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CN1103332C - 联苯基－5－链烷羧酸衍生物和其应用 - Google Patents

联苯基－5－链烷羧酸衍生物和其应用 Download PDF

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Abstract

通式(I)表示的化合物或其盐，其中n是整数2或3；R表示具有4或5个碳原子的直链或支链饱和烷基、环戊基、环己基等；Y表示羟基或氨基；A表示氢原子，羟基，甲氧基，硝基等；Q表示氢原子或羟基或甲氧基基团。可将所述化合物制成药物组合物，该组合物是与IgE生成抑制剂或与IgE抗体有关的变态性疾病的有效预防和治疗剂。

Description

联苯基-5-链烷羧酸衍生物和其应用
发明领域
本发明涉及新颖的联苯基-5-链烷羧酸衍生物或其盐，以及含有它们作为活性成分的药物组合物，特别是作为IgE抗体生成抑制剂和治疗与预防以IgE抗体生成抑制作用为特征的变态性疾病的药物。
现有技术
变态性疾病如支气管哮喘、变态性关节炎、遗传过敏性皮炎、变态性结肠炎和过敏反应被划分为I型变态反应。在生成的过程中，I型变态反应通常由下述三个阶段组成，可将它们称为：(1)第一阶段：抗原进入体内，与抗原呈逆细胞如巨噬细胞、T细胞和B细胞相互作用，结果产生免疫球蛋白E(IgE)，IgE抗体在巨细胞和嗜碱性粒细胞的细胞膜表面上与受体结合而产生致敏作用；(2)第二阶段：抗原再次进入体内，与已和受体结合的IgE结合，从而使巨细胞或嗜碱性粒细胞通过抗原-抗体反应而产生脱粒作用，以释放出化学介质，如组胺和SRS-A；和(3)第三阶段：释放出的化学介质诱导平滑肌的收缩、毛细管的高通透性和粘液分泌的增加而导致变态性反应。
如上所述，已知I型变态反应由IgE抗体的生成所诱导，事实上，在大多数情况下在有上述变态性疾病的患者的血浆或组织中IgE抗体的水平比健康人群要高。结论是能够选择性抑制IgE抗体生成的化合物可用作变态性疾病的治疗剂，因此，很有必要对这些化合物以及它们的药用产品进行研发。
与本发明化合物有相似结构的已知化合物的实例例如是作为利胆剂的3-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(J.Am.Chem.，75：2334，1953)。在苯酚羟基基团的醚部分，所述化合物在其结构上不同于本发明化合物，此外，也没有资料披露该化合物在IgE抗体生成方面的作用。同一报告中还公开了3-(3-苯基-4-甲氧基苯甲酰基)丙酸，在其醚部分的结构方面所述化合物不同于本发明化合物，另外，在联苯基部分和羧基之间的亚甲基上的氧代基团部分也彼此不同。
参考文献Chem.Pharm.Bull.，35(5)：1755，1987公开了3-(4’-烯丙氧基-2-苄氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯，但它与本发明化合物的醚部分结构不同。另外，所述化合物是作为合成天然产物magaldehyde的中间体被合成出来的，而且没有公开其药理作用。进一步的，在所述文献的1762页，报道了3-(2，4’-二羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯和3-(4’-烯丙氧基-2-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯，但在其醚结构部分与本发明化合物不同，并且也没有关于其药理活性的报道。
DE-4019307和日本专利未审公开号平4-230252公开了用作有害生物防治剂的2-甲氧亚氨基-3-(4’-氯-2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯。所述化合物与本发明化合物在醚部分的结构有所不同，以及在联苯基部分和羧基之间的亚甲基上带有甲氧亚氨基。另外，也没有公开该化合物对于IgE抗体生成的作用。
DE-2513157和日本专利未审公开号昭50-135050公开了用作抗感染剂的4-氧代-4-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)-2-亚甲基丁酸甲酯。所述化合物与本发明化合物在醚部分的结构有所不同，以及在联苯基部分和羧基之间的亚甲基部分具有氧代基团和亚甲基。另外，也没有公开关于IgE抗体生成的作用。
日本专利未审公开号昭58-55469公开了用作树脂稳定剂的3-(3-叔丁氧基-2-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸。所述化合物与本发明化合物在醚部分和联苯基部分的取代基不同。另外，也没有公开其药理作用。
J.Med.Chem.，11：1139，1968公开了用作抗感染剂的4-(4-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)-3-羟基丁酸。所述化合物与本发明化合物在醚部分的取代位置不同，以及在联苯基部分和羧基之间的亚甲基部分具有羟基。另外，也没有公开对于IgE抗体生成的作用。
日本专利未审公开号平4-95025和平4-95049公开了用作醛糖还原酶抑制剂的联苯基-5，5’-二链烷羧酸衍生物。所述化合物与本发明化合物在羧酸的位置上有所不同，它在联苯基的二个苯环上都有羧基。另外，也没有公开其关于IgE抗体生成的作用。
美国专利5,391,817和日本专利未审公开号平7-223997公开了用作二芳基磷脂酶A2抑制剂的联苯基衍生物。所述化合物与本发明化合物在醚部分有所不同，并且本发明化合物没有包括在它们要求保护的范围之中。另外，在这些专利中也没有公开关于IgE抗体生成的作用。
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供用于治疗与预防由I型变态反应引起的变态性疾病的化合物，其作用是通过选择性抑制IgE抗体生成来实现的。解决问题的手段
为了解决上述问题，我们开展了广泛的研究，发现了由下述通式表示的新化合物联苯基-5-链烷羧酸衍生物，它们对IgE抗体的生成具有选择性的和良好的抑制作用，从而完成了本发明。
本发明的目的是提供下述的通式(I)表示的化合物或其盐：其中n是整数2或3；R是具有4或5个碳原子的直链或支链饱和烷基(a)、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或-(CH2)mW，条件是饱和烷基(a)可选择地被羟基、氧代基团或卤素取代，m是1-3的整数，W是羧基或-CONR1R2，其中的R1和R2一起或各自分别是氢或C1-4的低级烷基；Y是羟基或氨基；A是氢、羟基、甲氧基、硝基或-NHZ，其中Z是-COR3或-SO2R4，其中R3是氢、C1-4的饱和烷基(b)或-NR5 2，所述饱和烷基(b)可选择地被羟基或卤素取代，R4是C1-4的饱和烷基(c)或-NR6 2，所述饱和烷基(c)可选择地被卤素取代，R5和R6是氢或C1-4的低级烷基；以及Q是氢、羟基或甲氧基[在下文中的某些地方称之为“化合物(I)”]。
本发明的另一目的是提供一种含有上述通式(I)化合物或其药用盐作为活性成分的药物。
在上述通式(I)中，n是整数2或3。当n是1或4时没有药效，因为n为2或3是最重要的特征，所以当n是2时的亚乙基或当n是3时的三亚甲基是优选的。
基团R被定义为具有4或5个碳原子的直链或支链饱和烷基(a)、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或-(CH2)mW，条件是饱和烷基(a)可选择地被羟基、氧代基团或卤素取代，m是1-3的整数，W是羧基或-CONR1R2，其中的R1和R2一起或各自分别是氢或C1-4的低级烷基。
在基团R中，具有4或5个碳原子的直链或支链饱和烷基的实例是正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基和1-甲基丁基。其中正丁基、异丁基、正戊基和异戊基是优选的，正丁基是最优选的。
在基团R中，被羟基取代的具有4或5个碳原子的直链或支链饱和烷基的实例是在饱和烷基的除键合于饱和烷基构成醚结构的碳以外的任何一个碳原子上被羟基取代的具有4或5个碳原子的直链或支链的饱和烷基。实例是2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基和5-羟基戊基。其中2-羟基丁基和3-羟基丁基是优选的。
在基团R中，被氧代基团取代的具有4或5个碳原子的直链或支链的饱和烷基的实例是在除键合于饱和烷基构成醚结构的碳以外的仲碳上被氧代基团取代的具有4或5个碳原子的直链或支链的饱和烷基。实例是2-氧代丁基和2-氧代戊基，其中2-氧代丁基是优选的。
被卤素取代的具有4或5个碳原子的直链或支链的饱和烷基中的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。被卤素取代的具有4或5个碳原子的直链或支链的饱和烷基的实例是在除键合于饱和烷基构成醚结构的碳以外的任何一个碳原子上被1-3个卤素取代的具有4或5个碳原子的直链或支链的饱和烷基。实例是2-氯丁基、3-氯丁基、2-氯戊基、3-氯戊基、4-氯戊基、5-氯戊基、4-溴丁基和4，4，4-三氟丁基，其中3-氯丁基和4，4，4-三氟丁基是优选的。
在R基团中，环戊基、环己基、环戊基甲基和环己基甲基是优选的，环己基甲基是最优选的。
在R基团中，当R是-(CH2)mW时，m优选是1-3整数，特别是m是1时的亚甲基是优选的。最优选的W是羧基。当W是-CONR1R2时，R1和R2可以相同或不同，其实例是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。其中氢、甲基和乙基是优选的，氢是最优选的。结果，当W是-CONR1R2时，优选的实例是氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基，其中氨基甲酰基是最优选的。
-(CH2)mW的实例是羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、(N-甲基氨基甲酰基)甲基、(N-乙基氨基甲酰基)甲基、(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基、(N，N-二乙基氨基甲酰基)甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二乙基氨基甲酰基)丙基。其中，羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲酰基甲基和(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基是优选的，而羧基甲基和氨基甲酰基甲基是最优选的。
当R含有不对称碳原子时，在有一个不对称碳时有两种光学异构体，在有二个不对称碳时就可能有四种光学异构体。所有这些异构体都是优选的实例，在它们的混合物中，优选较容易生产的产品。
Y定义为羟基或氨基，任何取代基都是优选的。
A是氢、羟基、甲氧基、硝基或-NHZ，其中Z是-COR3或-SO2R4，其中R3是氢、C1-4的饱和烷基(b)或-NR5 2，饱和烷基(b)可选择地被羟基或卤素取代，R5是氢或C1-4的低级烷基。R4是C1-4的饱和烷基(c)或-NR6 2，饱和烷基(c)可选择地被卤素取代，R6是氢或C1-4的低级烷基。对于基团A，所有取代基都是优选的，氢是最优选的取代基。
当基团A是-NHZ和Z是-COR3时，优选的基团R3是氢。当基团R3是C1-4的饱和烷基(b)时，饱和烷基(b)可以是直链的也可以是支链的，其实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。其中，甲基和乙基是优选的，甲基是最优选的。在饱和烷基(b)中，饱和烷基中的任何一个碳原子都可选择地被一个羟基取代，其实例是羟基甲基和2-羟基乙基，羟基甲基是优选的。在饱和烷基(b)中，饱和烷基中的任何一个碳原子可选择地被1-3个卤素取代，其实例是氯甲基和三氟甲基，氯甲基是优选的。当R3是-NR5 2，基团R5是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。其中氢和甲基是优选的，氢是最优选的。
基团-NR5 2的实例是氨基、二甲氨基和二乙氨基。其中，氨基和二甲氨基是优选的，氨基是最优选的。因此，-COR3的优选实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、羟基乙酰基、氯乙酰基、氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基。其中，甲酰基、乙酰基和氨基甲酰基是最优选的实例。
当基团A是-NHZ和Z是-SO2R4时，其中R4是C1-4的饱和烷基(c)，该饱和烷基(c)可选择地是支链烷基。其实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，其中甲基是最优选的。在饱和烷基(c)中，饱和烷基中的任何一个碳原子均可选择地被1-3个卤素取代，其实例是氯甲基和三氟甲基。当R4是-NR6 2，基团R6是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，甲基是优选的。
基团-NR6 2的实例是氨基、二甲氨基和二乙氨基。其中二甲氨基是优选的。因此，-SO2R4的实例是甲磺酰基、乙磺酰基、氯代甲磺酰基、三氟甲磺酰基、氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基。其中，优选的实例是甲磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基，甲磺酰基是最优选的。
基团A中，基团-NHZ的优选实例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羟基乙酰氨基、氯代乙酰氨基、氨基甲酰基氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基氨基、甲磺酰基氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基。其中，甲酰基氨基、乙酰基氨基、氨基甲酰基氨基和甲磺酰基氨基是最优选的。
基团Q被定义为氢、羟基或甲氧基，并且任何取代基都是优选的。
本发明化合物的优选范围是具有下述定义的通式(I)表示的化合物或其盐：其中n是整数2或3，R是正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、2-氧代丁基、3-氯丁基、4，4，4-三氟丁基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲酰基甲基或(N，N-二甲基氨基甲酰基)甲基，Y是羟基或氨基，A是氢、羟基、甲氧基、硝基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、羟基乙酰氨基、氯代乙酰氨基、氨基甲酰基氨基、N，N-二甲基氨基甲酰基氨基、甲磺酰基氨基或N，N-二甲基氨磺酰基氨基，和Q是氢、羟基或甲氧基。
本发明化合物的更优选范围包括具有下述定义的通式(I)表示的化合物或其盐：其中n是整数2或3，R是正丁基、环己基甲基、羧基甲基或氨基甲酰基甲基，Y是羟基或氨基，A是氢、甲酰氨基、乙酰氨基、氨基甲酰基氨基或甲磺酰基氨基，和Q是氢、羟基或甲氧基。
本发明化合物的最优选范围包括具有下述定义的通式(I)表示的化合物或其盐，其中n为2，R是环己基甲基，Y是羟基或氨基，A是氢、甲酰氨基、乙酰氨基、氨基甲酰基氨基或甲磺酰基氨基，和Q是氢、羟基或甲氧基。
本发明化合物(I)的具体实例如下：
3-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(3-乙酰氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-羟基乙酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-[2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氨基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-[2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-(3-氨基甲酰基氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-4’-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酰胺；
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-异戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(4-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(3-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺；
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺；
4-[2-(3-氨基甲酰基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酰胺；
4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；和
4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸。
其中具有光学异构体的化合物如下：
3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(3-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；和
4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸。
这些光学异构体和它们的混合物是化合物(I)的优选实例。
本发明特别优选的化合物(I)如下：
3-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(3-乙酰氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(3-氨基甲酰基氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-4’-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酰胺；
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺；和
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺。
化合物(I)的盐优选是药学上可接受的盐，当Y是羟基，W是羧基，或A或Q是苯酚的羟基时，就意味着是这些基团中的一个或多个基团的盐。根据羧基的数目，可以形成1-4个碱式盐，盐的实例是与无机碱如钠或铵成的盐，或是与有机碱如三乙胺成的盐。
本发明的化合物(I)可用例如下述的各种方法制备。[生产方法1](方法a)通式(II)化合物是其中Y为羟基的本发明化合物(I)：
Figure C9881023500171
其中n、R、A和Q如上文定义[下文简称为“化合物(II)”]，该化合物可通过水解通式(III)化合物[下文简称为“化合物(III)”]而获得。其中R’是具有4或5个碳原子的直链或支链饱和烷基(a’)、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或-(CH2)mW，条件是饱和烷基(a’)中除构成醚键的碳以外的任何一个碳原子均可被羟基或乙酰氧基之一的基团选择取代，除构成醚键的碳以外的仲碳原子可被一个氧代基团选择取代，或除构成醚键的碳以外的任何一个碳原子均可被1-3个卤素选择取代；W是-CONR1R2或水解后可转化成羧基的烷氧羰基，或腈基；Y’是低级烷氧基如甲氧基或亚乙基；A1是氢、羟基、甲氧基、硝基或-NHZ’，其中Z’是-COR3’或-SO2R4，其中R3’是氢、C1-4的饱和烷基(b’)或-NR5 2，饱和烷基(b’)中的任一碳原子可被一个乙酰氧基或1-3卤素选择取代；Q1是氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基；以及n、m、R1、R2、R4和R5如上文定义。该化合物在极性溶剂中，与碱作用进行水解，将基团Y’转化成羟基，如果有下述基团存在时这些基团也同时发生转化：饱和烷基(a’)中的乙酰氧基转化成羟基，W’基团中的烷氧羰基或腈基转化成羧基，饱和烷基(b’)中的乙酰氧基转化成羟基，或Q基团中的乙酰氧基或苯甲酰氧基转化成羟基。
上述反应所用碱的实例是碱金属盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠和叔丁醇钾，以及有机碱如三乙胺。通常，在使用碱金属盐的情况下，其使用量为1-20摩尔过量，优选1-10摩尔过量，在使用有机碱的情况下为等摩尔至大大过量。
极性溶剂的实例是水、甲醇、乙醇、四氢呋喃和二噁烷，如果必要，这些溶剂可混合使用。反应温度可选择在室温至溶剂的回流温度之间的适当温度。当使用碱金属盐时，反应时间通常是0.5-72小时，优选1-48小时，在使用有机碱时，反应时间通常是5小时-14天。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，当化合物(II)的产率达到最大值时终止反应。
如此得到的化合物(II)可在其游离羧酸阶段将其从反应混合物分离出来，在极性溶剂是含水溶剂时，可采取蒸去溶剂，用无机酸如盐酸中和，残余物用非水溶剂溶解，用弱酸水溶液或水洗涤，除去溶剂等步骤。在极性溶剂是非水溶剂的情况下，可采取中和反应混合物，用水洗涤和除去溶剂等步骤来分离出化合物(II)。
反应之后，在用碱使化合物(II)固化而形成盐的情况下，用常规方法分离纯化，可得到化合物(II)的盐。
[生产方法2](方法b-1)
通式(IV)化合物是其中Y为氨基和R是-(CH2)mCOOH的本发明化合物(I)：
Figure C9881023500191
其中R”是C4或C5直链或支链的饱和烷基(a)、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或-(CH2)mCONR1R2，n、m、A、Q、R1、R2和饱和烷基(a)均如上文定义[下文简称为“化合物(IV)”]，该化合物可通过例如使上文的化合物(II)与无机卤化物在惰性溶剂存在下或没有溶剂存在下进行反应，以转化成酸的卤化物，然后使所得卤化物与过量的浓氨水反应，或将其溶解在惰性溶剂中。
无机卤化物的实例是亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷和三氯化磷，其中亚硫酰氯是优选的。卤化物的使用量通常为与化合物(II)等摩尔量至大大过量，优选为1.5-5摩尔过量。惰性溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，醚如四氢呋喃或二噁烷，以及苯系物如苯、甲苯、二甲苯和氯苯。这些溶剂可单独使用或混合使用。为了加速反应的进行，可选择地加入催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺。反应温度可选择在室温至溶剂的回流温度。反应时间通常是0.5-24小时，优选1-6小时。
与氨反应所用惰性溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，醚如四氢呋喃或二噁烷，以及苯系物如苯、甲苯、二甲苯和氯苯。反应温度可在-10℃至室温内选择。反应时间通常是0.5-24小时，优选0.5-6小时。
(方法b-2)
通式(IV)化合物可按照New Experimental Chemistry Series(日本化学学会编辑，Maruzen Publ.Co.)，第14卷第1147页《氨解作用》一节所述的方法制备，其中使上文所述化合物(III)与过量的浓氨水在催化剂如氯化铵、甲醇钠或丁基锂的存在下进行反应。
(方法b-3)
其中Y为氨基和R是-(CH2)mCOOH的化合物(I)，即通式(V)表示的化合物：其中n、m、A和Q如上文定义[下文简称为“化合物(V)”]，可通过将其中R是-(CH2)mCOOBn的化合物(III)即下式化合物(VI)酰胺化来合成：其中Bn是苄基，n、m、Y’、A和Q如上文定义[下文简称为“化合物(VI)”]，其中先进行按照方法b-2所述的氨解法，然后再使用氢源如氢气，在催化剂如钯碳粉存在下，在惰性溶剂如甲醇中使苄基酯氢化成羧基。
方法1和2中用于生产化合物(I)的化合物(III)[包括化合物(VI)]可例如按照下述方法1-4合成中间体的方法制备。
[中间体1的生产方法](方法c-1)
其中A1和Q1是氢的化合物(III)，即下述通式(VII)所示的化合物：其中n、R’和Y’如上文定义[下文简称为“化合物(VII)”]，可通过将下式(VIII)所示的化合物：
Figure C9881023500212
其中n和Y’如上文定义[下文简称为“化合物(VIII)”]，与下式(IX)化合物(下文简称为“烷基化试剂”)在惰性溶剂和有适当的碱存在下进行反应：
R’-X                          (IX)其中X是卤素如氯、溴和碘，或磺酰基如对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和(2，4，6-三甲苯基)磺酰氧基(三甲苯基磺酰氧基)，以及R’如上文定义。
本发明所用的烷基化试剂是C4或C5直链或支链烷基卤化物如烷基碘、烷基溴、烷基氯或环己基甲基溴，卤代链烷羧酸酯如溴乙酸酯、4-溴丁酸酯，以及卤代链烷羧酰胺如溴代乙酰胺和N-二甲基氯代乙酰胺，上述试剂中除与卤素键连的碳以外的任何碳原子均可被乙酰氧基基团选择取代，除与卤素键连的碳以外的仲碳原子可被氧代基团选择取代，或除与卤素键连的碳以外的任何碳原子可被1-3个卤素选择取代；或者是直链或支链的伯或仲醇或环己基甲醇通过常规的甲磺酰化、甲苯磺酰化或亚甲基磺酰化所得到的烷基硫酸酯，或者是可买到的具有一级和二级羟基的C4或C5的烷基二醇通过使伯醇进行常规的亚甲基磺酰化然后再用乙酰基将仲醇常规保护起来所得到的烷基硫酸酯。其使用量通常为与化合物(VIII)等摩尔量至40摩尔过量，优选为等摩尔至10摩尔过量。反应中所用的惰性溶剂是醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃或二噁烷，苯系物如苯、甲苯或二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或丙酮，如果需要可使用它们的混合物。此处所用碱的实例例如是碱金属化合物如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾，以及有机叔铵如吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳烯、三甲胺和三乙胺。其使用量通常为与化合物(VIII)等摩尔量至10摩尔过量，优选为等摩尔至5摩尔过量。反应温度在室温至溶剂的回流温度之间适当选择，优选室温至80℃。反应时间通常是1小时至6天，优选2-48小时。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，反应可在化合物(VII)的产率达到最大值时终止。在反应缓慢的情况下，可选择地加入0.1-1.5摩尔过量的催化剂如碘化钾或铜粉。
(方法c-2)
化合物(VII)可由化合物(VIII)，按照参考文献(O.Mitsunobu，Synthesis，p1，1981)所述的Mitsunobu反应进行制备。也就是说，可以通过使化合物(VIII)在有机溶剂中，在有膦如三苯膦和三丁基膦以及叠氮化合物如叠氮二羧酸二乙酯、N，N，N’，N’-四甲基叠氮二羧酰胺、1，1-(叠氮二羰基)二哌啶和N，N，N’，N’-四异丙基羧酰胺存在下，与可买到的C4和C5的直链或支链的伯或仲醇、环戊醇、环己醇或环戊基甲醇进行反应。溶剂的实例是醚如乙醚、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，苯系物如苯、甲苯或二甲苯，如果需要可使用它们的混合物。本文所用膦化物的量通常为与化合物(VIII)等摩尔量至10摩尔过量，优选为1.5至5摩尔过量。本文所用叠氮化合物的量通常为与化合物(VIII)等摩尔量至10摩尔过量，优选为1.5至5摩尔过量。反应温度在-20℃至室温之间适当选择，优选0℃至室温。反应时间通常是3小时至3天，优选6-24小时。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，反应可在化合物(VII)的产率达到最大值时终止。
(方法c-3)
其中R’是C4和C5的2-羟基烷基的化合物(VII)也可在有机溶剂和碱存在下，由化合物(VIII)与相应的1，2-环氧烷如1，2-环氧丁烷和1，2-环氧戊烷进行反应来制备。所用1，2-环氧烷的量通常为与化合物(VIII)等摩尔量至大大过量，优选为3至10摩尔过量。此处所用碱的实例例如是碱金属化合物如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠或叔丁醇钾，以及有机叔胺如吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-十一碳烯、三甲胺、三乙胺和二异丙基乙胺。其使用量通常为与化合物(VIII)等摩尔量至大大过量，优选为3至20摩尔过量。
因为此反应需要较长时间，优选在高压釜中进行。所用溶剂的实例是醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃或二噁烷，苯系物如苯、甲苯或二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或丙酮。反应温度通常为室温至200℃。反应时间通常是1小时至7天。
(方法c-4)
其中R’是-(CH2)mW的化合物(VII)可通过使式(VI)化合物与丙烯酸衍生物如丙烯酸酯、丙烯酰胺或丙烯腈和碱反应制备，需要时可加入铜粉催化剂。所使用丙烯酸衍生物的量通常比化合物(VIII)的量过量2摩尔至大大过量。此处所用碱的实例是碱金属如金属钠、甲醇钠和叔丁醇钾，季铵如toriton B(三甲基苄基氢氧化铵)和有机叔胺如三甲胺、三乙胺和异丙基乙胺。铜催化剂的实例是氢氧化铜和乙酸铜水合物。其使用量通常为化合物(VIII)的0.1摩尔至等摩尔量。反应通常以丙烯酸衍生物为溶剂或在醇如甲醇或乙醇或苯系物如苯、甲苯或二甲苯中进行。反应时间通常是3-24小时。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，反应可在化合物(VII)的产率达到最大值时终止。
(方法d)
其中n是2的化合物(VIII)，可使用文献(R.R.Burtner等人，J.Am.Chem.Soc.，75：2334，1953)已经公开的已知化合物3-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸进行常规的去甲基化和酯化该羧酸而制备。例如，在大约180℃，于吡啶-盐酸复合物中进行反应，使甲氧基转化成羟基，和使得到的化合物在醇如甲醇中与亚硫酰氯反应可得到3-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸。
(方法d)
按照与前述中间体1的生产方法相同的方法，通过使下式(X)化合物[下文简称为“化合物(X)”]的去甲基化和酯化来制备其中n是3的化合物(VIII)：其中Y”是羟基或低级烷氧基如甲氧基和乙氧基。
(方法e)
按照参考文献(K.P.Mathai等人，J.Indian Chem.，42：86，1965)所述的方法，通过还原下述通式(XI)化合物[下文简称为“化合物(XI)”]中的酮羰基来制备化合物(X)：
Figure C9881023500242
其中Y”如上文定义。
化合物(X)还可按下述方法制备：用氢源如氢气、甲酸铵和水合肼在惰性溶剂中和在催化剂存在下使化合物(XI)氢化。惰性溶剂的实例是醇如甲醇和乙醇，卤代烃如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，醚如四氢呋喃和二噁烷，以及乙酸乙酯，这些溶剂也可以混合使用。可加入痕量的酸如盐酸和乙酸以促进反应。所用的催化剂是钯碳粉、氧化铂等。
(方法f)
其中Y”是羟基的化合物(XI)，即3-(4-甲氧基-3-苯基苯甲酰基)丙酸是已知化合物，公开在参考文献(R.R.Burtner等人，J.Am.Chem.Soc.，75：2334，1953)中。其中Y”是低级烷氧基如甲氧基和乙氧基的化合物可通过下述方法制备：使可买到的2-甲氧基联苯与3-烷氧基羰基丙酰氯在路易斯酸催化剂存在下进行Friedel-Crafts反应。相对于原料而言，其中羧酸酰氯的使用量为1-10摩尔过量，优选1.5-4摩尔过量。路易斯酸的实例是氯化铝、氯化锡和氯化钛。其用量通常为1-10摩尔过量，优选1-4摩尔过量。反应所用溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷，硝基苯和二硫化碳。反应温度通常在-10℃-100℃之间适当选择，优选0℃至室温。反应时间通常是1-16小时，优选2-8小时。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，反应可在化合物(XI)的产率达到最大值时终止。
[中间体2的生产方法](方法d)
A1和Q1之一是氢以及n是2的化合物(III)，即下述通式(XII)化合物：
Figure C9881023500251
其中A2和Q2是氢或羟基并且其中至少一个是羟基，以及R’和Y’如上文定义，[下文简称为“化合物(XII)”]，该化合物可通过同样的去甲基化和酯化的方法由下述通式(XIII)化合物而制备：其中A3是氢或甲氧基，R’和Y”如上文定义并且其中至少一个不是氢[下文简称为“化合物(XIII)”]，如中间体1的生产方法中的方法d中所示。
(方法g)
如化学文献所述，化合物(XIII)可由下述通式(XIV)的催化反应来制备，
Figure C9881023500262
其中Q3是氢、甲氧基或苄氧基，以及R’、Y”和A3如上文定义，[下文简称为“化合物(XIV)”]。例如，化合物(XIV)中的双键可用氢源如氢气、甲酸铵和水合肼在醇类溶剂如甲醇或乙酸乙酯中(可单独或混合使用)，在催化剂如钯碳存在下进行氢化，如果Q3是苄氧基，还会同时转化成羟基。
(方法h)
化合物(XIV)可按照例如New Experimental Chemistry Series(日本化学学会编辑，Maruzen Publ.Co.)，第14卷第238页所述的Horner-Emmons反应，由下述通式(XV)所示的化合物(XV)制备，其中R’、A3和Q3如上文定义并且A3和Q3至少有一个不是氢，[下文简称为“化合物(XV)”]。也就是说，使化合物(XV)与可买到的二烷基膦酰基乙酸酯在惰性溶剂(如醇，例如甲醇和乙醇，醚如四氢呋喃和二甲氧基乙烷)之中，在氢化钠或链烷醇钠存在下进行反应。反应温度通常在-10℃-溶剂的回流温度，优选0℃至室温。反应时间通常是1-16小时，优选2-8小时。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，反应可在化合物(XIV)的产率达到最大值时终止。
(方法i)
按照Experimental Chemistry Series，第4版(日本化学学会编辑，Maruzen Publ.Co.)，第25卷第403页所述的Suzuki反应，化合物(XV)可由下述通式(XVI)所示的化合物(XVI)：
Figure C9881023500272
其中X’是溴或碘，R’和A3如上文定义，[下文简称为“化合物(XVI)”]，和下述通式(XVII)所示的化合物来制备，
其中Q3如上文定义，[下文简称为“化合物(XVII)”]。也就是说，在溶剂中和在用膦化物制备的催化剂如三苯膦、三(o-toryl)膦、1，2-双(二苯基膦酰基)乙烷、和1，1’-双(二苯基膦酰基)二茂铁，和钯复合物如乙酸钯和三亚苄基丙酮合钯(0)或四(三苯膦)合钯(0)，以及碱如碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺存在下，使化合物(XVI)和化合物(XVII)反应可得到上述化合物。溶剂的实例是醚如二噁烷和二甲氧基乙烷，苯系物如苯、甲苯和二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺和水，必要时可使用它们的混合物。催化剂的用量通常为化合物(XVI)的0.001摩尔-等摩尔，优选0.01-0.1摩尔过量。碱的用量通常为化合物(XVI)的1-20摩尔过量，优选1-5摩尔过量。化合物(XVII)的用量通常为化合物(XVI)的1-10摩尔过量，优选1-5摩尔过量。反应温度通常在-10℃-溶剂的回流温度，优选0℃至室温。反应时间通常是1-24小时，优选2-8小时。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，反应可在化合物(XV)的产率达到最大值时终止。按照参考文献(Y.Satoh等人，Synthesis，p1146，1994)的方法化合物(XVII)中的4-苄氧基苯基硼酸可由可买到的4-溴苯酚经羟基的苄基化所得到的化合物来制备。
(方法c)化合物(XVI)可由3-溴-4-羟基苯甲醛或可买到的5-碘-香草醛按照前述的制备中间体1的方法c的任一方法的醚化反应制备，其中3-溴-4-羟基苯甲醛由化学文献中描述的可买到的3-溴-4-甲氧基苯甲醛的常规脱甲基化反应制备。
[中间体3的生产方法](方法d)
其中A1或Q1是羟基以及n是3的化合物(III)，即下述通式(XVIII)化合物：其中R’、Y’、A2和Q2如上文定义，并且A2和Q2中至少一个是羟基，[下文简称为“化合物(XVIII)”]，可按照中间体1的生产方法中的方法d所述，该化合物可通过去甲基化和酯化的方法由下述通式(XIX)所示的化合物制备：其中R’、Y”、A3和Q如上文定义，并且A3和Q中至少一个不是氢，[下文简称为“化合物(XIX)”]。
(方法e)
按照与中间体1的生产方法中的方法e所述相同的方法，化合物(XIX)可由下述通式(XX)所示的化合物制备：其中R’、Y”、A3和Q3如上文定义，并且A3和Q3中至少一个不是氢，[下文简称为“化合物(XX)”]。
(方法f)
按照与中间体1的生产方法中的方法f所述相同的方法，化合物(XX)可由下述通式(XXI)所示化合物制备：
Figure C9881023500293
其中R’、A3和Q3如上文定义，并且A3和Q3中至少一个不是氢，[下文简称为“化合物(XXI)”]。
(方法c)
按照与中间体1的生产方法中的方法c所述相同的方法，化合物(XXI)可由下述通式(XXII)所示化合物制备：
Figure C9881023500301
其中A3和Q3如上文定义，并且A3和Q3中至少一个不是氢，[下文简称为“化合物(XXII)”]。
(方法j)
使下述通式(XXIII)所示化合物进行常规的去甲氧基甲基化可制备化合物(XXII)，其中A3和Q3如上文定义，并且A3和Q3中至少一个不是氢，[下文简称为“化合物(XXIII)”]。例如所述化合物可以在水溶性溶剂如二氧六环中用酸如磷酸处理获得。
(方法k)
按照Experimental Chemistry Series，第4版(日本化学学会编辑，Maruzen Publ.Co.)，第25卷第401页所述的交叉偶合反应，化合物(XXIII)可由下式(XXIV)所示化合物其中A3如上文定义，[下文简称为“化合物(XXIV)”]，以及下式(XXV)所示化合物制备：
Figure C9881023500312
其中Q3和X’如上文定义。例如，用烷基锂如正丁基锂和叔丁基锂等来锂化化合物(XXIV)，再使该化合物与氯化锌进行金属交换反应，然后在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(0)存在下使该化合物与化合物(XXV)反应。
化合物(XXIV)可由从市场上可买到的苯酚或2-甲氧基苯酚与甲氧基甲基氯化物通过方法3(方法c-1)所述的方法制备。
其中Q3是苄氧基的化合物(XXV)可由能买到的4-溴苯酚上的羟基与苄基卤化物反应制备。其它类型的化合物(XXV)可以容易地获得。
[中间体4的生产方法](方法1-1)
其中A1是-NHZ’的化合物(III)，即下述通式(XXVI)所示化合物：
Figure C9881023500313
其中Q4是氢、甲氧基、乙酰氧基或苯甲酰氧基，n、R’、Y’和Z’如上文定义。可在惰性溶剂中，使下式(XXVII)所示化合物：其中n、R’、Y’和Q4如上文定义，[下文简称为“化合物(XXVII)”]，与例如下述的酰化剂进行缩合来制备化合物(XXVII)：酸酐、酸酰卤、N，N-二烷基氨基甲酰氯、烷基磺酰氯或N，N-二烷基氨磺酰氯，如果需要，反应时还可以有碱存在。惰性溶剂的实例是卤代烃如二氯甲烷和氯仿，醚如四氢呋喃、二噁烷和乙醚，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。它们可单独或混合使用。
在酰化剂的实例中，例如酸酐是乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、新戊酸酐和三氟乙酸酐。酸酰卤的实例是乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、异戊酰氯、新戊酰氯、氯代乙酰氯、乙酰氧基乙酰氯和甲氧基乙酰基。N，N-二烷基氨基甲酰氯的实例是N，N-二甲基氨基甲酰氯和N，N-二乙基氨基甲酰氯。烷基磺酸酐的实例是三氟甲磺酸酐等。烷基磺酰氯的实例是甲磺酰氯和乙磺酰氯。N，N-二烷基氨磺酰氯的实例是N，N-二甲基氨磺酰氯等。相对于化合物(XXVII)，其用量是1-20摩尔过量，优选1-10摩尔过量。
上述反应所用碱的实例是碱金属化合物如碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和甲醇钠，有机碱如吡啶、三甲胺和三乙胺。相对于化合物(XXVII)，其用量通常是1-20摩尔过量，优选1-10摩尔过量。
反应温度通常是-30℃至120℃，优选-20℃至50℃。反应时间通常是0.5-72小时，优选0.5-48小时。反应过程可用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)跟踪，反应可在化合物(XXVI)的产率达到最大值时终止。
在上述反应中以99％甲酸和乙酸酐的混合物代替所述的酰化剂可制备上述Z’是甲酰基的化合物(XXVI)。
(方法1-2)
其中Z’是氨基甲酰基的化合物(XXVI)可例如通过使化合物(XXVII)与1-5摩尔过量的碱金属氰酸盐(例如NaOCN和KOCN)在水和乙酸的混合物中反应制备。反应温度通常是室温-100℃。反应时间是1-24小时。
(方法m)
用常规方法，例如在溶剂如甲醇中，在催化剂如钯碳粉或氧化钯存在下，于室温或加热温度下，通过氢化下式(XXVIII)所示化合物中的硝基，或者于室温至回流温度并在铁粉或锡(II)盐存在下用盐酸还原该化合物可制备出化合物(XXVII)，
Figure C9881023500331
其中n、R’、Y’和Q4如上文定义，[下文简称为“化合物(XXVIII)”]。
(方法n)
按照化学文献中公开的常规方法，通过硝化下式所示的化合物(XXIX)可制备化合物(XXVIII)，其中n、R’、Y’和Q4如上文定义[下文简称为“化合物(XXIX)”]。例如，在化合物(XXIX)的乙酸酐溶液中加入70-98％硝酸与乙酸酐的混合物，并在-20℃至5℃进行反应。
(方法o)
按照常规方法，通过乙酰化或苯甲酰化下式所示的化合物(XXX)可制备化合物(XXIX)，其中n、R’、Y’和Q如上文定义[下文简称为“化合物(XXX)”]。例如，使化合物(XXX)与乙酰氯或苯甲酰氯在0℃-室温下进行反应。
按照常规的方法，在取代基R上具有不对称碳原子的本发明的化合物(I)可以目的产物的光学异构体或其前体的形式分离出来。这些方法包括使用光学活性柱(方法p)的高效液相色谱(HPLC)的方法；和使化合物与光学活性化合物缩合，分离出得到的非对映异构体，再使其分解的方法。在分离前体以形成光学异构体的情况下，在完成前述方法之后，那么目的产物式(I)化合物的光学异构体就可得到。
具有酸性官能团如羧基和苯酚羟基的本发明的式(I)化合物可通过常规方法将其转化成药用盐(如与钠或铵形成的无机盐，或与三乙胺形成的有机盐)。
例如，为了得到无机盐，优选把目的化合物(I)溶解于含水溶液中，其中至少含有等摩尔量的与所需无机盐相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。在反应中，可混合与水混溶的的惰性有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或二噁烷。例如，使用氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠时可得到钠盐的溶液。
在需要固体盐的情况下，通过蒸发溶液，或加入可与水混溶的、略带极性的溶剂如丁醇或乙基甲基丙酮，可得到固体盐。
说明书所述的化合物可用已知方法如重结晶或色谱法(柱色谱、快速柱色谱、TLC和HPLC)纯化。
本发明的式(I)化合物和其药用盐对免疫球蛋白G(IgG)的生成没有影响，人们认为所述球蛋白对生物反应如防止感染是重要的，但该化合物对IgE抗体的生成具有选择性的抑制作用，给大鼠口服用药300mg/kg时没有死亡发生。因此，该化合物在药理上是安全的，可作为药物的活性成分。本发明的式(I)化合物作为药物的优选的应用包括作为IgE抗体生成抑制剂以及治疗和/或预防由于IgE抗体的生成所引起的变态性疾病如支气管哮喘、变态性关节炎、遗传过敏性皮炎、变态性结肠炎和过敏反应。
为了应用本发明的式(I)化合物或其药用盐作为上述药物，可直接使用有效量的化合物(I)或其药用盐或将其与药用载体混合制成药物组合物。这些载体可以是悬浮剂如羧甲基纤维素或纯水和生理盐水，及其它已知载体。
上述药物组合物制剂形式的实例是片剂、粉剂、粒剂、糖浆、混悬液、胶囊和注射制剂，各种载体可用于这些制剂。例如，口服制剂的载体包括赋形剂、粘合剂、润滑剂、流动促进剂和着色剂。
本发明化合物的肠胃外用药制剂如注射剂通常可通过将本发明化合物与例如注射用蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液、注射剂用植物油、丙二醇和聚乙二醇混合而制备。此外，必要时可加入抗菌剂、防腐剂、稳定剂、强壮剂(tonicity agent)和安慰剂(soothing agent)。
在把本发明化合物给人用药时，可以片剂、粉剂、粒剂、栓剂、混悬液和胶囊的形式口服给药。肠胃外给药可通过注射剂，包括滴注，乳膏或喷雾的形式进行。用药量取决于疾病、用药形式、年龄、体重和症状，但通常为成年人3-1000mg/天，每天三次，用药时间通常为几天至2个月，但日剂量和用药期间的总剂量可根据患者的症状进行调整。
实施例
下面的实施例详细地说明了本发明。
所用的薄层色谱(TLC)预涂了硅胶60 F254(Merck)。用氯仿∶甲醇(100-4∶1-0)，乙腈∶乙酸∶水(100-200∶1-4∶1-4)，或乙酸乙酯∶正己烷(10-0∶1-10)展开之后，产物通过UV照射鉴定，或者用水合茚三酮或二硝基苯肼盐酸溶液进行着色反应。所用柱色谱是硅胶柱(Wako gelC-200，Wako Pure Chemical Industry，Ltd.)，所用快速色谱是使用硅胶60(230-400目，Merck)。核磁共振谱(NMR)的测定使用了Gemini-300(FT-NMR，Varian)，除非另有指示，使用氘标记的氯仿(CDCl3)作为溶剂。化学位移用四甲基甲硅烷(TMS)作内标，并以δ(ppm)表示，偶合常数以J(Hz)表示。分裂图形的表示方法是：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重双峰；m多重峰；br，宽峰。所用质谱(MS)是JEOL-JMS-SX102(Nippon Denshi)，用快速质子轰击质谱(FAB-MS)测定。数据列于表1。实施例1
3-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物01)
(方法d)合成3-(2-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体1)
将吡啶与浓盐酸(各15ml)混合，并在180℃加热1小时制备盐酸吡啶复合物，向其中加入文献(R.R.Burtner等人，J.Am.Chem.Soc.，75：2334，1953)中公开的已知化合物3-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(4.00g)，混合物于180℃搅拌3小时。将反应混合物倾入冰冷却的5N-HCl(100ml)，用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。干燥有机层，真空蒸发溶剂。把亚硫酰氯(2.4ml)滴加到冰冷却的残余物甲醇溶液(75ml)中，搅拌16小时，同时逐渐升至室温。真空浓缩溶剂，在残余物中加入氯仿(200ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后，将有机层干燥和真空蒸发。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到标题化合物(3.97g)。
(方法c-1)合成3-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体2)
中间体1(1.20g)，正丁基碘(1.62ml，Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和无水碳酸钾(810mg)加入N，N-二甲基甲酰胺(15.0ml)，于室温搅拌16小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，然后，将有机层干燥和真空蒸发。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)，得到标题化合物(1.45g)。
(方法a)合成3-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物01)
将2N-NaOH水溶液(5.0ml)加入中间体2(1.44g)的甲醇溶液(10.0ml)，于室温搅拌16小时。反应混合物在浓缩后，加入5％盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(200ml)萃取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后，将有机层干燥和蒸发溶剂，得到标题化合物(1.29g)。
Rf＝0.34(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例2
3-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物02)
(方法c-1)合成3-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体3)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体1(400mg)，异丁基溴(0.86ml，Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和无水碳酸钾(270mg)反应，得到标题化合物(420mg)。[条件是有下述变化：反应在80℃进行24小时，用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)]。
(方法a)合成3-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物02)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体3(410mg)反应，得到标题化合物(373mg)。(条件是反应在65℃进行2小时)。
Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例3
3-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物03)
(方法c-1)合成3-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体4)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体1(400mg)，正戊基碘(0.61ml，Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和无水碳酸钾(270mg)反应，得到标题化合物(509mg)。
(方法a)合成3-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物03)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体4(500mg)反应，得到标题化合物(461mg)。
Rf＝0.34(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例4
3-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物04)
(方法c-2)合成3-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体5)
在氩气氛中，于0℃，将中间体1(1.00g)，环戊醇(1.68g，TokyoChemical Ind.Co.，Ltd.)和三苯膦(5.11g，Kanto Chemical Co.)加入无水THF(20ml)，搅拌。缓慢滴加叠氮二羧酸二乙酯(3.39g，NakaritesqueInc.)，把温度缓慢升至室温，搅拌1天。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后真空蒸发溶剂。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到标题化合物(820mg)。
(方法a)合成3-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物04)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体5(820mg)反应，得到标题化合物(653mg)。
Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例5
3-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物05)
(方法c-2)合成3-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体6)
按照实施例4，方法c-2所述的方法，中间体1(1.03g)，环己醇(2.02g，Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和三苯膦(5.27g)和叠氮二羧酸二乙酯(3.50g)反应得到标题化合物(440mg)。
(方法a)合成3-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物05)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体6(440mg)反应，得到标题化合物(288mg)。
Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例6
3-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物06)
(方法c-1)合成3-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体7)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体1(256mg)，对甲苯磺酸环戊甲基酯[763mg，由环戊基甲醇(Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和对甲苯磺酰氯反应制得]和氢化钠[60.0mg，(60％abt.，油中)TokyoChemical Ind.Co.，Ltd.]反应，得到标题化合物(191mg)。
(方法a)合成3-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物06)
按照实施例1，方法3所述的方法，与中间体7(191mg)反应，得到标题化合物(182mg)。
Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例7
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物07)
(方法c-1)合成3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体8)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体1(500mg)，溴甲基环己烷(1.35ml，Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和无水碳酸钾(337mg)反应，得到标题化合物(642mg)[条件是有下述变化：反应在80℃进行24小时，用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)]。
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物07)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体8(630mg)反应，得到标题化合物(595mg)(条件是反应在65℃进行6小时)。
Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例8
3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物08)
(方法c-3)合成3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸甲酯(中间体9)
将中间体1(600mg)、1，2-环氧丁烷(1.00ml，Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和三乙胺(1.60ml)加入四氢呋喃(10ml)，在高压釜中于170℃搅拌3天。使反应混合物冷却，真空浓缩，向其中加入乙酸乙酯(200ml)，用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥有机层，真空蒸发溶剂。残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(516mg)。
(方法a)合成3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物08)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体9(505mg)反应，得到标题化合物(454mg)。(条件是反应在65℃进行3小时)。
Rf＝0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例9
光学活性的3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物09)
(方法p)光学活性的3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸甲酯(中间体10)的制备HPLC
用制备HPLC，柱为CHIRALCEL OD(2cm×25cm，Daicel Chem.Ind.Ltd.)，溶液是将中间体9(500mg)溶于乙醇而制成的，浓度10mg/ml，每次进样100μl。光学纯度97.2％ee，得到标题化合物(184mg)。
制备HPLC条件：柱温35℃，UV检测器，254nm吸收值，溶剂：己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速：4.0ml/min.，保留时间15.9min.。
(方法a)光学活性的3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物09)的合成
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体10(184mg)反应，得到标题化合物(139mg)。
制备HPLC条件：CHIRALCEL AD(0.46cm×25cm，Daicel Chem.Ind.Ltd.)，柱温35℃，UV检测器，254nm吸收值，溶剂：己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速：0.5ml/min.，保留时间13.6min.，光学纯度96.1％ee。
Rf＝0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例10
光学活性的3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物10)
(方法p)光学活性的3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸甲酯(中间体11)的制备HPLC
按照实施例9，方法p所述的方法，由中间体9(500mg)制备得到标题化合物(201mg)。光学纯度93.9％ee。
制备HPLC条件：柱温35℃，溶剂：己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速：4.0ml/min.，保留时间17.8min.。
(方法a)光学活性的3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物10)的合成
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体11(201mg)反应，得到标题化合物(183mg)。
制备HPLC条件：CHIRALCEL AD(0.46cm×25cm，Daicel Chem.Ind.Ltd.)，柱温35℃，UV检测器，254nm吸收值，溶剂：己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速：0.5ml/min.，保留时间14.7min.，光学纯度94.4％ee。
Rf＝0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例11
3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物11)
(方法c-1)合成3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸甲酯(中间体12)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体1(1.02g)，1-溴-2-丁酮(1.81g，Aldrich Inc.)和无水碳酸钾(1.66g)反应，得到标题化合物(1.30g)。[条件是有下述变化：反应在室温进行3小时，用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)]。
(方法a)合成3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物11)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体12(326mg)反应，得到标题化合物(198mg)。
Rf＝0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例12
3-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物12)
(方法c-1)合成3-(2-乙氧羰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体13)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体1(400mg)，溴代乙酸乙酯(0.52ml，Tokyo Chemical Ind.Co.，Ltd.)和无水碳酸钾(270mg)反应，得到标题化合物(529mg)。[条件是快速柱色谱纯化是以(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)进行的]。
(方法a)合成3-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物12)
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体13(505mg)反应，得到标题化合物(433mg)。
Rf＝0.47(乙腈∶乙酸∶水＝100∶2∶1)实施例13
3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物13)
(方法c-1)合成3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体14)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体1(391mg)，2-溴乙酰胺(414mg，Aldrich Inc.)和无水碳酸钾(415mg)反应，得到标题化合物(433mg)。[条件是快速柱色谱纯化是以(氯仿∶甲醇＝95∶5)进行的]。
(方法a)合成3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物13)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体14(319mg)在纯水(10ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中与三乙胺(1.0ml)反应，得到标题化合物(127mg)(条件是反应在室温下进行10天)。
Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例14
3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物14)
(方法n)合成3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体15)
于-10℃，用5分钟将预先制备的98％发烟硝酸(0.81ml，d＝1.52，Wako Pure Chemical Ind.，Ltd.)和乙酸酐(4.0ml)滴加到中间体2(1.20g)的乙酸酐(10ml)溶液中。反应混合物于-10℃搅拌15分钟，然后将反应混合物倾入冰水(50ml)，用5％氢氧化钠水溶液中和，异丙醚(150ml×2)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥有机层，真空蒸发溶剂。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)，得到标题化合物(647mg)。
(方法a)合成3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物14)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体14(275mg)反应，得到标题化合物(244mg)。
Rf＝0.61(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例15
3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物15)
(方法m)合成3-(3-氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体16)
把铁粉(395mg，Kanto Chemical Co.)和浓盐酸(0.90ml)加入中间体15(375mg)的甲醇溶液(10ml)中，于室温搅拌3小时，用Celite过滤出不溶物。在滤液中加入乙酸乙酯(200ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥有机层，真空蒸发溶剂。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到标题化合物(350mg)。
(方法a)合成3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物15)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体17(345mg)反应，得到标题化合物(323mg)。
Rf＝0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例16
3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物16)
(方法1-1)合成3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体18)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体16(435mg)和甲磺酰氯(0.16ml，Wako Pure Chemical Ind.，Ltd.)的吡啶溶液(5.0ml)反应，得到标题化合物(513mg)。(条件是反应在冰冷却下进行1小时和在室温下进行1小时。)
(方法a)合成3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物16)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体18(465mg)反应，得到标题化合物(422mg)。
Rf＝0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例17
3-(3-乙酰氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物17)
(方法n)合成3-(2-环己基甲氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体19)
按照实施例14，方法n所述的方法，与中间体8(1.00g)反应，得到标题化合物(892mg)。
(方法m)合成3-(3-氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体20)
按照实施例15，方法m所述的方法，与中间体19(870mg)反应，得到标题化合物(799mg)。
(方法1-1)合成3-(3-乙酰氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体21)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体20(390mg)和乙酸酐(0.30ml)反应，得到标题化合物(383mg)。
(方法a)合成3-(3-乙酰氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物17)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体21(375mg)反应，得到标题化合物(347mg)。
Rf＝0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例18
3-(2-环己基甲氧基-3-甲磺酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物18)
(方法1-1)合成3-(2-环己基甲氧基-3-甲磺酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体22)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体20(390mg)和甲磺酰氯(0.13ml)的吡啶溶液(3.0ml)反应，得到标题化合物(403mg)。(条件是反应在冰冷却下进行0.5小时和在室温下进行0.5小时。)
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-3-甲磺酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物18)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体22(395mg)反应，得到标题化合物(364mg)。
Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例19
3-(2-环己基甲氧基-3-羟基乙酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物19)
(方法1-1)合成3-(2-环己基甲氧基-3-乙酰氧基乙酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体23)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体20(415mg)和乙酰氧基乙酰氯(0.15ml，Aldrich Inc.)的吡啶溶液(0.10ml)反应，得到标题化合物(480mg)。(条件是反应在冰冷却下进行0.5小时和在室温下进行1小时。)
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-3-羟基乙酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物19)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体23(470mg)反应，得到标题化合物(394mg)。
Rf＝0.26(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例20
3-(2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物20)
(方法1-1)合成3-(2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体24)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体20(410mg)和二甲基氨基甲酰氯(0.62ml，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)的吡啶溶液(5.0ml)反应，得到标题化合物(278mg)。(条件是反应在冰冷却下进行0.5小时和在室温下进行48小时。)
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物20)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体24(270mg)反应，得到标题化合物(231mg)。
Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例21
3-[2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物21)
(方法1-1)合成3-[2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基-1，1’-联苯-5-基]丙酸甲酯(中间体25)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体20(410mg)、二甲基氨磺酰氯(0.48ml，Aldrich Inc.)和N，N-二甲氨基吡啶(275mg，TokyoChemical Ind.Co.Ltd.)反应，得到标题化合物(290mg)。(条件是反应在冰冷却下进行0.5小时和在室温下进行48小时。)
(方法a)合成3-[2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基)氨基-1，1’-联苯-5-基]丙酸(化合物21)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体25(280mg)反应，得到标题化合物(248mg)。
Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例22
3-(3-氨基甲酰基氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物22)
(方法1-2)合成3-(3-氨基甲酰基氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体26)
将氰酸钾(180mg，Wako Pure Chemical Ind.Ltd.)加入中间体20(410mg)于乙酸(5ml)和纯水(1ml)的溶液中，在室温搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水(50ml)，用异丙醚(150ml×2)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥有机层和真空蒸发溶剂，得到标题化合物(367mg)。
(方法a)合成3-(3-氨基甲酰基氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物22)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体26(350mg)反应，得到标题化合物(293mg)。
Rf＝0.37(乙腈∶乙酸∶水＝100∶2∶1)实施例23
3-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物23)
(方法c-1)合成4-环己基甲氧基-3-碘-5-甲氧基苯甲醛(中间体27)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使5-碘代香草醛(556mg，Aldrich Inc.)、溴甲基环己烷(1.77g)和无水碳酸钾(1.38g)反应，得到标题化合物(749mg)。
(方法i)合成4-环己基甲氧基-5-甲氧基-3-苯基苯甲醛(中间体28)
在氢气氛下，将中间体27(749mg)、苯基硼酸(1.22g，TokyoChemical Ind.Co.Ltd.)、碳酸钾(1.38g)和四(三苯膦)合钯(0)(462mg，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)加入甲苯(5ml)，于100℃搅拌12小时。冷却反应混合物，向其中加水(50ml)反应，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥。真空蒸发溶剂，残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到标题化合物(650mg)。
(方法h)合成3-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙烯酸乙酯(中间体29)
在氩气氛中，在0℃将二乙基膦酰基乙酸乙酯(896mg，TokyoChemical Ind.Co.Ltd.)和氢化钠(160mg)加入1，2-二甲氧基乙烷(10ml)，搅拌。当停止产生氢气时，加入中间体28(650mg)，于室温搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥，真空蒸发溶剂。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到标题化合物(785mg)。
(方法g)合成3-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸乙酯(中间体30)
在氢气氛中，将中间体29(785mg)和10％钯碳粉(50mg，Merck)加入乙醇(5ml)，于室温搅拌3小时。过滤反应混合物，真空除去溶剂，得到标题化合物(753mg)。
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物23)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体30(753mg)反应，得到标题化合物(668mg)。
Rf＝0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例24
3-(2-环己基甲氧基-3-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物24)
(方法c-2)合成3-(2-环己基甲氧基-3-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体31)
按照实施例1，方法d所述的方法，使化合物23(334mg)、吡啶(7ml)、浓盐酸(7ml)和亚硫酰氯(238mg)反应，得到标题化合物(334mg)。
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-3-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物24)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体31(151mg)反应，得到标题化合物(120mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例25
3-(2-环己基甲氧基-4’-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物25)
(方法c-1)合成3-溴-4-环己基甲氧基苯甲醛(中间体32)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使3-溴-4-羟基苯甲醛[1.51g，按照实施例1，方法d所述的方法，由3-溴对甲氧基苯甲醛(AldrichInc.)，用吡啶盐酸复合物制备]、溴甲基环己烷(3.34g)和无水碳酸钾(2.61g)反应，得到标题化合物(1.97g)。
(方法i)合成3-(4’-苄氧基苯基)-4-环己基甲氧基苯甲醛(中间体33)
按照实施例23，方法i所述的方法，使中间体32(1.76g)、4-苄氧基苯基硼酸[6.75g，按照实施例1，方法c-1所述的方法，由4-溴苯酚(Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)制备的4-苄氧基溴苯，和苄基氯(TokyoChemical Ind.Co.Ltd.)，和按照文献Y.Satoh等人，SYNTHESIS，p1146，1994所述方法制备的产物]、无水碳酸钾(4.09g)和四(三苯膦)合钯(0)(342mg)反应，得到标题化合物(2.30g)。
(方法h)合成3-(4’-苄氧基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙烯酸甲酯(中间体34)
按照实施例23，方法h所述的方法，使中间体33(2.30g)、二乙基膦酰基乙酸乙酯(1.99g)和28％甲醇钠的甲醇溶液(1.75ml，Wako PureChemical Ind.Ltd.)反应，得到标题化合物(1.45g)。
(方法g)合成3-(2-环己基甲氧基-4’-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体35)
按照实施例23，方法g所述的方法，使中间体34(1.45g)和10％钯碳粉(300mg)在氢气氛中反应，得到标题化合物(1.13g)。条件是把甲醇作为溶剂。
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-4’-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物25)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体35(1.13g)反应，得到标题化合物(1.09g)。
Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例26
3-(2-环己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物26)
(方法i)合成3-(4’-甲氧基苯基)-4-环己基甲氧基苯甲醛(中间体36)
按照实施例23，方法i所述的方法，使中间体32(2.00g)、4-甲氧基苯基硼酸(500mg，Aldrich Inc.)、无水碳酸钾(464mg)和四(三苯膦)合钯(0)(39mg)反应，得到标题化合物(218mg)。
(方法h)合成3-(2-环己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙烯酸甲酯(中间体37)
按照实施例23，方法h所述的方法，使中间体36(218mg)、二乙基膦酰基乙酸乙酯(226mg)和28％甲醇钠的甲醇溶液(0.21ml)反应，得到标题化合物(245mg)。条件是使用甲醇作溶剂。
(方法g)合成3-(2-环己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(中间体38)
按照实施例23，方法g所述的方法，使中间体37(245mg)、甲酸铵(163mg，Wako Pure Chemical Ind.Ltd.)和10％钯碳粉(25mg)反应，得到标题化合物(238mg)。
(方法a)合成3-(2-环己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(化合物26)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体38(238mg)反应，得到标题化合物(229mg)。
Rf＝0.56(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例27
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酰胺(化合物27)
(方法b-1)合成3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酰胺(化合物27)
将N，N-二甲基甲酰胺(一滴)和亚硫酰氯(0.35ml)加入化合物7(400mg)的甲苯溶液(4ml)，回流1小时。真空浓缩反应混合物，加入甲苯(2ml)，使之形成共沸，真空干燥(二次)。在冰冷却下把残留的四氢呋喃(2ml)滴加到25％氨水(5.0ml)，搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯(200ml)，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥有机层，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(391mg)。
Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例28
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物28)
(方法f)合成4-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)-4-氧代丁酸甲酯(中间体39)
将悬浮于二氯甲烷(50ml)的氯化铝(2.68g，纯度99.9％，Aldrich Inc.)的溶液于0℃搅拌。向其中加入3-甲酯基丙酰氯(3.01g，Aldrich Inc.)的二氯甲烷(5ml)溶液，于0℃搅拌10分钟。在20分钟内向其中滴加2-甲氧基联苯(2.00g，Aldrich Inc.)的二氯甲烷(20ml)溶液，于0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3小时。将反应混合物倾入冰冷却的3N-HCl(150ml)，剧烈搅拌和用二氯甲烷(50ml×3)萃取，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，干燥有机层，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(2.81g)。
(方法e)合成4-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体40)
在氢气氛下，将中间体39(2.02g)、浓盐酸(4滴)和10％钯碳粉(1.01g)加入二氯甲烷和甲醇的混合物(1∶2)(30ml)，于室温搅拌过夜。过滤反应混合物，蒸发溶剂。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)，得到标题化合物(1.82g)。
(方法c-2)合成4-(2-羟基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体41)
按照实施例1，方法d所述的方法，使中间体40(603mg)、吡啶(10ml)、浓盐酸(10ml)、甲醇(5ml)和亚硫酰氯(505mg)反应，得到标题化合物(389mg)。
(方法c-1)合成4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体42)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(300mg)、碘代丁烷(404mg)和无水碳酸钾(277mg)反应，得到标题化合物(344mg)。
(方法a)合成4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物28)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体42(285mg)反应，得到标题化合物(175mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例29
4-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物29)
(方法c-1)合成4-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体43)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(540mg)、异丁基溴(1.37g)和无水碳酸钾(1.38g)反应，得到标题化合物(585mg)。
(方法a)合成4-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物29)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体43(585mg)反应，得到标题化合物(561mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例30
4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物30)
(方法c-1)合成4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体44)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(250mg)、2-碘代丁烷(1.84g，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾(690mg)反应，得到标题化合物(140mg)。
(方法a)合成4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物30)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体44(140mg)反应，得到标题化合物(123mg)。
Rf＝0.37(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例31
4-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物31)
(方法c-1)合成4-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体45)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(270mg)、碘代戊烷(910mg)和无水碳酸钾(680mg)反应，得到标题化合物(340mg)。
(方法a)合成4-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物31)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体45(340mg)反应，得到标题化合物(251mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例32
4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物32)
(方法c-1)合成4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体46)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(540mg)、2-溴代戊烷(1.51g，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾(1.38g)反应，得到标题化合物(464mg)。
(方法a)合成4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物32)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体46(454mg)反应，得到标题化合物(434mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例33
4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物33)
(方法c-1)合成4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体47)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(503mg)、氢化钠(75.0mg)和2-甲基-1-(对甲苯磺酰基)丁烷[523mg，由2-甲基-1-丁醇(Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和对甲苯磺酰氯在吡啶中制备]反应，得到标题化合物(495mg)。
(方法a)合成4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物33)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体47(495mg)反应，得到标题化合物(455mg)。
Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例34
4-(2-异戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物34)
(方法c-1)合成4-(2-异戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体48)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(540mg)、1-溴-3-甲基丁烷(1.51g，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾(1.38g)反应，得到标题化合物(680mg)。
(方法a)合成4-(2-异戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物34)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体48(670mg)反应，得到标题化合物(642mg)。
Rf＝0.35(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例35
4-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物35)
(方法c-2)合成4-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体49)
按照实施例4，方法c-2所述的方法，使中间体41(1.00g)、环戊醇(1.59g)、三苯膦(4.85g)和叠氮二羧酸二乙酯(3.22g)反应，得到标题化合物(900mg)。
(方法a)合成4-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物35)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体49(900mg)反应，得到标题化合物(781mg)。
Rf＝0.37(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例36
4-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物36)
(方法c-2)合成4-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体50)
按照实施例4，方法c-2所述的方法，使中间体41(1.04g)、环己醇(1.92g)、三苯膦(5.05g)和叠氮二羧酸二乙酯(3.35g)反应，得到标题化合物(630mg)。
(方法a)合成4-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物36)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体50(630mg)反应，得到标题化合物(514mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例37
4-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物37)
(方法c-1)合成4-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体51)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(270mg)、氢化钠(52.0mg，60％abt.，油中)和对甲苯磺酸环戊基甲基酯(355mg)反应，得到标题化合物(140mg)。
(方法a)合成4-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物37)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体51(140mg)反应，得到标题化合物(124mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例38
4-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物38)
(方法c-1)合成4-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体52)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(250mg)、溴甲基环己烷(885mg)和无水碳酸钾(690mg)反应，得到标题化合物(336mg)。
(方法a)合成4-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物38)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体52(336mg)反应，得到标题化合物(291mg)。
Rf＝0.38(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例39
4-[2-(4-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物39)
(方法c-1)合成4-[2-(4-乙酰氧基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体53)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(1.08g)、乙酸4-溴丁基酯(3.90g，Aldrich Inc.)和无水碳酸钾(2.76g)反应，得到标题化合物(1.53g)。
(方法a)合成4-[2-(4-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物39)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体53(1.98g)反应，得到标题化合物(1.18g)。
Rf＝0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例40
4-[2-(3-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物40)
(方法c-1)合成4-[2-(3-乙酰氧基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体54)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(454mg)、氢化钠(67.2mg，60％abt.，油中)和3-乙酰氧基-1-基磺酰基丁烷[528mg，由用1，3-丁二醇(Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)制备的3-羟基-1-基磺酰基丁烷和2-基磺酰氯(Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)与乙酸酐在吡啶中制备]反应，得到标题化合物(482mg)。
(方法a)合成4-[2-(3-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物40)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体54(480mg)反应，得到标题化合物(402mg)。
Rf＝0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例41
4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物41)
(方法c-3)合成4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体55)
按照实施例8，方法c-3所述的方法，使中间体41(1.35g)、三乙胺(2.5ml)和1，2-环氧丁烷(720mg)反应，得到标题化合物(188mg)。
(方法a)合成4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物41)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体55(188mg)反应，得到标题化合物(180mg)。
Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例42
光学活性的4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物42)
(方法p)光学活性的4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体56)的制备HPLC
按照实施例9，方法p由中间体55(500mg)可得到标题化合物(136mg)。
光学纯度98.3％ee，制备HPLC条件：CHIRALCEL OD柱(2cm×25cm)，柱温35℃，UV检测器，254nm的吸收值，溶剂：己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速：4.0ml/min.，保留时间15.7min.。
(方法a)光学活性的4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物42)的合成
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体56(136mg)反应，得到标题化合物(128mg)。
分析条件：CHIRALCEL AD柱(0.46cm×25cm，Daicel Chem.Ind.Ltd.)，柱温35℃，UV检测器，254nm的吸收值，溶剂：己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速：0.5ml/min.，保留时间16min.，光学纯度98.3％ee。
Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例43
光学活性的4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物43)
(方法p)光学活性的4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体57)的制备HPLC
按照实施例9，方法p由中间体55(500mg)可得到标题化合物(138mg)。
光学纯度94.2％ee，制备HPLC条件：CHIRALCEL OD柱(2em×25cm)，柱温35℃，UV检测器，254nm的吸收值，溶剂：己烷∶乙醇＝3.8∶0.2，流速：4.0ml/min.，保留时间17.9min.。
(方法a)光学活性的4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物43)的合成
按照实施例1，方法a所述的方法，与中间体57(138mg)反应，得到标题化合物(129mg)。
分析条件：CHIRALCEL AD柱(0.46cm×25cm，Daicel Chem.Ind.Ltd.)，柱温35℃，UV检测器，254nm的吸收值，溶剂：己烷∶乙醇∶三氟乙酸＝85∶15∶0.1，流速：0.5ml/min.，保留时间14.6min.，光学纯度95.8％ee。
Rf＝0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例44
4-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物44)
(方法c-1)合成4-(2-甲氧基羰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体58)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(400mg)、溴乙酸甲酯(1.13g，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾(1.03g)反应，得到标题化合物(399mg)。
(方法a)合成4-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物44)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体58(399mg)反应，得到标题化合物(367mg)。
Rf＝0.4(乙腈∶乙酸∶水＝100∶2∶1)实施例45
4-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物45)
(方法c-4)合成4-[2-(2-氰基乙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体59)
将中间体41(500mg)和氢氧化铜(10.0g，Kanto Chemical Co.)加入丙烯腈(4ml，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)，回流。4小时后，加入三乙胺(4滴)，8小时后，加入甲苯(5ml)，再回流24小时。冷却反应混合物，真空蒸出丙烯腈。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到标题化合物(206mg)。
(方法a)合成4-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物45)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体59(206mg)反应，得到标题化合物(203mg)。
Rf＝0.21(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例46
4-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物46)
(方法c-1)合成4-[2-(3-乙氧基羰基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体60)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(400mg)、4-溴丁酸乙酯(1.44g，Aldrich Inc.)和无水碳酸钾(1.03g)反应，得到标题化合物(541mg)。
(方法a)合成4-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物46)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体60(531mg)反应，得到标题化合物(312mg)。
Rf＝0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例47
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物47)
(方法c-1)合成4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体61)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(540mg)、2-溴乙酰胺(1.38g)和无水碳酸钾(415mg)反应，得到标题化合物(568mg)。
(方法a)合成4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物47)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体61(274mg)与三乙胺(2.0ml)在纯水(4ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中反应，得到标题化合物(117mg)。条件是该反应进行10天。
Rf＝0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例48
4-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物48)
(方法c-1)合成4-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体62)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(350mg)、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(472mg，Merck)和无水碳酸钾(536mg)反应，得到标题化合物(455mg)。
(方法a)合成4-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物48)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体62(455mg)与三乙胺(2.0ml)在纯水(4ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中反应，得到标题化合物(366mg)。条件是该反应进行10天。
Rf＝0.60(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例49
4-[2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物49)
(方法c-1)合成4-[2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体63)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(354mg)、2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(581mg，Merck)和无水碳酸钾(536mg)反应，得到标题化合物(503mg)。
(方法a)合成4-[2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物49)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体63(503mg)与三乙胺(2.0ml)在纯水(4ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中反应，得到标题化合物(344mg)。条件是该反应进行10天。
Rf＝0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例50
4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物50)
(方法n)合成4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体64)
按照实施例14，方法n所述的方法，与中间体42(652mg)反应，得到标题化合物(534mg)。
(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物50)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体64(310mg)反应，得到标题化合物(272mg)。
Rf＝0.62(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例51
4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物51)
(方法m)合成4-(3-氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体65)
按照实施例15，方法m所述的方法，与中间体64(1.59g)反应，得到标题化合物(1.45g)。
(方法1-1)合成4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体66)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体65(380mg)与预先混合的甲酸(1.0ml)和乙酸酐(0.32ml)反应，得到标题化合物(376mg)。
(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物51)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体66(360mg)反应，得到标题化合物(345mg)。
Rf＝0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例52
4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物52)
(方法1-1)合成4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体67)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体65(1.45g)与乙酸酐(1.20ml)反应，得到标题化合物(1.50g)。
(方法a)合成4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物52)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体67(1.50g)反应，得到标题化合物(1.27g)。
Rf＝0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例53
4-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物53)
(方法1-1)合成4-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体68)
按照实施例15，方法1-1所述的方法，使中间体65(380mg)与甲磺酰氯(0.13ml)在吡啶(3.0ml)中进行反应，得到标题化合物(420mg)。(条件是反应在冰冷却下进行0.5小时和在室温进行1小时。)
(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物53)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体68(405mg)反应，得到标题化合物(370mg)。
Rf＝0.55(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例54
4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物54)
(方法k)合成2-甲氧基-3-甲氧基联苯(中间体69)
将2-甲氧基甲氧基苯甲醚[5.23g，按照实施例1，方法c-1所述的方法，由2-甲氧基苯酚(Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)、氯甲基甲醚(Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾制备]加入无水THF(30ml)，在氩气氛中，于-78℃搅拌。向其中加入1.6mol正丁基锂的己烷溶液(21.4ml，Woko Pure Chem.Co.)，搅拌1小时。使反应混合物逐渐升至室温，再搅拌30分钟。向其中加入0.5mol氯化锌的THF溶液(62.0ml，Aldrich Inc.)，在室温搅拌80分钟。加入碘代苯(6.34g，TokyoChemical Ind.Co.Ltd.)的THF溶液(10ml)，和四(三苯膦)合钯(0)(1.79g)，在避光条件下搅拌16小时。将反应混合物倾入1N-HCl溶液(100ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥和真空蒸发溶剂。残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到标题化合物(5.76g)。
(方法j)合成2-羟基-3-甲氧基联苯(中间体70)
将中间体69(1.05g)和85％磷酸溶液(1ml，Wako Pure Chem.Co.)加入二氧六环(10ml)，回流。冷却反应混合物，加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，真空蒸发溶剂，残余物用快速柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到标题化合物(792mg)。
(方法c-1)合成2-丁氧基-3-甲氧基联苯(中间体71)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体70(792mg)、1-碘代丁烷(3.64g)和无水碳酸钾(2.73g)反应，得到标题化合物(957mg)。
(方法f)合成4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)-4-氧代丁酸甲酯(中间体72)
按照实施例28，方法f所述方法，使中间体71(940mg)、氯化铝(978mg)和3-甲酯基丙酰氯(1.10g)反应，得到标题化合物(516mg)。
(方法e)合成4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸甲酯(中间体73)
按照实施例28，方法e所述方法，使中间体72(516mg)、浓盐酸(0.2m1)和10％钯碳(255mg)反应，得到标题化合物(303mg)。
(方法a)合成4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物54)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体73(303mg)反应，得到标题化合物(272mg)。
Rf＝0.52(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例55
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺(化合物55)
(方法b-1)合成4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺(化合物55)
按照实施例27，方法b-1所述方法，使化合物28(400mg)、亚硫酰氯(0.39ml)和25％氨水(2.0ml)反应，得到标题化合物(345mg)。
Rf＝0.58(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例56
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺(化合物56)
(方法b-1)合成4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺(化合物56)
按照实施例27，方法b-1所述方法，使化合物44(630mg)、亚硫酰氯(1.00g)和25％氨水(20ml)反应，得到标题化合物(454mg)。
Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例57
4-[2-(3-氨基甲酰基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酰胺(化合物57)
(方法b-1)合成4-[2-(3-氨基甲酰基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酰胺(化合物57)
按照实施例27，方法b-1所述方法，使化合物46(450mg)、亚硫酰氯(595mg)和25％氨水(10ml)反应，得到标题化合物(248mg)。
Rf＝0.37(氯仿∶甲醇＝10∶1)实施例58
4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物58)
(方法c-1)合成4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体74)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(270mg)、1，4-二氯丁烷(1.14g，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾(1.00g)反应，得到标题化合物(302mg)。
(方法a)合成4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物58)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体74(302mg)反应，得到标题化合物(290mg)。
Rf＝0.43(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例59
4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物59)
(方法c-1)合成4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体75)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(270mg)、1，3-二氯丁烷(1.12g，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾(1.00g)反应，得到标题化合物(183mg)。
(方法a)合成4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物59)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体75(183mg)反应，得到标题化合物(175mg)。
Rf＝0.42(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例60
4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物60)
(方法c-1)合成4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体76)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(270mg)、1，4-二溴丁烷(648mg，Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)和无水碳酸钾(414mg)反应，得到标题化合物(325mg)。
(方法a)合成4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物60)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体76(325mg)反应，得到标题化合物(292mg)。
Rf＝0.41(氯仿∶甲醇＝20∶1)实施例61
4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物61)
(方法c-1)合成4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸甲酯(中间体77)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体41(500mg)、1-碘代-4，4，4-三氟丁烷(2.20g，Oakwood Products，Inc.)和无水碳酸钾(1.28g)反应，得到标题化合物(703mg)。
(方法a)合成4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸(化合物61)
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体77(690mg)反应，得到标题化合物(611mg)。
Rf＝0.40(氯仿∶甲醇＝20∶1)发明的效果
本发明化合物的药理作用在下文说明。
1、对小鼠体内抗-OVA-IgE抗体生成的抑制作用
(1)测量方法
用于试验的是BALB/c小雌鼠，7周龄，每组7只，对照组9-11只小鼠。
本发明化合物对IgE抗体生成的抑制作用按照文献Levin和Vaz，International Archives of Allergy and Applied Immunology，39：156，1970所述的方法测定。用吸附了卵清蛋白(OVA，Sigma Inc.)10μl的氢氧化铝胶体(4mg，PIERCE Inc.)给小鼠腹膜内用药以进行免疫。将试验化合物悬浮于或溶于含有0.5％羧甲基纤维素的水中，在免疫后立即给试验动物口服100mg/kg，每天一次，共5天。给对照组施用不含有试验化合物的含0.5％羧甲基纤维素的水。
在免疫后的第14天，采集血样，按照文献Ovary等人，InternationalArchives of Allergy and Applied Immunology，48：16，1975所述的方法进行被动皮肤过敏反应(PCA)试验以测定抗体的生成。取0.1ml血浆，用生理盐水进行系列的双倍稀释，将其给8周龄的Wistar大鼠的背部进行皮内注射。24小时后，静脉注射含有OVA2mg的0.5％Evans蓝生理盐水溶于，测定渗入颜料的血浆界面浓度。
以下化合物用作对照化合物：
对照物(1)：3-(2-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸(J.Am.Chem.Soc.，75：2334，1953)；
对照物(2)：3-(4’-烯丙氧基-2-苄氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸甲酯(Chem.Pharm.Bull.，35：1755，1987)；
对照物(3)：[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲氧基-1，1’-联苯-5-基]羧酸(USP-5,391,817)；和
对照物(4)：3-[3’-羧基-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲氧基-1，1’-联苯-6-基]丙酸。
此外，用下述方法制备的化合物也可用作对照化合物。
对照物(5)：N-乙基-4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺；和
对照物(6)：4-(4-丁氧基-1，1’-联苯-3-基)丁酸。
N-乙基-4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺[(对照物(5)]的制备：
按照实施例27，方法b-1所述的方法，使4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸(化合物28)(1.00g)、亚硫酰氯(0.5ml)和33％乙胺水溶液(Tokyo Chemical Ind.Co.Ltd.)5ml反应，得到标题化合物(500mg)。
质谱(FAB+)340(MH+)
4-(4-丁氧基-1，1’-联苯-3-基)丁酸[(对照物(6)]的制备：
(方法d)合成4-(4-羟基-1，1’-联苯-3-基)丁酸甲酯(中间体78)
按照实施例1，方法d所述的方法，使4-(4-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)丁酸(350mg)(已在文献：Fieser等人，J.Am.Chem.Soc.，58：1783，1936中描述)、吡啶(5ml)、浓盐酸(5ml)、甲醇(5ml)和亚硫酰氯(300ml)进行反应，得到标题化合物(310mg)。
质谱(FAB+)271(MH+)
(方法c-1)合成4-(4-丁氧基-1，1’-联苯-3-基)丁酸甲酯(中间体79)
按照实施例1，方法c-1所述的方法，使中间体78(300mg)、碘代丁烷(404mg)和无水碳酸钾(277mg)反应，得到标题化合物(333mg)。
质谱(FAB+)327(MH+)
(方法a)合成4-(4-丁氧基-1，1’-联苯-3-基)丁酸[(对照物(6)]
按照实施例1，方法a所述的方法，使中间体79(320mg)反应，得到标题化合物(304mg)。
质谱(FAB+)313(MH+)
用下面的公式测定IgE抗体生成的抑制率。
Figure C9881023500741
(2)试验结果
结果列于下表2。
                            表2
    试验化合物    对IgE抗体生成的抑制率(％)
    化合物(01)               72.3化合物(03)               50.9化合物(04)               45.5化合物(07)               62.0化合物(08)               58.9化合物(12)               50.8化合物(15)               64.2化合物(22)               48.1化合物(25)               45.5化合物(28)               44.5化合物(29)               55.7化合物(31)               49.8化合物(44)               71.5化合物(45)               57.0化合物(46)               64.6化合物(47)               65.7化合物(52)               64.2化合物(55)               55.7对照(1)                 -14.4对照(2)                 -11.6对照(3)                  -2.8对照(4)                  -8.4对照(5)                  -2.5对照(6)                   7.3
如表2所示，本发明化合物口服用药时对BALB/c小鼠的IgE生成具有很强的抑制作用，所述的IgE生成对卵清蛋白是敏感的。而对照化合物没有显示出对IgE生成的抑制作用。
因此，本发明新的联苯-5-羧酸衍生物是有用的IgE抗体生成抑制剂，和用作治疗和/或预防与IgE抗体有关的变态性疾病的药剂。也就是说，本发明化合物可用于治疗和预防支气管哮喘、变态性关节炎、遗传过敏性皮炎或变态性结肠炎。
2、对小鼠体内爪垫反应的抑制作用
(1)测量方法
用于试验的是BALB/c小雌鼠，7周龄，试验组每组5只，对照组12-14只小鼠。
本发明化合物对小鼠体内爪垫反应的抑制作用用下面的分进行评价。
用吸附了5μg OVA的4mg氢氧化铝胶体给小鼠腹膜内用药以进行免疫。将试验化合物悬浮于或溶于含有0.5％羧甲基纤维素的水中，在免疫后立即给试验动物口服3-100mg/kg，每天一次，共5天。给对照组服用不含有试验化合物的含0.5％羧甲基纤维素的水。
免疫10天后，给小鼠的后爪垫注射OVA 10μg以诱导直接型变态性的爪垫反应。把对照组分成二组，一组注射OVA诱导变态性爪垫反应作为阳性对照；另一组注射生理盐水作为阴性对照组。30分钟后，用体积测定仪(Plethysmometer)(Unicom Co.)测量小鼠后肢爪垫的体积，与诱导爪垫反应前进行比较以确定增长率。
用下面的公式计算得到爪垫反应的抑制率。
Figure C9881023500761
其中A：阳性对照组的爪垫反应增长率，
    B：阴性对照组的爪垫反应增长率，
    C：试验组(试验化合物用药组)的爪垫反应增长率。
(2)结果
与阳性对照组相比，口服3-100mg/kg本发明化合物时，试验化合物(化合物号04、07、22、25、28、44、47和55)对用卵清蛋白免疫的BALB/c小鼠的直接型变态性爪垫反应有很强的抑制作用。
因此，本发明新的联苯-5-羧酸衍生物或其盐可用于治疗和/或预防由IgE抗体引起的直接型变态性疾病。
3、小鼠脾脏细胞敏感的抗原对细胞因子生成的影响
(1)测量方法
雌性BALB/c小鼠的脾脏细胞，事先已用吸附了OVA的氢氧化铝胶体经腹膜内注射2次，间隔10天，预先进行了免疫，对所述脾脏用固定化的抗小鼠CD-3单克隆抗体(Famigen Inc.)进行刺激。48小时后，用与酶联免疫吸附测定法(Endogen Inc.)检测培养物上清液中生成的白介素(IL)-4和IL-5的量。在培养的初始阶段加入1-10μg/ml试验化合物，没有加入试验化合物的组作为阳性对照组，没有用固定化抗小鼠CD-3单克隆抗体刺激的组作为阴性对照组。
细胞因子(IL-4和IL-5)生成的抑制率由下面的公式计算。
Figure C9881023500771
其中A：阳性对照组的细胞因子生成，
B：阴性对照组的细胞因子生成，
C：试验组(试验化合物用药组)的细胞因子生成。(2)结果
OVA敏感的小鼠脾脏中，抗小鼠CD-3单克隆抗体刺激的结果是，试验化合物(化合物号01、07、11、17、18、20、22、25、27和28)对IL-4和IL-5生成的抑制作用为50％或更高。
在IL-4存在下，人体B细胞分化成IgE生成细胞(Romagnani，S.Immunol.Today，11：316，1990)并且抗IL-4抗体抑制IgE生成(Finkelman等，Ann.Rev.Immunol.，8：303，1990)。已知IL-4是IgE生成的基本细胞因子。另一方面，IL-5是嗜酸性粒细胞的分化和活化的基本细胞因子(Sanderson等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，83：437，1986)，并且具有嗜酸性粒细胞的渗入作用，所述细胞对变态性感染，和感染区域具有重要作用(Durham，J.Immunol.，148：2390，1992)。
因此，其结果是，本发明的试验化合物对IgE生成的上述抑制作用可能成为IL-4生成抑制作用的基础。另外，本发明化合物对以IL-5生成抑制作用为基础的变态性感染可能具有抑制作用。
表1
 化合物编号 1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)，J(Hz) MSm/z
 中间体1 2.63(2H，t，J＝7.4)，2.92(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，5.14(1H，d，J＝1.7)，6.90(1H，d，J＝7.7)，7.07-7.11(2H，m)，7.34-7.52(5H，m). 256(M+)
 中间体2 0.90(3H，t，J＝7.4)，1.33-1.46(2H，m)，1.63-1.73(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.3)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.16(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.42(3H，m)，7.51-7.55(2H，m). 312(M+)
 01  0.90(3H，t，J＝7.4)，1.33-1.47(2H，m)，1.63-1.73(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.93(2H，t，J＝6.3)，6.89(1H，d，J＝8.5)，7.12(1H，dd，J＝8.5，2.4)，7.17(1H，d，J＝2.4)，7.26-7.42(3H，m)，7.50-7.55(2H，m). 298(M+)
 中间体3 0.92(6H，d，J＝6.9)，1.94-2.05(1H，m)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，3.69(2H，d，J＝6.3)，6.88(1H，d，J＝8.5)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.4)，7.16(1H，d，J＝2.4)，7.27-7.42(3H，m)，7.51-7.55(2H，m) 312(M+)
 02 (DMSO-d6)：0.89(6H，d，J＝6.9)，1.83-1.98(1H，m)，2.53(2H，t，J＝7.4)，2.80(2H，t，J＝7.4)，3.71(2H，d，J＝6.3)，6.96-6.99(1H，m)，7.13-7.18(2H，m)，7.27-7.42(3H，m)，7.47-7.52(2H，m)，12.09(1H，br). 298(M+)
 中间体4 0.87(3H，t，J＝7.1)，1.23-1.42(4H；m)，1.64-1.75(2H，m)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.93(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.6)，6.89(1H，d，J＝8.5)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.4)，7.16(1H，d，J＝2.4)，7.27-7.42(3H，m)，7.51-7.55(2H，m). 326(M+)
 03 0.88(3H，t，J＝7.1)，1.23-1.42(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.7)，2.94(2H，t，J＝7.7)，3.92(2H，t，J＝6.6)，6.90(1H，d，J＝8.5)，7.12(1H，dd，J＝8.5，2.4)，7.17(1H，d，J＝2.4)，7.27-7.42(3H，m)，7.50-7.55(2H，m). 312(M+)
 中间体5 1.49-1.82(8H，m)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.93(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，4.67-4.72(1H，m)，689(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.16(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.40(3H，m)，7.49-7.53(2H，m). 324(M+)
 04 1.52-1.80(8H，m)，2.69(2H，t， 310
J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，4.67-4.73(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝8.2.2.2)，7.17(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.40(3H，m)，7.50-7.53(2H，m).   (M+)
 中间体6 1.20-1.53(6H，m)，1.58-1.70(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.63(2 H，t，J＝7.4)，2.93(2H，t，J＝7.4)，3.68(3H，s)，4.09-4.18(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.5)，7.09(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.16(1H，d，J＝2.5)，7.26-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m). 338(M+)
 05 1.20-1.54(6H，m)，1.58-1.70(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝74)，4.10-4.18(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.5)，7.10(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.17(1H，d，J＝2.5)，7.25-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m). 324(M+)
 中间体7 1.19-1.33(2H，m)，1.49-1.60(4H，m)，1.69-1.79(2H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.7)，2.93(2H，t，J＝7.7)，3.67(3H，s)，3.81(2H，d，J＝6.8)，6.89(1H，d，J＝8.5)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.5)，7.17(1H，d，J＝2.5)，7.27-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m). 338(M+)
 06 1.18-1.34(2H，m)，1.48-1.58(4H，m)，1.68-1.80(2H，m)，2.22 324(M+)
-2.32(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4)，2.95(2H，t，J＝7.4)，3.80(2H，d，J＝6.8)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.12(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.18(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.41(3H，m)，7.53-7.56(2H ，m).
 中间体8 0.90-1.30(5H，m)，1.60-1.81(6H，m)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.93(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，3.72(2H，d，J＝6.0)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.16(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.42(3H，m)，7.50-7.55(2H，m). 352(M+)
 07 (DMSO-d6)：0.90-1.26(5H，m)，1.55-1.75(6H，m)，2.53(2H，t，J＝7.4)，2.80(2H，t，J＝7.4)，3.74(2H，d，J＝5.8)，6.95-7.00(1H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.27-7.42(3H，m)，7.46-7.51(2H，m). 338(M+)
 中间体9 0.95(3H，t，J＝7.4)，1.45-1.58(2H，m)，2.06(1H，d，J＝3.6)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.68(3H，s)，3.72-3.83(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.0)，7.12-7.17(2H，m)，7.29-7.44(3H，m)，7.46-7.51(2H，m). 328(M+)
 08 (DMO-d6)：0.85(3H，t，J＝7.4)，1.26-1.58(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.4)，2.81(2H，t，J＝7.4)，3.56-3.67(1H，m)，3.77-3.90(2 314(M+)
H，m)，4.69(1H，d，J＝5.2)，6.98-7.02(1H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.27-7.41(3H，m)，7.51-7.56(2H，m)，12.09(1H，s).
 中间体10 0.95(3H，t，J＝7.4)，1.45-1.58(2H，m)，2.06(1H，d，J＝3.6)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.68(3H，s)，3.72-3.83(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.0)，7.12-7.17(2H，m)，7.29-7.44(3H，m)，7.46-7.51(2H，m). 328(M+)
 09 (DMSO-d6)：0.85(3H，t，J＝7.4)，1.26-1.58(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.4)，2.81(2H，t，J＝7.4)，3.56-3.67(1H，m)，3.77-3.90(2H，m)，4.69(1H，d，J＝5.2)，6.98-7.02(1H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.27-7.41(3H，m)，7.51-7.56(2H，m)，12.09(1H，s). 314(M+)
 中间体11 0.95(3H，t，J＝7.4)，1.45-1.58(2H，m)，2.06(1H，d，J＝3.6)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.68(3H，s)，3.72-3.83(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.0)，7.12-7.17(2H，m)，7.29-7.44(3H，m)，7.46-7.51(2H.m). 328(M+)
 10 (DMSO-d6)：0.85(3H，t，J＝7.4)，1.26-1.58(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.4)，2.81(2H，t，J＝7.4)，3.56-3.67(1H，m)，3.77-3.90(2 314(M+)
H，m)，4.69(1H，d，J＝5.2)，6.98-7.02(1H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.27-7.41(3H，m)，7.51-7.56(2H，m)，12.09(1H，s).
 中间体12 1.01(3H，t，J＝7.4)，2.50(2H，q.J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.95(2H，t，J＝7.4)，3.68(3H，s)，4.47(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.2).7.12(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.19(1H，d，J＝2.2)，7.31-7.45(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).  326(M+)
 11 1.01(3H，t，J＝7.4)，2.50(2H，q，J＝7.4)，2.69(2H，t，J＝7.4)，2.95(2H，t，J＝7.4)，4.47(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.2)，7.14(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.20(1H，d，J＝2.2)，7.32-7.45(3H，m)，7.52-7.56(2H，m). 314(M+)
 中间体13 1.27(3H，t，J＝7.1)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1)，4.56(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.5)，7.10(1H，dd，J＝8.5，2.4)，7.19(1H，d，J＝2.4)，7.29-7.44(3H，m)，7.57-7.62(2H，m). 342(M+)
 12 (DMSO-d6)：2.54(2H，t，J＝7.4)，2.80(2H，t，J＝7.4)，4.66(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.12-7.18(2H，m)，7.27-7.43(3H，m)，7.53-7.58(2H，m). 300(M+)
 中间体14 2.65(2H，t，J＝7.7)，2.96(2H，t，J＝7.7)，3.68(3H，s)，4.45(2H 314(MH+)
，s)，5.47(1H，br)，6.25(1H，br)，6.86(1H，d，J＝8.2)，7.16-7.19(2H，m)，7.33-7.50(5H，m).
 13 (DMSO-d6)：2.53(2H，t，J＝7.7)，2.81(2H，t，J＝7.7)，4.40(2H，s).6.90(1H，d，J＝9.3)，7.10(2H，br)，7.15-7.18(2H，m)，7.30-7.44(3H，m)，7.56-7.59(2H，m). 300(MH+)
 中间体15 0.75(3H，t，J＝7.4)，1.13-1.28(2H，m)，1.39-1.48(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4)，3.00(2H，t，J＝7.4)，3.57(2H，t，J＝6.3)，3.69(3H，s)，7.35-7.47(4H，m)，7.50-7.56(3H，m). 358(MH+)
 14 0.75(3H，t，J＝7.4)，1.13-1.26(2H，m)，1.39-1.49(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.4)，3.01(2H，t，J＝7.4)，3.57(2H，t，J＝6.3)，7.36-7.47(4H，m)，7.50-7.57(3H，m). 344(MH+)
 中间体16 0.78(3H，t，J＝7.4)，1.19-1.32(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.58(1H，br)，2.62(2H，t，J＝7.4)，2.86(2H，t，J＝7.4)，3.42(2H，t，J＝6.3)，3.68(3H，s)，3.92(1H，br)，6.55(1H，d，J＝2.2)，6.59(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.42(3H，m)，7.53-7.57(2H，m). 327(M+)
 中间体17 0.82(3H，t，J＝7.4)，1.23-1.37(2H，m)，1.43-1.52(2H，m)，2.21(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.4)，2 370(MH+)
.95(2H，t，J＝7.4)，3.41(2H，t，J＝6.3)，3.68(3H，s)，6.89(1H，d，J＝2.2)，7.30-7.44(3H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.94(1H，br)，8.23(1H，d，J＝2.2).
 15 0.82(3H，t，J＝7.4)，1.21-1.36(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，2.21(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.4)，2.96(2H，t，J＝7.4)，3.41(2H，t，J＝6.3)，6.91(1H，d，J＝2.2)，7.30-7.44(3H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.98(1H，br)，8.23(1H，d，J＝2.2).  356(MH+)
 中间体18 0.79(3H，t，J＝7.4)，1.17-1.30(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.4)，2.95(2H，t，J＝7.4)，3.09(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.6)，3.69(3H，s)，6.92(1H，d，J＝2.2)，7.04(1H，br)，7.32-7.46(4H，m)，7.49-7.54(2H，m).  405(M+)
 16 0.78(3H，t，J＝7.4)，1.16-1.30(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.7)，2.96(2H，t，J＝7.7)，3.08(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.6)，6.94(1H，d，J＝2.2)，7.0.6(1H，br)，7.32-7.46(4H，m)，7.50-7.54(2H，m).  391(M+)
 中间体19 0.68-0.85(2H，m)，0.98-1.22(3H，m)，1.38-1.67(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.7)，2.99(2H，t，J＝74)，3.36(2H，d，J＝6.0)，3.69(  397(M+)
3H，s)，7.36-7.55(7H，m).
 中间体20 0.77-1.20(5H，m)，1.40-1.70(7H，m)，2.62(2H，t，J＝7.7)，2.85(2H，t，J＝7.4)，3.21(2H，d，J＝6.0)，3.68(3H，s)，3.91(1H，br)，6.55(1H，d，J＝1.9)，6.59(1H，d，J＝1.9)，7.27-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).  367(M+)
 中间体21 0.85-1.33(5H，m)，1.40-1.75(6H，m)，2.20(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.7)，2.95(2H，t，J＝7.7)，3.19(2H，d，J＝5.8)，3.68(3H，s)，6.89(1H，d，J＝2.2)，7.31-7.43(3H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.96(1H，br)，8.22(1H，d，J＝2.2).  410(MH+)
 17 (DMSO-d6)：0.68-1.16(5H，m)，1.35-1.62(6H，m)，2.08(3H，s)，2.53(2H，t，J＝7.7)，2.80(2H，t，J＝7.4)，3.17(2H，d，J＝5.8)，6.96(1H，br)，7.32-7.51(5H，m)，7.64(1H，br)，9.13(1H，br).  396(MH+)
 中间体22 0.77-1.31(5H，m)，1.40-1.75(6H，m)，2.65(2H，t，J＝7.4)，2.95(2H，t，J＝7.4)，3.00(3H，s)，3.19(2H，d，J＝6.0)，3.69(3H，s)，6.93(1H，d，J＝2.2)，7.01(1H，br)，7.31-7.53(6H，m).  445(M+)
 18 0.75-1.30(5H，m)，1.40-1.72(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.7)，2.96(2H，t，J＝7.4)，3.08(3H，s)，3.19(2H，d，J＝5.8)，6.93(1H，d，  432(MH+)
J＝1.9)，7.03(1H，br)，7.32-7.53(6H，m).
 中间体23 0.77-1.26(5H，m)，1.40-1.72(6H，m)，2.24(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.4)，2.96(2H，t，J＝7.4)，3.20(2H，d，J＝6.0)，3.68(3H，s)，4.73(2H，s)，6.94(1H，d，J＝2.2)，7.32-7.44(3H，m)，7.49-7.54(2H，m)，8.26(1H，d，J＝2.2)，8.65(1H，br). 468(MH+)
 19 (DMSO-d6)：0.75-1.21(5H，m)，1.40-1.66(6H，m)，2.54(2H，t，J＝7.7)，2.82(2H，t，J＝7.4)，3.17(2H，d，J＝5.8)，4.01(2H，s)，6.94(1H，d，J＝2.2)，7.35-7.54(5H，m)，8.21(1H，d，J＝1.9)，9.34(1H，s). 412(MH+)
 中间体24 0.77-1.24(5H，m)，1.36-1.72(6H，m)，2.65(2H，t，J＝7.7)，2.93(2H，t，J＝7.4)，3.06(6H，s)，3.19(2H，d，J＝6.3)，3.67(3H，s)，6.79(1H，d，J＝2.5)，7.29(1H，br)，7.31-7.43(3H，m)，7.49-7.53(2H，m)，8.08(1H，d，J＝2.2). 439(MH+)
 20 0.77-1.24(5H，m)，1.36-1.70(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.7)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.07(6H，s)，3.19(2H，d，J＝6.0)，6.81(1H，d，J＝2.2)，7.29(1H，br)，7.31-7.43(3H，m)，7.49-7.53(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.2). 425(MH+)
 中间体25 0.79-1.27(5H，m)，1.44-1.72(6H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.92(6H，s)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.20(2H，d，J＝5.8)，3.69(3H，s)，6.87(1H，d，J＝2.2)，6.98(1H，br)，7.28(1H，d，J＝2.2)，7.32-7.44(3H，m)，7.48-7.54(2H，m). 474(M+)
 21 0.79-1.28(5H，m)，1.42-1.72(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4)，2.91(6H，s)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.21(2H，d，J＝6.0)，6.88(1H，d，J＝2.2)，6.99(1H，br)，7.30(1H，d，J＝2.2)，7.32-7.44(3H，m)，7.48-7.53(2H，m). 461(MH+)
中间体26 0.78-1.28(5H，m)，1.40-1.72(6H，m)，2.65(2H，t，J＝7.7)，2.94(2H，t，J＝7.7)，3.20(2H，d，J＝6.0)，3.68(3H，s)，4.75(2H，br)，6.86(1H，d，J＝2.2)，7.05(1H，br)，7.30-7.43(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.80(1H，d，J＝2.2). 411(MH+)
 22 (DMSO-d6)：0.50-0.70(2H，m)，0.90-1.18(3H，m)，1.42-1.65(6H，m)，2.51(2H，t，J＝7.7)，2.77(2H，t，J＝7.7)，3.12(2H，d，J＝6.3)，6.28(2H，br)，6.74(1H，d，J＝2.2)，7.30-7.50(5H，m)，7.78(1H，br)，7.92(1H，d，J＝2.2). 397(MH+)
1.06-1.38(5H，m)，1.69-1.97( 375
 中间体27 6H，m)，3.88-3.90(5H，m)，7.39(1H，d，J＝1.6)，7.85(1H，d，J＝1.6)，9.82(1H，s). (MH+)
 中间体28 0.71-0.90(2H，m)，1.02-1.20(3H，m)，1.43-1.65(6H，m)，3.58(2H，d，J＝6.0)，3.96(3H，s)，7.34-7.55(7H，m)，9.93(1H，s). 325(MH+)
 中间体29 0.68-0.86(2H，m)，1.02-1.20(3H，m)，1.34(3H，t，J＝7.1)，1.43-1.64(6H，m)，3.49(2H，d，J＝6.3)，3.92(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1)，6.38(1H，d，J＝15.9)，7.06(1H，d，J＝1.9)，7.13(1H，d，J＝1.9)，7.30-7.43(3H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.66(1H，d，J＝15.9). 394(M+)
 中间体30 0.68-0.80(2H，m)，1.02-1.18(3H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1)，1.44-1.63(6H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.94(2H，t，J＝7.4)，3.41(2H，d，J＝6.3)，3.87(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.1)，6.74-6.78(2H，m)，7.26-7.41(3H，m)，7.49-7.53(2H，m). 396(M+)
 23 0.68-0.80(2H，m)，1.02-1.17(3H，m)，1.42-1.63(6H，m)，2.71(2H，t，J＝7.4)，2.96(2H，t.J＝7.4)，3.41(2H，d，J＝6.3)，3.87(3H，s)，6.75-6.79(2H，m)，7.28-7.41(3H，m)，7.49-7.53(2H，m). 368(M+)
0.80-0.94(2H，m)，1.02-1.26( 368
 中间体31 3H，m)，1.43-1.70(6H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4)，2.91(2H，t，J＝7.4)，3.23(2H，d，J＝6.0)，3.68(3H，s)，5.85(1H，s)，6.70(1H，d，J＝2.2)，6.80(1H，d，J＝2.2)，7.31-7.43(3H，m)，7.52-7.56(2H，m). (M+)
 24 0.80-0.94(2H，m)，1.02-1.28(3H，m)，1.47-1.70(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4)，2.91(2H，t，J＝7.4)，3.24(2H，d，J＝6.0)，6.71(1H，d，J＝2.2)，6.81(1H，d，J＝2.2)，7.31-7.43(3H，m)，7.52-7.56(2H，m). 354(M+)
 中间体32 1.06-1.40(5H，m)，1.70-1.94(6H，m)，3.90(2H，d，J＝6.0)，6.97(1H，d，J＝8.5)，7.79(1H，dd，J＝8.5，2.2)，8.07(1H，d，J＝2.2)，9.83(1H，s). 296(M+)
 中间体33 0.90-1.31(5H，m)，1.59-1.83(6H，m)，3.86(2H，d，J＝6.0)，3.71(2H，d，J＝6.0)，5.12(2H，s)，7.00-7.06(3H，m)，7.26-7.51(7H，m)，7.79-7.84(2H，m)，9.91(1H，s). 400(M+)
 中间体34 0.95-1.32(5H，m)，1.60-1.82(6H，m)，3.78-3.80(5H，m)，5.11(2H，s)，6.33(1H，d，J＝15.9)，6.92(1H，d，J＝8.5)，7.00-7.05(2H，m)，7.18-7.50(9H，m)，7.68(1H，d，J＝15.9). 456(M+)
0.90-1.34(5H，m)，1.54-1.83( 368
 中间体35 6H，m)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.92(2H，t，J＝7.4)，3.68(3H，s)，3.71(2H，d，J＝6.0)，4.89(1H，br)，6.84-6.90(3H，m)，7.06-7.15(2H，m)，7.41-7.46(2H，m). (M+)
 25 0.86-1.30(5H，m)，1.56-1.80(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4)，2.93(2H，t，J＝7.4)，3.71(2H，d，J＝6.0)，6.83-6.89(3H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.39-7.45(2H，m). 354(M+)
 中间体36 0.96-1.32(5H，m)，1.65-1.83(6H，m)，3.85-3.87(5H，m)，6.94-6.98(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.5)，7.47-7.51(2H，m)，7.79-7，84(2H，m)，9.92(1H，s). 324(M+)
 中间体37 0.95-1.30(5H，m)，1.65-1.81(6H，m)，3.79-3.86(8H，m)，6.34(1H，d，J＝15.9)，6.92-6.97(3H，m)，7.41-7.51(4H，m)，7.68(1H，d，J＝15.9). 380(M+)
 中间体38 0.92-1.30(5H，m)，1.60-1.80(6H，m)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.92(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，3.72(2H，d，J＝6.0)，3.85(3H，s)，6.86(1H，d，J＝8.2)，6.90-6.96(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.45-7.50(2H，m). 382(M+)
 26 0.92-1.30(5H，m)，1.60-1.80(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4)，2.93(2H，t，J＝7.4)，3.72(2H，d，J＝ 368(M+)
6.0)，3.85(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.2)，6.90-6.96(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.15(1H，d，J＝2.2)，7.45-7.50(2H，m).
 27 0.90-1.32(5H，m)，1.57-1.80(6H，m)，2.53(2H，t，J＝7.4)，2.96(2H，t，J＝7.4)，3.72(2H，d，J＝5.8)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.13(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.17(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.42(3H，m)，7.50-7.55(2H，m).  338(MH+)
 中间体39  2.76(2H，t，J＝6.6)，3.60(2H，t，J＝6.6)，3.70(3H，s)，3.88(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.5)，7.33-7.45(3H，m)，7.50-7.53(2H，m)，7.97(1H，d，J＝2.2)，8.00(1H，dd.J＝8.5，2.2).  298(M+)
 中间体40 1.92-2.02(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.79(3H，s)，5.10(1H，s)，6.89-6.92(1H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.29-7.43(3H，m)，7.51-7.54(2H，m).  284(M+)
 中间体41 1.90-2.00(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.62(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，5.10(1H，s)，6.91(1H，d，J＝7.7)，7.05-7.09(2H，m)，7.37-7.52(5H，m).  270(M+)
 中间体42 0.90(3H，t，J＝7.4)，1.34-1.46(2H，m)，1.64-1.73(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(  326(M+)
3H，s)，3.93(2H，t，J＝6.3)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝2.5，8.2)，7.14(1H，d，J＝2.5)，7.27-7.42(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).
 28 0.90(3H，t，J＝7.4)，1.33-1.47(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.93(2H，t，J＝6.3)，6.90(1H，d，J＝8.5)，7.10(1H，dd，J＝2.5，8.5)，7.14(1H，d，J＝2.5)，7.30-7.41(3H，m)，7.53-7.56(2H，m).   312(M+)
 中间体43 0.93(6H，d，J＝6.3)，1.91-2.04(3H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.69(2H，d，J＝6.3)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).   326(M+)
 29 0.93(6H，d，J＝6.3)，1.92-2.04(3H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.69(2H，d，J＝6.3)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.15(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.53-7.56(2H，m).   312(M+)
 中间体44 0.86(3H，t，J＝7.4)，1.18(3H，d，J＝6.0)，1.44-1.71(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66   326(M+)
(3H，s)，4.16-4.22(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.07(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.13(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).
 30 0.86(3H，t，J＝7.4)，1.17(3H，d，J＝6.0)，1.44-1.71(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，4.12-4.24(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.5)，7.07(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.13(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.40(3H，m)，7.52-7.55(2H，m).   311(M-H-)
 中间体45 0.88(3H，t，J＝7.1)，1.26-1.40(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.92(2H，t，J＝6.6)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).   340(M+)
 31 0.88(3H，t，J＝7.1)，1.26-1.38(4H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.92(2H，t，J＝6.6)，6.89(1H，d，J＝8.5)，7.09(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.51-7.55(2H，m).   326(M+)
 中间体46 0.85(3H，t，J＝7.4)，1.17(3H，d，J＝6.3)，1.25-1.69(4H，m)，1.   340(M+)
91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，4.19-4.30(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.07(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.13(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.40(3H，m)，7.52-7.55(2H，m).
 32 0.86(3H，t，J＝7.4)，1.17(3H，d，J＝6.3)，1.25-1.69(4H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.40(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，4.19-4.30(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.08(1H，dd，J＝2.2，8.2).7.13(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.40(3H，m)，7.51-7.54(2H，m).  326(M+)
 中间体47 0.84-0.93(6H，m)，1.09-1.82(3H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝74)，3.66(3H，s)，3.70-3.79(2，m)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.091H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，，J＝2.2)，7.25-7.41(3H，m)，7.51-7.55(3H，m).  340(M+)
 33 0.84-0.93(6H，m)，1.11-1.82(3H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝74)，3.66-3.81(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.08(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.40(3H，m)，7.51-7.55(3H，m).  326(M+)
0.87(6H，d，J＝6.6)，1.58(2H，q  340
 中间体48 .J＝7.4).1.65-1.79(1H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.6)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.51-7.55(2H，m). (M+)
 34 0.87(6H，d，J＝6.6)，1.59(2H，q，J＝6.6)，1.65-1.78(1H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.95(2H，t，J＝6.6)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.51-7.55(2H，m).  326(M+)
 中间体49 1.48-1.84(8H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，4.67-4.72(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.07(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.13(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.40(3H，m)，7.50-7.54(2H，m).  338(M+)
 35 1.48-1.84(8H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，4.67-4.72(1H，m)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.08(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.40(3H，m)，7.50-7.54(2H，m).  324(M+)
 中间体50 1.20-1.88(10H，m)，1.90-2.01(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.4)，2.  352(M+)
62(2H，t，J＝7.4)，3.65(3H，s)，4.08-4.16(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.5)，7.06(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.40(3H，m)，7.50-7.57(2H，m).
 36 1.20-1.86(10H，m)，1.90-2.02(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，4.08-4.16(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.5)，7.07(1H，dd，J＝8.5，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.25-7.41(3H，m)，7.54-7.57(2H，m).  338(M+)
 中间体51 1.21-1.34(2H，m)，1.48-1.60(4H，m)，1.69-1.79(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.81(2H，d，J＝6.6)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.53-7.57(2H，m).  352(M+)
 37 1.23-1.33(2H，m)，1.49-1.60(4H，m)，1.69-1.79(2H ，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.80(2H，d，J＝6.6)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).  338(M+)
 中间体52 0.93-1.28(5H，m)，1.64-1.77(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.35  366(M+)
(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.72(2H，d，J＝6.0)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.42(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).
 38 0.96-1.26(5H，m)，1.68-1.77(6H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.72(2H，d，J＝6.0)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.41(3H，m)，7.53-7.55(2H，m).  352(M+)
 中间体53 1.66-1.81(4H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4)，1.91-2.01(2H，m)，2.03(3H，s)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.95(2H，t，J＝5.8)，4.03(2H，t，J＝6.3)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.41(3H，m)，7.51-7.54(2H，m).  384(M+)
 39 1.58-1.67(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.58(2H，t，J＝6.3)，3.97(2H，t，J＝6.3)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.42(3H，m)，7.50-7.53(2H，m).  328(M+)
1.20(3H，d，J＝6.3)，1.90-2.00  384
 中间体54 (7H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.3)，4.98-5.09(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.53(5H，m).  (M+)
 40 1.15(3H，d，J＝6.3)，1.83(2H，q，J＝6.3)，1.91-2.01(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.84-3.97(1H，m)，3.99-4.17(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2)，7.10-7.13(2H，m)，7.28-7.50(5H，m).  328(M+)
 中间体55 0.94(3H，t，J＝7.4)，1.44-1.54(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.13(1H，br)，2.34(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.65(3H，s)，3.72-3.78(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.42(3H，m)，7.47-7.51(2H，m).  342(M+)
 41 0.95(3H，t，J＝7.4)，1.45-1.55(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.09(1H，br)，2.38(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.73-3.80(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.43(3H，m)，7.48-7.51  328(M+)
(2H，m).
 中间体56 0.94(3H，t，J＝7.4)，1.44-1.54(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.13(1H，br)，2.34(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.65(3H，s)，3.72-3.78(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7，42(3H，m)，7.47-7.51(2H，m).  342(M+)
 42 0.95(3H，t，J＝7.4)，1.45-1.55(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.09(1H，br)，2.38(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.73-3.80(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.43(3H，m)，7.48-7.51(2H，m).   328(M+)
 中间体57 0.94(3H，t，J＝7.4)，1.44-1.54(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.13(1H，br)，2.34(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.65(3H，s)，3.72-3.78(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.42(3H，m)，7.47-7.51(2H，m).   342(M+)
 43 0.95(3H，t，J＝7.4)，1.45-1.55(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.0  328(M+)
9(1H，br)，2.38(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.73-3.80(2H，m)，3.94-4.02(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.43(3H，m)，7.48-7.51(2H，m).
 中间体58 1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.77(3H，s)，4.57(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.16(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.44(3H，m)，7.57-7.61(2H，m).  342(M+)
 44 (CD3OD)：1.86-1.96(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，4.58(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.10-7.14(2H，m)，07.25-7.44(3H，m)，7.54-7.58(2H，m).  314(M+)
 中间体59 1.91-2.01(2H，m)，2.34(2H，t，J＝7.4)，2.62-2.69(4H，m)，3.66(3H，s)，4.09(2H，t，J＝6.6)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.17(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.44(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).  323(M+)
 45 (CD3OD)：1.86-1.96(2H，m)，2.31(2H，t，J＝7.4)，2.61-2.67(4H，m)，4.19(2H，t，J＝6.0)，6.98-7.01(1H，m)，7.12-7.15(2H，m)，7.22-7.37(3H，m)，7.45-7.4  328(M+)
9(2H，m)
 中间体60 1.24(3H，t，J＝7.1)，1.91-2.06(4H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，＝7.4)，66(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.0)，4.10(2H，q，J＝7.1，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.5)，7.14(1H，d，J＝2.5)，7.28-7.42(3H，m)，7.49-7.53(2H，m).  384(M+)
 46 1.94-2.05(4H，m)，2.37(2H，t，J＝7.4)，2.44(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.99(2H，t，J＝6.0)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.08-7.12(2H，m)，7.28-7.41(3H，m)，7.4 8-7.51(2H，m).  342(M+)
 中间体61 1.91-2.02(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.67(3H，s)，4.45(2H，s)，6.85-6.88(1H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.3 2-7.51(5H，m).  328(MH+)
 47 (DMSO-d6)：1.66-1.76(2H，m)，2.21(2H，t，J＝7.4)，2.57(2H，t，J＝7.4)，4.40(2H，s)，6.89-6.92(1H，m)，7.10-7.15(4H，m)，7.30-7.44(3H，m)，7.56-7.59(2H，m)，11.83，(1H，br).  314(MH+)
 中间体62 1.90-2.00(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，2.88(3H，s)，2.92(3H，s)，3.66(3H，s)，4.63(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.  356(MH+)
2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.42(3H，m)，7.52-7.55(2H，m).
 48 1.91-2.01(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，2.87(3H，s)，2.91(3H，s)，4.63(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.13(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.41(3H，m)，7.50-7.54(2H，m).  342(MH+)
 中间体63 0.98(3H，t，J＝7.1)，1.09(3H，t，J＝7.1)，1.90-2.00(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.1)，2.63(2H，t，J＝7.1)，3.21(2H，q，J＝7.1)，3.35(2H，q，J＝7.1)，3.66(3H，s)，4.60(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.27-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).  384(MH+)
 49 0.97(3H，t，J＝7.1)，1.09(3H，t，J＝7.1)，1.91-2.01(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.1)，2.65(2H，t，J＝7.1)，3.21(2H，q，J＝7.1)，3.35(2 H，q，J＝7.1)，4.60(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.2)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.41(3H，m)，7.52-7.55(2H，m).  370(MH+)
 中间体64 0.75(2H，t，J＝7.4)，1.14-1.28(2H，m)，1.39-1.49(2H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.38(2H，t.J＝7.4)，2.70(2H，t，J＝7.4)，3.57(2H，t，J＝6.3)，3.68(3H，s)，7.3  372(MH+)
4-7.47(4H，m)，7.50-7.56(3H，m).
 50 0.75(3H，t，J＝7.4)，1.13-1.26(2H，m)，1.39-1.49(2H，m)，1.95-2.05(2 H，m)，2.43(2H，t，J＝7.4)，2.73(2H，t，J＝7.4)，3.57(2H，t，J＝6.3)，7.35-7.47(4 H，m)，7.51-7.55(3H，m).  358(MH+)
 中间体65 0.78(3H，t，J＝7.4)，1.19-1.32(2H，m)，1.41-1.51(2H，m)，1.57(1H，br)，1.89-1.99(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.56(2H，t，J＝7.4)，3.43(2H，t，J＝6.3)，3.66(3H，s)，3.92(1H，br)，6.54(1H，d，J＝2.2)，6.57(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.42(3H，m)，7.54-7.58(2H，m).  341(M+)
 中间体66 0.79&0.81(3H(1：2)，eacht，J＝7.4)，1.18-1.29(2H，m)，1.31-1.46(2H，m)，1.92-2.03(2，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.40&3.42(2H(1∶2)，eacht，J＝6.3)，3.67&3.68(3H(2∶1)，eachs)，6.91&6.95(1H(2∶1)，eachd，J＝1.9)，7.32-7.44(3H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.79(1/3H，br)，7.92(2/3，br)，7.03&8.22(1H(1∶2)，d，J＝1.9)，8.49(2/3H，d，J＝1.6)，8.83(1/3H，d，J＝11.5).  369(M+)
 51 0.75&0.79(3H(1∶2)，eacht，J＝7.4)，1.16-1.31(2H，m)，1.40-  355(M+)
1.53(2H，m)，1.94-2.04(2，m)，2.36-2.44(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.4)，3.40&3.42(2H(1∶2)，eacht，J＝6.3)，6.91&6.96(1H(2∶1)，eachd，J＝1.9)，7.30-7.44(3H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.96(2/3H，br)，8.14(1/3，br)，7.0.3&8.22(1H(1∶2)，d，J＝1.9)，8.50(2/3H，d，J＝1.6)，8.82(1/3H，d，J＝11.5).
 中间体67 0.82(2H，t，J＝7.4)，1.24-1.37(2H，m)，1.43-1.53(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.21(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.41(2H，t，J＝6.3)，3.66(3H，s)，6.87(1H，d，J＝2.2)，7.30-7.44(3H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.94(1H，br)，8.20(1H，d，J＝2.2).  384(MH+)
 52 0.82(2H，t，J＝7.4)，1.24-1.37(2H，m)，1.43-1.53(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.21(3H，s)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.67(2H，t，J＝7.4)，3.41(2H，t，J＝6.3)，6.87(1H，d，J＝2.2)，7.30-7.44(3H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.96(1H，br)，8.19(1H，d，J＝2.2).  370(MH+)
 中间体68 0.79(2H，t，J＝7.4)，1.17-1.30(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.92-2.02(2H.m)，2.36(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.09(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.3)，3.6  419(M+)
7(3H，s)，6.91(1H，d，J＝1.9)，7.03(1H，br)，7.33-7.46(4H，m)，7.50-7.55(2H，m).
 53 0.78(2H，t，J.＝7.4)，1.17-1.30(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，1.93-2.03(2H，m)，2.41(2H，t，J＝7.4)，2.67(2H，t，J＝7.4)，3.09(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.3)，6.91(1H，d，J＝1.9)，7，05(1H，br)，7.33-7.54(6H，m).   405(M+)
 中间体69 3.00(3H，s)，3.89(3H，s)，4.84(2H，s)，6.91-6.97(2H，m)，7.13(1H，t，J＝8.0)，7.28-7.42(3H，m)，7.52-7.5.6(2H，m).   244(MH+)
 中间体70 3.95(3H，s)，5.85(1H，s)，6.86-7.00(3H，m)，7.31-7.46(3H，m)，7.60-7.63(2H，m).   201(MH+)
 中间体71 0.74(3H，t，J＝7.4)，1.14-1.28(2H，m)，1.42-1.52(2H，m)，3.66(2H，t，J＝6.6)，3.90(3H，s)，6.91(1H，dd，J＝8.0，1.6)，6.95(1H，dd，J＝8.0，1.6)，7.10(1H，t，J＝8.0)，7.29-7.42(3H，m)，7.53-7.57(2H，m).   256(M+)
  中间体72 0.75(3H，t，J＝7.4)，1.14-1.28(2H，m)，1.43-1.53(2H，m)，2.77(2H，t，J＝6.6)，3.32(2H，t，J＝6.6)，3.71(3H，s)，3.76(2H，t，J＝6.6)，3.94(3H，s)，7.33-7.45(3H，m)，7.51-7.61(4H，m).   371(MH+)
  中间体73 0.74(3H，t，J＝7.4)，1.13-1.27(2H，m)，1.41-1.51(2H，m)，1.9   357(MH+)
3-2.03(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，3.62(2H，t，J＝6.6)，3.67(3H，s)，3.88(3H，s)，6.72(1H，d，J＝2.2)，6.76(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.41(3H，m)，7.52-7.56(2H，m).
 54 0.74(3H，t，J＝7.4)，1.13-1.27(2H，m)，1.41-1.51(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.42(2H，t，J＝7.4)，2.67(2H，t，J＝7.4)，3.62(2H，t，J＝6.6)，3.88(3H，s)，6.72(1H，d，J＝2.2)，6.76(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.41(3H，m)， 7.51-7.55(2H，m).   342(M+)
 55  0.90(3H，t，J＝7.4)，1.34-1.47(2H，m)，1.65-1.73(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.24(2Ht，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.93(2H，t，J＝6.3)，5.37(2H，br)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝8.2，2.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.26-7.42(3H，m)，7.51-7.56(2H，m).   311(M+)
 56  (DMSO-d6)：1.72-1.82(2H，m)，2.06(2H，t，J＝7.4)，2.54(2H，t，J＝7.4)，4.40(2H，s)，6.72(2H，br)，6.91(1H，d，J＝9.0)，7.12-7.15(4H，m)，7.29-7.46(3H，m)，7.57-7.60(2H，m).   313(MH+)
 57   (CD3OD)：1.86-2.01(4H，m)，2.23(2H，t，J＝7.4)，2.28(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.   341(MH+)
96(2H，t，J＝6.6)，4.88(4H，br)，6.95-6.99(1H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.25-7.40(3H，m)，7.48-7.50(2H，m).
 中间体74 1.83-1.87(4H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，3.48(2H，t，J＝6.6)，3.66(3H，s)，3.96(2H，t，J＝5.5)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.42(3H，m)，7.49-7.52(2H，m).  360(M+)
 58 1.82-1.86(4H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，3.48(2H，t，J＝6.6)，3.95(2H，t，J＝5.5)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7，10(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.41(3H，m)，7.49-7.52(2H，m).  346(M+)
 中间体75 1.48(3H，d，J＝6.6)，1.71-2.10(4H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)4.03-4.19(3H，m)，6.93(1H，d，J＝8.2)，7.09-7.14(2H，m)，7.28-7.42(3H，m)，7.47-7.56(2H，m).  360(M+)
 59 1.47(3H，d，J＝6.6)，1.91-2.16(4H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.65(2H，t，J＝7.4)，4.02-4.18(3H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2)，7.09-7.14(2H，m)，7.28-7.41(3H，m  346(M+)
)，7.49-7.55(2H，m).
 中间体76 1.81-2.01(6H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.63(2H，t，J＝7.4)，3.35(2H，t，J＝6.6)，3.66(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.0)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.42(3H，m)，7.48-7.52(2H，m).  405(MH+)
 60 1.72-2.02(6H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.35(2H，t，J＝6.6)，3.95(2H，t，J＝5.8)，6.89(1H，d，J＝8.2)，7.10(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.14(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.42(3H，m)，7.47-7.54(2H，m).  390(M+)
 中间体77 1.89-2.01(4H，m)，2.05-2.21(2H，m)，2.35(2H，t，J＝7.4)，2.64(2H，t，J＝7.4)，3.66(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.0)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.15(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.43(3H，m)，7.47-7.51(2H，m).  380(M+)
 61 1.89-2.02(4H，m)，2.05-2.21(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4)，2.66(2H，t，J＝7.4)，3.97(2H，t，J＝6.0)，6.88(1H，d，J＝8.2)，7.11(1H，dd，J＝2.2，8.2)，7.15(1H，d，J＝2.2)，7.29-7.43(3H，m)，7.47-7.51(2H，m).  366(M+)

Claims (6)

1.通式(I)表示的化合物或其盐：其中n是整数2或3；R是具有4或5个碳原子的直链或支链饱和烷基(a)、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基或-(CH2)mW，条件是饱和烷基(a)可选择地被羟基、氧代基团或卤素取代，m是1-3的整数，W是羧基或-CONR1R2，其中的R1和R2一起或各自分别是氢或C1-4的烷基；Y是羟基或氨基；A是氢、羟基、甲氧基、硝基或-NHZ，其中Z是-COR3或-SO2R4，其中R3是氢、C1-4的饱和烷基(b)或-NR5 2，所述饱和烷基(b)可选择地被羟基或卤素取代，R4是C1-4的饱和烷基(c)或-NR6 2，所述饱和烷基(c)可选择地被卤素取代，R5和R6是氢或C1-4的烷基；以及Q是氢、羟基或甲氧基。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中通式(I)中的R是正丁基、环己基甲基、羧基甲基或氨基甲酰基甲基。
3.按照权利要求1的化合物或其盐，其中通式(I)表示的化合物选自下述一组化合物：
3-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-[2-(2-氧代丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(3-乙酰氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-羟基乙酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-[2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氨基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-[2-环己基甲氧基-3-(N，N-二甲基氨磺酰基氨基)-1，1’-联苯-5-基]丙酸；
3-(3-氨基甲酰基氨基-2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-3-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-4’-羟基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-4’-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酸；
3-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丙酰胺；
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-异丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(1-甲基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(1-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(2-甲基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-异戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环戊氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环己氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环戊基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-环己基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(4-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(3-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(2-羟基丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-羧基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(2-羧基乙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(3-羧基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-(2-丁氧基-3-硝基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲酰氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(3-乙酰氨基-2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲磺酰基氨基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-3-甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酸；
4-(2-丁氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺；
4-(2-氨基甲酰基甲氧基-1，1’-联苯-5-基)丁酰胺；
4-[2-(3-氨基甲酰基丙氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酰胺；
4-[2-(4-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(3-氯丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；
4-[2-(4-溴丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸；和
4-[2-(4，4，4-三氟丁氧基)-1，1’-联苯-5-基]丁酸。
4.药物组合物，其中含有权利要求1-3所述化合物或其药用盐中的至少一种以及药用载体。
5.权利要求4的药物组合物在制备IgE生成抑制剂或者用于预防或治疗与IgE抗体有关的变态性疾病的药剂中的应用。
6.权利要求5的应用，其中所述与IgE抗体有关的变态性疾病选自支气管哮喘、变态性关节炎、遗传过敏性皮炎和变态性结肠炎。
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