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BRPI0210383B1 - Agente biologicamente ativo, processo para sua produção, uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo - Google Patents

Agente biologicamente ativo, processo para sua produção, uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo Download PDF

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BRPI0210383B1
BRPI0210383B1 BRPI0210383-4A BR0210383A BRPI0210383B1 BR PI0210383 B1 BRPI0210383 B1 BR PI0210383B1 BR 0210383 A BR0210383 A BR 0210383A BR PI0210383 B1 BRPI0210383 B1 BR PI0210383B1
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BR
Brazil
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compound
formula
phenyl
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
BRPI0210383-4A
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English (en)
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BR0210383A (pt
Inventor
Shalini Sharma
Reid W Von Borstel
Kirvin L Hodge
Michael K Bamat
Stephen D Wolpe
Original Assignee
Wellstat Therapeutics Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellstat Therapeutics Corp filed Critical Wellstat Therapeutics Corp
Publication of BR0210383A publication Critical patent/BR0210383A/pt
Publication of BRPI0210383B1 publication Critical patent/BRPI0210383B1/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTE BIO- LOGICAMENTE ATIVO, PROCESSO PARA SUA PRODUÇÃO, USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO". A Diabetes melito é a principal causa de morbidez e mortalida- de. A glicose sangüínea cronicamente elevada induz a complicações debi- litantes: nefropatia, freqüentemente necessitando de diálise ou transplante renal; neuropatia periférica; retinopatia induzindo à cegueira; ulceração das pernas e pés, induzindo à amputação; doença do fígado adiposo, algumas vezes progredindo para a cirrose; e vulnerabilidade para doença de artéria coronária e infarto do miocárdio.
Existem dois tipos primários de diabetes. A diabetes melito de- pendente de insulina (IDDM), ou Tipo I é devido à destruição auto-imune de células beta de produção de insulina nas ilhotas pancreáticas. O início desta doença é usualmente na infância ou adolescência. O tratamento con- siste primariamente de injeções diárias múltiplas de insulina, combinadas com teste freqüente de níveis de glicose no sangue para orientar o ajuste de doses de insulina, porque o excesso de insulina pode causar hipoglicemia e conseqüente dano do cérebro e outras funções. A diabetes melito dependente de não insulina (NIDDM), Tipo II, tipicamente desenvolve-se na idade adulta. A NIDDM está associada com a resistência de tecidos utilizando glicose tipo tecido adiposo, músculo, e fí- gado, às ações da insulina. Inicialmente, as células beta de ilhota pancreáti- ca compensa secretando o excesso de insulina. A falência eventual da ilhota resulta em descompensação e hiperglicemia crônica. Ao contrário, a insuficiência moderada da ilhota pode preceder ou coincidir com resistência à insulina periférica. Existem diversas classes de drogas que são úteis para o tratamento de NIDDM: 1) liberadores de insulina, que estimulam direta- mente a liberação de insulina, levando ao risco de hipoglicemia; 2) liberado- res de insulina prandial, que potência a secreção de insulina induzida por glicose, e deve ser tomada antes de cada refeição; 3) biguanidas, incluindo metformina, que atenuam a gliconeogênese hepática (que é paradoxicâl- mente elevada em diabetes); 4) sensibilizadores de insulina, por exemplo, os derivados de tiazolidinadiona rosiglitazona e pioglitazona, que melhoram a sensibilidade periférica à insulina, porém que têm efeitos colaterais tipo ganho de peso, edema, e ocasionalmente toxidade do fígado; 5) injeções de insulina, que são freqüentemente necessárias nos estágios tardios de NIDDM quando as ilhotas tiveram falência sob hiperestimulação crônica. A resistência à insulina pode também ocorrer sem hiperglicemia realçada, e é geralmente associada com aterosclerose, obesidade, hiperli- pidemia, e hipertensão essencial. Este grupo de anormalidades constitui a "síndrome metabólica" ou "síndrome de resistência à insulina". A resistência à insulina está também associada com fígado adiposo, que pode progredir para inflamação crônica (NASH; "esteatohepatite não alcoólica"), fibrose, e cirrose. Cumulativamente, as síndromes de resistência à insulina, incluindo, porém não limitadas a diabetes, acompanham muitas das principais causas de morbidez e morte de pessoas acima dos 40 anos de idade. A despeito da existência de tais drogas, a diabetes permanece um problema maior e crescente problema de saúde pública. As complica- ções de estágio tardio de diabetes consomem uma grande proporção de recursos de cuidados com a saúde. Existe uma necessidade de novos agentes terapêuticos oralmente ativos que eficazmente controlam as falhas primárias de resistência à insulina e falência da ilhota com febre ou efeitos colaterais mais suaves do que as drogas existentes.
Atualmente não existe nenhum tratamento seguro e eficaz para doença de fígado adiposo. Portanto, um tal tratamento seria de valor no tratamento desta condição.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO onde n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; q é 0 ou 1; t é 0 ou 1; R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos se- lecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometi- la, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não- substituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente mo- nossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resto do composto da fór- mula I por um carbono de anel; e X é -CH2-, Q é -OR1 e R1 é etila; ou X é -CH2CR12R13- ou -CH2CH(NHAc)- onde cada dentre R12 e R13 é independentemente hidrogênio ou metila, Q é OR1 e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; ou X é -CH2CH2- e Q é NR10R11 onde um dentre R10 e R11 é hidrogênio, alquila ten- do de 1 a 3 átomos de carbono ou hidróxi e outro é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; ou quando R1 é hidrogênio, um sal far- maceuticamente aceitável do composto.
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo, onde o agente é um composto da fórmula: onde né1 ou2;té0ou 1; méOeré 1, ou mé 1 e r é 0; A é fenila, não- substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de car- bono de anel onde a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos de anel são monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromá- tico de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resto do composto da fórmula II por um carbono de anel; Z é R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomo de carbono; R4 é hidrogênio; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3; ou -NHCH2CH3; ou quando R1 for hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo, onde o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, per- fluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde um ou ambos os anéis de carbono são independentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 hete- roátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é co- valentemente ligado ao resto do composto da fórmula III por um carbono de anel.
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo, onde o agente é um composto da fórmula: onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; ou quando R1 for hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo, onde o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbo- no; R14 é hidróxi ou hidrogênio, e A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluo- rometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos de anel são indepen- dentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromá- tico de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resto do composto da fórmula I por um carbono de anel. ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo, onde o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbo- no; e A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos seleciona- dos de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromá- tico é covalentemente ligado ao resto do composto da fórmula I por um car- bono de anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo, onde o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 áto- mos de carbono; e A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 gru- pos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluo- rometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos ue ΟαΓυΟη o, e perfluorometóxi; ou ci- cloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resto do composto da fór- mula I por um carbono de anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Esta invenção fornece um agente biologicamente ativo, onde o agente é um composto da fórmula: onde n é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R15 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; R9 é hidrogênio, halo, hidróxi ou alcóxi tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos seleci- onados de halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não- substituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente mo- nossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resto do composto da fór- mula I por um carbono de anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Os agentes biologicamente ativos acima descritos têm atividade em um ou mais dos ensaios de atividade biológica descritos abaixo, que são modelos de animal estabelecidos de diabetes humano e síndrome da resis- tência à insulina. Portanto, tais agentes seriam úteis no tratamento do dia- betes e síndrome da resistèm-ia à incuür!? Todos dentre os compostos exemplificados que foram testados demonstraram atividade nos ensaios ou ensaio de atividade biológica em que eles foram testados. A invenção fornece o uso dos agentes biologicamente ativos descritos acima na fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome da resistência à insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, do- ença esteatose hepática, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose. Esta invenção também fornece métodos de tratar um indivíduo mamífero com síndrome da resistência à insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, do- ença esteatose hepática, obesidade, aterosclerose ou arteriosclerose com- preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo de acordo com esta invenção. Esta invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um agente biologi- camente ativo desta invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A invenção fornece certos novos intermediários, que são úteis na produção dos agentes biologicamente ativos desta invenção. A invenção também fornece processos de produzir os agentes biologicamente ativos e intermediários.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1: Níveis de insulina de soro em camundongos C57B1/6J alimentados com alto teor de gordura recebendo veículo (controle negativo), Composto BI, Composto BL, Wy14643 ou rosiglitazona.
Figura 2: Níveis de leptina de soro em camundongos C57B1/6J alimentados com alto teor de gordura recebendo veículo (controle negativo), Composto BI, Composto BL, Wy14643 ou rosiglitazona.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES
Como aqui empregado o termo "alquila" significa um grupo al- quila de cadeia linear ou ramificada. Um grupo alquila identificado como tendo um certo número de átomos de carbono significa qualquer grupo al- quila tendo o número especificado de carbonos. Por exemplo, uma alquila tendo três átomos de carbono pode ser propila ou isopropila; e alquila tendo quatro átomos de carbono puue OC71 li ‘l-mPtiiproDila, 2-metilpropila ou t-butila.
Como aqui empregado o termo "perfluoro" refere-se a um ou mais dentre flúor, cloro, bromo, e iodo.
Como aqui empregado o termo "perfluoro" como em perfluoro- metila ou perfluorometóxi, significa que o grupo em questão tem átomos de flúor em vez de todos dentre os átomos de hidrogênio.
Como aqui empregado "Ac" refere-se ao grupo CH3C(0)-.
Exemplos dos compostos biologicamente ativos da presente invenção são listados abaixo. Estes compostos são referidos aqui por seu nome químico ou pelo código de duas letras mostrado abaixo. AA Ácido 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AB Ácido 4-(4-(2-metoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AC Ácido 3-[(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-metiltio]propiônico; AD Ácido 4-(4-(3-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AE Ácido 4-(4-(4-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AF Ácido 4-(4-((2-piridinil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico; AG Ácido 4-(4-(benzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AH Ácido 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico;
Al Ácido 4-(4-(2-clorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AJ Ácido 4-(4-(2-(2-fluorofenil)etóxi)fenil)-4-oxobutírico; AK 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila; AL Ácido 4-(4-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AM Ácido 4-[4-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilamino)etóxi)fenil]-4-oxobu- tírico; AN Ácido 4-(3-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AO 4-(3-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato; AP 4-(4-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato; AQ 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato; AR Ácido 4-(4-(2-(2-tienil)etóxi)fenil)-4-oxobutírico; AS Ácido 4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutírico; AT Ácido 4-(4-(2,5-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AU Ácido 4-(4-(2,5-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AV Ácido 4-(4-(2,4-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AW Ácido 4-(3-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; AX Ácido 4-(4-((ciclopropil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico; AY Ácido 4-(4-(2-trifluorometilbenzilóxi)fenrl)-4-oxobutírico; AZ Ácido 3-[(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-metiltio]propiônico; BA Ácido 4-(2-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; BB 4-(4-(2,6-difluorobenzi!óxi)feni!)metil-3-oxobutirato de etila; BC 3-(2-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil)tio-(1 H-1,2,4)- triazol; BD 5-[(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-metil]-1 H-tetrazol; BE Ácido 2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil] tio- propiônico de (2RS); BF But-2-enoato de 2-Hidróxi-4-oxo-4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil) de etila; BG Ácido 2-(N-acetil)-4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; BH Ácido 4-(3-((ciclopropil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico; BI Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; BJ Ácido 4-(3-(2-flúor-6-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; BK 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila; BL Sal de Sódio de ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico; BM Ácido 4-(4-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; BN Sal de Potássio de ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo- butírico; BO Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutfrico; BP Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2,2-dimetilbutírico; BQ Ácido 4-(3-(4-trifluorometilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico; BR Ácido 4-(3-((ciclobutil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico; BS Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)butírico; BT Ácido 4-[[4-(2,6-dimetilbenzilóxi)-3-metóxi]fenil]-4-oxobutírico; BU Ácido 4-[5-[[N-(4-trifluorometilbenzil)aminocarbonil]-2-metóxi]fe- nil]-4-oxobutírico; BV Ácido 4-[5-[[N-(2,6-dimetilbenzil)aminocarbonil]-2-metóxi]fenil]-4- oxobutírico; BW Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutanocarboidroxâmi- co; BX 4-(3-(2,6-dimetilbenziióxi)fenil)-4-oxobutiramida; BY Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2-butenóico; e BZ Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-3-butenóico.
Como usado aqui o termo transicional compreendendo não é limitado. Uma reivindicação utilizando este termo pode conter DESCRIÇÃO DETALHADA DOS COMPOSTOS ATIVOS
Em uma modalidade do agente da Fórmula Γ, o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou2; méOou 1; q éO ou 1; t éO ou 1; Rsé alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluo- rometóxi; ou cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não-substituída ou um ou dois carbonos de anel são indepen- dentemente monossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromá- tico de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resto do composto da fórmula I por um carbono de anel; e X é -CH2- e R1 é etila; ou X é -CH2CH2- ou -CH2CH(NHAc)- e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; ou quando R1 for hidrogênio, um sal farmaceutica- mente aceitável do composto.
Em modalidades diferentes do agente da Fórmula I, R1 é hidro- gênio ou etila; q é 0; ou X é -CH2CH2-.
Em outra modalidade do agente da Fórmula I, A é fenila, não- substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi cada halo é independentemente flúor ou clo- ro. Em uma modalidade específica cada substituinte de halo de anel de fe- nila, A é flúor. Em uma modalidade mais específica o anel de fenila A é substituído por 2 grupos de fluoro. Em uma modalidade específica a alquila, perfluoroalquila, alcóxi ou perfluoroalcóxi tem 1 átomos de carbono.
Em outra modalidade do agente da Fórmula I, A é cictoalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não- substituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente mo- nossubstituídos por metila ou etila. Em uma modalidade específica, a ciclo- alquila é não-substituída ou um ou ambos os carbonos de anel adjacentes ao carbono de anel covalentemente ligado ao resto do composto da fórmula I são independentemente monossubstituídos por metila ou etila. Em uma modalidade mais específica, A é ciclopropila não-substituída.
Em outra modalidade do agente da Fórmula I, q é 1 e R5 é me- tila.
Em outra modalidade o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; q é 0 ou 1; t é 0 ou 1; R2 e R3 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, halo, alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de car- bono, e perfluorometóxi; R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; e X é -CH2- e R1 é etila; ou X é -CH2CH2- ou -CH2CH(NHAc)- e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; ou quando R1 for hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em uma modalidade mais específica, R1 é hidrogênio ou etila. Exemplos de compostos da Fórmula IA incluem o Composto AM e Composto BG.
Em uma modalidade específica, o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; p é 1 e R1 é etila; ou p é 2 e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 e R3 são cada independentemente selecionados de hidrogênio, halo, alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou quando R1 for hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em uma modalidade mais específica, R1 é hidrogê- nio ou etila. Em uma modalidade ainda mais específica um dentre R2 e R3 é hidorgênio ou halo e o outro é halo. Exemplos de tais compostos incluem o Composto AD, Composto AE e Composto Al. Em outra modalidade ainda mais específica, R2 é flúor e R3 é hidrogênio. Exemplos de tais compostos incluem Composto AA, Composto AJ, Composto AK, e Composto AO. Em outra modalidade ainda mais específica, R2 é flúor e R3 é flúor. Exemplos de tais compostos incluem Composto AU, Composto AV e Composto BB.
Em uma modalidade mais específica, o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; m é 0; R1 é H ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do com- posto. Exemplos de tais compostos incluem o Composto AH, Composto AQ, Composto AW e Composto BA. Em uma modalidade ainda mais específica um dentre R2 e R3 é metia, metóxi ou perfluorometila e o outro é hidrogênio ou metila. Em uma modalidade, R2 é metila, metóxi ou perfluorometila e R3 é hidrogênio. Exemplos de tais compostos incluem Composto AB, Composto AL, Composto AN, Composto AP e Composto AY. Em outra modalidade, R2 é metila e R3 é metila. Exemplos de tais compostos incluem Composto AT e Composto BI. Em outra modalidade, R2 é hidrogênio e R3 é hidrogênio.
Exemplos de tais compostos incluem Composto AG.
Em outra modalidade, o agente é um composto da fórmula: onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de car- bono, ou quando R1 for hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em uma modalidade específica, R1 é hidrogênio ou etila. Exem- plos de tais compostos incluem Composto AX e Composto BH. Em outra modalidade, o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 áto- mos de carbono; e Het é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaro- mático é covalentemente ligado ao resto do composto da fórmula IC por um carbono de anel. Em uma modalidade específica, R1 é hidrogênio ou etila.
Exemplos de tais compostos incluem o Composto AF e Composto AR.
Em uma modalidade do agente da Fórmula II, A é cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não-substi- tuída ou um ou ambos dentre os carbonos de anel adjacentes ao resto do composto da fórmula II são monossubstituídos por metila ou etila. Em outra modalidade do agente da Fórmula II, A é fenila, não-substituída ou substi- tuída por 1 ou 2 grupos selecionados de: flúor, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e per- fluorometóxi.
Em outra modalidade, o agente é um composto da fórmula: onde m é 0 ou 1; r é 0 ou 1; Z é R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; R4 é hidrogênio; -NHCOOC(CH3)3; -NHCH3; ou -NHCH2CH3; R3 é hidrogênio ou halo; ou quando R1 for hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto. Em uma modalidade específica, R1 é hidrogênio ou etila. Exem- plos de tais compostos incluem Composto AC, Composto AZ, Composto BC e Composto BE.
Em uma modalidade do agente da Fórmula III, A é fenila, não- substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi. Exemplos de tais compostos incluem o Com- posto BD.
Em uma modalidade do agente da Fórmula IV, R1 é hidrogênio ou etila. Exemplos de tais compostos incluem Composto AS.
Em uma modalidade do agente da Fórmula V, o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 áto- mos de carbono; A é fenila, não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados de halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorome- tila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi; ou cicloal- quila tendo de 3 a 6 átomos de carbono de anel onde a cicloalquila é não- substituída ou um ou dois carbonos de anel são independentemente mo- nossubstituídos por metila ou etila; ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroátomos de anel selecionados de N, S e O e o anel heteroaromático é covalentemente ligado ao resto do composto da fór- mula I por um carbono de anel; ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
Em uma modalidade do agente da Fórmula V, o agente é um composto da fórmula: onde n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 áto- mos de carbono; R2 e R3 são cada independentemente selecionados de hi- drogênio, halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, al- cóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do composto. Em uma modalidade específica R1 é hidrogênio ou etila. Exemplos de tais compostos incluem Composto BF.
USO EM MÉTODOS DE TRATAMENTO
Esta invenção fornece um método para tratar um indivíduo ma- mífero com uma condição selecionada do grupo consistindo da síndrome da resistência à insulina e diabetes (ambas diabetes essenciais primárias tal como Diabetes Tipo I ou Diabetes Tipo II e diabetes não essenciais secun- dárias), compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade, de um agente biologicamente ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a condi- ção. De acordo com o método desta invenção, um sintoma de diabetes ou a possibilidade de desenvolver um sintoma de diabetes, tal como ateosclero- se, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, doença esteatose hepática, neu- ropatia, retinopatia, ulceração no pé e cataratas, cada tal sintoma sendo associado com diabetes, pode ser reduzido. Esta invenção também fornece um método para tratar hiperlipidemia compreendendo administrar ao indiví- duo uma quantidade, de um agente biologicamente ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a condição. Como mostrado nos Exemplos, os com- postos reduzem os triglicerídeos de soro e ácidos graxos livres em animais hiperlipidêmicos. Esta invenção também fornece um método para tratar ca- quexia compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade, de um agente biologicamente ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a caque- xia. Esta invenção também fornece um método para tratar a obesidade compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade, de um agente biologicamente ativo como descrito aqui, eficaz para tratar a condição. Esta invenção também fornece um método para tratar uma condição selecionada de ateriosclerose ou arteriosclerose compreendendo administrar ao indiví- duo uma quantidade, de um agente bilogicamente ativo descrito aqui, eficaz para tratar a condição. Os agentes ativos desta invenção são eficazes para tratar hiperlipidemia, doença esteatose hepática, caquexia, obesidade, ate- rosclerose ou arteriosclerose se o indivíduo tem ou não diabetes ou síndro- me da resistência à insulina. O agente pode ser administrado por qualquer rotina convencional de administração sistêmica. Preferivelmente o agente é oralmente administrado. Outras rotinas de administração que podem ser usadas de acordo com esta invenção incluem retal, parenteralmente, por injeção (por exemplo, injeção intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal), ou nasalmente.
Outras modalidades de cada dentre os usos e métodos de tra- tamento desta invenção compreendem administrar quaisquer uma dentre as modalidades dos agentes bilogicamente ativos descritos acima. No interes- se de evitar redundância desnecessária, cada tal agente e grupo de agentes não está sendo repetido, porém eles são incorporados nesta descrição de usos e métodos de tratamento como se eles fossem repetidos.
Muitas dentre as doenças ou distúrbios que são dirigidos pelos compostos da invenção incluem-se em duas amplas categorias. Síndromes da resistência à insulina e conseqüências de hiperglicemia crônica. Desre- gulação do metabolismo de combustível, especialmente resistência à insuli- na, que pode ocorrer na ausência de diabetes (hiperglicemia persistente) por si própria, é associada com uma variedade de sintomas, incluindo hiper- lipidemia, aterosclerose, obesidade, hipertensão essencial, doença esteato- se hepática (NASH; esteatoepatite não alcoólica), e, especialmente no contexto de câncer ou doença inflamatória sistêmica, caquexia. A caquexia pode também ocorrer no contexto de Diabetes Tipo I ou Diabetes Tipo II em estágio tardio. Melhorando-se o metabolismo combustível do tecido, agen- tes ativos da invenção são úteis para impedir ou melhorar as doenças e sintomas associados com resistência à insulina, como é demonstrado em animais nos Exemplos. Ao mesmo tempo que um grupo de sinais e sintomas associados com resistência à insulina pode coexistir em um paciente indivi- dual, muitos casos, apenas um sintoma pode dominar, devido às diferenças individuais em vulnerabilidade dos muitos sistemas fisiológicos afetados por resistência à insulina. Entretanto, uma vez que à resistência à .insulina é um contribuidor principal para muitas condições de doença, as drogas que diri- gem-se a este defeito molecular e celular são úteis para a prevenção ou melhora de qualquer sintoma virtualmente em qualquer sistema de órgão que pode ser devido a, ou exacerbado por, resistência à insulina.
Quando a resistência à insulina e produção de insulina adequa- da concorrente por ilhotas pancreáticas são suficientemente graves, a hi- perglicemia ocorre, definindo o início da diabetes melito Tipo II (NIDDM).
Além dos distúrbios metabólicos relacionados a resistência à insulina indi- cados acima, os sintomas secundários da doença para hiperglicemia tam- bém ocorre em pacientes com NIDDM. Estes incluem nefropatia, neuropatia periférica, retinopatia, doença microvascular, ulceração das extremidades, e conseqüências de glicosilação não enzimática de proteínas, por exemplo dano ao colágeno e outros tecidos conectivos. O enfraquecimento da hiper- glicemia reduz a taxa do início e gravidade destas conseqüências do dia- betes. Porque, como é demonstrado nos Exemplos, agentes ativos e com- posições da invenção ajudam a reduzir a hiperglicemia em diabetes, eles são úteis para a prevenção e melhora das complicações da hiperglicemia crônica.
Ambos os indivíduos mamíferos humanos e não humanos po- dem ser tratados de acordo com o método de tratamento desta invenção. A dose ideal de um agente ativo particular da invenção para um indivíduo par- ticular pode ser determinada no grupo clínico por um clínico experiente. No caso da administração oral em um ser humano para tratamento de distúrbios relacionados à resistência à insulina, diabetes, hiperlipidemia, doença este- atose hepática, caquexia ou obesidade, o agente é geralmente administrado em uma dose diária de 1 mg a 400 mg, administrada uma ou duas vezes por dia. Para administração oral em um ser humano, a dose diária preferida antecipada do Composto AH é de 100 mg a 400 mg; do Composto AW é de 30 a 300 mg; e do Composto BI é de 10 a 200 mg. No caso da administra- ção oral em um camundongo, o agente é geralmente administrado em uma dose diária de 1 a 300 mg do agente por quilograma do peso corporal.
Agentes ativos da invenção são usados como monoterapia em diabetes ou síndrome da resistência à insulina, ou em combinação com uma ou mais drogas com utilidade nestes tipos de doenças, por exemplo agentes de libe- ração de insulina, liberadores de insulina prandiais, biguanidas, ou insulina propriamente dita. Tais drogas adicionais são administradas de acordo com a prática clínica padrão. Em alguns casos, os agentes da invenção melhora- rão a eficácia de outras classes de drogas, permitindo doses inferiores (e portanto menos tóxicas) de tais agentes a serem administrados em pacien- tes com resultados terapêuticos satisfatórios. Faixas de doses eficazes e seguras estabelecidas em seres humanos para compostos representativos são: metformina 500 a 2550 mg/dia; gliburida 1,25 a 20 mg/dia; GLUCO- VANCE (formulação combinada de metformina e gliburida) 1,25 a 20 mg/dia de gliburida e 250 a 2000 mg/dia; atorvastatina 10 a 80 mg/dia; lovastatina 10 a 80 mg/dia; pravastatina 10 a 40 mg/dia; e sinvastatina 5 - 80 mg/dia; clofibrato 2000 mg/dia; genfibrozila 1200 a 2400 mg/dia, rosiglitazona 4 a 8 mg/dia; pioglitazona 15 a 45 mg/dia; acarbose 75 - 300 mg/dia; repaglinida 0,5 a 16 mg/dia.
Diabetes Melito Tipo I: Um paciente com diabetes Tipo I admi- nistra sua doença primeiramente por auto-administração de uma ou várias doses de insulina por dia, com freqüente monitoração da glicose no sangue para permitir o ajuste apropriado da dose e distribuição da administração de insulina. A hiperglicemia crônica leva às complicações tais como nefropatia, neuropatia, retinopatia, ulceração no pé, e mortalidade precoce; a hipogli- cemia devido à dosagem excessiva de insulina pode causar a disfunção cognitiva ou inconsciência. Um paciente com diabetes Tipo I é tratado com 1 a 400 mg/dia de um agente ativo desta invenção, por exemplo 50 a 400 mg/ dia do Composto AH, em forma de cápsula ou comprimido ou como uma dose dividida ou única. O efeito antecipado será uma redução na dose ou freqüência de administração requerida para manter a glicose no sangue em uma faixa satisfatória, e uma gravidade e incidência reduzida de episódios de hipoglicemia. O resultado clínico é monitorado por avaliação de glicose no sangue e hemoglobina glicosilada (um índice de proporcionalidade do controle glicêmico integrado durante um período de vários meses), bem como por incidência reduzida e gravidade de complicações típicas do dia- betes. Um agente biologicamente ativo desta invenção pode ser determina- do em conjunção com transplantação de ilhota para ajudar a manter a eficá- cia antidiabética do transplante de ilhota.
Diabetes Melito Tipo II: Um paciente típico com diabetes Tipo II (NIDDM) administra sua doença por programas de dieta e exercícios bem como tomando-se medicamentos tais como metformina, gliburida, repaglini- da, rosiglitazona, ou ascarbose, todos dos quais fornecem alguma melhora no controle glicêmico em alguns pacientes, porém nenhum do quais estão livres de efeitos colaterais ou fracasso no tratamento eventual devido ao progresso da doença. O fracasso da ilhota ocorre durante o tempo em paci- entes com NIDDM, necessitando de injeções de insulina em uma grande fração de pacientes. É antecipado que o tratamento diário com um agente ativo da invenção (com ou sem classes adicionais de medicação antidiabéti- ca) melhorará o controle glicêmico, reduzirá a taxa de insuficiência da ilhota, e reduzirá a incidência e gravidade dos sintomas típicos do diabetes. Em adição, os agentes ativos da invenção reduzirão os triglicerídeos de soro elevado e ácidos graxos, desse modo reduzindo o risco de doenças cardio- vasculares, uma causa principal de morte de pacientes diabéticos. Faixas de dose diária adequadas para compostos selecionados da invenção para o tratamento de NIDDM (ou como monoterapia ou em combinação com outras drogas antidiabéticas) são de 50 mg a 400 mg do Composto AH, de 15 mg a 300 mg do Composto AW, ou de 5 mg a 200 mg do Composto BI. Como é o caso para todos os outros agentes terapêuticos para diabetes, a otimização da dose é realizada em pacientes individuais de acordo com a necessidade, efeito clínico, e suscetibilidade aos efeitos colateriais.
Hiperlipidemia: Níveis de ácido graxo livre e triglicerídeo eleva- dos no sangue afetam uma fração substancial da população e são um im- portante fator de risco para aterosclerose e infarte miocardiano. Agentes ativos da invenção são úteis para reduzir a circulação de triglicerídeos e ácidos graxos livres em pacientes hiperlipidêmicos. Faixas de dose diárias adequadas para compostos selecionados da invenção para o tratamento de hipertrigliceridemia são de 50 mg a 400 mg do Compostos AH, de 15 mg a 300 mg do Composto AW, ou de 5 mg a 200 mg do Compostos BI. Os paci- entes hiperlipidêmicos freqüentemente têm também níveis de colesterol de sangue elevados, que também aumenta o risco de doenças cardiovascula- res. Drogas para diminuir o colesterol tal como inibidores de reductase HMG-CoA ("estatinas") podem ser administradas em pacientes hiperlipidê- micos além dos agentes da invenção, opcionalmente incorporados na mes- ma composição farmacêutica.
Doença Esteatose Hepática: Uma fração substancial da popula- ção é afetada por doença esteatose hepática, também conhecida como es- teatoepatite não alcoólica (NASH); NASH é freqüentemente associada com a obesidade e diabetes. Esteatose hepática, a presença de gotículas de tri- glicerídeos com hepatócitos, predispõe o fígado à inflamação crônica (de- tectada em amostras de biopsia como infiltração dos leucócitos inflamatóri- os), que pode induzir a fibrose e cirrose. A doença esteatose hepática é ge- ralmente detectada por observação de níveis de soro elevados de enzimas específicas do fígado tal como a transaminases ALT e AST, que servem como índices de dano do hepatócito, bem como por apresentação de sinto- mas que incluem fatiga e dor na região do fígado, embora o diagnóstico de- finitivo freqüentemente requer uma biopsia. Como é mostrado nos Exem- plos, os compostos da invenção, por exemplo Composto AW, reduzem as transaminases do fígado de soro e teor de gordura no fígado em um modelo de animal estabelecido de NASH (camundongos obesos ob/ob), e são por- tanto úteis para o tratamento da doença esteatose hepática. Uma faixa de dose apropriada do Composto AW para o tratamento da doença estatose hepática é 15 a 300 mg/dia. O benefício antecipado é uma redução na in- flamação do fígado e o teor de gordura, resultando no enfraquecimento, deficiência ou reversão do progresso de NASH voltado para a fibrose e cir- rose.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Esta invenção fornece uma composição farmacêutica compre- endendo um agente biologicamente ativo como descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Outras modalidades da composição farma- cêutica desta invenção compreendem quaisquer uma dentre as modalida- des dos agentes biologicamente ativos descritos acima. No interesse de evitar a redundância desnecessária, cada tal agente e grupo de agentes não estão sendo repetidos, porém eles são incorporados nesta descrição das composições farmacêuticas como se eles fossem repetidos.
Preferivelmente, a composição é adaptada para administração oral, por exemplo na forma de um comprimido, tablete revestido, drágea, cápsula de gelatina dura ou macia, solução, emulsão ou suspensão. Em geral, a composição oral compreenderá de 1 mg a 400 mg de tal agente. É conveniente para o indivíduo engolir um ou dois comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, ou cápsulas de gelatina por dia. Conseqüentemente, composições orais preferidas para o tratamento de seres humanos compre- endem de 50 mg a 400 mg do Composto AH, de 15 mg a 300 mg do Com- posto AW, ou de 5 mg a 200 mg do Composto BI. Entretanto, a composição pode também ser adaptada para administração por quaisquer outros meios convencionais de administração sistêmica incluindo retalmente, por exemplo na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de solu- ções de injeção, ou nasalmente.
Os compostos biologicamente ativos podem ser processados com veículos orgânicos e inorgânicos, farmaceuticamente neutros para a produção das composições farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou deri- vados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais e outros podem ser usa- dos, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos reves- tidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Veículos adequados para cáp- sulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos e outros. Dependendo da natureza do ingre- diente ativo, nenhum veículo é, entretanto, usualmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias, exceto a gelatina macia propriamente dita.
Veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exem- plo, água, polióis, glicerol, óleos vegetais e outros. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos endurecidos ou naturais, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidos e similares.
As composições farmacêuticas podem, além disso, conter con- servativos, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifi- cadores, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas, parti- cularmente agentes antidiabéticos ou hipolipidêmicos que agem por meio de mecanismos exceto aqueles que acompanham os efeitos dos compostos da invenção. Agentes que podem vantajosamente ser combinados com com- postos da invenção em uma formulação única incluem, porém não são limi- tados às biguanidas tal como metformina, agentes de liberação de insulina tal como gliburida de liberador de insulina de sulfoniluréia e outros liberado- res de indulina de sulfoniluréia, drogas para diminuir o colesterol tal como "estatinas", inibidores de reductase de HMG-CoA tais como atrovastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina, agonistas PPAR-alfa tais como clofibrato e genfibrozila, agonistas PPAR-gama tais como tiazolidinadionas (por exemplo, rosiglitazona e pioglitazona, inibidores alfa-glicosidase tal como acarbose (que inibe a digestão de amido), e liberadores de insulina prandiais tais como repaglinida. As quantidades de agentes complementa- res combinados com compostos da invenção em formulações únicas são de acordo com as doses usadas em prática clínica padrão. As faixas de dose eficazes e seguras estabelecidas para certos compostos representativos são mencionadas acima.
ESQUEMAS DE REAÇÃO
Os compostos biologicamente ativos da presente invenção po- dem ser feitos de acordo com os seguintes esquemas de reação. O composto da fórmula Γ onde X é -CH2CR12R13-, q e m são 0, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo de 1 a 3 áto- mos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 carbonos, isto é, compostos da fórmula: onde A é como descrito acima, e R1 é hidrogênio ou alquila ten- do de 1 a 7 átomos de carbono, R12 e R13 é independentemente hidrogênio ou metila pode ser preparado do composto da fórmula VI por meio do es- quema de reação no Esquema 1.
No esquema de reação do Esquema 1, A, t, n e R9 são como acima. R6 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono, R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou metila e Y é um grupo de partida. O composto da fórmula VI é convertido para o composto da fór- mula VIII por meio da reação da etapa (a) usando condensação Mitsunobu de VI com VII usando trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietila. Quaisquer dentre as condições convencionalmente usadas em reações Mitsunobu po- dem ser utilizadas para realizar a reação da etapa (a). O composto da fórmula VIII pode também ser preparado eterifi- cando-se ou alquilando-se o composto da fórmula VI com um composto da fórmula IX como na reação da etapa (b). No composto da fórmula IX, Y pode ser qualquer grupo de partida convencional tal como mesilóxi, tosilóxi ou um haleto. Qualquer método convencional de eterificação de um grupo de hi- droxila por meio da reação com um haleto ou grupo de partida pode ser uti- lizado para realizar a reação da etapa (b). A reação da etapa (b) é preferida durante a etapa (a) se o composto da fórmula IX for facilmente disponível. O composto da fórmula VIII é convertido para o composto da fórmula XI por meio da reação da etapa (c) alquilando-se o composto da fórmula VIII com o composto da fórmula X. Esta reação é realizada utilizan- do uma base convencional que converte acetofenona para éster de 3-ceto (isto é, éster de gama-ceto). Qualquer base convencional para este propó- sito pode ser utilizada na reação da etapa (c). Realizando-se esta reação, é geralmente preferido utilizar sais de metal de álcali de hexametildissilazano tal como bis(trimetilsilil)amida de lítio como base. Geralmente, esta reação é realizada em um solvente inerte tal como tetraidrofurano: 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetraidro-2(1 H)-pirimidinona (5:1). Quaisquer das condições convencionais em tais reações de alquilação podem ser utilizadas para realizar a reação da etapa (c). O composto da fórmula XI é o composto da fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto da fór- mula XI pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto da fórmula Γ onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hi- drólise de éster produzirá o composto da fórmula Γ onde R1 é H. O composto da fórmula geral VII pode ser preparado reduzindo- se o ácido correspondente da fórmula A-(CH2)t+nC02H. A reação é realizada primeiro por esterificação do composto da fórmula A-(CH2)t+nC02H com io- deto de metila, seguido por redução utilizando-se uma base convencional por exemplo, hidreto de alumínio de lítio ou similar em um solvente orgânico inerte por exemplo, tetraidrofurano ou similar. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de redução podem ser utilizadas para reali- zar esta reação.
Esquema 1 O composto da fórmula VII onde A é 2,6 dimetil fenila pode ser preparado a partir do composto da fórmula XCI, por meio do esquema de reação no Esquema 2.
No Esquema 2, o composto da fórmula XCI pode ser convertido para o composto da fórmula VII por esterificação com iodeto de metila, se- guido por redução com hidreto de alumínio de iítio por meio da reação da etapa (rM). A reação da etapa (r") pode ser realizada utilizando um agente de redução convencional. Realizando-se esta reação, é geralmente preferi- do utilizar hidreto de alumínio de Iítio como o agente de redução. Quaisquer das condições convencionais em reações de redução podem ser utilizadas para realizar esta reação.
Esquema 2 O composto da fórmula I onde X é -CH2-, qéO, m é 1, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, isto é, os compostos da fórmula: onde A é como descrito acima, R1 é etila, e R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono pode ser preparado a partir do composto da fórmula XII, onde m é como acima por meio do esquema de reação no Esquema 3.
No Esquema 3, A é como acima, Y é um grupo de partida tal como haleto, mesilóxi ou tosilóxi. Y1 é cloro.
No Esquema 3, o composto da fórmula XII é convertido no éster de etila da fórmula XIII usando etanol por meio da reação da etapa (d).
Qualquer método convencional de converter ácido para éster de etila pode ser utilizado para realizar esta reação. O composto da fórmula XIII pode ser convertido para o com- posto da fórmula XIV da mesma maneira como descrito na conexão com a reação da etapa (a) ou (b) aqui anteriormente.
Na etapa de (f), o composto da fórmula XIV é hidrolisado para produzir o composto da fórmula XV. Qualquer método convencional de hi- drólise básica para hidrolisar o éster pode ser utilizado para realizar esta reação. O composto da fórmula XV é convertido para o cloreto de ácido da fórmula XVI por meio da reação da etapa (g) por reação com cloreto de tionila. Quaisquer dos métodos convencionais de converter ácido para ha- leto de ácido podem ser utilizados para realizar esta reação da etapa (g). O composto da fórmula XVII é reagido com cloreto de ácido da fórmula XVI para produzir o composto da fórmula XVIII por meio da reação da etapa (h). Qualquer base convencional pode ser utilizada para realizar esta reação com a base preferida sendo piridina. Os ácidos Meldrum acila- dos resultantes não foram isolados, e em vez disso após a elaboração eles foram refluxados em etanol absoluto para produzir os 2-cetoésteres. Quais- quer condições convencionais para realizar a reação da etapa (h) podem ser utilizadas. O composto da fórmula XVIII é o composto da fórmula I onde R1 é etila.
Esquema 3 5 O composto da fórmula Γ, onde q é 1, R5 é um grupo alquila ten- do 1 a 3 átomos de carbono onde X é -CH2CR12R13-, m é 0, t é 0 ou 1 ené1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde A é como acima, R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono, e R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou me- ) tila, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono, pode ser preparado do composto da fórmula XIX, onde t e A são como aci- ma por meio do esquema de reação no Esquema 4.
No esquema 4, t, η, A, R1, R9, R12, R13 e R5 são como acima. R6 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. Y1 é cloro.
No Esquema 4, o composto da fórmula XIX é mesilado para for- necer o composto da fórmula XX por meio da reação da etapa (i). Quaisquer condições convencionais para realizar a mesilação podem ser utilizadas. O composto da fórmula XX é em seguida aquecido com o composto da fórmula XXI para produzir o composto da fórmula XXII. Quaisquer das condições convencionais para produzir álcool de amino podem ser utilizadas na reação da etapa (j).
No composto da fórmula XXII, o álcool é em seguida deslocado por cloro tratando-se o composto da fórmula XXII com cloreto de tionila para produzir o composto da fórmula XXII por meio da reação da etapa (k). Qual- quer método convencional para deslocar o álcool com halo pode ser utiliza- do para realizar esta reação. O composto da fórmula XXIII é reagido com um composto da fórmula VI na presença de base usando dimetilformamida como solvente por meio da reação da etapa (1) para produzir o composto correspondente da fórmula XXIV. A posição dos substituintes no composto da fórmula V deter- minará a posição dos substituintes no composto da fórmula XXIV. Qualquer método convencional de eterificação de um grupo de hidroxila na presença da base (base preferida sendo carbonato de potássio) com um haleto pode ser utilizado para realizar a reação da etapa (1). O composto da fórmula XXIV é convertido para o composto da fórmula XXV por meio da reação da etapa (m) alquilando-se o composto da fórmula XXIV com o composto da fórmula X na presença de amida de silila de metal de álcali (por exemplo, hexametildissilano de lítio ou hexametildissilano de sódio). Esta reação é realizada da mesma maneira como descrito em conexão com a reação da etapa (c) do Esquema 1. O composto da fórmula XXV é o composto da fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto da fórmula XXV pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto da fórmula 1' onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidró- lise de éster produzirá o composto da fórmula Γ onde R1 é H.
Esquema 4 (XXV) O composto da fórmula Γ onde X é -CH2CH(NHAc), -m é 0, q é 0, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde A é como acima, R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono, pode ser preparado do composto da fórmula VII, por meio do es- quema de reação no Esquema 5.
No esquema 4, t, η, A, R9 e R1 são como acima. R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto da fórmula VIII é preparado da mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com a reação da etapa (a) ou (b) no Esquema 1. O composto da fórmula VIII é convertido para o composto da fórmula XXVI por brominação seletiva da porção de cetona de metila por meio da reação da etapa (n) tratando-se o composto da fórmula VIII com CuBr2. Quaisquer condições de brominação seletiva para converter cetona de metila para 1-bromocetona podem ser utilizadas para realizar a reação da etapa (n). O composto da fórmula XXVI pode ser convertido para o com- posto da fórmula XXVIII por meio da reação da etapa (o) tratando-se o com- posto da fórmula XXVI com o sal de sódio do composto da fórmula XXVII em etanol. Quaisquer condições convencionais para esta reação de alquilação podem ser utilizadas para realizar esta reação. O composto da fórmula XXVIII é convertido para o composto da fórmula XXIX por meio da reação da etapa (p) por desesterificação empre- gando 4 equivalentes de hidróxido de sódio. Mono desesterificação inicial seguida por hidrólise tardia do éster de etila restante foi observada. A remo- ção do solvente e incubação do resíduo em ácido acético produziu o com- posto da fórmula XXIX. O composto da fórmula XXIX é o composto da fórmula Γ onde R1 éH. O composto da XXIX pode ser convertido para o composto da fórmula XXXI onde R7 é uma cadeia de alquila tendo 1 a 7 átomos de car- bono por esterificação do ácido carboxílico com o composto da fórmula XXX usando Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida como agente de condensação desidra- tante. Quaisquer condições convencionais para esta reação podem ser utili- zadas para realizar a reação da etapa (q). O composto da fórmula XXXI é o composto da fórmula I' onde R1 é uma cadeia de alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono.
Esquema 5 O composto da fórmula Γ, onde X é -CH2-, q e m são 0, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde t, n, e A são como acima descritos, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono e R1 é etila, pode ser preparado do composto da fórmula LX, por meio do esquema de reação no Esquema 6.
No esquema de reação do Esquema 6, A, t, R9 e n são como acima, Y é um grupo de partida e Y1 é cloro.
No Esquema 6, o composto da fórmula LX é convertido para o composto da fórmula LXI da mesma maneira como anteriormente descrito em conexão com a reação das etapas (a) ou (b) no Esquema 1.
Na etapa de (q1), o composto da fórmula LXI é hidrolisado para produzir o composto da fórmula LXII da mesma maneira como descrito em conexão com a reação da etapa (f) no Esquema 3. O composto da fórmula LXII é convertido para o composto da fórmula LXIII por meio da reação da etapa (r1) da mesma maneira como des- crito em conexão com a reação da etapa (g) no Esquema 3. O composto da fórmula LXIV é primeiro tratado com 2 equiva- lentes de n-butil lítio em baixa temperatura e em seguida o composto da fórmula LXIII é adicionado para produzir o composto da fórmula LXV (Wei- renga, W.; Skulnick, H.I.J.O.C. 1979, 44, 310 - 311). O composto da fórmula LXV é o composto da fórmula 1 onde R1 é etila.
Esquema 6 O composto da fórmula I, onde q é 1, R5 é um grupo alquila ten- do 1 a 3 átomos de carbono, onde X é -CH2-, m é 0, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde A é como acima descrito, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono e R1 é etila, pode ser preparado do com- posto da fórmula LX, por meio do esquema de reação no Esquema 7.
No esquema de reação do Esquema 7, A, t, R9 e n são como acima, Y1 é cloro. R5 é um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono.
No Esquema 7, o composto da fórmula LX é reagido com o composto da fórmula XXII (preparado da mesma maneira como no Esquema 4) para produzir o composto da fórmula LXVI por meio da reação da etapa (t1). Esta reação é realizada da mesma maneira como descrito anteriormente na conexão com a reação da etapa (1) no Esquema 4.
Na etapa de (u1), o composto da fórmula LXVI é hidrolisado para produzir o composto da fórmula LXVII da mesma maneira como descrito na reação da etapa (f) no Esquema 3. O composto da fórmula LXVII é convertido para o composto da fórmula LXVIII por meio da reação da etapa (ν') da mesma maneira como descrito em conexão com a reação da etapa (g) no Esquema 3. O composto da fórmula LXIV é primeiro tratado com 2 equiva- lentes de n-butil lítio em baixa temperatura e em seguida o composto da fórmula LXIII é adicionado para produzir o composto da fórmula LXV (Wei- renga, W.; Skulnick, H. I.J.O.C. 1979, 44, 310 - 311). O composto da fórmula LXIX é o composto da fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila tendo 2 átomos de carbono.
Esquema 7 O composto da fórmula Γ onde q é 1, R5 é um grupo alquila ten- do 1 a 3 átomos de carbono, R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 car- bonos, R9 é hidrogênio, halo ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 carbonos, X é - CH2CH(NHAc), -m é 0, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde t, η, A e R1 são como acima, pode ser preparado do com- posto da fórmula VI, por meio do esquema de reação no Esquema 8.
No esquema 8, t, η, A, R9 e R1 são como acima. R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. R5 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. Y1 é cloro. O composto da fórmula XXIV é preparado da mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com a reação da etapa (1) no Es- quema 4. O composto da fórmula XXIV é convertido para o composto da fórmula LXX por bromação seletiva da porção de cetona de metila por meio da reação da etapa (x1) tratando-se o composto da fórmula XXIV com CuBr2.
Quaisquer condições de bromação seletiva para converter metila cetona para 1-bromocetona podem ser utilizadas para realizar a reação da etapa (x1). O composto da fórmula LXX pode ser convertido para o com- posto da fórmula LXXI por meio da reação da etapa (y1) tratando-se o com- posto da fórmula LXX com o sal de sódio do composto da fórmula XXVII em etanol. Quaisquer condições convencionais podem ser utilizadas para reali- zar a reação de alquilação. O composto da fórmula LXXI é convertido para o composto da fórmula LXXII por meio da reação da etapa (z‘) por desesterificação empre- gando 4 equivalentes de hidróxido de sódio. Esto indicou uma mono de- sesterificação inicial seguida por hidrólise tardia do éster de etila restante foi observada. A remoção do solvente e incubação do resíduo em ácido acético produziu o composto da fórmula LXXII. O composto da fórmula LXXII é o composto da fórmula Γ onde R1 é H. O composto da fórmula LXXII pode ser convertido para o com- posto da fórmula LXXIII onde R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono por esterificação do ácido carboxílico com o composto da fórmula XXX usando Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida como agente de condensação de- sidratante. Quaisquer condições convencionais para esta reação podem ser utilizadas para realizar a reação da etapa (a"). O composto da fórmula LXXIII é o composto da fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono.
Esquema 8 O composto da fórmula Γ onde X é -CH2CH(NHAc), R9 é hidro- gênio, halo ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 carbonos, mé1,qé0, téOoulené 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde A é como acima, e R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono, pode ser preparado do composto da fórmula LXXVI, por meio do esquema de reação no Esquema 9.
No esquema 9, t, η, A, R9 e R1 são como acima. R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. R5 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. O composto da fórmula LXXIV pode ser preparado de acordo com o método descrito em Murphy e outro J.C.S. Perkin 1, 1980, 1555 - 1566. O composto da fórmula LXXIV pode ser alquilado para produzir o composto da fórmula LXXV por meio da reação da etapa (b") empregando ou o composto da fórmula VII usando o mesmo método como descrito na conexão da etapa de reação de (a) no Esquema 1 ou o composto da fórmula IX usando o carbonato de potássio como a base para alquilação. A reação é realizada na mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com a reação da etapa (1) no Esquema 4. O composto da fórmula LXXV é então seletivamente bromado em 0°C usando 30% em peso de HBr em ácido acético em gotas para pro- duzir o composto da fórmula LXXVI por meio da reação da etapa (c"). Qual- quer método convencional para converter acetona seletivamente substituída para 1-Bromoacetona pode ser utilizado para realizar esta reação da etapa (c"). O composto da fórmula LXXVI é convertido para o composto da fórmula LXXVII por meio da reação da etapa (d") da mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com a reação da etapa (o) no Esquema 5. O composto da fórmula LXXVII é convertido para o composto da fórmula LXXVIII por meio da reação da etapa (e") por desesterificação em- pregando 4 equivalentes de hidróxido de sódio. Monodesesterificação inicial seguida por hidrólise tardia do éster de etila restante foi observada. A remo- ção do solvente e incubação do resíduo em ácido acético produziu o com- posto da fórmula LXXVIII. O composto da fórmula LXXVIII é o composto da fórmula Γ onde R1 é H. O composto da fórmula LXXVIII pode ser convertido para o composto da fórmula LXXIX onde R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono por esterificação do ácido carboxílico com o composto da fór- mula XXX usando Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida como agente de condensação desidratante. Quaisquer condições convencionais para esta reação podem ser utilizadas para realizar a reação da etapa (f"). O composto da fórmula LXXIX é o composto da fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono.
Esquema 9 O composto de fórmula Γ onde q é 1, R5 é um grupo alquila ten- do 1 a 3 átomos de carbono, X é -CH2CH(NHAc)-, m é 1, t é 0 ou 1 ené1 ou 2, R9 é hidrogênio, halo ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 carbonos, isto é, com- postos da fórmula: na qual A é como acima, e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono podem ser preparados do composto da fórmula LXXIV por meio do esquema de reação no Esquema 10.
No Esquema 10, t, η, A, R9 e R1 são como acima. R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. R5 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. Y1 é cloro. O composto de fórmula LXXIV pode ser preparado de acordo com o método descrito em Murphy e outro, J. C. S. Perkin 1, 1980, 1555 - 1566.
No esquema 10, o composto de fórmula LXXIV é reagido com o composto de fórmula XXIII (preparado da mesma maneira como descrito no Esquema 4) para produzir o composto de fórmula LXXX por meio da reação de etapa (g"). Esta reação é realizada da mesma maneira como anterior- mente descrito em conexão com a reação de etapa (1) no Esquema 4. O composto de fórmula LXXX é então seletivamente bromado a 0°C empregando 30% em peso de HBr em ácido acético em gotas para pro- duzir o composto de fórmuia LXXXI por meio da reação de etapa (h"). Qual- quer método convencional para converter a acetona substituída em 1-Bro- moacetona pode ser utilizado para realizar a reação de etapa (h"). O composto de fórmula LXXXI é convertido para o composto de fórmula LXXXII por meio de reação da etapa (i") da mesma maneira como anteriormente descrito em conexão com a reação de etapa (o) no Esquema 5. O composto de fórmula LXXXII é convertido para o composto de fórmula LXXXIII por meio de reação de etapa (j") da mesma maneira como descrito na reação de etapa (p) no Esquema 5. O composto de fórmula LXXXIII é o composto de fórmula Γ onde R1 éH. O composto de fórmula LXXXIII pode ser convertido para o composto de fórmula LXXXIV onde R7 é uma cadeia alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono por esterificação de ácido carboxílico com o composto de fórmula XXX empregando Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida como agente de condensação de desidratação. Quaisquer condições convencionais para esta reação podem ser utilizadas para realizar a reação da etapa (k"). O composto de fórmula LXXXIV é o composto de fórmula Γ, onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono.
Esquema 10 O composto de fórmula Γ onde X é -CH2CR12R13-, R9 é hidrogê- nio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hi- drogênio ou alquila tendo de 1 a 7 carbonos, q é 0, m é 1, t é 0 ou 1 ené 1 ou 2, isto é, compostos de fórmula: onde A é como acima descrito, R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono, e R12 e R13 é independentemente hidrogênio ou metila podem ser preparados do composto da fórmula LXXIV, por meio do esquema de reação no Esquema 11.
No esquema de reação de Esquema 11, A, t, R9, R12, R13 e n são como acima. R6 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono, e Y é um grupo de partida. O composto de fórmula LXXV é produzido do composto de fór- mula LXXIV da mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com a reação de etapa (b") no Esquema 9. O composto de fórmula LXXV é convertido para o composto de fórmula LXXXV por meio da reação de etapa (1") seletivamente alquilando o composto de fórmula LXXV com o composto de fórmula X. Esta reação é realizada utilizando-se uma base convencional que converte a cetona subs- tituída em éster de gama-ceto. Executando esta reação é geralmente prefe- rido utilizar diisopropilamida de lítio como base. A alquilação ocorrerá no grupo de metila menos impedidas. Geralmente, esta reação é executada em um solvente inerte tal como tetraidrofurano ou 1,2-dimetóxietano a -78°C. O composto de fórmula LXXXV é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LXXXV pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula Γ, onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencio- nal de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula I", onde R1 é H.
Esquema 11 O composto de fórmula Γ onde q é 1, R5 é um grupo alquita ten- do 1 a 3 átomos de carbono, onde X é -CH2-, m é 1, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde A é como acima, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono e R1 é etila, podem ser preparados do composto de fórmula XIII, na qual, m é como acima por meio do esquema de reação no Esquema 12.
No Esquema 12, A é como acima. Y1 é cloro. O composto de fórmula XIII (preparado da mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com a reação de etapa (d) no Esquema 3) pode ser convertido para o composto de fórmula LXXXVI por meio da re- ação de etapa (m") da mesma maneira como descrito na conexão com a reação de etapa (1) no Esquema 4 acima mencionado.
Na etapa de (η"), o composto de fórmula LXXXV1 é hidrolisado para produzir o composto de fórmula LXXXVII. Qualquer método convencio- nal de hidrólise básica para hidrolisar éster pode ser utilizado para executar esta reação. O composto de fórmula LXXXVII é convertido para o cloreto de ácido de fórmula LXXXVII por meio de reação de etapa (o") pela reação com cloreto de tionila. Qualquer dos métodos convencionais de converter ácido em haleto de ácido pode ser utilizado para executar a reação. O produto de fórmula XVII é reagido com o composto de fórmula LXXXVIII para produzir o composto de fórmula LXXXIX por meio da reação de etapa (p"). Qualquer base convencional pode ser empregada para exe- cutar esta reação com a base preferida sendo a piridina. Quaisquer condi- ções convencionais para realizar a reação de etapa (p") pode ser utilizada. O composto de fórmula LXXXIX é o composto de fórmula I, onde R1 é etila.
Esquema 12 O composto de fórmula Γ onde q é 1, R5 é um grupo alquila ten- do 1 a 3 átomos de carbono, onde X é -CH2CR12R13-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, Q é OR1 onde R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 carbonos, m é 1, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, isto é, os compostos de fórmula: onde A é como acima descrito, R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono, e R12 e R13 são independentemente hidrogênio ou metila, podem ser preparados do composto da fórmula LXXIV, por meio do esquema de reação no Esquema 13.
No esquema de reação de Esquema 13, R9, R12, R13, R5, A, t e n são como acima mencionado. R6 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 áto- mos de carbono. O composto de fórmula LXXX é produzido do composto de fór- mula LXXIV da mesma maneira como descrito aqui anteriormente em cone- xão com a reação de etapa (g") no Esquema 10. O composto de fórmula LXXX é convertido para o composto de fórmula XC por meio de reação da etapa (q") alquilando-se o composto de fórmula LXXX com o composto de fórmula X. Esta reação é realizada utili- zando-se uma base convencional que converte a cetona em éster 3-ceto.
Executando esta reação é geralmente preferido utilizar a diisopropilamida de lítio como base. A alquilação ocorrerá no grupo de metila menos impedi- da. Geralmente, esta reação é executada em um solvente inerte tal como tetraidrofurano ou 1,2-dimetoxietano a -78°C. O composto de fórmula XC é o composto de fórmula P onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fór- mula XC pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fór- mula P onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula P onde R1 é H.
Esquema 13 m é 0, r é 1, q e 0, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, R4 é -NHC02C(CH3)3, -NHCH3l ou -NHCH2CH3, isto é, os compostos de fórmula: onde A e R1 são como acima podem ser preparados do com- posto de fórmula XXVI por meio de esquema de reação no Esquema 14.
No Esquema 14, t, η, A e R1 são como acima. R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. R8 é um grupo alquila contendo de 1 a 2 átomos de carbono. Y1 é halo, preferivelmente bromo.
No Esquema 14, o composto de fórmula XXVI (preparado da mesma maneira como anteriormente descrito em conexão com a reação da etapa (n) no Esquema 5) é reagido com o composto de fórmula XXXII na presença de uma base para produzir o composto de fórmula XXXIII por meio da etapa (r). Na execução desta reação é geralmente preferido utilizar trie- tilamina como base. Qualquer método convencional de reagir Boc-cys-OEt com haleto, pode ser utilizado para executar esta reação. O composto de fórmula XXXIII é o composto de fórmula II, onde R4 é -NHC02C(CH3)3 e R1 é etila. O composto de fórmula XXXIII pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula II, onde R1 é H por hidrólise de éster.
Qualquer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula II, onde R1 é H e R4 é NHC02C(CH3)3. O composto de fórmula XXXIII é convertido para o composto de fórmula XXXV primeiro por meio da reação de etapa (s) por desproteção do grupo t-butóxi empregando-se o ácido trifluoroacético e substituindo por al- quila inferior tendo 1 a 2 átomos de carbono por meio da reação de etapa (t). Qualquer método convencional para condensar a amina com haleto de alquila pode ser empregado para executar esta reação. O composto de fórmula XXXV é o composto de fórmula II, onde R4 é uma amina tendo 1 a 2 átomos de carbono e R1 é um grupo alquila tendo 2 átomos de carbono. O composto de fórmula XXXV pode ser conver- tido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula XXXVI onde R1 é H por hidrólise básica por meio da reação de etapa (u). O composto de fórmula XXXVI é composto de fórmula II, onde R4 é -NHCH3 ou -NHCH2CH3 e R1 é H. O composto de fórmula XXXVI pode ser convertido para o com- posto de fórmula XXXVII, onde R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono por esterificação de ácido carboxílico com composto de fórmula XXX empregando-se Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida como agente de conden- sação de desidratação. Quaisquer condições convencionais para esta rea- ção podem ser utilizadas para executar a reação de etapa (v). O composto de fórmula XXXVII é composto de fórmula II, onde R1 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono e R4é -NHCH3 ou -NHCH2CH3.
Esquema 14. O composto de fórmula II, onde Z é m e q são 0, r é 1, t é 0 ou 1, n é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: A é como acima, pode ser preparado do composto de fórmula VIII, onde t, n e A são como acima, por meio do esquema de reação no Es- quema 15.
No Esquema 15, o composto de fórmula VIII (preparado da mesma maneira como anteriormente descrito em conexão com a reação de etapa (a) ou (b) no Esquema 1) é convertido para o composto de fórmula XXVI da mesma maneira como descrito na reação de etapa (n) no Esquema 5. O composto de fórmula XXVI é reagido com o composto de fór- mula XXXVIII na presença de base preferida, a base sendo trietilamina para produzir o composto de fórmula XXXIX. Qualquer método convencional para reagir tiol com haleto pode ser utilizado para executar a reação de etapa (w). O composto de fórmula II onde Z é m é 0, r é 1, t é 0 ou 1 e n é 1 ou 2, R4 é H, isto é, compostos de fórmula: onde t, η, A e R1 são como acima, podem ser preparados do composto de fórmula VIII por meio do esquema de reação no Esquema 15.
No esquema de reação do Esquema 15, t, η, A e R1 são como acima. R6 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula VIII é preparado da mesma maneira como anteriormente descrito em conexão com a reação de etapa (a) ou (b) no Esquema 1. O composto de fórmula XXVI é preparado de composto de fór- mula VIII da mesma maneira como anteriormente descrito em conexão com a reação de etapa (n) no Esquema 5. O composto de fórmula XXVI é reagido com o composto de fór- mula XL na presença de base preferida, a base sendo trietilamina para pro- duzir o composto de fórmula XLI. Qualquer método convencional para reagir tiol com 1-bromocetona pode ser utilizado para executar a reação de etapa (x). O composto de fórmula XLI é o composto de fórmula II, onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XLI pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula II onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula II, onde R1 é H.
Esquema 15 réO, m é 1, t é 0 ou 1 ené1 ou 2, isto é, compostos de fórmu- Ia: onde n,te A são como cima, pode ser preparado do composto de fórmula XLII por meio do esquema de reação no Esquema 16.
No Esquema 16, t, n, e A são como acima. Y é um grupo de par- tida tal como haleto, mesilóxi e tosilóxi. Y1 é halo, preferivelmente bromo.
No Esquema 16, o composto de fórmula XLII é convertido no composto de fórmula XLIII por meio da reação de etapa (y) por desloca- mento seletivo de grupo hidroxila de álcool primário por halogênio. Qualquer agente de halogenação convencional pode ser utilizado para executar esta reação com o agente de halogenação preferido sendo tribrometo de fósforo.
Esta reação é executada em baixa temperatura. Quaisquer condições con- vencionais para este método pode ser utilizado para executar a reação de etapa (y). O composto de fórmula XLIII foi empregado imediatamente sem outra purificação. O composto de fórmula XLIII é reagido com o composto de fór- mula XXXVIII na presença de base para produzir o composto de fórmula XLIV. Qualquer método convencional de condensar tiol com haleto pode ser utilizado para executar a reação de etapa (z). Qualquer base convencional pode ser utilizada para executar esta reação com a base preferida sendo trietilamina. O composto de fórmula XLIV é convertido para o composto de fórmula XLV por reação com o composto de fórmula VII por meio da reação de etapa (a1). Esta reação é executada da mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com reação de etapa (a) no Esquema 1. O composto de fórmula II onde Z é r é 0, m é 1, t e 0 ou 1 e n é 1 ou 2, R4 é H, isto é, os compostos de fórmula: onde A e R1 são como acima podem ser preparados do com- posto de fórmula XLII por meio do esquema de reação no Esquema 16.
No Esquema 16, t, n, e A são como acima. Y é um grupo de par- tida tal como haleto, mesilóxi ou tosilóxi. Y1 é halo, preferivelmente, bromo. R6 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XLII é convertido para o composto de fórmula XLIII da mesma maneira como anteriormente descrito em conexão com a reação de etapa (y). O composto de fórmula XLIII é reagido com o composto de fór- mula XL por meio de reação da etapa (b1) como descrito em conexão com a reação de etapa (x) no Esquema 15. O composto de fórmula XLVI é convertido para o composto de fórmula XLVII por meio de reação de etapa (c1). Esta reação é executada da mesma maneira como descrito na reação de etapa (a) ou (b) no Esquema 1. O composto de fórmula XLVII é o composto de fórmula II, onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XLVII pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula II, onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencio- nal de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula II onde R1 é H.
Esquema 16 ré 0, mé1,téOou1 ené1 ou 2, isto é, composto de fórmula: onde t, η, A e R1 são como acima, R4é NHC02C(CH3)3, -NHCH3, -NHCH2CH3, podem ser preparados do composto de fórmula XLIII por meio do esquema de reação no Esquema 17.
No Esquema 17, t, η, A e R1 são como acima. Y é um grupo de partida tal como haleto, mesilóxi ou tosilóxi. R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono e R8 é um grupo alquila contendo de 1 a 2 átomos de carbono. Y1 é halo, preferivelmente bromo.
No Esquema 17, o composto de fórmula XLIII (preparado da mesma maneira como anteriormente descrito na reação de etapa (y) no Es- quema 16) é reagido com o composto de fórmula XXXII na presença de uma base para produzir o composto de fórmula XLVIII por meio da reação de etapa (d1). Executando esta reação é geralmente preferido utilizar trietilami- na como base. Qualquer método convencional de reagir Boc-cyst-OEt com haleto pode ser utilizado para executar esta invenção. O composto de fórmula XLIX é produzido reagindo-se o com- posto de fórmula XLVIII com o composto de fórmula VII ou IX. Esta reação é realizada da mesma maneira como descrito na reação de etapa (a) ou (b) no Esquema 1. O composto de fórmula XLIX é o composto de fórmula II, onde R4 é -NHC02(CH3)3 e R1 é um grupo alquila tendo 2 átomos de carbono. O composto de fórmula XLIX pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula II onde R1 é H por hidrólise de éster.
Qualquer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula II onde R1 é H e R4 é -NHC02C(CH3)3. O composto de fórmula XLIX é convertido para o composto de fórmula L primeiro por meio da reação de etapa (f) por desproteção do gru- po t-butóxi empregando-se ácido trifluoroacético e substituindo por alquila inferior, contendo de 1 a 2 átomos de carbono por meio da reação de etapa (g1). Qualquer método convencional para condensar amina com haleto de alquila pode ser empregado para executar esta reação. O composto de fórmula L é composto de fórmula II, onde R4 é uma amina tendo 1 a 2 átomos de carbono e R1 é um grupo alquila tendo 2 átomos de carbono. O composto de fórmula L pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula LI, onde R1 é H por hidrólise básica por meio da reação de etapa (h1). O composto de fórmula LI é composto de fórmula II, onde R4 é -NHCH3 ou -NHCH2CH3 e R1 é H. Qualquer método convencional de hidróli- se de éster produzirá o composto de fórmula II onde R1 é H. O composto de fórmula LI pode ser convertido para o composto de fórmula Lll onde R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono por esterificação de ácido carboxílico com o composto de fórmula XXX em- pregando Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida como agente de condensação de desidratação. Quaisquer condições convencionais para esta reação podem ser utilizadas para realiza reação de etapa (i‘). O composto de fórmula Lll é composto de fórmula II, onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono, e R4 é -NHCH3, -NHCH2CH3.
Esquema 17 onde n é 1 ou 2 e A é como acima, pode ser preparado do com- posto de fórmula Llll, por meio do esquema de reação no Esquema 18, onde η, A e Y são como acima.
No Esquema 18, o composto de fórmula Llll é convertido para o composto de fórmula LIV da mesma maneira como descrito em conexão com a reação de etapa (a) ou (b) no Esquema 1. O composto de fórmula LIV é convertido para o composto de fórmula III por meio de reação de etapa (k1) aquecendo-se o composto de fórmula LIV com azida de sódio n presença de cloreto de amônio em dime- tilformamida. Quaisquer condições convencionais para converter nitrilo para terazol podem ser utilizadas para executar esta reação.
Esquema 18 onde R1 é como acima, pode ser preparado de 2’,6’-difluoro- acetofenona por meio do esquema de reação no Esquema 19.
No Esquema 19, R6 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LV é convertido no composto de fórmula LVI por meio da reação de etapa (Γ) da mesma maneira como descrito ante- riormente em conexão com a reação de etapa (c) no Esquema 1. 0 composto de fórmula LVI é o composto de fórmula IV onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LVI pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula IV onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencional de hidró- lise de éster produzirá o composto de fórmula IV, onde R1 é H.
Esquema 19 onde η, A e R1 são como acima, R14 é hidróxi pode ser prepara- do do composto de fórmula VI, por meio do esquema de reação no Esquema 20.
No Esquema 20, η, A são como acima. Y é um grupo de partida tal como haleto, mesilóxi ou tosilóxi. R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 áto- mos de carbono e R8 é um grupo alquila tendo de 1 a 2 átomos de carbono. O composto de fórmula VI é convertido no composto de fórmula VIII da mesma maneira como descrito anteriormente em conexão com a rea- ção da etapa (a) ou (b) de Esquema 1. O composto de fórmula VIII é reagido com o composto de fór- mula LVII por meio da reação de etapa (m') na presença de alcóxido de só- dio recentemente preparado em temperatura ambiente para produzir o com- posto de fórmula LVIII. Quaisquer condições convencionais para esta rea- ção de alquilação podem ser utilizadas para executar a reação. O composto de fórmula LVIII é o composto de fórmula V onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 2 átomos de carbono. O composto de fórmula LVIII pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula V, onde R1 é H por hidrólise de éster, por meio da reação de etapa (n1). Qual- quer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula V onde R1 é H. O composto de fórmula LVIII pode ser convertido no composto de fórmula LIX onde R7 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono por esterificação de ácido carboxílico com composto de fórmula XXX em- pregando Ν,Ν-diciclohexilcarbodiimida como agente de condensação de desidratação. Quaisquer condições convencionais para esta reação podem ser utilizadas para executar a reação de etapa (o1). O composto de fórmula LIX é o composto de fórmula V, onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono.
Esquema 20 O composto de fórmula I' onde X é -CH2CH2-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, q e m são 0, t e 0 ou 1, e n é 1 ou 2, isto é, compostos de fórmula: onde Q é NR10R11 onde R10 é hidrogênio e R11 é grupo hidroxila. t, η, A e R9 são como acima descrito, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação de Esquema 21.
No esquema de reação 21, A, t, R9, R6 e n são como acima. O composto de fórmula XI é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 1. O composto de fórmula XI pode ser convertido no composto de fórmula XCII por meio da etapa de reação (s") tratando o composto de fór- mula XI com cloridrato de hidroxilamina em um solvente orgânico, por exemplo, etanol, tetraidrofurano ou similar. A reação é executada empre- gando-se base orgânica por exemplo, hidróxido de potássio ou similar.
Quaisquer condições convencionais para a síntese de ácidos hidroxâmicos podem ser utilizadas para executar esta reação. O composto de fórmula Γ onde X é -CH2-CH2-, q e m são 0, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula: onde t, η, A e R9 são descritos como acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são nitrogênio, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação no Esquema 21.
No esquema de reação de Esquema 21, A, t, R9 e n são como acima. R1 é H, R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O esquema de fórmula XI é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação do Esquema 1. O composto de fórmula XI é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 áto- mos de carbono. O composto de fórmula XI pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula Γ onde R1 é H por hidrólise de éster. O composto de fórmula XI pode ser convertido no composto de fórmula XCIII por meio da etapa de reação (t") primeiro ativando por exem- plo, por hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio, ou similar em um solvente orgânico, por exemplo, cloreto de metileno, N,N- dimetilformamida ou similar, seguido pela adição de hidróxido de amônio aquoso ou amônia. A reação é executada empregando-se base orgânica por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina ou similar. Quaisquer condições convencionais para sintetizar amida podem ser utilizadas para executar a reação de etapa (t"). O composto de fórmula Γ onde X é -CH2-CH2-, q e m são 0, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula: onde t, η, A e R9 são descritos como acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, pode ser preparado do composto de fórmula por meio do esquema de reação no Esquema 21.
No esquema de reação do Esquema 21, A, t, R9 e n são como acima. R1 é H e R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XI é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação do Esquema 1. O composto de fórmula XI é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 áto- mos de carbono. O composto de fórmula XI pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula Γ onde R1 é H por hidrólise de éster. O composto de fórmula XI pode ser convertido para o composto de fórmula XCIV ou primeiro reagindo com um reagente de clorinação, por exemplo, cloreto de tionila ou similar, em seguida reagindo haleto de ácido com a amina correspondente. Qualquer método convencional de amina de condensação com um haleto de ácido pode ser utilizado para executar a reação de etapa (u") ou por condensação da amina correspondente com o composto de fórmula XI empregando 1,3-diciclohexilcarbodiimida como agente de condensação.
Qualquer método convencional de condensar amina com um ácido pode ser utilizado para executar a reação de etapa (u").
Esquema 21 O composto de fórmula P onde X é -CH2-CH2-, q é 1, R5 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, R9 é hidrogênio, halo, ou alcó- xi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, m é 0, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, isto é, compostos de fórmula: onde Q é NR10R11 onde R10 é hidrogênio e R11 é grupo hidroxila. A, t, n e R9 são como acima descrito, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação no Esquema 22.
No esquema de reação 22, q, A, t, R5, R9 e n são descritos como acima. R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XXV é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 4. O composto de fórmula XXV pode ser convertido no composto de fórmula XCV por meio da etapa de reação (v") da mesma maneira como descrito na etapa de reação (s") de Esquema 21. O composto de fórmula Γ, onde X é -CH2-CH2-, q é 1, R5 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, R9 é hidrogênio, halo, ou alcó- xi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, m é 0, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R1 é H, isto é, compostos de fórmula: onde q, t, η, A, R5 e R9 são descritos como acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são hidrogênio e podem ser preparados do composto da fór- mula por meio do esquema de reação em Esquema 22.
No esquema de reação 22, q, A, t, R5, R9 e n são como acima. R1 é H e R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XXV é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 4. O composto de fór- mula XXV é o composto de fórmula I' onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XXV pode ser conver- tido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula Γ onde R1 é H por hidrólise de éster. O composto de fórmula XXV pode ser convertido no composto de fórmula XCVI por meio da etapa de reação (w“) da mesma maneira como descrito na etapa (t") de Esquema de reação 21. O composto de fórmula I', onde X é -CH2-CH2-, q é 1, R5 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, R9 é hidrogênio, halo, ou alcó- xi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, m é 0, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, isto é, compostos de fórmula: onde q, t, η, A, R5 e R9 são como descritos acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação em Esquema 22.
No esquema de reação 22, q, A, t, R5, R9 e n são como acima. R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. R1 é H. O composto de fórmula XXV é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 4. O composto de fór- mula XXV é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XXV pode ser conver- tido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula Γ onde R1 é H por hidrólise de éster. O composto de fórmula XXV pode ser convertido no composto de fórmula XCVII por meio da etapa de reação (x") da mesma maneira como descrito na etapa (u") de esquema de reação 21.
Esquema 22 O composto de fórmula Γ, onde X é -CH2-CH2-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, mé 1, qéO, téOou 1,en é 1 ou 2, isto é, compostos de fórmula: onde Q é NR10R11 onde R10 é hidrogênio e R11 é grupo hidroxila. t, η, A e R9 são como descritos acima, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação em Esquema 23.
No esquema de reação 23, A, t, R5, R9 e n são como descritos acima. R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LXXXV é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 11. O composto de fórmula LXXXV pode ser convertido no com- posto de fórmula XCVlll por meio da etapa de reação (y") da mesma manei- ra como descrito na etapa de reação (s") de Esquema 21. O composto de fórmula Γ, onde X é -CH2-CH2-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, m é 1, q é 0, téOou 1,en é 1 ou 2, R1 é H, isto é, compostos da fórmula: onde q, t, η, A e R9 são descritos como acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são hidrogênio, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação em Esquema 23.
No esquema de reação 23, A, t, R5, R9 e n são como acima. R1 é H e R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LXXXV é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 11.0 composto de fór- mula LXXXV é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila conten- do de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LXXXV pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula I', onde R1 é H por hidrólise de éster. O composto de fórmula LXXXV pode ser convertido no com- posto de fórmula XCIX por meio da etapa de reação (z") da mesma maneira como descrito na etapa de reação (t") de Esquema 21. O composto de fórmula Γ, onde X é -CH2-CH2-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, mé1,qéO, téOou 1,en é 1 ou 2, isto é, compostos da fórmula: onde t, η, A e R9 são como descritos acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são independentemente hidrogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação no Esquema 23.
No esquema de reação 23, A, t, R9 e n são como acima. R1 é H. R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LXXXV é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 11.0 composto de fór- mula LXXXV é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila conten- do de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula LXXXV pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula P, onde R'éH por hidrólise de éster. O composto de fórmula LXXXV pode ser convertido no com- posto de fórmula C por meio da etapa de reação (a'") da mesma maneira como descrito na etapa (u") de esquema de reação 21.
Esquema 23. O composto de fórmula I1, onde X é -CH2-CH2-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, q é 1, R5 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, mé1,té0ou1,ené1 ou 2, isto é, com- postos da fórmula: onde Q é NR10R11 onde R10 é hidrogênio e R11 é grupo hidroxila. t, η, A, R5 e R9 são como descritos acima, podem ser preparados do composto da fórmula por meio do esquema de reação no Esquema 23.
No esquema de reação 24, q, A, t, n, R5, R9 e R6 são descritos como acima. O composto de fórmula XC é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 13. O composto de fórmula XC pode ser convertido no composto de fórmula Cll por meio da etapa de reação (b1") da mesma maneira como des- crito na etapa de reação (s") de Esquema 21. O composto de fórmula Γ, onde X é -CH2-CH2-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, q é 1, R5 é uma alquila ten- do 1 a 3 átomos de carbono, m é 1, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R1 é H, isto é, compostos da fórmula: onde q, t, η, A e R9 são descritos como acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são hidrogênio, pode ser preparado do composto da fórmula: por meio do esquema de reação em Esquema 24.
No esquema de reação 24, q, A, t, R5, R9 e n são como acima. R1 é H. R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XC preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 13. O composto de fórmula XC é o composto de fórmula I' onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XC pode ser convertido no áci- do livre, isto é, o composto de fórmula Γ, onde R1 é H por hidrólise de éster. O composto de fórmula XC pode ser convertido no composto de fórmula Clll por meio da etapa de reação (c1") da mesma maneira como des- crito na etapa de reação (t") de Esquema 21. O composto de fórmula P, onde X é -CH2-CH2-, R9 é hidrogênio, halo, ou alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, q é 1, R5 é uma alquila ten- do 1 a 3 átomos de carbono, m é 1, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R1 é H, isto é, compostos da fórmula: onde q, t, η, A e R9 são como descritos acima. Q é NR10R11 onde R10 e R11 são independentemente hidrogênio, ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação em Esquema 24.
No esquema de reação 24, q, A, t, R5, R9 e n são como acima. R1 é H. R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XC é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 13. O composto de fór- mula XC é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XC pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fórmula Γ, onde R1 é H por hidrólise de éster. O composto de fórmula XC pode ser convertido no composto de fórmula CIV por meio da etapa de reação (z") da mesma maneira como des- crito na etapa de reação (d") de Esquema 21.
Esquema 24 O composto de fórmula V onde n é 1 ou 2, t é 0, R1, R9 e R14 são H, isto é, compostos de fórmula: onde t, η, A, R9, R14 e R1 são como descritos acima, pode ser preparado do composto da fórmula: por meio do esquema de reação em Esquema 25.
No esquema de reação de Esquema 25, A, t e n são como aci- ma. R6 é um grupo alquila contendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XI é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 1. O composto de fórmula LXXXV pode ser convertido no com- posto de fórmula CV por meio da etapa de reação (eMI), tratando-se o com- posto de fórmula XI com bromo ou similar em um solvente orgânico, por exemplo, éter, tetracloreto de carbono com o solvente orgânico preferido sendo o éter.
Como a temperatura de reação, o resfriamento com gelo para a temperatura ambiente pode ser empregado com o preferido sendo o resfri- amento com gelo. O composto de fórmula CV pode ser convertido no composto de fórmula CVI por meio da etapa de reação (f"1), por desidrobromação. A rea- ção é executada empregando-se base convencional, a base preferida sendo trietilamina ou similar em um solvente orgânico, por exemplo, tetracloreto de carbono ou similar. Quaisquer das condições convencionais em desidro- bromação podem ser utilizadas para executar a reação de etapa (f'"). O composto de fórmula CVI é o composto de fórmula V onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula CVI pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula V onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencio- nal de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula V onde R1 é H.
Esquema 25. O composto de fórmula CXVI onde X é -CH2-CH2-, t é 0 ou 1, e n é 1 ou 2, R1 e R9 são H, isto é, compostos de fórmula: onde t, η, A, e R9 são como descrito acima. R1 é H, pode ser preparado do composto da fórmula por meio do esquema de reação em Esquema 26.
No esquema de reação de Esquema 26, A, t, n e R9 são como acima. R1 é H. R6 é um grupo alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono. O composto de fórmula XI é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 1. O composto de fórmula XI é o composto de fórmula Γ onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 7 áto- mos de carbono. O composto de fórmula XI pode ser convertido para o áci- do livre, isto é, o composto de fórmula Γ onde R1éH por hidrólise de éster.
Qualquer método convencional de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula Γ onde R1 é H. O composto de fórmula XI é convertido no composto de fórmula CVII por meio da etapa de reação (g1") por meio da redução Wolff-Kishner tratando-se o composto de fórmula XI com hidrato de hidrazina e hidróxido de potássio em um solvente orgânico por exemplo, etileno glicol ou similar.
Quaisquer das condições convencionais em reduções Wolff-Kishner podem ser utilizadas para executar a reação de etapa (g'M).
Esquema 26 O composto de fórmula XCI onde n é 1 ou 2, R9 é H e R1 é hi- drogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, isto é, compostos de fórmula: onde η, A, R9 e R1 são como descrito acima, pode ser preparado do composto da fórmula: por meio do esquema de reação em Esquema 27.
No esquema de reação de Esquema 27, R9 é um átomo de hi- drogênio, t é 0, R6 é uma alquila tendo 1 a 7 átomos de carbono, A e n são como descrito acima. O composto de fórmula XI é preparado da mesma maneira como descrito no esquema de reação de Esquema 1. O composto de fórmula XI pode ser convertido no composto de fórmula CVIII por meio da etapa de reação (h'M) seletivamente reduzindo o grupo de cetona para um álcool. Esta reação é realizada utilizando-se agentes de redução convencionais por exemplo, boroidreto de sódio em etanol, Bis-3-metil-2-butil-borano em tetraidrofurano ou similar. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de redução seletiva podem ser utilizadas para executar a reação de etapa (h,M). O composto de fórmula CVIII pode ser convertido no composto de fórmula CIX por meio da etapa de reação (i,M) por bromação de composto de fórmula CVIII com reagentes de bromação por exemplo, tribrometo de fósforo em tetraidrofurano ou dioxano, brometo de hidrogênio em ácido acé- tico ou dioxano, tetrabrometo de carbono e bis-(1,2-difenilfosfino) etano ou similar. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de broma- ção podem ser utilizadas para executar a reação de etapa (i'"). O composto de fórmula CIX pode ser convertido no composto de fórmula CV por meio da etapa de reação (j'"), por desidrobrominação. A rea- ção é executada empregando-se base convencional, a base preferida sendo trietilamina ou similar em um solvente orgânico, por exemplo, tetracloreto de carbono ou similar. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de desidrobrominação podem ser utilizadas para executar a reação de eta- pa (j'")· O composto de fórmula CX é o composto de fórmula XCI onde R1 é um grupo alquila contendo de 1 a 3 átomos de carbono. O composto de fórmula CX pode ser convertido para o ácido livre, isto é, o composto de fórmula XCI onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convenci- onal de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula XCI, onde R1 é H.
Esquema 27 O composto de fórmula CXVII onde X é -CH2-CH2-, e n é 0 ou 2, R15 é um hidrogênio ou grupo alquila inferior tendo 1 a 3 átomos de carbono, R9 é grupo de hidróxi, hidrogênio, alcóxi, tendo 1 a 3 átomos de carbono, átomo de halogênio, R1 é hidrogênio ou alquila tendo 1 a 3 átomos de car- bono, isto é, compostos de fórmula: onde η, A, R9 e R15 são como descritos acima, podem ser preparados reagindo-se o composto da fórmula: σα com ο composto de fórmula r15 A-ÍCH^ cxn por meio do esquema de reação em Esquema 28.
No esquema de reação de Esquema 28, A, n, R9, R15 são des- critos como acima, R6 é uma alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. O composto de fórmula CXI pode ser convertido no composto de fórmula CXIII por meio da etapa de reação (k,M) tratando-se o composto de fórmula CXI com agente de condensação, por exemplo, cianofosfato de die- tila, 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiímida ou similar em um solvente orgânico, por exemplo, cloreto de metileno, Ν,Ν-dimetilformamida seguido pela adição de composto de fórmula CXII. A temperatura de reação pode ser de 0°C até a temperatura ambiente. O composto de fórmula CXIII pode ser convertido no composto de fórmula CXIV por meio da reação de etapa (Γ") alquilando-se o composto de fórmula CXIII com o composto de fórmula X. Esta reação é executada da mesma maneira como descrito na etapa de reação (c) de esquema de rea- ção 1.
O composto de fórmula CXIV é o composto de fórmula CXVII onde R9 é um grupo alcóxi tendo 1 a 3 átomos de carbono, átomo de halo- gênio. O R9 pode ser convertido em hidróxi por meio de desmetilação em- pregando-se por exemplo, tribrometo de boro em cloreto de metileno ou si- milar. Quaisquer das condições convencionais em tais reações de desmeti- lação podem ser utilizadas para executar a reação.
O composto de fórmula CXIV é o composto de fórmula CXVII onde R1 é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono. O composto de fórmula CXIV pode ser convertido no ácido livre, isto é, o composto de fór- mula CXVII onde R1 é H por hidrólise de éster. Qualquer método convencio- nal de hidrólise de éster produzirá o composto de fórmula CXVII onde R1 é H.
Os compostos de fórmula geral CXI podem ser preparados por eterificação de composto de fórmula Cl, empregando-se haleto de alquila seguido por uma hidrólise de éster.
CI onde R16 é um grupo alquila inferior tendo 1 a 3 átomos de carbono. R9 é um grupo hidroxila. A reação entre o composto de fórmula Cl e haleto de alquila pode ser realizada como em um solvente orgânico, por exemplo, N,N-dime- tilformamida ou similar, empregando-se base, por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de césio ou similar. Quaisquer das condições convenci- onais em tais reações de alquilação podem ser utilizadas para executar esta reação. A hidrólise de éster pode ser conduzida sob condições acídicas por exemplo, ácido clorídrico ou ácido clorídrico misturado com solvente orgâni- co por exemplo, etanol ou empregando-se ácido acético ou similar. A reação pode ser realizada em temperatura ambiente até a temperatura de refluxo solvente. Quaisquer condições convencionais para hidrólise de éster acídica podem ser utilizadas para executar esta reação. Além disso, se necessário, a hidrólise de éster pode ser realizada empregando-se condições básicas, por exemplo, em uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou uma solução mista de hidróxido de sódio em um solvente orgânico, por exemplo, etanol ou similar. Quaisquer condições convencionais para hidrólise básica podem ser utilizadas para executar esta reação.
Compostos de fórmula geral CXII podem ser preparados reagin- do-se o composto de fórmula VII com agente de clorinação, por exemplo, cloreto de trimetilsilila, cloreto de tionila ou similar, em um solvente orgânico por exemplo, sulfóxido de dimetila, Ν,Ν-dimetilformamida ou similar. A tem- peratura de reação pode ser a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo orgânico. Quaisquer condições convencionais para hidrólise básica podem ser utilizadas para executar esta reação. O intermediário de clorometila foi convertido no composto de fórmula CXII por meio da síntese de Gabriel tratando-se o intermediário de- clorometila com ftalimida de potássio em um solvente orgânico, por exem- plo, Ν,Ν-dimetilformamida, dioxano ou similar. A ftalimida é em seguida rea- gida com hidrazina por uma reação de permuta em um solvente orgânico, por exemplo, etanol, dioxano ou similar, para produzir o composto de fór- mula CXII. Quaisquer das condições convencionalmente empregadas na síntese de Gabriel podem ser utilizadas para executar a reação.
Esquema 28 A invenção será melhor entendida por referência aos seguintes exemplos que ilustram, porém não limitam a invenção aqui descrita.
EXEMPLOS DE SÍNTESE QUÍMICA EXEMPLO 1: Síntese de ácido 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico.
Etapa A: Preparação de 4-(2-Fluorobenzilóxi)acetofenona: Uma solução de 4-Hidroxiacetofenona (2,80 g, 20,6 mmoles) em DMF seca (15 ml) foi adicionada em temperatura ambiente a uma suspen- são de NaH (60% em óleo, 0,794 g) em DMF seca (20 ml). Quando a evolu- ção de hidrogênio cessou, brometo de 2-fluorobenzila (3 g, 15,8 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 6 horas, saciada com NH4CI aquoso saturado e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi apanhado em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,2 - 7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc- butila: A uma solução agitada de 4-(2-fluorobenzilóxi)acetofenona (Etapa A, 1,5 g, 6,1 mmoles) em THF seco (20 ml) e DMPU (5 ml) foi adicio- nada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M, 7 ml) em -60°C sob argônio. Após 10 minutos de agitação em -60°C, bromoacetato de terc- butila (4,75 g, 24,4 mmoles) foi adicionado rapidamente. A mistura de rea- ção foi agitada durante um adicional de 10 minutos e em seguida aquecida em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura bruto foi apanhada em EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,2 - 7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Uma solução de 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil-4-oxobutirato de terc-butila (Etapa B, 1,27, 4,2 mmoles) em diclorometano (25 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 3 horas e concentrada em vácuo. À purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 95:5 reforçado com ácido acético) para proporcionar o composto do título como um pó branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,2 - 7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 2H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 2: Síntese de ácido 4-(4-(2-metoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico.
Etapa A: Preparação de 4-(2-metoxibenzilóxi)acetofenona: Uma solução de álcool de 2-metoxibenzila (2,99 g, 21,7 mmoles) em THF seco (5 ml) e DMF seco (5 ml) foi adicionada a uma solução agitada de 4-hidroxiacetofenona (3,25 g, 23,8 mmoles), trifenilfosfina (7,36 g, 28,0 mmo- les), e azodicarboxilato de dietila (4,51 g, 25,9 mmoles) em THF seco (20 ml) em 5 a 10°C. A mistura de reação foi agitada em 0°C durante 2 horas, aquecida em temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi apanhado em EtOAc e lavado duas vezes com NaHC03 saturado. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 99:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-metoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: A uma solução agitada de 4-(2-metoxibenzilóxi)acetofenona (Etapa A, 1,22 g, 4,7 mmoles) em THF seco (20ml) e DMPU (5 ml) foi adicio- nada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M, 5 ml) sob argônio e -60°C. Após 10 minutos de agitação em -60°C, bromoacetato de etila (2,59 g, 15,6 mmoles) foi adicionado rapidamente. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 10 minutos e em seguida aquecida em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura bruto foi apanhada em EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc e cama- das orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e con- centradas. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (hex: acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,1 - 7,3 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-metoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Uma solução de 4-(4-(2-metoxibezilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila (Etapa B, 1,49 g, 4,3 mmoles) em etanol de abs (20 ml) foi tratada com 1N de NaOH (6 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 horas e em seuida acidificada com 1M de HCI. O sólido branco resultante foi filtrado, lavado com água gelada e secado sob vácuo para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3: CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,8 (d, 2H). EXEMPLO 3: Síntese de ácido 3-[(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-metiltio] propiô- nico Etapa A: Preparação de brometo de 4-hidroxibenzila A uma solução agitada de PBr3 (1,38 g, 5,0 mmoles) em THF seco (2 ml) em -5°C foi adicionada uma solução de piridina seca (0,201 ml) em THF seco (0,4 ml). Uma solução de álcool de 4-hidroxibenzila (1,89 g, 15,2 mmoles) em THF seco (23 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação. A mistura de reação foi permitida permanecer em temperatura am- biente durante 18 horas, em seguida diluída com THF e filtrada através de almofada de celite. O filtrado foi evaporado, o semi-sólido resultante foi re- dissolvido em tolueno seco (16 ml). A solução foi mantida em -20°C durante 2 horas, e em seguida filtrada através de almofada de celite para fornecer o composto do título como uma solução amarela-clara que foi empregada sem outra purificação.
Etapa B: Preparação de 3-((4-hidroxifenil)-metiltio)propionato de etila: A uma solução de NaH (60% dispersa em óleo, 0,731 g, 21,7 mmoles) em DMF seco (15 ml) foi adicionado 3-mercaptopropionato de etila (2,66 g, 19,8 mmoles). Quando a evolução de hidrogênio cessou, bro- meto de 4-hidroxibenzila da Etapa A foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, saciada com NH4CI saturado e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi apanhado em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada aquosa foi lavada mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (diclorometano: acetato de etila, 95:5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 - 2,6 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de 3-((4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-metiltio)propionato de etila: A uma solução de NaH (60% disperso em óleo, 0,054 g, 1,3 mmol) em DMF seca (10 ml) foi adicionado 3-((4-hidroxifenil)-metiltio)propionato de etila (Etapa B, 2,5 g, 1,0 mmol). Quando a evolução de hidrogênio cessou, brometo de 2-fluorobenzila (0,263 g, 1,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, saciada com NH4CI saturado e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi apanhado em EtOAc e lavado duas vezes com água e salmoura. A camada aquosa foi la- vada mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 - 2,6 (m, 4H); 3,6 (s, 2H) 4,2 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2 - 7,4 (m, 5H); 7,5 (t, 1H).
Etapa D: Preparação de ácido 3-((4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-metiltio)propiô- nico: A uma solução de 3-((4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-metiltio)próprio- nato de etila (Etapa C..122 g, 0,35 mmoles) em etanol (5ml) foi adicionado 1N de NaOH (0,5 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas, acidificada com 1M de HCI e concentrada em vá- cuo para fornecer sólido branco que foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 92,5:7,5 reforçado com ácido acético) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 - 2,6 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2 - 7,4 (m, 5H); 7,5 (t, 1H). EXEMPLO 4: Síntese de ácido 4-(4-(3-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa A, empregando- se brometo de 3-fluorobenzila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2-7,3 (t, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(3-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc- butiia: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H) 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (t, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(3-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6.9 - 7,1 (m, 3H); 7,2-7,3 (m, 2H); 7,4 (q, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 5: Síntese de ácido 4-(4-(4-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Etapa A: Preparação de 4-(4-fluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se 0 método do Exemplo 1, Etapa A, empregando- se brometo de 4-fluorobenzila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7.1 (t, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(4-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc- butila: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa B, 0 composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (t, 2H); 7,4 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(4-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6.9 - 7,1 (m, 2H); 7,2 - 7,3 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 6: Síntese de ácido 4-(4-((2-piridinil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-((2-piridinil)-metóxi)acetofenona: Uma solução de 4-hidroxiacetofenona (1,99 g, 14,6 mmoles) em DMF seco (5 ml) foi adicionada em temperatura ambiente a uma suspensão de NaH (60% em óleo, 0,604 g) em DMF seco (20 ml). Quando a evolução de hidrogênio cessou, cloridrato de cloreto de 2-picolila (2 g, 12,1 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, saciada com NH4CI aquoso saturado e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi apanhado em EtOAc e lavado com água e sal- moura. A camada aquosa foi lavada duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentra- das. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7.2 (m, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,6 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-((2-piridinil)-metóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc- butila: A uma solução agitada de 4-((2-piridinil)-metóxi)acetofenona (Etapa A, 0,968, 3,6 mmoles) em THF seco (16 ml) e DMPU (4 ml) foi adici- onada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M, 5 ml) em -60°C sob argônio. Após agitação durante 10 minutos em -60°C, bromoacetato de terc-butila (2,64 g, 13,5 mmoles) foi adicionado rapidamente. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 10 minutos e em seguida aque- cida em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura bruto foi apanha- da em EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5.3 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (t, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,6 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-((2-piridinil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico: Uma solução de 4-(4-((2-piridinil)-metóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila (Etapa C, 1,27 g, 4,2 mmoles) em diclorometano (25 ml) foi trata- da com ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada em vácuo. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 95:5 reforçado com ácido acético) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,3 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,9 (m, 3H); 8,6 (s, 1H). EXEMPLO 7: Síntese de ácido 4-(4-(benzilóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-(benzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa A, empregando- se brometo de benzila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(benzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,3 - 7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(benzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,3 - 7,5 (m, 5H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 8: Síntese de ácido 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-(2,6-difluorobenzilóxi)acetofenona: Uma solução de 4-hidroxiacetofenona (3,61 g, 26,5 mmoles) em DMF seca (5 ml) foi adicionada em temperatura ambiente a uma suspensão de NaH (60% em óleo, 1,21 g) em DMF seca (40 ml). Quando a evolução de hidrogênio cessou, brometo de 2,6-difluorobenzila (5 g, 24,1 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 6 horas, saciada com NH4CI aquoso saturado e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi apanhado em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e con- centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 'H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila: A uma solução agitada de 4-(2,6-difluorobenzilóxi)acetofenona (Etapa A, 0,6 g, 22,8 mmoles) em THF seco (60 ml) e DMPU (12 ml) foi adi- cionada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M, 30 ml) em -60°C sob argônio. Após agitação durante 10 minutos em -60°C, bromoa- cetato de terc-butila (8,97 g, 46 mmoles) foi adicionado rapidamente. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 10 minutos e em se- guida aquecida em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura bruto foi apanhada em EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cro- matografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para for- necer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Uma solução de 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila (Etapa B, 4,76 g, 12,6 mmoles) em diclorometano (40 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (20 ml). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 3 horas e concentrada em vácuo. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 95:5 reforçado com ácido acético) para fornecer o composto do título como um pó branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 9: Síntese de ácido 4-(4-(2-clorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-(2-clorobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa A, empregando- se brometo de 2-clorobenzila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2-7,5 (m, 4H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-clorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc- butila: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 - 7,5 (m, 4H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-clorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3:CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 10: Síntese de ácido 4-(4-(2-(2-fluorofenil)etóxi)fenil)-4-oxobu- tírico Etapa A: Preparação de 4-(2-(2-fluorofenil)etóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 2, Etapa A, empregando- se álcool de 2-fluorofenetila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,9 (t,2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-(2-fluorofenil)etóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila: Empregando-se o método do Exemplo 2, Etapa B, empregando- se bromoacetato de terc-butila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (m, 4H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-(2-fluorofenil)etóxi)fenil)-4-oxobutírico: Uma solução de 4-(4-(2-(2-fluorofenil)etóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila (Etapa 2, 1,2 g, 3,2 mmoles) em diclorometano (25 ml) foi tra- tada com ácido trifluoroacético (10 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e concentrada em vácuo. A purifica- ção foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 95:5 reforçado com ácido acético) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 11: Síntese de 4-(4-(2-Fluorobenziloxil)fenil)-4-oxobutirato de etila Etapa A: Preparação de 4-(4-(2-Fluorobenzílóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9-7,1 (m, 4H); 7,2-7,3 (m, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: A uma solução agitada de 4-(2-Fluorobenzilóxi)acetofenona (7,26 g, 29,7 mmoles) em THF seco (80 ml) e DMPU (16 ml) foi adicionada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0M, 35 ml) a -60°C sob ar- gônio. Após agitação durante 10 minutos a -60°C, bromoacetato de etila (10,12 g, 60,5 mmoles) foi adicionado rapidamente. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 10 minutos e então aquecida à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura bruto foi tomada em ÈtOAc e lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto do título como um pó branco: 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 12: Síntese de ácido 4-(4-(2-Metilabenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-(2-Metilabenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa A, usando bro- meto de 2-Metilbenzil como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc- Butila: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-Metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCIg): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 13: Síntese de ácido 4-[4-(2-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilamino) etóxi)fenil]-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de metanossulfonato de 2-Fluorobenzila: A uma solução de álcool de 2-Fluorobenzila (10 g, 79,28 mmo- les) em diclorometano seco (200 ml) foi adicionada trietilamina (12,03 g, 118.9 mmoles) sob argônio à temperatura ambiente. Cloreto de metanos- sulfonila (10,71 g, 93,5 mmoles) foi adicionado à mistura de reação acima a 0°C, e agitação foi continuada durante mais 3 horas. Água (100 ml) foi adi- cionada à mistura de reação e a mistura foi extraída duas vezes com diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A mistura de reação foi secada sobre Na2S04, filtrada e concen- trada para fornecer o composto do título como um óleo amarelo o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,4 - 2,6 (m, 4H); 5,25 (s, 2H); 6,9 - 7,5 (m, 4H).
Etapa B: Preparação de 2-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilamino)-etanol: Uma mistura de metanossulfonato de 2-Fluorobenzila (Etapa A, 5 g, 24,5 mmoles) e 2-(Metilamino)-etanol (18,4 g, 244,9 mmoles) foi es- quentada sob argônio a 120°C com agitação durante 7 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 90:10 reforçado com trietilamina) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,6 (m, 2H); 3,6 (m, 4H); 6.9 - 7,5 (m, 4H).
Etapa C: Preparação de cloreto de 2-(N-(2-fluorobenzíl)-N-metilaamino)- etila: A uma solução de 2-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilamino)-etanol (Etapa B, 7,51 g, 41 mmoles) em tolueno seco (50 ml) foi adicionado cloreto de tionila (16 ml). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada. A mistura bruto foi diluída com clorofórmio e lavada com NaHC03 aq, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3.7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H), 7,4 (t, 1H).
Etapa D: Preparação de 4-(2-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilaamino)etóxi) ace- tofenona: A uma solução de cloreto de 2-(N-(2-fluorobenzil)-N- metilamino)-etila (Etapa C, 7,48 g, 37 mmoles) e 4-Hidroxiacetofenona (10,07 g, 74 mmoles) em DMF seca (10 ml) foi adicionado K2C03 (7,77 g, 56,2 mmoles). A mistura foi aquecida a 80°C durante 6 horas, esfriada, dissipada com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título como um óleo ama- relo claro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,35 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3.7 (s, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H), 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa E: Preparação de 4-[4-(2-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilamino)etóxi)fenil]- 4-oxobutirato de terc-butila: Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0M, 20 ml) foi adicionado lenta- mente durante 10 minutos a uma solução agitada de 4-(2-(N-(2-fluoro- benzil)-N-metilamino)etóxi)acetofenona (Etapa D, 4,91 g, 16,3 mmoles) em THF seco (60 mmoles) e DMPU (15 ml) a -65°C sob argônio. Após 15 mi- nutos de agitação, bromoacetato de terc-butila (6,35 g, 32,6 mmoles) foi adicionado rapidamente. A agitação continuou durante um adicional de 10 minutos a -65°C e então a reação foi aquecida à temperatura ambiente du- rante 2 horas, dissipada com água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram purificadas por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 1:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,7 (br, 2H); 4,2 (br, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H), 7,4 (t, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa F: Preparação de ácido 4-[4-(2-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilamino)etóxi) fenil]-4-oxobutírico: Uma solução de 4-[4-(2-(N-(2-fluorobenzil)-N-metilamina)etóxi) fenil]-4-oxobutirato de terc-Butila (Etapa E, 2,23 g, 5,3 mol) em dicloro- metano (20 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (10 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e concentrada em vácuo. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (clorofórmio: metanol, 92,5:7,5 - 90:10 reforçado com ácido acético) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3: CD3OD): 2,5 (t, 2H); 2,6 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 4,2 - 4,5 (m, 4H); 6,9 (d, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 2H); 7,3 (m, 1H), 7,5 (t, 1H); 7.9 (d, 2H). EXEMPLO 14: Síntese de ácido 4-(3-(2-Metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 3-(2-Metilbenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 12, Etapa A, usando 3- Hidroxiacetofenona como o material de partida, o composto do título foi ob- tido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(3-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc- Butila: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,5 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(3-(2-Metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 15: Síntese de 4-(3-(2-fluorobenziloxil)fenil)-4-oxobutirato de etila Etapa A: Preparação de 3-(2-Fluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 1, Etapa A, usando 3- Hidroxiacetofenona como o material de partida, o composto do título foi ob- tido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 7,1 (m, 4H); 7.3 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(3-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 11, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,3 (s, 9H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,1 (t, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,6 (d, 2H). EXEMPLO 16: Síntese de 4-(4-(2-metilbenziloxil)fenil)-4-oxobutirato de etila Etapa A: Preparação de 4-(2-Metilbenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 12, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 11, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H). EXEMPLO 17: Síntese de 4-(4-(2,6-difluorobenziloxil)fenil)-4-oxobutirato de etila.
Etapa A: Preparação de 4-(2,6-Difluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2,6-Difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: A uma solução agitada de 4-(2,6-Difluorobenzilóxi)acetofenona (Etapa A, 6 g, 22,8 mmoles) em THF seco (60 ml) e DMPU (12 ml) foi adici- onada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0M, 30 ml) a -60°C sob argônio. Após agitação durante 10 minutos a -60°C, bromoacetato de etila (7,61 g, 45,6 mmoles) foi adicionado rapidamente. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 10 minutos e então aquecida à tempe- ratura ambiente durante 4 horas. A mistura bruto foi tomada em EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída um vez mais com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,8 (t, 3H); 3,2 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 18: Síntese de ácido 4-(4-(2-(2-Tienil)etóxi)fenil)-4-oxobutírico.
Etapa A: Preparação de 4-(2-(2-Tienil)etóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 2, Etapa A, usando 2-(2- Tienil)etanol como o material de partida e purificação por cromatografía flash em coluna de sílica-gel (hex: etilacetato, 3:1), o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,2 (t, 2H); 6.9- 7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-(2-tienil)etóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 2, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (m, 4H); 4,1 (q, 2H); 4,2 (t, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-(2-Tienil)etóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 2, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (m, 4H); 4,2 (t, 2H); 6.9- 7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 19: Síntese de ácido 4-(2,6-Difluorofenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutirato de terc-butila: A uma solução agitada de 2,6-Difluoroacetofenona (5 g, 32 mmo- les) em THF seco (40 ml) e DMPU (8 ml) foi adicionada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0M, 45 ml) a -60°C sob argônio. Após agitação durante 10 minutos a -60°C, bromoacetato de terc-butila (6,99 g, 35,8 mmoles) foi adicionado rapidamente. A mistura de reação foi agitada du- rante um adicional de 10 minutos e então aquecida à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura bruto foi tomada em EtOAc e lavada com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas, con- centradas e purificadas por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 6.9- 7,0 (m, 2H); 7,4 (m, 1H).
Etapa B: Preparação do Composto AS: Uma solução de 4-(2,6-difluorofenil)-4-oxobutirato de terc-butila (Etapa A, 9,52 g, 35,2 mmoles) em diclorometano (30 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (20 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 95:5 reforçado com acético ácido) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 2H); 7,4 (m, 1H). EXEMPLO 20: Síntese de ácido 4-(4-(2,5-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico Etapa A: Preparação de 4-(2,5-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa A, usando clo- reto de 2,5-Dimetilbenzil como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6.9- 7,2 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2,5-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 3H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2,5-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: A uma solução de 4-(4-(2,5-dimetilbenziióxi)fenil)-4-oxobuti rato de etila (Etapa B, 2,62 g, 7,7 mmoles) em etanol abs (30 ml) foi adicionado NaOH a 1N (10 ml) a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e então acidificada com 1M de HCI. O precipitado branco encontrado foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,3 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 3H); 8,0 (d, 2H). EXEMPLO 21: Síntese de ácido 4-(4-(2,5-Difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico.
Etapa A: Preparação de 4-(2,5-Difluofobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa A, usando bro- meto de 2,5-Difluorolbenzila como o material de partida, o composto do tí- tulo foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2,5-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2,5-Difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: A uma solução de 4-(4-(2,5-DifluorobenziIóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila (Etapa B, 16,51 g, 47,4 mmoles) em etanol abs (100 ml) foi adicio- nado NaOH a 1N (40 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas, acidificada com HCI a 1M e concentrada em vácuo. A mistura bruto foi tomada em clorofórmio e lavada com água. A camada aquosa foi lavada uma vez mais com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. A purifi- cação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 95:5 reforçado com ácido acético) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, 2H). EXEMPLO 22: Síntese de ácido 4-(4-(2,4-Difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico.
Etapa A: Preparação de 4-(2,4-Difluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa A, usando bro- meto de 2,4-Difluorolbenzila como o material de partida, o composto do tí- tulo foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2,4-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1.2 (s, 3H); 2.8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 4.4 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2,4-Difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: Empregando-se o método do Exemplo 21, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6.9- 7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H). EXEMPLO 23: Síntese de ácido 4-(3-(2,6-Difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico.
Etapa A: Preparação de 3-(2,6-Difluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa A, usando 3- Hidroxiacetofenona como o material de partida, o composto do título foi ob- tido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(3-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4(q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(3-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 21, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 6.9- 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 24: Síntese de ácido 4-(4-((Ciclopropil)metóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de 4-((Ciclopropil)-metóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa A, usando bro- meto de ciclopropilmetila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3):.4 (m, 2H);.6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 3,8 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-((ciclopropil)-metóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3):.4 (m, 2H);.6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-((Ciclopropil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3):.4 (m, 2H);.6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 25: Síntese de ácido 4-(4-(2-Trifluorometilbenzilóxi)fenil)-4- oxobutírico.
Etapa A: Preparação de 4-(2-Trifluorometilbenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa A, usan- do brometo de 2-(Trifluorometil)benzila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(4-(2-trifluorometilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-butila: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 2,7 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,3 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (d, 2H); 7,9 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de ácido 4-(4-(2-Trifluorometilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: Empregando-se o método do Exemplo 8, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,3 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,7 (t, 2H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 26: Síntese de ácido 3-((4-(2,6-difluorobenzilóxi) fenil) metiltio] propiônico.
Etapa A: Preparação de brometo de 4-Hidroxibenzila: Empregando-se o método do Exemplo 3, Etapa A, o composto do título foi obtido que foi usado sem purificação adicionai.
Etapa B: Preparação de 3-[(4-hidroxifenil)-metiltio]propionato de etila: Empregando-se o método do Exemplo 3, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 - 2,6 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,2 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de 3-[(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)metiltio]propionato de etila: Empregando o método do Exemplo 3, Etapa C, empregando brometo de 2,6-difluorobenzila como o material de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 - 2,6 (m, 4H); 3,6 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,15 (s, 2H); 6,9 (d, 4H); 7,2 - 7,4 (m, 3H).
Etapa D: Preparação de Ácido 3-((4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-metiltio] propiônico: Empregando o método do Exemplo 3, Etapa D, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 - 2,6 (m, 4H); 3,7 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,2 - 7,4 (m, 3H). EXEMPLO 27: Síntese de Ácido 4-(2-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico.
Etapa A: Preparação de 2-(2,6-difluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 8, Etapa A, empregando 2- hidroxiacetofenona como o material de partida, o composto do título foi obti- do. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 3H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H).
Etapa B: Preparação de 4-(2-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 3H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 1H);7,5 (t, 1H); 7.8 (d, 1H).
Etapa C: Preparação de Ácido 4-(2-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: Empregando o método do Exemplo 21, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,2 (s, 2H); 6.9 - 7,0 (m, 3H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,8 (d, 1H). EXEMPLO 28: Síntese de 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)metil-3-oxobutirato de etila.
Etapa A: Preparação de 4-Hidroxíbenzilato de etila: A uma solução agitada de álcool de 4-hidroxibenzila (4 g, 26,28 mi- limoles) em DMF seco (15 ml), piridina (1ml) e Ν,Ν-dicicloexilcarbodiimida (6,50 g, 31,5 milimoles) foi adicionado EtOH abs. (3,26 g, 78,84 milimoles). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e pu- rificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de eti- la, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 6,7 (d, 2H); 7,1 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(2,6-difluorobenzilóxi)benzilato de etila: A uma solução de NaH (60% dispersado em óleo, 0,393 g, 9,8 mi- limoles) em DMF seco (20 ml) foi adicionado 4-hidroxibenzilato de etila (Etapa A, 1,59 g, 8,8 milimoles). Quando a evolução do hidrogênio cessou, brometo de 2,6-difluorobenzila (1,64 g, 7,9 milimoles) foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, extin- guida com NH4CI sat. e concentrada em vácuo. O resíduo foi tomado em EtOAc e lavado duas vezes com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,5 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5.1 (s, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,2 - 7,4 (m, 3H).
Etapa C: Preparação de Ácido 4-(2,6-difluorobenzilóxi)benzílico: A uma solução agitada de 4-(2,6-difluorobenzilóxi)benzilato de etila (Etapa B, 2,14 g, 6,9 milimoles) em EtOH abs. (30 ml) foi adicionado 1N de NaOH (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas, acidificada por 1M de HCI e filtrada. O precipitado branco foi lavado com água e secado sob vácuo elevado para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 3,6 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 4H); 7.2 - 7,4 (m, 3H).
Etapa D: Preparação de Cloreto de 4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenilcarbonila: Cloreto de tionila (10 ml) foi adicionado ao ácido 4-(2,6- difluorobenzilóxi)benzílico (Etapa C, 1,61 g, 5,79 milimoles). A mistura de reação foi refluxada durante 3 horas e concentrada em vácuo para fornecer óleo amarelo claro que foi empregado sem outra purificação. 4-(4-(2,6-Difluorobenzilóxi)fenil)metil-3-oxobutirato de etila: A uma solução de ácido de Meldrum (0,846 g, 5,8 milimoles) em diclorometano (5 ml) foi adicionado piridina (2 ml) durante um período de 10 minutos em 0°C. A esta solução foi adicionado cloreto de 4-(2,6-difluoro- benzilóxi)benzilcarbonila (Etapa D, 1,71 g, 5,7 milimoles) em diclorometano (5 ml), que resultou em uma solução laranja. A solução laranja escura foi agitada durante 1 hora em 0°C, permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante um adicional de uma hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e derramada em 2M de HCI e gelo. As fases foram sepa- radas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 2M de HCI e salmoura, secadas em Na2S04, filtradas e concentradas para um sólido. O
sólido foi suspenso em ETOH abs (15 ml) e refluxado durante 2,5 horas. O solvente foi removido em vácuo para produzir um óleo escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 3,4 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (m, 4H); 7,1 (d, 2H); 7,3 (m, 1H). EXEMPLO 29: Síntese de 3-(2-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil)tio- (1H-1,2,4)-triazol.
Etapa A: Preparação de 4-(2,6-difluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 8, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 2-Bromo-1-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-1-etanoa- to: A uma solução agitada de brometo de cobre (2) (3,70 g, 16,6 mi- limoles) em acetato de etila (20 ml) foi adicionada uma solução de 4-(2,6- difluorobenzilóxi)acetofenona (Etapa A, 2,74 g, 10,4 milimoles) em clorofór- mio (20 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada du- rante 16 horas e em seguida água foi adicionada. A mistura bruta foi extraí- da duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e la- vadas com água, salmoura, secadas em Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido flocoso branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de 3-(2-(4-(2,6-Difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil)-tio- (1H-1,2,4)-triazol: A uma solução de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,250 g, 2,4 milimoles) e trietilamina (2,50 g, 2,4 milimoles) em diclorometano seco (20 ml) foi adici- onado 2-bromo-1 -(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-1-etanona (Etapa B, 0,851 g, 2,4 milimoles) em diclorometano seco (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 50 minutos e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi tomado em EtOAc e lavado com 0,1 M de HCI, e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada, con- centrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clo- rofórmio: metanol, 9:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 4,5 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,8 - 7,0 (m, 4H); 7,2 (m, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,0 (s, 1H). EXEMPLO 30: Síntese de 5-((4-(2,6-Difluorobenzilóxi)fenil)-metil)-1 H-tetra- zol.
Etapa A: Preparação de (4-(2,6-Difluorobenzilóxi)fenil)-acetonitrila: A uma solução de cianeto de 4-hidroxibenzila (5 g, 37,5 milimo- les) e K2C03 (6,74 g, 48,8 milimoles) em DMF seco (20 ml) foi adicionado brometo de 2,6-difluorobenzila (7,77 g, 37,5 milimoles). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente e concentrada em vá- cuo. O resíduo bruto foi tomado em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada aquosa foi lavada mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas, e concentradas para for- necer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 3,65 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,2 - 7,4 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 5-((4-(2,6-Difluorobenzilóxi)fenil)-metil)-1H-tetrazol: Uma mistura de (4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-acetonitrila (Eta- pa A, 5 g, 19,3 milimoles), NaN3 (1,3 g, 20 milimoles), e NH4CI (1,06 g, 20 milimoles) em DMF seco (60 ml) foi aquecida em 90°C durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo oleoso foi dividido entre EtOAc e água (acidificada para pH 1 com HCI conc.). A camada orgânica foi lavada com água, secada em Na2S04, filtrada e concentrada para um semi-sólido marrom. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica- gel (clorofórmio: metanol, 9:1) para fornecer o composto do título como um sólido cremoso claro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 4,0 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,7 - 6,9 (m, 4H); 7,0 (d, 2H); 7,2 (m, 1H). EXEMPLO 31: Síntese de Ácido tiopropônico de (2RS) 2-(N-Boc)-3-[2-(4- (2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil] Etapa A: Preparação de 4-(2,6-Difluorobenzilóxi)acetofenona: A uma solução de 4-hidroxiacetofenona (3,28 g, 24 milimoles) e K2C03 (4,33 g, 31,3 milimoles) em DMF seco (15 ml) foi adicionado brometo de 2,6-difluorobenzila (5 g, 24,1 milimoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, extinguida com água e concen- trada em vácuo. O resíduo bruto foi tomado em EtOAc e lavado com água e salmoura. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04, filtradas, concentra- das e purificadas por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: ace- tato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 2-Bromo-1 -(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-1-etanoa- to: Empregando o método do Exemplo 29, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de Tiopropionato de (2RS) 2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6-di- fluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil] de Etila: A uma solução agitada de 2-bromo-1-(4-(2,6-difluorobenzilóxi) fenil)-1-etanona (Etapa D, 2,07 g, 8,3 milimoles) em diclorometano seco (20 ml) e trietilamina (8,39 g, 83 milimoles) foi adicionado Boc-Cys-Oet (2,94 g, 8,6 milimoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi tomado em EtOAc, lavado com 0,1 M de HCI, e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 97,5: 2,5) para fornecer o com- posto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 3,0 (m, 2H); 3,8 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 4,5 (br, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,4 (d, 1H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido tiopropônico de (2RS) 2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6- difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetilj: A uma solução de tiopropionato de (2RS) 2-(N-Boc)-3-[2-(4-(2,6- difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil] de etila (Etapa C, 0,761 g, 1,5 milimol) em EtOH abs (10 ml) foi adicionado 1N de NaOH (3 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, acidificada com 1M de HCI e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi tomado em clorofórmio, e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de síli- ca-gel (clorofórmio: metanol, 92,7: 7,5) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (s, 9H); 3,0 (t, 2H); 4,0 (q, 2H); 4,5 (br, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,4 (d, 1H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 32: Síntese de 2-Hidróxi-4-oxo-4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil) but-2-enoato de etila: Etapa A: Preparação de 4-(2,6-Difluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 31, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 2-Hidróxi-4-oxo-4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)but- 2-enoato de Etila: Uma mistura de 4-(2,6-difluorobenzilóxi)acetofenona (Etapa A, 5,64 g, 21,5 milimoles) e oxalato de dietila (3,14 g, 21,5 milimoles) foi adici- onado a uma solução resfriada com gelo de NaOEt (0,490 g, 22,4 milimol de Na metálico) em EtOH abs (25 ml). Após ser permitida descansar durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (50 ml), aci- dificada com 10% de HCI, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2S04, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,4 (t, 3H); 4,4 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 5H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 8,0 (d, 2H). EXEMPLO 33: Síntese de Ácido (2RS) 2-(N-Acetil)-4-(4-(2,6-difluoro- benzilóxi)fenil)-4-oxobutírico.
Etapa A: Preparação de 4-(2,6-Difluorobenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 31, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,0 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa B: Preparação de 2-Bromo-1 -(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-1-etanoa- to: Empregando o método do Exemplo 29, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,3 (m, 1H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de (N-Acetil)(2-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-2-oxoetil) propanodioato de dietila: A uma solução de acetamidomalonato de dietila (0,949 g, 4,3 milimoles) e NaOEt (0,301 g, 4,4 milimoles) em EtOH abs (25 ml) foi adicio- nado 2-bromo-1 -(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-1-etanona (Etapa B, 1,42 g, 4,1 milimoles). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi dividido entre EtOAc e 0,01 N de NaOH. A camada orgânica foi lavada com água e 0,001 M de HCI, secada em Na2S04, filtrada e concentrada. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 6H); 2,0 (s, 3H); 4,2 - 4,3 (m, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido (2RS) 2-(N-Acetil)-4-(4-(2,6*difluorobenzi- lóxi)fenil)-4-oxobutírico: A uma solução de (N-acetil)(2-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-2- oxoetil)propanodioato de dietila (Etapa C, 1,28 g, 2,6 milimoles) em água (20 ml) foi adicionado NaOH (0,529 g, 13,2 milimoles). A mistura de reação foi refluxada durante 16 horas, em seguida ácido acético glacial (18 ml) foi adicionado e o refluxo continuado durante um adicional de 3 horas. A mistu- ra foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol, 9:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3: CD3OD): 2,0 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,8 (t, 1H); 5,1 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 4H); 7,3 - 7,4 (m, 1H); 7,9 (d, 2H). EXEMPLO 34: Síntese de Ácido 4-(3-((ciclopropil)-metóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: Etapa A: Preparação de 3-((Ciclopropil)-metóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 31, Etapa A, empregando brometo de ciclopropilmetila e 3-hidroxiacetofenona como os materiais de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 3,8 (d, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(3-((Ciclopropil-metóxi)fenil)-4-oxobutirato de terc-Butila: Empregando o método do Exemplo 8, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 1,4 (s, 9H); 2,6 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 - 7.6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de Ácido 4-(3-((Ciclopropil)-metóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando o método do Exemplo 8, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 0,4 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 3,8 (d, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 35: Síntese de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico.
Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: A uma solução de ácido 2,6-dimetilbenzóico (10 g, 66,5 milimo- les) e carbonato de potássio (9,18 g, 66,5 milimoles) e dimetilformamida (67 ml), foi adicionado iodeto de metila (8,28 ml, 133,16 milimoles) em um banho com gelo, e a mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura de rea- ção foi adicionada tolueno e água, e a camada orgânica foi lavada com 3% de K2C03, 1N de HCI, e salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo oleoso foi novamente dissolvido em THF seco (135 ml), adicionado a LiAIH4 (3,79 g, 99,8 milimoles), e agita- do durante 4 horas em um banho de gelo. A mistura de reação foi adiciona- do 1N de HCI vagarosamente seguido por acetato de etila, e a camada or- gânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S04> filtrada e concentrada. O resíduo oleoso foi empregado sem outra purificação. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: A uma solução agitada de 3'-hidroxiacetofenona (8,07 g, 59,24 mi- limoles) e trifenilfosfina (16,93 g, 64,5 milimoles) em THF seco (180 ml) foi adicionado em gotas álcool de 2,6-dimetilbenzila (8,05 g, 59,24 milimoles) e azodicarboxilato de dietila (11,24 g, 64,57 milimoles) em THF seco (45 ml) e DMF seco (18 ml) em temperatura ambiente. Após agitar durante 1,5 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com éter e lavada duas vezes com água, 1 N de NaOH e salmoura, secada em Na2S04, filtra- da e concentrada. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: A uma solução de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4- oxobutirato de etila (Etapa C, 12,31 g, 36,2 milimoles) em etanol abs (160 ml) foi adicionado 1N de NaOH (50 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e em seguida acidifica- da com 1 M de HCI. O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com água e secado em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 36: Síntese de Ácido 4-(3-(2-Flúor-6-metilbenzilóxi)fenil)-4- oxobutírico: Etapa A: Preparação de Ácido 2-flúor-6-metilbenzóico: Sintetizado como descrito no Exemplo 89(d) da Publicação da Patente Internacional N° WO 97/34893, página 43.
Etapa B: Preparação de Álcool de 2-flúor-6-metilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (m, 1H).
Etapa C: Preparação de 3-(2-Flúor-6-metilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de 4-(3-(2-Flúor-6-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de Etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa E: Preparação de Ácido 4-(3-(2-Flúor-6-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: A uma solução de ácido 4-(3-(2-Flúor-6-metilbenzilóxi)fenil)-4- oxobutirato de etila (Etapa D, 8,56 g, 24,9 milimoles) em etanol abs (100 ml) foi adicionado 1N de NaOH (40 ml) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas, acidificada com 1 M de HCI e concen- trada. O resíduo foi tomado em clorofórmio e lavado com 0,1 M de HCI, sal- moura, secado em Na2S04, filtrado e concentrado. Purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5 refor- çado com ácido acético) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 6,9 - 7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 37: Síntese de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-Dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona): Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H), 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 38: Síntese de Sal de Sódio de ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi) fenil)-4-oxobutírico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 4.4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa E: Preparação de Sal de Sódio de ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi) fenil)-4-oxobutírico: O ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico (Etapa D, 5.5 g, 17,6 milimoles) foi dissolvido em etanol abs (20 ml) aquecendo-se suavemente seguido por adição de NaOH (0,705 g) em temperatura de 0°C. A mistura de reação foi agitada durante uma hora, concentrada em vácuo e liofilizada para determinar como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, D20): 2,0 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,8 (d, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,5 (d, 2H). EXEMPLO 39: Síntese de Ácido 4-(4-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3Η).
Etapa B: Preparação de 4-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.0 - 7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(4-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(4-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 5H); 8,0 (d, 2H). EXEMPLO 40: Síntese de Sal de Potássio de Ácido 4-(3-(2,6-dimetil- benzilóxi)fenil)-4-oxobutírico Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 ΜΗζ, CDCI3): 2,3 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de Etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H), 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa E: Preparação de Sal de Potássio de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzi- lóxi)fenil)-4-oxobutírico: O ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico (Etapa D, 6,0 g, 19,4 milimoles) foi dissolvido em etanol abs (20 ml) aquecendo-se suavemente seguido pela adição de KOH (1,21 g) em 0°C de temperatura. A mistura de reação foi agitada durante uma hora, concentrada em vácuo e liofilizada para produzir o composto do título como sólido branco. 1H RMN (270 MHz, D20): 2,3 (s, 6H); 2,5 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 41: Síntese de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-Dimetoxibenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 3,9 (s, 6H); 4,8 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,25 (m, 1H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetoxibenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,6 (d, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,7 (d, 1H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de Etila: Empregando 0 método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,8 (s, 6H); 4,1 (q, 2H); 5,2 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,3 - 7,4 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 1H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,8 (s, 6H); 5,2 (s, 2H); 6,5 (d, 2H); 7,3 - 7,4 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 1H). EXEMPLO 42: Síntese de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2,2- dimetilbutírico: Etapa A.: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetibenzilóxi)fenil)-4-oxo-2,2-dimetilbu- tirato de etila: A uma solução agitada de 3-(2,6-dimetilbenzilóxi)acetofenona (Etapa B, 4,11 g, 16,1 milimoles) e THF seco (60 ml) e DMPU (12 ml) foi adicionada uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M, 17,74 ml) em -60°C sob argônio. Após a agitação durante 10 minutos em -60°C, 2- bromoisobutirato de etila (4,73 g, 24,2 milimoles) foi adicionado rapidamen- te. A mistura de reação foi agitada durante um adicional de 10 minutos e em seguida aquecida em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura bruta foi tomada em EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi extraí- da mais uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, secadas em Na2S04, filtradas, concentradas e purifi- cadas por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (hex: acetato de etila, 4:1) para fornecer o composto titulo como sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,3 (s, 6H); 2,3 (s, 6H); 3,3 (s, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2,2- dimetilbutírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,3 (s, 6H); 2,3 (s, 6H); 3,3 (s, 2H); 5.1 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 43: Síntese de Ácido 4-(3-(4-(trifluorometil)benzilóxi)fenil)-4- oxobutírico: Etapa A: Preparação de 3-(4-Trifluorometil)benzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 31, Etapa A, empregando brometo de 4-(trifluorometil)benzila e 3-hidroxiacetofenona como os materi- ais de partida, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, 6H).
Etapa B: Preparação de 4-(3-(4-(trifluorometil)benzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,3 (t, 3H); 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4 - 7,6 (m, 6H).
Etapa C: Preparação de Ácido 4-(3-(4-(trifluorometil)benzilóxi)fenil)-4-oxo- butírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,4-7,6 (m, 6H). EXEMPLO 44: Síntese de Ácido 4-(3-((Ciclobutil)-metóxi)-fenil)-4-oxobu- tírico: Etapa A: Preparação de 3-((Ciclobutil)-metóxi)acetofenona: Empregando 0 método do Exemplo 31, Etapa A, empregando brometo de ciclobutilmetila e 3-hidroxiacetofenona como materiais de parti- da, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 ΜΗζ, CDCI3): 1,9 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 2.7 (m, 1H); 4,0 (d, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H).
Etapa B: Preparação de 4-(3-((Ciclobutil)-metóxi)-fenil)-4-oxobutirato de Etila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa C, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2.7 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (q, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de Ácido 4-(3-((ciclobutil)metóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,9 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 2.8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,5 - 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 45: Síntese de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)butírico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: Empregando o Método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o Método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H);7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxí)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o Método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando o Método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa E: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)butírico: Uma solução de ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tírico (Etapa D, 3 g, 9,6 milimoles), hidrazina (1,41 ml, 28,8 milimoles) e hi- dróxido de potássio (1,61 g, 28,8 milimoles) em etileno glicol (12 ml) foi re- fluxada durante 4 horas, água (18 ml) e 6 N HCI (10 ml) foram adicionados a mistura de reação. A mistura de reação bruta foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado em Na2S04, filtrado e concentrado. A purificação foi feita por cromatografia flash em co- luna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5 reforçado com ácido acético) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (m, 8H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 46: Síntese de Ácido 4-[[4-(2,6-dimetilbenzilóxi)-3-metóxi]fenil]-4- oxobutírico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 ΜΗζ, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 4-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-3-metóxiacetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-[[4-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-3-metóxi]fenil]-4-oxobu- tirato de Etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCl3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3.9 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 4H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-[[4-(2,6-Dimetilbenzilóxi)-3-metóxi]fenil]-4- oxobutírico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3.9 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 4H); 7,6 (m, 2H). EXEMPLO 47: Síntese de Ácido 4-[5-[[N-(4-Trifluorometilbenzil)aminocar- bonil]-2-metóxi]fenil]-4-oxobutírico: Etapa A: Preparação de 2-Metóxi-5-acetilbenzoato de Metila: A uma solução agitada de 2-hidróxi-5-acetilbenzoato de metila (12 g, 61,7 milimoles) em DMF (200 ml) foi adicionado carbonato de césio (24,15 g, 74,1 milimoles) e Mel (9,64 g, 68 milimoles). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em 0°C e em seguida diluída com acetato de etila, lavada com Na2S205 aquoso, salmou- ra, secada, em Na2S04, filtrada e concentrada. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (acetato de etila: hexano 1:2) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado. 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,6 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,3 (d, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H).
Etapa B: Preparação de Ácido 2-Metóxi-5-acetilbenzóico: 2-Metóxi-acetilbenzoato de metila (Etapa A, 3 g, 14,4 milimoles) foi dissolvido em ácido acético (80 ml) e em seguida tratado com c HCI (28 ml). A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas, concentrada sob pressão reduzida e liofilizada para fornecer o composto do título como um sólido de cor creme, que foi empregado sem outra purificação. 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,3 (d, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H).
Etapa C: Preparação de Benzamida de 5-Acetil-2-metóxi-N-[[4-(trifluorome- til) fenil]metil]: A uma solução agitada de ácido 2-metóxi-5-acetilbenzóico (Eta- pa B, 2,5 g, 12,8 milimoles), H0Bt.H20 (2,08 g, 15,4 milimoles), e EDO (3,70 g, 19,3 milimoles) em CH2CI2 (20 ml) e DMF (5 ml) foi adicionado 4-(trifluo- rometil) benzilamina (2,48 g, 14,1 milimoles), e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão e em seguida novamente dissolvida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 3% de K2C03, 1N de HCI, e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5) para fornecer o com- posto do título como sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 7.0 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H).
Etapa D: Preparação de 4-[5-[[N-(4-Trifluorometilbenzil)aminocarbonil]-2- metóxi]fenil]-4-oxobutirato de Etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4.0 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de Ácido 4-[5-[[N-(4-trifluorometilbenzil)aminocarbonil]- 2-metóxi]fen i l]-4-oxobut í rico: Empregando o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3: CD3OD): 2,6 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,4 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H). EXEMPLO 48: Síntese de Ácido 4-[5-[[N-(2,6-dimetilbenzil)aminocarbonil]-2- metóxi]fenil]-4-oxobutírico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-Dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de N-(2,6-Dimetilbenzil)ftalimida: A uma solução agitada de álcool de 2,6-dimetilbenzila (Etapa A, 6,59 g, 48,4 milimoles) em DMSO (20 ml) foi adicionado clorotrimetilsilano (15,75 ml, 145 milimoles) em temperatura ambiente; e a mistura foi agitada durante uma hora. A esta mistura de reação foram adicionados acetato de etila e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada para produzir um óleo. O resíduo oleoso foi novamente dissolvido em DMF (100 ml) e ftalimida de potássio (10,76 g, 58,1 milimoles) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, o acetato de etila foi adicionado, e a cama- da orgânica foi lavada com 3% de Na2C03, 1N de HCI, secada em Na2S04, filtrada e concentrada para produzir um sólido branco. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,3 (s, 6H); 4,8 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,8 (s, 4H).
Etapa C: Preparação de Amina de 2,6-dimetilbenzila: A uma solução agitada de N-(2,6-Dimetilbenzil)ftalimida (Etapa B, 7,77 g, 29,3 milimoles) em etanol (80 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (2,16 ml, 44,52 milimoles) e a mistura de reação foi refluxada du- rante 3,5 horas. A esta mistura de reação foi adicionado c HCI para levar o pH a 1 e o refluxo continuou durante outras 3,5 horas, a água foi adicionada e a mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o pH foi ajusta- do para 10 com 2 N de NaOH. O resíduo foi tomado em cloreto de metileno e lavado com salmoura, secado em Na2S04, filtrado e concentrado para produzir um óleo que foi empregado sem outra purificação. 1H RMN (270 MHz, DMSO): 2,3 (s, 6H); 3,8 (s, 2H); 7,0 (m, 3H).
Etapa D: Preparação de 5-Acetil-2-metóxi-N-[[2,6-dimetil)fenil]metil] benza- mida: A uma solução agitada de ácido 2-metóxi-5-acetilbenzóico (Exemplo 47, Etapa B, 2,5 g, 12,8 milimoles), HOBt (2,08 g, 15,4 milimoles), e EDC (3,70 g, 19,3 milimoles) em CH2CI2 (20 ml) e DMF (5 ml) foi adiciona- da amina de 2,6-dimetilbenzila (Etapa C, 1,72 g, 12,8 milimoles), e a mistura foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida novamente dissolvida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 3% de K2C03, 1 N de HCI, e salmoura, secada em Na2S04, filtrada e concentrada. A purificação foi feita por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,5 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,6 (Br, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,8 (s, 1H).
Etapa E: Preparação de 4-[5-[[N-(2,6-Dimetilbenzíl)aminocarbonil]-2-metóxi] fenil]-4-oxobutirato de Etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (t, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (q, 2H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,7 (s, 1H).
Etapa F: Preparação de Ácido 4-[5-[[N-(2,6-dimetilbenzil)aminocarbonil]-2- metóxi]feni l]-4-oxobutí rico: Empregando-se o método do Exemplo 36, Etapa E, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3: CD3OD): 2,4 (s, 6H); 2,7 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 1H); 8,1 (dd, 1H); 8,7 (s, 1H). EXEMPLO 49: Síntese de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobu- tanocarboidroxâmico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-dimetilbenzila: Empregando-se o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando-se o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCl3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato: Empregando-se o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutano- carboidroxâmico: A uma solução de cloridrato de hidroxilamina em etanol seco, adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio em etanol seco em 35°C. Resfriou-se a mistura e foi adicionado 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)- 4-oxobutirato de etila (Etapa C), e hidróxido de potássio em pó.
Após poucas horas, a mistura de reação pode ser diluída com água e neutralizada com ácido clorídrico, filtrada e recristalizada para pro- duzir o composto do título. EXEMPLO 50: Síntese de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutiramida: Etapa A: Preparação do Álcool de 2,6-dimetilbenzila.
Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7,0- 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa D, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 ΜΗζ, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 5.1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa E: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutiramida: A uma solução de ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo- butírico (Etapa D) em DMF, adicionou-se trietilamina e BOP, após poucas horas de agitação, a mistura de reação pôde ser adicionada a amônia líqui- da em -40°C e a mistura resultante pôde ser aquecida durante 16 horas para produzir o composto do título. EXEMPLO 51: Síntese de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2-bu- tenóico: Etapa A: Preparação de Álcool de 2,6-Dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0 - 7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 7,1 (dd, 2H); 7.2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-3-bromo-buti- rato de etila: A uma solução resfriada com gelo de 4-(3-(2,6-dimetilbenzi- lóxi)fenil)-4-oxo-butirato de etila (Etapa C, 3 g, 9 milimoles) em éter seco (70 ml) foi adicionado bromo em gotas (0,7971 g, 9,9 milimoles) diluído em éter (30 ml). Após 4 horas de agitação, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (EtOAc: Hex, 1:4) para fornecer o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 3,1 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,5 (m, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa E: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2-butenoato de etila: Trietilamina (5,95 g, 58,9 milimoles) foi adicionado a uma solu- ção de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-3-bromo-butirato de etila (Eta- pa D, 2,47 g, 5,8 milimoles) em tetracloreto de carbono (50 ml). Após agita- ção durante 4 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtra- da através de uma almofada de sílica-gel poucos minutos, e concentrada para produzir o composto do título. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 4,2 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,9 (dd, 1H).
Etapa F: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2-bute- nóico: A uma solução de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxo-2-bute- noato de etila (Etapa E) em etanol abs em temperatura baixa, adicionou-se hidróxido de sódio aquoso, após uma hora, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5 refor- çado com ácido acético). EXEMPLO 52: Síntese de Ácido 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-3- butenóico: Etapa A: Preparação do Álcool de 2,6-Dimetilbenzila: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa A, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 4,7 (s, 2H); 7,0-7,15 (m, 3H).
Etapa B: Preparação de 3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)acetofenona: Empregando o método do Exemplo 35, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 2,4 (s, 6H); 2,6 (s, 3H); 5,1 (s, 2H); 7.1 (dd, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa C: Preparação de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de Etila: Empregando o método do Exemplo 17, Etapa B, o composto do título foi obtido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3): 1,2 (s, 3H); 2,4 (s, 6H); 2,8 (t, 2H); 3.2 (t, 2H); 4,4 (q, 2H); 5,1 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 2H).
Etapa D: Preparação de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)-4-hidróxi-butirato: A uma solução de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila (Etapa C) em tetraidrofurano, adicionou-se boroidreto de sódio dis- solvido em água. Após 3-4 horas de agitação em temperatura ambiente, foi extinguida com um ácido. A camada orgânica pôde ser tomada em dicloro- metano, lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso, e salmoura, seca- da em Na2S04, filtrada e concentrada. Se necessário, o composto pode ser purificado por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (EtOAc: Hex).
Etapa E: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-4-bromo-butirato de etila: A uma solução de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-hidróxi-buti- rato de etila (Etapa D) em dioxano, adicionou-se tribrometo fosforoso em dioxano em gotas. Após a agitação em temperatura ambiente durante 16 ho- ras, foi extinguida com água e clorofórmio. Após poucos minutos, a mistura de reação pôde ser neutralizada por base aquosa suave, a camada orgâni- ca secada em Na2S04) filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (EtOAc: hex).
Etapa F: Preparação de 4-(3-(2,6-Dimetilbenzilóxi)fenil)-3-butenoato de Eti- la: Adicionou-se trietiiamina a uma solução de 4-(3-(2,6-dimetil- benzilóxi)fenil)-4-bromo-butirato de etila (Etapa E) em tetracloreto de carbo- no. Após agitar durante aproximadamente 4 horas, a mistura pôde ser filtra- da através de uma almofada de sílica-gel em pouco tempo, e concentrada para produzir o composto do título.
Etapa G: Preparação de Ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-3-butenóico: A uma solução de 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-3-butenoato de etila em etanol abs. em temperatura baixa, adicionou-se hidróxido de só- dio aquoso, após uma hora, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna de sílica-gel (clorofórmio: metanol 95:5 reforçado com ácido acético). EXEMPLOS DA ATIVIDADE BIOLÓGICA: EXEMPLO A: Composto AH melhora as anormalidades metabólicas em dia- betes dependentes de insulina.
Estreptozotocina (STZ) é uma toxina que seletivamente destrói as células beta pancreáticas de produção de insulina, e é amplamente em- pregada para induzir diabetes dependente de insulina em animais experi- mentais.
Camundongos fêmeas Balb/C (8 semanas de idade; 18-20 gra- mas de peso corporal) foram tratados com estreptozotocina (STZ) (50 mg/kg intraperitonealmente em cada dos cinco dias consecutivos). Quatorze dias após a última dose de STZ, a glicose do sangue foi medida para verificar se os animais estavam diabéticos, e os camundongos foram divididos em dois grupos de 5 animais cada, um grupo recebendo Composto AH (250 mg/kg) diariamente por gavagem oral, e o outro recebendo o veículo (0,75% de hi- droxipropilmetilcelulose, um agente de suspensão, em água). Um grupo de camundongos não diabéticos do mesmo coorte que não recebeu STZ foi também monitorado. As amostras de sangue foram tomadas periodicamente para a determinação de concentrações de glicose no sangue, e os pesos corporais foram também registrados.
Após várias semanas de tratamento, as concentrações de glico- se no sangue nos camundongos tratados com o Composto oral AH começa- ram a diminuir em relação ao valor de referência, ao mesmo tempo em que a glicose no sangue nos animais de controle tratados com veículo continuou a aumentar. Os pesos corporais e as concentrações de glicose no sangue, triglicerídeos e colesterol, 14 semanas após o início do tratamento com a droga são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1: Químicas do soro e pesos corporais nos camun- dongos diabéticos de estreptozotocina tratados com o Composto oral AH durante 14 dias. * = significantemente diferente do grupo diabético de STZ, P< 0,001. O tratamento com o Composto Oral AH resultou na melhora si- gnificante das anormalidades metabólicas associadas com a diabetes de- pendente de insulina. EXEMPLO B: Composto Oral AH melhora a sobrevivência dos camundon- gos com diabetes dependente de insulina letal.
Os camundongos fêmeas Balb/C (14 semanas de idade) foram tratados com uma dose única de estreptozotocina (175 mg/kg intraperitone- almente) para induzir a diabetes dependente de insulina grave. Sete dias depois, os camundongos foram divididos em três grupos de tratamento: Composto AH, pioglitazona e veículo. Os camundongos foram tratados dia- riamente através de gavagem oral, e os sobreviventes foram monitorados com o passar do tempo.
Tabela 2: Sobreviventes em 12 semanas.
Todos os animais diabéticos tratados com o veículo oral morre- ram de diabetes não controlada grave. Dois dos cinco animais tratados com pioglitazona, um sensibilizador de insulina antidiabético empregado para tratar humanos com diabetes não dependente de insulina, sobreviveram em 12 semanas, porém tiveram perda de 15 - 20% de seu peso corporal. Qua- tro dos cinco animais tratados com o Composto oral AH sobreviveram em 12 semanas, e seus pesos corporais recuperados e foram mantidos na faixa normal. EXEMPLO C: Composto Oral AA reduz a mortalidade na diabetes depen- dente de insulina grave.
Camundongos fêmeas Balb/C (19 semanas de idade no início da experiência) foram desafiados com múltiplas doses elevadas de STZ (75 mg/kg i.p., em 5 dias consecutivos). Os animais foram em seguida divi- didos em dois grupos (20 camundongos/grupo) adaptados quanto à gravi- dade da diabetes. Quatro dias após a última dose de STZ, os tratamentos foram iniciados. Um grupo recebeu o Veículo (0,4 ml de 0,75% de HPMC, p.o), e o outro grupo recebeu Composto AA oral (30 mg/ kg/ dia). Após três semanas de tratamento diário, mortalidade acumulativa no grupo de Con- trole de Veículo foi 19/20 camundongos. Ao contrário, somente 5/20 dos camundongos do Composto AA morreram durante este tempo. EXEMPLO D: Composto AH reduz a incidência de diabetes espontânea e mortalidade em camundongos NOD.
Uma proporção substancial de camundongos NOD ("diabético não obeso") desenvolveu diabetes dependente de insulina como uma con- seqüência da destruição auto-imune espontânea das células das ilhotas pancreáticas. Dois grupos de 20 camundongos NOD (6 semanas de idade) foram tratados diariamente ou com Veículo oral (0,4 ml de 0,75% de metilcelu- lose de hidroxipropila em água; HPMC) ou com Composto AH (200 mg/kg/dia) suspenso em HPMC. A incidência de mortalidade devido ao desenvolvi- mento espontâneo de diabetes dependente de insulina grave foi monitorada durante um período de sete meses. No final deste tempo, 13/20 camundon- gos tratados com o veículo tiveram morte de diabetes não controlada, ao mesmo tempo em que somente 5/20 camundongos tratados com Composto AH tiveram morte. EXEMPLO E: Composto AW reduz a hiperglicemia e hiperlipidemia, e me- lhora a doença do fígado adiposo em camundongos diabéticos obesos ob/ob.
Os camundongos ob/ob tiveram um defeito no gene para leptina, uma proteína envolvida no regulamento do apetite e metabolismo da ener- gia, e são hiperfágicos, obesos e resistentes à insulina. Eles desenvolveram hiperglicemia e fígado adiposo.
Camundongos C57BL/6 obesos (homozigoto ob/ob) e magros (ob/ + heterozigoto) machos com aproximadamente 8 semanas de idade foram obtidos por Jackson Labs (Bar Harbor, ME) e aleatoriamente alocados em grupos de 5 animais tal que os pesos corporais e concentrações de gli- cose no sangue fossem similares entre os grupos. Todos os animais foram mantidos sob o controle da temperatura (23°C), umidade relativa (50 + 5%) e luz (7:00 - 19:00), e permitido livre acesso à água e ração do laboratório (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD). A glicose no sangue foi rotineiramente determinada com fitas de teste de glicose e um dispositivo Glucometer Elite XL (Bayer Corporation). Em pontos de tempo selecionados, as amostras de sangue (-100 microlitros) foram obtidas com um tubo capilar heparinizado através do seio retroorbital para análise quími- ca do soro. As análises químicas do soro (glicose, triglicerídeos, colesterol, BUN, creatinina, AST, ALT, SDH, CPK e ácidos graxos livres) foram realiza- das em um Analisador Hitachi 717, e a insulina do plasma e insulina pan- creática foram medidas por um imunoensaio eletroquimioluminescente (Ori- gen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD).
Os grupos de camundongos ob/ob foram divididos em coortes de tratamento como indicado abaixo, e dado diariamente doses orais do Composto AW (10, 30, 100,150 ou 300 mg), rosiglitazona (1, 3, 10 ou 30 mg), ou pioglitazona (30 ou 100 mg). Os dois últimos compostos são drogas de sensibilização à insulina empregadas no tratamento de pacientes humanos com diabetes melito não dependente de insulina, e são empregadas como comparadores quanto à eficácia e segurança dos compostos da invenção.
As faixas de dose dos compostos nesta experiência foram escolhidas para incluir igualmente doses potencialmente supra-ótimas e sub-ótimas. O Composto AW produziu a redução na glicose do sangue comparável àquela alcançada com pioglitazona e rosiglitazona, como mos- trado na Tabela 3. Em doses de 100 a 300 mg/kg/ dia, o Composto AW re- duziu os ácidos graxos e triglicerídeos do soro melhor do que feito ou por rosiglitazona ou pioglitazona em suas doses anti-hiperglicêmicas ótimas.
Tabela 3: Efeito do Composto AW, pioglitazona (PG) e rosiglita- zona (RSG) nos ácidos graxos, triglicerídeos e glicose do soro em camun- dongos ob/ob Grupo Glicose ± SEM Triglicerídeos ± SEM Ácidos graxos livres ± md/dL mg/dl_ SEM micromóis/L
Ob/+ 268,6 ±12,9 111,6 ±12,0 2216 ±197,4 ob/ob 384,2 ±53,8 106,6 ±2,909 3399 ±345,6 AW-10 369,6 ±62,5 115,6 ±7,8 3697,4 ±357,8 AW-30 280,2 ±46,7 96,4 ±7,3 2552,2 ±334,7 AW-100 286 ±47,1 66,2 ±5,9 1476 ±82,1 AW-150 188,6 ±28,8 72,6 ±5,6 1481 ±158,8 AW-300 128,4 ±8,8 63,6 ± 3,4 1452,6 ±111,1 PG-30 188,2 ±21,4 111,2 ±7,5 2606 ±139,2 PG-100 174,6 ±11,5 95,2 ± 4,8 1983,4 ±66,1 RSG-1 142,75 ±8.8 109,75 ±4,4 2090,75 ±67,7 RSG-3 190,2 ±12,7 107,8 ±3,8 2317,6 ±85,3 RSG-10 188,2 ±21,4 111,2 ±7,5 2606,4 ±139,2 RSG-30 174,6 ±11,5 95,2 ± 4,8 1983,4 ±66,1 Os camundongos ob/ob desenvolveram doença do fíga- do adiposo inflamatória crônica, e são considerados ser um modelo de animal para esteatohepatite não alcoólica (NASH), uma condição que pode induzir a cirrose progressiva e disfunção do fígado. Em NASH, o acúmulo de gordura aumenta a susceptibilidade do fígado à lesão infla- matória. Um sinal característico de NASH nos pacientes é, na ausência de infecção viral ou alcoolismo, níveis elevados no soro de enzimas que são liberadas de hepatócitos danificados, por exemplo, alanina amino- transferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e desidrogenase de sorbitol (SDH). Essas enzimas são elevadas em camundongos ob/ob como uma conseqüência do fígado adiposo e inflamação secundária. Na Tabela 4, ALT, AST e SDH nas amostras de soro de camundongos tra- tados com Composto AW, pioglitazona, e rosiglitazona são mostrados, uma vez que são níveis de enzima no soro de camundongos magros normais e de camundongos de controle diabéticos tratados somente com veículo. ALT, AST e SDH são significantemente elevados em ca- mundongos ob/ob diabéticos obesos comparados com camundongos magros. O tratamento com Composto AW em doses variando de 30 mg/ kg/ dia a 300 mg/kg/ dia resultou em uma diminuição dependendo da dose nas enzimas do fígado no soro. Ao contrario, pioglitazona (30 e 100 mg/kg/ dia) e rosiglitazona (1 a 30 mg/kg/ dia) induziram uma eleva- ção na ALT e AST e não alterou SDH. Os perfis da enzima do fígado no soro são correlativos com a histologia do fígado. Os camundongos dia- béticos obesos ob/ob tratados com veículo tiveram acentuado acúmulo de gordura no fígado em gotículas intracelulares discretas. O tratamento com Composto AW diário durante 4 semanas causou uma acentuada redução nas gotículas de gordura do fígado, ao mesmo tempo em que nem pioglitazona nem rosiglitazona reduziram o tamanho ou densidade das gotículas de gordura nos hepatócitos.
Tabela 4: Efeito do Composto AW, pioglitazona e rosiglitazona nos indicadores de enzima do soro da lesão do fígado.
Grupo ALT (U/L) ± SEM AST(U/L)±SEM SDH(U/L)±SEM
Magro 106,4 ±16,3 25,6 ±2,7 23,2 ±4,5 Diabético 447,2± 63,4 645,6 ±104,8 745,8 ±102,4 2022-10 483,8 ±81,9 653,4 ±104,8 626,8 ± 93,8 AW-30 320,2 ±46,2 399,6 ±74,4 333,0 ± 66,9 AW-100 202,8 ±38,0 143,8 ±30,4 121,2 ±14,1 AW-150 149,2 ±15,6 185,8 ±26,0 166,2 ±20,0 AW-300 188,2 ±10,3 335,4 ±44,8 207,0 ± 29,3 PG-30 713,6 ±80,6 1024 ±88,7 782,0 ±70,6 PG-100 646,0 ±56,1 901,0 ±49,3 603,0 ±27,3 RSG-1 668,8 ±42,9 798,0 ±73,8 644,5 ±51,6 RSG-3 716,6 ±56,6 853,8 ±43,8 615,4 ±38,6 RSG-10 713,6 ±80,5 1024,0 ±88,7 782,0 ±70,6 RSG-30 646,0 ±56,1 901,2 ±49,3 603,0 ±27,3 Os camundongos ob/ob ganharam peso corporal durante o perí- odo de tratamento de quatro semanas. Como é mostrado na Tabela 5, pio- glitazona e rosiglitazona exacerbaram ganho de peso relativo aos camun- dongos tratados com veículo, ao mesmo tempo em que o Composto AW induziu uma atenuação dependendo da dose do ganho de peso.
Tabela 5: Efeito do Composto AW, Pioglitazona e Rosiglitazona no ganho de peso de camundongos ob/ob. EXEMPLO F: Efeitos Hipoglicêmicos Agudos dos Compostos da Invenção em Camundongos Diabéticos: Experiência 1.
Os compostos da invenção demonstraram atividade hiperglicê- mica aguda em animais com diabetes não dependente de insulina.
Camundongos diabéticos ob/ob machos foram aleatórios em grupos de cinco animais cada. Os pesos corporais foram 50-55 g e a glicose no sangue foi aproximadamente 300 mg/dL no estado alimentado. Uma dose oral única de uma substância teste suspensa em 0,5% de veículo de carboximetilcelulose foi administrada por gavagem. A glicose no sangue foi medida em gotículas de sangue obtidas entalhando-se uma veia da calda com uma navalha empregando fitas de teste de glicômetro e um dispositivo Glucometer Elite XL (Bayer) em 0; 0,5; 2; 4; 6 e 18 horas após a dosagem inicial. Uma redução de 10% na glicose do sangue versus veículo oral é considerada um resultado de avaliação positivo. As reduções de glicose no sangue foram geralmente máximas em 6 horas após a administração da droga.
Tabela 6: Efeito Hipoglicêmico Agudo dos Compostos da Inven- ção em Camundongos Diabéticos Obesos ob/ob.
Glicose no sangue Grupo de tratamento Após 6 horas % de redução vs controle Veículo 297 ±35 0,0 ± 11,8 Composto AA 242 ± 25 -18,5 ± 8,4 Composto AB 181 ±19 -39,1 ±6,4 Composto AF 314 ± 32 -24,6 ± 7,7* Composto AG 222 ± 23 -25,3 ± 7,7 Composto AH 223 ± 11 -24,9 ± 3,7 CompostoAI 255±9 -14,1 ±3,0 Composto AJ 190 ± 14 -36,0 ± 4,7 Composto AK 210 ± 10 -29,3 ± 3,4 Composto AL 168 ± 13 -43,4 ± 4,4 ‘Glicose no sangue inicial neste grupo foi 416 ± 29 mg/dL e as 6 horas de leitura é normalizada para aquele valor inicial. Em todos os outros grupos nesta experiência, a glicose no sangue inicial média foi < 300 mg/dL. EXEMPLO G: Efeitos Hipoglicêmicos Agudos dos Compostos da Invenção em Camundongos Diabéticos: Experiência 2.
Os compostos da invenção apresentaram atividade anti-hiper- glicêmica aguda em animais com diabetes não dependente de insulina.
Camundongos ob/ob machos (50-55 gramas; glicose no sangue -300 mg/dL) foram divididos em grupos de cinco animais cada, e dado a eles uma dose oral única da droga teste (250 mg/kg) suspensa em 0,5% de veículo de carbóximetilcelulose; um grupo de controle recebeu veículo oral somente. Seis horas após a administração oral das drogas teste ou veículo (controle), as amostras de sangue foram obtidas de uma veia da calda e o teor de glicose foi determinado com um glicômetro.
Tabela 7: Efeito Hipoglicêmico Agudo dos Compostos da Inven- ção em Camundongos Diabéticos Obesos ob/ob.
Glicose no sangue Grupo de tratamento Após 6 horas % de redução vs controle Controle do Veículo 305 ± 20 mg/dL 0,0 ± 5,0 Composto AN 152 ± 11 -50,2 ± 4,5% Composto AQ 220 ± 17 -27,9 ± 4,2% Composto AR 179 ± 14 -41,3 ± 4,2% Composto AS 167 ± 28 -45,2 ± 2,0% Composto AT 198 ±28 -35,1 ±2,3% Composto AU 224 ± 26 -26,6 ± 2,8% Composto AV 207 ± 23 -32,1 ± 3,0% Composto AW 143 ± 15 -53,1 ± 3,1 % Composto AX 165 ± 23 -45,9 ± 2,4% Composto AY 185 ± 21 -39,3 ± 2,9% Composto AZ 186 ± 10 -39,0 ± 6,1 % O tratamento oral com os compostos da invenção evoca um efeito anti-hiperglicêmico agudo nos camundongos diabéticos obesos. EXEMPLO H: Efeitos Antidiabéticos dos Compostos da Invenção em Ca- mundongos db/db.
Camundongos db/db têm um defeito na sinalização de leptina, induzindo a hiperfagia, obesidade e diabetes. Além disso, ao contrário dos camundongos ob/ob que têm ilhotas relativamente robustas, suas células das ilhotas pancreáticas de produção de insulina passam por falência du- rante a hiperglicemia crônica, de modo que elas transitam de hiperinsuline- mia (associada com a resistência à insulina periférica) para diabetes hipoin- sulinêmica.
Aos camundongos db/db machos foram dados tratamentos orais diariamente com veículo (0,75% de hidroxipropilmetilcelulose) ou compostos anti-diabéticos como indicado abaixo. As amostras de sangue foram obtidas através do seio retroorbital para análise química do soro, ou através da veia da calda para medição da glicose com uma fita de teste e glicômetro.
Após quatro semanas de dosagem oral diária, o Composto AW e Composto BH evocaram uma significante redução na glicose no sangue.
Ao mesmo tempo em que pioglitazona fez inicialmente reduzir a glicose no sangue durante as primeiras 3 semanas, sua atividade teve grande falha no momento do tempo de 4 semanas e daí em diante. A dose de pioglitazona empregada nesta experiência foi reportada na literatura ser uma dose ma- ximamente eficaz para o tratamento dos camundongos db/db (Shimaya e outros. (200), Metabolism 49:411-7).
Tabela 8: * Menor do que o valor do Controle do Veículo, p< 0,05.
Em uma segunda experiência nos camundongos db/db, a ativi- dade anti-diabética do Composto BI foi comparada com aquela da rosiglita- zona. Após 8 semanas de tratamento, os triglicerídeos e glicose no sangue foram significantemente reduzidos em animais tratados ou com o Composto BI ou rosiglitazona, comparados com os controles tratados com veículo. A dose de rosiglitazona empregada neste estudo foi reportada na literatura publicada como a dose ideal para camundongos db/db de estágio tardio (Lenhard e outros, (1999) Diabetoloqia 42: 545-54). Os grupos consistiram de 6 a 8 camundongos cada.
Tabela 9 * = Menor do que o valor do Controle do Veículo, P< 0,05 (One-way ANO- VA). EXEMPLO I: Efeitos Antidiabéticos dos Compostos da Invenção em Camun- dongos db/db.
Os camundongos db/db têm um defeito na sinalização de lepti- na, induzindo à hiperfagia, obesidade e diabetes. Além disso, ao contrário dos camundongos ob/ob em uma base C57BL/6J, os camundongos db/db em uma base C57BL/KS sofreram a falência de suas células β de ilhotas pancreáticas de produção de insulina, resultando na progressão de hiperin- sulinemia (associada com resistência a insulina periférica) para diabetes hipoinsulinêmica.
Os camundongos C57BL/Ksola obesos machos (db/db homozi- gotos) com aproximadamente 8 semanas de idade, foram obtidos por Jackson Labs (Bar Harbor, ME) e aleatoriamente alocados em grupos de 5- 7 animais tal que os pesos corporais (50-55 g) e níveis de glicose no soro (> 300 mg/dl no estado alimentado) fossem similares entre os grupos; os camundongos magros machos (db/ + heterozigoto) serviram como con- troles de coorte. Um mínimo de 7 dias foi permitido para adaptação após a chegada. Todos os animais foram mantidos sob temperatura controlada (23°C), umidade relativa (50 ± 5%) e luz (7:00 - 19:00), e permitido livre acesso à ração padrão (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) e água.
Aos coortes de tratamento foram dadas doses orais diárias de (1% de hidroxipropilmetilcelulose), Compostos BI, BO, BP, BQ ou BR du- rante 2 semanas. No final do período de tratamento 100 pl de sangue veno- so foi retirado em um tubo capilar heparinizado do seio retroorbital de ca- mundongos db/db para análise química do soro.
Os efeitos dos compostos da invenção na glicose do sangue não jejuado são mostrados na Tabela 10; os efeitos nos triglicerídeos do soro e ácidos graxos livres são mostrados na Tabela 11.
Tabela 10: Os Efeitos dos Compostos BI, BO, BP, BQ ou BR na Glicose do Sangue no Modelo de Camundongo db/db.
Os níveis de glicose no sangue em camundongos db/+ heterozi- goto não diabéticos, magros foram 225 ±15 mg/dL.
Tabela 11: Efeito dos Compostos BI, BO, BP, BQ ou BR na gli- cose do soro, triglicerídeos e ácidos graxos livres em camundongos db/db.
Grupo Triglicerídeos + SEM (mg/dL) Ácidos graxos livres ± SEM (μΜ) Magro 142,4 ± 6,3 2577,6 ± 80,8 Diabético 444,3 ± 57,3 4044,9 ± 158,5 BI-150 103,6 ±8,3 2234,0 ±162,6 BI-100 134,0 ±13,1 2999,9 ± 98,7 BO-100 261,1 ±24,3 3766,3 ±234,5 BP-100 302,1 ±28,1 3772,6± 182,5 BQ-100 131,6 ±20,7 2825,9 ±110,9 BR-82 253,0 ± 32,0 3653,4 ± 207,5 EXEMPLO J: Efeitos Antidiabéticos dos Compostos da Invenção em Ca- mundongos db/db.
Os camundongos db/db têm um defeito na sinalização de lepti- na, induzindo a hiperfagia, obesidade e diabetes. Além disso, ao contrário dos camundongos ob/ob em um ambiente C57BL/6J, os camundongos db/db em um ambiente C57BL/KS sofrem a falência de suas células da ilhota pancreática de produção de insulina, resultando na progressão de hiperinsulinemia (associado com resistência à insulina periférica) para dia- betes hipoinsulinêmica.
Os camundongos C57BL/Ksola (db/db homozigoto obesos ma- chos com aproximadamente 8 semanas de idade, foram obtidos por Jackson Labs (Bar Harbor, ME) e aleatoriamente alocados em grupos de 5 - 7 animais tal que os pesos corporais (50 - 55 g) e níveis de glicose no soro (> 300 mg/dL no estado alimentado) fossem similares entre os grupos; os camundongos (db/+heterozigoto) magros machos serviram como contro- les de coorte. Um mínimo de 7 dias foi permitido para adaptação após a chegada. Todos os animais foram mantidos sob temperatura controlada (23°C), umidade relativa (50± 5%) e luz (7:00 - 19:00), e permitido livre acesso a ração padrão (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) e água.
Aos coortes de tratamento foram dados doses orais diárias de Veículo (1% de hidroxipropilmetilcelulose), Compostos BI, BS, BT, BU, BV ou Fenofibrato durante 2 semanas. No final do período do tratamento 100 pl de sangue venoso foram retirados em um tubo capilar heparinizado do seio retroorbital dos camundongos db/db para análise química do soro.
Os efeitos dos compostos da invenção na glicose do sangue não jejuado são mostrados na Tabela 12; os efeitos nos triglicerídeos do soro e ácidos graxos livres são mostrados na Tabela 13.
Tabela 12: Efeitos dos Compostos BI, BS, BT, BU, BV e Fenofi- brato em Camundongos db/db. Níveis de glicose no sangue em camundongos db/+ heterozigoto não diabéticos magros foram 208,5 ± 6,6 mg/dL.
Tabela 13: Efeito dos Compostos BI, BS, BT, BU, BV e Fenofi- brato nos Triglicerídeos do Soro e Ácidos Graxos Livres em Camundongos db/db.
Grupo Triglicerídeos ± SEM (mg/dL) Ácidos Graxos Livres (μΜ) Magro 114,2 ±8,7 2315,8 ±238,3 Veículo 232,8 ± 20,7 3511,8 ± 257,6 BI 77,8 ±5,3 1997,2 ±196,4 BS 132,0 ±15,2 2867,4 ±267,7 BT 211,5 ±21,5 3897,7 ±291,3 BU 172,5 ±9,9 3587,0 ±156,3 BV 153,2 ± 14,2 3373,8 ± 233,6 Fenofibrato 109,3 ±9,1 3318,5 ±208,7 EXEMPLO K: Atenuação da Cataratogênese dos Compostos da Invenção em Ratos Gordos Diabéticos Zucker (ZDF).
As cataratas são uma das causas que induzem a diminuição da visão progressiva e cegueira associada com envelhecimento e diabetes, e o modelo gordo diabético Zucker (ZDF) tem muitas similaridades com a cata- ratogênese, incluindo alterações bioquímicas e estresse oxidante na lente.
Esses ratos, entretanto, sofrem de cataratogênese tipicamente entre 14 - 16 semanas de idade.
Os ratos ZDF machos e suas contrapartes magras Zucker (ZL) igualmente envelhecidas (fa/+ ou +/+) foram obtidos por Genetic Models, Inc. (Indianápolis, IN) envelhecidos 12 semanas e aclimados durante 1 se- mana antes do estudo. Todos os animais foram mantidos sob temperatura de controle (23°C), umidade relativa (50+ 5%) e luz (7:00 - 19:00), e permi- tido livre acesso à ração padrão (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) e água da bica ad libitum. Aos coortes de tratamento foram dados uma dose oral diária de veículo e 100 mg/kg de BI ou BH durante 10 semanas. Os pesos corporais e glicose no sangue foram rotineiramente determinados (uma vez por semana, freqüentemente por cerca de 10:00 A.M.) de sangrias da calda com fitas de teste de glicose e um dispositivo Glucometer Elite XL (Bayer Corporation). No final do período de tratamento 100 μΙ de sangue venoso foram coletados (frequentemente 10:00 A.M.) em. um tubo heparinizado da veia da calda para análise química do soro (Ani- lytics, Inc., Gaithersburg, MD). A análise química do soro (glicose (GL), tri- glicerídeos (TG), aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransfe- rase (ALT), desidrogenase de sorbitol (SDH), e ácidos graxos livres (FFA)) foram realizadas em um Analisador Hitachi 717 (Anilytics, Inc., Gai- thersburg, MD). A insulina do plasma foi medida por um imunoensaio eletro- quimioluminescente, ECL (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD).
Os animais foram sacrificados e os tecidos e/ou órgãos (lentes e fígado) foram extirpados, pesados (peso úmido) e processados para análise bio- química. Malondialdeído (MDA), um produto principal de peroxidação de lipídeo foi ensaiado nas lentes de acordo com Ohkawa e outros (1979), Analytical Biochem 95, 351-358. A Tabela 14 mostra a incidência de cataratas visíveis nos olhos dos ratos ZDF. A Tabela 15 indica os índices quantitativos adicionais da cataratogênese nos mesmos animais.
Tabela 14: Atenuação da Cataratogênese pelos Compostos BH e BI em Ratos ZDF.
Tabela 15: Atenuação da Cataratogênese por BH e BI em Ratos ZDF.
Os dados são médias ± SEM. *p<0,05 comparado com os con- troles do veículo (diabéticos) e grupos tratados por Compostos BH, respec- tivamente; **p< 0,05 compara com controles do veículo; *p<0,05 comparado com controles do veículo e lentes direitas do Composto BH, respectiva- mente (One Way ANOVA, Tukey Test). Todas Comparações Múltiplas em pares. EXEMPLO L: Triglicerídeos, Ácidos Graxos Livres, Insulina e Leptina de Circulação Baixa de BL e BI Oral em Camundongos C57BI/6J Alimentados com Alto Teor de Gordura. O camundongo alimentado com alto teor de gordura é um mo- delo para a hipertrigliceridemia e níveis elevados de ácido graxo de circula- ção, e a resistência a leptina e insulina que são constatadas em pessoas de risco de e com obesidade, diabetes, doença cardiovascular e outros distúr- bios. Os camundongos C57BI/6J machos, com aproximadamente 8 semanas de idade, foram aleatoriamente alocados em grupos de 6 animais. Eles fo- ram mantidos sob temperatura controlada (23°C), umidade relativa (50 ±5%) e luz (7:00 - 19:00), e permitido livre acesso ao alimento e água ad libitum.
Os camundongos foram alimentados com uma dieta com alto teor de gordu- ra (dieta número D12451, contendo 45% de calorias como gordura (Rese- arch Diets, New Brunswick, NJ)) durante 6 semanas. Após as 6 semanas.
Os grupos de camundongos receberam ou veículo (hidroximetilcelulose), BI, BL, Wy14,643 ou rosiglitazona por gavagem oral nas doses indicadas du- rante um adicional de 4 semanas ao mesmo tempo em que continuando na dieta com alto teor de gordura. As químicas do plasma (analytics, Inc., Gai- thersburg, MD) foram ensaiadas após 2 semanas de tratamento com a dro- ga. A leptina (Figura 2) e insulina do soro do plasma (Figura 1) foram medi- das por um imunoensaio eletroquimioluminescente (Origen Analyzer, Igen, Inc., Gaithersburg, MD) após 4 semanas de tratamento com a droga.
Bi e BL foram eficazes na redução de ácidos graxos livres e tri- glicerídeos do soro bem como níveis no soro de leptina e insulina. Os valo- res do soro dos camundongos do mesmo coorte ("controles magros") que foram mantidos na ração do laboratório regular (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) são mostrados para comparação.
Tabela 16: Triglicerídeos (mg/dL) Ácidos Graxos Livres (umol/L) Veículo 135 + 40,1 1686 ±359,3 BI (10 mg/kg) 68,8 ±5,7 1227 ±193,7 * (30 mg/kg) 66,5 ±14,7 1292 ±231,4 " (100 mg/kg) 37,4 ±8,3 992,8 ±172,1 BL (10 mg/kg) 80 ±12,2 1571,8 ±100,9 ” (30 mg/kg) 66,4 ±13,7 1413,2 ±228,7 " (100 mg/kg) 41 ±5,6 1133,5 ±132,7 Rosiglitazona (1 mg/kg) 76,6 ± 16,5 1537± 256,3 " (3 mg/kg) 103,2 ± 10,8 1833,2 ± 169,8 " (10 mg/kg) 129,5 ±48,7 1810,3 ±595 " (100 mg/kg) 88 ±7,2 1568,5 ±197 Wyl14643 (10 mg/kg) 70,6 ±10,8 1512,2 ±172,9 ' (30 mg/kg) 88 ±12,5 1676 ±237 " (100 mg/kg) 88,4 ±18,8 1839,8 ±154,8 Rosi(3 mg/kg)+ 54,3 ± 10,5 1649,7 ± 260,5 Wr14643 (100 mg/kg) EXEMPLO M: Triglicerídeos, Ácidos Graxos Livres, Insulina e Leptina de Circulação Baixa de BI Oral em Ratos Sprague Dawley Alimentados com Alto Teor de Gordura. O rato alimentado com alto teor de gordura é um modelo para resistência à insulina e leptina. Os ratos Sprague-Dawley têm um sistema de leptina intacto e respondem a uma dieta com alto teor de gordura com hiperinsulinemia devido a uma infra-regulação da resposta da insulina nor- mal nos tecidos periféricos tal como fígado, tecido adiposo e músculo.
Os ratos Sprague-Dawley machos, com aproximadamente 17 semanas de idade, foram obtidos por Jackson Labs (Bar Harbor, ME) e ale- atoriamente alocados em grupos de 5-7 animais; os pesos corporais foram similares entre os grupos. Todos os animais foram mantidos em uma tempe- ratura controlada (25°C) facilidade com um ciclo de luz/ escuridão de 12 ho- ras exatas e foi dado livre acesso à água e alimento. Os ratos foram ali- mentados com uma dieta com alto teor de gordura (número da dieta D12451 (contendo 45% de calorias como gordura), Research Diets, New Brunswick, NJ) durante um mês antes do tratamento com a droga.
Os grupos de ratos Sprague-Dawley foram tratados com uma dose única diária de veículo (hidroximetilcelulose), BI (10, 30 e 100 mg/ Kg), ou rosiglitazona (3 mg/kg) durante 6 semanas ao mesmo tempo em que mantendo a dieta com alto teor de gordura. No momento do tempo indicado, as amostras de sangue (~100 pl) foram obtidas através da veia da calda para análise química do soro. BI (30 mg/kg) reduziu os triglicerídios, insulina do soro; BI em todas as doses reduziu os ácidos graxos livres.
Tabela 17: Efeito do BI e Rosiglitazona na Glicose, Insulina, Tri- glicerídeos e Ácidos Graxos do Soro em Ratos Sprague-Dawley Alimenta- dos com Alto Teor de Gordura.

Claims (34)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: em que n é 1 ou 2; q é 0 ou 1; t é 0 ou 1; R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; m é 1, X é -CH2-; R1 é etila; e A é fenila substituída por 1 ou 2 grupos selecionados a partir do grupo compreendendo: flúor, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de car- bono, e perfluorometóxi, ou m é 0 ou 1; X é -CH2CH2- e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; e A é fenila não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados a partir do grupo compreendendo: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou m é 0 ou 1; X é -CH2CH(NHAc)- e R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; e A é fenila não-substituída ou substituí- da por 1 ou 2 grupos selecionados a partir do grupo compreendendo: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que q é 0.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -CH2CH2-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é fenila não-substituída ou substituída por 1 ou 2 grupos selecionados a partir do grupo compreendendo: halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, em que cada halo é independentemente flúor ou cloro.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que cada anel de fenila A é substituído por 2 grupos de flúor.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a alquila ou alcóxi tem 1 átomo de carbono.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que q é 1 e R5 é metila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: em que n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; q é 0 ou 1; t éOoul; R5 é alquila tendo de 1 a 3 átomos de carbono; X é -CH^; R1 é etila; e um de R2 e R3 é selecionado a partir de flúor, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi ten- do 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, e outro é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluo- rometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou X é -CH2CH2-; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; e um de R2 e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, al- quila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, e outro é selecionado a partir de halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou X é -CH2CH(NHAc)-; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; e R2 e R3 são independente selecionados a partir de hidrogênio, halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou etila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a parir do grupo compreendendo ácido 4-[4-(2-(N-(2-fluorobenzila)-N-metilamino) etóxi)fenil)]-4-oxobutírico, (2RS) ácido 2-(N-acetil)-4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, e áci- do 4-(3-(4-trifluorometilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: em que n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; p é 1; R1 é etila; e um de R2 e R3 é selecionado a partir de flú- or, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, e outro é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou p é 2; R1 é hidrogênio ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de car- bono; e um de R2 e R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, e outro é selecionado a partir de halo, alquila tendo 1 ou 2 átomos de carbono, perfluorometila, alcóxi tendo 1 ou 2 átomos de carbono, e perfluorometóxi, ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou etila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido 4-(3-(2,6-Dimetoxibenzilóxi)fenil)-4- oxobutírico.
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que um dentre R2 e R3 é hidrogênio ou halo e o outro é halo.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo compreendendo ácido 4-(4-(3-fluorobenzílóxi)fenil)-4-oxobutírico, ácido 4-(4-(4- fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, e ácido 4-(4-(2-clorobenzilóxi)fenil)-4- oxobutírico.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R2 é flúor e R3 é hidrogênio.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo compreendendo ácido 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, ácido 4-(4-(2-(2- fluorofenil)etóxi)fenil)-4-oxobutírico, 4-(4-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4- oxobutirato de etila, e 4-(3-(2-fluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila.
19. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é flúor e R3 é flúor.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo compreendendo ácido 4-(4-(2,5-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, ácido 4-(4-(2,4- difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, e 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-3- oxobutirato de etila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo compreendendo ácido 4-(3-(2-flúor-6-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, 4-(3-(2,6- dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila, ácido 4-(3-(2,6- dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, e ácido 4-(4-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4- oxobutírico.
23. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: em que n é 1 ou 2; m é 0; R1 é H ou alquila tendo de 1 a 7 átomos de carbono; ou quando R1 é hidrogênio, um sal farmaceuticamente aceitável do compos- to.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo compreendendo ácido 4-(4-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, 4-(4-(2,6- difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila, ácido 4-(3-(2,6- difluorobenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, e ácido 4-(2-(2,6-difluorobenzilóxi)fenil)- 4-oxobutírico.
25. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que um dentre R2 e R3 é metil, metóxi ou perfluorometila e o ou- tro é hidrogênio ou metila.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, metóxi ou perfluorometila e R3 é hidrogênio.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo compreendendo ácido 4-(4-(2-metoxibenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, ácido 4-(4-(2- metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico, ácido 4-(3-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4- oxobutírico, 4-(4-(2-metilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutirato de etila, e ácido 4-(4- (2-trifluorometilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R2 é metila e R3 é metila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido 4-(4-(2,5-dimetilbenzilóxi)fenil)-4- oxobutírico.
30. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio e R3 é hidrogênio.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido 4-(4-(benzilóxi)fenil)-4-oxobutírico.
32. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição selecionada a partir do grupo compreendendo síndrome da resistência à insulina e diabetes incluin- do Diabetes Tipo I e Diabetes Tipo II; ou para o tratamento ou redução da possibilidade de desenvolver hiperlipidemia ou doença esteatose hepática.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido 4-(3-(2,6-dimetilbenzilóxi)fenil)-4-oxobutírico.
34. Uso de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para administração oral.
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