[go: up one dir, main page]

NO333355B1 - Forbindelser, samt slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av metabolske forstyrrelser - Google Patents

Forbindelser, samt slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av metabolske forstyrrelser Download PDF

Info

Publication number
NO333355B1
NO333355B1 NO20035526A NO20035526A NO333355B1 NO 333355 B1 NO333355 B1 NO 333355B1 NO 20035526 A NO20035526 A NO 20035526A NO 20035526 A NO20035526 A NO 20035526A NO 333355 B1 NO333355 B1 NO 333355B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
phenyl
formula
diabetes
oxobutyric acid
Prior art date
Application number
NO20035526A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035526D0 (no
Inventor
Michael K Bamat
Shalini Sharma
Borstel Reid W Von
Kirvin L Hodge
Original Assignee
Wellstat Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellstat Therapeutics Corp filed Critical Wellstat Therapeutics Corp
Publication of NO20035526D0 publication Critical patent/NO20035526D0/no
Publication of NO333355B1 publication Critical patent/NO333355B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B41/00—Formation or introduction of functional groups containing oxygen
    • C07B41/12—Formation or introduction of functional groups containing oxygen of carboxylic acid ester groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/44—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/47—Preparation of carboxylic acid esters by telomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Det beskrives forbindelser egnet for behandlingen av forskjellige metabolske forstyrrelser, så som insulinresistenssyndrom, diabetes, hyperlipidemi, fettlever, kakeksi, fedme, aterosklerose og arteriosklerose.

Description

Diabets mellitus er en hovedårsak til morbiditet og mortalitet. Kronisk forhøyde blodglukosenivåer fører til funksjonshemmende komplikasjoner: nefropati, som ofte fordrer dialyse eller nyretransplantering; perifer neuropati; retinopati som fører til blindhet; sårdannelse på legger og føtter, hvilket fører til amputasjon; fettlever som iblant utvikler seg til cirrhose; og tilbøyelighet til koronar hjertesykdom og myokardinfarktasjon.
Det finnes to hovedtyper av diabetes. Type I eller insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM) skyldes autoimmun nedbrytning av insulinproduserende beta-celler i bukspyttkjertelens celleøyer. Sykdommen setter vanligvis inn i barne- eller ungdoms-årene. Behandling består primært av flere daglige injeksjoner av insulin kombinert med hyppig testing av glukosenivået i blodet for å styre justeringen av insulindoser, fordi insulinoverskudd kan forårsake hypoglykemi og medfølgende svekkelse av hjerne- og andre funksjoner.
Type II eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM) utvikles typisk i voksen alder. NIDDM er assosiert med resistens av glukose-utnyttende vev, som f.eks. fettvev, muskel og lever, mot virkningene av insulin. Initialt kompenserer beta-cellene i bukspyttkjertelens celleøyer ved å utskille mer insulin. Til slutt resulterer svikt i celleøyene i dekompensasjon og kronisk hyperglykemi. Omvendt, kan moderat utilstrekkelighet av celleøyer gå forut for eller falle sammen med, perifer insulinresistens. Det finnes flere klasser av medikamenter som er egnet for behandling av NIDDM: 1) insulinfrigjørende midler, som direkte stimulerer insulinfrigjøring og som innebærer risiko for hypoglykemi; 2) insulinfrigjørende måltidsmidler som potenserer glukoseindusert insulinsekresjon og må tas før hvert måltid; 3) biguanider, inklusivt metformin, som svekker hepatisk glukoneogenese (som er paradoksalt forhøyd hos diabetikere); 4) insulinsensibiliserende midler, for eksempel tiazolidindion-derivatene rosiglitazon og pioglitazon som forbedrer perifer responsivitet overfor insulin, men som har bivirkninger som vektøkning, ødem og iblant levertoksisitet; 5) insulininjeksjoner som ofte er nødvendige i de senere stadier av NIDDM når celleøyene har sviktet under kronisk hyperstimulering.
Insulinresistens kan også inntre uten markert hyperglykemi, og er i alminnelighet assosiert med aterosklerose, fedme, hyperlipidemi og essensiell hypertensjon. Denne samling av abnormiteter utgjør det «metabolske syndrom» eller «insulinresistenssyndromet». Insulinresistens er også assosiert med fettlever, som kan utvikle seg til kronisk inflammasjon (NASH; «nonalcoholic steatohepatitis»), fibrose og cirrhose. Kumulative insulinresistenssyndromer, inklusivt men ikke begrenset til, diabetes, ligger til grunn for mange av hovedårsakene til morbiditet og død blant personer over 40 år.
På tross av eksistensen av slike medikamenter forblir diabetes et vesentlig og voksende offentlig helseproblem. Senstadiekomplikasjoner av diabetes forbruker en stor andel av de nasjonale helseressurser. Det er behov for nye peroralt aktive terapeutiske midler som effektivt vender seg mot primærdefektene ved insulinresistens og svikt av celleøyer, med færre og mindre bivirkninger enn eksisterende medikamenter.
For tiden finnes ingen trygg og effektiv behandling for fettlever. En slik behandling ville være verdifull ved behandling av denne tilstand.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse tilveiebringer forbindelse med formelen:
hvor
n er 1 eller 2;
m er 0 eller 1;
P er 2;
R1 er hydrogen eller etyl;
R2 er metyl; og
R3 er valgt fra, hydrogen, halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer,
perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy, eller når R<1> er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
De nedenfor beskrevne biologisk aktive midlene har aktivitet i én eller flere av de biologiske aktivitetstester som er beskrevet nedenfor, og som er etablerte dyre-modeller av human diabetes og insulinresistenssyndrom. Slike midler ville derfor være egnet ved behandlingen av diabetes og insulinresistenssyndrom. Alle de eksemplifiserte forbindelsene som ble undersøkt, viste aktivitet i den biologiske aktivitetstest eller tester som de ble undersøkt i.
Denne oppfinnelse tilveiebringer anvendelsen av de nedenfor beskrevne biologisk aktive midlene, ved fremstillingen av et medikament til behandling av insulinresistenssyndrom, diabetes, kakeksi, hyperlipidemi, fettlever, fedme, aterosklerose eller arteriosklerose.
Denne oppfinnelse tilveiebringer enkelte nye mellomprodukter som er egnet ved fremstilling av de biologisk aktive midler ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av de biologisk aktive midler og mellomprodukter.
KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1: Seruminsulinnivåer i C57B1/6J-mus foret med sterkt fettholdig diett,
som fikk bærer (negativ kontroll), Forbindelse Bl, Forbindelse BL, Wy14643 eller rosiglitazon.
Figur 2: Serumleptinnivåer i C57B1/6J-mus foret med sterkt fettholdig diett,
som fikk bærer (negativ kontroll), Forbindelse Bl, Forbindelse BL, Wy14643 eller rosiglitazon.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
DEFINISJONER
Om ikke på annen måte definert i kravene gjelder følgende definisjoner:
I denne sammenheng betyr betegnelsen «alkyl» en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe. En alkylgruppe angitt å ha et visst antall karbonatomer betyr enhver alkylgruppe som har det angitte antall karbonatomer. For eksempel kan alkyl som har 3 karbonatomer, være propyl eller isopropyl; og alkyl som har 4 karbonatomer kan være n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller t-butyl.
I denne sammenheng refererer betegnelsen «halogen» seg til én eller flere av fluor, klor, brom og jod.
I denne sammenheng betyr betegnelsen «perfluor» som i perfluormetyl eller perfluormetoksy; at angjeldende gruppe har fluoratomer i stedet for alle hydrogen-atomene.
I denne sammenheng refererer «Ac» seg til gruppen CH3C(0)-.
Eksempler på de biologisk aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor. Disse forbindelsene er her referert til ved deres kjemiske navn eller med to-bakstavskoden vist nedenfor. Enkelte av disse er ikke omfattet av kravene, men er tatt med da de er referanseforbindelser i eksemplene med biologisk aktivitet.
AA 4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AB 4-(4-(2-metoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AF 4-(4-((2-pyridinyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AG 4-(4-(benzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AH 4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
Al 4-(4-(2-klorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AJ 4-(4-(2-(2-fluorfenyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AK Etyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
AL 4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AN 4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AP Etyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
AQ Etyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
AR 4-(4-(2-(2-tienyl)etoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AS 4-(2,6-difluorfenyl)-4-oksosmørsyre;
AT 4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AU 4-(4-(2,5-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AV 4-(4-(2,4-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AW 4-(3-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AX 4-(4-((cyklopropyl)-metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AY 4-(4-(2-trifluormetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
AZ 3-[(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)metyltio]propionsyre;
BH 4-(3-((cyklopropyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
Bl 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BJ 4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BK Etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat;
BL 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-natriumsalt;
BM 4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BN 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmøresyre-kaliumsalt;
BO 4-(3-(2,6-dimetoksybenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BP 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-okso-2,2-dimetylsmørsyre;
BQ 4-(3-(4-trifluormetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BR 4-(3-((cyklobutyl)metoksy)fenyl)-4-oksosmørsyre;
BS 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)smørsyre;
BT 4-[[4-(2,6-dimetylbenzyloksy)-3-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre;
BU 4-[5-[[N-(4-trifluormetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre;
BV 4-[5-[[N-(2,6-dimetylbenzyl)aminokarbonyl]-2-metoksy]fenyl]-4-oksosmørsyre;
I denne sammenheng er overgangsbetegnelsen «omfattende» åpen. Et krav som gjør bruk av denne betegnelse kan inneholde elementer i tillegg til de som er angitt i et slikt krav.
DETALJERT BESKRIVELSE AV AKTIVE FORBINDELSER
I en utførelsesform av midlet med Formel IA1 er midlet en forbindelse med formelen:
hvor
n er 1 eller 2;
m er 0 eller 1;
P er 2;
R1 er hydrogen eller etyl;
R2 er metyl; og
R3 er valgt fra, hydrogen, halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer,
perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfluormetoksy, eller når R<1> er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
ANVENDELSE I BEHANDLINGSMETODER
Denne oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av forbindelsene over for fremstilling av medikament for behandling av et pattedyrindivid med en lidelse innen gruppen bestående av insulinresistenssyndrom og diabetes (både primær essensiell diabetes, så som Type I diabetes eller Type II diabetes og sekundær ikke-essensiell diabetes). I henhold til anvendelsen ifølge denne oppfinnelse kan et symptom på diabetes, eller sjansen for utvikling av et symptom på diabetes, så som aterosklerose, fedme, hypertensjon, hyperlipidemi, fettlever, nefropati, neuropati, retinopati, fotsår og katarakter, hvor hvert slikt symptom er assosiert med diabetes, reduseres. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en anvendelse for behandling av hyperlipidemi. Som vist i eksemplene, reduserer forbindelsene serumtriglycerider og frie fettsyrer hos hyperlipidemiske dyr. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en anvendelse for behandling av kakeksi. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en anvendelse for behandling av fedme. Denne oppfinnelse tilveiebringer også en anvendelse for behandling av en tilstand valgt fra aterosklerose eller arteriosklerose.
Virkestoffene over er effektive til behandling av hyperlipidemi, fettlever, kakeksi, fedme, aterosklerose eller arteriosklerose, enten vedkommende individ har diabetes eller insulinresistenssyndrom eller ikke. Midlet kan administreres på en hvilken som helst konvensjonell systemisk administrasjonsmåte. Fortrinnsvis administreres midlet peroralt. Andre administrasjonsmåter som kan benyttes i henhold til denne oppfinnelse er rektalt, parenteralt, ved injeksjon (f.eks. intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intraperitoneal injeksjon) eller nasalt.
Andre utførelsesformer av anvendelsene ifølge denne oppfinnelse omfatter administrering av en hvilken som helst av utførelsesformene av de biologisk aktive midler som er beskrevet ovenfor. For å unngå unødvendige gjentagelser er ikke hvert slikt middel eller gruppe av midler gjentatt, men er inkorporert i denne beskrivelse av anvendelser som om de var gjentatt.
Mange av sykdommene eller forstyrrelsene som forbindelsene over er rettet mot, faller i to brede kategorier: insulinresistenssyndromer og følger av kronisk hyperglykemi. Feilregulering av næringsmetabolisme, spesielt insulinresistens, som kan inntre uten nærvær av diabetes (persistent hyperglykemi) som sådan, er assosiert med en rekke symptomer, inklusivt hyperlipidemi, aterosklerose, fedme, essensiell hypertensjon, fettlever (NASH; nonalcoholic steatohepatitis), og spesielt i sammenheng med cancer eller systemiske inflammatoriske sykdommer, kakeksi. Kakeksi kan også inntre i sammenheng med Type I diabetes eller senstadie Type II diabetes. Ved å forbedre vevets næringsmiddelmetabolisme er virkestoffene over egnet til å forhindre eller lindre sykdommer og symptomer assosiert med insulinresistens, hvilket demonstreres på dyr under eksemplene. Selv om det samtidig kan forekomme en samling av tegn og symptomer som er assosiert med insulinresistens hos en enkelt pasient, dominerer i mange tilfeller bare ett symptom, hvilket skyldes individuelle forskjeller i sårbarhet av de mange fysiologiske systemer som påvirkes av insulinresistens. Siden insulinresistens er en vesentlig bidragsyter til mange sykdomstilstander, er likevel medikamenter som retter seg mot denne cellulære og molekylære defekt anvendelige til forhindring eller lindring av praktisk talt ethvert symptom i et hvilket som helst organsystem som kan skyldes, eller forverres av, insulinresistens.
Når insulinresistens og samtidig utilstrekkelig insulinproduksjon i bukspyttkjertelens celleøyer er tilstrekkelig alvorlig, inntrer kronisk hyperglykemi, hvilket definerer inntreden av Type II diabetes mellitus (NIDDM). I tillegg til de metabolske forstyrrelser som er relatert til insulinresistensen angitt ovenfor, inntrer disse sekundærsymptomer på hyperglykemi også hos pasienter med NIDDM. Disse omfatter nefropati, perifer neuropati, retinopati, mikrovaskulær sykdom, sårdannelse i ekstremitetene, og følger av ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner, f.eks. skade på kollagen og annet bindevev. Dempning av hyperglykemi reduserer hastigheten av inntreden og alvoret ved disse følger av diabetes. Siden virkestoffer og blandinger ifølge oppfinnelsen, som demonstrert i eksemplene, bidrar til å redusere hyperglykemi ved diabetes, er de egnet til forhindring og lindring av komplikasjoner ved kronisk hyperglykemi.
Både mennesker og pattedyr utenom mennesket, kan behandles i henhold til anvendelsen ifølge denne oppfinnelse. Optimaldosen av et bestemt virkestoff ifølge oppfinnelsen foret bestemt individ, kan i klinikken bestemmes av fagmannen. Når det gjelder peroral administrering til et menneske for behandling av forstyrrelser relatert til insulinresistens, diabetes, hyperlipidemi, fettlever, kakeksi eller fedme, administreres midlet i alminnelighet i en døgndose på fra 1 mg til 400 mg, administrert én eller to ganger per dag. For peroral administrering til et menneske er den forventede foretrukne døgndose av Forbindelse AH fra 100 mg til 400 mg; for Forbindelse AW fra 30 til 300 mg; og for Forbindelse Bl fra 10 til 200 mg. Ved peroral administrering til mus administreres midlet i alminnelighet i en døgndose på fra 1 til 300 mg av midlet per kilo kroppsvekt. Virkestoffer ifølge oppfinnelsen benyttes som monoterapi ved diabetes eller insulinresistenssyndrom eller i kombinasjon med ett eller flere andre medikamenter anvendelige for disse sykdomstyper, f.eks. insulinfrigjørende midler, prandiale insulinfrigjørere, biguanider eller insulin som sådant. Slike ytterligere medikamenter administreres i henhold til vanlig klinisk praksis. I enkelte tilfeller vil midlene over forbedre effektiviteten av andre medikamentklasser, tillate at det administreres lavere (og derfor mindre toksiske) doser av slike midler til pasienter, med tilfredsstillende terapeutiske resultater. Etablerte trygge og effektive doseområder for mennesker av representative forbindelser er: metformin 500 til 2550 mg/dag; glyburid 1,25 til 20 mg/dag; GLUCOVANCE (kombinert formulering av metformin og glyburid) 1,25 til 20 mg/dag glyburid og 250 til 2000 mg/dag metformin; atorvastatin 10 til 80 mg/dag;
lovastatin 10 til 80 mg/dag; pravastatin 10 til 40 mg/dag; og simvastatin 5-80 mg/dag; clofibrate 2000 mg/dag; gemfibrozil 1200 til 2400 mg/dag; rosiglitazon 4 til 8 mg/dag; pioglitazon 15 til 45 mg/dag; akarbose 75-300 mg/dag; repaglinid 0,5 til 16 mg/dag.
Type I diabetes mellitus: En pasient med Type I diabetes håndterer sin sykdom primært ved selvadministrering av én eller flere doser insulin per dag, med hyppig undersøkelse av blodglukose for å muliggjøre riktig justering av dosen og valget av tidspunkt for insulinadministrering. Kronisk hyperglykemi fører til komplikasjoner, som f.eks. nefropati, neuropati, retinopati, sårdannelser på føtter og tidlig mortalitet; hypoglykemi som følge av for sterk insulindosering kan forårsake kognitiv dysfunksjon eller bevisstløshet. En pasient med Type I diabetes behandles med 1 til 400 mg/dag av et virkestoff ifølge denne oppfinnelse, f.eks. 50 til 400 mg/dag av Forbindelse AH, i tablett- eller kapselform enten som en enkelt eller som en avdelt dose. Den forventede effekt vil være en reduksjon i den dose eller administrasjonshyppighet av insulin som fordres for å holde blodglukose innen et tilfredsstillende område, samt redusert insidens og alvor ved hypoglykemiske episoder. Det kliniske resultat følges ved måling av blodglukose og glykosylert hemoglobin (en pekepinn på riktig glykemisk kontroll integrert over et tidsrom på flere måneder), så vel som ved redusert insidens og alvor av typiske diabetes-komplikasjoner. Et biologisk aktivt middel som over kan administreres i forbindelse med øycelle-transplantasjon for å bidra til å opprettholde den antidiabetiske effekt ved øycelletransplanteringen.
Type II diabetes mellitus: En typisk pasient med Type II diabetes (NIDDM)
håndterer sin sykdom gjennom diettprogrammer og mosjon, så vel som ved inntak av medikamenter, som f.eks. metformin, glyburid, repaglinid, rosiglitazon eller akarbose, som alle gir en viss forbedring i glykemisk kontroll hos noen pasienter, men som ikke noen er fri for bivirkninger eller eventuell behandlingssvikt som følge av
sykdomsutvikling. Øycellesvikt inntrer med tiden hos pasienter med NIDDM og nødvendiggjør insulininjeksjoner hos en stor del av pasientene. Det forventes at daglig behandling med et virkestoff ifølge oppfinnelsen (med eller uten ytterligere klasser av antidiabetisk medisinering) vil forbedre glykemisk kontroll, redusere graden av øycellesvikt og redusere insidensen og alvoret ved typiske diabetes-symptomer. Virkestoffene over vil dessuten redusere forhøyde nivåer av serumtriglycerider og fettsyrer og derved redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom, en vesentlig dødsårsak blant diabetiske pasienter. Egnede døgndose-områder for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen til behandling av NIDDM (enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre antidiabetiske medikamenter) er fra 50 til 400 mg av Forbindelse AH, fra 15 mg til 300 mg av Forbindelse AW eller fra 5 mg til 200 mg av Forbindelse Bl. Som for alle andre terapeutiske diabetesmidler foretas doseoptimalisering hos den enkelte pasient i henhold til behov, klinisk effekt og følsomhet for bivirkninger.
Hyperlipidemi: Forhøyde nivåer av triglycerid og frie fettsyrer i blodet berører en betydlig andel av populasjonen og er en viktig risikofaktor for aterosklerose og
myokardinfarkt. Virkemidlne over er egnet til å redusere sirkulerende triglycerider og frie fettsyrer hos hyperlipidemiske pasienter. Egnede døgndoseområder for utvalgte forbindelser ifølge oppfinnelsen for behandling av hypertriglyceridemi er fra 50 mg til 400 mg av Forbindelse AH, fra 15 mg til 300 mg av Forbindelse AW eller fra 5 mg til 200 mg av Forbindelse Bl. Hyperlipidemiske pasienter har ofte også forhøyde blodkolesterolnivåer, som også øker risikoen for kardiovaskulær sykdom. Kolesterolsenkende medikamenter, som f.eks. HMG-CoA-reduktaseinhibitorer («statiner») kan administreres til hyperlipidemiske pasienter i tillegg til midlene over, eventuelt inkorporert i den samme farmasøytiske blanding.
Fettleversykdom: En betydelig andel av populasjonen lider av fettleversykdom, også kjent som NASH (nonalcoholic steatohepatitis). NASH er ofte assosiert med fedme og diabetes. Hepatisk steatose, nærværet av små dråper triglycerider med hepatocytter, predisponerer leveren for kronisk inflammasjon (påvist i biopsiprøver som infiltrasjon av inflammatoriske leukocytter) som kan føre til fibrose og cirrhose. Fettlever påvises i alminnelighet ved observasjon av forhøyde serumnivåer av leverspesifikke enzymer, som f.eks. transaminasene ALT og AST, som tjener som indeks for hepatocyttskade, så vel som ved opptreden av symptomer som omfatter tretthet og smerte i leverregionen, selv om definitiv diagnose ofte fordrer en biopsi. Som vist under eksempler reduserer forbindelsene over, f.eks. Forbindelse AW, levertransaminaser i serum og fettinnholdet i lever i en etablert dyremodell av NASH (ob/ob overvektige mus), og er derfor egnet til behandling av fettlever. Et passende doseområde av Forbindelse AW for behandling av fettlever er 15 til 300 mg/dag. Den forventede fordel er en reduksjon i leverinflammasjon og fettinnhold, som resulterer i svekkelse, stans eller reversering av NASH-utviklingen mot fibrose og cirrhose.
FARMASØYTISKE BLANDINGER
Forbindelsene over kan fremstilles i en farmasøytisk blanding som omfatter et her beskrevet biologisk aktivt middel og en farmasøytisk akseptabel bærer. Ytterligere utførelsesformer av den farmasøytiske blanding omfatter enhver av de utførelsesformer av de ovenfor beskrevne biologisk aktive midler. For å unngå unødvendige gjentagelser, gjentas ikke hvert slikt middel og gruppe av midler, men inkorporeres i denne beskrivelse av farmasøytiske blandinger som om de var gjentatt.
Fortrinnsvis er blandingen tilpasset peroral administrering, f.eks. i form av en
tablett, overtrukket tablett, drasjé, hård- eller mykgelatinkapsel, løsning, emulsjon eller suspensjon. I alminnelighet vil den perorale blanding omfatte fra 1 mg til 400 mg av et slikt middel. Det er hensiktsmessig at vedkommende individ svelger én eller to tabletter, overtrukne tabletter, drasjéer eller gelatinkapsler per dag. Foretrukne perorale blandinger for humanbehandling omfatter følgelig fra 50 mg til 400 mg av
Forbindelse AH, fra 15 mg til 300 mg av Forbindelse AW eller fra 5 mg til 200 mg av Forbindelse Bl. Blandingen kan imidlertid også være beregnet på administrering etter en annen konvensjonell systemisk administrasjonsmåte, inklusivt rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonløsninger, eller nasalt.
De biologisk aktive forbindelsene kan bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstillingen av farmasøytiske blandinger. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearinsyre eller dens salter og lignende kan benyttes, for eksempel som slike bærere for tabletter, overtrukne tabletter, drasjéer og hårdgelatinkapsler. Egnede bærere for mykgelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler. Avhengig av virkestoffets natur fordrer myke gelatinkapsler vanligvis ikke bærere utenom selve mykgelatinen. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler.
De farmasøytiske blandingene kan dessuten inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtnings-midler, farvestoffer, aromastoffer, salter for å variere det osmotiske trykk, buffere, drasjeringsmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser, særlig antidiabetiske eller hypolipidemiske midler, som virker gjennom andre mekanismer enn de som ligger til grunn for virkningene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Midler som med fordel kan kombineres med forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en enkelt formulering, omfatter biguanider som f.eks. metformin, insulinfrigjørende midler, så som det sulfonylurea-insulinfrigjørende middel glyburid og andre sulfonylureainsulinrigjørende midler, kolesterolsenkende medikamenter, så som «statin»-HMG-CoA-reduktaseinhibitorene som atorvastatin, lovastatin, pravastatin og simvastatin, PPAR-alfa-agonister, så som clofibrate og gemfibrozil, PPAR-gamma-agonister, så som tiazolidindioner (f.eks. rosiglitazon og pioglitazon), alfa-glykosidaseinhibitorer, som f.eks. akarbose (som inhiberer stivelsesfordøyelse) og prandiale insulinfrigjørende midler, så som repaglinid. Mengden av kompletterende midler kombinert med forbindelsene over i enkelt-formuleringer er i overensstemmelse med de doser som benyttes innen standard klinisk praksis. Etablerte trygge og effektive doseområder for enkelte representative forbindelser er angitt ovenfor.
REAKSJONSSKJEMAER
De biologisk aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til de etterfølgende reaksjonsskjemaer.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2CR<12>R<13->, q og m er 0, t er 0 eller 1, og n er 1 eller 2, R<9> er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, dvs. forbindelser med formel:
hvor A er som ovenfor beskrevet og R<1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, R<12> og R13 er uavhengig hydrogen eller metyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VI via Reaksjonsskjema 1.
Ifølge Reaksjonsskjema 1, er A, t, n og R<9> som ovenfor. R6 er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer, R<12> og R13 er uavhengig hydrogen eller metyl og Y er en utgående gruppe.
Forbindelsen med formel VI omdannes til forbindelsen med formel VIII via reaksjonstrinn (a) under bruk av Mitsunobu-kondensasjon av VI med VII ved å benytte trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelsene som anvendes i Mitsunobu-reaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (a).
Forbindelsen med formel VIII kan også fremstilles ved foretring eller alkylering av forbindelsen med formel VI med en forbindelse med formel IX som i reaksjonstrinn (b). I forbindelsen med formel IX, kan Y være en hvilken som helst konvensjonell utgående gruppe, så som mesyloksy, tosyloksy eller et halogenid. Enhver konvensjonell fremgangsmåte for foretring av en hydroksylgruppe gjennom reaksjon med et halogenid eller utgående gruppe, kan benyttes for å gjennomføre reaksjonstrinn (b). Reaksjonstrinn (b) foretrekkes fremfor trinn (a) dersom forbindelsen med formel IX er lett tilgjengelig.
Forbindelsen med formel VIII omdannes til forbindelsen med formel XI via reaksjonstrinn (c) ved alkylering av forbindelsen med formel VIII med forbindelsen med formel X. Denne reaksjon foretas ved å benytte en konvensjonell base som omdanner acetofenon til 3-ketoester (dvs. gamma-ketoester). Enhver konvensjonell base for dette formål kan benyttes i reaksjonstrinn (c). Ved gjennomføring av denne reaksjon er det i alminnelighet foretrukket å benytte alkalimetallsalter av heksametyl-disilazan, så som litium-bis(trimetylsilyl)amid som base. Vanligvis foretas denne reaksjon i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran: 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidinon (5:1). En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser ved slike alkyleringsreaksjoner kan benyttes for å foreta reaksjonen i trinn (c).
Forbindelsen med formel XI er forbindelsen med formel I', hvor R<1> er en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel XI kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel I', hvor R<1> er H, ved esterhydrolyse. Enhver konvensjonell fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel I', hvor R<1> er H.
Forbindelsen med formel VII kan fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende syre med formel A-(CH2)t+n-C02H. Reaksjonen foretas ved først å forestre forbindelsen med formel A-(CH2)t+nC02H med metyljodid, etterfulgt av reduksjon under bruk av en konvensjonell base, for eksempel litiumaluminiumhydrid eller lignende i et inert organisk løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran eller lignende. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser ved slike reduksjonsreaksjoner kan benyttes for å foreta denne reaksjon.
Reaksjonsskjema 1
Forbindelsen med formel VII, hvor A er 2,6-dimetylfenyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel XCI, via Reaksjonsskjema 2.
I Reaksjonsskjema 2 kan forbindelsen med formel XCI omdannes til forbindelsen med formel VII ved forestring med metyljodid, etterfulgt av reduksjon med litiumaluminiumhydrid via reaksjonstrinn (r"). Reaksjonstrinn (r") kan foretas ved å benytte et konvensjonelt reduksjonsmiddel. Ved utførelse av denne reaksjon er det vanligvis foretrukket å benytte litiumaluminiumhydrid som reduksjonsmidlet. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser ved slike reduksjonsreaksjoner kan benyttes for å foreta denne reaksjon.
Reaksjonsskjema 2
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2CH(NHAc)-, m er 0, q er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor A er som ovenfor, R<1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer og R<9> er hydrogen, halogen, eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R1 er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formel VIII via Reaksjonsskjema 5.
I Reaksjonsskjema 5 er t, n, A, R9 og R<1> som ovenfor. R<7> er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel VIII fremstilles på samme måte som beskrevet tidligere i forbindelse med reaksjonstrinn (a) eller (b) i Reaksjonsskjema 1.
Forbindelsen med formel VIII omdannes til forbindelsen med formel XXVI ved selektiv bromering av metylketondelen via reaksjonstrinn (n) ved behandling av forbindelsen med formel VIII med CuBr2. Hvilken som helst selektiv bromerings-betingelse for å omdanne metylketon til 1-bromketon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (n).
Forbindelsen med formel XXVI kan omdannes til forbindelsen med formel XXVIII via reaksjonstrinn (o), ved behandling av forbindelsen med formel XXVI med natriumsaltet av forbindelsen med formel XXVII i etanol. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne alkyleringsreaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonen.
Forbindelsen med formel XXVIII omdannes til forbindelsen med formel XXIX via reaksjonstrinn (p) ved esterspaltning under bruk av 4 ekvivalenter natriumhydroksyd. Den initiale mono-esterspaltning etterfulgt av langsom hydrolyse av den gjenværende etylester ble observert. Fjerning av løsningsmiddel og inkubering av residuet i eddiksyre frembragte forbindelsen med formel XXIX.
Forbindelsen med formel XXIX er forbindelsen med formel I', hvor R<1> er H.
Forbindelsen med formel XXIX kan omdannes til forbindelsen med formel XXXI, hvor R7 er en alkylkjede som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyre med en forbindelse med formel XXX under bruk av N,N-dicyklo-heksylkarbodiimid som dehydratiserende kondensasjonsmiddel. En hvilken som helst konvensjonell betingelse for denne reaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (q).
Forbindelsen med formel XXXI er forbindelsen med formel I', hvor R<1> er en alkylkjede som har 1 til 7 karbonatomer.
Reaksjonsskjema 5
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2CH(NHAc)-, R<9> er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, m er 1, q er 0, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formelen:
hvor A er som ovenfor og R<1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV via Reaksjonsskjema 9.
I Reaksjonskjema 9 er t, n, A, R9 og R<1> som ovenfor. R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer. R5 er en alkylgruppe som har 1 til 3 karbonatomer.
Forbindelsen med formel LXXIV kan fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i Murphy et al., J.C.S. Perkin 1, 1980, 1555-1566.
Forbindelsen med formel LXXIV kan alkyleres for å frembringe forbindelsen med formel LXXV via reaksjonstrinn (b") ved å benytte enten forbindelsen med formel VII under bruk av den samme fremgangsmåte som beskrevet i sammenheng med reaksjonstrinn (a) i Reaksjonsskjema 1 eller forbindelsen med formel IX under bruk av kaliumkarbonat som base for alkylering. Reaksjonen foretas på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (I) i Reaksjonsskjema 4.
Forbindelsen med formel LXXV bromeres deretter selektivt ved 0°C under dråpevis tilsetning av 30 vekt% HBr i eddiksyre for å frembringe forbindelsen med formel LXXVI via reaksjonstrinn (c"). En hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte for selektivt å omdanne substituert aceton til 1-bromaceton kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (c").
Forbindelsen med formel LXXVI omdannes til forbindelsen med formel LXXVI I via reaksjonstrinn (d") på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (o) i Reaksjonsskjema 5.
Forbindelsen med formel LXXVI I omdannes til forbindelsen med formel LXXVIII via reaksjonstrinn (e") ved esterspaltning under bruk av 4 ekvivalenter natriumhydroksyd. Initial mono-esterspaltning etterfulgt av langsom hydrolyse av den gjenværende etylester ble observert. Fjerning av løsningsmiddel og inkubering av residuet i eddiksyre frembragte forbindelsen med formel LXXVIII.
Forbindelsen med formel LXXVIII er forbindelsen med formel I', hvor R<1> er H.
Forbindelsen med formel LXXVIII kan omdannes til forbindelsen med formel LXXIX, hvor R7 er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, ved forestring av karboksylsyren med forbindelsen med formel XXX under bruk av N,N-dicykloheksyl-karbodiimid som dehydratiserende kondensasjonsmiddel. En hvilken som helst av de konvensjonelle betingelser for denne reaksjon kan benyttes for å foreta reaksjonstrinn (f).
Forbindelsen med formel LXXIX er forbindelsen med formel I', hvor R<1> er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsen med formel I', hvor X er -CH2CR<12>R<13->, R<9> er hydrogen, halogen eller alkoksy som har 1 til 3 karbonatomer, Q er OR<1>, hvor R<1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, q er 0, m er 1, t er 0 eller 1 og n er 1 eller 2, dvs. forbindelser med formel:
hvor A er som beskrevet ovenfor, R<1> er hydrogen eller alkyl som har fra 1 til 7 karbonatomer, og R<12> og R<13> uavhengig er hydrogen eller metyl, kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV via Reaksjonsskjema 11.
I Reaksjonsskjema 11, er A, t, R9, R12, R<13> og n som ovenfor. R<6> er en alkylgruppe som har 1 til 7 karbonatomer, og Y er en utgående gruppe.
Forbindelsen med formel LXXV kan fremstilles fra forbindelsen med formel LXXIV på samme måte som beskrevet tidligere i sammenheng med reaksjonstrinn (b") i Reaksjonsskjema 9.
Forbindelsen med formel LXXV omdannes til forbindelsen med formel LXXXV via reaksjonstrinn (I") ved selektiv alkylering av forbindelsen med formel LXXV med forbindelsen med formel X. Denne reaksjon foretas ved å benytte en konvensjonell base som omdanner substituert keton til gamma-ketoester. Ved utførelse av denne reaksjon foretrekkes det i alminnelighet å benytte litiumdiisopropylamid som base. Alkylering vil skje ved den minst hindrede metylgruppe. I alminnelighet foretas denne reaksjon i et inert løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan ved -78°C.
Forbindelsen med formel LXXXV er forbindelsen med formel I', hvor R<1> er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer. Forbindelsen med formel LXXXV kan omdannes til den frie syre, dvs. forbindelsen med formel I', hvor R<1> er H, ved esterhydrolyse. En hvilken som helst fremgangsmåte for esterhydrolyse vil frembringe forbindelsen med formel I', hvor R<1> er H.
Oppfinnelsen vil bedre kunne forstås ved referanse til de følgende eksempler som er ment å illustrere, men ikke begrense, den her beskrevne oppfinnelse.
KJEMISKE SYNTESE-EKSEMPLER
REFERANSEEKSEMPEL 1: Syntese av 4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-fluorbenzyloksy)acetofenon:
En løsning av 4-hydroksyacetofenon (2,80 g, 20,6 mmol) i tørr DMF (15 ml_) ble ved romtemperatur tilsatt til en suspensjon av NaH (60% i olje, 0,794 g) i tørr DMF (20 ml_). Etter at gassutviklingen hadde gitt seg, ble 2-fluorbenzylbromid (3 g, 15,8 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble om rørt ved romtemperatur i 6 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NH4CI, og blandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-(2-fluorbenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 1,5 g,
6,1 mmol) i tørr THF (20 ml_) og DM PU (5 ml_) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 7 ml_) ved -60°C under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60°C, ble tert-butylbromacetat (4,75 g, 24,4 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble deretter tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
En løsning av tert-butyl-4-(4-(2-fluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn B, 1,27 g, 4,2 mmol) i diklormetan (25 ml_) ble behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml_). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og konsentrert i vakuum. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 2H); 7,9 (d, 2H). REFERANSEEKSEMPEL 8: Syntese av 4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon:
En løsning av 4-hydroksyacetofenon (3,61 g, 26,5 mmol) i tørr DMF (5 ml_) ble ved romtemperatur tilsatt til en suspensjon av NaH (60% i olje, 1,21 g) i tørr DMF (40 ml_). Etter at hydrogenutviklingen hadde gitt seg, ble 2,6-difluorbenzylbromid (5 g, 24,1 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med mettet NH4CI, og reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Det rå residuum ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Det vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Til en omrørt løsning av 4-(2,6-difluorbenzyloksy)acetofenon (Trinn A, 0,6 g, 22,8 mmol) i tørr THF (60 ml_) og DMPU (12 ml_) ble det tilsatt en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0M, 30 mL) ved -60°C under argon. Etter omrøring i 10 minutter ved -60°C ble tert-butylbromacetat (8,97 g, 46 mmol) hurtig tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter og deretter oppvarmet til romtemperatur i 4 timer. Den rå blandingen ble tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltvann. Den vandige lag ble ekstrahert én gang til med EtOAc. De kombinerte organiske lagene ble tørket over Na2S04, filtrert, konsentrert og renset ved hurtigkromatografi på en silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCU): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H), 6,9-7,0 (m, 4H), 7,3-7,4 (m, 1H), 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
En løsning av tert-butyl-4-(4-(2,6-difluorbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn B, 4,76 g, 12,6 mmol) i diklormetan (40 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (20 mL). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og konsentrert i vakuum. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95;5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H), 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
EKSEMPEL 12: Syntese av 4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn A, med 2-metylbenzyl-bromid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H), 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d,
EKSEMPEL 14: Syntese av 4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 3-(2-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 12, Trinn A, med 3-hydroksyacetofenon som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Trinn B: Fremstilling av tert-butyl-4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 1, Trinn C, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 16: Syntese av etyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av 4-(2-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 12, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 11, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
EKSEMPEL 20: Syntese av 4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av4-(2,5-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 8, Trinn A, med 2,5-dimetyl-benzylklorid som utgangsmaterialet, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,2 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
Trinn B: Fremstilling av etyl-4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,9 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av 4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Til en løsning av etyl-4-(4-(2,5-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
(Trinn B, 2,62 g, 7,7 mmol) i absolutt etanol (30 mL) ble det tilsatt 1N NaOH (10 mL) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter surgjort med 1M HCI. Det dannede hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 8,0 (d, 2H).
EKSEMPEL 35: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Til en løsning av 2,6-dimetylbenzoesyre (10 g, 66,5 mmol) og kaliumkarbonat (9,18 g, 66,5 mmol) i dimetylformamid (67 mL) ble det tilsatt metyljodid (8,28 mL, 133,16 mL) i et isbad, hvorpå blandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt toluen og vann og det organiske lag vasket med 3% K2CO3, 1N HCI og saltvann. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det oljeaktige residuet ble løst på nytt i tørr THF (135 mL), tilsatt til UAIH4 (3,79 g,
99,8 mmol) og omrørt i 4 timer i et isbad. Reaksjonsblandingen ble langsomt tilsatt 1N HCI etterfulgt av etylacetat, hvorpå det organiske lag ble vasket med saltvann,
tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det oljeaktige residuet ble benyttet uten videre rensing.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Til en omrørt løsning av 3'-hydroksyacetofenon (8,07 g, 59,24 mmol) og trifenylfosfin (16,93 g, 64,5 mmol) i tørr THF (180 mL) ble det dråpevis tilsatt 2,6-dimetybenzylalkohol (8,05 g, 59,24 mmol) og dietylazodikarboksylat (11,24 g, 64,57 mmol) i tørr THF (45 mL) og tørr DMF (18 mL) ved omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen for-tynnet med eter og vasket to ganger med vann, 1N NaOH og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (hex:etylacetat, 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,6(m,2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn C, 12,31 g, 36,2 mmol) i absolutt etanol (160 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 1N NaOH (50 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer og deretter surgjort med 1M HCI. Det dannede hvite bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H), 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 36: Syntese av 4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2-fluor-6-metylbenzoesyre:
Syntetisert som beskrevet i Eksempel 89(d) i International Patent Publication No. WO 97/34893, side 43.
Trinn B: Fremstilling av 2-fluor-6-metylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (m, 1H).
Trinn C: Fremstilling av 3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H), 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av etyl-4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 3H), 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av 4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Til en løsning av etyl-4-(3-(2-fluor-6-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat (Trinn D, 8,56 g, 24,9 mmol) i absolutt etanol (100 mL) ble det ved romtemperatur tilsatt 1N NaOH (40 mL). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, surgjort med 1M HCI og konsentrert. Residuet ble tatt opp i kloroform og vasket med 0,1 M HCI og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Rensingen ble foretatt ved hurtigkromatografi på silikagelkolonne (kloroform:metanol, 95:5, anriket med eddiksyre) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H; 7,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 37: Syntese av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
EKSEMPEL 38: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-natriumsalt
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-natriumsalt: 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre (Trinn D, 5,5 g, 17,6 mmol) ble løst i absolutt etanol (20 mL) ved forsiktig oppvarming etterfulgt av tilsetning av NaOH (0,705 g) ved en temperatur på 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert i vakuum og lyofilisert for å gi et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, D20): 2,0 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,8 (d, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (t, 1H), 7,5 (d, 2H).
EKSEMPEL 39: Syntese av 4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCU): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 4-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H)
Trinn D: Fremstilling av 4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd. <1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H). EKSEMPEL 40: Syntese av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-kaliumsalt
Trinn A: Fremstilling av 2,6-dimetylbenzylalkohol:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn A, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCU): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Trinn B: Fremstilling av 3-(2,6-dimetylbenzyloksy)acetofenon:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 35, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn C: Fremstilling av etyl-4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksobutyrat: Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 17, Trinn B, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn D: Fremstilling av 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre:
Ved å benytte fremgangsmåten i Eksempel 36, Trinn E, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H), 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Trinn E: Fremstilling av4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre-kalsiumsalt: 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre (Trinn D, 6,0 g, 19,4 mmol) ble løst i absolutt etanol (20 mL) ved forsiktig oppvarming etterfulgt av tilsetning av KOH (1,21 g) ved en temperatur på 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, konsentrert i vakuum og lyofilisert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (270 MHz, D20): 2,3 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
EKSEMPLER PÅ BIOLOGISK AKTIVITET
EKSEMPEL F: Akutte hypoglykemiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på diabetiske mus: Forsøk 1.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser akutt antihyperglykemisk aktivitet hos dyr med ikke insulinavhengig diabetes.
Hanner av ob/ob diabetiske mus ble randomisert til grupper å 5 dyr. Kroppsvekten var 50-55 g og blodglukosen ca. 300 mg/dL i foret tilstand. En enkelt peroral dose av en testsubstans suspendert i 0,5% karboksymetylcellulose som bærer, ble administrert med sonde. Blodglukose ble målt i bloddråper tatt ved snitting av en halevene med et barberblad, ved å benytte glukometer-teststrimler og et Glucometer Elite XL apparat (Bayer) ved 0, 0,5, 2, 4, 6 og 18 timer etter den første dosering. En 10% reduksjon i blodglukose i forhold til bærer gitt peroralt, ansees som et positivt screeningresultat. Blodglukosereduksjoner var i alminnelighet maksimale 6 timer etter medikamentadministrering.
EKSEMPEL G: Akutte hypoglykemiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen hos diabetiske mus: Forsøk 2.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen oppviser akutt antihyperglykemisk aktivitet i dyr med ikke insulinavhengig diabetes.
Hanner av ob/ob-mus (50-55 gram; blodglukose ~300 mg/dL) ble inndelt i grupper å 5 dyr og gitt en enkelt peroral dose testforbindelse (250 mg/kg) suspendert i 0,5% karboksymetylcellulose-bærer; en kontrollgruppe fikk peroralt kun bærer. 6 uker etter peroral administrering av testforbindelse eller bærer (kontroll), ble det tatt blodprøver fra en halevene, og glukoseinnholdet ble bestemt med et glukometer.
Peroral behandling med forbindelser ifølge oppfinnelsen utløser en akutt antihyperglykemisk effekt hos overvektige diabetiske mus.
EKSEMPEL H: Antidiabetiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på db/db-mus
Db/db-mus har en defekt i leptin-signalisering som fører til storspising, fedme og diabetes. Til forskjell fra ob/ob-mus som har relativt robuste celleøyer, er dessuten deres insulinproduserende pankreatiske celleøyer gjenstand for svikt under kronisk hyperglykemi, slik at de går over fra hyperinsulinemi (assosiert med perifer insulinresistens) til hypoinsulinemisk diabetes.
Hanner av db/db-mus ble daglig gitt perorale behandlinger med bæremiddel (0,75% hydroksypropylmetylcellulose) eller antidiabetiske forbindelser som angitt nedenfor. Blodprøver ble tatt via den retroorbitale sinus for serumanalyse eller via halevenen for glukosemåling, med en teststrimmel og glukometer. Etter 4 uker daglig peroral dosering utløste Forbindelse AW og Forbindelse BH en signifikant reduksjon i blodglukose. Mens pioglitazon initialt reduserte blodglukosen de første 3 ukene, var dets aktivitet i stor grad borte ved 4 ukers tidspunktet og deretter. Pioglitazondosen benyttet i dette forsøk var i litteraturen angitt å være en maksimalt effektiv dose for behandling av db/db-mus (Shimaya et al., (2000), Metabolism 49:411-7).
I et andre forsøk med db/db-mus, ble den antidiabetiske aktivitet av Forbindelse Bl sammenlignet med den for rosiglitazon. Etter 8 ukers behandling var blodglukose og triglycerider signifikant lavere hos dyr behandlet med enten Forbindelse Bl eller rosiglitazon, sammenlignet med bæremiddelbehandlede kontroller. Rosiglitazondosen benyttet i denne undersøkelsen var i publisert litteratur angitt som den optimale dose for senstadium db/db-mus (Lenhard et al., (1999) Diabetologia 42:545-54). Gruppene besto hver av 6-8 mus.
EKSEMPEL I: Antidiabetiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på db/db-mus
Db/db-mus har en defekt i leptin-signalisering som fører til storspising, fedme og diabetes. Til forskjell fra ob/ob-mus på en C57BL/6J bakgrunn skjer det dessuten hos db/db-mus på en C57BL/KS bakgrunn en svikt i deres insulinproduserende pankreatiske (3-celler, som resulterer i progresjon fra hyperinsulinemi (assosiert med perifer insulinresistens) til hypoinsulinemisk diabetes.
Overvektige (db/db homozygote) C57BL/Ksola hannmus ca. 8 uker gamle, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og randomisert til grupper på 5-7 dyr, slik at kroppsvekten (50-55 g) og serumglukosenivåer (>300 mg/dL i foret tilstand) var lik mellom grupper; magre (db/+ heterozygote) hannmus tjente som kohort-kontroller. Dyrene fikk et minimum på 7 dager for tilpasning etter ankomst. Alle dyr ble holdt ved kontrollert temperatur (23°C), relativ fuktighet (50 + 5%) og lys (7:00-19:00) og hadde fri tilgang til standardfor (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) og vann.
Behandlings-kohorter ble daglig gitt perorale doser av 1% hydroksypropylmetylcellulose, Forbindelse Bl, BO, BP, BQ eller BR i 2 uker. Ved slutten av behandlingsperioden ble det uttatt 100 ^L venøst blod med et heparinisert kapillærrør fra den retroorbitale sinus hos db/db-mus for serumanalyse. Virkninger av forbindelser ifølge oppfinnelsen på ikke-fastet blodglukose er vist i Tabell 10; virkninger på serumtriglycerider og frie fettsyrer er vist i Tabell 11.
Blodglukosenivåer i magre, ikke-diabetiske db/+ heterozygote mus var 225+15 mg/dL
EKSEMPEL J: Antidiabetiske effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på db/db-mus
Db/db-mus har en defekt i leptin-signalisering som fører til storspising, fedme og diabetes. Til forskjell fra ob/ob-mus på en C57BL/6J bakgrunn skjer det dessuten hos db/db-mus på en C57BL/KS bakgrunn en svikt i deres insulinproduserende pankreatiske celleøyer, som resulterer i progresjon fra hyperinsulinemi (assosiert med perifer insulinresistens) til hypoinsulinemisk diabetes.
Overvektige (db/db homozygote) C57BL/Ksola hannmus ca. 8 uker gamle, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og randomisert til grupper på 5-7 dyr, slik at kroppsvekten (50-55 g) og serumglukosenivåer (>300 mg/dL i foret tilstand) var lik mellom grupper; magre (db/+ heterozygote) hannmus tjente som kohort-kontroller. Dyrene fikk et minimum på 7 dager for tilpasning etter ankomst. Alle dyr ble holdt ved kontrollert temperatur (23°C), relativ fuktighet (50 ± 5%) og lys (7:00-19:00) og hadde fri tilgang til standardfor (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) og vann.
Behandlings-kohorter ble daglig gitt perorale doser av bærer (1% hydroksypropylmetylcellulose), Forbindelse Bl, BS, BT, BU, BV eller fenofibrat i 2 uker. Ved slutten av behandlingsperioden ble det uttatt 100 ^L venøst blod med et heparinisert kapillærrør fra den retroorbitale sinus hos db/db-mus for serumanalyse. Virkninger av forbindelser ifølge oppfinnelsen på ikke-fastet blodglukose er vist i Tabell 12; virkninger på serumtriglycerider og frie fettsyrer er vist i Tabell 13. Blodglukosenivåer i magre, ikke-diabetiske db/+ heterozygote mus var 208,5 ± 6,6 mg/dL
EKSEMPEL K: Svekking av kataraktogenese av forbindelser ifølge oppfinnelsen i ZDF- (Zucker diabetic fatty) rotter
Katarakter er en av de fremste årsaker til progressiv synssvikt og blindhet assosiert med aldring og diabetes, og ZDF- (Zucker diabetic fatty) modellen har mange likheter med human kataraktogenese, inklusivt biokjemiske endringer og oksydativt stress i linsene. Disse rottene er imidlertid gjenstand for kataraktogenese typisk ved alderen mellom 14 og 16 uker.
ZDF-hannrotter og deres aldersoverensstemmende ZL (Zucker lean) motsvarende hannrotter (fa/+ eller +/+) ble anskaffet fra Genetic Models, Inc.
(Indianapolis, IN) ved 12 ukers alder og akklimatisert i 1 uke før undersøkelsen. Alle dyrene ble holdt under kontrollert temperatur (23°C), relativ fuktighet (50 + 5%) og lys (7:00-19:00) og gitt tilgang til standardfor (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) og ledningsvann ad libitum. Behandlings-kohorter ble gitt en daglig peroral dose av bærer og 100 mg/kg Bl eller BH i 10 uker. Kroppsvekt og blodglukose ble bestemt rutinemessig (en gang ukentlig, vanligvis ca. klokken 10:00) fra hale-blodprøver med glukoseteststrimler og et Glucometer Elite XL apparat (Bayer Corporation). Ved avslutningen av behandlingsperioden ble 100 ^L venøst blod uttatt (vanligvis klokken 10:00) i et heparinisert rør, fra halevenen, for serumanalyse (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD). Serumanalyser (glukose (GL), triglycerider (TG), aspartat-aminotransferase (AST), alanin-aminotransferase (ALT), sorbitol-dehydrogenase (SDH) og frie fettsyrer (FFA)) ble foretatt på en Hitachi 717 Analyzer (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD). Plasmainsulin ble målt ved en elektrokjemiluminescens immonoassay, ECL (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD). Dyrene ble avlivet og vev og/eller organer (linse og lever) ble ekstirpert, veid (våtvekt) og opparbeidet for biokjemiske analyser. Malondialdehyd (MDA), et hovedprodukt av fett-peroksydasjon, ble bestemt i linser i henhold til Ohkawa et al., (1979), Analytical Biochem. 95, 351-358).
Tabell 14 viser insidensen av synlige katarakter i øyet til ZDF-rottene. Tabell 15 angir ytterligere kvantitative kataraktogenese-indekser i de samme dyrene. Data er gjennomsnitt ± SEM, <*><0,05 sammenlignet med henholdsvis bæremiddel-kontroller (diabetiske) og Forbindelse BH-behandlede grupper; <**>p<0,05 sammenlignet med bæremiddel-kontroller; <***>p<0,05 sammenlignet henholdsvis med bæremiddel-kontroller og Forbindelse BH høyre linser (Enveis ANOVA, Tukey Test all Pairways Multiple Comparison).
EKSEMPEL L: Oral Bl og BL senker sirkulerende triglycerider, frie fettsyrer, insulin og leptin i C57BI/6J-mus gitt fettrikt for
Mus gitt fettrikt for er en modell på hypertriglyceridemi og høye nivåer av sirkulerende fettsyrer og på den insulin- og leptinresistens som forekommer hos mennesker med risiko for, og med, fedme, diabetes, kardiovaskulær sykdom og andre forstyrrelser. C57BI/6J-hannmus ca. 8 uker gamle, ble randomisert til grupper å 6 dyr. De ble holdt under kontrollert temperatur (23°C), relativ fuktighet (50 + 5%) og lys (7:00-19:00) og gitt tilgang til for og vann ad libitum. Mus ble gitt en fettrik diett (diett nr. D12451, inneholdende 45% kalorier som fett (Research Diets, New Brunswick, NJ)) i 6 uker. Etter de 6 ukene fikk grupper av mus enten bærer (hydroksymetylcellulose), Bl, BL, Wy14.643 eller rosiglitazon, med mavesonde i de angitt doser i ytterligere 4 uker, mens de fortsatte på den fettrike dietten. Plasma-kjemien (Anilytics, Inc., Gaithersburg, MD) ble bestemt etter 2 ukers medikamentbehandling. Plasma-seruminsulin (Figur 1) og leptin (Figur 2) ble målt ved en elektrokjemiluminescens immunoassay (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD) etter 4 ukers medikamentbehandling.
Bl og BL senket effektivt serumtriglycerider og frie fettsyrer, så vel som insulin-og leptinserumnivåer. Serumverdier fra mus fra den samme kohort («magre kontroller») som ble holdt på regulært laboratoriefor (Formulab Diet 5008,Quality Lab Products, Elkridge, MD) er vist som sammenligning.
EKSEMPEL M: Oral Bl senker sirkulerende triglycerider, frie fettsyrer, insulin og leptin i Sprague Dawley-rotter på fettrik diett
Rotter på den fettrike diett er en modell for insulin- og leptinresistens. Sprague Dawley-rotter har et intakt leptinsystem og responderer på en fettrik diett med hyperinsulinemi som følge av en nedregulering av den normale insulinrespons i perifert vev, så som lever, fettvev og muskulatur.
Sprague Dawley-hannrotter av ca. 17 ukers alder, ble anskaffet fra Jackson Labs (Bar Harbor, ME) og randomisert til grupper på 5-7 dyr, hvor kroppsvekten mellom grupper var lik. Alle dyr ble holdt i temperaturkontrollerte omgivelser (25°C) med en streng 12 timers lys/mørke-syklus og ble gitt fri tilgang til vann og for. Rotter ble gitt en fettrik diett (diett nr. D12451 (inneholdende 45% av kaloriene som fett), Research Diets, New Brunswick, NJ) i én måned før medikamentbehandling.
Grupper på 6 Sprague Dawley-rotter ble behandlet med en enkelt døgndose bærer (hydroksymetylcellulose), Bl (10, 30 og 100 mg/kg) eller rosiglitazon (3 mg/kg) i 6 uker under oppretthold av den fettrike diett. Til de angitte tidspunkter ble det uttatt blodprøver (~100 ^L) via halevenen, for serumanalyse.
Bl (30 mg/kg) reduserte seruminsulin og triglycerider; Bl i alle doser reduserte frie fettsyrer.

Claims (13)

1. Forbindelse representert ved formelen: hvor n er 1 eller 2; m er 0 eller 1; P er 2; R1 er hydrogen eller etyl; R er metyl; og R<3> er valgt fra, hydrogen, halogen, alkyl som har 1 eller 2 karbonatomer, perfluormetyl, alkoksy som har 1 eller 2 karbonatomer og perfiuormetoksy, eller når R<1> er hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen.
2. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, hvor R<3> er metyl, metoksy, perfluormetyl eller hydrogen.
3. Forbindelse eller salt ifølge krav 2, hvor R er hydrogen.
4. Forbindelse eller salt ifølge krav 3, hvor forbindelsen er 4-(4-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre.
5. Forbindelse eller salt ifølge krav 3, hvor forbindelsen er 4-(3-(2-metylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre.
6 Forbindelse eller salt ifølge krav 3, hvor forbindelsen er etyl 4-(4-(2-metylbenzyloksyl)fenyl)-4-oksobutyrat.
7. Forbindelse eller salt ifølge krav 1, hvor R<2> er metyl og R<3> er metyl.
8. Forbindelse eller salt ifølge krav 7, hvor forbindelsen er 4-(4-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre.
9. Forbindelse eller salt ifølge krav 7, hvor forbindelsen er etyl 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksyl)fenyl)-4-oksobutyrat.
10. Forbindelse eller salt ifølge krav 7, hvor forbindelsen er 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre.
11. Anvendelse av forbindelse eller salt ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 ved fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse valgt fra gruppen bestående av insulinresistenssyndrom og diabetes omfattende Type I Diabetes og Type II Diabetes; eller for behandling av eller reduksjon i risikoen for utvikling av hyperlipidemi eller fettlever.
12. Anvendelse ifølge krav 11, hvor forbindelsen er 4-(3-(2,6-dimetylbenzyloksy)fenyl)-4-oksosmørsyre.
13. Anvendelse ifølge krav 11 eller 12, hvor medikamentet er formulert for oral administrering.
NO20035526A 2001-06-12 2003-12-11 Forbindelser, samt slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av metabolske forstyrrelser NO333355B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29728201P 2001-06-12 2001-06-12
PCT/US2002/018388 WO2002100341A2 (en) 2001-06-12 2002-06-12 Compounds for the treatment of metabolic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20035526D0 NO20035526D0 (no) 2003-12-11
NO333355B1 true NO333355B1 (no) 2013-05-13

Family

ID=23145636

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035526A NO333355B1 (no) 2001-06-12 2003-12-11 Forbindelser, samt slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av metabolske forstyrrelser
NO20130218A NO20130218L (no) 2001-06-12 2013-02-08 Forbindelser for behandling av metabolske forstyrrelser

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20130218A NO20130218L (no) 2001-06-12 2013-02-08 Forbindelser for behandling av metabolske forstyrrelser

Country Status (20)

Country Link
US (23) US7329782B2 (no)
EP (1) EP1461323B1 (no)
JP (4) JP4711621B2 (no)
KR (4) KR101059776B1 (no)
CN (4) CN102151262A (no)
AU (3) AU2002345625B2 (no)
BR (1) BRPI0210383B1 (no)
CA (1) CA2450221C (no)
CZ (1) CZ20033394A3 (no)
ES (1) ES2441874T3 (no)
HK (2) HK1076805A1 (no)
HU (1) HU230352B1 (no)
IL (5) IL159320A0 (no)
MX (1) MXPA03011558A (no)
NO (2) NO333355B1 (no)
NZ (1) NZ530051A (no)
RU (2) RU2341513C2 (no)
UA (2) UA104987C2 (no)
WO (1) WO2002100341A2 (no)
ZA (1) ZA200309627B (no)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6670358B2 (en) 2000-05-16 2003-12-30 Cephalon, Inc. Substituted thioacetamides
WO2002100341A2 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
MXPA04006777A (es) * 2002-01-11 2004-11-10 Abbott Lab Ligandos de receptor de histamina-3 para condiciones diabeticas.
JP2006507303A (ja) * 2002-11-01 2006-03-02 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
CA2513092C (en) * 2003-02-13 2011-11-01 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
SI1633340T1 (sl) * 2003-04-15 2011-02-28 Wellstat Therapeutics Corp Spojine za zdravljenje metaboličnih motenj
DE602004024382D1 (de) * 2003-04-22 2010-01-14 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
CN100348186C (zh) * 2003-04-30 2007-11-14 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
EP1620420A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted carboxylic acids
US7348338B2 (en) * 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
BRPI0412684A (pt) 2003-07-17 2006-10-03 Plexxinko Inc compostos ppar-ativos
EP1656127B1 (en) * 2003-08-20 2011-03-23 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
BRPI0509305A (pt) * 2004-03-29 2007-09-04 Sankyo Co uso de um sensibilizador insulìnico, composição farmecêutica, e , kit
US7449481B2 (en) * 2004-04-13 2008-11-11 Cephalon, Inc. Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7314875B2 (en) * 2004-04-13 2008-01-01 Cephalon, Inc. Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
US7297817B2 (en) * 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
EP1586560A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Cephalon, Inc. Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
CA2585555A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
AU2005311925A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR PPAR active compounds
EP1819669A2 (en) * 2004-12-09 2007-08-22 Kalypsys, Inc. Novel inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP1868595B1 (en) 2005-04-01 2012-01-11 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US9370539B2 (en) * 2005-06-10 2016-06-21 Donald E. Scott Topical compositions and methods for alleviating or inhibiting symptoms associated with carpal tunnel syndrome, acid reflux, psoriasis, cartilage nodules, fibromyalgia, and diabetes
JP5237799B2 (ja) 2005-06-27 2013-07-17 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー ピラゾールベースのｌｘｒモジュレーター
JP2009509932A (ja) * 2005-09-07 2009-03-12 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｐａｒ活性化合物
CA2621474A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1,3-disubstituted indole derivatives for use as ppar modulators
BRPI0615948A2 (pt) * 2005-09-07 2011-05-31 Plexxikon Inc composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso
WO2007036041A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-05 Suleiman Igdoura Sialidase inhibitors for the treatment of cardiovascular disease
UA95613C2 (ru) 2005-11-09 2011-08-25 Уеллстат Терепьютикс Корпорейшн Соединения для лечения расстройсв метаболизма
WO2007075702A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
US20070155707A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US7947735B2 (en) 2006-01-25 2011-05-24 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
CA2637373A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1976377A4 (en) * 2006-01-25 2010-06-23 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
US20090176885A1 (en) * 2006-02-02 2009-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2009531288A (ja) 2006-02-13 2009-09-03 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
US20100227901A1 (en) * 2006-02-28 2010-09-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2009532372A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の併用治療
US20070238183A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Stout Robert L Methods for assessment of cardiovascular disease risk
NZ572681A (en) * 2006-05-18 2012-01-12 Wellstat Therapeutics Corp Aromatic acetal carboxylic acid derivatives for the treatment of metabolic disorders
NZ573031A (en) * 2006-06-09 2011-11-25 Wellstat Therapeutics Corp Compounds for the treatment of metabolic disorders
CN101505594A (zh) * 2006-08-17 2009-08-12 维尔斯达医疗公司 代谢紊乱的组合治疗
US20080089845A1 (en) * 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
WO2008042892A2 (en) * 2006-10-02 2008-04-10 N.V. Organon Fatty acid amide hydrolase inhibitors for energy metabolism disorders
EP2096915A1 (en) * 2006-11-20 2009-09-09 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
RU2492858C2 (ru) * 2007-04-11 2013-09-20 Омерос Корпорейшн Композиции и способы профилактики и лечения зависимостей
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
JP5496913B2 (ja) * 2008-01-15 2014-05-21 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝異常の治療のための化合物
UA109638C2 (uk) * 2008-03-13 2015-09-25 Сполуки та спосіб зниження рівня сечової кислоти
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
KR101037178B1 (ko) * 2008-04-10 2011-05-26 건국대학교 산학협력단 비뉴클레오시드 계열의 ｃ형 간염 치료 또는 예방제
AU2009243028B2 (en) * 2008-04-30 2015-01-29 Wellstat Therapeutics Corporation Tetrazole compounds for reducing uric acid
US8664433B2 (en) 2008-05-05 2014-03-04 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of 4-[3-(2,6-dimethylbenzyloxy)phenyl]-4-oxobutanoic acid
WO2010053910A1 (en) * 2008-11-04 2010-05-14 Wellstat Therapeutics Corporation Synthesis of (phenylalkyloxy)phenyl-oxobutanoic acids
DK2460403T3 (da) * 2009-07-31 2019-08-19 Smc Global Asset Inc Steatohepatitis lever cancer model mus
CN102573462B (zh) * 2009-10-13 2014-04-16 维尔斯达医疗公司 用于降低尿酸的3位取代的化合物
WO2012033720A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Wellstat Therapeutics Corporation Benzoic acid compounds for reducing uric acid
US20140107166A1 (en) * 2011-02-14 2014-04-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase inhibitors and methods of use thereof
FR2974065B1 (fr) * 2011-04-14 2013-05-10 Snecma Procede de montage d'un moteur d'aeronef sur un pylone et attache moteur pour la mise en oeuvre d'un tel procede.
FR2976942B1 (fr) 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976943B1 (fr) 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2999427B1 (fr) 2012-12-17 2015-01-30 Metabolys Composition et kit comprenant des derives de piperazine et de la metformine, leur utilisation dans le traitement du diabete
US9670135B2 (en) * 2013-12-11 2017-06-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Preparation of halogenated di-substituted benzylamines, particularly halogenated dialkylbenzylamines
US20190038650A1 (en) * 2016-02-01 2019-02-07 Babak Razani Compositions and methods for the treatment of atherosclerosis and hepatosteatosis and other diseases
EP3278802A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-07 Metabolys New treatment for the non alcoholic steatohepatitis and fibrosis
CN108610285B (zh) * 2017-03-17 2020-04-28 上海柏翱纳吉医药科技有限公司 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在防治脂肪肝方面的应用
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada
JP2022504707A (ja) * 2018-10-11 2022-01-13 ビーエーエスエフ アーエス 芳香族化合物およびその医薬用途
CN113134086B (zh) * 2020-01-20 2024-05-24 深圳市长卿医学研究院 一种降血脂的药物组合物

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5035E (fr) 1902-08-29 1905-12-02 Paul Wilhelm Sieurin Engin à puiser à fond de cale des navires et à élever des matières
GB148830A (en) 1918-12-04 1921-11-10 Aegir Electrische Bordapp Und Device for signalling liquid levels at a distance
FR5035M (no) * 1964-07-28 1967-05-02
CH560193A5 (no) 1968-06-14 1975-03-27 Ciba Geigy Ag
JPS4725149U (no) 1971-04-14 1972-11-21
BE787782A (fr) * 1971-08-20 1973-02-19 Thomae Gmbh Dr K Nouveaux 4-(4-biphenylyl)-butyramides
GB1437781A (en) * 1972-04-04 1976-06-03 Beecham Group Ltd Pyridine derivatives having hypoglycaemic activity
FR2191887A1 (en) 1972-07-07 1974-02-08 Ugine Kuhlmann 7-Substd 5-hydroxy-imidazo pyrimidines - antiinflammatories, and immuno-suppressives, from 2-aminoimidazoline and substd ethyl acetates
DE2252818A1 (de) * 1972-10-27 1974-05-09 Nippon Soda Co Aralkylarylaether oder -thioaether und ihre verwendung als regulatoren fuer das pflanzenwachstum
DE2309986A1 (de) * 1973-02-28 1974-08-29 Menarini Sas N-(o-hydroxybenzoyl)-p-(2-dialkylaminoaethoxy)-phenylamine sowie osubstituierte derivate und quartaere salze derselben
NL7307100A (en) 1973-05-22 1974-11-26 1,3-dimethylpyrogallol derivs pharmaceutical inters - prepd. from (3,5-dimethoxy-benzyloxybenzoyl)acetic acid methyl ester and sulphurylchloride
US4067892A (en) * 1973-08-23 1978-01-10 Beecham Group Limited Substituted (4-carboxyphenoxy) phenyl alkane compounds
GB1482195A (en) * 1973-08-23 1977-08-10 Beecham Group Ltd Biologically active phenyl(thio)ether derivatives
GB1488330A (en) 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4011321A (en) 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
JPS5811874B2 (ja) 1974-03-25 1983-03-04 武田薬品工業株式会社 ピリド （３，４−ｄ） ピリダジンルイノ セイゾウホウ
IE42214B1 (en) 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
GB1479759A (en) * 1974-11-23 1977-07-13 Lepetit Spa Heterocyclic fused derivatives of indole and quinoline
JPS5225734A (en) * 1975-08-23 1977-02-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of 4-(4'-halogenobenzyloxy)-bonzoyl acetate
JPS5515460A (en) * 1978-07-20 1980-02-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel 2-substituted-benzoylpropionic acid derivative
EP0011279B1 (en) * 1978-11-14 1982-05-05 Sagami Chemical Research Center Process for the preparation of aromatically substituted acetic acids
JPS56115747A (en) 1980-02-19 1981-09-11 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 2- 2-hydroxyethylamino -3-substituted benzoylpropionic acid, its preparation and germicide
DE3012012A1 (de) 1980-03-28 1981-10-08 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3-aryl-2-cycloalken-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
DK328382A (da) 1981-07-22 1983-01-23 Syntex Inc Fremgangsmaade til fremstilling af antihypertensive midler
IT1171604B (it) * 1981-10-22 1987-06-10 Roussel Maestretti Spa Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione
EP0101223B1 (en) * 1982-08-06 1987-04-01 Ube Industries, Ltd. process for producing phenylacetones
US4474809A (en) * 1983-01-20 1984-10-02 American Cyanamid Company Arylglyoxals
JPS6140270A (ja) * 1984-08-01 1986-02-26 Morishita Seiyaku Kk ピリダジノン誘導体
US4874777A (en) 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
JPS63270661A (ja) 1987-04-28 1988-11-08 Taki Chem Co Ltd １−〔２−（４−ヒドロキシベンゾイル）エタノイル〕−２−ピペリドン及びその製造法並びにそれを有効成分とするアルコ−ル発酵促進剤
DE3720317A1 (de) * 1987-06-19 1988-12-29 Sandoz Ag Neue allylaminderivate
JPS6438636A (en) * 1987-08-05 1989-02-08 Ajinomoto Kk Fluorescent analyzer
JPS6463570A (en) 1987-09-03 1989-03-09 Taki Chemical 1-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoyl)-2-piperidone, its production and plant growth regulator therefrom
JPH041023Y2 (no) 1987-10-20 1992-01-14
JP2534744B2 (ja) 1988-01-13 1996-09-18 株式会社リコー カラ―画像符号化方式
US4845231A (en) 1988-02-12 1989-07-04 American Home Products Corporation Tetrazoles and their use as hypoglycemic agents
GB8804457D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Ciba Geigy Ag Compositions
JPH01216961A (ja) * 1988-02-25 1989-08-30 Takeda Chem Ind Ltd １２−リポキシゲネース阻害剤
CA2012681A1 (en) 1989-03-31 1990-09-30 Masayasu Okuhira Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same
US4895862A (en) * 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US4911555A (en) * 1989-05-04 1990-03-27 The Jackson Laboratory Magnetic stirrer for multiple samples
DE3923093A1 (de) 1989-07-13 1991-01-24 Basf Ag Neue 3-methoximinopropionsaeureester und diese enthaltende fungizide
JPH0348603A (ja) * 1989-07-14 1991-03-01 Wakayama Pref Gov 抗菌防臭材料
US6572862B1 (en) * 1989-11-08 2003-06-03 Baylor College Of Medicine Methods and reagents to detect and characterize Norwalk and related viruses
CA2029219A1 (en) * 1989-11-08 1991-05-09 Mary K. Estes Methods and reagents to detect and characterize norwalk and related viruses
JP3310281B2 (ja) * 1989-11-08 2002-08-05 ベイラー カレッジ オブ メディシン ノーワーク及び関連のウィルスを検出し同定するための方法と試薬
US5149737A (en) * 1990-06-18 1992-09-22 Eastman Kodak Company Carboxy containing monomers and polymers and latices prepared from same
DE69113874T2 (de) * 1990-06-21 1996-03-28 Zeneca Ltd Zyklische Ether-Derivate.
AU638840B2 (en) * 1990-07-05 1993-07-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine derivative
JPH0495049A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Asahi Chem Ind Co Ltd ビフェニル‐５，５’‐ビス‐アルカン酸誘導体、その製造法およびその用途
JPH04159266A (ja) 1990-10-19 1992-06-02 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミジノン誘導体
DE69122266T2 (de) * 1991-01-02 1997-03-27 Merrell Pharmaceuticals Inc. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Cincinnati, Ohio Antivirale verbindungen
NL9100770A (nl) * 1991-05-03 1992-12-01 Hubertine Maria Emilie Aalders Opslagdoos voor een bril en contactlenzen.
TW201311B (no) * 1991-06-17 1993-03-01 Hoffmann La Roche
US5817693A (en) 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
BR9206722A (pt) 1991-11-05 1995-07-18 Smithkline Beecham Corp Antagonista receptores de endotelina
JPH05230009A (ja) * 1992-02-24 1993-09-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd アミジン誘導体
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
TW273551B (no) 1993-05-24 1996-04-01 Wakiei Seiyaku Kk
US5591862A (en) 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
NZ271833A (en) * 1993-08-19 1997-08-22 Warner Lambert Co Substituted 2(5h)-furanone (or thiophenone or pyrrolone) derivatives
IL111613A0 (en) 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5665387A (en) * 1994-09-01 1997-09-09 K.U. Leuven Research & Development Methods and compositions for primary and secondary prevention of autoimmune diabetes
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
US20040135273A1 (en) * 1995-06-27 2004-07-15 Parker Jeffery R. Methods of making a pattern of optical element shapes on a roll for use in making optical elements on or in substrates
US20020058931A1 (en) * 1995-06-27 2002-05-16 Jeffrey R. Parker Light delivery system and applications thereof
US6712481B2 (en) * 1995-06-27 2004-03-30 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
US7108414B2 (en) * 1995-06-27 2006-09-19 Solid State Opto Limited Light emitting panel assemblies
US6185356B1 (en) * 1995-06-27 2001-02-06 Lumitex, Inc. Protective cover for a lighting device
US5975711A (en) * 1995-06-27 1999-11-02 Lumitex, Inc. Integrated display panel assemblies
US5613751A (en) * 1995-06-27 1997-03-25 Lumitex, Inc. Light emitting panel assemblies
NZ322674A (en) 1995-10-17 1999-08-30 Searle & Co Method of detecting cyclooxygenase-2
GB9521486D0 (en) * 1995-10-20 1995-12-20 Pharmacia Spa Fluoro-substituted benzoylpropionic acid derivatives
GB9522617D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butenoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
GB9522615D0 (en) * 1995-11-03 1996-01-03 Pharmacia Spa 4-Phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
KR19990082639A (ko) 1996-02-19 1999-11-25 미즈노 마사루 당뇨병 치료제
AU3461697A (en) 1996-07-19 1998-02-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
FR2752422B1 (fr) 1996-08-16 1998-11-06 Lipha Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
KR100205768B1 (en) * 1996-08-24 1999-07-01 Choongwae Pharm Co Stereo-selective composition of 4-acetoxyazetidinone
AU3867997A (en) 1996-08-27 1998-03-19 Shionogi & Co., Ltd. Chromene-3-carboxylate derivatives
WO1998010763A1 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US6121251A (en) * 1996-10-11 2000-09-19 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
JPH10130241A (ja) 1996-10-31 1998-05-19 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
WO1998025597A2 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
IT1289238B1 (it) 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
US6038332A (en) 1997-09-05 2000-03-14 Digital Biometrics, Inc. Method and apparatus for capturing the image of a palm
CN1103332C (zh) 1997-10-14 2003-03-19 旭化成株式会社 联苯基－5－链烷羧酸衍生物和其应用
JP2001520193A (ja) 1997-10-17 2001-10-30 アヴェンティス ファーマシューティカルズ プロダクツ インコーポレイテッド キノリン誘導体の治療的使用
JP3608929B2 (ja) 1997-12-19 2005-01-12 セントラル硝子株式会社 ポリイミド組成物
DE69941777D1 (de) * 1998-03-10 2010-01-21 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
BR9802163A (pt) 1998-05-29 2000-11-28 Ind E Com De Prod Farmaceutico Composiçoes farmacêuticas para o tratamento de infecções virais compreendendo substâncias neoflavonoides (4-arilcumarinas)
CA2333707A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Melissa Egbertson Hiv integrase inhibitors
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
AU4543899A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
WO2000006996A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Ce Resources Pte Ltd. Optical detection system
DE69912379T2 (de) * 1998-08-14 2004-05-06 Pfizer Inc. Antithrombosemittel
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
US6291503B1 (en) * 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
WO2000050172A1 (en) * 1999-02-23 2000-08-31 Caliper Technologies Corp. Manipulation of microparticles in microfluidic systems
US6752505B2 (en) * 1999-02-23 2004-06-22 Solid State Opto Limited Light redirecting films and film systems
US20050024849A1 (en) * 1999-02-23 2005-02-03 Parker Jeffery R. Methods of cutting or forming cavities in a substrate for use in making optical films, components or wave guides
US6827456B2 (en) * 1999-02-23 2004-12-07 Solid State Opto Limited Transreflectors, transreflector systems and displays and methods of making transreflectors
US7364341B2 (en) * 1999-02-23 2008-04-29 Solid State Opto Limited Light redirecting films including non-interlockable optical elements
DE60021368T2 (de) 1999-04-19 2006-07-27 Lexicon Pharmaceuticals (New Jersey), Inc. Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
ATE439452T1 (de) * 1999-05-07 2009-08-15 Life Technologies Corp Verfahren zum nachweis von analyten mit hilfe von halbleiternanokrystallen
DE29923419U1 (de) * 1999-07-01 2001-02-08 Asta Medica Ag, 01277 Dresden Neue Xanthonverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
US6541521B1 (en) * 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US20030092058A1 (en) * 1999-08-10 2003-05-15 Spaulding Glenn F. Novel flow cytometer
DE60025621T2 (de) * 1999-09-17 2006-11-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamid-derivate
JP2001181281A (ja) 1999-10-12 2001-07-03 Sato Pharmaceutical Co Ltd 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
AU1624801A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
TW574193B (en) 1999-12-03 2004-02-01 Astrazeneca Ab Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses
US6610351B2 (en) * 2000-04-12 2003-08-26 Quantag Systems, Inc. Raman-active taggants and their recognition
AU5553801A (en) 2000-04-24 2001-11-07 Bristol Myers Squibb Co Heterocycles that are inhibitors of impdh enzyme
AU6118001A (en) * 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
MY141659A (en) 2000-05-12 2010-05-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Biologically active 4h-benzo[1,4]oxazin-3-ones.
AU2001271718A1 (en) 2000-06-29 2002-01-14 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2001267878A1 (en) 2000-07-05 2002-01-14 Ajinomoto Co. Inc. Hypoglycemics
US7354954B1 (en) * 2000-08-10 2008-04-08 Meythaler Jay M Use of GABA agonists for treatment of spastic disorders, convulsions, and epilepsy
EP1310494B1 (en) 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
WO2002059077A1 (fr) 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivés aminoéthanol
BR0210190A (pt) * 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
WO2002100341A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
DE10135027A1 (de) 2001-07-18 2003-02-06 Solvay Pharm Gmbh Verwendung Trifluoracetylalkyl-substituierter Phenyl-, Phenol- und Benzoylderivate in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Obestias und deren Begleit- und/oder Folgeerkrankungen
JP2003248008A (ja) * 2001-12-18 2003-09-05 Inst Of Physical & Chemical Res 反応液の攪拌方法
JP2006507303A (ja) * 2002-11-01 2006-03-02 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の処置のための化合物
CA2513092C (en) * 2003-02-13 2011-11-01 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
SI1633340T1 (sl) * 2003-04-15 2011-02-28 Wellstat Therapeutics Corp Spojine za zdravljenje metaboličnih motenj
DE602004024382D1 (de) * 2003-04-22 2010-01-14 Wellstat Therapeutics Corp Verbindungen zur behandlung von stoffwechselstörungen
CN100348186C (zh) * 2003-04-30 2007-11-14 维尔斯达医疗公司 用于治疗代谢紊乱的化合物
GB0314078D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2007502815A (ja) 2003-08-20 2007-02-15 イーライ リリー アンド カンパニー Ｐｐａｒ調節因子
US20050262567A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Itshak Carmona Systems and methods for computer security
US7319522B2 (en) * 2004-05-27 2008-01-15 Finesse Solutions Llc. Systems and methods for in situ spectroscopic measurements
AU2006210424A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Methods and devices for characterizing particles in clear and turbid media
EP1868595B1 (en) 2005-04-01 2012-01-11 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2009532372A (ja) * 2006-03-31 2009-09-10 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の併用治療

Also Published As

Publication number Publication date
RU2502723C2 (ru) 2013-12-27
US20030149107A1 (en) 2003-08-07
US20070249719A1 (en) 2007-10-25
JP2005501012A (ja) 2005-01-13
IL219397A (en) 2013-10-31
ZA200309627B (en) 2005-08-31
HU230352B1 (hu) 2016-02-29
US7863475B2 (en) 2011-01-04
US7851494B2 (en) 2010-12-14
KR100965201B1 (ko) 2010-06-24
US20070265322A1 (en) 2007-11-15
EP1461323B1 (en) 2013-10-09
NO20035526D0 (no) 2003-12-11
US20050004115A1 (en) 2005-01-06
US20040236100A1 (en) 2004-11-25
US20070265323A1 (en) 2007-11-15
US20080027229A1 (en) 2008-01-31
MXPA03011558A (es) 2004-03-26
US7045541B2 (en) 2006-05-16
HUP0600781A2 (en) 2007-01-29
CN101444496A (zh) 2009-06-03
IL209842A0 (en) 2011-02-28
EP1461323A2 (en) 2004-09-29
NO20130218L (no) 2004-02-11
KR20090061080A (ko) 2009-06-15
US20040097585A1 (en) 2004-05-20
EP1461323A4 (en) 2009-11-11
US7012071B2 (en) 2006-03-14
US7329782B2 (en) 2008-02-12
US8487000B2 (en) 2013-07-16
BRPI0210383B1 (pt) 2015-08-04
US20070249696A1 (en) 2007-10-25
CN1608055A (zh) 2005-04-20
AU2011201016B2 (en) 2011-11-03
US20130281705A1 (en) 2013-10-24
US8552062B2 (en) 2013-10-08
HK1076805A1 (en) 2006-01-27
RU2008132204A (ru) 2010-02-10
CN101444496B (zh) 2011-04-13
RU2341513C2 (ru) 2008-12-20
US20040077896A1 (en) 2004-04-22
CN100344616C (zh) 2007-10-24
US20050256333A1 (en) 2005-11-17
KR20100031549A (ko) 2010-03-22
US20080021109A1 (en) 2008-01-24
IL219397A0 (en) 2012-06-28
KR20100110902A (ko) 2010-10-13
US7547802B2 (en) 2009-06-16
KR101009472B1 (ko) 2011-01-19
WO2002100341A2 (en) 2002-12-19
AU2007203009A1 (en) 2007-07-19
PL367078A1 (en) 2005-02-21
KR101059776B1 (ko) 2011-08-26
US20040267025A1 (en) 2004-12-30
US20080015209A1 (en) 2008-01-17
US20070244141A1 (en) 2007-10-18
AU2011201016A1 (en) 2011-03-31
CN102140064A (zh) 2011-08-03
JP4711621B2 (ja) 2011-06-29
KR20050030089A (ko) 2005-03-29
US20070244171A1 (en) 2007-10-18
IL219396A0 (en) 2012-06-28
JP2009227690A (ja) 2009-10-08
US20070105958A1 (en) 2007-05-10
US20040092518A1 (en) 2004-05-13
JP2009221232A (ja) 2009-10-01
AU2007203009B2 (en) 2011-01-20
ES2441874T3 (es) 2014-02-06
US8604083B2 (en) 2013-12-10
CZ20033394A3 (cs) 2005-03-16
NZ530051A (en) 2006-12-22
WO2002100341A3 (en) 2004-07-01
US20050090555A1 (en) 2005-04-28
CA2450221C (en) 2011-12-20
US20040242692A1 (en) 2004-12-02
US9133073B2 (en) 2015-09-15
US20070244172A1 (en) 2007-10-18
IL159320A (en) 2013-05-30
HK1126987A1 (en) 2009-09-18
AU2002345625B2 (en) 2007-08-02
US7101910B2 (en) 2006-09-05
KR100959356B1 (ko) 2010-05-20
CA2450221A1 (en) 2002-12-19
US7041659B2 (en) 2006-05-09
US20040092516A1 (en) 2004-05-13
US6916848B2 (en) 2005-07-12
US6858602B2 (en) 2005-02-22
US6946491B2 (en) 2005-09-20
BR0210383A (pt) 2006-04-04
UA104987C2 (uk) 2014-04-10
CN102151262A (zh) 2011-08-17
JP5477893B2 (ja) 2014-04-23
IL159320A0 (en) 2004-06-01
UA82831C2 (uk) 2008-05-26
US6924314B2 (en) 2005-08-02
JP2013129665A (ja) 2013-07-04
RU2004100306A (ru) 2005-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333355B1 (no) Forbindelser, samt slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av metabolske forstyrrelser
US20090176889A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7605181B2 (en) Method for the treatment of metabolic disorders
JP2009531280A (ja) 代謝障害を処置するための化合物
JP2009528375A (ja) 代謝障害を処置するための化合物
JP2009531288A5 (no)
IL173377A (en) Compounds and preparations containing them for the treatment of metabolic diseases
NZ569729A (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2006524252A (ja) 代謝障害の処置のための化合物
US7915429B2 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2007146768A2 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20110166233A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
ZA200600713B (en) Device for fixing a longitudinal carrier to a bone fixing element
MX2008009594A (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees