雷替曲塞；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)以及莫西司他(MGCD0103)。
个体可为人。个体可患有癌症，或可已被确定患有癌症。个体可患有或已被确定患有CD25+癌症或具有或已被确定具有CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润T细胞。
治疗可包括向个体施用另一化学治疗剂。
具体实施方式
抗体药物缀合物(ADC)
本公开涉及ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合的改善的功效。
ADC可将药物递送至目标位置。目标位置优选为增殖细胞群体。抗体为针对存在于增殖细胞群体上的抗原的抗体。在一个方面中，与存在于增殖细胞群体(例如肿瘤细胞群体)中的抗原的量相比，在非增殖细胞群体中抗原不存在或以降低的水平存在。
ADC可包含的接头，所述接头可裂解以便在目标位置释放药物。药物可为选自RelA、RelB、RelC、RelD或RelE的化合物。因此，可使用缀合物选择性地将化合物RelA、RelB、RelC、RelD或RelE提供至目标位置。
接头可由存在于目标位置的酶裂解。
本公开具体地说涉及使用WO2014/057119中所公开并且如本文所描述的抗CD25ADC的治疗。
抗CD25 ADC
如本文所用，术语“CD25-ADC”是指其中抗体组分为抗CD25抗体的ADC。术语“PBD-ADC”是指其中药物组分为吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)弹头的ADC。术语“抗CD25-ADC”是指其中抗体组分为抗CD25抗体并且药物组分为PBD弹头的ADC。
ADC可包含式L-(DL)p的缀合物，其中DL具有式I或II：
Figure BDA0003405210870000161
其中：
L为抗体(Ab)，抗体(Ab)为结合至CD25的抗体；
当C2'与C3'之间存在双键时，R12选自由以下组成的组：
(ia)任选由一个或多个选自包含以下的组的取代基取代的C5-10芳基：卤基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure BDA0003405210870000162
其中R21、R22以及R23中的每一者独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基，其中R12基团中碳原子的总数目不超过5；
(ie)
Figure BDA0003405210870000163
其中R25a和R25b中的一者为H并且另一者选自：苯基，所述苯基任选由选自卤基、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及
(if)
Figure BDA0003405210870000171
其中R24选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选由选自卤基、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；
当C2'与C3'之间存在单键时，
R12为
Figure BDA0003405210870000172
其中R26a和R26b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选由选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团取代；或当R26a和R26b中的一者为H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn以及卤基；
其中R和R'独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基以及C5-20芳基；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR'、硝基、Me3Sn以及卤基；
R″为C3-12亚烷基，所述链可由一个或多个杂原子(例如O、S、NRN2(其中RN2为H或C1-4烷基))间断开；和/或芳族环，例如苯或吡啶；
Y和Y'选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7以及R9相同的组；
[式I]
RL1’为用于连接至抗体(Ab)的接头；
R11a选自OH、ORA(其中RA为C1-4烷基)以及SOzM，其中z为2或3并且M为单价药学上可接受的阳离子；
R20和R21一起形成与它们所结合的氮与碳原子之间的双键；或
R20选自H和RC，其中RC为封端基团；
R21选自OH、ORA以及SOzM；
当C2与C3之间存在双键时，R2选自由以下组成的组：
(ia)任选由一个或多个选自包含以下的组的取代基取代的C5-10芳基：卤基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1-7烷基、C3-7杂环基以及双氧基-C1-3亚烷基；
(ib)C1-5饱和脂族烷基；
(ic)C3-6饱和环烷基；
(id)
Figure BDA0003405210870000181
其中R11、R12以及R13中的每一者独立地选自H、C1-3饱和烷基、C2-3烯基、C2-3炔基以及环丙基，其中R2基团中碳原子的总数目不超过5；
(ie)
Figure BDA0003405210870000182
其中R15a和R15b中的一者为H并且另一者选自：苯基，所述苯基任选由选自卤基、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；以及
(if)
Figure BDA0003405210870000183
其中R14选自：H；C1-3饱和烷基；C2-3烯基；C2-3炔基；环丙基；苯基，所述苯基任选由选自卤基、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；以及苯硫基；
当C2与C3之间存在单键时，
R2为
Figure BDA0003405210870000184
其中R16a和R16b独立地选自H、F、C1-4饱和烷基、C2-3烯基，所述烷基和烯基任选由选自C1-4烷基酰胺基和C1-4烷基酯的基团取代；或当R16a和R16b中的一者为H时，另一者选自腈和C1-4烷基酯；
[式II]
R22具有式IIIa、式IIIb或式IIIc：
(a)
Figure BDA0003405210870000191
其中A为C5-7芳基，并且
(i)Q1为单键，并且Q2选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S以及NH并且n为1至3；或
(ii)Q1为-CH＝CH-，并且Q2为单键；
(b)
Figure BDA0003405210870000192
其中；
RC1、RC2以及RC3独立地选自H和未取代的C1-2烷基；
(c)
Figure BDA0003405210870000193
其中Q选自O-RL2'、S-RL2'以及NRN-RL2'，并且RN选自H、甲基以及乙基
X选自包含以下的组：O-RL2’、S-RL2’、CO2-RL2’、CO-RL2’、NH-C(＝O)-RL2’、NHNH-RL2’、CONHNH-RL2’、
Figure BDA0003405210870000194
NRNRL2’，其中RN选自包含H和C1-4烷基的组；
RL2’为用于连接至抗体(Ab)的接头；
R10和R11一起形成与它们所结合的氮与碳原子之间的双键；或
R10为H并且R11选自OH、ORA以及SOzM；
R30和R31一起形成与它们所结合的氮与碳原子之间的双键；或
R30为H并且R31选自OH、ORA以及SOzM。
在一些实施方案中，L-RL1’或L-RL2’为以下基团：
Figure BDA0003405210870000201
其中星号指示与PBD的连接点，Ab为抗体，L1为可裂解接头，A为将L1连接至抗体的连接基团，L2为共价键或与-OC(＝O)-一起形成自分解接头。
在这些实施方案中的一些中，L1为酶可裂解的。
先前已证实此类ADC可用于治疗表达CD25的癌症(参见例如WO2014/057119，所述专利以全文引用的方式并入本文中)。
术语抗CD25-ADC可包括WO 2014/057119中所描述的任何实施方案。特别地，在优选实施方案中，ADC可具有以下化学结构：
Figure BDA0003405210870000202
其中Ab为CD25抗体，并且DAR介于1与8之间。
抗体可包含VH结构域，所述VH结构域包含氨基酸序列为SEQ ID NO.3的VH CDR1、氨基酸序列为SEQ ID NO.4的VH CDR2以及氨基酸序列为SEQ ID NO.5的VH CDR3。
在一些方面中，抗CD25-ADC的抗体组分为一种抗体，所述抗体包含VH结构域，所述VH结构域包含氨基酸序列为SEQ ID NO.3的VH CDR1、氨基酸序列为SEQ ID NO.4的VH CDR2以及氨基酸序列为SEQ ID NO.5的VH CDR3。在一些实施方案中，抗体包含具有根据SEQ IDNO.1的序列的VH结构域。
抗体可还包含VL结构域，所述VL结构域包含氨基酸序列为SEQ ID NO.6的VLCDR1、氨基酸序列为SEQ ID NO.7的VL CDR2以及氨基酸序列为SEQ ID NO.8的VL CDR3。在一些实施方案中，抗体还包含具有根据SEQ ID NO.2的序列的VL结构域。
在一些实施方案中，抗体包含VH结构域和VL结构域，所述VH和VL结构域具有与SEQID NO.2配对的SEQ ID NO.1的序列。
所述一个或多个VH和VL结构域可配对以便形成结合CD25的抗体抗原结合位点。
在优选实施方案中，抗体为包含VH结构域和VL结构域的完整抗体，所述VH和VL结构域具有SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2的序列。
在一些实施方案中，抗体为完全人单克隆IgG1抗体，优选为IgG1,κ。
在一些实施方案中，抗体为WO 2004/045512中所描述的AB12抗体(Genmab A/S)。
在一个方面中，抗体为如下文所描述已修饰(或进一步修饰)的如本文所描述的抗体。在一些实施方案中，抗体为本文所公开的抗体的人源化、去免除或表面重修型式。
如本文以下所描述，用于本公开的方面中的优选抗CD25-ADC为ADCX25。
用于本公开的方面中的另一优选抗CD25-ADC为ADCT-301。
ADCx25
ADCx25为由针对人CD25的人抗体经由可裂解接头连接至吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)弹头组成的抗体药物缀合物。ADCX25的作用机制取决于CD25结合。CD25特异性抗体使抗体药物缀合物(ADC)靶向表达CD25的细胞。在结合后，ADC内化并且转运至溶酶体，其中蛋白酶敏感接头裂解并且在靶细胞内部释放游离PBD二聚体。由于直接抑制RNA聚合酶或抑制相关转录因子的相互作用，所释放的PBD二聚体以序列选择性方式抑制转录。PBD二聚体产生共价交联，共价交联不扭曲DNA双螺旋并且不由核苷酸切除修复因子识别，从而允许更长的有效期(Hartley 2011)。
它具有以下化学结构：
Figure BDA0003405210870000221
Ab表示抗体AB12(完全人单克隆IgG1，K抗体分别具有VH和VL序列SEQ ID NO.1和SEQ ID NO.2，也称为HuMax-TAC)。它如WO 2014/057119(Conj AB12-E)中所描述来合成并且典型地具有2.0+/-0.3的DAR(药物与抗体比)。
CD25结合
如本文所用的“第一靶蛋白”(FTP)优选为CD25。
如本文所用，“结合CD25”用于意指与非特异性配偶体(诸如牛血清白蛋白，BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1 GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)相比，抗体以更高亲和力结合CD25。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，抗体以比抗体对BSA的缔合常数高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数(Ka)结合CD25。本公开的抗体可以高亲和力结合CD25。举例来说，在一些实施方案中，抗体可以等于或小于约10-6M(诸如等于或小于1x10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14中的一者)的KD结合CD25。
在一些实施方案中，CD25多肽对应于Genbank登录号NP_000408，版本号NP_000408.1GI:4557667，记录更新日期：2012年9月9日下午04:59。在一个实施方案中，编码CD25多肽的核酸对应于Genbank登录号NM_000417，版本号NM_000417.2GI:269973860，记录更新日期：2012年9月9日下午04:59。在一些实施方案中，CD25多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号P01589。
抗BCL-2剂
适合的抗BCL-2剂包括维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
BCL-2定位至线粒体的外部膜，其中它在促进细胞存活以及抑制促凋亡蛋白的作用中起重要作用。BCL-2家族中的促凋亡蛋白包括Bax和Bak，通常作用于线粒体膜以促进细胞色素C和ROS的透化和释放，细胞色素C和ROS的透化和释放为凋亡级联反应中的重要信号。这些促凋亡蛋白又由仅BH3蛋白活化，并且因BCL-2和其相关BCL-Xl的功能而受抑制。促凋亡和抗凋亡蛋白以及其他蛋白质的动态作用可改变人疾病中BCL-2表达增加的显著性。然而，广泛种类的与BCL-2的异常表达相关的癌症类型(血液学与非血液学实体肿瘤)与其作为凋亡调控因子的作用相符(参见Hanada M.等,Blood.1993；82:1820-1828；Campos L.等,Blood.1993；81:3091-3096；Lamers F.等,Eur J Cancer.2012；48:3093-3103)。
“抗BCL-2剂”在本文中用于意指特异性结合于BCL-2和/或抑制其生物活性的任何剂。
如本文所用，“特异性结合BCL-2”用于意指与非特异性配偶体(诸如牛血清白蛋白，BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1 GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)相比，所述剂以更高亲和力结合BCL-2。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，所述剂以比所述剂对BSA的缔合常数高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数(Ka)结合BCL-2。所述剂可以高亲和力结合BCL-2。举例来说，在一些实施方案中，所述剂可以等于或小于约10-6M(诸如1x10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14)的KD结合BCL-2。
在一些实施方案中，BCL-2多肽对应于Genbank登录号AAB72092，版本号AAB72092.1，记录更新日期：2016年7月24日下午02:22。在一个实施方案中，编码BCL-2多肽的核酸对应于Genbank登录号AF021792，版本号AF021792.1，记录更新日期：2016年7月24日下午02:22。在一些实施方案中，BCL-2多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号Q92934。
为表明抗CD25 ADC与抗BCL-2剂协同工作，将用一系列浓度的抗CD25 ADC与抗BCL-2剂对一组CD25(+)细胞系进行共处理。作为阴性对照，将用一系列浓度的抗BCL-2剂或用一系列浓度的抗CD25 ADC以及媒介物对相同的一组细胞系进行处理。在孵育之后，将测量两个参数：表面CD25的量(如通过流式细胞术所测定)以及组合的体外细胞毒性(如通过MTS分析所测定)。为测定细胞毒性，通过在每个孔中添加MTS并且在37℃下孵育4小时来测量细胞活力。计算细胞活力百分比，与未处理的对照相比较。通过将细胞活力数据转化为受影响的分数并且使用CalcuSyn分析程序计算组合指数来计算细胞毒性协同作用。
适合用于本公开中的抗CBCL-2剂包括：
a)维奈托克(ABT-199)
i.CAS号→1257044-40-8
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11581
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→N54AIC43PW
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000251
式I：维奈托克
b)那维托克(ABT-263)
i.CAS号→923564-51-6
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→XKJ5VVK2WD
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000252
式II：那维托克
c)ABT-737
i.CAS号→852808-04-9
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→Z5NFR173NV
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000261
式III：ABT-737
d)S55746/BCL201
i.CAS号→1448584-12-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000262
式IV：SS55746
e)奥利默森(G3139)
i.CAS号→190977-41-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB06650
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→85J5ZP6YSL
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/ SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
iv.寡聚核苷酸结构：D(P-硫代)(T-C-T-C-C-C-A-G-C-G-T-G-C-G-C-C-A-T)
----------------------------------
抗mTOR剂
适合的mTOR抑制剂包括依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。优选地，mTOR抑制剂为依维莫司。
“mTOR抑制剂”在本文中用于意指特异性结合于mTOR和/或抑制其生物活性的任何剂。
如本文所用，“特异性结合mTOR”用于意指与非特异性配偶体(诸如牛血清白蛋白，BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1 GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)相比，所述剂以更高亲和力结合mTOR。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，所述剂以比所述剂对BSA的缔合常数高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数(Ka)结合mTOR。所述剂可以高亲和力结合mTOR。举例来说，在一些实施方案中，所述剂可以等于或小于约10-6M(诸如1x10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14)的KD结合mTOR。
在一些实施方案中，mTOR多肽对应于Genbank登录号AAA58486，版本号AAA58486.1，记录更新日期：2010年6月23日上午09:02。在一个实施方案中，编码mTOR多肽的核酸对应于Genbank登录号L34075，版本号L34075.1，记录更新日期：2010年6月23日上午09:02。在一些实施方案中，mTOR多肽对应于Uniprot/Swiss-Prot登录号P42345-1。
为证实抗CD25 ADC与mTOR抑制剂协同工作，将用一系列浓度的抗CD25 ADC与mTOR抑制剂对一组CD25(+)细胞系进行共处理。作为阴性对照，将用一系列浓度的mTOR抑制剂或用一系列浓度的抗CD25 ADC以及媒介物对相同的一组细胞系进行处理。在孵育之后，将测量两个参数：表面CD25的量(如通过流式细胞术所测定)以及组合的体外细胞毒性(如通过MTS分析所测定)。为测定细胞毒性，通过在每个孔中添加MTS并且在37℃下孵育4小时来测量细胞活力。计算细胞活力百分比，与未处理的对照相比较。通过将细胞活力数据转化为受影响的分数并且使用CalcuSyn分析程序计算组合指数来计算细胞毒性协同作用。
适合用于本公开中的mTor抑制剂包括：
a)依维莫司
i.CAS号→159351-69-6
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB01590
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→9HW64Q8G6G
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000281
式V：依维莫司，二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮
b)西罗莫司(雷帕霉素)
i.CAS号→53123-88-9
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB00877
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→W36ZG6FT64
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000291
式VI：西罗莫司，(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-2-丙基}-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.0～4,9～]三十六-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮
c)替西罗莫司(CCI-779)
i.CAS号→162635-04-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB06287
(参见https://www.drugbank.ca/)
iv.唯一标识码(UNII)→624KN6GM2T
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000301
式VII，替西罗莫司：3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(1R,2R,4S)-4-{(2R)-2-[(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,27-二羟基-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-1,5,11,28,29-五氧代-1,4,5,6,9,10,11,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,28,29,31,32,33,34,34a-二十四氢-3H-23,27-环氧吡啶并[2,1-c][1,4]氧氮杂环三十一炔-3-基]丙基}-2-甲氧基环己酯
d)地磷莫司(AP-23573)，
i.CAS号→572924-54-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→48Z35KB15K
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000302
式VIII，地磷莫司：二甲基亚膦酸(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基环己酯
e)达托里昔布(NVP-BEZ235)
i.CAS号→915019-65-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→RUJ6Z9Y0DT
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000311
式IX，达托里昔布：2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈
f)BGT226
i.CAS号→1245537-68-1
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000312
式X，BGT226：1,3-二氢-8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[4-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，(2Z)-2-丁烯二酸酯
g)SF1126
i.CAS号→936487-67-1
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000321
式XI，SF1126：(8S,14S,17S)-14-(羧基甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色满-2-基)吗啉基-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八-18-酸酯
h)吉达利塞
i.CAS号→1197160-78-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→96265TNH2R
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000322
式XII，吉达利塞：1-[4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-3-[4-(4,6-二吗啉-4-基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲
i)奥米利塞
i.CAS号→1086062-66-9
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→1X8F5A3NA0
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000331
式XIII：2,4-二氟-N-[2-甲氧基-5-(4-哒嗪-4-基喹啉-6-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
j)XL765
i.CAS号→934493-76-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000332
式X：XL765
k)Ku-0063794
i.CAS号→938440-64-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000341
式XIV：rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-4-(4-吗啉基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯甲醇
l)橄榄苦苷元
i.CAS号→31773-95-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000342
式XV：(4S,5E,6R)-4-[2-[2-(3,4-二羟基苯基)乙氧基]-2-氧代乙基]-5-亚乙基-6-羟基-4H-吡喃-3-甲酸甲酯
m)AZD8055
i.CAS号→1009298-09-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000351
式XVI：5-[2,4-双[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯甲醇
n)AZD2014
i.CAS号→1009298-59-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000352
式XVII：AZD2014
o)AZD 3147
i.CAS号→1101810-02-9
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000353
式XVIII：N-[4-[4-[1-(环丙基磺酰基)环丙基]-6-[(3S)-3-甲基-4-吗啉基]-2-嘧啶基]苯基]-N'-(2-羟乙基)硫脲
p)沙帕色替(INK128/MLN0128)
i.CAS号→1224844-38-5
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000361
式XIX：5-(4-氨基-1-丙-2-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-2-胺
q)OSI027
i.CAS号→936890-98-1
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→25MKH1SZ0M
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000362
式XX：4-[4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]环己烷-1-甲酸
r)Torin 1
i.CAS号→1222998-36-8
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000371
式XXI：1-[4-[4-(1-氧代丙基)-1-哌嗪基]-3-(三氟甲基)苯基]-9-(3-喹啉基)-苯并[h]-1,6-萘啶-2(1H)-酮
s)Torin 2
i.CAS号→1223001-51-1
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000372
式XXII：9-(6-氨基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-苯并[h]-1,6-萘啶-2(1H)
-酮
t)拓克尼布(PP242)
i.CAS号→1092351-67-1
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000373
式XXIII：2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
u)WYE687
i.CAS号→1062161-90-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000381
式XXIV：N-[4-[4-(4-吗啉基)-1-[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]-氨基甲酸甲酯盐酸盐
v)ETP45658
i.CAS号→1198357-79-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000382
式XXV：3-[1-甲基-4-(4-吗啉基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基苯酚
w)PF05212384
i.CAS号→1197160-78-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11896
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→96265TNH2R
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000391
式XXVI：N-[4-[[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲
x)PF04691502
i.CAS号→1013101-36-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000392
式XXVII：氨基-8-[反-4-(2-羟基乙氧基)环己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
y)XL388
i.CAS号→1251156-08-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000401
式XXVIII：[7-(6-氨基-3-吡啶基)-2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓-4(5H)-基][3-氟-2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-甲酮
z)eCF309
i.CAS号→2001571-40-8
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000402
式XXIX：3-(2-氨基-5-苯并噁唑基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
aa)RapaLink-1
i.CAS号→1887095-82-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
Figure BDA0003405210870000411
式XXXI：40-O-(2-((1-(32-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-27-氧代-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂-28-氮杂三十二基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-雷帕霉素
bb)Rapalink-2
Figure BDA0003405210870000412
式XXXII：40-O-(2-((1-(32-(4-氨基-3-(2-氨基苯并[d]噁唑-5-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-27-氧代-3,6,9,12,15,18,21,24-七氧杂-28-氮杂三十二基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙基)-雷帕霉素
----------------------------------
第二剂
增强抗肿瘤免疫的剂的近期发展迅速改变着广泛范围的癌症的治疗。然而，这些治疗并不在所有癌症类型中均有效，反应常常不持久，并且许多患者几乎未从治疗得到益处。肿瘤学领域中盛行的假设为仅免疫疗法与其他治疗选择的组合将最终能够治愈癌症患者。
ADC在一系列癌症类型中为完全耐受的并且具活性，并且将可能为增加反应率和治疗持久性的组合疗法的一个组分。本公开的目的为将ADC与第二剂组合。
如本文所描述的第二剂可为免疫-肿瘤学(IO)药物。
免疫-肿瘤学(IO)药物为一种依赖于身体的免疫系统来帮助对抗癌症的癌症疗法，已显示增强的抗肿瘤反应持久性。存在不同类型的IO，包括但不限于PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、CLTL4抑制剂、GITR激动剂以及OX40激动剂。由于有相当大部分的患者通过单一剂免疫疗法未治愈并且最终复发，所以需要使用替代IO药物或不同治疗模式的组合治疗(参见KS Peggs等2009,Clinical and Experimental Immunology,157:9–19[doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x]；DM Pardoll 2012[doi:10.1038/nrc3239])。
免疫原性细胞死亡(ICD)为特定形式的细胞死亡，所述特定形式的细胞死亡刺激针对死亡细胞抗原(由正在死亡的细胞释放)的免疫反应，并且它被认为诱导适应性免疫反应并且改善抗癌治疗功效的最佳方法之一。此方法经常为次最佳的，要求使用出于治疗目的试图恢复细胞死亡的全部免疫原性的组合策略。存在若干可诱导ICD的抗赘生剂，诸如各种蒽环类(包括多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)以及伊达比星(idarubicin))、烷基化剂(包括奥沙利铂(oxaliplatin)和环磷酰胺)、拓扑异构酶II抑制剂米托蒽醌(mitoxantrone)以及蛋白酶体抑制剂硼替佐米。
抗体-药物缀合物(包括具有PBD弹头的那些抗体-药物缀合物)可特别适合作为组合配偶体，因为与常规化学疗法相比它们更具靶向性，并且预期如针对基于澳瑞他汀(auristatin)的ADC已证实使得抗原呈递至浸润T细胞有所增加。
因此将ADC与IO组合提供双重益处：在一方面，ADC将直接杀死表达靶标的肿瘤，提供立即抗肿瘤活性，并且在另一方面，与当给予IO作为单一剂时相比，由ADC介导的细胞杀伤作用诱导的免疫原性细胞死亡可促进更强并且更持久的适应性免疫反应。
为证实抗CD25 ADC与第二剂协同工作，将用一系列浓度的抗CD25 ADC与第二剂对一组CD25(+)细胞系进行共处理。作为阴性对照，将用一系列浓度的第二剂或用一系列浓度的抗CD25 ADC以及媒介物对相同的一组细胞系进行处理。在孵育之后，将测量两个参数：表面CD25的量(如通过流式细胞术所测定)以及组合的体外细胞毒性(如通过MTS分析所测定)。为测定细胞毒性，通过在每个孔中添加MTS并且在37℃下孵育4小时来测量细胞活力。计算细胞活力百分比，与未处理的对照相比较。通过将细胞活力数据转化为受影响的分数并且使用CalcuSyn分析程序计算组合指数来计算细胞毒性协同作用。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布以及沃塔里昔布；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞以及雷替曲塞；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)以及莫西司他(MGCD0103)。
下文更详细描述了这些类别的第二剂中的每一者。
苯达莫司汀
苯达莫司汀为一种能够形成共价键结至其他分子的亲电烷基的双官能二氯甲基二乙胺衍生物。通过此作为烷基化剂的功能，苯达莫司汀引起DNA碱基之间的链内和链间交联，从而导致细胞死亡。它针对活细胞与休眠细胞均为活性的。
苯达莫司汀已被指示用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)，所述疾病在用利妥昔单抗或含利妥昔单抗的方案治疗六个月期间或六个月内已发生进展。
i.CAS号→16506-27-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→9266D9P3PQ
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000441
式XXXIII：苯达莫司汀，4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸
磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂
脊椎动物中的PI 3-激酶酶的I类家族包含约110kDa的四种独特蛋白质种类(p110α、p110β、p110δ以及p110γ)。所有I类酶的大部分结构特征为共同的并且有共同的底物特异性(Rameh和Cantley,1999；Fry,2001；Katso等,2001)。在体外，所有I类PI 3-激酶均能够将PtdIns磷酸化为PtdIns(3)P、将PtdIns(4)P磷酸化为PtdIns(3,4)P2并且将PtdIns(4,5)P2磷酸化为PtdIns(3,4,5)P3，其中PtdIns(4,5)P2被视为体内的优选脂质底物。I类PI 3-激酶在静息细胞中主要为胞质性，但在刺激后经由与受体或衔接蛋白的相互作用招募至膜。它们被认为主要在质膜处发挥功能，但已有I类PI 3-激酶与囊泡和核膜相关联的报道(Rameh和Cantley,1999；Fry,2001；Katso等,2001)。I类PI 3-激酶的细胞作用为多种多样的，有证据将它们与在许多不同细胞类型中响应于许多信号传导系统的细胞尺寸、活力、存活以及增殖相关联(Fry,2001；Katso等,2001)。I类家族基于其调控配偶体和活化机理进一步再分成两个组。
虽然最初在两十年前，经由与致癌基因和活化RTK的结合对PI3K进行了表征(在Zhao JJ等,2006中综述)，但直至20世纪90年代晚期当证实肿瘤抑制因子PTEN充当PI3-脂质磷酸酶时才建立它与人类癌症的关联。当前的综合性癌症基因组分析已揭示在常见的人类癌症中PI3K路径的多个组分经常为突变的或改变的，从而强调了此路径在癌症中的重要性(参见Wood LD等Science.2007；Samuels Y等Science.2004)。
“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”(PI3K抑制剂)在本文中用于意指特异性结合于PI3K和/或抑制其生物活性的任何剂。
如本文所用，“特异性结合PI3K”用于意指与非特异性配偶体(诸如牛血清白蛋白，BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1 GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)相比，所述剂以更高亲和力结合PI3K。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，所述剂以比所述剂对BSA的缔合常数高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数(Ka)结合PI3K。所述剂可以高亲和力结合PI3K。举例来说，在一些实施方案中，所述剂可以等于或小于约10-6M(诸如1x10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14)的KD结合PI3K。
适合用于本公开中的PI3K抑制剂包括：
a)考泮利司
i.CAS号→1032568-63-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB12483
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→WI6V529FZ9
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000461
式XXXIV：考泮利司，2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺
b)艾代拉利司
i.CAS号→870281-82-6
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB09054
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→YG57I8T5M0
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000462
式XXXV：艾代拉利司，5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4
(3H)-喹唑啉酮
c)杜韦利西布
i.CAS号→1201438-56-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11952
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→610V23S0JI
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000471
式XXXVI：杜韦利西布，8-氯-2-苯基-3-[(1S)-1-(3H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-1(2H)-异喹啉酮
d)塔塞利布
i.CAS号→1282512-48-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→L08J2O299M
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000481
式XXXVII：塔塞利布，2-{4-[2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂卓-9-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺
e)布帕利布
i.CAS号→944396-07-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11666
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→0ZM2Z182GD
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000482
式XXXVIII：布帕利布，5-[2,6-双(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
f)阿培利司
i.CAS号→1217486-61-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→08W5N2C97Q
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000491
式XXXIX：阿培利司，(2S)-1-N-[4-甲基-5-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基]-1,3-噻唑-2-基]吡咯烷-1,2-二甲酰胺
g)乌布拉利西布
i.CAS号→1532533-67-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB14989
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→38073MQB2A
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000492
式XL：乌布拉利西布，(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色满-4-酮
h)达托里昔布
i.CAS号→915019-65-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11651
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→RUJ6Z9Y0DT
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000501
式XLI：达托里昔布，2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈
i)沃塔里昔布
i.CAS号→934493-76-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB12400
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→CVL1685GPH
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000502
式XLII：
2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)-7H,8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮
蛋白酶体抑制剂
蛋白酶体为一种负责细胞内蛋白质降解的大蛋白复合物，细胞内蛋白质降解为需要代谢能量的过程。已知与蛋白酶体协同工作的主要分子泛素的聚合充当许多靶蛋白的降解信号；蛋白质的破坏由通过蛋白质(包括E1(泛素活化)、E2(泛素缀合)以及E3(泛素连结)酶)的网状结构的协同作用共价连接由泛素的若干拷贝(超过四个泛素分子)组成的链起始。聚合的泛素链充当使靶蛋白穿梭至蛋白酶体的信号，其中底物以蛋白水解方式分解。为准确选择蛋白质，在此级联系统情况下调动许多酶(例如人中的2种E1蛋白、约30种E2蛋白以及超过500种不同种类的E3)。E3蛋白的集合为高度多样化的，因为每种E3酶通常选择性地识别一种蛋白质底物来进行泛素化(参见Tanaka 2009,Proc Jpn Acad Ser B PhysBiol Sci.2009年1月；85(1):12–36以及其中的引用材料)。
泛素-蛋白酶体系统(UPS)通过降解短寿命的调控或结构异常蛋白质控制几乎所有的基础细胞过程，诸如通过细胞周期发生的进展、信号转导、细胞死亡、免疫反应、代谢、蛋白质质量控制以及发育。
这些蛋白质调控过程在癌症中也为重要的，并且因此，蛋白酶体为致癌作用的重要调控因子。癌症包括根据癌症干细胞理论起源于小百分比的癌症干细胞或者称为肿瘤起始细胞的多种细胞。这些细胞构成具有使各种各样的癌症发生增殖并且在细胞抑制疗法之后使得肿瘤恢复的能力的子集。蛋白酶体在癌症干细胞中的细胞过程中起作用，但已发现与其余癌细胞相比它在癌症干细胞中具有降低的功能。特别地，已报道蛋白酶体在增殖和多能性中起作用，增殖和多能性为确定的癌细胞和癌症干细胞的特征(参见Voutsadakis等,Tumor Biology,2017年3月)。
“蛋白酶体抑制剂”在本文中用于意指特异性结合于蛋白酶体组分和/或抑制其生物活性的任何剂。
如本文所用，“特异性结合蛋白酶体组分”用于意指与非特异性配偶体(诸如牛血清白蛋白，BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)相比，所述剂以更高亲和力结合蛋白酶体组分。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，所述剂以比所述剂对BSA的缔合常数高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数(Ka)结合蛋白酶体组分。所述剂可以高亲和力结合蛋白酶体组分。举例来说，在一些实施方案中，所述剂可以等于或小于约10-6M(诸如1x10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14)的KD结合蛋白酶体组分。
适合用于本公开中的蛋白酶体组分抑制剂包括：
a)硼替佐米
i.CAS号→179324-69-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB00188
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→69G8BD63PP
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000521
式XLIII：硼替佐米，[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸
b)卡非佐米
i.CAS号→868540-17-4
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB08889
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→72X6E3J5AR
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000531
式XLIV：卡非佐米，(2S)-4-甲基-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代戊-2-基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]-2-[[(2S)-2-[(2-吗啉-4-基乙酰基)氨基]-4-苯基丁酰基]氨基]戊酰胺
c)伊沙佐米
i.CAS号→1072833-77-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB09570
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→71050168A2
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000532
式XLV：伊沙佐米，N2-(2,5-二氯苯甲酰基)-N-[(1R)-1-(二羟硼基)-3-甲基丁基]甘氨酰胺
d)奥普佐米
i.CAS号→935888-69-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11991
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→MZ37792Y8J
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000541
式XLVI：奥普佐米，N-[(2S)-3-甲氧基-1-[[(2S)-3-甲氧基-1-[[(2S)-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷-2-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]氨基]-1-氧代丙-2-基]-2-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
e)盐孢菌酰胺A
i.CAS号→437742-34-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11762
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→703P9YDP7F
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000542
式XLVII：盐孢菌酰胺A，(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-环己-2-烯基(羟基)甲基)-5-甲基-6-氧杂-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3,7-二酮
抗叶酸剂
抗叶酸剂为65年前进入诊所的第一类抗代谢物。其作用机制是归因于破坏需要由与其类似的B9叶酸维生素供应的一碳部分的代谢路径。虽然更新中的骨髓和肠道组织也为叶酸依赖性的，并且为抗叶酸剂毒性的位点，但确定了抗叶酸剂的临床效用，并且鉴定了提供充足选择性以使得这些药物在癌症以及炎性病症的治疗中有效的施用剂量和时程。
早期抗叶酸剂药物为甲氨蝶呤。然而，尽管其早期临床为成功的，但对甲氨蝶呤的作用机制的理解进展缓慢。同样地，允许安全施用高剂量的甲氨蝶呤的亚叶酸“拯救”的功效和选择性是完全根据经验确定的，并且甚至今天，仍未广泛了解或充分理解此方案的选择性的基础。缺乏对甲氨蝶呤的生物化学和分子药理学的基本理解妨碍了研发后续各代抗叶酸剂从而将使得实现此类药物的全部临床潜能的工作。因此，在引入甲氨蝶呤之后超过五十年，在2004年第二种抗叶酸剂培美曲塞被批准用于治疗间皮瘤以及随后的非小细胞肺癌。此后在2009年批准普拉曲沙用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。
“抗叶酸剂”在本文中用于意指特异性结合于叶酸代谢路径组分和/或抑制其生物活性的任何剂。
如本文所用，“特异性结合叶酸代谢路径组分”用于意指与非特异性配偶体(诸如牛血清白蛋白，BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)相比，所述剂以更高亲和力结合叶酸代谢路径组分。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，所述剂以比所述剂对BSA的缔合常数高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数(Ka)结合叶酸代谢路径组分。所述剂可以高亲和力结合叶酸代谢路径组分。举例来说，在一些实施方案中，所述剂可以等于或小于约10-6M(诸如1x10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14)的KD结合叶酸代谢路径组分。
适合用于本公开中的抗叶酸剂包括：
a)普拉曲沙
i.CAS号→146464-95-1
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB06813
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→A8Q8I19Q20
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
式XLVIII：普拉曲沙，N-(4-{1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔-1-基}苯甲酰基)-L-谷氨酸
Figure BDA0003405210870000561
b)甲氨蝶呤
i.CAS号→59-05-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB00563
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→YL5FZ2Y5U1
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000571
式XLIX：甲氨蝶呤，(2S)-2-[(4-{[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基](甲基)氨基}苯甲酰基)氨基]戊二酸
c)培美曲塞
i.CAS号→137281-23-3
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB00642
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→04Q9AIZ7NO
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000572
式L：培美曲塞，(2S)-2-{[4-[2-(2-氨基-4-氧代-1,7-二氢吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]氨基}戊二酸
d)雷替曲塞
i.CAS号→112887-68-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB00293
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→FCB9EGG971
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000581
式LI：雷替曲塞，N-[(5-{甲基[(2-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基]氨基}-2-噻吩基)羰基]-L-谷氨酸
HDAC抑制剂
许多研究证实了表观遗传机制在癌症发展中的关键作用。致癌作用不仅能通过基因改变来解释，而且还涉及表观遗传过程(DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA失调)。组蛋白修饰包括导致染色质解凝的H3和H4组蛋白赖氨酸脱乙酰化。这些改变影响基因转录，包括上调若干抗癌基因和DNA修复基因。因此，表观遗传过程已成为许多研究中的新颖治疗靶标。
已使用小鼠敲除了I类HDAC的成员的研究证实了组蛋白脱乙酰酶(HDAC)在有机体中的重要性。HDAC1-裸小鼠因严重增殖缺陷和总体生长停滞在产前死亡；HDAC2-裸小鼠因心脏畸形在出生后第一天死亡；并且HDAC3-裸小鼠因原肠胚形成中的缺陷在产前死亡。HDAC对基因表达来说似乎为重要的。在癌细胞中其水平极大地发生改变并且根据肿瘤类型有所不同已描述了若干次。HDAC1在前列腺癌、胃癌、肺癌、食管癌、结肠癌以及乳腺癌中高度表达。在结肠直肠癌、宫颈癌以及胃癌中发现了高水平的HDAC2。此外，HDAC3在结肠和乳腺肿瘤中过表达，而HDAC6在乳腺肿瘤中高度表达，HDAC8在成神经细胞瘤细胞中过表达，并且HDAC11主要位于横纹肌肉瘤中。不同癌症中的不同HDAC的增加的表达和/或组蛋白高乙酰化由不同机制引起，所述不同机制可影响个别HDAC抑制剂的效应(参见Eckschlager等,Int J Mol Sci.2017年7月；18(7):1414；以及其中所引用的参考文献)。
“HDAC抑制剂”在本文中用于意指特异性结合于HDAC和/或抑制其生物活性的任何剂。
如本文所用，“特异性结合HDAC”用于意指与非特异性配偶体(诸如牛血清白蛋白，BSA，Genbank登录号CAA76847，版本号CAA76847.1 GI:3336842，记录更新日期：2011年1月7日下午02:30)相比，所述剂以更高亲和力结合HDAC。在一些实施方案中，当在生理条件下测量时，所述剂以比所述剂对BSA的缔合常数高至少2、3、4、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、104、105或106倍的缔合常数(Ka)结合HDAC。所述剂可以高亲和力结合HDAC。举例来说，在一些实施方案中，所述剂可以等于或小于约10-6M(诸如1x10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14)的KD结合HDAC。
适合用于本公开中的HDAC抑制剂包括：
a)罗米地辛
i.CAS号→128517-07-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB06176
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→CX3T89XQBK
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000601
式LII：罗米地辛，(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亚乙基-4,21-二异丙基-2-氧杂-12,13-二硫-5,8,20,23-四氮杂双环[8.7.6]二十三-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮
b)伏立诺他
i.CAS号→149647-78-9
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB02546
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→58IFB293JI
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000602
式LIII：N-羟基-N'-苯基辛烷二酰胺
c)阿贝司他
i.CAS号→783355-60-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB12565
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→IYO470654U
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000611
式LIV：阿贝司他，3-[(二甲氨基)甲基]-N-{2-[4-(羟基氨基甲酰基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
d)贝利司他(PXD101)
i.CAS号→866323-14-0
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB05015
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→F4H96P17NZ
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000612
式LV：贝利司他，(2E)-N-羟基-3-[3-(苯基氨基磺酰)苯基]丙-2-烯酰胺
e)LAQ824
i.CAS号→404951-53-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.唯一标识码(UNII)→V10P524501
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000621
式LVI：LAQ824，(2E)-N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2-丙烯酰胺
f)帕比司他(LBH589)
i.CAS号→404950-80-7
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB06603
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→9647FM7Y3Z
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000622
式LVII：帕比司他，N-羟基(2E)-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙-2-烯亚胺酸
g)恩替司他(MS-275)
i.CAS号→209783-80-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11841
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→1ZNY4FKK9H
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000631
式LVIII：恩替司他，N-[[4-[(2-氨基苯基)氨基甲酰基]苯基]甲基]氨基甲酸吡啶-3-基甲酯
h)泰克地那林(CI994)
i.CAS号→112522-64-2
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB12291
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→UMF554N5FG
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000632
式LIX：泰克地那林，N-(2-氨基苯基)-4-乙酰胺基苯甲酰胺
i)莫西司他(MGCD0103)
i.CAS号→726169-73-9
(参见http://www.cas.org/content/chemical-substances/faqs)
ii.Drugbank参考→DB11830
(参见https://www.drugbank.ca/)
iii.唯一标识码(UNII)→A6GWB8T96J
(参见http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/SubstanceRegistrationSystem-UniqueIngredientIdentifierUNII/default.htm)
Figure BDA0003405210870000641
式LX：莫西司他，N-(2-氨基苯基)-4-({[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}甲基)苯甲酰胺
----------------------------------
所描述的组合的有利性质
抗CD25 ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂当单独用作单一剂时例如在癌症的治疗中均具有已证实的临床效用。然而，如本文所描述，与单独使用抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的治疗相比，抗CD25 ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合预期提供以下优点中的一者或多者：
1)更广泛范围的癌症的有效治疗；
2)抗性或难治性形式的病症(诸如癌症)以及一段时间缓和之后复发的患有诸如癌症等病症的个体的有效治疗；
3)增加的对治疗的反应率；和/或
4)增加的治疗持久性。
如本文所用的更广泛范围的癌症的有效治疗意味着在用组合治疗之后在更大范围的所识别的癌症类型中观测到完全反应。换句话说，从先前未报道对单独抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂作出完全反应的癌症类型观察到完全反应。
如本文所用的抗性、难治性或复发形式的有效治疗意味着在用组合治疗之后，在对用单独抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗具部分或完全抗性或难治性的个体(例如在用单独任一剂治疗之后显示无反应或仅部分反应的个体，或病症复发的个体)中观测到完全反应。在一些实施方案中，在用抗CD25 ADC/抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合治疗之后，在至少10％的对用单独抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗具部分或完全抗性或难治性的个体中观测到完全反应。在一些实施方案中，在用抗CD25 ADC/抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合治疗之后，在至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的对用单独抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗具部分或完全抗性或难治性的个体中观测到完全反应。
如本文所用的增加的对治疗的反应率意味着与在用单独抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗之后观测的相比，在用组合治疗之后在更大比例的个体中观测到完全反应。在一些实施方案中，在用抗CD25 ADC/抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合治疗之后，在至少10％的所治疗的个体中观测到完全反应。在一些实施方案中，在用抗CD25ADC/抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合治疗之后，在至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的所治疗的个体中观测到完全反应。
如本文所用的增加的治疗持久性意味着与在用单独抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗之后实现完全反应的个体中相比，用组合治疗的个体中的完全反应的平均持续时间更长。在一些实施方案中，用抗CD25 ADC/抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合治疗之后的完全反应的平均持续时间为至少6个月。在一些实施方案中，用抗CD25ADC/抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合治疗之后的完全反应的平均持续时间为至少12个月、至少18个月、至少24个月、至少3年、至少4年、至少5年、至少6年、至少7年、至少8年、至少9年、至少10年、至少15年或至少20年。
‘完全反应’在本文中用于意指在个体中不存在疾病的任何临床证据。证据可使用本领域中的适当方法(例如CT或PET扫描)或活组织切片检查(在适当时)来进行评估。实现完全反应所需的剂量数目可为一个、两个、三个、四个、五个、十个或更多个。在一些实施方案中，所述个体在施用第一剂量之后不超过一年(诸如施用第一剂量之后不超过6个月、不超过3个月、不超过一个月、不超过两星期或不超过一周)时实现完全反应。
所治疗的病症
本文所描述的组合疗法包括具有针对抗癌活性的效用的那些组合疗法。具体来说，在某些方面中，所述疗法包括通过接头缀合(即共价连接)至PBD药物部分(即毒素)的抗体。当药物未缀合至抗体时，PBD药物具有细胞毒性效应。因此通过缀合至抗体来调节PBD药物部分的生物活性。本公开的抗体-药物缀合物(ADC)选择性地将有效剂量的细胞毒性剂递送至肿瘤组织，借此可实现更大的选择性，即更低的有效剂量。
因此，在一个方面中，本公开提供了组合疗法，所述组合疗法包括施用结合CD25以便用于疗法中的抗CD25 ADC，其中所述方法包括基于靶蛋白的表达选择受试者。
在一个方面中，本公开提供了一种组合疗法以及一个标签，所述标签指明所述疗法适合用于经确定适合于此类用途的受试者。所述标签可指明所述疗法适合用于具有CD25表达(诸如CD25过表达)的受试者中。所述标签可指明受试者患有特定类型的癌症。
在另一方面中，还提供了一种如本文所描述用于治疗增殖性疾病的组合疗法。本公开的另一方面提供了缀合物化合物在用于治疗增殖性疾病的药剂的制造中的用途。
本领域技术人员能够容易地确定针对任何特定细胞类型候选组合疗法是否治疗增殖性疾患。举例来说，下文描述可适宜地用于评估由特定化合物提供的活性的分析。
本文所描述的组合疗法可用于治疗增殖性疾病。术语“增殖性疾病”是有关体外或体内不需要的过量或异常细胞的不想要的或不受控制的细胞增殖，诸如赘生性或增生性生长。
增殖性疾患的实例包括但不限于良性、癌变前及恶性细胞增殖，包括但不限于赘瘤和肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠道癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、黑素瘤)、淋巴瘤、白血病、银屑病、骨骼病、纤维增殖性病症(例如结缔组织的纤维增殖性病症)以及动脉粥样硬化。所关注的癌症包括但不限于白血病和卵巢癌。
可治疗的任何细胞类型包括但不限于肺、胃肠道(包括例如肠、结肠)、乳房(乳腺细胞)、卵巢、前列腺、肝脏(肝细胞)、肾脏(肾细胞)、膀胱、胰腺、脑以及皮肤。
特别关注的增殖性病症包括但不限于非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)以及边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。[Fielding A.,Haematologica.2010年1月；95(1):8–12]。
增殖性疾病的特征可为存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤。
增殖性疾病的特征可为存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve T细胞)相关。
靶赘瘤或赘生性细胞可为实体肿瘤的全部或一部分。
“实体肿瘤”在本文中将理解为包括实体血液学癌症，诸如本文更详细论述的淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)。实体肿瘤可为晚期实体肿瘤。
实体肿瘤可为包含CD25+ve赘生性细胞或由CD25+ve赘生性细胞组成的赘瘤，包括非血液学癌症。实体肿瘤可为浸润CD25+ve细胞(诸如CD25+ve T细胞)的赘瘤，包括非血液学癌症；此类实体肿瘤可缺乏CD25表达(换句话说，包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成)。
举例来说，实体肿瘤可为具有高水平的浸润T细胞(诸如浸润调控T细胞，Treg；Ménétrier-Caux,C.等,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.等,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)的肿瘤。因此，实体肿瘤可为胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
在一些实施方案中，所述增殖性病症为T细胞淋巴瘤。在一些情况下，所述病症为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，诸如ALK阳性或ALK阴性ALCL。
预期本公开的组合疗法可用于治疗例如以肿瘤抗原的过表达为特征的各种疾病或病症。示例性疾患或过度增殖性病症包括良性或恶性肿瘤；白血病、血液学恶性肿瘤以及淋巴恶性肿瘤。其他疾病包括神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑、腺体、巨噬细胞、上皮、基质、囊胚腔、炎性、血管生成以及免疫学疾病，包括自体免疫病症和移植物抗宿主疾病(GVHD)。
通常，所要治疗的疾病或病症为过度增殖性疾病，诸如癌症。本文中所要治疗的癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤以及白血病或淋巴系统恶性肿瘤。此类癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌以及肺鳞状癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌症(包括胃肠道癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾脏癌症或肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈癌。
治疗中可使用组合疗法的自体免疫疾病包括风湿性病症(诸如类风湿性关节炎、休格兰氏综合征(
Figure BDA0003405210870000691
syndrome)、硬皮病、狼疮(诸如SLE和狼疮性肾炎)、多肌炎/皮肌炎、冷球蛋白血症、抗磷脂抗体综合征以及银屑病性关节炎)、骨关节炎、自体免疫胃肠道和肝脏病症(诸如炎性肠道疾病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、自体免疫胃炎和恶性贫血、自体免疫肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎以及乳糜泻)、血管炎(诸如ANCA相关血管炎，包括查格-施特劳斯血管炎(Churg-Straussvasculitis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)以及多动脉炎)、自体免疫神经病症(诸如多发性硬化、眼阵挛肌阵挛综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茨海默氏病(Alzheimer's disease)以及自体免疫多发性神经病变)、肾脏病症(诸如肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)以及伯杰氏病(Berger's disease))、自体免疫皮肤病症(诸如银屑病、荨麻疹、风疹、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮以及皮肤红斑狼疮)、血液学病症(诸如血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、输血后紫癜以及自体免疫性溶血性贫血)、动脉粥样硬化、葡萄膜炎、自体免疫听力疾病(诸如内耳疾病和听力损失)、白塞氏病(Behcet's disease)、雷诺氏综合征(Raynaud's syndrome)、器官移植、移植物抗宿主疾病(GVHD)以及自体免疫内分泌病症(诸如糖尿病性相关自体免疫疾病，诸如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、阿狄森氏病(Addison'sdisease)以及自体免疫甲状腺病(例如格雷夫斯病(Graves'disease)和甲状腺炎))。更优选的此类疾病包括例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、ANCA相关血管炎、狼疮、多发性硬化、休格兰氏综合征、格雷夫斯病、IDDM、恶性贫血、甲状腺炎以及肾小球性肾炎。
在一些方面中，受试者患有选自以下的增殖性病症：具有混合细胞类型(霍奇金-/里德-斯德伯格氏细胞：CD25+/-)的(经典)霍奇金淋巴瘤，或非霍奇金淋巴瘤，包括B细胞慢性淋巴性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)[Fielding A.,Haematologica.2010年1月；95(1):8–12]、小细胞淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。
在一些方面中，受试者患有以存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤为特征的增殖性疾病。
增殖性疾病的特征可为存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve T细胞)相关。
靶赘瘤或赘生性细胞可为实体肿瘤的全部或一部分。
实体肿瘤可为包含CD25+ve赘生性细胞或由CD25+ve赘生性细胞组成的赘瘤，包括非血液学癌症。实体肿瘤可为浸润CD25+ve细胞(诸如CD25+ve T细胞)的赘瘤，包括非血液学癌症；此类实体肿瘤可缺乏CD25表达(换句话说，包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成)。实体肿瘤可为晚期实体肿瘤。
举例来说，实体肿瘤可为具有高水平的浸润T细胞(诸如浸润调控T细胞，Treg；Ménétrier-Caux,C.等,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.等,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)的肿瘤。因此，实体肿瘤可为胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
经典霍奇金淋巴瘤包括结节性硬化性、淋巴细胞为主型、淋巴细胞消耗性以及混合细胞性亚型。霍奇金淋巴瘤亚型可能未确定。在某些方面中，根据本文的方法测试的患者患有结节性硬化性和混合细胞性亚型的霍奇金淋巴瘤。
在某些方面中，受试者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤或外周T细胞淋巴瘤，包括间变性大细胞淋巴瘤和血管成免疫细胞性T细胞淋巴瘤亚型。
患者选择
在某些方面中，在施以治疗之前选择适合用组合治疗进行治疗的个体。
如本文所用，被认为适合治疗的个体为预期受益于治疗或对治疗作出反应的那些个体。个体可患有或疑似患有癌症或处于患癌症的风险中。个体可已收到癌症诊断。特别地，个体可患有或疑似患有淋巴瘤或处于患淋巴瘤的风险中。在一些情况下，个体可患有或疑似患有实体癌症或处于患实体癌症的风险中，所述实体癌症具有表达CD25的肿瘤相关性非肿瘤细胞，诸如表达CD25的浸润细胞。
在一些方面中，基于CD25的量或表达模式来选择受试者。在一些方面中，基于所关注的组织或结构中的细胞表面的CD25表达来进行选择。因此，在一些情况下，基于患有或疑似患有以存在包含具有表面CD25表达的细胞或与具有表面CD25表达的细胞相关的赘瘤为特征的增殖性疾病、处于患所述增殖性疾病的风险中或已收到所述增殖性疾病的诊断来选择受试者。赘瘤可由具有表面CD25表达的细胞组成。
在一些方面中，基于具有包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤来选择受试者。赘瘤可由CD25-ve赘生性细胞组成，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve Treg)相关。赘瘤或赘生性细胞可为实体肿瘤的全部或一部分。实体肿瘤可为部分或完全CD25-ve的，并且可浸润CD25+ve细胞，诸如CD25+ve Treg。在优选方面中，实体肿瘤与高水平的CD25+ve浸润细胞(诸如Treg细胞)相关。在一些方面中，实体肿瘤与低水平的CD25+ve浸润细胞(诸如Treg细胞)相关。在一些方面中，实体肿瘤不与CD25+ve浸润细胞(诸如Treg细胞)相关；举例来说，CD25+ve细胞的水平可低于检出限。实体肿瘤可为晚期实体肿瘤。
在一些情况下，测定CD25在所关注的特定组织中的表达。举例来说，在肿瘤组织的样品中。在一些情况下，测定CD25的全身性表达。举例来说，在诸如血液、血浆、血清或淋巴液等循环流体的样品中。
在一些方面中，归因于样品中存在CD25表达将受试者选为适合治疗的。在所述情况下，可将没有CD25表达的受试者视为不适合治疗的。
在其他方面中，使用CD25表达水平来选择适合治疗的受试者。在靶标的表达水平在阈值水平以上时，将受试者确定为适合治疗的。
在一些方面中，如果如通过IHC所测定从肿瘤获得的细胞与针对CD25的抗体反应，那么指示受试者适合治疗。
在一些方面中，如果样品中的所有细胞中的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多表达CD25，那么将受试者确定为适合治疗的。在本文所公开的一些方面中，如果样品中至少5％的细胞表达CD25，那么将受试者确定为适合治疗的。
在某些方面中，靶标为BCL-2、mTOR或次级靶蛋白。在一些方面中，基于BCL-2、mTOR或次级靶蛋白的表达来进行选择。
在一些方面中，基于细胞表面的CD25与BCL-2、mTOR或次级靶蛋白的水平来进行选择。
在一些方面中，样品中的细胞中存在CD25和/或表明个体适合用包含抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合进行治疗。在其他方面中，CD25的量和/或表达必须在阈值水平以上以表明个体适合治疗。在一些方面中，观测到与对照相比在样品中CD25和/或定位有所改变表明个体适合治疗。
在一些方面中，如果如通过IHC所测定从淋巴结或结外位点获得的细胞与针对CD25和/或的抗体反应，那么指示个体适合治疗。
在一些方面中，如果样品中的所有细胞中的至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多表达CD25，那么将患者确定为适合治疗的。在本文所公开的一些方面中，如果样品中至少10％的细胞表达CD25，那么将患者确定为适合治疗的。
在一些方面中，如果样品中的所有细胞中至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或更多表达，那么将患者确定为适合治疗的。在本文所公开的一些方面中，如果样品中至少10％的细胞表达，那么将患者确定为适合治疗的。
在一些方面中，基于当前或先前治疗方案来选择适合治疗的个体。在一些实施方案中，如果个体已用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗，那么选择个体用于用抗CD25ADC治疗。在一些实施方案中，如果个体正在用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗，那么选择个体用于用抗CD25ADC治疗。在一些情况下，如果个体用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗(或进一步治疗)为难以治疗的，那么选择个体用于治疗。在一些情况下，抗BCL-2剂可为维奈托克。在一些情况下，mTOR抑制剂可为依维莫司。在一些情况下，第二剂可为硼替佐米，在一些情况下，第二剂可为苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他。在个体正在经历或已经历用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗的实施方案中，可将抗CD25 ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合施用，或不继续施用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。
在一些实施方案中，将抗CD25 ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合施用给所选择的个体。在一些实施方案中，在不继续施用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的情况下，将抗CD25 ADC施用给所选择的个体。抗BCL-2剂优选为维奈托克。mTOR抑制剂优选为依维莫司。在一些情况下，第二剂可为硼替佐米，在一些情况下，第二剂可为苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他。
术语‘用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗(或进一步治疗)为难以治疗的'在本文中用于意指当作为单一疗法施用时，病症(诸如癌症)对抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的施用未作出反应，或已停止反应。在一些实施方案中，使用Cheson等,2014(SouthAsian J Cancer.2014年1月-3月；3(1):66–70)中所公开的反应准则来鉴定患有难治性NHL的个体。在所述文档中，非反应者定义为(i)相较于任何先前所鉴定的异常结节的直径总和的最低点增加>50％，或(ii)在治疗期间或结束时出现任何新的病变的个体。在一些实施方案中，患有难治性白血病的个体被鉴定为已完成一个完整治疗周期的患有稳定或进行性疾病的个体，或在两个或更多个完整治疗周期之后实现部分反应的个体。
样品
样品可包括或可来源于：一定量的血液；来源于个体的血液并且可包含在移除纤维蛋白凝块和血细胞之后获得的血液的流体部分的一定量的血清；一定量的胰液；组织样品或活组织切片；或从所述个体分离的细胞。
样品可取自任何组织或体液。在某些方面中，样品可包括或可来源于组织样品、活组织切片、切除物或从个体分离的细胞。
在某些方面中，样品为组织样品。样品可为肿瘤组织(诸如癌性肿瘤组织)的样品。可已通过肿瘤活组织切片获得样品。在一些方面中，样品为淋巴组织样品，诸如淋巴系统病变样品或淋巴结活组织切片。在一些情况下，样品为皮肤活组织切片。
在一些方面中，样品取自体液，更优选地在身体中循环的体液。因此，样品可为血液样品或淋巴样品。在一些情况下，样品为尿液样品或唾液样品。
在一些情况下，样品为血液样品或血液源性样品。血液源性样品可为个体血液的所选部分，例如所选含细胞部分或血浆或血清部分。
所选含细胞部分可含有所关注的细胞类型，所述所关注的细胞类型可包括白血细胞(WBC)，特别是外周血单核细胞(PBC)和/或粒细胞，和/或红血细胞(RBC)。因此，根据本公开的方法可涉及检测血液中、白血细胞、外周血单核细胞、粒细胞和/或红血细胞中的第一靶多肽或核酸。
样品可为新鲜或存档的。举例来说，存档组织可来自个体的首次诊断，或为复发时的活组织切片。在某些方面中，样品为新鲜活组织切片。
第一靶多肽可为CD25。
个体状况
个体可为动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如鸭嘴兽)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠类(例如小鼠)、兔类(例如兔子)、禽类(例如鸟)、犬类(例如狗)、猫类(例如猫)、马类(例如马)、猪类(例如猪)、绵羊类(例如绵羊)、牛类(例如奶牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴或猿)、猴类(例如狨猴、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。
此外，个体可为其发育形式中的任一者，例如胎儿。在一个优选实施方案中，个体为人。术语“受试者”、“患者”以及“个体”在本文中可互换使用。
在本文所公开的一些方面中，个体患有或疑似患有癌症或已被鉴定为处于癌症风险中。在本文所公开的一些方面中，个体已收到癌症诊断。个体可已收到以存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤为特征的增殖性疾病的诊断。
增殖性疾病的特征可为存在由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤，任选其中CD25-ve赘生性细胞与CD25+ve非赘生性细胞(诸如CD25+ve T细胞)相关。
在一些情况下，个体已收到含有表达CD25+的浸润细胞的实体肿瘤的诊断。
实体肿瘤可为包含CD25+ve赘生性细胞或由CD25+ve赘生性细胞组成的赘瘤，包括非血液学癌症。实体肿瘤可为浸润CD25+ve细胞(诸如CD25+ve T细胞)的赘瘤，包括非血液学癌症；此类实体肿瘤可缺乏CD25表达(换句话说，包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成)。实体肿瘤可为晚期实体肿瘤。
举例来说，实体肿瘤可为具有高水平的浸润T细胞(诸如浸润调控T细胞，Treg；Ménétrier-Caux,C.等,Targ Oncol(2012)7:15–28；Arce Vargas等,2017,Immunity 46,1–10；Tanaka,A.等,Cell Res.2017年1月；27(1):109-118)的肿瘤。因此，实体肿瘤可为胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
个体可正在经历或已经历针对所述癌症的治疗性治疗。受试者可能先前已接受或可能尚未接受ADCX25。在一些情况下，癌症为淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤。
个体可正在经历或已经历用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗。在一些情况下，个体可为用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗(或进一步治疗)难以治疗的。在一些情况下，抗BCL-2剂可为维奈托克。在一些情况下，mTOR抑制剂可为依维莫司。在一些情况下，第二剂可为硼替佐米，在一些情况下，第二剂可为苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他。在个体正在经历或已经历用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗的实施方案中，可将抗CD25 ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂组合施用，或不继续施用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。
对照
在一些方面中，将个体中的靶标表达与对照中的靶标表达相比较。对照可用于支持染色的有效性，并且鉴定实验伪迹。
在一些情况下，对照可为参考样品或参考数据集。参考可为先前已从具有已知程度的适合性的个体获得的样品。参考可为由分析参考样品获得的数据集。
对照可为阳性对照，其中靶分子已知存在，或以高水平表达；或阴性对照，其中靶分子已知不存在或以低水平表达。
对照可为来自已知受益于治疗的个体的组织的样品。组织可与正在测试的样品类型相同。举例来说，可将来自个体的肿瘤组织的样品与来自已知适合治疗的个体(诸如先前已对治疗作出反应的个体)的肿瘤组织的对照样品相比较。
在一些情况下，对照可为从与测试样品相同的个体获得但来自已知健康的组织的样品。因此，可将来自个体的癌组织的样品与非癌组织样品相比较。
在一些情况下，对照为细胞培养样品。
在一些情况下，在与抗体一起孵育之前对测试样品进行分析，以测定所述样品固有的背景染色水平。
在一些情况下，使用同型对照。同型对照使用与靶特异性抗体相同类别的抗体，但与样品不具免疫反应性。此类对照可用于区别靶特异性抗体的非特异性相互作用。
所述方法可包括血液病理学家对形态和免疫组织化学的解释，以确保对测试结果的准确解释。所述方法可涉及确认表达模式与预期模式有关。举例来说，在对CD25的量和/或BCL-2、mTOR或次级靶蛋白表达进行分析的情况下，所述方法可涉及确认在测试样品中在细胞质组分情况下以膜染色形式观测到表达。所述方法可涉及确认目标信号与噪音的比率在阈值水平以上，由此允许清楚地辨别特异性与非特异性背景信号。
治疗方法
如本文所用，术语“治疗”在治疗疾患的情形中，通常是有关于人或动物(例如在兽医学应用中)的实现某种所需治疗作用(例如抑制疾患进展)的治疗和疗法，并且包括降低进展速率、阻止进展速率、疾患消退、疾患改善以及疾患治愈。还包括作为预防措施的治疗(即预防、防止)。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是有关于活性化合物或包含活性化合物的材料、组合物或剂型当根据所需治疗方案施用时有效产生某种所需治疗作用并且符合合理效益/风险比的量。
类似地，如本文所用，术语“预防有效量”是有关于活性化合物或包含活性化合物的材料、组合物或剂型当根据所需治疗方案施用时有效产生某种所需预防作用并且符合合理效益/风险比的量。
本文公开了治疗方法。还提供了一种治疗方法，所述治疗方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的抗CD25 ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。术语“治疗有效量”为足以对受试者展示益处的量。此类益处可为至少改善至少一种症状。所施用的实际量以及施用的速率和时程将取决于正在治疗的目标的性质和严重程度。治疗的处方(例如剂量的确定)在全科医师和其他医生的职责范围内。可已对受试者进行了测试以根据本文所公开的方法确定它们有资格接受治疗。治疗方法可包括使用本文所公开的方法确定受试者是否有资格进行治疗的步骤。
抗CD25 ADC包含抗CD25抗体。抗CD25抗体可为HuMax-TACTM。ADC可包含为PBD二聚体的药物。ADC可为抗CD25-ADC，并且特别是ADCX25或ADCT-301(特林-卡利尤单抗(camidanlumab tesirine))。ADC可为WO2014/057119中公开的ADC。
抗BCL-2剂可为维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
mTOR抑制剂可为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布以及沃塔里昔布；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞以及雷替曲塞；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)以及莫西司他(MGCD0103)。
治疗可涉及单独施用抗CD25 ADC/抗BCL-2剂组合或与其他治疗进一步组合，根据所要治疗的疾患同时或依序施用。
用抗CD25 ADC加抗BCL2组合治疗的方法的实例涉及：
(1)鉴定已用抗BCL-2剂(诸如维奈托克)治疗或正在用抗BCL-2剂治疗的个体；
(2)向个体施用抗CD25 ADC，诸如ADCx25；以及任选地
(3)与抗CD25 ADC组合(例如与ADC同时，或在ADC之后)向个体施用抗BCL-2剂，诸如维奈托克。
用抗CD25 ADC加mTOR抑制剂组合治疗的方法的实例涉及：
(1)鉴定已用mTOR抑制剂(诸如依维莫司)治疗或正在用mTOR抑制剂治疗的个体；
(2)向个体施用抗CD25 ADC，诸如ADCx25；以及任选地
(3)与抗CD25 ADC组合(例如与ADC同时，或在ADC之后)向个体施用mTOR抑制剂，诸如依维莫司。
用抗CD25 ADC加第二剂组合治疗的方法的实例涉及：
(1)鉴定已用第二剂(诸如苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、硼替佐米、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他)治疗或正在用第二剂治疗的个体；
(2)向个体施用抗CD25 ADC，诸如ADCx25；以及任选地
(3)与抗CD25 ADC组合(例如与ADC同时，或在ADC之后)向个体施用第二剂，诸如苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、硼替佐米、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他。
治疗和疗法的实例包括但不限于化学疗法(施用活性剂，包括例如药物，诸如化学治疗剂)；手术；以及放射疗法。
“化学治疗剂”为可用于治疗癌症的化合物，无论作用机制如何。化学治疗剂的类别包括但不限于：烷基化剂、抗代谢物、纺锤体毒物植物生物碱、细胞毒性剂/抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、抗体、光敏剂以及激酶抑制剂。化学治疗剂包括“靶向疗法”和常规化学疗法中所用的化合物。
化学治疗剂的实例包括：来那度胺(
Figure BDA0003405210870000801
Celgene)、伏立诺他(
Figure BDA0003405210870000802
Merck)、帕比司他(
Figure BDA0003405210870000803
Novartis)、莫西司他(MGCD0103)、依维莫司(
Figure BDA0003405210870000804
Novartis)、苯达莫司汀(TRE
Figure BDA0003405210870000805
MundipharmaInternational)、埃罗替尼(
Figure BDA0003405210870000806
Genentech/OSI Pharm.)、多西他赛(TA
Figure BDA0003405210870000807
Sanofi-Aventis)、5-FU(氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶，CAS号51-21-8)、吉西他滨(
Figure BDA0003405210870000808
Lilly)、PD-0325901(CAS号391210-10-9，Pfizer)、顺铂(顺-二胺、二氯铂(II)，CAS号15663-27-1)、卡铂(CAS号41575-94-4)、帕西他赛(paclitaxel)(
Figure BDA0003405210870000809
Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、曲妥珠单抗(
Figure BDA00034052108700008010
Genentech)、替莫唑胺(4-甲基-5-氧代-2,3,4,6,8-五氮杂双环[4.3.0]壬-2,7,9-三烯-9-甲酰胺，CAS号85622-93-1，
Figure BDA00034052108700008011
Schering Plough)、他莫昔芬(tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基丁-1-烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺，
Figure BDA00034052108700008012
ISTUB
Figure BDA0003405210870000811
)以及多柔比星
Figure BDA0003405210870000812
Akti-1/2、HPPD以及雷帕霉素。
更多化学治疗剂的实例包括：奥沙利铂(
Figure BDA0003405210870000813
Sanofi)、硼替佐米(
Figure BDA0003405210870000814
Millennium Pharm.)、索坦(sutent)(
Figure BDA0003405210870000815
SU11248，Pfizer)、来曲唑(
Figure BDA0003405210870000816
Novartis)、伊马替尼甲磺酸盐(imatinib mesylate)(
Figure BDA0003405210870000817
Novartis)、XL-518(Mek抑制剂，Exelixis，WO 2007/044515)、ARRY-886(Mek抑制剂，AZD6244，Array BioPharma、Astra Zeneca)、SF-1126(PI3K抑制剂，SemaforePharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂，Novartis)、XL-147(PI3K抑制剂，Exelixis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、氟维司群(fulvestrant)(
Figure BDA0003405210870000818
AstraZeneca)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA0003405210870000819
Wyeth)、拉帕替尼(TYKE
Figure BDA00034052108700008110
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(lonafarnib)(SARASARTM，SCH 66336，Schering Plough)、索拉非尼(sorafenib)(
Figure BDA00034052108700008111
BAY43-9006，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(
Figure BDA00034052108700008112
AstraZeneca)、伊立替康(irinotecan)(
Figure BDA00034052108700008113
CPT-11，Pfizer)、替匹法尼(tipifarnib)(ZARNESTRATM，Johnson&Johnson)、ABRAXANETM(不含克列莫佛(Cremophor))、帕西他赛的白蛋白工程化纳米粒子制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Il)、凡德他尼(vandetanib)(rINN，ZD6474，ZACTI
Figure BDA00034052108700008114
AstraZeneca)、苯丁酸氮芥(chloranmbucil)、AG1478、AG1571(SU5271；Sugen)、替西罗莫司(
Figure BDA00034052108700008115
Wyeth)、帕唑帕尼(pazopanib)(GlaxoSmithKline)、坎磷酰胺(canfosfamide)(
Figure BDA00034052108700008116
Telik)、噻替派(thiotepa)和环磷酰胺
Figure BDA00034052108700008117
烷基磺酸盐，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)以及哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)以及乌瑞多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺以及三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；薯司他汀(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)以及比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；伊斯罗宾(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵抑素；氮芥，诸如氮芥苯丁酸、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)以及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)、卡奇霉素γ1l、卡奇霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；达内霉素(dynemicin)、达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素生色团和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素(dactinomycin)、柔红比星(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星以及脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、伊达比星、奈莫柔比星(nemorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如环胞苷、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸盐(dromostanolone propionate)、表硫雄醇、美雄酮(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺剂，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；乙酰葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；多弗酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗利散(elfornithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；类美登素(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足叶草酸；2-乙肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
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多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(尤其T-2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A以及蛇形菌素)；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春花碱；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨
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双羟蒽醌；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；道诺霉素；氨基喋呤；卡培他滨(capecitabine)(
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Roche)；依班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；以及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸以及衍生物。可使用剂的组合，诸如CHP(多柔比星、泼尼松、环磷酰胺)或CHOP(多柔比星、泼尼松、环磷酰胺、长春新碱)。
“化学治疗剂”的定义中还包括：(i)起到调控或抑制激素对肿瘤的作用的作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括
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他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)以及
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(托瑞米芬柠檬酸盐(toremifine citrate))；(ii)抑制调控肾上腺中的雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure BDA0003405210870000843
(甲地孕酮乙酸盐)、
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(依西美坦(exemestane)；Pfizer)，福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、
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(伏罗唑(vorozole))、
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(来曲唑；Novartis)，以及
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(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素剂，诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)以及戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂，诸如MEK抑制剂(WO 2007/044515)；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号传导路径中的基因(例如PKC-α、Raf以及H-Ras)的表达的那些反义寡核苷酸，诸如奥利默森(
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Genta Inc.)；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如
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)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如
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LEUVECT
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以及
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rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，诸如LU
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rmRH；(ix)抗血管生成剂，诸如贝伐单抗(bevacizumab)(
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Genentech)；以及以上中的任一者的药学上可接受的盐、酸以及衍生物。
“化学治疗剂”的定义中还包括治疗性抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)(Campath)、贝伐单抗(
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Genentech)；西妥昔单抗(cetuximab)(E
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Imclone)；帕尼单抗(panitumumab)(
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Amgen)、帕妥珠单抗(pertuzumab)(PERJETATM、OMNITARGTM，2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(
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Genentech)，MDX-060(Medarex)以及抗体药物结合物奥星-吉妥珠单抗(gemtuzumab ozogamicin)(
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Wyeth)。
具有作为与本公开的缀合物组合的化学治疗剂的治疗潜能的人源化单克隆抗体包括：阿仑单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿利珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、贝伐单抗、莫星-比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫星-坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、培戈-赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、西弗丝妥珠单抗(cidfusituzumab)、西地妥珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、非维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、奥星-吉妥珠单抗、奥星-艾诺妥珠单抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、莫托珠单抗(motovizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺洛维珠单抗(nolovizumab)、奴马维珠单抗(numavizumab)、奥马珠单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、派弗西妥珠单抗(pecfusituzumab)、派妥珠单抗(pectuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、来利珠单抗(ralivizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞利伟珠单抗(reslivizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、来西维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、芦利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、松妥珠单抗(sontuzumab)、泰坦-他卡妥珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、曲妥珠单抗、妥考妥珠单抗(tucotuzumab)西莫白介素、土库西妥珠单抗(tucusituzumab)、恩维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)以及维西珠单抗(visilizumab)。
根据本公开的组合物优选为药物组合物。除活性成分(即缀合物化合物)外，根据本公开并且用于根据本公开的用途的药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其他材料。此类材料应为无毒的并且不应妨碍活性成分的功效。载体或其他材料的准确特征将取决于施用途径，施用途径可为口服，或通过注射，例如经皮肤、皮下或静脉内注射。
用于口服施用的药物组合物可呈片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体，诸如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可包括生理盐水溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇，诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊可包含固体载体，诸如明胶。
对于静脉内、经皮肤或皮下注射或在痛苦位点注射，活性成分将呈肠胃外可接受的水溶液形式，所述肠胃外可接受的水溶液为无热原的并且具有适合的pH值、等张性以及稳定性。本领域相关技术人员完全能够使用例如等张媒介物来制备适合的溶液，诸如氯化钠注射液、林格氏注射剂(Ringer's Injection)、乳酸林格氏液注射剂。按需要可包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
剂量
本领域技术人员将了解，抗CD25 ADC和/或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂以及包含这些活性元素的组合物的适当的剂量在不同受试者间可不同。确定最佳剂量通常将涉及平衡治疗益处水平与任何风险或有害副作用。所选剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或材料、疾患的严重程度以及受试者的种类、性别、年龄、体重、状况、一般健康以及现有病史。化合物的量和施用途径最终将由医师、兽医或临床医师决断，不过通常剂量将被选择为在作用位点实现局部浓度，所述局部浓度实现所需效应而不会引起实质性的有害或不利的副作用。
在某些方面中，通过在从受试者获得的样品中观测到的CD25表达来确定抗CD25ADC的剂量。因此，样品中的CD25表达的水平或定位可指示需要更高或更低剂量的抗CD25ADC。举例来说，高CD25表达水平可表明更高剂量的抗CD25 ADC将为适合的。在一些情况下，高CD25表达水平可指示需要施用除抗CD25 ADC外的另一剂。举例来说，结合化学治疗剂施用抗CD25 ADC。高CD25表达水平可指示更具侵袭性的疗法。
在某些方面中，通过在从受试者获得的样品中所观测的表达来确定抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的剂量。因此，样品中的表达的水平或定位可指示需要更高或更低剂量的抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。举例来说，高BCL-2、mTOR或次级靶蛋白表达水平可表明更高剂量的抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂将为适合的。在一些情况下，高BCL-2、mTOR或次级靶蛋白表达水平可指示需要施用除抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂外的另一剂。举例来说，结合化学治疗剂施用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。高BCL-2、mTOR或次级靶蛋白表达水平可指示更具侵袭性的疗法。
施用可在整个治疗过程中以一个剂量、连续地或间断地(例如按适当的间隔以分开的剂量)实现。确定最有效的施用手段和剂量的方法为本领域技术人员熟知的，并且将随疗法中所用的制剂、疗法的目的、所处理的一种或多种靶细胞以及所治疗的受试者而改变。可进行单次或多次施用，并且由治疗医师、兽医或临床医师选择剂量水平和模式。
一般而言，每种活性化合物的适合的剂量在每千克受试者体重每天约100ng至约25mg(更典型地约1μg至约10mg)范围内。在活性化合物为盐、酯、酰胺、前药等的情况下，基于母体化合物来计算施用的量并且因此所用的实际重量按比例增加。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案向人受试者施用每种活性化合物：约100mg，每天3次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案向人受试者施用每种活性化合物：约150mg，每天2次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案向人受试者施用每种活性化合物：约200mg，每天2次。
然而，在一个实施方案中，根据以下剂量方案向人受试者施用每种缀合物化合物：约50或约75mg，每天3或4次。
在一个实施方案中，根据以下剂量方案向人受试者施用每种缀合物化合物：约100或约125mg，每天2次。
对于抗CD25 ADC，在它为带有PBD的ADC的情况下，上文所描述的剂量可适用于缀合物(包括PBD部分和与抗体的接头)或适用于所提供的有效量的PBD化合物，例如在接头裂解之后可释放的量的化合物。
抗CD25 ADC包含抗CD25抗体。抗CD25抗体可为HuMax-TACTM。ADC可包含为PBD二聚体的药物。ADC可为抗CD25-ADC，并且特别是，ADCX25或ADCT-301。ADC可为WO2014/057119中公开的ADC。
抗BCL-2剂可为维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。优选地，抗BCL-2剂为维奈托克(ABT-199)。
mTOR抑制剂可为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
第二剂可为：
(a)苯达莫司汀；
(b)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，诸如考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布以及沃塔里昔布；
(c)蛋白酶体抑制剂，诸如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米以及盐孢菌酰胺A；
(d)抗叶酸剂，诸如普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞以及雷替曲塞；或
(e)HDAC抑制剂，诸如罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)以及莫西司他(MGCD0103)。
抗体
术语“抗体”在本文中以广义使用并且具体来说涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、二聚体、多聚体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、完整抗体(也描述为“全长”抗体)和抗体片段，只要它们展现所需生物活性，例如结合CD25的能力(Miller等(2003)Jour.ofImmunology 170:4854-4861)。抗体可为鼠抗体、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或来源于其他物种，诸如兔、山羊、绵羊、马或骆驼。
抗体为由免疫系统产生的能够识别并且结合至特定抗原的蛋白质。(Janeway,C.,Travers,P.,Walport,M.,Shlomchik(2001)Immuno Biology,第5版,Garland Publishing,New York)。靶抗原通常具有由多个抗体上的互补决定区(CDR)识别的许多结合位点，也称为表位。每种特异性结合于不同表位的抗体具有不同结构。因此，一种抗原可具有超过一种对应抗体。抗体可包含全长免疫球蛋白分子或全长免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有免疫特异性地结合所关注的靶标的抗原的抗原结合位点的分子或其部分，此类靶标包括但不限于癌细胞或产生与自体免疫疾病相关的自体免疫抗体的细胞。免疫球蛋白可属于免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD以及IgA)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1以及IgA2)或亚类或同种异型(例如人G1m1、G1m2、G1m3、非G1m1[即不为G1m1的任何同种异型]、G1m17、G2m23、G3m21、G3m28、G3m11、G3m5、G3m13、G3m14、G3m10、G3m15、G3m16、G3m6、G3m24、G3m26、G3m27、A2m1、A2m2、Km1、Km2以及Km3)。免疫球蛋白可来源于任何物种，包括来源于人、鼠或兔。
“抗体片段”包含全长抗体的一部分，通常为其抗原结合区或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2以及scFv片段；双抗体；线性抗体；由Fab表达文库产生的片段、抗独特型(抗Id)抗体、以上中的任一者的免疫特异性地结合至癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的CDR(互补决定区)和表位结合片段、单链抗体分子；以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上均质的抗体群体获得的抗体，即构成群体的个别抗体除可能以微小量存在的可能的天然存在的突变外为相同的。单克隆抗体为高度特异性的，针对单一抗原位点。此外，与包括针对不同决定位(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相比之下，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定位。除它们的特异性之外，单克隆抗体为有利的，因为它们可为合成的，未由其他抗体污染。修饰词“单克隆”指示抗体的特征为获自基本上均质的抗体群体，并且不应被认为需要通过任何特定方法来产生抗体。举例来说，要根据本公开使用的单克隆抗体可通过由Kohler等(1975)Nature 256:495首次描述的杂交瘤法来制备，或可通过重组DNA法(参见US4816567)来制备。还可使用Clackson等(1991)Nature,352:624-628；Marks等(1991)J.Mol.Biol.,222:581-597中所描述的技术从噬菌体抗体文库或从携带完全人免疫球蛋白系统的转基因小鼠(Lonberg(2008)Curr.Opinion 20(4):450-459)分离单克隆抗体。
本文中的单克隆抗体具体地说包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或同源，而其余一条或多条链与来源于另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们展现所需生物活性(US 4816567；以及Morrison等(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855)。嵌合抗体包括包含来源于非人灵长类动物(例如旧大陆猴或猿)的可变结构域抗原结合序列以及人恒定区序列的“灵长类化”抗体。
本文中的“完整抗体”为包含VL和VH结构域以及轻链恒定结构域(CL)和重链恒定结构域CH1、CH2以及CH3的抗体。恒定结构域可为天然序列恒定结构域(例如人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。完整抗体可具有一种或多种“效应功能，”所述效应功能是指可归因于抗体的Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)的那些生物活性。抗体效应功能的实例包括C1q结合；补体依赖性细胞毒性；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；噬菌作用；以及下调细胞表面受体，诸如B细胞受体和BCR。
根据重链的恒定结构域的氨基酸序列，可将完整抗体分配至不同“类别”。存在五种主要类别的完整抗体：IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM，并且这些主要类别中的若干可进一步分成“亚类”(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA以及IgA2。对应于不同抗体类别的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ以及μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单元结构和三维构型为熟知的。
附图说明
现将参考附图论述说明本公开的原理的实施方案和实验，其中：
图1.序列
本公开包括所描述的方面和优选特征的组合，除非此类组合为明显不许可的或明确避免的。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应被认为限制所描述的主题。
现将例如参考附图来说明本公开的方面和实施方案。其他方面和实施方案将对本领域技术人员来说为显而易见的。此文本中提到的所有文件以引用的方式并入本文中。
在本说明书通篇中，包括随后的权利要求书，除非上下文另有需要，否则词语“包含(comprise)”和诸如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”等变化型式将理解为暗示包括所陈述的整体或步骤或整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或整体或步骤的组。
必须指出，除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述”包括复数指示物。范围在本文中可表述从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表述此类范围时，另一实施方案包括从所述一个特定值和/或至所述另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”以近似值来表示值时，应了解特定值形成另一实施方案。
一些实施方案
以下段落描述本公开的抗CD25 ADC加抗BCL-2剂方面的一些特定实施方案：
1.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用维奈托克治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
2.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用维奈托克治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
3.根据前述段落中任一项所述的方法，其中如果所述个体用维奈托克治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据段落1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301。
5.根据段落4所述的方法，所述方法还包括施用维奈托克与ADCx25或ADCT-301的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301以及维奈托克。
7.根据段落6所述的方法，其中根据根据段落1至3中任一项的方法来选择所述个体用于治疗。
8.根据段落5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在维奈托克之前、与维奈托克同时或在维奈托克之后施用ADCx25或ADCT-301。
9.根据任何前述段落所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据段落11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达CD25或CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体正经历用维奈托克治疗。
14.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体已经历用维奈托克治疗。
15.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体用维奈托克治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中与单独使用ADCx25或ADCT-301或维奈托克的单一疗法相比，所述治疗具有增加的功效。
17.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
18.如段落17所述的方法，其中所述病症为癌症。
19.如段落18所述的方法，其中所述病症选自包含以下的组：非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)以及边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
20.ADCx25或ADCT-301，所述ADCx25或ADCT-301用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
21.一种包含ADCx25或ADCT-301的组合物，所述组合物用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
22.维奈托克，所述维奈托克用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
23.一种包含维奈托克的组合物，所述组合物用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
24.ADCx25或ADCT-301在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落4至19中任一项所述的方法。
25.维奈托克在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落5至19中任一项所述的方法。
26.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含ADCx25或ADCT-301；
包装插页，所述包装插页包含关于根据段落4至19中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
27.根据段落26所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含维奈托克。
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以下段落描述本公开的抗CD25 ADC加mTOR抑制剂方面的一些特定实施方案：
1.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用依维莫司治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
2.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用依维莫司治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
3.根据前述段落中任一项所述的方法，其中如果所述个体用依维莫司治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据段落1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301。
5.根据段落4所述的方法，所述方法还包括施用依维莫司与ADCx25或ADCT-301的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301以及依维莫司。
7.根据段落6所述的方法，其中根据根据段落1至3中任一项的方法来选择所述个体用于治疗。
8.根据段落5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在依维莫司之前、与依维莫司同时或在依维莫司之后施用ADCx25或ADCT-301。
9.根据任何前述段落所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据段落11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达CD25或CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体正经历用依维莫司治疗。
14.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体已经历用依维莫司治疗。
15.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体用依维莫司治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中与单独使用ADCx25或ADCT-301或依维莫司的单一疗法相比，所述治疗具有增加的功效。
17.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
18.如段落17所述的方法，其中所述病症为癌症。
19.如段落18所述的方法，其中所述病症选自包含以下的组：非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)以及边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
20.ADCx25或ADCT-301，所述ADCx25或ADCT-301用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
21.一种包含ADCx25或ADCT-301的组合物，所述组合物用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
22.依维莫司，所述依维莫司用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
23.一种包含依维莫司的组合物，所述组合物用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
24.ADCx25或ADCT-301在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落4至19中任一项所述的方法。
25.依维莫司在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落5至19中任一项所述的方法。
26.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含ADCx25或ADCT-301；
包装插页，所述包装插页包含关于根据段落4至19中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
27.根据段落26所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含依维莫司。
----------------------------------
以下段落描述本公开的抗CD25 ADC加第二剂方面的一些特定实施方案：
1.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
2.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
3.根据前述段落中任一项所述的方法，其中如果所述个体用苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据段落1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301。
5.根据段落4所述的方法，所述方法还包括施用苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他与ADCx25或ADCT-301的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301以及苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他。
7.根据段落6所述的方法，其中根据根据段落1至3中任一项的方法来选择所述个体用于治疗。
8.根据段落5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他之前，与苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他同时，或在苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他之后施用ADCx25或ADCT-301。
9.根据任何前述段落所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据段落11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达CD25或CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体正经历用苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他治疗。
14.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体已经历用苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他治疗。
15.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体用苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中与单独使用ADCx25或ADCT-301或苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他的单一疗法相比，所述治疗具有增加的功效。
17.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
18.如段落17所述的方法，其中所述病症为癌症。
19.如段落18所述的方法，其中所述病症选自包含以下的组：非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)以及边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
20.ADCx25或ADCT-301，所述ADCx25或ADCT-301用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
21.一种包含ADCx25或ADCT-301的组合物，所述组合物用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
22.苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他，所述苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
23.一种包含苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他的组合物，所述组合物用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
24.ADCx25或ADCT-301在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落4至19中任一项所述的方法。
25.苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落5至19中任一项所述的方法。
26.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含ADCx25或ADCT-301；
包装插页，所述包装插页包含关于根据段落4至19中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
27.根据段落26所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含苯达莫司汀、考泮利司、艾代拉利司、普拉曲沙、罗米地辛或伏立诺他。
----------------------------------
以下段落描述本公开的抗CD25 ADC加第二剂方面的一些特定实施方案：
1.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用硼替佐米治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
2.一种选择适合用ADCx25或ADCT-301治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用硼替佐米治疗，那么选择所述个体用于用ADCx25或ADCT-301治疗。
3.根据前述段落中任一项所述的方法，其中如果所述个体用硼替佐米治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据段落1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301。
5.根据段落4所述的方法，所述方法还包括施用硼替佐米与ADCx25或ADCT-301的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的ADCx25或ADCT-301以及硼替佐米。
7.根据段落6所述的方法，其中根据根据段落1至3中任一项的方法来选择所述个体用于治疗。
8.根据段落5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在硼替佐米之前、与硼替佐米同时或在硼替佐米之后施用ADCx25或ADCT-301。
9.根据任何前述段落所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据段落11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达CD25或CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体正经历用硼替佐米治疗。
14.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体已经历用硼替佐米治疗。
15.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体用硼替佐米治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中与单独使用ADCx25或ADCT-301或硼替佐米的单一疗法相比，所述治疗具有增加的功效。
17.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
18.如段落17所述的方法，其中所述病症为癌症。
19.如段落18所述的方法，其中所述病症选自包含以下的组：非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)以及边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；以及白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)。
20.ADCx25或ADCT-301，所述ADCx25或ADCT-301用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
21.一种包含ADCx25或ADCT-301的组合物，所述组合物用于根据段落4至19中任一项的治疗方法中。
22.硼替佐米，所述硼替佐米用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
23.一种包含硼替佐米的组合物，所述组合物用于根据段落5至19中任一项的治疗方法中。
24.ADCx25或ADCT-301在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落4至19中任一项所述的方法。
25.硼替佐米在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落5至19中任一项所述的方法。
26.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含ADCx25或ADCT-301；
包装插页，所述包装插页包含关于根据段落4至19中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
27.根据段落26所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含硼替佐米。
发明的声明(1)
1.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用抗BCL-2剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
2.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用抗BCL-2剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
3.根据前述段落中任一项所述的方法，其中如果所述个体用所述抗BCL-2剂治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据段落1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的所述抗CD25 ADC。
5.根据段落4所述的方法，所述方法还包括施用抗BCL-2剂与所述抗CD25 ADC的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗CD25 ADC和抗BCL-2剂。
7.根据段落6所述的方法，其中根据根据段落1至3中任一项的方法来选择所述个体用于治疗。
8.根据段落5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在所述抗BCL-2剂之前、与所述抗BCL-2剂同时或在所述抗BCL-2剂之后施用所述抗CD25 ADC。
9.根据任何前述段落所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据段落11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达CD25或CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体正经历用抗BCL-2剂治疗。
14.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体已经历用抗BCL-2剂治疗。
15.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体用所述抗BCL-2剂治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中与单独使用所述抗CD25ADC或抗BCL-2剂的单一疗法相比，所述治疗具有增加的功效。
17.根据任何前述段落所述的方法，其中所述抗CD25 ADC为ADCx25或ADCT-301。
18.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
19.如段落18所述的方法，其中所述病症为癌症。
20.根据任何前述段落所述的组合物、方法、用途或药盒，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤为特征的病症。
21.根据任何前述段落所述的组合物、方法、用途或药盒，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤为特征的病症。
22.根据段落20或21中任一项所述的组合物、方法、用途或药盒，其中所述赘瘤为实体肿瘤的全部或一部分。
23.如声明22所述的方法，其中所述实体肿瘤与CD25+ve浸润细胞相关；
任选其中所述实体肿瘤与高水平的CD25+ve浸润细胞相关。
24.如声明23所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌以及头颈癌。
25.如任何前述段落所述的组合物、方法、用途或药盒，其中所述病症选自包含以下的组：
霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；
白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)；
胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
26.根据任何前述段落所述的方法，其中所述抗BCL-2剂选自由以下组成的组：维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。
27.根据任何前述段落所述的方法，其中所述抗BCL-2剂为维奈托克。
28.一种抗CD25 ADC，所述抗CD25 ADC用于根据段落4至27中任一项的治疗方法中。
29.一种包含抗CD25 ADC的组合物，所述组合物用于根据段落4至27中任一项的治疗方法中。
30.一种抗BCL-2剂，所述抗BCL-2剂用于根据段落5至27中任一项的治疗方法中。
31.一种包含抗BCL-2剂的组合物，所述组合物用于根据段落5至27中任一项的治疗方法中。
32.抗CD25 ADC在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落4至27中任一项所述的方法。
33.抗BCL-2剂在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落5至27中任一项所述的方法。
34.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含抗CD25 ADC；
包装插页，所述包装插页包含关于根据段落4至27中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
35.根据段落34所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含抗BCL-2剂。
发明的声明(2)
1.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用mTOR抑制剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
2.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用mTOR抑制剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
3.根据前述段落中任一项所述的方法，其中如果所述个体用所述mTOR抑制剂治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据段落1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的所述抗CD25 ADC。
5.根据段落4所述的方法，所述方法还包括施用mTOR抑制剂与所述抗CD25 ADC的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗CD25 ADC和mTOR抑制剂。
7.根据段落6所述的方法，其中根据根据段落1至3中任一项的方法来选择所述个体用于治疗。
8.根据段落5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在所述mTOR抑制剂之前、与所述mTOR抑制剂同时或在所述mTOR抑制剂之后施用所述抗CD25 ADC。
9.根据任何前述段落所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据段落11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达CD25或CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体正经历用mTOR抑制剂治疗。
14.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体已经历用mTOR抑制剂治疗。
15.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体用所述mTOR抑制剂治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中与单独使用所述抗CD25ADC或mTOR抑制剂的单一疗法相比，所述治疗具有增加的功效。
17.根据任何前述段落所述的方法，其中所述抗CD25 ADC为ADCx25或ADCT-301。
18.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
19.如段落18所述的方法，其中所述病症为癌症。
20.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤为特征的病症。
21.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤为特征的病症。
22.根据段落20或21中任一项所述的方法，其中所述赘瘤为实体肿瘤的全部或一部分。
23.根据陈述22所述的方法，其中所述实体肿瘤与CD25+ve浸润细胞相关；
任选其中所述实体肿瘤与高水平的CD25+ve浸润细胞相关。
24.如声明23所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌以及头颈癌。
25.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症选自包含以下的组：
霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；
白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)；
胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
26.根据任何前述段落所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
27.根据任何前述段落所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为依维莫司。
28.一种抗CD25 ADC，所述抗CD25 ADC用于根据段落4至27中任一项的治疗方法中。
29.一种包含抗CD25 ADC的组合物，所述组合物用于根据段落4至27中任一项的治疗方法中。
30.一种mTOR抑制剂，所述mTOR抑制剂用于根据段落5至27中任一项的治疗方法中。
31.一种包含mTOR抑制剂的组合物，所述组合物用于根据段落5至27中任一项的治疗方法中。
32.抗CD25 ADC在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落4至27中任一项所述的方法。
33.mTOR抑制剂在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落5至27中任一项所述的方法。
34.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含抗CD25 ADC；
包装插页，所述包装插页包含关于根据段落4至27中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
35.根据段落34所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含mTOR抑制剂。
发明的声明(3)
1.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用第二剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
2.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用第二剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
3.根据前述段落中任一项所述的方法，其中如果所述个体用所述第二剂治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据段落1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的所述抗CD25 ADC。
5.根据段落4所述的方法，所述方法还包括施用第二剂与所述抗CD25 ADC的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗CD25 ADC和第二剂。
7.根据段落6所述的方法，其中根据根据段落1至3中任一项的方法来选择所述个体用于治疗。
8.根据段落5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在所述第二剂之前、与所述第二剂同时或在所述第二剂之后施用所述抗CD25 ADC。
9.根据任何前述段落所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据段落11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有癌症，所述癌症表达CD25或CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体正经历用第二剂治疗。
14.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体已经历用第二剂治疗。
15.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体用所述第二剂治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述段落中任一项所述的方法，其中与单独使用所述抗CD25ADC或第二剂的单一疗法相比，所述治疗具有增加的功效。
17.根据任何前述段落所述的方法，其中所述抗CD25 ADC为ADCx25或ADCT-301。
18.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
19.如段落18所述的方法，其中所述病症为癌症。
20.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤为特征的病症。
21.根据任何前述段落所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤为特征的病症。
22.根据段落20或21中任一项所述的方法，其中所述赘瘤为实体肿瘤的全部或一部分。
23.如声明22所述的方法，其中所述实体肿瘤与CD25+ve浸润细胞相关；
任选其中所述实体肿瘤与高水平的CD25+ve浸润细胞相关。
24.如声明23所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌以及头颈癌。
25.根据任何前述段落所述的方法，其中所述病症选自包含以下的组：
霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；
白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)；
胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
26.根据段落1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为苯达莫司汀。
27.根据段落1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
28.根据段落27所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂为考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布或沃塔里昔布。
29.根据段落27所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂为考泮利司或艾代拉利司。
30.根据段落1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为蛋白酶体抑制剂。
31.根据段落30所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或盐孢菌酰胺A。
32.根据段落30所述的方法，其中所述其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
33.根据段落1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为抗叶酸剂。
34.根据段落33所述的方法，其中所述抗叶酸剂为普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞。
35.根据段落33所述的方法，其中所述抗叶酸剂为普拉曲沙。
36.根据段落1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为HDAC抑制剂。
37.根据段落36所述的方法，其中所述HDAC抑制剂为罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)或莫西司他(MGCD0103)。
38.根据段落36所述的方法，其中所述HDAC抑制剂为罗米地辛或伏立诺他。
39.一种抗CD25 ADC，所述抗CD25 ADC用于根据段落4至38中任一项的治疗方法中。
40.一种包含抗CD25 ADC的组合物，所述组合物用于根据段落4至38中任一项的治疗方法中。
41.一种第二剂，所述第二剂用于根据段落5至38中任一项的治疗方法中。
42.一种包含第二剂的组合物，所述组合物用于根据段落5至38中任一项的治疗方法中。
43.抗CD25 ADC在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落4至38中任一项所述的方法。
44.第二剂在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括段落5至38中任一项所述的方法。
45.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含抗CD25 ADC；
包装插页，所述包装插页包含关于根据段落4至38中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
46.根据段落45所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含第二剂。
实施例
实施例1
引言
特林-卡利尤单抗(ADCT-301)为经由蛋白酶可裂解接头缀合至SG3199的抗CD25抗体-药物缀合物(ADC)，SG3199为高度细胞毒性DNA小沟交联吡咯并苯并二氮杂卓二聚体(Flynn等Mol Cancer Ther 2016，并且如本文所描述)。
ADCT-301当前处于在复发型/难治性淋巴瘤(NCT02432235)、晚期实体肿瘤(NCT03621982)中以及急性骨髓性白血病(NCT02588092)中作为单一剂的阶段I。它在57个淋巴瘤细胞系中作为单一剂并且在T细胞淋巴瘤源性细胞系中与所选药物组合具有临床前活性。
方法
将细胞系暴露于增加浓度的ADCT-301持续96h，随后进行MTT增殖分析。在细胞表面水平经由荧光定量(Quantum Simply Cellular微球)并且在RNA水平(Illumina HT-12阵列和HTG EdgeSeq肿瘤学生物标记物组)测量CD25表达。在FE-PD、Karpas-299、KI-JK以及MAC1细胞系中历时96h通过MTT增殖分析对增加剂量的ADCT-301和增加剂量的其他药物的组合研究进行评估。
使用周塔法(Chou-Talalay method)来计算中值组合指数(CI)(协同作用CI<0.9，相加作用CI＝0.9-1.1，拮抗作用/无益处CI>1.1)。
结果
与B细胞淋巴瘤(n＝48，0.7nM；95％C.I.，0.4-2.6nM)相比(P＝0.047)，ADCT-301在T细胞淋巴瘤(n＝9，中值IC50＝4pM；95％C.I.，1.6pM-0.9nM)中呈现强得多的活性。在细胞表面水平(n＝53，皮尔森系数(Pearson)r＝-0.50，P＝0.0001)与RNA水平(n＝53，皮尔森系数r＝-0.52，P<0.0001)，体外活性均与CD25表达高度相关。与B细胞淋巴瘤相比(P<0.0001)，在T细胞淋巴瘤中CD25也更高度表达，这与IC50差异一致，并且在亚组内仍维持相关性(T细胞淋巴瘤，皮尔森系数r＝-0.90，P＝0.0021；B细胞淋巴瘤；皮尔森系数r＝-0.3，P＝0.05)。
基于在T细胞淋巴瘤中的更高活性，在来源于外周T细胞淋巴瘤的4个细胞系中对含ADCT-301的组合进行评估：未另外规定(n＝1)、ALK阳性(n＝2)或ALK阴性(n＝1)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
ADCT-301加BCL2抑制剂维奈托克在除一个细胞系外的所有细胞系中为协同作用的。如由下文所示的数据表所示。
细胞系：FE-PD
RRID细胞登录标识：CVCL_H614
参考文献：del Mistro等,Leukemia,1994年7月；8(7):第1214-9页。
Figure BDA0003405210870001141
Figure BDA0003405210870001151
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001152
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001153
Figure BDA0003405210870001161
细胞系：Mac-1
RRID细胞登录标识：CVCL_H631
参考文献：Su等,Am J Pathol,1988年8月；132(2):第192-8页。
Figure BDA0003405210870001162
Figure BDA0003405210870001171
结论
强单一剂抗淋巴瘤活性以及所观测的与靶向剂的体外协同作用支持当前ADCT-301临床开发并且鉴定用于将来临床研究的潜在组合配偶体。
实施例2
引言
特林-卡利尤单抗(ADCT-301)为经由蛋白酶可裂解接头缀合至SG3199的抗CD25抗体-药物缀合物(ADC)，SG3199为高度细胞毒性DNA小沟交联吡咯并苯并二氮杂卓二聚体(Flynn等Mol Cancer Ther 2016，并且如本文所描述)。
ADCT-301当前处于在复发型/难治性淋巴瘤(NCT02432235)、晚期实体肿瘤(NCT03621982)中以及急性骨髓性白血病(NCT02588092)中作为单一剂的阶段I。它在57个淋巴瘤细胞系中作为单一剂并且在T细胞淋巴瘤源性细胞系中与所选药物组合具有临床前活性。
方法
将细胞系暴露于增加浓度的ADCT-301持续96h，随后进行MTT增殖分析。在细胞表面水平经由荧光定量(Quantum Simply Cellular微球)并且在RNA水平(Illumina HT-12阵列和HTG EdgeSeq肿瘤学生物标记物组)测量CD25表达。在FE-PD、Karpas-299、KI-JK以及MAC1细胞系中历时96h通过MTT增殖分析对增加剂量的ADCT-301和增加剂量的其他药物的组合研究进行评估。
使用周塔法(Chou-Talalay method)来计算中值组合指数(CI)(协同作用CI<0.9，相加作用CI＝0.9-1.1，拮抗作用/无益处CI>1.1)。
结果
与B细胞淋巴瘤(n＝48，0.7nM；95％C.I.，0.4-2.6nM)相比(P＝0.047)，ADCT-301在T细胞淋巴瘤(n＝9，中值IC50＝4pM；95％C.I.，1.6pM-0.9nM)中呈现强得多的活性。在细胞表面水平(n＝53，皮尔森系数(Pearson)r＝-0.50，P＝0.0001)与RNA水平(n＝53，皮尔森系数r＝-0.52，P<0.0001)，体外活性均与CD25表达高度相关。与B细胞淋巴瘤相比(P<0.0001)，在T细胞淋巴瘤中CD25也更高度表达，这与IC50差异一致，并且在亚组内仍维持相关性(T细胞淋巴瘤，皮尔森系数r＝-0.90，P＝0.0021；B细胞淋巴瘤；皮尔森系数r＝-0.3，P＝0.05)。
基于在T细胞淋巴瘤中的更高活性，在来源于外周T细胞淋巴瘤的4个细胞系中对含ADCT-301的组合进行评估：未另外规定(n＝1)、ALK阳性(n＝2)或ALK阴性(n＝1)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
如由下文所示的数据表所示，ADCT-301加mTOR抑制剂依维莫司在4/4的细胞系中显示协同作用。
细胞系：FE-PD
RRID细胞登录标识：CVCL_H614
参考文献：del Mistro等,Leukemia,1994年7月；8(7):第1214-9页。
Figure BDA0003405210870001181
Figure BDA0003405210870001191
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001192
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001201
细胞系：Mac-1
RRID细胞登录标识：CVCL_H631
参考文献：Su等,Am J Pathol,1988年8月；132(2):第192-8页。
Figure BDA0003405210870001202
Figure BDA0003405210870001211
结论
强单一剂抗淋巴瘤活性以及所观测的与靶向剂的体外协同作用支持当前ADCT-301临床开发并且鉴定用于将来临床研究的潜在组合配偶体。
实施例3
引言
特林-卡利尤单抗(ADCT-301)为经由蛋白酶可裂解接头缀合至SG3199的抗CD25抗体-药物缀合物(ADC)，SG3199为高度细胞毒性DNA小沟交联吡咯并苯并二氮杂卓二聚体(Flynn等Mol Cancer Ther 2016，并且如本文所描述)。
ADCT-301当前处于在复发型/难治性淋巴瘤(NCT02432235)、晚期实体肿瘤(NCT03621982)中以及急性骨髓性白血病(NCT02588092)中作为单一剂的阶段I。它在57个淋巴瘤细胞系中作为单一剂并且在T细胞淋巴瘤源性细胞系中与所选药物组合具有临床前活性。
方法
将细胞系暴露于增加浓度的ADCT-301持续96h，随后进行MTT增殖分析。在细胞表面水平经由荧光定量(Quantum Simply Cellular微球)并且在RNA水平(Illumina HT-12阵列和HTG EdgeSeq肿瘤学生物标记物组)测量CD25表达。在FE-PD、Karpas-299、KI-JK以及MAC1细胞系中历时96h通过MTT增殖分析对增加剂量的ADCT-301和增加剂量的其他药物的组合研究进行评估。
使用周塔法(Chou-Talalay method)来计算中值组合指数(CI)(协同作用CI<0.9，相加作用CI＝0.9-1.1，拮抗作用/无益处CI>1.1)。
结果
与B细胞淋巴瘤(n＝48，0.7nM；95％C.I.，0.4-2.6nM)相比(P＝0.047)，ADCT-301在T细胞淋巴瘤(n＝9，中值IC50＝4pM；95％C.I.，1.6pM-0.9nM)中呈现强得多的活性。在细胞表面水平(n＝53，皮尔森系数(Pearson)r＝-0.50，P＝0.0001)与RNA水平(n＝53，皮尔森系数r＝-0.52，P<0.0001)，体外活性均与CD25表达高度相关。与B细胞淋巴瘤相比(P<0.0001)，在T细胞淋巴瘤中CD25也更高度表达，这与IC50差异一致，并且在亚组内仍维持相关性(T细胞淋巴瘤，皮尔森系数r＝-0.90，P＝0.0021；B细胞淋巴瘤；皮尔森系数r＝-0.3，P＝0.05)。
基于在T细胞淋巴瘤中的更高活性，在来源于外周T细胞淋巴瘤的4个细胞系中对含ADCT-301的组合进行评估：未另外规定(n＝1)、ALK阳性(n＝2)或ALK阴性(n＝1)间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
ADCT-301加PI3K抑制剂考泮利司在除一个细胞系外的所有细胞系中为协同作用的。
ADCT-301加HDAC抑制剂伏立诺他也在除一个细胞系外的所有细胞系中为协同作用的。
ADCT-301加HDAC抑制剂罗米地辛在2/4的细胞系中产生协同作用。
ADCT-301与抗叶酸剂普拉曲沙的组合在2/2的ALK阳性ALCL细胞系中为协同作用的。
ADCT-301与蛋白酶体抑制剂硼替佐米的组合在2/4的细胞系中产生协同作用。
最后，ADCT-301与苯达莫司汀的组合在1/4的细胞系中实现协同作用。
数据在以下表格中示出。
组合：ADCT-301+考泮利司
细胞系：FE-PD
RRID细胞登录标识：CVCL_H614
参考文献：del Mistro等,Leukemia,1994年7月；8(7):1214-9页。
Figure BDA0003405210870001231
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001232
Figure BDA0003405210870001241
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001242
Figure BDA0003405210870001251
细胞系：Mac-1
RRID细胞登录标识：CVCL_H631
参考文献：Su等,Am J Pathol,1988年8月；132(2):第192-8页。
Figure BDA0003405210870001252
Figure BDA0003405210870001261
组合：ADCT-301+伏立诺他
细胞系：FE-PD
RRID细胞登录标识：CVCL_H614
参考文献：del Mistro等,Leukemia,1994年7月；8(7):第1214-9页。
Figure BDA0003405210870001262
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001263
Figure BDA0003405210870001271
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001272
Figure BDA0003405210870001281
细胞系：Mac-1
RRID细胞登录标识：CVCL_H631
参考文献：Su等,Am J Pathol,1988年8月；132(2):第192-8页。
Figure BDA0003405210870001282
Figure BDA0003405210870001291
组合：ADCT-301+罗米地辛
细胞系：FE-PD
RRID细胞登录标识：CVCL_H614
参考文献：del Mistro等,Leukemia,1994年7月；8(7):第1214-9页。
Figure BDA0003405210870001292
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001301
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001302
细胞系：Mac-1
RRID细胞登录标识：CVCL_H631
参考文献：Su等,Am J Pathol,1988年8月；132(2):第192-8页。
Figure BDA0003405210870001303
Figure BDA0003405210870001311
组合：ADCT-301+普拉曲沙
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001312
Figure BDA0003405210870001321
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001322
组合：ADCT-301+硼替佐米
细胞系：FE-PD
RRID细胞登录标识：CVCL_H614
参考文献：del Mistro等,Leukemia,1994年7月；8(7):第1214-9页。
Figure BDA0003405210870001323
Figure BDA0003405210870001331
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001332
Figure BDA0003405210870001341
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001342
细胞系：Mac-1
RRID细胞登录标识：CVCL_H631
参考文献：Su等,Am J Pathol,1988年8月；132(2):第192-8页。
Figure BDA0003405210870001343
Figure BDA0003405210870001351
组合：ADCT-301+苯达莫司汀
细胞系：FE-PD
RRID细胞登录标识：CVCL_H614
参考文献：del Mistro等,Leukemia,1994年7月；8(7):第1214-9页。
Figure BDA0003405210870001352
Figure BDA0003405210870001361
细胞系：Karpas-299
RRID细胞登录标识：CVCL_1324
参考文献：Fischer等,Blood,1988年7月；72(1):第234-40页。
Figure BDA0003405210870001362
Figure BDA0003405210870001371
细胞系：Ki-JK
RRID细胞登录标识：CVCL_2093
参考文献：Shimakage等,Intervirology,1993；36(4):第215-24页。
Figure BDA0003405210870001372
Figure BDA0003405210870001381
细胞系：Mac-1
RRID细胞登录标识：CVCL_H631
参考文献：Su等,Am J Pathol,1988年8月；132(2):第192-8页。
Figure BDA0003405210870001382
结论
强单一剂抗淋巴瘤活性以及所观测的与靶向剂的体外协同作用支持当前ADCT-301临床开发并且鉴定用于将来临床治疗的组合配偶体。
实施例4
此所建议研究的目的为预先评估此组合的安全性、耐受性、药理学以及临床活性
已选择以下癌症类型进行研究：疾病A、疾病B以及疾病C
存在两种药物作为单一剂的功效的证据：
●抗CD25 ADC(参见例如WO2014/057119、WO2016/083468以及WO2016/166341)
●抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂(参见KS Peggs等2009,Clinical andExperimental Immunology,157:9–19[doi:10.1111/j.1365-2249.2009.03912.x])
此研究的此主要目的为探索这些剂是否可安全组合，并且如果可安全组合，那么将鉴定适合于进一步研究的一个或多个剂量和方案。研究还将评估每个组合是否在肿瘤中诱导将表明潜在临床益处的药理学变化。
此外，它将提供与所公布的使用单一剂抗CD25 ADC或抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的治疗的数据相比组合可增加反应率和反应持久性的初步证据。
每个疾病组可包括先前用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗的患者的子集，以探索组合疗法是否可克服对抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂疗法的抗性。对于每种疾病，不旨在应用特定分子选择，因为基于所批准的分子诊断目前可用的数据通常不支持测试排除患者。
抗CD25 ADC起始剂量的基本原理
此研究中的所有患者均将使用针对ADC已建立的RDE(每千克每三周施用的微克数)。为确保患者安全性，将使用低于RDE的起始剂量；起始剂量水平将为在研究ADC1中仍可展现患者益处的水平，表明在此类剂量水平所招募的患者将因参与而获得至少一些益处。
抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂起始剂量的基本原理
此研究中的所有患者将使用针对抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂已建立的RDE(每千克每三周施用的微克数)。为确保患者安全性，将使用低于RDE的起始剂量；起始剂量水平将为在研究SA1中仍可展现患者益处的水平，表明在此类剂量水平所招募的患者将因参与而获得至少一些益处。
目标和相关终点
Figure BDA0003405210870001401
研究设计
此阶段Ib、多中心、开放标签研究用于表征ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合在患有疾病A、疾病B以及疾病C的患者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效动力学(PD)以及抗肿瘤活性。
研究依次包含剂量递增部分和剂量扩大部分。
对于ADC与抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂两者，剂量递增均将以降低的起始剂量(与它们的相应建议阶段2或许可剂量水平相比)开始，以保证患者安全性。对于每种化合物，起始剂量将为RDE的33％(或50％)。随后，将首先使抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的剂量递增，直至已达到RDE或许可剂量，或必要时出于耐受性的原因达到较低的剂量。然后，将使ADC的剂量递增，直至达到组合治疗的RDE。在下图中对此进行可视化：
Figure BDA0003405210870001411
如果剂量组合确定为安全的，那么可在其他患者中对其进行测试以证实所述剂量水平下的安全性和耐受性。可对每种化合物的剂量进行进一步定制，和/或可修改方案。
将基于在第一个(或头两个，TBC)疗法周期中所观测的任何剂量限制性毒性(DLT)通过贝叶斯罗吉斯回归模型(Bayesian Logistic Regression Model，BLRM)来指导组合的剂量递增。使用BLRM为充分确定的用于估计癌症患者中的最大耐受剂量(MTD)/建议扩大剂量(RDE)的方法。将通过控制过度用药的递增(Escalation With Overdose Control，EWOC)原理来指导适应性BLRM，以控制将来患者在研究中的DLT风险。使用针对小数据集的贝叶斯反应适应性模型已被FDA和EMEA接受("小群体临床试验指南(Guideline onclinicaltrials in small populations)",2007年2月1日)并且由许多出版物认可(Babb等1998,Neuenschwander等2008)。
由研究者和资助研究人员在剂量递增安全呼叫(dose escalation safety call，DESC)中基于对患者耐受性和安全性信息(适用时包括DLT风险的BLRM概述)的考察以及在判定时可获得的PK、PD以及初步活性信息来判定新的剂量组合。
在确定了组合的一个或多个MTD/RDE后，可启动研究的扩大部分以进一步评估安全性、耐受性以及初步功效。
■对于具有IO的组合，在目标疾病适应症中在组合治疗之后还将对肿瘤中的免疫浸润的变化进行表征。
鉴于可获得的使用此研究中的剂的现有临床经验，预期在大多数情况下可在不对大量剂量水平或时程进行测试的情况下确定组合剂量。为评估组合的药效动力学活性，将要求患者在基线时经历肿瘤活组织切片检查并且在约两个疗法周期之后再次经历肿瘤活组织切片检查。
■用于IO组合：由包括淋巴细胞和巨噬细胞的免疫细胞引起的肿瘤浸润的变化程度将有助于对任何潜在益处的判定。
剂量递增部分
在研究的剂量递增部分期间，将用静脉内施用的固定剂量的ADC以及增加剂量的抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂对患者进行治疗，直至已达到抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的RDE。随后，增加ADC的剂量(在不同队列中)，同时使抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的剂量保持恒定。
在每个递增队列中将治疗两个至约3或4个患有疾病A、疾病B或疾病C的患者，直至确定了一个或多个MTD/一个或多个RDE。
在招募剂量水平1的第二个患者之前将观测24小时。如有关当局关于IO疗法的要求，每个剂量水平的DLT观察期为1个周期(3周)或2个周期(6周)，此后将确定下一队列是递增至下一剂量水平、保持在当前剂量水平还是递减至前一剂量水平。将不存在从剂量水平1递减。不容许患者内剂量递增。
除非在任何给定剂量水平在第一周期中有2个或更多个患者具有完整的DLT信息，否则不容许剂量递增。将通过使用目标DLT速率为30％并且等价间隔为20％至35％的mCRM来确定剂量递增，并且使用控制过度用药的递增(EWOC)并且没有剂量跳跃。
患者将被分配到主动招募的队列。将在完成一个治疗周期之后在每个组合中进行剂量递增。将密切监测所有招募患者的包括有害事件(AE)以及实验室值的安全性评估，以鉴定任何DLT。将确定单一MTD/RDE；将不建立疾病特异性MTD/RDE。
将在剂量递增指导委员会(DESC)的监督下针对DE实施mCRM。DESC将在考察所有可获得的安全性数据之后确认每个递增剂量水平。所述剂量水平和先前剂量水平中的患者的PK数据也可为决策提供依据。可在测定MTD之前，DESC基于产生的PK、PD、毒性或响应数据来停止剂量递增。
如果研究中至少1个患者已实现部分反应或情况更好，或如果DESC认为有必要进一步评估PK或PD数据来确定RDE，那么可在任何剂量水平包括其他患者以进一步评估安全性和耐受性。
在连续将3个队列(或至少6个患者)分配至相同剂量水平之后，将停止剂量递增。如果未达到MTD，那么将确定建议扩大剂量(RDE)。在测定MTD/RDE之前，必须用组合治疗最少6个患者。
预期将在剂量递增期间从患者获得配对的肿瘤活组织切片。这些活组织切片的分析将有助于更好地理解剂量与组合的药效动力学活性之间的关系。
剂量递增指导委员会的安全性监督
包含ADC Therapeutics和研究者的DESC在DE期间将持续考察患者安全性，以确定mCRM指定的剂量递增时程是否有必要进行修改。除安全性观测之外，PK和/或PD数据也可为决策提供依据。可在ADC Therapeutics与研究者之间达成一致之后分配中间剂量。在第2部分期间，DESC可继续提供监督。不会使用正式的数据安全监视委员会(DSMB)。
剂量扩大部分
在已宣布MTD/RDE之后，可开始剂量扩大部分。扩大部分的主要目标为进一步评估研究在MTD/RDE下治疗的安全性和耐受性，并且获得与历史单一剂功效数据相比对组合的功效的初步了解。
重要探索性目标为评估肿瘤中的免疫浸润响应于治疗的变化。这将在从患者收集的配对的肿瘤活组织切片中进行评估，在MTD/RDE下治疗的患者中有最少十对可评估活组织切片(活组织切片样本必须含有足够的肿瘤用于分析)。如果这不可行，那么可停止收集这些活组织切片。每个研究性实验组中计划治疗最少10至20个患者。
将开放若干不同的研究性实验组，每种疾病一个。在剂量扩大中可运行总共九个研究性实验组。如果登记为这些组中的任一者均不可行，那么可在满足10至20个患者的目标之前关闭登记到所述组。
在每个治疗组中，将允许治疗最多约六个已接受抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂疗法的先前单一施用(即不组合)并且发生进展的患者。如果组合显示有望克服对使用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的单一施用的先前治疗的抗性，那么此数目可增加。
患者群体
研究将在患有如上文所概述的晚期疾病A、疾病B或疾病C的成人患者中进行。研究者或指派人员必须确保在研究中仅为满足所有以下纳入准则并且不满足任何排除准则的患者提供治疗。
纳入准则
有资格纳入此研究的患者必须满足所有以下准则：
1.在任何程序之前必须获得书面知情同意
2.年龄为18岁。
3.患有如通过RECIST 1.1版所确定的可测量的疾病的晚期/转移性癌症患者尽管采用了标准疗法但已发生进展，或对标准疗法不耐受，或不存在标准疗法。患者必须符合以下组中的一者：
●疾病A
●疾病B
●疾病C
4.ECOG体能状态0–1(或2TBC)
5.TBC：患者必须具有便于进行活组织切片检查的疾病位点，并且根据治疗机构的指南为肿瘤活组织切片检查的候选者。患者必须愿意在基线时经历新肿瘤活组织切片检查，并且在此研究时在治疗期间再次经历新肿瘤活组织切片检查。
6.允许先前使用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂或相关化合物(即相同MOA)进行治疗
纳入准则
有资格进行此研究的患者不能满足以下准则中的任一者：
1.有对其他mAb(或对与ADC中相同主链的mAb或适用时对相同IOmAb)的重度过敏性反应史
2.已知有对如ADC中的mAb主链的阳性血清人ADA史
3.仅有中枢神经系统(CNS)疾病(适用时)
4.有症状性CNS转移或柔脑膜疾病的证据(脑MRI或先前记录的脑脊髓液(CSF)细胞学检查)
Figure BDA0003405210870001451
先前治疗的无症状CNS转移为容许的，前提条件为最后的治疗(全身性抗癌疗法和或局部放射疗法)在第1天给药之前＞＝8周时完成，除了允许逐渐减量地使用低剂量类固醇)
Figure BDA0003405210870001461
有离散性硬脑膜转移的患者为合格的。
5.患者的实验室值超出范围定义为：
●血清肌酐<＝1.5x ULN。如果血清肌酐＞1.5，那么患者要合格，肌酐清除率(使用考-戈公式(Cockcroft-Gault formula)计算，或测量)必须＞60mL/min/1.73m2
●总胆红素＞1.5x ULN，除了吉尔伯特氏综合征(Gilbert's syndrome)患者如果总胆红素＞3.0x ULN或直接胆红素＞1.5x ULN则被排除在外
●丙氨酸转氨酶(ALT)＞3x ULN，除了肿瘤累及肝脏的患者如果ALT＞5x ULN则被排除在外
●天冬氨酸转氨酶(AST)＞3x ULN，除了肿瘤累及肝脏的患者如果AST＞5x ULN则被排除在外
●绝对嗜中性粒细胞计数<1.0x 10e9/L
●血小板计数<75x 10e9/L
●血红蛋白(Hgb)<8g/dL
●尽管进行了适当的替代疗法，但钾、镁、钙或磷酸盐异常＞CTCAE 1级
6.心脏功能损害或临床上显著的心脏疾病，包括以下中的任一者：
●临床上显著的和/或不受控制的心脏病，诸如需要治疗的充血性心力衰竭(NYHAIII或IV级)或在使用或不使用抗高血压药物的情况下，由收缩压(SBP)160mm Hg和/或舒张压(DBP)100mm Hg定义的不受控制的高血压。
●在使用弗雷德里克氏校正(Fridericia's correction)，先天性长QT综合征筛查ECG时女性QTcF>470毫秒或男性>450毫秒
●急性心肌梗塞或不稳定型心绞痛＜3个月(进入研究之前的月数
●临床上显著的瓣膜病，并且记录有心脏功能损伤
●症状性心包炎
●心肌病史或正在记录的心肌病
●如通过超声心动图(ECHO)或多门控采集(MUGA)扫描所测定，左心室射血分数(LVEF)<40％
●心律失常史或存在任何临床上显著的心律失常，例如心室、室上性、结节性心律失常或传导异常(TBC修饰词：……需要起搏器或用药物不可控制)
●存在不稳定的心房纤维性颤动(心室反应率>100bpm)。
Figure BDA0003405210870001471
注意：可招募患有稳定心房纤维性颤动的患者，前提条件为他们不满足其他心脏排除准则。
●完全左束支传导阻滞(LBBB)，双支阻滞
●任何临床上显著的ST段和/或T波异常
7.归因于先前IO疗法的毒性导致治疗中断。不排除针对药物相关皮疹或针对内分泌病使用替代疗法进行适当治疗的患者，前提条件是这些毒性不导致先前治疗中断。
8.患者患有活动性、已知或疑似自体免疫疾病。允许招募患有白斑病、I型糖尿病、归因于仅需要激素替代的自体免疫疾患的残余甲状腺功能减退、不需要全身性治疗的银屑病或预期在不存在外部触发物的情况下不复发的疾患的受试者，前提条件是可避免触发物。
9.人免疫缺陷病毒(HIV)或活动性B型肝炎(HBV)或C型肝炎(HCV)病毒感染
Figure BDA0003405210870001472
测试不强制合格。如果患者处于患有未诊断的HCV的危险中(例如有注射药物使用史)，那么应考虑针对HCV的测试。
10.除此研究中正在治疗的恶性疾病以外的恶性疾病。此排除的例外包括以下情况：得到治愈性治疗并且在研究治疗之前2年内未复发的恶性肿瘤；完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌；被认为是惰性的并且从未需要治疗的任何恶性肿瘤；以及完全切除的任何类型的原位癌。
11.在研究治疗的第一个剂量2周内进行全身性抗癌疗法。对于具有重大缓发毒性的细胞毒性剂，例如丝裂霉素C和亚硝基脲，指示4周为清除期。对于接受抗癌免疫疗法(诸如CTLA-4拮抗剂)的患者，指示6周为清除期。
12.活动性腹泻CTCAE 2级或与慢性腹泻相关的医学疾患(诸如肠道易激综合征、炎性肠道疾病)
13.存在2：归因于先前癌症疗法的CTCAE 2级毒性(除了脱发、周围神经病变以及耳毒性如果＞＝CTCAE 3级则被排除在外)。
14.活动性感染需要全身性抗生素疗法。
15.上部胃肠道的活动性溃疡或胃肠道出血
16.活动性出血素质或在使用口服抗维生素K药物(除了低剂量华法林和阿司匹林或等效物，只要INR＜＝2.0)
17.活动性自体免疫疾病、被认为具有自体免疫来源的运动神经病变以及其他CNS自体免疫疾病
18.患者需要同时使用免疫抑制剂或用类皮质激素长期治疗，除了：
Figure BDA0003405210870001482
在肾上腺机能不全的背景下使用替代剂量的类固醇
Figure BDA0003405210870001481
允许局部、吸入、鼻用以及眼用类固醇
19.在开始研究治疗4周内使用针对感染性疾病(例如流感、水痘、肺炎球菌)的任何活疫苗(注意在整个研究持续时间内均不允许使用活疫苗)
20.在开始使用研究药物之前＜2周时使用造血性集落刺激生长因子(例如G-CSF、GMCSF、M-CSF)。允许使用红细胞刺激剂，只要它在研究治疗的第一个剂量之前至少2周时开始即可。
21.在研究治疗的第一个剂量2周内有大手术(注意纵隔镜检查、插入中央静脉接入装置或插入喂食管不被视为大手术)。
22.在研究药物的第一个剂量2周内使用放射疗法，除了针对有限区域的姑息性放射疗法，诸如用于治疗骨骼疼痛或局部疼痛的肿瘤块。为允许评估对治疗的反应，患者必须具有其余尚未照射的可测量的疾病
23.在研究治疗的第一个剂量2周内参与介入性、研究性研究。
24.研究者判断将因安全性担忧、遵守临床研究程序或解释研究结果而阻止患者参与临床研究的任何医学状况。
25.性活跃的男性，除非他们在服药时在性交时使用避孕套并且在停止研究治疗之后持续90天，并且在此期间不应孕育孩子。切除输精管的男性也需要使用避孕套，以防止经由精液递送药物。
26.通过hCG实验室测试阳性证实妊娠或在哺乳期的女性，其中妊娠定义为女性怀孕后并且直至妊娠终止的状态。在罕见的内分泌腺分泌型肿瘤的情况下，患者中hCG水平可高于正常限值，但没有妊娠。在这些情况下，将进行重复血清hCG测试(结果不上升)和阴道/盆腔超声波以排除妊娠。在确认结果和与医学代表讨论后，这些患者可进入研究。
27.具有生育潜能的女性，定义为生理学上能够受孕的所有女性，除非她们在研究治疗期间并且在研究治疗的最后的任一剂量之后持续90天使用高度有效的避孕方法。高度有效的避孕方法包括：
●完全禁欲(当这符合患者的优选和正常生活方式时。定期禁欲(例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法)和戒断不为可接受的避孕方法
●在进行研究治疗之前至少6周时进行女性绝育(有过在进行或不进行子宫切除的情况下进行的手术双侧卵巢切除)、全子宫切除或输卵管结扎。在单独卵巢切除的情况下，仅在已通过跟踪激素水平评估证实了女性的生殖状态时
●男性绝育(在筛查之前至少6个月)。对于研究中的女性患者，切除输精管的男性配偶应为所述患者的唯一配偶。
●使用口服(雌激素和孕酮)、注射或植入的组合激素避孕方法或放置子宫内装置(IUD)或子宫内系统(IUS)或具有类似功效(失败率<1％)的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或经真皮激素避孕。
Figure BDA0003405210870001501
在使用口服避孕的情况下，女性应在进行研究治疗之前对相同丸剂稳定最少3个月。
Figure BDA0003405210870001502
如果女性有过12个月的有适当临床型态(例如年龄适当、有血管舒缩症状史)的天然(自然)闭经或至少6周前有过手术双侧卵巢切除(进行或不进行子宫切除)或输卵管结扎，那么将她们视为绝经后的并且不具有生育潜能。在单独卵巢切除的情况下，仅在已通过跟踪激素水平评估证实女性的生殖状态时将她视为不具有生育潜能。
剂量限制性毒性和剂量修改指南
剂量限制毒性(DLT)定义为在21-天DLT评估期期间发生的根据研究者判断被认为至少可能与ADC有关的以下事件中的任一者。与原发性疾病或与另一病原学明显并且直接相关的毒性被排除在此定义之外。
DLT定义
血液学DLT定义为：
■3或4级发热性中性白细胞减少或中性粒细胞减少性感染
■4级中性粒细胞减少持续>7天
■4级血小板减少
■具有临床上显著出血的3级血小板减少，或需要血小板输注的3级血小板减少
■需要输血的3级贫血
■4级贫血
非血液学DLT定义为：
■4级非血液学毒性
■尽管有最佳支持护理或医学干预但仍持续>3天的3级非血液学毒性
■海氏定律(Hy’s law)的情况(AST和/或ALT＞3x ULN并且胆红素＞2xULN，并且起初未发现胆汁淤积(血清碱性磷酸酶(ALP)活性＜2x ULN)并且没有其他原因可解释增加的转氨酶与血清总胆红素的组合(诸如病毒性肝炎A、B或C、先前存在的或急性的肝病)或另一药物能够引起所观测的损伤)
■3级或更高级的超敏性/输注相关反应(与术前用药无关)。在适当的临床管理的情况下在发作之后8小时内消退的3级超敏性/输注相关反应不适合作为DLT。
■LVEF降低至相较于基线降低＜40％或>20％
■4级肿瘤溶解综合征(3级TLS将不构成DLT，除非它导致不可逆的终末器官损伤)
以下疾患不被视为非血液学DLT：
●3级疲劳持续≤7天
●不存在术前用药情况下的3级腹泻、恶心或呕吐，其对疗法作出反应并且3级事件在3天内改善了至少1个等级或在7天内达到≤1级的。
●AST或ALT升高≥5x ULN但≤8x ULN，而胆红素未同时升高，其在发作之后5天内降低至≤2级。
●如果没有胰腺炎的临床迹象或症状，3级血清脂酶或血清淀粉酶持续≤7天
经历在进行适当医学管理的情况下消退或稳定的DLT的患者可根据研究者与资助者商议的判断继续治疗。
剂量修改
下表中详细描述了管理特定毒性的指南。对于表中未指定的事件的管理，以下可用作研究者的指导：
Figure BDA0003405210870001511
Figure BDA0003405210870001521
SEQUENCE LISTING
<110> ADC治疗有限公司(ADC THERAPEUTICS SA)
免疫医疗有限公司(MEDIMMUNE LIMITED)
<120> 包含抗CD25抗体药物缀合物和另一剂的组合疗法
<130> P21119424WP
<150> GB 1908227.0
<151> 2019-06-10
<150> GB 1908232.0
<151> 2019-06-10
<150> GB 1908231.2
<151> 2019-06-10
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AB12 VH
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Ile Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Glu Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Asp Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
<210> 2
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AB12 VL
<400> 2
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
115
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR1
<400> 3
Arg Tyr Ile Ile Asn
1 5
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR2
<400> 4
Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Glu Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VH CDR3
<400> 5
Lys Asp Trp Phe Asp Tyr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR1
<400> 6
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR2
<400> 7
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL CDR3
<400> 8
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 9
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 寡聚核苷酸结构
<400> 9
tctcccagcg tgcgcca 17

Claims (50)

1.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体已用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
2.一种选择适合用抗CD25 ADC治疗的个体的方法，其中如果所述个体正在用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗，那么选择所述个体用于用所述抗CD25 ADC治疗。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中如果所述个体用所述抗BCL-2剂、所述mTOR抑制剂或所述第二剂治疗或进一步治疗为难以治疗的，那么选择所述个体用于治疗。
4.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括：
(i)通过根据权利要求1至3中任一项的方法选择适合治疗的个体；以及
(ii)向所述个体施用有效量的所述抗CD25 ADC。
5.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括施用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂与所述抗CD25 ADC的组合。
6.一种用于治疗个体的病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的抗CD25ADC以及抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中根据根据权利要求1至3中任一项的方法选择所述个体用于治疗。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在所述抗BCL-2剂、所述mTOR抑制剂或所述第二剂第二剂之前，与所述抗BCL-2剂、所述mTOR抑制剂或所述第二剂同时或在所述抗BCL-2剂、所述mTOR抑制剂或所述第二剂之后施用所述抗CD25 ADC。
9.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述治疗还包括施用化学治疗剂。
10.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述个体为人。
11.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述个体患有病症或已被确定患有病症。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有表达CD25的癌症或具有或已被确定具有CD25+肿瘤相关非肿瘤细胞，诸如CD25+浸润细胞。
13.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述个体正在经历用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗。
14.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述个体已经历用抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂治疗。
15.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述个体用所述抗BCL-2剂、所述mTOR抑制剂或所述第二剂治疗或进一步治疗为难以治疗的。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗与单独使用所述抗CD25ADC或所述抗BCL-2剂、所述mTOR抑制剂或所述第二剂的单一疗法相比具有增加的功效。
17.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述抗CD25 ADC为ADCx25或ADCT-301。
18.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述病症为增殖性疾病。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述病症为癌症。
20.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25+ve与CD25-ve细胞的赘瘤为特征的病症。
21.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述个体患有或已被确定患有以存在包含CD25-ve赘生性细胞或由CD25-ve赘生性细胞组成的赘瘤为特征的病症。
22.根据权利要求20或21中任一项所述的方法，其中所述赘瘤为实体肿瘤的全部或一部分。
23.如声明22所述的方法，其中所述实体肿瘤与CD25+ve浸润细胞相关；
任选其中所述实体肿瘤与高水平的CD25+ve浸润细胞相关。
24.如声明23所述的方法，其中所述实体肿瘤选自由以下组成的组：胰腺癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌以及头颈癌。
25.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述病症选自包含以下的组：
霍奇金氏和非霍奇金氏淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴性淋巴瘤(CLL)、边缘区B细胞淋巴瘤(MZBL)；
白血病，诸如毛细胞白血病(HCL)、变异型毛细胞白血病(HCL-v)、急性骨髓性白血病(AML)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)以及急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，诸如费城染色体阳性ALL(Ph+ALL)或费城染色体阴性ALL(Ph-ALL)；
胰腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌和食管癌、白血病和淋巴瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肾细胞癌以及头颈癌。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为苯达莫司汀。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂为考泮利司、艾代拉利司、杜韦利西布、塔塞利布、布帕利布、阿培利司、乌布拉利西布、达托里昔布或沃塔里昔布。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂为考泮利司或艾代拉利司。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为蛋白酶体抑制剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或盐孢菌酰胺A。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
33.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为抗叶酸剂。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗叶酸剂为普拉曲沙、甲氨蝶呤、培美曲塞或雷替曲塞。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述抗叶酸剂为普拉曲沙。
36.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述第二剂为HDAC抑制剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述HDAC抑制剂为罗米地辛、伏立诺他、阿贝司他、贝利司他(PXD101)、LAQ824、帕比司他(LBH589)、恩替司他(MS-275)、泰克地那林(CI994)或莫西司他(MGCD0103)。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述HDAC抑制剂为罗米地辛或伏立诺他。
39.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗BCL-2剂选自由以下组成的组：维奈托克(ABT-199)、那维托克(ABT-263)、ABT-737、S55746/BCL201以及奥利默森(G3139)。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述抗BCL-2剂为维奈托克。
41.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为依维莫司(RAD001)、西罗莫司(雷帕霉素)、CCI-779(替西罗莫司)、地磷莫司(AP-23573)、NVP-BEZ235(达托里昔布)、BGT226、SF1126、吉达利塞、奥米利塞、XL765、Ku-0063794、橄榄苦苷元、AZD8055、AZD2014、AZD 3147、沙帕色替(INK128/MLN0128)、OSI027、torin 1、torin 2、拓克尼布(PP242)、WYE687、ETP45658、PF05212384、PF04691502、XL388、eCF309、RapaLink-1或Rapalink-2。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述mTOR抑制剂为依维莫司。
43.一种抗CD25 ADC，所述抗CD25 ADC用于根据权利要求4至42中任一项的治疗方法中。
44.一种包含抗CD25 ADC的组合物，所述组合物用于根据权利要求4至42中任一项的治疗方法中。
45.一种抗BCL-2剂、一种mTOR抑制剂或一种第二剂，所述抗BCL-2剂、所述mTOR抑制剂或所述第二剂用于根据权利要求5至42中任一项的治疗方法中。
46.一种包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂的组合物，所述组合物用于根据权利要求5至42中任一项的治疗方法中。
47.抗CD25 ADC在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括如权利要求4至42中任一项所述的方法。
48.抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂在用于治疗个体的病症的药剂的制造中的用途，其中所述治疗包括如权利要求5至42中任一项所述的方法。
49.一种药盒，所述药盒包含：
第一药剂，所述第一药剂包含抗CD25 ADC；
包装插页，所述包装插页包含关于根据权利要求4至42中任一项所述的方法施用所述第一药剂的说明书。
50.根据权利要求49所述的药盒，所述药盒还包含：
第二药剂，所述第二药剂包含抗BCL-2剂、mTOR抑制剂或第二剂。
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