NO322223B1

NO322223B1 - Amidsubstituerte imidazokinoliner

Info

Publication number: NO322223B1
Application number: NO20015503A
Authority: NO
Inventors: Kyle J Lindstrom; Patrick L Coleman; Stephen L Crooks; Bryon A Merrill; Michael J Rice
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 1999-06-10
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2006-08-28
Also published as: RU2295343C2; US6451810B1; MXPA01012508A; SK17932001A3; TR200103574T2; DK1187613T3; EP1187613B9; NO20015503L; CA2376304A1; HRP20010888A2; HK1044488A1; WO2000076505A1; KR20020008222A; EP1187613A4; ATE335479T1; BR0011448A; EP1187613A1; PT1187613E; PL364249A1; EP1187613B1

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske sammensetninger som inneholder imidazokinolinforbindelser som har en amidholdig substituent i 1-stillingen, og slike forbindelser. Et videre aspekt av oppfinnelsen angår anvendelse av disse sammensetningene som immunmodulatorer for å indusere cytokinbiosyntese i dyr, og for behandling av sykdommer, så som virale og neoplastiske sykdommer.

Bakgrunn for oppfinnelsen

I den første holdbare rapporten vedrørende l//-imidazo[4,5-c]kinolinringsystemet, beskriver Backman et al., J. Ore. Chem. 15, 1278-1284 (1950) syntesen av l-(6-metoksy-8-kinolinyl)-2-metyl-lff-imidazo[4,5-c]kinolin som et mulig middel mot malaria. Deretter ble det beskrevet synteser for forskjellige substituerte \ H-imidazo[4,5-c]kinoliner. For eksempel syntetiserte Jain et al., J. Med. Chem. 11, sidene 87-92 (1968) forbindelsen l-[2-(4-piperidyl)etyl]-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin som et mulig middel mot kramper og som et kardiovaskulært middel. Videre har Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) rapportert flere 2-oksoimidazo[4,5-cjkinoliner, mens Berenyi et al., J. Heterocvclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) har beskrevet visse 2-oksoimidazo[4,5-c]kinoliner.

Visse l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer og 1- og 2-substituerte derivater viste

seg senere å kunne brukes som antivirale midler, så som bronkodilatorer og som immunmodulatorer. Disse er blant annet beskrevet i U.S. pantene nr. 4 689 338; 4 689 348; 4 929 624; 5 037 986; 5 268 376; 5 346 905; og

5 389 640 som alle her inngår som en referanse.

Det er fortsatt stor interesse for imidazokinolinringsystemet. For eksempel

beskriver EP 894 797 imidazokinolinforbindelser som har en amidholdig substituent i 1-stillingen. De aktive forbindelsene i denne serien krever en terminal aminsubstituent som kan være inkorporert i en heterosyklisk ring. Et annet eksempel er WO 00/09506 som beskriver imidazopyridin og

imidazokinolinforbindelser som har en amid- eller ureaholdig substituent i 1-stillingen. De forbindelser som er beskrevet i nevnte publikasjonen som er angitt som brukbare, har en 1-substituent hvor amid- eller ureanitrogenatomet er en del av en heterosyklisk ring. Til tross for disse forsøk på å identifisere forbindelser som kan brukes som immunreaksjonsmodifiserende forbindelser, så er det et kontinuerlig behov for forbindelser som har evnen til å modulere immunreaksjonen ved å indusere cytokinbiosyntese eller andre mekanismer.

Det er derfor hensikten å tilveiebringe nye imidaxokinolinforbindelser uten overnevnte ulemper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Sammendrag av oppfinnelsen

Man har nå funnet en gruppe forbindelser som kan brukes for å indusere cytokinbiosyntesen i dyr. Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig imidazokinolin-4-amin- og tetrahydroimidazokinolin-4-aminforbindelser som har en amidholdig substituent i 1-stillingen. Forbindelsene som har vist seg å kunne indusere cytokinbiosyntesen er definert ved formel (I), som mer detaljert er definert i det etterfølgende. Disse forbindelsene har alle den følgende generelle strukturformel:

hvor Ri, R.2 og R er som definert her for hver klasse av forbindelser med formel (I). Forbindelsene med formel I kan brukes som modifiserende forbindelser for immunreaksjonen.

Forbindelsene med formel (I), kan brukes som immunreaksjonsmodifiserende forbindelser på grunn av deres evne til å indusere cytokinbiosyntese og på andre måter modulere immunreaksjonen når de administreres til dyr. Dette gjør at forbindelsene kan brukes ved behandling av en rekke tilstander så som virale

sykdommer og tumorer som reagerer overfor slike forandringer i immunreaksjonen.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske sammensetninger som inneholder de nevnte immunreaksjonsmodifiserende forbindelser, foruten fremgangsmåter for å indusere cytokinbiosyntese i et dyr, behandle en viral infeksjon i et dyr og/eller behandle en neoplastisk sykdom i et dyr, ved å administrere dyret en forbindelse med formel (I).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som nevnt tidligere har man nå funnet at visse forbindelser kan indusere cytokinbiosyntesen og samtidig modifisere immunreaksjonen i dyr. Slike forbindelser er representert ved formel (I).

Oppfinnelsen tilveiebringer farmasøytiske sammensetninger som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I):

hvor

bindingene representert ved stiplede linjer er tilstede eller fraværende Ri er -C2.ioalkyl-NR3-CO-R4 hvori R4 er aryl, heteroaryl, Ci.ioalkyl, C3.10 sykloalkyl, eller C2-ioalkenyl,

hvori C3.10 sykloalkyl er usubstituert eller substituert med fenyl som er usubstituert eller substituert med et eller flere halogenatomer;

hvori aryl er fenyl, naftyl eller bifenyl, hvor fenyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av Ci^alkyl, pyridyl, 4-[(tetrahydro-1H-1 -pyrrolyl-1 H-benzo[djimidazol-1 -yl)metyl, morfolin-4-yl-metyl, metoksy, fenoksy, benzoyl, -CO-O-CH3, halogen, -N02, -CN, -halometyl, trifluormetoksy, og -Gfcb-NRVCi^alkyl-Rs hvori R'3 er hydrogen eller metyl, og Rs er pyridyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med metoksy; og hvor naftyl er usubstituert eller substituert med etoksy;

hvori heteroaryl er furanyl som er usubstituert eller substituert med -NO2; tienyl; tiazolyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere metyl; pyridyl som er usubstituert eller substituert med halogen, -CN, 2,2,2-trifluoretoksy, Cm alkyl, pyrolyl, Ci-salkyltio, morfolinyl, eller fenyletynyl; indolyl som er usubstituert eller substituert med benzyl, kinolinyl som er usubstituert eller substituert med fenyl; isokinolinyl eller kinoksalinyl;

hvori Ci.ioalkyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av syklopentyl; syklopentenyl; fenyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere av halogen, metoksy, metyltio og fenyl;

Ci-4 alkyl; C2-3 alkynyl, Cj^alkoksy, fenoksy som er usubstituert eller substituert med benzoyl; (2 -okso-2,3 -dihydro-1 H-benzo [d] imidazol-S -yl)oksy; tienyl; tienylkarbonyl; -CO-0-C|.2alkyl; -CO-CH3; -P(0)(0-CH2-CH3)2; halogen og -CN; hvori C2-ioalkenyl er usubstituert eller substituert med CO-0-C].2alkyl, fenyl, furanyl eller én eller flere fluorgrupper;

R.2 er valgt fra gruppen bestående av:

- hydrogen; - CM alkyl; - CMalkyl-O-CMalkyl;

- 4-metoksybenzyl og

- fenoksypropyl;

hver R.3 er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen; CMalkyl-heteroaryl; CMalkyl-aryl; og Ci.ioalkyl; hvori heteroaryl er pyridyl eller furanyl hvor furanyl er usubstituert eller substituert med Cioalkyl; aryl er fenyl, pyrenyl, eller naftyl hvor fenyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, C|.2alkyl, Ci. 4alkoksy og -NO2; og

n er 0;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Oppfinnelsen tilveiebringer også de angitte forbindelser og anvendelse av sammensetningene til å fremstille et legemiddel til å behandle virussykdommer og neoplastisk sykdom hos et dyr.

Fremstilling av forbindelsene

Imidazokinolinene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjema I, hvor R, Ri, R2 og n er som definert ovenfor.

I trinn (1) i reaksjonsskjema I, blir et 4-klor-3-nitrokinolin med formel II reagert med et amin med formel R1NH2, noe som gir et 3-nitrokinolin-4-amin med formel III. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette aminet til en løsning av forbindelsen med formel II i et egnet løsemiddel, for eksempel kloroform eller diklormetan, eventuelt under oppvarming. Mange kinoliner med formel II er kjente forbindelser (se for eksempel U.S. patent 4 689 338 og de referanser som der er angitt).

I trinn (2) i reaksjonsskjema I, blir et 3-nitrokinolin-4-amin med formel III redusert, noe som gir et kinolin-3,4-diamin med formel IV. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført ved å bruke en vanlig heterogen hydrogeneringskatalysator, for eksempel platina på karbon eller palladium på karbon. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parr-apparat i et egnet løsemiddel, så som isopropylalkohol eller toluen.

I trinn (3) i reaksjonsskjema I blir et kinolin-3,4-diamin med formel IV reagert med en karboksylsyre eller en ekvivalent av denne, noe som gir et l//-imidazo[4,5-cjkinolin med formel V. Egnede ekvivalenter til karboksylsyren innbefatter syrehalogenider, ortoestere og 1,1-dialkoksyalkylalkanoater. Karboksylsyren eller dens ekvivalent velges slik at den gir den forønskede R.2-substituenten i forbindelsen med formel V. For eksempel vil trietylortoformat gi en forbindelse hvor R2 er hydrogen, mens trietylortoacetat vil gi en forbindelse hvor R2 er metyl. Reaksjonen kan utføres i fravær av et løsemiddel, eller i et inert løsemiddel så som toluen. Reaksjonen utføres ved hjelp av tilstrekkelig oppvarming til å drive av eventuell alkohol eller vann som måtte dannes som et biprodukt ved reaksjonen.

I trinn (4) i reaksjonsskjema I, blir et lff-imidazo[4,5-c]kinolin med formel V oksidert, noe som gir et l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel VI, ved å bruke et vanlig oksidasjonsmiddel som er i stand til å danne N-oksider. Foretrukne reaksjonsbetingelser innbefatter å reagere en løsning av forbindelsen med formel V i kloroform med 3-klorperoksybenzosyre ved romtemperaturbetingelser.

I trinn (5) i reaksjonsskjema I blir et l#-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid med formel VI aminert, noe som gir et l/?-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VII, som er en variant av forbindelsen med formel I. Trinn (5) innbefatter (i) en reaksjon mellom en forbindelse med formel VI og et acyleringsmiddel, og deretter (ii) en reaksjon mellom produktet og et amineringsmiddel. Del (i) av trinn (S) innbefatter en reaksjon mellom et N-oksid med formel VI og et acyleringsmiddel. Egnede acyleringsmidler innbefatter alkyl- eller arylsulfonylklorider (for eksempel benzensulfonylklorid, metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid). Arylsulfonylklorider er foretrukne. Para-toluensulfonylklorid er mest foretrukket. Del (ii) av trinn (5) innbefatter å reagere produktet fra del (i) med et overskudd av et amineringsmiddel. Egnede amineringsmidler innbefatter ammoniakk (for eksempel i form av ammoniumhydroksid) og ammoniumsalter (for eksempel ammoniumkarbonat, ammoniumbikarbonat eller ammoniumfosfat). Ammoniumhydroksid er foretrukket. Reaksjonen ble fortrinnsvis utført ved å løse N-oksidet med formel VI i et inert løsemiddel så som diklormetan, og deretter tilsette løsningen av amineringsmiddelet og så langsomt tilsette acyleringsmiddelet. Produktet eller dets farmasøytisk akseptable salt kan isoleres ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter.

Alternativt kan trinn (5) utføres ved å (i) reagere et N-oksid med formel VI med et isocyanat og deretter (ii) hydrolysere produktet. Del (i) innbefatter å reagere N-oksidet med et isocyanat hvor isocyanatgruppen er bundet til en karbonylgruppe. Foretrukne isocyanater innbefatter trikloracetylisocyanat og aroylisocyanater så som benzoylisocyanat. Reaksjonen mellom isocyanatet og N-oksidet utføres under i alt vesentlig vannfrie betingelser ved å tilsette isocyanatet til en løsning av N-oksidet i et inert løsemiddel, så som kloroform eller diklormetan. Del (i i) innbefatter en hydrolyse av produktet fra del (i). Hydrolysen kan utføres på vanlig kjent måte, for eksempel ved oppvarming i nærvær av vann eller en lavere alkanol, eventuelt i nærvær av en katalysator så som et alkalimetallhydroksid eller lavere alkoksid.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ifølge i reaksjonsskjema II, hvor R, R2, R4 og n er som definert ovenfor, og m er et tall fra 1 til 20.

I reaksjonsskjema II blir et aminoalkylsubstituert l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII reagert med et syreklorid med formel IX, noe som gir en forbindelse med formel X som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette en løsning av syrekloridet i et egnet løsemiddel, så som pyridin eller diklormetan, til en løsning av en forbindelse med formel VIII, enten ved romtemperatur eller ved en redusert temperatur. Mange \ H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminer med formel VIII er kjente forbindelser, se for eksempel U.S. patent 6 069 149 (Nanba), og som her inngår som referanse, mens andre lett kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder. Mange syreklorider med formel IX er kommersielt tilgjengelige, mens andre lett kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres ved hjelp av vanlig kjente fremgangsmåter.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ifølge reaksjonsskjema III, hvor R, R2, R4 og n er som definert ovenfor, og m er 1 til 20.

I reaksjonsskjema III blir et aminoalkylsubstituert l/7-imidazo[4,5-c]kinoIin-4-amin med formel VIII reagert med en syre med formel XI, noe som gir en forbindelse med formel X som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur i et løsemiddel så som diklormetan eller pyridin ved hjelp av en standard koblingsreagens, for eksempel 1,2-disykloheksylkarbodiimid eller 1 - [3 -(dimetylamino)propyl]-3 -etylkarbodiimid. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres på vanlig kjent måte.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjema IV, hvor R, R2, R4 og n er som definert ovenfor, og m er 1 til 20.

I reaksjonsskjema IV blir et aminoalkylsubstituert l/?-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII reagert med et syreanhydrid med formel XII, noe som gir en forbindelse med formel X som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur i et inert løsemiddel så som diklormetan og i nærvær av en base så som N,N-diisopropyletylamin eller pyridin. Mange syreanhydrider med formel XII er kommersielt tilgjengelige, mens andre lett kan fremstilles ved hjelp av kjente syntesemetoder. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter.

Tertiære amider ifølge foreliggende kan fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjema V, hvor R, R2, R3, R4, n er som definert ovenfor, bortsett fra at R3 er forskjellig fra hydrogen, og m er 1-20.

I trinn (1) i reaksjonsskjema V, blir et aminoalkyl substituert l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel VIII reagert med et aldehyd med formel XIII, noe som gir et sekundært amin med formel XIV. Den reduktive amineringen blir fortrinnsvis utført ved å bruke natriumtriacetoksyborhydrid. Reaksjonen kan utføres ved å tilsette natriumtriacetoksyborhydridet en løsning av aminet og aldehydet i et inert løsemiddel, så som diklormetan. Det sekundære aminet eller et salt av dette kan isoleres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter.

I trinn (2) i reaksjonsskjema V blir det sekundære aminet med formel XIV acylert, noe som gir forbindelse med formel XV som er en variant av forbindelsen med formel I. Reaksjonen kan utføres ved å reagere det sekundære aminet med formel XIV med en syre, syreklorid eller et syreanhydrid ved hjelp av fremgangsmåtene som er beskrevet i reaksjonsskjemaene II, III og IV ovenfor. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter.

Tetrahydroimidazokinoliner ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjema VI, hvor R2, R3 og R4 er som definert ovenfor, og m er 1-20.

I trinn (1) i reaksjonsskjema VI blir et aminoalkylsubstituert li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVI redusert til et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVII. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført ved å suspendere eller løse forbindelsen med formel XVI i trifluoreddiksyre, tilsette en katalytisk mengde av platina (VI) oksid, og deretter underkaste blandingen et hydrogentrykk. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et Parr-apparat. Produktet eller et salt av dette kan isoleres ved hjelp av vanlige kjente fremgangsmåter.

I trinn (2) i reaksjonsskjema VI blir et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XVII reagert, noe som gir en forbindelse med formel XVIII som er en variant av forbindelsen med formel I. Når R3 er hydrogen, kan reaksjonen utføres ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i reaksjons skjemaene II, III og IV ovenfor, ved å bruke et tetrahydroimidazokinolin med formel XVII i stedet for imidazokinolinet med formel VIII. Når R3 er forskjellig fra hydrogen, kan reaksjonen utføres ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i reaksjonsskjema V. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres ved å bruke vanlige kjente fremgangsmåter.

Tetrahydroimidazokinolinene ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved hjelp av reaksjonsskjema VII, hvor Ri, R2, R3, R4 og n er som definert ovenfor, og m er 1-20.

I trinn (1) i reaksjonsskjema VII blir et 6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-cjkinolin ftrf-butylkarbamat med formel XIX hydrolysert, noe som gir et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amin med formel XX. Reaksjonen kan utføres ved å løse forbindelsen med formel XIX i en blanding av trifluoreddiksyre og acetonitril og røring ved romtemperatur. Alternativt kan forbindelsen med formel XIX blandes med fortynnet saltsyre og oppvarmes på et dampbad. Tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolinyl tert-butylkarbamatene med formel XIX kan fremstilles ved å bruke den syntesemetode som er beskrevet i U.S. patent 5 352 784 (Nikolaides). Produktet eller et av dets salter kan isoleres ved å bruke vanlige kjente fremgangsmåter.

I trinn (2) i reaksjonsskjema VII blir et aminoalkylsubstituert 6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med formel XX reagert, noe som gir en forbindelse med formel XXI som er en variant av forbindelsen med formel I. Når R3 er hydrogen kan reaksjonen utføres ved hjelp av de fremgangsmåter som er beskrevet i reaksjonsskjemaene II, III og IV ovenfor, ved å bruke et tetrahydroimidazokinolin med formel XX i stedet for imidazokinolinet med formel VIII. Når R3 er forskjellig fra hydrogen, kan reaksjonen utføres ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet i reaksjonsskjema V. Produktet eller et av dets farmasøytisk akseptable salter kan isoleres ved å bruke vanlige kjente fremgangsmåter.

Enkelte forbindelser med formel I kan lett fremstilles fra andre forbindelser med formel I. For eksempel kan forbindelser hvor ILt-substituenten inneholder en kloralkylgruppe reageres med et amin, noe som gir en Rrsubstituent, substituert med en sekundær eller en tertiær aminogruppe; og forbindelser hvor R4-substituenten inneholder en nitrogruppe kan reduseres til en forbindelse hvor R4-substituenten inneholder et primært amin.

Begrepene "alkyl", "alkenyl", "alkynyl" og prefikset "-alk" slik de brukes her, innbefatter både rette og grenede grupper og sykliske grupper, for eksempel sykloalkyl og sykloalkenyl. Hvis intet annet er angitt, inneholder disse gruppene fra 1 til 20 karbonatomer, mens alkenyl- og alkynylgruppene inneholder fra 2 til 20 karbonatomer. Foretrukne grupper har totalt opp til 10 karbonatomer. Sykliske grupper kan være monosykliske eller polysykliske, og har fortrinnsvis fra 3 til 10 ringkarbonatomer. Eksempler på sykliske grupper innbefatter syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl og adamantyl.

Begrepet "halogenalkyl" innbefatter grupper som er substituert med ett eller flere halogenatomer, blant annet grupper hvor alle tilgjengelige hydrogenatomer er erstattet med halogenatomer. Dette er også tilfellet for grupper som innbefatter prefikset "halogenalk-". Eksempler på egnede halogenalkylgrupper er klormetyl, trifluormetyl og lignende.

Begrepet "aryl" slik det brukes her, innbefatter karbosykliske aromatiske ringer eller ringsystemer. Eksempler på arylgrupper innbefatter fenyl, naftyl, bifenyl, flourenyl og indenyl. Begrepet "heteroaryl" innbefatter aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett ringheteroatom (for eksempel O, S, N), egnede heteroaryl grupper innbefatter furyl, tienyl, pyridyl, kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, isoindolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, imidazo, pyrazolo, oksazolo, tiazolo og så videre.

"Heterosyklyl" innbefatter ikke-aromatiske ringer eller ringsystemer som inneholder minst ett ringheteroatom (for eksempel 0, S, N). Eksempler på heterosykliske grupper innbefatter pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, tiazolidinyl og imidazolidinyl.

Hvis intet annet er angitt, indikerer begrepene "substituert aryl", "substituert heteroaryl" og "substituert heterosyklyl'<1> at de angjeldende ringer eller ringsystemer er ytterligere substituert med én eller flere substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkoksy, alkyltio, hydroksy, halogen, halogenalkyl, halogenalkylkarbonyl, halogenalkoksy (for eksempel trifluormetoksy), nitro, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterosyklyl, heterosykloalkyl, nitril, alkoksykarbonyl, alkanoyloksy, alkanoyltio og, i tilfelle av heterosyklyl, okso.

I de strukturformler som representerer forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er visse bindinger angitt med stiplede linjer. Disse linjene betyr at de bindinger som er angitt med stiplede linjer kan være tilstede eller fraværende. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse enten være

imidazokinolinforbindelser eller tetrahydroimidazokinolinforbindelser.

Oppfinnelsen innbefatter de forbindelser som her er beskrevet i enhver av deres farmasøytisk akseptable former, heri inngår isomerer så som diasteromerer og enantiomerer, salter, solvater, polymorfer og lignende.

Farmasøytiske sammensetninger oe biologisk aktivitet

Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet supra, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

Begrepet "en terapeutisk effektiv mengde" betyr en mengde av forbindelsen som er tilstrekkelig til å indusere en terapeutisk effekt, så som en cytokininduksjon, antitumoraktivitet og/eller antiviral aktivitet. Skjønt den nøyaktige mengde av den aktive forbindelsen som brukes i den farmasøytiske sammensetningen eller preparatet ifølge oppfinnelsen vil variere etter faktorer som er velkjente for fagfolk, for eksempel de fysiske og kjemiske egenskaper ved forbindelsen så vel som type av bærer og det påtenkte doseringsregime, så er det forventet at sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse vil inneholde tilstrekkelig aktiv bestanddel til å gi en dose fra ca 100 ng/kg kroppsvekt til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis 10 Hg/kg til ca 5 mg/kg av forbindelsen til pasienten. Man kan bruke enhver hensiktsmessig kjent doseringsform, for eksempel tabletter, drops, parenterale preparater, siruper, kremer, salver, aerosolpreparater, transdermale plastere, plastere for slimhinner og lignende.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres som det eneste terapeutiske middelet behandlingsregimet, forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i kombinasjon med andre aktive bestanddeler, heri inngår ytterligere modifiserende forbindelser med hensyn til immunreaksjon, midler mot virus, antibiotika etc.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har vist seg å indusere produksjonen av visse cytokiner i eksperimenter som er utført som beskrevet i de tester som er angitt nedenfor. Disse resultater indikerer at forbindelsene kan brukes som immunreaksjonsmodifiserende forbindelser som kan modulere eller regulere immunreaksjonen på en rekke forskjellige måter, noe som gjør dem brukbare ved behandlingen av en rekke lidelser og sykdommer.

Cytokiner hvis produksjon kan induseres ved administrering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter generelt interferon-a (IFN-a) og/eller tumornekrosefaktor-a (TNF-a) så vel som visse interleukiner (IL). Cytokiner hvis biosyntese kan induseres ved hjelp av de foreliggende innbefatter IFN-a, TFN-a, IL-1, 6, 10 og 12 og en rekke andre cytokiner. Blant andre effekter hemmer cytokiner virusproduksjon og tumorcellevekst, noe som gjør at forbindelsene kan brukes ved behandling virussykdommer og tumorer.

I tillegg til en evne til å indusere produksjonen av cytokiner, så påvirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen andre aspekter av den medfødte immunreaksjonen. For eksempel kan naturlig drepecelleaktivitet stimuleres, en effekt som skyldes cytokininduksjon. Forbindelsene kan også aktivere makrofager, som igjen stimulerer utskillelse av nitrogenoksid og produksjonen av ytterligere cytokiner. Videre kan forbindelsene frembringe en oppformering og differensiering av B-lymfocytter.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har også en effekt på det ervervede immunforsvaret. Skjønt man for eksempel ikke er antar at det er en direkte effekt på T-celler eller direkte induksjon av T-cellecytokiner, så vil produksjonen av T-hjelpetype 1 (Thl) cytokin IFN-y induseres indirekte, og produksjonen av T-hjelpetype 2 (Th2) cytokinene IL-4, IL-5 og IL-13 bli hemmet ved administrering av forbindelsene. Denne aktiviteten betyr at forbindelsene kan brukes ved behandling av sykdommer hvor det er ønskelig med en oppregulering av Thl - reaksjonen og/eller en nedregulering av Th2-reaksjonen. På bakgrunn av forbindelsenes evne til å hemme Th2-immunreaksjonen, så er det forventet at forbindelsene kan brukes ved behandling av atopiske sykdommer, for eksempel atopisk dermatitt, astma, allergi, allergisk rhinitt; systemisk lupus erytematose; og som en vaksineadj uvant for cellekontrollert immunitet; og eventuelt også for behandling av tilbakevendende soppsykdommer og klamydia.

De modifiserende effekter forbindelsene har på immunreaksjonen gjør at de kan brukes ved behandlingen av en rekke forskjellige tilstander. På grunn av sin evne til å indusere produksjonen av cytokiner så som IFN-a og/eller TNF-a, er forbindelsene spesielt brukbare ved behandlingen av virussykdommer og tumorer. Den immunmodulerende aktiviteten antyder at forbindelsene ifølge oppfinnelse kan brukes ved behandling av sykdommer, uten derved å være begrenset til disse, av virussykdommer så som kjønnsvorter; vanlige vorter; plantarvorter; hepatitt B; hepatitt C; herpes simpleks type I og type II; molluscum contagiosum; HIV; CMV; VZV; intraepiteliske neoplasier så som cervical intraepitelisk neoplasi; humant papillomavirus (HPV) og assosierte neoplasier; soppsykdommer, for eksempel candida, aspergillus og kryptococcal meningitt; neoplastiske sykdommer, for eksempel basal cellecarcinom, hårcelleleukemi, Kaposis sarcom, nyrecellecarcinom, skvamøst cellecarcinom, myelogen leukemi, multippel myelom, melanom, ikke-Hodgkinsons lymfom, kutant T-cellelymfom og andre typer cancere; parasittiske sykdommer, for eksempel pneumocystis carnii, kryptosporidiose, histoplasmose, toksoplasmose, trypanosominfeksjon og leishmaniasis; og bakterieinfeksjoner, for eksempel tuberkulose og mycobacterium avium. Ytterligere sykdommer eller tilstander som kan behandles ved å bruke de foreliggende forbindelser innbefatter eksem; eosinofili; essensiell trombocytemi; spedalskhet, multippel sklerose; Ommens syndrom; diskoid lupus; Bowens sykdom, Bowenoid papulose; og for å bedre eller stimulere helingen av sår, og heri inngår kroniske sår.

Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for å indusere cytokinbiosyntese i et dyr som innbefatter at dyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse eller en sammensetning ifølge oppfinnelsen. Den mengde av en forbindelse som effektivt induserer cytokinbiosyntese, er en mengde som er tilstrekkelig til at en eller flere celletyper, så som monocytter, makrofager, dendritiske celler eller B-celler, produserer en mengde av ett eller flere cytokiner, for eksempel IFN-a, TFN-a, IL-1, 6, 10 og 12, som er høyere enn bakgrunnsnivået for slike cytokiner. Den nøyaktige mengden vil variere alt etter faktorer som er velkjente innenfor den farmasøytiske og den medisinske vitenskap, men det er forventet at en dose er fra ca 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 ug/kg til ca 5 mg/kg. Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å behandle en virusinfeksjon i et dyr, og en fremgangsmåte for å behandle en neoplastisk sykdom i et dyr, som innbefatter at dyret administreres en effektiv mengde av en forbindelse eller sammensetning ifølge foreliggende oppfinnelse. Den mengde som er effektiv for å behandle eller å hemme en virusinfeksjon, er en mengde som vil gi en reduksjon av en eller flere manifestasjoner på virusinfeksjonen, for eksempel virussår, virusmengde, hastighet med hensyn til virusproduksjon og mortalitet, sammenlignet med ubehandlede kontroller. Den nøyaktige mengde vil variere etter faktorer som er velkjente innenfor den farmasøytiske og medisinske vitenskap, men det er antatt at dette er en dose på fra ca 100 ng/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 (ig/kg til ca 5 mg/kg. Den mengde av en forbindelse som effektivt behandler en neoplastisk tilstand, er en mengde som vil gi en reduksjon av tumorstørrelse eller antallet av tumorerfoki. Igjen vil den nøyaktige mengden variere etter faktorer som er velkjente for fagfolk, men det er forventet at det dreier seg om en dose på fra ca 100 mg/kg til ca 50 mg/kg, fortrinnsvis ca 10 Hg/kg til ca 5 mg/kg.

Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler, som imidlertid bare er tilveiebrakt for å illustrere oppfinnelsen, uten at denne på noen som helst måte derved er begrenset til eksemplenes.

Eksempel 1

N<1->[4-(4-amino-1//-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]benzamid

En suspensjon av l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (2,0 g, 7,8 mmol) i 1 1 pyridin ble oppvarmet til 60°C for å løse utgangsmaterialet. Løsningen ble avkjølt til ca 30°C og ble deretter langsomt bilsatt benzoylklorid (1,1 6, 7,8 mmol) fortynnet med 100 ml pyridin. Etter 1 time viste en analyse ved hjelp av høytrykks væskekromatografi (HPLC) at noe av utgangsmaterialet fremdeles befant seg i reaksjonsblandingen. Ytterligere 0,3 g benzoylklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble holdt på 50°C over natten. Den ble så konsentrert i vakuum, og den resulterende rest ble blandet med 200 ml kloroform og 200 ml 1% natriumkarbonat. Det organiske laget ble utskilt og så konsentrert under vakuum. Resten ble blandet med 30 ml propylacetat og deretter oppvarmet på et dampbad for å løse resten. Løsningen ble så hensatt for avkjøling. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og dette gaN'-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 210-212°C. Analyse: Beregnet for C2iH2iNjO: %C, 70,18; %H, 5,89; %N, 19,48; funnet: %C, 69,49; %H, 5,97; %N, 19,64. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (bred s, 2H), 4,64 (t, J « 7,0 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,92 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (kvintett, } = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 359,1746 (359,1746 beregnet for C2iH2iN50).

Eksempel 2

N1 - [4-(4-amino-l /f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]benzamidhydrokloridhydrat

1 g N'-[4-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid ble løst i isopropanol. Saltsyre (1 ekvivalent av en 12 N løsning) ble tilsatt. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og dette ga 1 N'-[4-(4-amino-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamidhydrokloridhydrat som et fast stoff, smeltepunkt 254-256°C. Analyse: Beregnet for C2iH2iNsO ■ HC1 • H20: %C, 59,63; %H, 5,96; %N, 16,15; funnet: %C, 59,61; %H, 6,04; %N, 16,64. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 13,80 (bred s, 1H), 9,15 (bred s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,93 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H). Eksempel 3 N1 - [4-(4-amino-2-propyl-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]benzamid

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, ble 1-(4-aminobutyl)-2-propyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,55 g, 1,8 mmol) reagert med benzoylklorid (0,26 g, 1,8 mmol), noe som ga N'-[4-(4-amino-2-propyl-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 171-174°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,80 (bred s, 2H), 8,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,72 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (EI) m/e 401,2210 (401,2216 beregnet for C24H27N5O).

Eksempel 4

N1 - [4-(4-amino-2-mety 1-1 //-imidazo [4,5 - c] kinolin-1 -yl)butyl] benzamid

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1, ble 1-(4-aminobutyl)-2-metyl-lfir-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,5 g, 1,8 mmol) reagert med benzoylklorid (0,26 g, 1,8 mmol), noe som ga N'-[4-(4-amino-2-metyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 164-170°

C. <!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,47 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J =* 8,4 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (bred s, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,88 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H). MS (EI) m/e 373,1903 (373,1903 beregnet for C22H23N5O). Eksempel 5 N<1->[4-(4-amino-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 1, ble l-(4-aminobutyl)-2-etyl-lJf-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,5 g, 1,76 mmol) reagert med benzoylklorid (0,25 g, 1,76 mmol), noe som gaN'-[4-(4-amino-2-etyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yi)butyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 203-206° C. <l>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,48 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,47 (bred s, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/e 387,2058 (387,2059 beregnet for C23H2sNsO).

Eksempel 6

N!-[4-(4 -amino-2-butyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid

l-(4-aminobutyl)-2-etyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,5 g, 1,6 mmol) ble blandet med 50 ml pyridin og oppvarmet til 50°C. Via en pipette ble benzoylklorid (0,22 g, 1,6 mmol) tilsatt. Etter 1 time viste en HPLC-analyse at alt utgangsmaterialet var forbrukt, og at det hadde dannet seg flere produkter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble blandet med diklormetan og vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble utskilt og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i diklormetan og påsatt en silikagelkolonne. Kolonnen ble eluert med 5% metanol i diklormetan og så med 10% metanol i diklormetan. Fraksjonene som ble eluert med 10% metanol i diklormetan ble slått sammen og konsentrert i vakuum, noe som ga N'-[4-(4-amino-2-butyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 174-175° C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,50 (bred s, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,77 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (sekstett, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (CI) m/e 416 (M+H). Eksempel 7 N1 -[4-(4-amino- 1/f-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-4-(klormetyl)benzamid

Del A

Oksalylklorid (4,4 ml av en 2 M løsning i kloroform, 8,8 mmol) ble tilsatt en suspensjon av 4-(klormetyl)benzosyre (1 g, 5,7 mmol) i diklormetan. 4 dråper N,N-dimetylformamid ble tilsatt for å katalysere reaksjonen. Etter 1 time viste en HPLC-analyse en 100% ren omdannelse. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og dette ga 4-(klormetyl)benzoylklorid.

Del B

En løsning av 4-(klormetyl)benzoylklorid (1,06 g, 5,6 mmol) i diklormetan ble tilsatt en suspensjon av l-(4-aminobutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (1,0 g, 3,9 mmol) i 250 ml pyridin. Etter 1 time viste en HPLC-analyse at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum. Resten ble blandet med mettet vandig natriumbikarbonat. Et fast produkt ble frafiltrert og så løst i kloroform inneholdende mindre mengder metanol. Løsningen ble deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat. Det organiske laget ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluering med 10% metanol i diklormetan), noe som ga N'-[4-(4-amino-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-(klormetyl)benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 240-300°C (dekomponering). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 8,49 (t, J - 6,0 Hz, IH), 8,21 (s, IH), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,80

(bred s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89 . (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/e 408 (M+H).

Eksempel 8

N1 -[4-(4-amino-1 /Mmidazo[4,5-cJkinolin-1 -yl)butyl]-4- [(2-tetrahydro-1 H-1 -

pyrrolyl- l//-benzo[d] imidazol-1 -yl)metyl]benzamid

Del A

2-hydroksy-l/f-benzimidazol (62 g, 0,46 mol) ble tilsatt 200 ml fosforoksyklorid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 4,5 timer. Den resulterende løsningen ble helt over 4 1 is, og blandingen ble så gjort sterkt basisk med ammoniumhydroksid. Det resulterende faste bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til et urent 2-klor-l//-benzimidazol.

Del B

2-klor-l#-benzimidazol (10,0 g, 0,066 mol), pyrrolidin (18,5 g, 0,26 mol) og 100 ml etanol ble blandet. Den resulterende løsningen ble holdt på fra 160-170°C i 6 timer, hvoretter løsemiddelet ble fordampet. Resten ble blandet med vann, og blandingen ble gjort sterkt sur med saltsyre og så basisk med ammoniumhydroksid. Det resulterende faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og så lufttørket til 11,8 g råprodukt som et lyst brunt pulver. Dette ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol, og ga 4,9 g 2-pyrrolidino-l/f-benzimidazol. Analyse: Beregnet for C11H13N3: %C, 70,56; %H, 7,00; %N, 22,44; funnet: %C, 70,13; %H, 7,05; %N, 22,70.

DelC

Natriumhydrid (402 mg, 11 mmol) ble tilsatt en suspensjon av 2-pyrrolidino-lfl-benzimidazol (1,9 g, 10,1 mmol) i 30 ml tørr N,N-dimetylformamid. Alle faste stoffer løste seg. Løsningen ble hensatt for røring i romtemperatur i 15 minutter etter at skumdannelsen var slutt. Løsningen ble så avkjølt til 5°C og et fast stoff dannet seg. Metyl-4-(brommetyl)benzoat (2,1 g, 0,1 mol) ble tilsatt suspensjonen, og alle faste stoffer løste seg. Løsningen ble rørt ved romtemperatur og et fast stoff ble dannet. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og ble så helt over i kaldt vann. Det faste stoffet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til 3,0 g av et råprodukt som et hvitt fast stoff. Dette ble omkrystallisert fra metanol, og ga metyl 4-[(2-pyrrolidinyl-l//-benzimidazol-l-yl)metyl]benzoat. Analyse: Beregnet for C20H21N3O2: %C, 71,62; %H, 6,31; %N, 12,53; funnet: %C, 71,44; %H, 6,41; %N, 12,50.

Del D

Metyl 4-[(2-pyrrolidinyl-lif-benzimidazol-l-yl)metyl]benzoat (2,5 g, 7,5 mmol) ble tilsatt en løsning av natriumhydroksid (1,8 g, 45 mmol) i 30 ml vann og 10 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad inntil alt av esteren var løst. Oppvarming ble fortsatt i ytterligere 15 minutter, hvoretter løsningen ble fortynnet med tilsvarende volum av vann og så nøytralisert med saltsyre. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som ga 1,9 g råprodukt. Dette ble omkrystallisert fra N,N-dimetylformamid, noe som ga 4-[(2-pyrrolidinyl-l//-benzimidazol-l-yl)metyl]benzosyre. Analyse: Beregnet for C19H19N3O2: %C, 71,01; %H, 5,96; %N, 13,07; funnet: %C, 70,01; %H, 6,14; %N, 13,32.

Del E

4 ml oksalylklorid ble tilsatt en suspensjon av 4-[(2-pyrrolidinyl-l//-benzimidazol-l-yl)metyl]benzosyre (0,28 g, 0,872 mmol) i 50 ml kloroform. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time og så konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med toluen, konsentrert i vakuum og så tørket under vakuum ved romtemperatur over en weekend, noe som ga et urent 4-[(2-pyrrolidinyl-l//-benzimidazol-l-y l)metyl]benzoylklorid. Del F 1 -(4-aminobutyl)-l#-[4,5-c]kinolin-4-amin (0,20. g, 0,783 mmol) ble tilsatt en blanding av syrekloridet fra del E og 20 ml pyridin. Etter 10 minutter viste en HPLC-analyse at reaksjonsblandingen inneholdt det forønskede produkt foruten 10% hver av syrekloridet og aminet. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under vakuum. Resten ble blandet med vann, behandlet med 0,1 N natriumhydroksid og så ekstrahert med diklormetan. Diklormetanekstraktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluering med 5-10% metanol i diklormetan), noe som ga N'-[4-(4-amino-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-4-[(2-tetrahydro-l//- l-pyrrolyl-l//-benzo[d]imidazol-l-yl)metyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 150-153°C. MS (EI) m/e 558,2855 (558,2855 beregnet for C33H34N<g>O). Eksempel 9 N<1->[5-(4-amino-2-metyl-l//-imida2o[4,5-e]kinolin-l-yl)pentyl]benzamid

Del A

I en argonatmosfære ble 1,5-diaminopentan (25 g, 0,24 mol) og benzamid (9,9 g, 0,081 mol) blandet og kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne overskuddet av diamin. Resten ble destillert ved ca 210<C>)C ved 12 torr (16 x IO<2> pascal), noe som ga 11,8 g N-(5-aminopentyl)benzamid som en fargeløs olje.

Del B

1 ekvivalent trietylamin ble tilsatt en suspensjon av 4-klor-3-nitrokinolinhydroklorid (13 g, 53 mmol) i kloroform. En suspensjon av N-(5-aminopentyl)benzamid (11 g, 53 mmol) i kloroform ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp. Utviklingen av reaksjonen ble kontrollert ved hjelp av HPLC. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med toluen, kokt under tilbakeløp og filtrert i varm tilstand, hvoretter filtratet ble hensatt for avkjøling. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og dette ga 16,9 g N<1->{5-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid som et gult fast stoff, smeltepunkt 130-132°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 9,07 (s, IH), 9,02 (bred s, IH), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,89 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,83 (dt, J = 8,0,1,2 Hz, IH), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, IH), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,77 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (kvintett, J - 7,0 Hz, 2H), 1,39 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H).

DelC

En katalytisk mengde platina på karbon ble tilsatt en suspensjon av N<1->{5-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid (3,4 g, 9 mmol) i 250 ml isopropylalkohol. Reaksjonsblandingen ble plassert i en hydrogenatmosfære ved 3,4 x IO<4> pascal i et Parr-apparat. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og dette ga et urent N<1->

{5-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid. Dette produktet ble blandet med trietylortoacetat (1,4 g, 9 mmol) og 200 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet over natten på et dampbad med en Vigreux-kolonne. Toluenet ble avhelt fra reaksjonsblandingen og denne ble så konsentrert i vakuum, noe som ga N'-[5-(2-metyM//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)pentyl]benzamid som en olje.

Del D

3-klorperoksybenzosyre (3 g, 9 mmol) ble tilsatt en løsning av oljen fra del C i 50 ml metylacetat. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og så fortynnet med 50 ml dietyleter. Det resulterende bunnfallet ble isolert ved filtrering, og så vasket med dietyleter, noe som ga 1,6 g l-(5-benzamidopentyl)-2-metyl-1 ff-imidazo [4,5 - c] kino lin-5N-oksid.

Del E

50 ml ammoniumhydroksid ble tilsatt en løsning av l-(5-benzamidopentyl)-2-metyl-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (1,6 g, 4,12 mmol) i 150 ml diklormetan. Tosylklorid (0,78 g, 4,12 mmol) ble langsomt tilsatt under rask røring av reaksjonsblandingen. Etter 1 time ble det organiske laget utskilt, vasket med 1% natriumkarbonat og så konsentrert i vakuum. Resten ble blandet med 30 ml IN saltsyre, behandlet med trekull og så filtrert. Filtratet ble nøytralisert, og en olje ble utfelt. Denne stivnet over natten og dette ga 0,63 N'-[5-(4-amino-2-metyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)pentyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 110-120 °C. <!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (t, J = 5,5 Hz, IH), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,63 (bred s, 2H), 7,55 (t, J = 8,0, Hz, IH), 7,51 (t, J = 8,3 Hz, IH), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, IH), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,87 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (kvintett, J - 7,0 Hz, 2H), 1,48 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 388 (M+H). Eksempel 10 N1 -[5-(4-amino-1 /f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)pentyl]benzamidhydroklorid

Del A

En katalytisk mengde av platina på karbon ble tilsatt en suspensjon av Nl<->{5-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]pentyl} benzamid (5 g, 13,2 mmol) i 250 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble plassert i en hydrogenatmosfære ved 3,4 x IO<4> pascal i et Parr-apparat. Etter ca 2 timer hadde dannet seg en oljeaktig ball i bunnen av Parr-flasken. Magnesiumsulfat og ytterligere katalysator ble tilsatt, og hydrogeneringen ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble så filtrert for å fjerne katalysatoren. Resten i Parr-flasken ble blandet med 150 ml isopropylalkohol, hvoretter blandingen ble oppvarmet på et dampbad og så filtrert. HPLC-analyse indikerte at begge filtratene inneholdt produktet, så disse ble slått sammen og konsentrert i vakuum til et urent N'-{5-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid. Dette produktet ble blandet med 250 ml toluen. Trietylortoformat (4 g, 26,4 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp med en Vigreux-kolonne i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så hensatt for avkjøling til romtemperatur. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og dette ga 3,4 g N<1->[5-(l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)pentyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 171,5-172,5°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,22 (s, IH), 8,43 (t, J - 6,0 Hz, 2H), 8,38 (m, IH), 8,18 (m, IH), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,0 Hz, IH), 7,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,94 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (kvintett, J = 8,5 Hz, 2H).

Del B

3-klorperoksybenzosyre (1,9 g, 5,58 mmol) ble tilsatt en løsning av N^tS-O/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)pentyl]benzamid (2,0 g, 5,58 mmol) i kloroform. Etter 4 timer viste en HPLC-analyse at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen

ble vasket to ganger med 50 ml 1% natriumkarbonatløsning og så konsentrert under vakuum, og dette ga l-(5-benzamidpentyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid.

DelC

Ammoniumhydroksid ble tilsatt en løsning av l-(5-benzamidpentyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (2,1 g, 5,58 mmol) i diklormetan. Tosylklorid (1,06 g, 5,58 mmol) ble langsomt tilsatt under rask røring av reaksjonsblandingen. Etter 1 time ble blandingen fortynnet med diklormetan. Det organiske laget ble utskilt, vasket med 1% natriumkarbonatløsning og så konsentrert i vakuum. Den resulterende resten ble løst i 100 ml isopropylalkohol og deretter tilsatt 0,93 ml 6 N saltsyre. Det resulterende bunnfallet ble suspendert i 150 ml vann, oppvarmet til koking under tilbakeløp, behandlet med trekull og så filtrert. Filtratet ble så hensatt for avkjøling. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert og tørket, og dette ga 0,9 g N'-[5-(4-amino- l#-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)pentyl]benzamidhydroklorid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 217-219°C. Analyse: Beregnet for C22H23NsO • HC1 • 1/2H20: %C, 52,85; %H, 6,85; %N, 14,01; funnet: %C, 52,62; %H, 6,44; %N, 13,87. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,84 (bred s, IH), 9,24 (bred s, 2H), 8,51 (s, IH), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,56 (t, J = 8,0, Hz, IH), 7,49 (t, J - 8,0 Hz, IH), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/e 374 (M+H).

Eksempel 11

N^tS^-amino-l/Z-imidazo^^-cjkinolin-l-ylJpropyljbenzamidhydroklorid

Del A

Benzamid (25 g, 0,20 mol) og 1,3-diaminopropan (45,9 g, 0,60 mol) ble blandet i et Parr-kar og holdt på 150°C i 15 timer. Karet ble avkjølt, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum for å fjerne overskuddet av diamin. Resten ble løst i 500 ml vann, hvoretter det ble tilsatt konsentrert saltsyre for å justere pH til < 1. Det resulterende bunnfallet (utgangsbenzamidet og det diacylerte produktet) ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med diklormetan. Det vandige laget ble gjort sterkt basisk ved å tilsette 50% natriumhydroksid, og deretter ekstrahert med 4 x 300 ml diklormetan. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med 300 ml saltløsning, tørket over natriumsulfat og så konsentrert i vakuum, noe som ga 11,9 g N-(3-aminopropyl)benzamid som en olje.

Del B

Trietylamin (9,3 ml, 67 mmol) ble tilsatt en blanding av 4-klor-3-nitrokinolinhydroklorid (16,4 g, 67 mmol) og 400 ml diklormetan. En løsning av N-(3-aminopropyl)benzamid (11,9 g, 67 mmol) i 100 ml diklormetan ble tilsatt alt på en gang. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så holdt på et dampbad i 1 time. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og dette ga 6 g Nl<->{3-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid som gult fast stoff, smeltepunkt 209-211°C. <!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,07 (bred s, IH), 9,05 (bred s, IH), 8,54 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,0, Hz, IH), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (kvintett, J - 7,0 Hz, 2H).

DelC

En suspensjon av N'-{3-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid (1,0 g, 2,8 mmol) i 120 ml isopropylalkohol ble oppvarmet for å løse noe av det tilsatte stoffet. En katalytisk mengde platina på karbon ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble plassert i en hydrogenatmosfære ved 3,4 x IO<4> pascal i et Parr-apparat. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og dette ga et urent N^3-[(3-aminokinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid som en olje. 100 ml toluen ble tilsatt oljen fulgt av en tilsetning av trietylortoformat (0,8 g, 5,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet på et dampbad over natten, hvoretter den ble hensatt for avkjøling til romtemperatur. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og dette ga 0,53 g N'-[3-(l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl]benzamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 188-190°C. <!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,67 (t, J = 5,5 Hz, IH), 8,50 (s, IH), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,71 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, IH), 7,56 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, IH), 7,54 (d, J = 8,0, Hz, 2H), 7,48 (t, J 7,0 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H).

Del D

3-klorperoksybenzosyre (0,55 g, 1,6 mmol) ble langsomt ved romtemperatur tilsatt en løsning avN'-[3-(li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl]benzamid (0,53 g, 1,6 mmol) i 50 ml kloroform. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen vasket med 2 x 30 ml 1% natriumkarbonatløsning og så konsentrert i vakuum, noe som ga 0,32 g l-(3-benzamidpropyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et fast stoff.

Del E

20 ml ammoniumhydroksid ble tilsatt en løsning av l-(3-benzamidpropyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (0,32 g, 0,92 mmol) i 100 ml diklormetan. Tosylklorid (0,17 g, 0,92 mmol) ble så langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og så konsentrert i vakuum for å fjerne diklormetanet. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann. Produktet ble løst i 20 ml isopropylalkohol pr gram. 1 ekvivalent konsentrert saltsyre ble tilsatt, og volumet på reaksjonsblandingen ble redusert med fra 10 til 20%. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert og vasket med isopropylalkohol, og dette ga 0,25 g N'-[3-(4-amino-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl]benzamidhydroklorid som et fast stoff, smeltepunkt 265-270°C. Analyse: Beregnet for C20Hi9NsO • HC1 • 1/2H20: %C, 61,46; %H, 5,42; %N, 17,92; funnet: %C, 61,79; %H, 5,34; %N, 17,61. <!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,74 (bred s, IH), 9,30 (bred s, 2H), 8,73 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,61 (s, IH), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,71 (t, J = 8,0

Hz, IH), 7,54 (t, J = 8,0, Hz, IH), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, IH), 4,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 345,1593 (345,190 beregnet for C20Hi9N5O).

Eksempel 12

N<3->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotinamid

Del A

Karbonyldiimidazol (18,6 g, 0,115 mol) ble tilsatt en suspensjon av 6-klornikotinsyre (16,6 g, 0,105 mol) i 250 ml diklormetan. Etter at alle faste stoffer var løst, ble reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 1 time og så tilsatt 100 ml isopropylalkohol. Diklormetanet ble fjernet i vakuum, og det ble tilsatt en katalytisk mengde natriumisopropoksid, hvoretter løsningen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Den ble så konsentrert i vakuum, og resten ble utrørt i vann og så ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert i vakuum, noe som ga 23,9 g isopropyl 6-klornikotinat.

Del B

En løsning av isopropyl 6-klornikotinat (6,0 g, 0,03 mol) og morfolin (13 ml, 0,15 mol) i 60 ml isopropylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 72 timer. Løsningen ble så avkjølt til romtemperatur over natten. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, vasket med isopropylalkohol og tørket, noe som ga isopropyl 6-morfolinonikotinat. Filtratet ble fortynnet med vann, og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til isopropyl 6-morfolinonikotinat. Det samlede utbyttet var 8,3 g. Isopropyl 6-morfolinonikotinatet ble blandet med 40 ml 1 N natriumhydroksid, og suspensjonen ble rørt ved 50-60°C inntil alle faste stoffer var løst. Løsningen ble så rørt ved romtemperatur over natten, og dette ga et bunnfall. Dette ble frafiltrert og identifisert som utgangsmateriale. Filtratet ble nøytralisert med konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann, noe som ga 3,3 g av et råprodukt. Dette ble omkrystallisert fra metanol/diklormetan og ga 6-morfolinonikotinsyre som et fast stoff, smeltepunkt 259-261 °C. Analyse: Beregnet for C10Hi2N2O3: %C, 57,19; %H, 5,81; %N, 13,48; funnet: %C, 57,50; %H, 5,71; %N, 13,53.

Del C

1 ml N,N-dimetylformamid ble langsomt tilsatt en løsning av oksalylklorid (0,13 g, 1 mmol) i 5 ml kloroform. 6-morfolinonikotinsyre (0,21 g, 1 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter. Den ble så konsentrert i vakuum, fortynnet med toluen og så igjen konsentrert under vakuum, og dette ga 6-morfolinonikotinoylklorid. Produktet ble holdt under vakuum ved romtemperatur over natten og brukt i neste trinn av reaksjonen.

Del D

Syrekloridet fra del C ble løst i 20 ml pyridin og så på en gang tilsatt en varm løsning av l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,25 g, 1 mmol) i 25 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum ved 40°C for å fjerne pyridinet. Den resulterende resten ble blandet med vann og 25 ml 1 N natriumhydroksid. Blandingen ble så ekstrahert med diklormetan, og ekstraktet ble konsentrert i vakuum. Den resulterende resten ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, og dette ga N<3->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotinamid som et fast stoff, smeltepunkt 160-170°C (dekomponering). 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,55 (d, J = 2,5 Hz, IH), 8,52 (s, IH), 8,28 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,52 (t, J = 8,0, Hz, IH),

6,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J - 5,0 Hz, 4H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 445,2209 (445,2226 beregnet for C24H27N7O2).

Eksempel 13

N1 -[2-(4-amino-1 /f-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)etyl] benzamid

Del A

Trietylamin (66,8 g, 0,33 mol) ble tilsatt en løsning av rerf-butyl N-(2-aminoetyl)karbamat (55,0 g, 0,34 mol) i 500 ml vannfri diklormetan. 4-klor-3-nitrokinolin ble langsomt tilsatt, og det oppsto en eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det resulterende bunnfallet ble frafiltrert, og ga et produkt som et gult fast stoff. Filtratet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den resulterende resten ble utrørt med heksan og filtrert, og ga et ytterligere produkt som et gult fast stoff. De to utbyttene ble slått sammen og dette ga 101 g terf-butyl N-[2-(3-nitrokinolin-4-yl)aminoetyl]karbamat som et gult fast stoff, smeltepunkt 157-158°

C.

Del B

Platina på karbon (1 g av 10%) og 2 g natriumsulfat ble tilsatt en suspensjon av ferf-butyl N-[2-(3-nitrokinolin-4-yl)aminoetyl]karbamat (100 g, 0,30 mol) i 500 ml toluen. Blandingen ble plassert i en hydrogenatmosfære ved 3,4 x 10<4> pascal i et Parr-apparat ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så filtrert. Filtratet ble konsentrert, og dette ga 73 g fer/-butyl N-[2-(3-aminokinolin-4-yl)aminoetyl]karbamat som en mørk gylden olje.

DelC

Trietylortoformat (11,3 g, 73,4 mmol) ble tilsatt en løsning av /erf-butyl N-[2-(3-aminokinolin-4-yl)aminoetyl]karbamat (21 6, 69,4 mmol) i 250 ml vannfri toluen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og så hensatt for langsom avkjøling til romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket, og dette ga 17,6 g terf-butyl N-[2-(l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]karbamat som et lysebrunt fast stoff, smeltepunkt 154-155°C.

Del D

3-klorperoksybenzosyre (17,4 g, 60,6 mmol) ble i små porsjoner tilsatt en løsning av rerr-butyl N-[2-(l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]karbamat (17,2 g, 55,1 mmol) i 250 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur over natten, og reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette 5% natriumkarbonatløsning. Lagene ble skilt, og det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert i vakuum, noe som ga 15,0 g l-[2-tørf-butylkarbamyl)etyl]-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 213-215°C.

Del E

Trikloracetylisocyanat (9,5 g, 50,2 mmol) ble langsomt tilsatt en rørt løsning av 1-[2-fert-butylkarbamyl)etyl]-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (15,0 g, 45,7 mmol) i 200 ml kloroform. Etter 2 timer ble reaksjonen stoppet ved å tilsette 100 ml konsentrert ammoniumhydroksid. 100 ml vann ble tilsatt, og lagene ble skilt, hvoretter det vandige laget ble ekstrahert med kloroform. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, noe som ga et hvitt fast stoff. Dette ble utrørt i varm metylacetat og så filtrert, noe som ga 15 g /erf-butyl N-[2-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]karbamat som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 215°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,13 (t, J = 8,0 Hz, IH), 8,03 (s, IH), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,44 (t, J - 8,0 Hz, IH), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,06 (t, J = 6,0, Hz, IH), 6,56 (bred s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (EI) m/e 327,1696 (327,1695 beregnet for C17H2,N502).

Del F

7er/-butyl N-[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]karbamat (14,8 g, 45,2 mmol), 100 ml trifluoreddiksyre og 100 ml acetonitril ble blandet og holdt ved romtemperatur over natten. Acetonitrilet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble

kokt under tilbakeløp i 2 timer. Den ble så konsentrert i vakuum, og dette ga et lysebrunt fast stoff. Dette produktet ble løst i en minimal mengde varmt vann. pH på løsningen ble så justert til 14 og deretter hensatt for avkjøling. Løsningen ble så konsentrert i vakuum, og resten ble ekstrahert med kokende etanol. Etanolekstraktet ble konsentrert i vakuum, og dette ga 3,0 g l-(2-aminoetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et lysebrunt fast stoff, smeltepunkt 265°C. <*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,14 (s, IH), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,62 (dd, J ■ 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,25 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 6,58 (bred s, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (bred s, 2H); MS (EI) m/e 227,1171 (227,1171 beregnet for C12H13N5).

Del G

En blanding av l-(2-aminoetyl)-l#-imidazo[4,5-c]kino1in-4-amin (0,40 g, 1,76 mmol) i 60 ml vannfri pyridin ble oppvarmet inntil det ble en klar løsning. Denne ble så avkjølt på et isbad og tilsatt benzoylklorid (0,25 g, 1,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur over natten og så konsentrert i vakuum. Resten ble utrørt med 200 ml vann og det faste produktet ble frafiltrert. Det ble så omkrystallisert fra isopropylalkohol, og dette ga 0,15 g N,-[2-(4-amino-I//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yI)etyl]benzamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 295 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,50 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,04 (s, IH), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,28 (bred s, 2H), 4,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 6,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 331,1429 (331,1433 beregnet for C19H17N5O).

Eksempel 14

N[4-(4-amino-1 i/-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-2-fenoksybenzamid

Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,125 g, 0,49 mmol) og 40 ml vannfri pyridin oppvarmet ved hjelp av en varmepistol for å løse det faste stoffet. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur. Den ble så tilsatt 2-fenoksybenzoylklorid (0,11 g, 0,47 mmol) i 5 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur i 18 timer og så konsentrert i vakuum. Den resulterende faste resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel, eluering med 9:1 diklormetan:metanol), og dette ga 0,12 g N1 -[4-(4-amino-1 if-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-fenoksybenzamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 93-94°C. <!>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,23 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,14 (s, IH), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,43 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,30 (t, J « 8,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,89 (m, 3H), 6,59 (bred s, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 (kvintett, J - 7,0 Hz, 2H), 1,47 (kvintett, J - 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 451,2004 (451,2008 beregnet for C27H25NSO2).

Eksempel 15

N !-[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -3 -benzoyl benzamid

Ved bruke fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,2 g, 0,78 mmol) reagert med 3-benzoylbenzoylklorid (0,18 g, 0,73 mmol), noe som ga 0,19 g N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-benzoylbenzamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 103-105°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,70 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,16 (bred s, IH), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,67 (bred s, 2H), 4,63 (t, J « 7,0 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 463,2022 (463,2008 beregnet for C28H25N5O2).

Eksempel 16

N1 - [4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5 -cjkinolin-1 -y l)butyl] -3 -fenylpropanamid

Ved bruke fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,2 g, 0,7$ mmol) reagert med hydrocinnamoylklorid (0,11 ml, 0,74 mmol), noe som ga 0,14 g N,-[4-(4-amino-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-fenylpropanamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 148-150°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,19 (s, IH), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, IH), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,66 (bred s, 2H), 4,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,06 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 387,2067 (387,2059 beregnet for C23H25N5O).

Eksempel 17

N'-[2-(4 -amino-1 //-imidazo [4,5- c] kinolin-1 -y l)etyl] -3 -fenylpropanamid

Ved bruke fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (100 mg, 0,44 mmol) reagert med hydrocinnamoylklorid (0,065 ml, 0,44 mmol), noe som ga 0,06 g N<1->[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-3-fenylpropanamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 254-256°C. <*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,16 (d, J = 8,0 Hz, IH), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,97 (s, IH), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,45 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,26 (m, 3H), 6,6 (bred s, 2H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 359,1745 (359,1746 beregnet for C2iH2iNsO).

Eksempel 18

N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-(4-benzoylfenoksy)acetamid

l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (99,6 mg, 0,39 mmol) og 2-(4-benzoylfenoksy)eddiksyre (100 mg, 0,39 mmol) ble blandet i 10 ml pyridin. Blandingen ble oppvarmet inntil den var homogen og ble så hensatt for avkjøling. l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (82 mg, 0,43 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt på romtemperatur over natten og så konsentrert i vakuum. Resten ble delt mellom kloroform og mettet kaliumkarbonatløsning. Lagene ble så skilt, og det vandige laget ble ekstrahert med kloroform. De organiske lagene ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til en gylden olje. Denne ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, eluering med 10% metanol i diklormetan), og dette ga ca 70 mg N'-[4-(4-amino-1 tf-imidazo[4,5 - c]kinolin-1 -yl)buty 1]-2-(4-benzoylfenoksy)acetamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 73-98°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,22 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,18 (s, IH), 8,03 (d, J - 8,3 Hz, IH), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,60 (dd, J 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,25 (t, J = 8,0, 1,0 Hz, IH), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (bred s, 2H), 4,61 (t, J - 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,18 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,50 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 493,2106 (493,2114 beregnet for C29H27NSO3). Eksempel 19 N-[4-amino-l/^imidazo[4,5-c]kinolin-l-yI]butyl-5-[(2-okso-2,3-dihydro-l/f- benzo[d]imidazol-5-yi)oksy]pentamid

Ved bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 18, ble l-(4-aminobutyI)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (100 mg, 0,392 mmol) koblet med 5-[(2-okso-2,3-dihydro-l//-benzo[d]imidazol-5-yl)oksy]pentansyre (98,1 mg, 0,392 mmol), noe som ga 20 mg N-^-amino-l/f-imidazo^.S-^kinolin-l-yljbutyl-S-^-okso-2,3-dihydro-l/f-benzo[d]imidazol-5-yl)oksy]pentamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 150-157°C. 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 10,51 (s, IH), 10,36 (s, IH), 8,23 (s, IH), 8,05 (d, J - 8,0 Hz, IH), 7,81 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,64 (t, J = 6,0 Hz, IH), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, IH), 6,93 (bred s, 2H), 6,78 (d, J » 8,0 Hz, IH), 6,48 (s, IH), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, IH), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (bred s, 2H), 3,08 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (bred s, 4H), 1,44 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 487,2329 (487,2332 beregnet for C26H29N7O3).

Eksempel 20

N,-[4-(4-amino-l //-imidazo [4,5- c] kinolin-1 -yl)butyl] -4-benzoylbenzamid

Ved bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,51 g, 2,0 mmol) reagert med 4-benzoylbenzoylklorid (2,0 mmol), noe som ga 0,15 g N<1->[4-(4-amino-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-benzoylbenzamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 159-161 °C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,06 (s, IH), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,24 (bred s, IH), 6,86 (bred s, IH), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, IH), 4,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,14 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 (kvintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/e 463,2002 (463,2008 beregnet for C2*H25N502).

Eksempel 21

N6-[4-(4 -amino-1 //-imi dazo [4,5 -c] kinolin-1 -y l)butyl ] -6-kinolinkarboksamid

Ved bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 18, ble l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,5 g, 1,96 mmol) koblet med 6-kinolinkarboksylsyre (0,34 g, 1,96 mmol), og dette ga 0,08 g N<6->[4-(4-amino-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-6-kinolinkarboksamid som et blekbrunt pulver, smeltepunkt 122-127°C (skumdannelse). <!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,98 (m, IH), 8,73 (t, J = 5,4 Hz, IH), 8,43 (m, 2H), 8,23 (s, IH), 8,13-8,03 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, IH), 7,20 (m, IH), 6,58 (bred s, 2H), 4,66 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (EI) m/e 410,1847 (410,1855 beregnet for C24H22N6O).

Eksempel 22

N1-[3-(4-amino-2-metyl- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)propyl]benzamid

Del A

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 11 del C, ble N'-{3-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid (2,0 g, 5,7 mmol) redusert til diaminet og dette ble så reagert med trietylortoacetat, noe som ga 0,74 g N<1->[3-(2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl]benzamid som et klebrig mørkegult fast stoff.

Del B

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 11 del D, ble produktet fra del A oksidert, og dette ga 0,35 g l-(3-benzamidpropyI)-2-metyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som et fast stoff.

DelC

20 ml ammoniumhydroksid ble tilsatt en løsning av l-(3-benzamidpropyl)-2-metyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid (0,35 g, 0,97 mmol) i 100 ml diklormetan. Tosylklorid (0,185 g, 0,97 mmol) ble langsomt tilsatt under kraftig røring. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og ble så konsentrert i vakuum for å fjerne diklormetanet. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra diklormetan, og dette ga 0,1 g N<1->[3-(4-amino-2-metyl-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl]benzamid som et fast stoff, smeltepunkt 230-231,4°C. Eksempel 23 N'-[6-(4 -amino-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)heksyl]benzamid

Del A

Ved å bruke fremgangsmåte fra eksempel 9 del A, ble heksametylendiamin (348,63 g, 3 mol) reagert med benzamid (121,14 g, 1 mol), noe som ga 136,5 g N-(6-aminoheksyl)benzamid.

Del B

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 9 del B, ble 4-klor-3-nitrokinolinhydroklorid (10 g, 41 mmol) reagert med N-(6-aminoheksyl)benzamid, og dette ga 12,85 g N<1->{6-[(3-nitrokinolin-4-yl)amino]heksyl}benzamid som et gult krystallinsk fast stoff.

DelC

Ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksempel 9 del C, ble 12,3 g av produktet fra del B redusert og så reagert med trietylotroformat (8,94 g, 6 mmol), og dette ga 6,4 g N<1->[6-(l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)heksyl]benzamid som en brun olje.

Del D

3-klorperoksybenzosyre (5,9 g, 17 mmol) ble langsomt tilsatt en løsning av produktet fra del C i kloroform. Løsningen ble oransje. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med en vandig natriumkarbonatløsning og så konsentrert i vakuum, og dette ga 6,0 g l-(6-benzamidoheksyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oksid som en oransje olje.

Del E

Ammoniumhydroksid ble tilsatt en løsning av produktet fra del D i diklormetan. Tosylklorid (2,94 g, 15 mmol) ble langsomt tilsatt med kraftig røring. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og ble så konsentrert i vakuum. Det resulterende råproduktet ble omkrystallisert fra propylacetat, og dette gaN<1->[6-(4-amino-lJ<l>/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)heksyl]benzamid som et beige krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 146-155 °C.

Eksempel 24

N1 -[4-(4-amino- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-etoksy-1 -naftamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2-etoksy-l-naftoylklorid blandet, og dette ga N'-[4-(4 -amino-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-etoksy-l-naftamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 219°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,33 (t, J = 5,8 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,87-7,84 (m, IH), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,47-7,22 (m, 5H), 6,60 (s, 2H), 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/e 453,2157 (453,2165 beregnet for C27H27Ns02).

Eksempel 25

-<am>ino-1 //-imi dazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)but<y>l] -4-cyanobenzamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 4-cyanobenzoylklorid blandet, og dette ga N'-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-cyanobenzamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 222,8-225,3°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,73 (t, J = 5,7 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,93 (s, 4H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, IH), 7,43 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, IH), 7,21 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, IH), 6,61 (s, 2H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,96 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (kvintett, J * 7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3441, 3337, 3136, 2945, 2228, 1641, 1545, 1531, 1481, 1396, 1309, 1257, 857, 755 cm'<1>; MS (EI) m/e 384,1699 (384,1699 beregnet for C22H20N6O).

Eksempel 26

N,-[4-(4-amino-l/T-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-cyanobenzamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 3-cyanobenzoylklorid blandet, og dette ga N<1->

[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-cyanobenzamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 200,0-201,0°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8,68 (t, J = 5,7 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,17 (t, J * 1,8 Hz, IH),

8,10-7,97 (m, 3H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,20 (dt, J « 7,5, 1,5 Hz, IH), 6,62 (s, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,91 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H); IR (KBr) 3455, 3295, 3072, 2941, 2231, 1638, 1581, 1527, 1479, 1313, 1251, 1205 cm'<1>; MS (EI) m/e 384,1699 (384,1699 beregnet for C22H20N6O).

Eksempel 27

N'-[4-(4-amino-l/f-imidazot4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-fenyIbenzamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-lff-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 4-bifenylkarbonylklorid blandet, og dette ga N<1->[4-(4-amino-lJ<yr->imidazo[4,5-e]kinolin-l-yl)butyl]-4-fenylbenzamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 215,4°C (dekomponering). <]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,54 (t, J = 5,7 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,75-7,70 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, IH), 7,52-7,38 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 6,61 (s, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H); MS (EI) m/e 435,2054 (435,2059 beregnet for C27H25N5O).

Eksempel 28

N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-fenoksyacetamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l/7-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og fenoksyacetylklorid blandet, og dette ga Nl-[4-(4-amino-l/Wmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-fenoksyacetamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 61,5°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,19 (s, IH), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 2H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,16 (q, 6,9 Hz, 2H), 1,83 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3311, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 en1; MS (EI) m/e 389,1844 (389,1852 beregnet for C22H23N5O2).

Eksempel 29

N1-[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-ety!heksanamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-ltf-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2-etylheksanoylklorid blandet, og dette ga N<1->[4-(4-amino-1 tf-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyI]-2-etylheksanamid som et blekbrunt pulver, smeltepunkt 163,0-164,0°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d«) 8,19 (s, IH), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,79 (m, IH), 7,61 (dd, J = 8,1,1,2 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 6,63 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,49-1,03 (m, 10H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/e 381,2533 (381,2529 beregnet for C22H31N5O). Eksempel 30 N'-[4-(4 -amino-1 /f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-(fr<ms)-2-fenylsyklopropan-1-karboksamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-I #-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og /r<2/w-2-fenyl-1 -syklopropankarbonylklorid blandet, og dette ga N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-(fra«i)-2-fenylsyklopropan-l-karboksamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 77,0°C. <]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, IH), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, IH), 7,78 (s, IH), 7,50 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 7,33-7,15 (m, 4H), 7,05-7,02 (m, 2H), 5,84 (bred s, IH), 5,51 (s, 2H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,49-2,43 (m, IH), 2,07-1,95 (m, 3H), 1,64-1,51 (m, 3H), 1,25-1,18 (m, IH); IR(KBr) 3304, 3179, 2939, 1640, 1582, 1527, 1479, 1396, 1250, 755, 735, 689 cm<*1>; MS (EI) m/e 399,2059 (399,2059 beregnet for C24H25N5O).

Eksempel 31

N1 - [4-(4-amino-l i/-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]-1-naftamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 1-naftoylklorid blandet, og dette ga N<1->[4-(4-amino-l/f-imidazot4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-l-naftamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 174,5°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,52 (t, J = 5,6 Hz, IH), 8,49 (s, IH), 8,24 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,65 (t, J = 7,3 Hz, IH), 7,57-7,41 (m, 5H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,69-1,64 (m, 2H); MS (EI) m/e 409,1903 (409,1903 beregnet for C25H23N50).

Eksempel 32

N'-[4-(4 -amino-1 #-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-3-fenoksy benzamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//- imidazo[4,5-e]kinolin-4-amin og 3-fenoksybenzoylklorid blandet, og dette gaN<1->[4-(4-amino-lJ<y;->imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-fenoksybenzamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 105,0-107,0°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,54 (t, J = 5,4 Hz, IH), 8,34 (s, IH), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, IH), 7,58-7,29 (m, 9H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,89 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/e 451,2012 (451,2008 beregnet for C27H2sN502). Eksempel 33 N1 -[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c)kinolin-1 -yl)butyl] -3 -kinolinkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og kinolin-3-karbonylklorid blandet, og dette gaN<1->

[4-(4-amino-l jy-imidazo[4,5-c]kinolin-l -y!)butyl]-3-kinolinkarboksamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 116,0-118,0°C (dekomponering). <!>H NMR

(300 MHz, DMSO-d6) 9,24 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,86 (t, J - 5,1 Hz, IH), 8,74 (d, J - 2,1 Hz, IH), 8,25 (s, IH), 8,09-8,05 (m, 3H), 7,86 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, IH), 7,69 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, IH), 6,68 (s, 2H), 4,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,97 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/e 410,1864 (410,1855 beregnet for C24H22N6O). Eksempel 34 N1 -[4-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-fenoksypropanamid Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyI)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og fenoksypropionylklorid blandet, og dette gaN<1->[4-(4-amino- l#-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-fenoksypropanamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 85,0-87,5°C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,15 (s, IH), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, IH), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,62 (dd, J = 8,4,1,2 Hz, IH), 7,43 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, IH), 7,28-7,16 (m, 3H), 6,91-6,81 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,62-4,53 (m, 3H), 3,10 (q, J - 6,9 Hz, 2H), 1,76 (kvintett, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (kvintett, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (EI) m/e 403,2005 (403,2008 beregnet for C23H25N5O2). Eksempel 35 N3-[4-(4-amino-1 ft-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -1 -benzyl- IH- 3- indolkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og l-benzylindol-3-karbonylklorid blandet, og dette gaN3-[4-(4 -amino- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -1 -benzyl-1 H- 3-indolkarboksamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 139,0°C (dekomponering), 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,24 (s, IH), 8,14 (t, J = 7,8 Hz, IH), 8,04 (m, 2H), 7,93 (m, IH), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,44-7,09 (m, 9H), 6,63 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,97-1,92 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 2H); MS (EI) m/e 488,2326 (488,2325 beregnet for C3oH2«N60).

Eksempel 36

N<2->[4-(4-amino-lJ7-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-naftamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyI)-lJE/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2-naftoylklorid blandet, og dette ga N<2->[4-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-naftamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 257,0°C (dekomponering). <!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,85 (bred s, 2H), 8,69 (bred s, IH), 8,57 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,99-7,80 (m, 5H), 7,75,7,50 (m, 4H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,98

(kvintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68 (kvintett, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/e 409,1909 (409,1903 beregnet for C25H23NSO).

Eksempel 37

N<3->[4-(4-amino-lJftT-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2,6-dimetoksynikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2,6-dimetoksynikotinoylklorid blandet, og dette ga N3-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2,6-dimetoksynikotinamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 175,0-177,0°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,21 (s, IH), 8,11-8,02 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,42 (t, J - 7,5 Hz, IH), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, IH), 6,58 (bred s, 2H), 6,46 (d, J - 8,3 Hz, IH), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); MS (EI) m/e 420,1909 (420,1910 beregnet for C22H24N6O3).

Eksempel 38

N8-[4-(4 -amino- l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-8-kinolinkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-lJrY-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og kinolin-8-karbonylklorid blandet, og dette ga N<*->

[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-8-kinolinkarboksamid som et blekbrunt pulver, smeltepunkt 91,0-93,0°C. <l>R NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,80 (t, J = 5,5 Hz, IH), 8,79 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, IH), 8,55-8,49 (m, 2H), 8,24 (s, IH), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, IH), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, IH),

7,63-7,59 (m, 2H), 7,40 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, IH), 7,14 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, IH), 6,57 (bred s, 2H), 4,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (EI) m/e 410,1858 (410,1855 beregnet for C24H22N6O).

Eksempel 39

N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-(4-i sobutylfenyl)propanamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 4-isobutyl-a-metylfenylacetylklorid blandet, og dette ga N1 -[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-2-(4-isobutylfenyl)propanamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 172,0-173,0°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,14 (s, IH), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, IH), 7,44 (dt, J = 7,0, 1,0 Hz, IH), 7,25 (dt, J = 7,0 Hz, IH), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (bred s, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 7,1 Hz, IH), 3,06 (m, 2H), 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80-1,69 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (EI) m/e 443,2687 (443,2685 beregnet for C27H33NSO). Eksempel 40 N3-[4-(4 -amino-1 /f-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -y l)butyl] nikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og nikotinoylklorid blandet, og dette ga N<3->[4-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]nikotinamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 188,6-189,5°C. <]>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,95 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, IH), 8,70-8,65 (m, 2H), 8,22 (s, IH), 8,11 (dt, J = 8,3, 2,0 Hz, IH), 8,04 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, IH), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, IH), 6,58 (bred s, 2H), 4,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (EI) m/e 360,1696 (360,1699 beregnet for C20H20N6O).

Eksempel 41

N<4->[4-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]isonikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-lif-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og isonikotinoylklorid blandet, og dette gaN<4->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]isonikotinamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 213,0-213,7°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,76 (m, IH), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,22 (s, IH), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, IH), 6,62 (bred s, 2H), 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/e 360,1699 (360,1699 beregnet for C20H20N6O).

Eksempel 42

N4-[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-4-kinolinkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og kinolin-4-karbonylklorid blandet, og dette ga N<4->

[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-4-kinolinkarboksamid som et

hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 214,5-215,2°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,89 (d, J = 4,3 Hz, IH), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 8,10-8,01 (m, 3H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, IH), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, IH), 7,56 (ddd, J = 8,3, 6,9,1,4 Hz, IH), 7,44 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, IH), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, IH), 7,24 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, IH), 6,60 (bred s, 2H), 4,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (EI) m/e 410,1860 (410,1855 beregnet for C24H22N60).

Eksempel 43

N4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1 #-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-2-fenyl-4-kinolinkarboksamid

l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrokIorid (0,57 g, 3,0 mmol) ble dråpevis tilsatt en avkjølt (0°C) løsning av 2-fenyl-4-kinoIinkarboksylsyre (0,5 g, 3,7 mmol), 1-nydroksybenzotriazol (0,5 g, 3,7 mmol), 2,2 ml pyridin og 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble hensatt i 15 minutter og så dråpevis tilsatt 1-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-lJl/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,8 g, 2,55 mmol) i 100 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, og resten ble renset ved flashkromatografi (silikagel, 9:1 diklormetan/metanol). De fraksjoner som inneholdt produktet ble slått sammen, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, og dette ga 0,62 g N<4->[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-fenyl-4-kinolinkarboksamid som et gult krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 118°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,88 (d, J = 5,7 Hz, IH), 8,24-8,21 (s, 2H), 8,13-8,01 (m, 4H), 7,83-7,78 (m, IH), 7,62-7,48 (m, 5H), 7,36 (m, IH), 7,20 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, IH), 6,54 (bred s, 2H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 5H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H); MS (EI) m/e 544,2589 (544,2587 beregnet for C33H32N602). Eksempel 44 N<3->[4-(4-amino-l/Mmidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2- (pentylsulfanyl)nikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l.r7-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2-(n-pentyltio)pyridin-3-karbonylklorid blandet, og dette ga N<3->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-(pentylsulfanyl)nikotinamid som et blekbrunt pulver, smeltepunkt 158-161 °C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,47-8,41 (m, 2H), 8,21 (s, IH), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, IH), 7,47-7,41 (m, IH), 7,26-7,21 (m, IH), 7,08 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, IH), 6,57 (bred s, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,62-1,46 (m, 4H), 1,35-1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (EI) m/e 462,2196 (462,2202 beregnet for C25H30N6OS).

Eksempel 45

N<3->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-6-cyanonikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 6-cyanopyridin-3-karbonylklorid blandet, og dette gaN3-[4-(4 -amino-1 Jf-imidazo[4,5- c]kinolin-1 -yl)butyl]-6-cyanonikotinamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 125,0-129,0°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,05 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, IH), 8,88 (t, J = 5,6 Hz, IH), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, IH), 8,21 (s, IH), 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, IH), 8,03 (m, IH), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,42 (m, IH), 7,20 (m, IH), 6,59 (bred s, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (EI) m/e 385,1648 (385,1651 beregnet for C2,H19N70).

Eksempel 46

N3-[4-(4 -amino-1 //-imidazo [4,5 -cjkinolin-1 -yl)butyl] -6-klornikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 6-klorpyridin-3-karbonylklorid blandet, og dette ga N3-[4-(4 -amino-1 //-imidazo [4,5 -c] kino lin-1 -y l)buty 1] -6-klornikotinamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 144,0-148,0°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) 8,77 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, IH), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, IH), 8,22 (s, IH), 8,16 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, IH), 8,03 (m, IH), 7,63 (d, J = 0,5 Hz, IH), 7,60 (d, J = 0,5 Hz, IH), 7,45-7,40 (m, IH), 7,23-7,18 (m, IH), 6,61 (bred s, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/e 394,1298 (394,1309 beregnet for C20Hi9N6OCl). Eksempel 47 N<3->[4-(4-amino-lff-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluoretoksy)nikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 6-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-3-karbonylklorid blandet, og dette ga N3-[4-(4-amino-l/i'-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluoretoksy)nikotinamid som et hvitt krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 192,0-194,0°C (dekomponering). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,62 (d, J = 1,9 Hz, IH), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, IH), 8,25 (s, IH), 8,15 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, IH), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,64 (d, J - 7,8 Hz, IH), 7,45 (t, J « 7,1 Hz, IH), 7,24 (t, J - 7,1 Hz, IH), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,82 (bred s, 2H), 5,06 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (EI) m/e 458,1678 (458,1678 beregnet for C22H2iN602F3).

Eksempel 48

N<2->(4-t4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-2-kinolinkarboksamid

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåten fra eksempel 14, ble 1-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og kinolin-2-karbonylklorid blandet i diklormetan og 3 ekvivalenter trietylamin, og dette ga N<2->{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-2-kinolinkarboksamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 78,1-79,9°C. <l>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,02 (t, J = 6,1 Hz, IH), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, IH), 8,10 (t, J = 7,6 Hz, IH), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, IH), 7,90-7,84 (m, IH), 7,75-7,70 (m, IH), 7,58 (dd, J = 8,3,1,0 Hz, IH), 7,35-7,30 (m, IH), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,48 (bred s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 5H), 1,91-1,78 (m, 4H); MS (EI) m/e 468,2276 (468,2274 beregnet for C27H2gN602).

Eksempel 49

N1 - [4-(4-amino-1 Jf-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -y l)buty 1] -2 -(2-fluor-4-bifenylyl)propanamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionylklorid blandet, og dette gaN<1->[4-(4-amino-l/i<r->imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-(2-lfuor-4-bifenylyl)propanamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 76,1-79,9°C. <!>HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,17 (s, IH), 8,03 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,49-7,14 (m, 10H), 6,59 (bred s, 2H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (q, J = 7,0 Hz, IH), 3,09 (pentett, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/e 481,2268 (481,2278 beregnet for CjjjHjgFNsO).

Eksempel 50

N1-{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l ft-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl]butyl} -1 -

isokinolinkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 50, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og isokinolin-1 -karboksylsyre blandet, og dette ga N1-{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-l-isokinolinkarboksamid som et gult krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 61,0-63,0°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,94 (t, J = 5,9 Hz, IH), 8,87 (d, J - 8,5 Hz, IH), 8,51 (d, J « 5,6 Hz, IH), 8,04-7,96 (m, 3H), 7,84-7,96 (m, IH), 7,70-7,65 (m, IH), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,37 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, IH), 7,19 (dt, J = 7,6,1,2 Hz, IH), 6,53 (bred s, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28-3,12 (m, 5H), 1,92-1,76 (m, 4H); MS (EI) m/e 468,2261 (468,2274 beregnet for C27H28N602).

Eksempel 51

N<2->{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-5-buty 1-2-pyridinkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 50, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og fusarinsyre blandet, og dette ga N2-{4-[4-(4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl}-5-butyl-2-pyridinkarboksamid som et blekbrunt fast stoff, smeltepunkt 54,9-55,2°C.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,81 (t, J = 6,1 Hz, IH), 8,44 (d, J = 6,1 Hz, IH), 8,44 (m, IH), 7,98 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,94 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, IH), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, IH), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, IH), 7,39-7,34 (m, IH), 7,16-7,10 (m, IH), 6,52 (bred s, 2H), 4,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83-1,72 (m, 4H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI) m/e 474,2750 (474,2743 beregnet for C27H34N6O2).

Eksempel 52

N<3-> {4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1 /f-imidazo[4,5-e]kinolin-1 -yl]butyl}-3 -

indolkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 50, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og indol-3-karboksylsyre blandet, og dette ga N3-{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-3-indolkarboksamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 225,5-227,4°C. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,50 (bred s, IH), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, IH), 8,06 (d, J = 10,2 Hz, IH), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,48 (bred s, 2H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,24-3,18 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); ,<3>C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 8 165,0, 152,0, 151,0, 145,1, 136,4, 132,6, 127,8, 126,8, 126,6, 126,4, 122,1, 121,5, 121,4, 120,6, 120,3, 115,1, 112,1, 111,0, 70,5,58,4, 45,1, 38,2, 27,7, 27,5, 27,0; MS (EI) m/e 456,2282 (456,2274 beregnet for Cié^N^).

Eksempel 53

N,-{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-4-(l-pyrrolyl)benzamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 50, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 4-(l-pyrrolyl)benzosyre blandet, og dette ga N!-{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-4-(l-pyrrolyl)benzamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 173,0-174,9°C.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,52 (t, J = 5,5 Hz, IH), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, IH), 7,48 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,39 (m, IH), 7,19 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, IH), 6,53 (bred s, 2H), 6,30 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); MS (EI) m/e 482,2421 (482,2430 beregnet for C28H3oN602).

Eksempel 54

N2- {4-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzyl)- lff-imidazot4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -2-kinolinkarboksami d

Kinolin-2-karbonylklorid (0,28 gi 10 ml diklormetan, 1,46 mmol) ble dråpevis tilsatt en rørt løsning av l-(4-aminobutyl)-2-(4-metoksybenzyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (0,49 g, 1,3 mmol), 140 ml diklormetan og 0,5 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble hensatt i 17 timer og så konsentrert i vakuum. Den gule resten ble delt mellom diklormetan og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. De organiske fraksjoner ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, gradienteluering ved å bruke diklormetan til 95:5 diklormetan/metanol),, og dette ga 0,19 g N<2->{4-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzyl)-1 /Mmidazo[4,5-c]kinolin-1 -yljbutyl} -2-kinolinkarboksamid som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 95S1-97,4<0>C. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,97 (t, J - 6,0 Hz, IH), 8,56 (d, J = 8,4 Hz, IH), 8,16-8,07 (m, 3H), 7,96 (d, J - 7,7 Hz, IH), 7,87 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,72 (m, IH), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, IH), 7,31 (m, IH), 7,23 (d, J « 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m, IH), 6,82 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 6,58 (bred s, 2H), 4,50 (m,.2H), 4,33 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 1,65 (m, 4H); MS (EI) m/e 530,2431 (530,2430 beregnet for C32H3oN602).

Eksempel 55

N3- {4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -6-(l -

pyrrolyl)nikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 50, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-1 #-imidazo [4,5 -c]kinolin-4-amin o g 2 -pyrrolopyri din-5 - karboksylsyre blandet, og dette ga N<3->{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-li/- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-6-(l-pyrrolyl)nikotinamid som et gult krystallinsk fast stoff, smeltepunkt 77,0-80,0°C. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8,72 (d, J = 2,3 Hz, IH), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, IH), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,55 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,49 (m, IH), 7,37 (m, 2H), 6,39 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,20 (m, IH), 5,42 (bred s, 2H), 4,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H); MS (EI) m/e 483,2376 (483,2383 beregnet for C27H29N7O2).

Eksempel 56

Ns- {4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)- 1 #-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -5-indolkarboksamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 50, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og indol-5-karboksylsyre blandet, og dette ga N<5->{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-5-indolkarboksamid som et hvitt fast stoff. <!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 11,31 (s, IH), 8,34 (t, J = 5,5 Hz, IH), 8,06 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,1 Hz, IH), 6,67 (bred s, 2H), 6,50 (s, IH), 4,58 (m, 2H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (EI) m/e 456,2264 (456,2274 beregnet for C26H2*N602).

Eksempel 57

N^^^-amino-ljff-imidazo^S-cjkinolin-l-yObutyll-^fenoksybenzamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 14, ble l-(4-aminobutyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 4-fenoksybenzoylklorid blandet, og dette ga N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-fenoksybenzamid som et hvitt pulver, smeltepunkt 90,5-91,5°C. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,42 (t, J = 5,7 Hz, IH), 8,21 (s, IH), 8,03 (d, J - 7,9 Hz, IH), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (bred s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/e 451,2008 (451,2008 beregnet for C27H25NSO2). Eksempel 58 N<5->{4-t4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-5-(2-fenyl-1 -etynyl)nikotinamid

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 50, ble l-(4-aminobutyl)-2-(2-metoksyetyl)-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin og 5-(fenyletynyl)pyridin-3-karboksylsyre blandet, og dette gaN<s->{4-[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//- imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-5-(2-fenyl-l-etynyl)nikotinamid som et gult fast stoff, smeltepunkt 76,0-78,0°C. <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8,95 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,87 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,79 (t, J = 2,1 Hz, IH), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,61 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,40 (m, IH), 7,19 (m, IH), 6,56 (bred s, 2H), 4,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (CI) m/e 519

(M+H).

Eksemplene 59-93

De forbindelsene som er vist i den etterfølgende tabell, ble fremstilt ved hjelp av den syntesemetode som er beskrevet i reaksjonsskjema II ovenfor.

En løsning av l-(4-aminobutyl)-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (36 pimol) i 10 ml diklormetan i et prøverør med skrukork ble avkjølt til -5°C. 45 p;mol av syreklorid ble tilsatt som en 0,3 M løsning i diklormetan. Argon ble boblet gjennom blandingen under tilsettingen og i ytterligere 15 sekunder, hvoretter blandingen ble hensatt over natten ved -5°C. Den ble så tilsatt ca 90 mg av en aminometylpolystyrenharpiks (0,62 mekv/g, 100-200 mesh), hvoretter blandingen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp og ristet ved 600 rpm i 3 timer. Forbindelsene ble renset ved eluering gjennom en kort søyle av silikagel med 10:1 diklormetan-metanol som elueringsmiddel, oppsamling av fraksjoner på ca 1 ml og sammenslåing av de produktholdige fraksjonene (fraksjoner ble analysert ved tic i 9:1 diklormetan-metanol for å identifisere produktet). Forbindelsene ble analysert ved 500 MHz 'H NMR og APCI-MS (plugginjeksjon eller en LC/MS-protokoll).

Eksemplene 94-97

De forbindelsene som er vist i den etterfølgende tabell ble fremstilt ved hjelp av den syntesemetode som er beskrevet nedenfor.

En 10 mg (25 fxmol) porsjon av N<1->[4-(4-amino-l^-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-(klormetyl)benzamid (eksempel 7) ble løst i 1 ml N,N-dimetylformamid i et rør med skrukork, og ca 2 ekvivalenter av et passende amin ble tilsatt, sammen med 70 mg (270 junol) N,N-(diisopropyl)aminometylpolystyrenperler (PS-DIEA, 3,86 mekv/g, Argonaut). Blandingen ble oppvarmet til 50°C og virvlet over natten ved 500 rpm. Ytterligere 1-2 ekvivalenter av aminet ble tilsatt og oppvarming og virvling ble fortsatt i ytterligere en natt. Produktet ble isolert ved å injisere den filtrerte reaksjonsblandingen i et semipreparativt HPLC-system (Shimadzu LC-6A-pumper, Rainin Microsorb C18-kolonne, 21,4 x 250 mm, 8 mikron partikkelstørrelse, 60 A-pore, 9,9 ml/minutt, gradienteluering fra 2-95% B i 25 minutter, 95% B i 5 minutter, hvor A er 0,1% trifluoreddiksyre/vann og B er 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm, oppsamling av 5 ml fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved reversert fase HPLC, og passende fraksjoner ble tørket i vakuum, noe som ga forbindelsen som et trifluoracetatsalt. Forbindelsen ble løst i fra 3-5 ml av en 2:1-blanding av diklormetan og metanol, og så ristet med ca 80 mg (300 pinol) av nevnte diisopropylaminometyl-polystyrenharpiks (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) i 1-2 timer for å frigjøre aminet, og ble så filtrert og tørket i vakuum, noe som ga forbindelsen som et amorft fast stoff. Hvert aminprodukt ble analysert ved

LC/APCI-MS. Eksempel 98 N1 -(4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5 -cjkinolin-1 -yl)butyl)-2-(2-tienyl)acetamid

Forbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåtene i eksemplene 68-102.

(DMSO-d6) 5 8,28 (s, IH), 8,09 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,54 /t, J = 7,9 Hz, IH), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, IH), 7,28 (dd, J = 0,9 Hz, J = 5,2 Hz, IH), 6,88 (dd, J = 3,4 Hz, J = 5,2 Hz, IH), 6,82 (d, 3,1 Hz, IH), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,10 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,85 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46 (kvintett, J = 7,5 Hz, 2H); MS (APCI) m/e 380,22 (M+H).

Eksemplene 99 - 107

Eksemplene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved å bruke syntesemetoden som er beskrevet i reaksjonsskjema III. l-(4-aminobutyl)-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (10 mg, 0,4 mmol) ble suspendert i 10 ml diklormetan i et prøverør med skrukork. 0,05 mmol av syren ble tilsatt, og blandingen ble så virvlet i kort tid. Den ble så tilsatt l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDC, 10 mg, 0,05 mmol) og blandingen ble ristet i et risteapparat over natten ved romtemperatur. Røret ble så tilsatt 90 mg aminometylpolystyrenharpiks (Bachem, ~ 1 mevk/g, 100-200 mesh), og blandingen ble hensatt for koking under tilbakeløp og risting over natten. Den ble så filtrert for å fjerne harpiksen, og løsningen ble så renset ved semipreparativ reversert fase HPLC (Rainin Microsorb C18-kolonne, 21,4 x 250 mm, 8 mikron partikkelstørrelse, 6 A pore, 10 ml/minutt, gradienteluering fra 2-95% B i 25 minutter, 95% B i 5 minutter, hvor A - 0,1% trifluoreddiksyre/vann og B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse fraksjonsoppsamling). De semipreparative HPLC-fraksj onene ble analysert ved LCAPCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket til trifluoracetatsaltet av det forønskede amidet. Forbindelsene ble analysert ved LC-MS (APCI).

Eksemplene 108-132

Eksemplene i den etterfølgende tabell ble fremstilt ved å bruke syntesemetoden som er beskrevet i reaksjonsskjema V ovenfor.

Del A

l-(4-aminobutyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (25 mg, 0,1 mmol) ble suspendert i 5 ml diklormetan i et rør med skrukork, og aldehydet (ca 0,1 mmol) ble så tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp og virvlet ved 500 omdreininger pr minutt i 30 minutter. Den ble så avkjølt i et par minutter og så tilsatt natriumtriacetoksyborhydrid (38 mg, 0,18 mmol). Blandingen ble så ristet ved romtemperatur i 3 dager, hvoretter reaksjonen ble stoppet med 0,5 ml metanol og så fordampet til tørrhet. Blandingen ble renset ved semipreparativ reversert fase HPLC (Rainin Microsorb C18-kolonne, 21,4 x 250 mm, 8 mikron partikkelstørrelse, 6 A pore, 10 ml/minutt, gradienteluering fra 2-95% B i 25 minutter, 95% B i 5 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann og B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse fraksjonsoppsamling). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LCAPCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket, noe som ga trifluoracetatsaltet av det forønskede sekundære aminet. Forbindelsene ble analysert ved LC-MS (APCI).

Del B

De sekundære aminene fra del A (ca 3-30 |umol som di-trifluoracetatsaltet) ble hver løst i 1 ml pyridin og tilsatt 10 ekvivalenter av en 0,1 M løsning av eddiksyreanhydrid i diklormetan. Blandingene ble hensatt i 1 time og så tilsatt 200 fil metanol. Blandingene ble så fordampet til tørrhet i en vakuumsentrifuge. Blandingene ble så renset ved semipreparativ reversert fase HPLC som beskrevet i del A. Forbindelsene ble analysert ved LC-MS (APCI).

Eksemplene 133-145

Forbindelsene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved å bruke syntesemetoden fra reaksjonsskjema II ovenfor.

50 mg l-(4-aminobutyl)-2-metoksyetyl-l//-imidazo[4J5-c]kinolin-4-amin ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. 1,2 ekvivalenter diisopropyletylamin og 1 ml diklormetan ble tilsatt fulgt av en løsning inneholdende 1,1 ekvivalenter av karboksylsyrekloridet i 1 ml diklormetan. Ampullen ble plassert i et risteapparat i ca 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcell PakC18-kolonne, 35 x 20 mm, 5 mikro partikkel størrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann og B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse oppsamling av fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APCI/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket til trifluoracetatsaltet av det forønskede amidet.

Eksemplene 146 -154

Forbindelsene i den etterfølgende tabell ble fremstilt ved å bruke den syntesemetode som er beskrevet i reaksjonsskjema III ovenfor. 50 mg l-(4-aminobutyl)-2-metoksyetyl-l//-imida2o[4,5-c]kinolin-4-amin, 1,0 ekvivalent av karboksylsyren og 3 ml diklormetan ble plassert i en ampulle på 7,4 ml. En løsning inneholdende 1,1 ekvivalenter av l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid i 1 ml diklormetan ble så tilsatt. Ampullen ble plassert i et risteapparat i ca 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble analysert ved hjelp av LC/MS for å bekrefte dannelsen av det forønskede produktet. Løsemiddelet ble fjernet, og resten ble renset ved semipreparativ HPLC (Capcell PakC18-kolonne, 35 x 20 mm, 5 mikro partikkelstørrelse, 20 ml/minutt, gradienteluering fra 5-95% B i 10 minutter, 95% B i 2 minutter, hvor A = 0,1% trifluoreddiksyre/vann og B = 0,1% trifluoreddiksyre/acetonitril, toppåvisning ved 254 nm for å utløse oppsamling av fraksjoner). De semipreparative HPLC-fraksjonene ble analysert ved LC-APC1/MS, og passende fraksjoner ble slått sammen og frysetørket til trifluoracetatsaltet av det forønskede amidet. Eksempel 155 N,-[4-amino-2-(4-metoksybenzyI)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l- yl]butyl }acetamidtirfluoracetat

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 147-159 ovenfor, ble l-(4-aminobutyl)-2-(4-metoksybenzyl)-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin reagert med acetylklorid, og dette ga N<1->[4-amino-2-(4-metoksybenzyl)-l/i<r->imidazo[4)5-c]kinolin-l-yl]butyl}acetamidtrifluoracetat. APCI-MS m/e 418,2.

Eksemplene 156 og 157

Eksemplene i den nedenforstående tabellen ble fremstilt ved å reagere l-(4-aminobutyl)-2-(4-metoksybenzyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin med den passende karboksylsyren ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 160-168.

Eksemplene 158 - 160

Eksemplene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved hjelp av den syntesemetode som er beskrevet i reaksjonsskjema VI ovenfor.

Del A

En katalytisk mengde platina (IV) oksid ble tilsatt en løsning av l-(4-aminobutyl)-2-metoksyetyl-l#-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin (7,7 g, 24,5 mmol) 250 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble hydrogenen ved 3,44 x 10<5> Pa i et Parr-apparat. Utviklingen av reaksjonen ble kontrollert ved LC/MS. Ytterligere katalysator ble tilsatt 7,11 og 17 dager etter at reaksjonen var startet. Etter 25 dager var reaksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag av Celite® filtermiddel for å fjerne katalysatoren, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble blandet med 100 ml 1 N saltsyre og rørt over natten. Blandingen ble så gjort basisk (pH =11) med ammoniumhydroksid, og så ekstrahert med 3 x 300 ml diklormetan. Ekstraktene ble slått sammen og konsentrert i vakuum, og dette ga 3,5 g l-(4-aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksyetyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin som et fast stoff.

Del B

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksemplene 147-159 ovenfor, ble produktet fra del A reagert med et passende syreklorid til det forønskede amidet.

Eksemplene 146-154

Eksemplene i den etterfølgende tabellen ble fremstilt ved hjelp av den syntesemetode som er beskrevet i reaksjonsskjema III, ved å bruke den generelle fremgangsmåten fra eksemplene 160-168

CYTOKININDUKSJON I HUMANE CELLER

Et in vitro humant blodcellesystem ble brukt for å undersøke cytokininduksjon ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Aktiviteten er basert på målingen av interferon og tumornekrosefaktor (ot) (IFN og TNF henholdsvis) som var utskilt i dyrkningsmedia slik det er beskrevet av Testerman et al. i "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365-372 (september, 1995).

Blodcellepreparering for dyrkning

Fullblod ble oppsamlet ved venepunktering i et EDTA vakuumrør fra friske humane givere. Perifere blodmononukleære celler (PBMC-celler) ble skilt fra det hele blodet ved en tetthetsgradientsentrifugering ved å bruke Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO). De perifere blodmononukleære cellene ble suspendert ved 3-4 x 10* celler/ml i et RPMI 1640-medium som inneholdt 10% storfe fosterserum, 2 mM L-glutamin og 1% penicillin/streptomycinløsning (RPMI fullstendig). Cellesuspensjonen ble tilsatt 48-brønns flate sterile vevsdyrkningsplater (Costar, Cambridge, MA eller Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) som inneholdt et tilsvarende volum av RMPI fullstendig medium inneholdende prøveforbindelsen.

Fremstilling av forbindelsen

Forbindelsene ble løst i dimetylsulfoksid (DMSO). DMSO-konsentrasjonen bør ikke overstige en sluttkonsentrasjon på 1% for tilsetning til dyrkningsbrønnene.

Innkubering

Løsningen av prøveforbindelsen ble i en mengde på 60 pM tilsatt den første brønnen inneholdende et fullstendig RPMI-medium hvoretter det ble utført serie (tre ganger eller ti ganger) fortynninger. PBMC-cellesuspensjonen ble så tilsatt brønnene i et tilsvarende volum, noe som brakte konsentrasjonene av prøveforbindelsen innenfor det forønskede området. Den endelige konsentrasjonen av PBMC-suspensjonen er 1,5-2 x IO<6> celler/ml. Platene ble dekket med sterile plastlokk, ristet forsiktig og så innkubert i fra 18 til 24 timer ved 37°C i en 5% karbondioksidatmosfære.

Separasjon

Etter innkubering ble platene sentrifugert i 5-10 minutter ved 1000 rpm (~200 x g) ved 4°C. Celledyrkningssupernatanten ble fjernet ved hjelp av en steril polypropylenpipette og overført til sterile polypropylenrør. Prøvene ble holdt på - 30 til -70°C inntil de skulle analyseres. Prøvene ble analysert for interferon (a) enten ved ELISA eller ved hjelp av en bioprøve, og for tumornekrosefaktor (a) ved

ELISA.

Interferon bioprøveanalvse

Interferon ble bestemt ved hjelp av en bioprøve ved å bruke A549 humane lungecarcinomceller som var behandlet med encefalomyocarditis. Detaljene i denne biometoden er beskrevet av G.L. Brennan og L.H. Kronenberg i "Automated Bioassay of Interferens in Micro-test Plates", Biotechniques, juni/juli, 78, 1983, som heri inngår som referanse. Kort fortalt er metoden som følger: A549-celler ble innkubert med fortynninger av prøver eller av en standard interferon ved 37°C i 24 timer. De innkuberte cellene ble så infisert med et inokulum av encefalomyocardittvirus. De infiserte cellene blir innkubert i ytterligere 24 timer ved 37°C før man utførte en bedømmelse med hensyn til viral cytopatisk effekt. Den virale cytopatiske effekten kvantifiseres ved farging med krystallfiolett fulgt av en visuell undersøkelse av platene. Resultatene er uttrykt som alfa referanseenheter/ml basert på den verdi som ble oppnådd med en NIH human leukocytt IFN-standard.

Interferon ( a ) oe tumornekrosefaktor ( a ) - analyse ved ELISA

Interferon (a) -konsentrasjonen ble bestemt ved ELISA ved å bruke et humant multiartssett fra PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ.

Tumornekrosefaktor (a) (TNF) -konsentrasjonen ble bestemt ved å bruke ELISA-sett som er tilgjengelig fra Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN; eller Pharmingen, San Diego, CA.

Tabellen nedenfor angir de laveste konsentrasjoner som ble funnet som induserte interferon, og de laveste konsentrasjoner som ble funnet for å indusere tumornekrosefaktor for hver enkelt forbindelse. En "<**>" indikerer at man ikke kunne observere noen induksjon ved noen av de undersøkte konsentrasjonene (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 og 30 p.M). En "<***>" indikerer at man ikke kunne observere noen induksjon ved noen av de undersøkte konsentrasjonene (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1,1 og 10 \ iM). Hvis intet annet er angitt, så ble interferonbiosyntesen bestemt ved ELISA.

Foreliggende oppfinnelse er blitt beskrevet med henvisning til flere forskjellige utførelser. Den foregående detaljerte beskrivelse og eksemplene er kun tilveiebrakt for å klargjøre oppfinnelsen uten at oppfinnelsen som sådan er begrenset til disse utførelser og eksempler. Det er innlysende for fagfolk at man lett kan utføre mange forandringer med hensyn til de beskrevne utførelser uten at man derved forlater oppfinnelsens intensjon. Oppfinnelsen er således ikke begrenset av de enkelte nøyaktige detaljer med hensyn til sammensetninger og strukturer som her er beskrevet, men snarere ved de krav som er angitt i det etterfølgende.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å inneholde en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I): Hvor bindingene representert ved stiplede linjer er tilstede eller fraværende Ri er -C2-ioalkyl-NR3-CO-R4 hvori R» er aryl, heteroaryl, Ci-ioalkyl, C3.10 sykloalkyl, eller C2-ioalkenyl, hvori C3-10 sykloalkyl er usubstituert eller substituert med fenyl som er usubstituert eller substituert med et eller flere halogenatomer; hvori aryl er fenyl, naftyl eller bifenyl, hvor fenyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av Cj^alkyl, pyridyl, 4-[(tetrahydro-1H-1 -pyrrolyl-1 H-benzo[djimidazol-1 -yl)metyl, morfolin-4-yl-metyl, metoksy, fenoksy, benzoyl, -CO-O-CH3, halogen, -N02, -CN, -halometyl, trifluormetoksy, og -CH2-NR'3-Ci-2alkyl-R5 hvori R'3 er hydrogen eller metyl, og Rs er pyridyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med metoksy; og hvor naftyl er usubstituert eller substituert med etoksy; hvori heteroaryl er furanyl som er usubstituert eller substituert med -NO2; tienyl; tiazolyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere metyl; pyridyl som er usubstituert eller substituert med halogen, -CN, 2,2,2-trifluoretoksy, Cm alkyl, pyrolyl, Ci.salkyltio, morfolinyl, eller fenyletynyl; indolyl som er usubstituert eller substituert med benzyl, kinolinyl som er usubstituert eller substituert med fenyl; isokinolinyl eller kinoksalinyl; hvori Ci-ioalkyl eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av syklopentyl; syklopentenyl; fenyl som er usubstituert eller substituert med én eller flere av halogen, metoksy, metyltio og fenyl; CMalkyl; C2-3 alkynyl, Ci^alkoksy, fenoksy som er usubstituert eller substituert med benzoyl; (2-okso-2,3-dihydro-l H-benzo [d]imidazol-5-yl)oksy; tienyl; tienylkarbonyl; -CO-0-C|.2alkyl; -CO-CH3; -P(0)(0-CH2-CH3)2; halogen og -CN; hvori C2-ioalkenyl er usubstituert eller substituert med CO-O-Cualkyl, fenyl, furanyl eller én eller flere fluorgrupper;

R.2 er valgt fra gruppen bestående av: - hydrogen; - C,.4 alkyl; - CMaIkyl-0-C|-4alkyl; - 4-metoksybenzyl og - fenoksypropyl; hver R3 er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen; Ci^alkyl-heteroaryl; Ci-4alkyl-aryl; og Ci-ioalkyl; hvori heteroaryl er pyridyl eller furanyl hvor furanyl er usubstituert eller substituert med Ci.2alkyl; aryl er fenyl, pyrenyl, eller naftyl hvor fenyl er usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halogen, hydroksy, Ci^alkyl, Ci. 4alkoksy og -NO2; og n er 0; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er hydrogen

3. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved atR2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen; Ci. 4alkyl og CMalkyl-O- CMalkyl.

4. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er aryl eller heteroaryl som er usubstituert eller substituert med en eller flere substituenter som definert i krav 1.

5. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at R4 er fenyl substituert med -CH2-NR'3-C|.2alkyl-R5 hvori R'3 er hydrogen eller metyl, og R5 er pyridyl eller fenyl som er usubstituert eller substituert med metoksy.

6. Sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at R5 er4-pyridyl.

7. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved å omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N1-[4-(4-amino-l//-imidazo[4>5-c]kinolin-1 -yl)butyl]benzamid; N<1->[4-(4-amino-2-propyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid; N<1->[4-(4-amino-2-metyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid; N1 - [4-(4-amino-2-etyl-1 /Mmidazo [4,5 -c] kinolin-1 -y l)butyl]benzamid; N<1->[4-(4-amino-2-butyl-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]benzamid; N1-[5-(4-amino-2-metyl-1 //-imidazo [4,5 - c] kinolin-1 -yl)pentyl]benzamid; N<1->[5-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)pentyl]benzamid; N<1->[3-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl]benzamid; N1 - [2-(4-amino-1 //-imidazo [4,5 -c]kinolin-1 -yl )ety 1 Jbenzamid; ti1-[ 3 -(4-amino-2-metyl-1 //-imidazo [4,5 - c] kinolin-1 -yl)propyl] benzamid; N<1->[6-(4-amino-l//-imidazo[4>5-c]kinolin-l-yl)heksyl]benzamid; N-[8-(4-amino-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)oktyl] benzamid; Nl<->[4-(4-amino-li/-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3-fenylpropanamid; NI<->[2-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)etyl]-3-fenylpropanamid; N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4)5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-fenoksyacetamid; N,-[4-(4-amino-l/?-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-etylheksanamid; N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4>5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-fenoksypropanamid; N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-klorbenzamid; N'-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-3,4-diklorbenzamid; N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2>6-diklorbenzamid; N *- [4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)buty 1] -4-fl uorbenzamid; N '-[4-(4-amino-1 ZMmidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -4-klorbenzamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazof4)5-c]kinolin-l-yl)buty]]-4-metoksyben2amid; N1-[4-(4-amino- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-4-(trifluormetyl)benzamid; N1 - [4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-2-fenylacetamid; N1 - [4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5- c] kinolin-1 -yl)butyl]-(E)-3-fenyl-2-propenamid; N '-[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5 -c]kinolin-1 -yl)butyl]-3-syklopentylpropanamid; N1 -[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5 - c] kino lin-1 -y l)buty 1] -1 - syklopentankarboksamid; N1-[4-(4-amino-l//-imidazot4,5-fr]kinolin-l -yl)butyl]-l - sykloheksankarboksamid; N-[4-(4-amino-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]sykloheksankarboksamid; N-[4-(4-amino-2-etyl-1 H-imidazo[4,5-cJkinolin-1 - yl)butyl]syklopentankarboksamid; N-[4-(4-amino-2-etyl-lH-imidazo[4)5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-metylpropanamid; N- [4-(4-amino-2-ety 1-1 H-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -y l)buty 1] butanamid; N-[4-(4-amino-2-metyl-lH-imidazo[4>5-c]kinolin-l-yl)butyl] syklopentankarboksamid; N-[4-(4-amino-2-metyl-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-2-metylpropanamid; N- [4-(4-amino-2-metyl-1 H-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -y l)buty 1] butanamid; N-[4-(4-amino-2-etyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l- y l)buty 1] sykloheksankarboksamid; N-[3-(4-amino-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propy 1] sykloheksankarboksamid; N- [3 -(4-amino-2-mety 1-1 H-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 - y l)propy 1] syklopenankarboksamid; N-[3-(4-amino-2-metyl-lH-imidazo[4>5-c]kinolin-l-yl)propyl]-2-metylpropanamid; N-[3-(4-amino-2-metyl-1 H-imidazo [4,5 - c] kinolin-1 -yl)propylJ butanamid; N- {2-[4-amino-2-(etoksymetyl)-1 H-imidazo [4,5-c]kinolin-1-yl)-1,1-dimetyletyl} -2-etoksyacetamid; N1 - {4- [4-amino-2-(2-metoksyety 1)-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -2-metylbenzamid; N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -1 - syklopentankarboksamid; N'-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -1 - sykloheksankarboksamid; N1-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahy dro-1//-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl] buty 1} benzamidami d; N,-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -2-fenylacetamid; N,-[4-(4-amino-2-(4-metoksybenzyl)-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-l-y l)butyl] acetamid; N'-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-(frani)-2-fenylsyklopropan-l-karboksamid; og N<5->{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyI)-6,7,8,9-tetrahydro-I//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-(/ra«j)-2-fenylsyklopropan-l-karboksamid i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

8. Forbindelse, karakterisert ved å være valgt fra gruppen bestående av: N6-[4-(4 -amino-1 //-imidazo[4,5-e]kinolin-1 -yl)butyl]-6-kinolinkarboksamid; N<3->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyI]-3-kinolinkarboksamid; N<3->[4-(4-amino-1//-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]-2,6-dimetoksynikotinamid; Ns-[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl)butyl]-8-kinolinkarboksamid; N<3-> [4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c] kinolin-1 -yl)buty 1] nikotinamid; N<4->[4-(4-amino-1//-imidazo [4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]isonikotinamid; N<4->[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-4-kinolinkarboksamid; N-[3-(4-amino-2-butyl-lH-imidazo[4)5-c]kinolin-l-yl)propyl]isokinolin-3-karboksamid; N<4->[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -2-fenyl-4-kinolinkarboksamid; N<3->[4-(4-amino-l //-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 -yl)butyl] -2-(pentylsulfanyl)nikotinamid; N3-[4-(4 -amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-6-cyanonikotinamid; N3-[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-6-klornikotinamid; N3-[4-(4-amino-l //-imidazo [4,5-c]kinolin-l -yI)butyl]-6-(2,2,2-trifluoretoksy)nikotinamid; N<2->{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-2-kinolinkarboksamid; N1 - {4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1 //-imidazo [4, 5- c] kinolin-1 -yl]butyl} -1 - kinolinkarboksamid; N<2->{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-5-buty 1 -2-pyridinkarboksamid; N'-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-3-indolkarboksamid; N2-{4-[4 -amino-2-(4-metoksybenzyl)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} - 2-kinolinkarboksamid; N3-{4-[4 -amino-2-(2-metoksyetyl)-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} -6-(1 -pyrrolyl)nikotinamid; N5-{4-[4 -amino-2-(2 -metoksyety 1)-1 //-imi dazo [4,5-c]kinolin-l -y l]buty 1 }-5-indolkarboksamid; N<3->{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4)5-c]kinolin-l-yl]butyl}-5-(2-fenyl-l -etynyl)nikotinamid; N1 - [4-(4-amino-2-fenyl-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]nikotinamid; N<1->[4-(4-amino-2-fenyl-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-kinolinkarboksami d; N3- [4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -2-klornikotinamid; N<1->[4-(4-amino-2-fenyl-l//-imida2o[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-(2-tienyl)amid; N<1->[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)4/f-imida2o[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-(3-tienyl)acetamid; N2-{4-[4-amino-2-(4-metoksybenzyI)- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} - 2-pyridinkarboksamid; N3-{4-[4 -amino-2 -(4-metoksy benzyl)-1 //-imidazo [4,5 -c] kinolin-1 - yl]butyl}nikotinamid; N<4->{4-t4-amino-2-(4-metoksyetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-l/f-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl]butyl} isonikotinamid; N3-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo [4,5-cJkinolin-l-yllbutyl}-3-furamid; N<3->{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4)5-c]kinolin-l-yljbutyl} nikotinamid; N-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-c)kinolin-l-yl]butyl }isokinolin-3 -karboksamid; N-{3-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//i-imidazo[4,5-c]kinolin-I-yl]propyl}isokinolin-3-karboksamid; N-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4,5-e]kinolin-l-yl]butyl}kinolin-3-karboksamid; N-{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo [4,5-c]kinolin-l-yl] butyl} kinoksalin-2-karboksamid; N2-[4-(4 -amino-1 //-imidazo [4,5- c] kinolin-1 -yl)butyl]-2-furamid; N<2->[4-(4-amino-l/f-imidazo[4,5-c]kmolin-l-yl)butyl]-2-tiofenkarboksamid; og N2-[4-(4 -amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-5-nitro-2-furamid; og valgt fra gruppen bestående av: N!-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-4-(morfol inometyl)benzamid; NI-[4-(4-amino-li/-imidazo[4>5-c]kinolin-l -yl)butyl]-4-{ [(4-pyridylmetyl)amino]metyl} benzamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)buty]]-4-{t(2-metoksyfenetyl)amino]metyl}benzamid; N'-[4-(4-amino-l //-imidazo [4,5-c]kinolin-l-yl)butyI]-4-( {metyl [2-(2-pyridyl)etyl]amino}metyl)benzamid; N<1->[4-(4-amino-2-(2-metoksyetyl)-l//-imidazo[4>5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-okso-2-fenylacetamid; N <1->[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-4-[(2-tetrahydro-1 H-1 - pyrroly 1 -1 //-benzo [d]imidazol-1 -yl)mety 1]benzamid; og NI<->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-e]kinolin-l-yl)butyl]-6-morfolinonikotinamid; og valgt fra gruppen bestående av: N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4)5-c]kinolin-l-yl)butyl]-2-etoksy-l-naftamid; -amino-1//-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]-4-cyanobenzamid; N1-[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-3-cyanobenzamid; N-[3 -(4-amino-2-butyl-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)propyl] benzamid; N- [8-(4-amino-2-buty 1-1 H-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -y l)okty l]benzamid; -amino-1//-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl]-1 -naftamid; N2-[4-(4-amino-1//-imidazo [4s5-c]kinolin-1-yl)butyl]-2-naftamid; N-{3-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)-2,2-dimetylpropyl} benzamid; N-{8-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]oktyl} benzamid; N{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-1//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]butyl}-4-(1 -pyrrolyl)benzamid; N-{3-f4-amino-2-(2-metoksyetyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl}benzamid; N-{3-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-6,7,8)9-tetrahydro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)propyl}benzamid; N-{3-[4-amino-2-(3-fenoksypropyl)-lH-imida2o[4,5-c]kino]in-l-yl)propyl} benzamid; N-{3-[4-amino-2-(3-fenoksypropyl)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl]propyl}-4-brombenzamid; N<1->{4-[4-amino-2-(2-metoksyetyl)-li7-imidazo[4}5-c]kinolin-l-yl]butyl}-l-naftamid; og N2-{4-[4-Amino-2-(methoxyethyl)- 1 //-imidazo [4,5-c] kino lin-1 -yl]butyl} -2-naftamid; og valgt fra gruppen bestående av: N,-[4-(4-amino- l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l -yl)butyl]-N1-(4-metoksybenzyl)acetamid; Nl<->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-NI<->(4-brombenzyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-1//-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]-N<1->(5-brom-2-hydroksybenzyl)acetamid; N,-[4-{4-amino-1 //-imidazo[4,5 -ejkinolin-1 -yl)butyl] -N1 -(4-butoksybenzyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4>5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(2-klorbenzyl)acetamid; N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4)5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(2-klor-5-nitrobenzyl)acetamid; N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(5-klor-2-nitrobenzyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(3,5-diklorbenzyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(3,4-difluorbenzyl)acetamid; Nl<->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(2,5-dimetoksybenzyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(2>3-dimetoksybenzyl)acetamid; N 1-[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -ylJbutylj-N1 -(2,4-dimety lbenzyl)acetami d; N1 -[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -N1 -[(5-etyl-2-fury l)mety 1] acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N'-(2-furylmetyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-NI<->(3-furylmetyl)acetamid; N1-[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c]kinol in-1 -yl)butyt]-N1 -(3-fenylpropyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-1//-imidazo[4,5-c]kinolin-1-yl)butyl]-N'-oktylacetamid; N 1-[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-cjkinolin-1 -ylJbutylj-N1 -(1 - nafty lmety l)acetamid; N[4-(4-amino-1 //-imidazo [4,5-c]kinolin-1 -yI)butyI]-N' -[(2-metoksy-1 - naftylmetyljacetamid; N1-[4-(4-amino-1 //-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -yl)butyl] -N1 -(4-nitrobenzy l)acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinoIin-l-yl)butyl]-N,-(2-nitrobenzyl)acetamid; N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-Nl<->(4-pyridylmetyl)acetamid; N,-[4-(4-amino-I//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(2-metylbenzyl)acetamid; N,-[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N<1->(2,3,4-trimetoksybenzyl)acetamid; og N<1->[4-(4-amino-l//-imidazo[4,5-c]kinolin-l-yl)butyl]-N,-(3,4,5-trimetoksybenzy l)acetamid;

9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved å omfatte en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 8 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1-7 og 9 eller forbindelse ifølge krav 8, til å fremstille et legemiddel som er nyttig i en metode til å indusere cytokinbiosyntese for å behandle virus- eller neoplastisk sykdom i et dyr.

11. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1-7 og 9, eller en forbindelse ifølge krav 8, til å fremstille et legemiddel som er nyttig i en metode til å behandle en virussykdom i et dyr.

12. Anvendelse av en sammensetning ifølge krav 1-7 og 9 eller en forbindelse ifølge krav 8, til å fremstille et legemiddel som er nyttig i en metode til å behandle en neoplastisk sykdom i et dyr.