MXPA06001674A

MXPA06001674A - Compuestos que contienen imidazo hidroxilamina-sustituidos.

Info

Publication number: MXPA06001674A
Application number: MXPA06001674A
Authority: MX
Inventors: Bernhard M Zimmermann
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2003-08-12
Filing date: 2004-08-12
Publication date: 2006-05-12
Also published as: BRPI0413558A; AR045261A1; WO2005018556A2; EP1653955A2; AU2004266641A1; JP2007502288A; EP1653914A2; US20070066639A1; CA2535117A1; AR045260A1; EP1653955A4; WO2005018556A3; AU2004266658A1; US8673932B2; JP2007502293A; EP1653914A4; MXPA06001669A; US7648997B2; WO2005018551A3; TW200524927A

Abstract

Se describen compuestos que contienen imidazo (por ejemplo, imidazoquinolinas, imidazonaftiridinas, imidazopiridinas) con un sustituyente hidroxilamina en la posicion 1, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, intermediarios, y metodos de uso de estos compuestos como inmunomoduladores, para inducir la biosintesis de citoquina en animales y para el tratamiento de enfermedades que incluyen enfermedades virales y neoplasicas.

Description

COMPUESTOS QUE CONTIENEN IMIDAZO HIDROXILAMINA-SUSTITUIDOS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente invención reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana Acta No. 60/494605, presentada el 12 de Agosto del 2003, y de la Solicitud de Patente Norteamericana Provisional Acta No. 60/494608, presentada el 12 de Agosto del 2003, incorporándose ambas aquí como referencia. ANTECEDENTES En los años 1950, se desarrollo el sistema de anillo 1H-imidazo [ , 5-c] quinolina, y se sintetizó la 1- (6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-lií-imidazo [4 , 5-c] quinolina para su posible uso como antipalúdicos. Subsiguientemente, se formó sobre síntesis de varias lH-imidazo [4, 5-c] quinolinas sustituidas. Por ejemplo, la 1- [2- (4-piperidil) etil] -lH-imidazo [4, 5-c] quinolina se sintetizó como posible agente anticonvulsivo y cardiovascular. Asimismo, se ha informado sobre varias 2-oxoimidazo [ , 5-c] quinolinas . Posteriormente, se descubrió que algunas IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-aminas y sus derivados 1- y 2-sustituidos eran útiles como agentes anti irales, broncodilatadores e inmunomoduladores . Subsiguientemente, algunos compuestos de 1H-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina, quinolin-4-amina, tetrahidroquinolin-4-amina, naftiridin-4-amina, y tetrahidronaftiridin- -amina así como también ciertos compuestos tiazolo y oxaxolo análogos fueron sintetizados y se descubrió que eran útiles como modificadores de la respuesta de inmunidad, lo cual los convirtió en útiles para el tratamiento de una variedad de desórdenes. Sigue existiendo interés y necesidad de descubrir compuestos que tengan capacidad de modular la respuesta de inmunidad, mediante la inducción de la biosintesis de citoquina u otros mecanismos. COMPENDIO La presente invención provee una nueva clase de compuestos que son útiles para inducir la biosintesis de citoquina en animales. Dichos compuestos tienen la siguiente Fórmula I: I y, más particularmente, compuestos de la siguiente Fórmula II: en la cual: X, A, ¾, R* , R" , Y', Ri, y R2 son tal como definido anteriormente. Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen imidazoquinolinas de las siguientes Fórmulas III, IV, y V siguientes de imidazotetrahidroquinolinas de la siguiente Fórmula VII: III IV V VII en la cual: X, R, R1, R", Y1, Ri, 2, R3, m, y n son tal como se definen a continuación. Ejemplos de dichos compuestos incluyen también imidazopiridinas que tienen la siguiente Fórmula VI: VI en la cual: X, RAÍ, BI, R' r Ri, ¾ son tal como se definen a continuación. Ejemplos de dichos compuestos incluyen también imidazonaftiridinas que tiene la siguiente Fórmula VIII e imidazotetrahidronaftiridinas que tiene la siguiente Fórmula IX: VIII IX en las cuales: X, R, R' , Y', Ri, R2, 3, m, y n son tal como se definen a continuación. Los compuestos de la Fórmula I son útiles como modificadores de la respuesta de inmunidad debido a su capacidad para inducir la biosintesis de citoquina (por ejemplo, inducen la síntesis de por lo menos una citoquina) y por otra parte modulan la respuesta de inmunidad cuando se administran a los animales. Esto hace que los compuestos sean útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos tales como enfermedades virales y tumores que responden a dichos cambios a la respuesta de inmunidad. La invención provee además composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I y métodos para inducir la biosintesis de citoquina en un animal, tratar una infección viral y/o tratar una enfermedad neoplásica en un animal mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I al animal. Además se proveen métodos para sintetizar compuestos de Fórmula I y los intermediarios útiles en la síntesis de estos compuestos. Tal como se usa aquí, "un," "una," "el," "por lo menos una," y "una o más" se usa intercambiablemente. Los términos "comprenden" y variaciones de los mismos no tienen un significado limitativo cuando estos términos aparecen en la descripción de reivindicaciones . El resumen anterior de la presente invención no pretende describir cada realización dada a conocer o cada implementacion de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica más particularmente realizaciones ilustrativas. En varios lugares a través de la descripción, se proveen guías a través de listas de ejemplos, donde dichos ejemplos pueden usarse en varias combinaciones. En cada caso la lista enumerada sirve únicamente grupo representativo y no debe interpretarse como lista exclusiva. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES ILUSTRATIVAS DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que tengan la siguientes Fórmulas I hasta IX: ?? IX así como también los intermediarios de las siguientes Fórmulas X a XIV: XII XIII XIV en las cuales: E, X, R, R ' , R", Ri, R2, 3, Y' , ¾, RB, AÍ, BI, m, y n son tal como se definen a continuación. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula I: I en la cual : X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(R9a)_ alquileno- y -CH (Rga) -alquenileno-, donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos Y1 está seleccionado del grupo que consiste un enlace, -C(0)-, -C(S)-, -s(o)2-, -S(0)2-N(R8)-, ¦0(0) -o-, C(0)-N(R8)-, C(S)-N(R8)-, C(0)-N(R8)-S(0) C(0)-N(R8)-C(0) C(S)-N(R8)-C(0) -C(0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH) -N(R8)-; Ri y R' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, eteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (0)0-2-alquilo, -S (0)0-2-arilo, -NH-S (0)2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (R8) -C (0) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C (0) -alquilo; o Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y 1 al cual ' están ligados pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: RA y RB están cada uno independientemente seleccionado del que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o cuando se toman conjuntamente R¾ y RB forman un anillo arilo fusionado o un anillo heteroarilo que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y S, donde el anillo arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R1 ' ' ; o cuando se toman conjuntamente R¾ y B forman un anillo saturado fusionado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y S, y están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos R; R está seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2 R6 está seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; R7 es alquilenoC2-7 cada R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-i0, alquenilo C2-ior alcoxi Ci-i0 -alquilenilo Ci-io, y aril-alquilenilo Ci-ior cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-; Rio es alquilenoC3-8 ; R" es hidrógeno o un sustituyente no interférente; y cada R" 1 es un sustituyente non-interférente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización la presente invención provee un compuesto de Fórmula II: II en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(Rga)-alquileno- y -CH (Rga) -alquenileno-, donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N (]¾)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)-, -C(0)-N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(R8)-C(0)-, -C{0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; x y R' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, sustituido con uno o más sustituyente seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (0)0-2-alquilo, -S (O)0-2-arilo, -NH-S (0)2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (R8) -C (O) -alquilo, -0-C (O) -alquilo, y -C (O) -alquilo; o Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y' al cual están ligados pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: RA y RB están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en : hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o cuando se toman conjuntamente RA y RB forman un anillo heteroarilo o un anillo arilo fusionado que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y S, donde el anillo arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R, o sustituido con un grupo R3 , o sustituido con un grupo R3 o un grupo R; o cuando se toman conjuntamente R¾ y B forman un anillo saturado, fusionado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y S, y que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R; R está seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: -R4, -X*-R4, -X'-Y-R4, y -X'-R5; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -Z-R, -Z-X'-R, -Z-X'-Y-R, y -Z-X'-R5; cada X' está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; cada Y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -S(0)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(Re)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(0Rg)-, —V-N r Z es un enlace o -0-; cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R7 es independientemente alquileno C2-7;' cada e- está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-io alquenilo C2-10/ alcoxiCi-io- alquileniloCi-i0 y aril- alquilenilo Ci-i0r cada Rg está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno C3-8; cada A está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -C¾-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-; cada Q está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -S(0)¿-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, y -C (R6) -N <09) -; cada W está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(0)-, y -S(0)2-; cada V está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-; y a y b son independientemente números entero de 1 a 6 con la condición de que a + b es = 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula III: III en la cual : X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(R9a)-alquileno- y -CH (R.9a) -alquenileno-, donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S (0)2-N(R8)-, -C{0) -o-, -C(0)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)-, -C(0)-N(R8)-S(0)2-, -C(0)-N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(R8)-C(0)-, -C(O)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; Rx y R1 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heterbarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, eteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (O)0-2-alquilo, -S(0)o-2-arilo, -NH-S (0)2-alquil0, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (R8) -C (0) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C (0) -alquilo; o Ri y R1 conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y' al cual están ligados pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: -N-C(Re) -N-S(0)2 ^7 y 7 .

R2 está seleccionado del grupo que consiste en: -R , -X'-R4, -X'-Y-R4, y - '-Rs; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -Z-R4, -Z-X'-R4, -Z-X'-Y-R y -Z-X*-R5; cada ?' está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquileno, ' alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, donde los grupo alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0- ; cada Y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C (R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(Rs)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, (R6)-N (R8) -C(R6)-N(09)-, — — R- -Q— Z es un enlace o -0-; cada Rj está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R7 es independientemente alquilenoC2-7; cada R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-io alquenilo C2-10/ alcoxi Ci-10-alquilenilo Ci-io, y aril-alquilenilo C1-10, cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquilenoC3-s; cada A está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-, -C(0)-, -CH2-, -S{O)0-2-r y -N(R4)-; cada Q está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(Rs)-0-, y -C (R6) -N (09) -; cada W está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(0)-, y -S(0)2~; cada V está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N (R8) -C (R6) Y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es = 7; n es un número entero de 0 a 4; y m es 0 o 1, con la condición de que cuando m es 1, n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula IV: IV en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH (Rga) ~ alquileno- y -CH (Rga) -alquenileno-; Y1 está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C(0)~, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R8a)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8a)-, -C(S)-N(R8a)-, -C(0)-N(R8a)~S(0)2-, -C(0)-N(R8a)-C(0)-, -C(S)-N(R8a)-C(0)-, y -C(0)-C(0)-0-; Ri está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilen-arilo, alquilen-heteroarilo, alquilen-heterociclilo, heteroarilo, heterociclilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -O-alquilo, -S (0) ?-2-alquilo, -S (0)0-2-arilo, -0-haloalquilo, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-arilo, -O-alquilen-arilo, -C (O)-O-alquilo, -C(0)-N(R8a)2r -N(Rsa) -C (O) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C (0) -alquile- cada R y R" están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y sustituyentes no interferentes; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; cada Rsa está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_i0, y alquenilo C2-10; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula V: V en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(R9a) alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-; Y1 está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C (O)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R8a)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8a)-, -C(S)-N(R8a)-, -C(0)-N(R8a)-S(0)2-, -C(0)-N(R8a)-C(0)-, -C(S)-N(R8a)-C(0)-, y -C(0)-C(0)-0-; Ri está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilen-arilo, alquilen-heteroarilo, alquilen-heterociclilo, heteroarilo, heterociclilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -O-alquilo, -S (0) ?-2-al uilo, -S (0) ?-2-arilo, -O-haloalquilo, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-arilo, -O-alquilen-arilo, -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8a)2, -N(Raa) -C(0) -alquilo, -O-C (O) -alquilo, y -C (O) -alquilo; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo y trifluormetilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y"-alquilo, alquilen-Y"-alquenilo, alquilen-Y"-arilo, y alguilo o alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste. en: hidroxilo, halógeno, -N(R8a)2, -C(0)-Ci-io alquilo, -C (0) -O-Ci-io alquilo, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0) -arilo, y -C (0) -heteroarilo; Y" es -0- o -S{0)o-2~; cada Rsa está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-io, y alquenilo C2-io; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula VI : VI en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH (Rga) -alquileno- y -CH (R9a) -alquenxleno-, donde el alquileno y alquenxleno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -c(0)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)-, - -C(0)-N(RB)-S(0)2-, -C(0)-N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(R8)-C(0)-, —C(0) —N -C(0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; Ri y R' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo alquilo, alquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (0) ?-2-alquilo, -S (0)0-2-arilo, -NH-S(0)2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (R8) -C (0) -alquilo, -O-C(O) -alquilo, y -C(0) -alquilo; o Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y' al cual están ligados pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: -N-C(Re) -N-S(0)2 K7 y 7 R¾i y ¾i están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: -R4, -X'-R4, -X'-Y-R4, y -X'-R5; X' está seleccionado del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; Y está seleccionado del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(RB)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, R4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R7 es independientemente alquileno C2-7; cada Rs está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10/ alcoxi Ci_ ioalquilenilo-Ci_io, y aril-alquilenilo C1-10, cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Rga está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno C3-8; A está seleccionada del grupo que consiste en -0-, -C(0)-, -CH2-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-; Q está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, - C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S (0) 2-N (R8) -, -C(R6)-0-, y -C(R6)-N(OR9)-; W está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(0)-, y -S(0)2-; V está seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)-, -0- C(R6)~, -N(R8)-c(R6)-, y -S(0)2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que son independientemente números enteros de a + b es = 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula VII : VII X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(R9a) alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-, donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R8)-, C(0)-0-, C(0)-N(R8)-, C(S)-N(R8)-, C(0)-N(R8)-S(0) C(0)-N(R8)-C(0) C(S)-N(R8)-C(0) -C(0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; Ri y R' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (0) ?-2-alquilo, -S (O)0-2-arilo, -NH-S (O) 2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, aloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo,. heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -0-alquiio, -C(0)-N(R8)2, -N(R8)-C(0) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C (O) -alquilo; o Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y' al cual están ligados pueden formar un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: -X'-R4, -X'-Y-R4, y -x'-R5; X' está seleccionado del grupo que consiste en alquileno alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; Y está seleccionado del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N (R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, N-Q— R.4 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclílo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclílo, oxo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R7 es independientemente C2-7 alquileno; cada Re está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-i0, alquenilo C2-10, alcoxi Ci-ioalquilenilo-Ci-10, y aril-alquilenilo C1-10, cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Rga está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno C3_8; A está seleccionada del grupo que consiste en -0-, -C(0)-, -CH2-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-; Q está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S (O) 2-N (R8) -, -C(R6)-0~, y -C(R6)-N(OR9)-; está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, y -S(0)2-; V está seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -s(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es = 7; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula VIII: VIII en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH (Realquilen©- y -CH (Rga) -alquenileno-, donde el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, ~C(0)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(Rs)-, O C(0)-0-, C(0)-N(R8)-, C(S)-N(R8)-, C(0)-N(R8)-S(0) •C(0)-N(R8)-C(0) •C(S)-N(R8)-C(0) -C(0)-C(0>-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; . Ri y R' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo , alcoxi, dialquilamino, -S (O) ?-2-alquilo, -S (0) ?-2-arilo, -NH-S (0)2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi , -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (Re) -C (0) -alquilo, -O-C(O) -alquilo, y -C (0) -alquilo; o Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y' al cual están ligados pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: -?-0([¾) - ~S(0)2 K7 y 7 R2 está seleccionado del grupo que consiste en: -R4, -X'-R4, -X'-Y-R4, y -X'-R5; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -Z-R4, -Z-X'-R4, -Z-X'-Y-R4, y -Z-X*-R5; cada X' está independientemente seleccionado del grupo que consiste en grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno,' heteroarileno, y heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; cada Y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -S(0)o-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0) -0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C (R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, Z es un en enlace o -O-; cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R7 es independientemente C2-7 alquileno; cada Re está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxiCi-ioalquileniloCi-10, y aril-alquilenilo C1-10, cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o dos grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno C3-8; cada A está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -0-, -0(0)-, -CH2-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-; cada Q está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, y —C (Rs) — (OR9) cada W está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(0)-, y -S(0)2~; cada V está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N (R8) -c (R6) -, y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es = 7 ; n es un número entero de 0 a 3; y m es 0 o 1, con la condición de que cuando m es 1, n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula IX: IX en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(Rga)-alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-, donde alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C(0)-, -C(S)-, -S(0)2-, • -S(0)2- (R8)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)-, -C(0)-N(R8)-S(0)2-, -C(O)-N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(RB)-C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C(Ó)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; Ri y R' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (O)0-2-alquilo, -S (0)o-2-arilo, -NH-S (0)2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -O-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (Re) -C (O) -alquilo, -O-C(O) -alquilo,, y -C (O) -alquilo; o Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y ' al cual están ligados pueden unirse para formar un anillo seleccionado del que consiste en: R2 está seleccionado del grupo que consiste en: -R4, -X'-R4, -X' -Y-R4, y -x'-Rs; X' está seleccionado del grupo que consiste en alquileno alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, opcionalmente interrumpidos con uno o más -0-; Y está seleccionado del grupo que consiste en: -S(O)0-2-, -S(0)2-N(Ra)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-r -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, N-Q — está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilámino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; R5 está seleccionado del grupo que consiste en: cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R-7 es independientemente alquileno C2-7; cada Rg está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-ior alcoxiCi-ioalquileniloCi-10, y aril-alquilenilo C1-10, cada Rg está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Rga está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno C3-.8; A está seleccionada del grupo que consiste en -0-, -C(0)-, -CH2-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-; Q está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, - C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(0)2-, -C(R5)-N(R8)-W-, -S (O) 2-N (R8) -C(R6)-0-, y -C(R6)-N(OR9)-; está seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(0)-, y -S(0)2-; V está seleccionado del grupo que consiste en -C(Rg)-, -0-C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es = 7; y n es un número entero de 0 a 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula X: X en la cual: E está seleccionado del grupo que consiste en CH, CR, CR3, y N, con la condición de que cuando E es CR3, m es 0, y n es 0 o 1, y con la condición adicional de que E es CR y m es 1, n es 0; X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(R9a)-alquileno- y -CH (Rga) -alquenileno-, donde el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: - , -X'-R4, -X'-Y-R4, y -x'-R5; R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -Z-R4, -Z-X'-R4, -Z-X'-Y-R., y -Z-X*-R5; cada X' está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; cada Y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -S (0)o-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(0R9)-, N-Q— Z es un enlace o -0-; cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, . alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R¿ está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: cada R.6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R7 es independientemente alquileno C2_7; cada RB está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_io/ alquenilo C2-10, alcoxi Ci-ioalquilenilo-Ci-10, y aril-alquilenilo C1-10, cada Rg está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno C3_8; cada A está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -CH2-, -S(O)0_2-, y -N(R)-; cada Q está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, y -C <R6) -N (0R9) -; cada W está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(0)-, y -S(0)2- cada V está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N (R8) -C (R6) y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es < 7; n es un número entero de 0 a 3; y m es 0 o 1, con la condición de que m es 1, n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula XI : en la cual: E está seleccionado del grupo que consiste en CH, CR, CR3, y N, con la condición de que cuando E es CR3, m sea 0, y n sea 0 o 1, y con la condición adicional de que cuando E es CR y m es 1, n sea 0; X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(R9a)-alquileno- y -CH (Rga) -alquenileno-, donde el alquileno y el alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; . R2 está seleccionado del grupo que consiste en: "R r -X'-R4, -X*-Y-R, y -x'-R5; . R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -Z-R , -Z-X'-R4, -Z-X*-Y-R4, y -Z-X'-R5; cada X' está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; cada Y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: S(0)o-2-, S(0)2-N(R8)-, C(R6)-, C(R6)-0-, 0-C(R6)-, O-C(O) -O-, N(R8)-Q-, C(R6)-N(R8)-, •O-C (R6)-N(Rs) (R6)-N(OR9)- Z es un enlace o -0-; cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquxlenxlo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los . grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en le caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -N- CÍRe) -N- S(0)2 _V- , cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S; cada R7 es independientemente alquileno C2-7; cada Rs está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-io, alquenilo 02-??, alcoxiCi-ioalquileniloCi-io, y aril-alquilenilo Ci-io, cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; cada io es independientemente alquileno C3-8; cada A está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -CH2-, -S(O)0-2-A Y -N(R4)~; cada Q está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (R6) -, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)- -, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, y -C (R6) -N (OR9) -; cada está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(0)-, y -S(0)2-; cada V está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N (R8) -C (R6) y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es = 7; n es un número entero de 0 a 3; y m es 0 o 1, con la condición de que cuando m es 1, n es 0 o 1; o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula XII: XII en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(Rga)-alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo y trifluormetilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y"-alquilo, alquilen-Y"-alquenilo, alquilen -Y"-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo halógeno, -N(R8a)2, -C (O) -alquilo Ci-io, -C (0) -O-alquiloCi-io, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)-arilo, y -C (0) -heteroarilo; Y" es -0- o -S(0)o-2~; cada R8a está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C3.-10, y alquenilo C2-10; Rga está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; y n es un número entero de 0 a 4/ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula XIII: XIII en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(R9a)-alquileno- y -CH (Rga) -alquenileno-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo y trifluormetilo; R2 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y"-alquilo, alquilen-Y"-alquenilo, alquilen-Y"-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo halógeno, -N(R3a)2, -C (O) -alquilo Ci-i0, -C (O) -O-alquiloCi-io, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0)-arilo, y -C (O) -heteroarilo; Y" es -0- o -S(0)o-2-; cada R8a está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_10, y alquenilo C2-io; R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la presente invención provee un compuesto de Fórmula XIV: XIV en la cual: X está seleccionado del grupo que consiste en -CH(Rga)- alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-; cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo y trifluormetilo; ]¾ está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y"-alquilo, alquilen-Y"-alquenilo, alquilen-Y"-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo halógeno, -N(R8a)2, -C (O) -alquilo Ci-io, -C (O) -O-alquilo Ci_10, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) -arilo, y -C (O) -heteroarilo, Y" es -O- o ~S(O)0-2-; cada Rea está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-io, y alquenilo C2-io R9a está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de los compuestos que se presentan aquí, cada una de las siguientes variables (por ejemplo, R, R' , R1 1 , R' ' 1 , Ra, R2, 3 m, n, A, etc.) en cualquiera de sus realizaciones puede combinarse con una o más de las otras variables en cualquiera de sus realizaciones tal como podrán comprender los expertos en la materia. Cada una. de las combinaciones resultantes de variables es una realización de la presente invención. Para algunas realizaciones, cada una R, R", y R' ' ' es independientemente un sustituyente no-interférente . Para algunas realizaciones, cada R y R" están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y sustituyentes no-interferentes .' En este contexto, "no-interferente" significa que la actividad inmunomoduladora del compuesto no es destruida. Para algunas realizaciones, cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alqúiltio, y -N(R9)2. Para algunas realizaciones, cada R está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo y trifluormetilo. Para algunas realizaciones, ¾ y R1 están independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (0) o-2-alquilo, -S (0) 0-2-arilo, -NH-S(0)2-alquilo, -NH-S (0) 2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C(0)-0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, ~N (R8) ~C (0) -alquilo, -0-C(O)-alquilo, y -C (0) -alquilo . Para algunas realizaciones, ¾ y R1 se unen conjuntamente para formar un sistema de anillo. El tamaño de los componentes del sistema de anillo no son limitativos con la condición de que no destruyan la actividad inmunomoduladora del compuesto (es decir, que no-interfieran) . Para algunas realizaciones, preferiblemente, Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno e Y' al cual están ligados pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: Para algunas realizaciones, R' está seleccionado del grupo que consiste en H y alquilo C1- alquilo. Para algunas realizaciones, R es hidrógeno. Para algunas realizaciones, Ri está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilen-arilo, alquilen-heteroarilo, alquilen-heterociclilo, heteroarilo, heterociclilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilalquilenilo, heteroarilo o heterociclilo, sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -O-alquilo, -S (O) 0_2-alquilo, -S (O) 0-2-arilo, -0-haloalquilo, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -0-arilo, -O-alquilen-arilo, -C (0) -O-alquilo, -C(0)-N(R8a)2f -N(R8a)-C(0) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C(0)-alquilo . Para algunas realizaciones, Ra está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -O-alquilo, -0-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, -0-C (O) -alquilo, -C (0) -O-alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, y arilo. Para algunas realizaciones, Ri está seleccionado del grupo que consiste en alquilo y arilo, cada una de las cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, -0-C (0) -alquilo, -C(0)-0-alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, y arilo. Para algunas realizaciones Ri es hidrógeno. Para algunas realizaciones, Ri. es alquilo Ci-6 o aril-alquilenilo Ci-6. Para algunas realizaciones, Ri está seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci_6 piridilo. Para algunas realizaciones R1 está seleccionado del grupo que consiste -en H y alquilo Ci_4, y Ri es alquilo Ci_6 o arilo alquílenlo Ci_6. Para dichas realizaciones, preferiblemente, Y1 es un enlace. Para algunas realizaciones, R1 y Ri son cada uno hidrógeno. Para estas realizaciones, preferiblemente, Y' es un enlace . Para algunas realizaciones, cuando Y' es -C(O)-, -S(0)2-/ o -C (O) -N (R8) -, Ri está seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -0-alquilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, -0-C (0) -alquilo, C (O) -0-alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, y arilo. Para dichas realizaciones, preferiblemente, , Ri está seleccionado del grupo que consiste en Ci_6 alquilo y piridilo.

Para algunas realizaciones, R" es hidrógeno o un sustituyente no-interférente. Para algunas realizaciones, R" está seleccionado del grupo que consiste en: -R4, -X'-R -X1 -Y-R4, y -X'-R5. Para algunas realizaciones, R" es hidrógeno, alcoxialquilenilo, -R4, -X'-R4, o -X'-Y-R^ Para algunas realizaciones, preferiblemente, X' es alquileno C1-.2, Y es ~-S(O)0-2-, -S (0)2-N(R8) -, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C (R6) -N (R8) -, o -C ( 6> -N (OR9) -; y R4 es alquilo. Para algunas realizaciones, R" está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y" -alquilo, alquilen-Y"-alquenilo, alquilen-Y"-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo halógeno, -N(Rga)2, -C (0) -alquiloCi-10, -C (0) -O-alquiloCi-io, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0) -arilo, y -C (0) -heteroarilo . Para estas realizaciones, Y" es -0- o -S(O)0-2-. Para algunas realizaciones, R" está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alcoxialquilenilo (es decir, alquileno-O-alquilo) . Para algunas realizaciones, R" está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo . Para algunas realizaciones, R2 está seleccionado del grupo que consiste en: -R4, -X'-R4, -X'-Y-R4, y -X'-Rs. Para algunas realizaciones, R2 es hidrógeno, alcoxialquilenilo, -R4, . -X'-R^, o -X'-Y-R. Para algunas de estas realizaciones, preferiblemente, X' es alquileno C1-2; Y es -S(0)o-2-^ -S(0)2-N(R8)-, -C(RS)-, -C(R5)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, o -C (R6) -N (0R9) -; y R4 es alquilo.

Para algunas realizaciones, R2 está seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilen-Y"-alquilo, alquilen-Y"-alquenilo, aÍquilen-Y"-arilo, y alquilo o alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: hidroxilo halógeno, -N(R8a)2, -C (O) -alquiloCi-10, -C (O) -O-alquiloCi-ioO, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C (O) -arilo, y -C (O) -heteroarilo. Para estas realizaciones, Y" es -O- o -S(O)0-2-. Para algunas realizaciones, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alcoxialquilenilo (es decir, alquilen-O-alquilo) . Para algunas realizaciones, R2 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo . Para algunas realizaciones, R3 está seleccionado del grupo que consiste en: -Z-R4, -Z-X'-R4, -Z-X'-Y-R4, y -Z-X'-R5. Para algunas realizaciones, R3 es fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 5- (hidroximetilJ iridin-S-ilo, 2-etoxifenilo, 3- (morfolin- 4-carbonil) fenilo, o 3- (N/N-dimetilaminocarbonil) fenilo. Para algunas de estas realizaciones, m es 1. Para algunas realizaciones, cada R4 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo. Para algunas realizaciones, R es alquilo. Para algunas realizaciones, cada R5 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -?-0(?¾) - -S(0)2 _v_ ^ Para algunas realizaciones, cada R6 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en =0 y =S. Para algunas realizaciones, cada R es independientemente C2-7 alquileno. Para algunas realizaciones, cada R8 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_i0, alquenilo C2-10Í alcoxiCi-ioalquileniloCi-10, y aril-alquileniloCi-10. Para algunas realizaciones, cada R8a está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-10, y alquenilo C2-io- Para algunas realizaciones, cada R9 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Para algunas realizaciones, Rga está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0- . Para algunas realizaciones, cada Rio es independientemente alquileno C3-8. Para algunas realizaciones, R¾ y RB están cada una independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N (13.9)2; o cuando se toman conjuntamente, RA y RB forman un anillo heteroarilo o un anillo arilo fusionado que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y S, donde el anillo arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R' ' ' ; o cuando se toman con untamente, RA y B forman un anillo saturado fusionado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y S, y que está no sustituido o sustituido con uno o más grupos R. Para algunas realizaciones, R¾ y RB están cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o cuando se toman conjuntamente, RA y RB forman un anillo heteroarilo o anillo arilo fusionado que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N o S, donde el anillo arilo o heteroarilo están no-sustituido o sustituido con uno o más grupos R, o sustituido con un grupo R3, o sustituido con un grupo R3 y un grupo R; o cuando se toman conjuntamente, RA y RB forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros, fusionado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en N y S, y que están no sustituidos o sustituido con uno o más grupos R. En algunas de estas realizaciones, el anillo arilo fusionado es un anillo benceno. En algunas de estas realizaciones , el anillo heteroarilo es un anillo piridina. En algunas de estas realizaciones el anillo saturado es un anillo ciclohexano. En algunas de estas realizaciones el anillo saturado es un anillo piperidina. Para algunas realizaciones, RA y RB forman un anillo arilo fusionado o un anillo heteroarilo que contiene un N, donde el anillo arilo o el anillo heteroarilo está no-sustituidos. En algunas de estas realizaciones el anillo arilo fusionado es un anillo benceno. En algunas de estas realizaciones el anillo heteroarilo es un anillo piridina. Para algunas realizaciones, RA y B forma un anillo saturado de 5 a 7 miembros fusionado, que contiene opcionalmente un N, donde el anillo saturado está no-sustituido. En algunas de estas realizaciones, el anillo saturado es un anillo ciclohexano. En algunas de estas realizaciones el anillo saturado es un anillo piperidina. Para algunas realizaciones, RAI y RBi están cada una independientemente seleccionados del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2. Para algunas realizaciones, RA1 y RBi son cada uno metilo. Para algunas realizaciones, cada A está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -O-, -C(O)-, -CH2-, -S(O)0-2-, y -N(R4)-. Para algunas realizaciones, E está seleccionado del grupo que consiste en CH, CR, CR3, y N. En algunas realizaciones, cuando E es CR3, entonces m es 0 y n es 0 o 1. En algunas realizaciones, cuando E es CR y m es 1, n es 0. Preferiblemente, E es CH o N. Para algunas realizaciones, cada Q está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(R6)-, -C(R6)-C(R6)-, -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)-W-, -S (O) 2-N (R8) -, -C(R6)-0-, y -C (R6) -N (OR9) - . Para algunas realizaciones, Q es un enlace o -C(O)-. Para algunas realizaciones, cada V está independientemente seleccionado del grupo que consiste en -C(R6)~, -0~C(R6)-, -N(R8)-C(R6)-, y -s(0)2-. Para algunas realizaciones, cada W está independientemente seleccionado del grupo que consiste en un enlace, -C(O)-, y S(0)2-. Para algunas realizaciones, X está seleccionado del grupo que consiste en -CH (R9a) -alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-, donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-. Para algunas realizaciones, X está seleccionado del grupo que consiste en -CH (R9a) -alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-. Para algunas realizaciones, X es -CH(R9a)-alquileno-, donde el alquileno está opcionalmente interrumpido con uno o más grupos -0-. Para algunas realizaciones, X es -alquileno C3-5- o -CH2CH20-CH2CH2- . Para algunas realizaciones, X es -CH (Rga) -alquileno Ci-io- y para otras realizaciones X es propileno o butileno. Para algunas realizaciones, cada X1 está independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -0-. Para algunas realizaciones, cada X' es independientemente alquileno Ci_2. Para algunas realizaciones, cada Y está independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -S (O) 0-2-/ -S (O) 2-N (R8) - , -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -O-C(O)-0-, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R5)-N(OR9)-, jl-Q- Para algunas realizaciones, cada Y es independientemente -S(0)o-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -O-C (O) -0-, -N(R8)-Q-, -C(R5)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, o -C(R6)-N(OR9)-. Para algunas realizaciones, Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C(0)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(Re)-f -C(0)-0-, -C(0)-N(RB)-, -C(S)-N(R8)-, -C(0)-N(R8)-S(0)2-, -C(0) N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(R8)-C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C (=NH) -N (R8) - . Para algunas realizaciones, Y' está seleccionado del grupo que consiste en: un enlace, -C(0)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R8a)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8a)-, -C(S)-N(R8a)-, -C (0) -N (R8a) -S(0)2-, -C(0)-N(R8a)-C(0)-, -C(S)-N(R8a)-C(0)-, y -C (0) -C (0) -O- .

Para algunas realizaciones, Y1 es -C(0)-, -S(0)2-, o -C (0) -N (R8a) - . Para algunas realizaciones, Y' es un enlace. Para algunas realizaciones, Y" es -0- o -S(O)0-2_. Para algunas realizaciones, Z es un enlace o -0-. Preferiblemente, Z es un enlace. Para algunas realizaciones, n es un número entero de 0 a 4. Para algunas realizaciones, n es un número entero de 0 a 3. Para algunas realizaciones, n es 0 o 1. Para algunas realizaciones, n es 0. Para algunas realizaciones, m es 0 o 1. Para algunas realizaciones, m es 1. Para algunas realizaciones, cuando m es 1, n es 0 o 1. Para algunas realizaciones, cuando m es 0, n es 0 o 1. Para algunas realizaciones, m y n son cada uno 0. Para algunas realizaciones, a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es = 7.

Tal como se usan aquí, los términos "alquilo," "alquenilo, " "alquinilo" y el prefijo "alq-" incluyen tanto los grupos de cadena recta como de cadena ramificada y grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo y cicloalquenilo . Al menos que especifique lo contrario, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono,, con grupos alquenilo que contienen 2 a 20 átomos de carbono, y grupos alquinilo que contienen 2 a 20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, estos grupos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono, hasta 8 átomos de carbono, hasta 6 átomos de carbono o hasta 4 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y preferiblemente pueden tener de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cílclicos incluyen ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, y bornilo, norbornilo, y norbornenilo sustituido y no sustituidos. A menos que se especifique lo contrario, "alquileno," "-alquileno-", "alquenileno, " "-alquenileno-" , "alquiníleno", y "-alquinileno-" son las formas divalentes de los grupos "alquilo," "alquenilo, " y "alquinilo" definidos anteriormente. Los términos "alquilenilo, " "alquenilenilo, " y "alquinilenilo" se usan cuando "alquileno", "alquenileno, y "alquinileno" , respectivamente, están sustituidos. Por ejemplo, un grupo arilalquilenilo comprende una porción "alquileno" a la cual está unido el grupo arilo. El término "haloalquilo" incluye los grupos alquilo que están sustituidos con uno o más átomos de halógeno, incluyendo los grupos perfluorados. Esto se aplica también a otros grupos que incluyen el prefijo "halo—". Ejemplos de grupos haloalquilo apropiados son clorometilo, trifluormetilo, y similares. El término "arilo" tal como se usa aquí incluye anillos carbociclicos aromáticos o sistemas de anillo. Entre los ejemplos de grupos arilo se incluye fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroátomo" se refiere a los átomos de O, S, o N. El término "heteroarilo" incluye anillos o sistemas de anillo aromáticos que contienen por lo menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, 0, S, N) . Los grupos heteroarilo apropiados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, pirazinilo, 1-oxidopiridilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, etc.. El término "heterociclilo" incluye anillos de sistemas de anillos no aromáticos que contiene por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, 0, S, N) se incluyen la totalidad de los derivados totalmente saturados y ' parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo anteriormente mencionados. Ejemplos de grupos heterociclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidropiranilo, quinuclidinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, y similares. Los términos "arileno, " "heteroarileno, " y "heterociclilona" son las formas divalentes de los grupos "arilo," "heteroarilo," y "heterociclilo" definidos anteriormente. Asimismo, "arilenilo, " "heteroarilenilo, " y "heterociclilenilo" son las formas divalentes de los grupos "arilo," "heteroarilo," y "heterociclilo" definidos anteriormente. Por ejemplo, un grupo alquiloarilenilo comprende una porción arileno a la cual está unido un grupo alquilo. Cuando un grupo (o sustituyente variable) está presente más de una vez en cualquiera de las Fórmulas aqui descritas, cada grupo (o sustituyente o variable) está independientemente seleccionado, ya sea que se manifiesta explícitamente o no. Por ejemplo, para la fórmula -N(R9)2 cada grupo R9 está independientemente seleccionado. En otro ejemplo, cuando un grupo R2 y R3 contienen, ambos, un grupo R4, cada grupo R4 está independientemente seleccionado. En un ejemplo adicional, cuando está presente más de un grupo Y (es decir, R2 y R3 contienen ambos un grupo Y) y cada grupo Y contiene uno o más grupos Rer entonces cada grupo Y está independientemente seleccionado, y cada grupo Rg está independientemente seleccionado. La invención incluye los compuestos aquí descritos y las sales de los mismos en cualquiera de sus . formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, solvatos, polimorfos y similares. En particular, si un compuesto es óptimamente activo, la invención incluye específicamente cada uno de los enantiómeros del compuesto así como también las mezclas racémicas de los enantiómeros. Preparación de los Compuestos Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción I en el cual R, Ri, R2, m, Y' y X son tal como se han definido anteriormente; R'a es un subgrupo de R' que no incluye grupos arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; E' es carbono (anillo imidazoquinolina) o nitrógeno (anillo imidazonaftiridina) ; n es un número entero de 0 a 4 (anillo imidazoquinolina) o 0 a 3 (anillo imidazonaftiridina) con la condición de que cuando m es 1, n sea 0 o 1; y D sea -Br, .1, o -OCH2Ph; donde Ph es fenilo. En la etapa (1) del Esquema de Reacción I, se trata una anilina o aminopiridina de Fórmula XV con el producto de condensación generada a partir de 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-4 , 6-diona (ácido de Meldrum) y ortoformiato de trietilo para proporcionar una imina de Fórmula XVI. La reacción se llevó a cabo convenientemente mediante el agregado de una solución de una anilina o de una aminopiridina de Fórmula XV a una mezcla caliente de ácido de Meldrum y ortoformiato de trietilo y calentando la reacción a una temperatura elevada. El producto puede aislarse usando métodos convencionales. Muchas anilinas y aminopiridinas de Fórmula XV son comercialmente obtenibles; otras pueden prepararse mediante métodos de síntesis conocidos. Por ejemplo, la benciloxipiridinas de la Fórmula XV pueden prepararse usando el método de Holladay et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 8, pp. 2797-2802, (1998) . En la etapa (2) del Esquema de Reacción I, una imina de Fórmula XVI es sometida a termólisis y ciclación para proporcionar un compuesto de Fórmula XVII. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un fluido de transferencia de calor tal como DOWTHERM A una temperatura comprendida entre 200 y 250°C. El producto puede aislarse usando métodos convencionales .

En la etapa (3) del Esquema de Reacción I, se nitra un compuesto de Fórmula XVII bajo condiciones de nitración convencionales para proporcionar un compuesto de Fórmula XVIII. La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado de ácido nítrico al compuesto de Fórmula XVII en un solvente apropiado tal como ácido propiónico y calentando la mezcla a una temperatura elevada. El producto puede aislarse usando métodos convencionales . En la etapa (4) del Esquema de Reacción I, un 3-nitro [1, 5]naftiridin-4-ol o 3-nitroquinolin-4-ol de Fórmula XVIII se clora usando química de cloración convencional para proporcionar una 4-cloro-3-nitro [1, 5] naftiridina o 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula XIX. La reacción se lleva a cabo convenientemente tratando el compuesto de la Fórmula XVIII con oxicloruro de fósforo en un solvente apropiado tal como N, N-dimetilformamida (DMF) . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada tal como 100°C, y el producto puede aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (5) del Esquema de Reacción I, se trata una 4-cloro-3-nitro [1, 5] naftiridina o 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula XIX en una amina de H0-X-NH2 para proporcionar un compuesto de Fórmula XX. Se encuentran disponibles varias aminas de Fórmula H0-X-NH2; otras pueden prepararse por métodos de síntesis conocidos . La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado de la amina de Fórmula HO-X-NH2 a una solución de la 4-cloro-3-nitro [ 1, 5] naftiridina o 4-cloro-3-nitroquinolina de Fórmula XIX en un solvente apropiado tal como diclorometano o en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura sub-ambiente tal como, por ejemplo, a 0°C. El producto de reacción puede aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (6) del Esquema de Reacción I, un compuesto de Fórmula XX se reduce para proporcionar una diamina de Fórmula XXI. La reacción puede llevarse a cabo por hidrogenación usando un catalizador de hidrogenación heterogénea tal como paladio sobre carbono o platino sobre carbono. La hidrogenación se lleva a cabo- convenientemente en un aparato Parr en un solvente apropiado tal como tolueno, metanol, acetonitrilo, o acetato de etilo. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, y el producto puede aislarse usando métodos convencionales . Alternativamente, la reducción en la etapa (6) puede llevarse a cabo usando una reducción de ditionita de sodio de una o dos fases . La reacción se lleva convenientemente a cabo usando las indicaciones de Park, K. K. ; Oh, C. H.; y Joung, . K. ; Tetrahedron Lett., 34, pp. 7445-7446 (1993) mediante el agregado de ditionito de sodio a un compuesto de Fórmula XX en una mezcla de diclorometano y agua a temperatura ambiente en presencia de carbonato de potasio y dibromuro de viológeno de etilo, diioduro de viológeno de etilo, o dibromuro de l,l'-di-n-octil-4, 4 '-bipiridinio. El producto puede aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (7) del Esquema de Reacción I, se hace reaccionar una diamina de Fórmula XXI, con un equivalente de ácido carboxilico para proporcionar líí-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridina o lff-imidazo [4, 5-c] quinolina de Fórmula XXII. Los equivalentes de ácidos carboxilicos apropiado incluyen ortoésteres de Fórmula R2C (O-alquilo) 3, alcanoatos de 1, 1-dialcoxialquilo de Fórmula R2C (O-alquilo) 2 (O-C (O) -alquilo) , y cloruro ácidos de Fórmula R2C(0)C1. La selección del equivalente de ácido carboxilico se determina mediante el sustituyente deseado en R2. Por ejemplo, el ortoformiato de trietilo proporcionará un compuesto en el cual R2 es hidrógeno, y el ortobutirato de trimetilo proporcionará un compuesto en el cual R2 es un grupo propilo. La etapa (7) se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado del equivalente de ácido carboxilico, a una diamina de Fórmula XXI en un solvente apropiado tal como tolueno o xilenos . Opcionalmente, puede agregarse clorhidrato de piridina catalítico. La reacción se lleva a cabo a una temperatura suficientemente elevada para expulsar el alcohol o el agua formados durante la reacción. Convenientemente puede usarse una trampa de Dean-Stark para recoger los volátiles. El producto de lfí-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridina o lff-imidazo [4, 5-c] quinolina de la Fórmula XXII puede aislarse y opcionalmente purificarse usando técnicas convencionales. Alternativamente, · la etapa (7) del Esquema de Reacción I puede llevarse a cabo en dos etapas cuando se usa un cloruro de la Fórmula R2C (O) Cl como equivalente de ácido carboxilico. La parte (i) de la etapa (7) se lleva a cabo convenientemente mediante el- agregado del cloruro ácido a una solución de una diamina de Fórmula XXI en un solvente apropiado tal como diclorometano o acetonitrilo . Opcionalmente, puede agregarse una amina terciaria tal como trietilamina, piridina o 4-dimetilaminopiridina. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. El producto de amida puede aislarse y opcionalmente purificarse usando técnicas convencionales. La parte (ii) de la (7) involucra calentar la amida preparada en la parte (i) en presencia de una base para proporcionar 1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridina o lH-imidazo [4, 5-c] quinolina de Fórmula XXII. La reacción se llevó a cabo convenientemente en un solvente apropiado tal como etanol en presencia de una base tal como hidróxido de sodio acuoso o carbonato de potasio acuoso a temperatura elevada. El producto de la f Fórmula XXII puede aislarse usando métodos convencionales. En una via alternativa para un compuesto de la Fórmula XXII, el grupo alcohol en un compuesto de la Fórmula XX se protege primero con un grupo protector apropiado tal como un grupo acetilo. La reacción de protección se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado de anhídrido acético a una solución de un compuesto de la Fórmula XX en un solvente apropiado tal como diclorometano en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina, opcionalmente con una 4-dimetiiaminopiridina como catalizador. La reacción se lleva a cabo a temperatura sub-ambiente tal como, por ejemplo, 0°C. El producto de reacción puede aislarse usando métodos convencionales y luego debe someterse a las condiciones descritas en las etapas (6) y (7) del Esquema de Reacción I. Si se usa el procedimiento de dos etapas se emplea un cloruro ácido como equivalente de ácido carboxilico en la etapa (7), el grupo protector acetilo es disociado bajo las condiciones descritas en la parte (ii) de la etapa (7) para proporcionar un compuesto de la Fórmula XXII. Si se introduce el equivalente de ácido carboxilico usando el procedimiento de una etapa descrito en la etapa (7), el grupo protector acetilo puede ser disociado en una subsiguiente reacción para proporcionar un compuesto de Fórmula XXII. La disociación del grupo acetilo se lleva a cabo convenientemente usando una base tal como carbonato de potasio en un solvente apropiado tal como metanol. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y el producto de la Fórmula XXII puede aislarse usando métodos convencionales. Algunos de los compuestos de la Fórmula XXII, en los cuales m y n son ambos 0, son conocidos y han sido preparados por otras vías relacionadas; ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,689,338 (Gerster), 6,194,425 (Gerster et al.), 5,605,899 (Gerster et al.), y 5,175,296 (Gerster). En la etapa (8) del Esquema de Reacción I, se trata un compuesto hidroxi-sustituido de Fórmula XXII con N-hidroxiftalimida bajo condiciones de reacción de Mitsunobu para proporcionar una hidroxilamina N-ftalimida-protegida de Fórmula XXIII. La- reacción se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado de trifenilfosfina y N-hidroxiftalimida a una solución del alcohol de la Fórmula XXII en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o DMF y luego se agrega lentamente azodicarboxilato de diisopropilo . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada tal como 60°C. El producto puede aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (9) del Esquema de Reacción I, se oxida una hidroxilamina N-ftalimida-protegida de Fórmula XXIII para proporcionar un IH-imidazo [4, 5-c] [1, 5]naftiridin-5N-óxido o 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido de Fórmula XXIV usando un agente oxidante convencional capaz de formar N-óxidos . La reacción se lleva a cabo convenientemente agregando ácido 3-cloroperoxibenzoico a una solución de un compuesto de Fórmula XXIII en un solvente tal como cloroformo o diclorometano . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. El producto puede aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (10) del Esquema de Reacción I, un 1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-5N-óxido o lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-5N-óxido de Fórmula XXIV es aminado para proporcionar lH-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina o 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXV. La etapa (10) involucra la activación de un N-óxido de Fórmula XXIV por conversión a un éster y la reacción del éster con un agente aminante . Entre los agentes activadores apropiados se incluyen cloruros de alquilo o arilsulfonilo tales como cloruro de bencensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, o cloruro de p-toluensulfonilo. Los agentes aminantes apropiados incluyen amoniaco, en forma de hidróxido de amonio, por ejemplo, y sales de amonio tales como carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, y fosfato de amonio. La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado de hidróxido de amonio a una solución del W-óxido de Fórmula XXIV en un solvente apropiado tal como dxclorometano o cloroformo y agregando luego cloruro de p-toluensulfonilo . La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente. Bajo estas condiciones de reacción, el grupo protector W-ftalimida es removido para proporcionar la lH-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina o líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que puede aislarse de la mezcla de reacción usando métodos convencionales . Las etapas (9) y (10) puede combinarse alternativamente y pueden llevarse a cabo como un procedimiento de una sola etapa mediante el agregado de ácido 3-cloroperoxibenzoico a una solución del compuesto de Fórmula XXIII en un solvente tal como diclorometano o cloroformo y agregando luego cloruro de p-toluensulfonilo e hidróxido de amonio sin aislar el N-óxido de la Fórmula XXIV. El producto de Fórmula XXV o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede aislarse usando métodos convencionales . En la etapa (11) del Esquema de Reacción I, una 1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina o lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina hidroxilamina apropiadamente sustituida de Fórmula XXV se convierte a un compuesto de Fórmula XXVI, un subgénero de las Fórmulas I y II, usando métodos convencionales. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XXV puede reaccionar con un cloruro ácido de la Fórmula RiC(0)Cl para proporcionar un compuesto de Fórmula XXVI en el cual Y' es -C(O)- y Ri son tal como se han definido anteriormente. Además, un compuesto de Fórmula XXV puede reaccionar con un cloruro de sulfonilo de Fórmula RiS(0)2Cl o anhídrido sulfónico de Fórmula (RiS (0)2)20 para proporcionar un compuesto de Fórmula XXVI en el cual Y1 es -S(0)2~ y Ri son tal como se han definido anteriormente. Numerosos cloruros de Fórmula RiC(0)Cl, cloruros de sulfonilo de Fórmula RiS(0)2Cl, y anhídridos sulfónicos de Fórmula (RiS (O) 2) 2O son comercialmente obtenibles; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos de síntesis conocido. La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado del cloruro ácido de Fórmula RiC(0)Cl, cloruro de sulfonilo de la Fórmula RiS(0)2Cl, o anhídrido sulfónico de la Fórmula (RiS(0)2)20 a una solución del compuesto de Fórmula XXV en un solvente apropiad tal como cloroformo, diclorometano, o DMF. Opcionalmente, puede agregarse una base tal como trietilamina o N,iV-diisopropiletilamina. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada tal como de 50 °C. El producto o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable pueden aislarse usando métodos convencionales.. Las ureas de la Fórmula XXVI, en las cuales Y' es -C (OJN(R8)~, -C(S)-N(R8)-, -C(0)-N(R8)-S(0)2-, -C (O) -N <R8) -C (O) o , y Ri, R8, y Rio son tal como se han . definido anteriormente, o Y' es -C (O) - y Ri es heterociclilo, donde el grupo heterociclilo está unido a un átomo de nitrógeno, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de hidroxilamina de Fórmula XXV con los isocianatos de Fórmula RiN=C=0 o de Fórmula Ri(CO)N=C=0, isotiocianatos de Fórmula RiN=C=S, isocianatos de sulfonilo de Fórmula iS (O) 2N=C=0, o cloruros de carbamoilo de Fórmula Cl-C (0) -N- (R8) -Ri, Fórmula Cl-C (0) -heterociclilo, o Fórmula . Numerosos compuestos de estos tipos se encuentran comercialmente obtenibles; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos de síntesis conocidos. La reacción puede llevarse a cabo tal como se describió anteriormente para la reacción de un compuesto de la Fórmula XXV con cloruros ácidos o cloruros de sulfonilo. Las sulfomidas de Fórmula XXVI, en las cuales Yf es - S(0)2-N(R8)- o y ¾, R8, y Rio son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse por reacción de un compuesto o sal de la • Fórmula XXV con cloruro de sulfurilo para generar un cloruro de sulfamoilo in situ, y luego se hace reaccionar el cloruro de sulfamoilo con una amina de Fórmula HN(R8)Ri o. Fórmula R10 Alternativamente, la sulfamida de Fórmula pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula con un cloruro de sulfamoilo de Fórmula ¾ (R8) N-S (O) 2C1 o C|- bajo las condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de los compuestos de la Fórmula XXV con cloruros de sulfonilo. El producto o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable puede aislarse usando métodos convencionales . Se encuentran disponibles muchas aminas de la Fórmula HN(R8)Ri y Fórmula \ R 10 y algunos cloruros de sulfamoilo de la Fórmula Ri (R8) N-S (O) 2C1 son comercialmente obtenibles; otros pueden prepararse usando métodos de síntesis conocidos . En la etapa (12) del Esquema de Reacción I, un compuesto de Fórmula XXVII, que es un subgénero de las Fórmulas I y II en las cuales Y ' es un enlace -C(O)-, -C(S)-, -S{0)2-, o -C(O)-C(O)-, y R'a y Ri son tal como se han definido anteriormente, se preparan a partir de un compuesto de Fórmula XXVI . El tratamiento de un compuesto de Fórmula XXVI con un alcohol de Fórmula R'a-OH bajo condiciones de reacción de Mitsunobu produce un compuesto de Fórmula XXVII. La reacción se lleva a cabo usando el método descrito en la etapa (8) del Esquema de Reacción I. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales . Alternativamente, la etapa (12) puede llevarse a cabo por tratamiento de un compuesto de la Fórmula XXVI, en la cual Y' es un enlace, -C (O) -, -C(S)-, -S(0)2-, o -C(0)-C(0)-, con un agente alquilante de Fórmula R'a-Br o R'a_I en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un solvente apropiado tal como DMF. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente para los agentes alquilantes reactivos tales como por ejemplo yoduro de metilo, bromuro de bencilo y bromuros de bencilos sustituidos, o a una temperatura elevada. Opcionalmente, puede agregarse hidrogenosulfato catalítico de tetrabutilamonio. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convencionales.

Un experto en la materia reconocerá que las reacciones descritas para la etapa (12) probablemente no serian exitosas para los grupos R'a y son difíciles de introducir a través de reacciones de sustitución nucleofílica bimoleculares . Estos grupos incluyen por ejemplo, grupos alquilo estéricamente impedidos .

Los compuestos de la Fórmula XXVII, donde Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el grupo Y' al cual están ligados se unen conjuntamente para formar un anillo de Fórmula -N-C(O) -N-S(0)2 ^7 o ' , o, pueden prepararse en un procedimiento de dos etapas, descrito en las etapas (11) y (12) del Esquema de Reacción I. En la etapa (11) del Esquema de Reacción I, un compuesto hidroxilamino-substituido de Fórmula XXV reacciona con un cloruro de cloroalcansulfonilo de Fórmula C1-RS (O) 2C1 o un cloruro de cloroalcanoilo de Fórmula C1-R7C(0)C1, donde R7 es tal como se ha definido anteriormente. La reacción se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado de cloruro de cloroalcansulfonilo o cloruro de cloroalcanoilo a una solución del compuesto de la Fórmula XXV en un solvente apropiado tal como cloroformo a temperatura ambiente opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina. El intermediario aislable cloroalcansulfonamida o cloroalcanamida puede tratarse luego con una base tal como 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno a temperatura ambiente en un solvente apropiado tal como DMF para efectuar la ciclización en la etapa (12) del Esquema de Reacción I .

Alternativamente, un compuesto de Fórmula XXVII, en el cual Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno y el grupo Y' al cual están ligados se unen conjuntamente para formar un anillo, pueden prepararse en tres etapas usando un cloruro de hidroxialcanoilo apropiadamente protegido de Fórmula P-0-R7C(0)C1, en el cual P es un grupo protector. Un compuesto de Fórmula P-0-R7C(0)Cl reacciona con un compuesto de Fórmula XXV para generar un intermediario aislable que puede ser luego desprotegido para proporcionar una hidroxialcanamida . La hidroxialcanamida aislable es ciclizada a un compuesto de Fórmula XXVII bajo condiciones de itsunobu con azodicarboxilato dietilo y trifenilfosfina en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente. El producto de la Fórmula XXVII o su sal farmacéuticamente aceptable puede aislarse usando métodos convencionales . Para algunas realizaciones, los compuestos del Esquema de Reacción I pueden ser adicionalmente elaborados usando métodos de síntesis conocidos. Por ejemplo, el cloruro ácido usando en la etapa (7) del Esquema de Reacción I puede contener un grupo hidroxi o amino protegido. Algunos cloruros ácidos de este tipo, por ejemplo el cloruro de acetoxiacetilo, son comercialmente asequibles . Otros pueden prepararse por métodos de síntesis conocidos. El grupo amino o hidroxi protegido puede ser desprotegido y adicionalmente fusionado antes de la etapa (9) del Esquema de Reacción I. Para ejemplos de este tipo de funcionalización de un grupo R2, ver la Patente Norteamericana No. 5.389.640 (Gerster et al.).

Esquema de Reacción I Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción II en el cual R, Ri, R2, X, D, E', m, n, e Y1 son tal como se han definido anteriormente; R'b y R'c están independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, . arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, y heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, y heterociclilalquilenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo provisto anteriormente en la definición de R'; o R'b y R'c pueden unirse conjuntamente para formar un sistema de anillo que contiene uno o dos anillos saturados o insaturados que incluyen opcionalmente uno o más heteroátomos . En la etapa (1) del Esquema de Reacción II, una Ifí-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina hidroxilamina sustituida o líT-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXV se hace reaccionar con un aldehido o una acetona de Fórmula R'bC(0)R'c para proporcionar una oxima de Fórmula XXVIII. Se encuentran disponibles numerosos aldehidos y cetonas de la Fórmula R'bC(0)R'c/ otras pueden prepararse fácilmente usando métodos de síntesis conocidos . La reacción puede llevarse a cabo convenientemente mediante el agregado del aldehido o la cetona de Fórmula R'bC(0)R'c a una solución de un compuesto de Fórmula XXV en un solvente apropiado tal como metanol. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Opcionalmente, puede agregarse un ácido tal como clorhidrato de piridina. El producto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse usando métodos convencionales . En la etapa (2) del Esquema de Reacción II, una oxima de Fórmula XXVIII se reduce para proporcionar una hidroxilamina de Fórmula XXIX. La reducción se lleva a cabo convenientemente mediante tratamiento de la oxima de Fórmula XXVIII con un exceso de cianoborohidruro de sodio en el solvente apropiado o en una mezcla de solventes tal como metanol/ácido acético. Opcionalmente, puede agregarse ácido clorhídrico. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a temperatura elevada. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ais'larse usando métodos convencionales. En la etapa (3) del Esquema de Reacción II, un compuesto de Fórmula XXIX se convierte a un compuesto de Fórmula XXVIIa usando los reactivos y métodos descritos en la etapa (11) o etapa (12) del Esquema de Reacción I. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convencionales .

Esquema de Reacción Los compuestos de la invención pueden prepararse también de acuerdo con el Esquema de Reacción III, en el cual R, R', 5 Ri, R2, ?', Y', y X son tal como se han definido anteriormente; n es 0 o 1; y R3a es -0-R4a, -0-X'-R4, -0-X'-Y-R4, o -0-X'-R5; donde R4/ R5, X1 e Y son tal como se han definido anteriormente, y R4a es arilo o heteroarilo donde los grupos arilo o heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos tal como 10 se definió en R4 anteriormente. La Fórmula XXVIIb es un subgrupo de la Fórmula XXVII, definida en el Esquema de Reacción I, donde D es -OCH2Ph; los compuestos de la Fórmula XXVIIb pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos L¿ en los Esquemas de Reacción I y II. En la etapa (1) del * 15 Esquema de Reacción II, el grupo bencilo en una lH-imidazo [ 4 , 5- c] [1, 5] naftiridin-4-amina o lE-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina benciloxi sustituida de Fórmula XXVIIb se disocia para proporcionar un compuesto de Fórmula XXVIIc. La disociación se lleva a. cabo convenientemente en un aparato Parr bajo condiciones de hidrogenólisis usando un catalizador heterogéneo apropiado tal como paladio o paladio sobre carbono en un solvente tal como etanol. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo por hidrogenación de transferencia en presencia de un catalizador de hidrogenación apropiado. La hidrogenación de transferencia se lleva a cabo convenientemente mediante el agregado de formiato de amonio a una solución del compuesto de Fórmula XXVIIb en un solvente apropiado tal como etanol en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo a temperatura de reflujo del solvente. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse usando métodos convencionales. En la etapa (2) del Esquema de Reacción III, un compuesto de Fórmula XXVIIc hidroxi-sustituido se convierte a un compuesto éter-sustituido de Fórmula XXVIId usando una síntesis de éter de tipo Williamson. La reacción se efectúa tratando un compuesto de Fórmula XXVIIc con un haluro' de arilo o alquilo de Fórmula Haluro-R4a, Haluro-alquileno-R, Haluro-alquileno-Y-R4 o Haluro-alquileno-R5 en presencia de una base. Numerosos reactivos de las Fórmulas Haluro-R4, Haluro-alquileno-R4, Haluro-alquileno-Y-R4 o Haluro-alquileno-Rs son comercialmente obtenibles, incluyendo cloruros y bromuros de bencilo sustituidos, cloruros y bromuros de alquilo o arilalquilenilo sustituidos o no sustituidos, y fluorbencenos sustituidos. Otros reactivos de estas Fórmulas pueden prepararse usando métodos de síntesis convencionales. La reacción se lleva a cabo convenientemente combinando un reactivo de la Fórmula Haluro-Ríar Haluro-alquileno-R^, Haluro-alquileno-Y-R4 o Haluro-alquileno-R5 con un compuesto hidroxi-sustituido de Fórmula XXVIIc en un solvente tal como DMF en presencia de una base apropiada tal como carbonato de cesio. Opcionalmente, puede agregarse bromuro de tetrabutilamonio catalítico. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo 65°C o 85°C, dependiendo de la reactividad del haluro de arilo o alquilo. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse usando métodos convencionales. Alternativamente, la etapa (2) puede llevarse a cabo usando síntesis de éter de Ullmann, en la cual un arilóxido de metal alcalino de un compuesto de la Fórmula XXVIIc reacciona con un haluro de arilo en presencia de sales de cobre, para proporcionar un compuesto de la Fórmula XXVIId, donde R3a es -0-R4a, -0-X'-R4, o -0-X'-Y-R4, n la cual X' es un arileno o heteroarileno. Se encuentran en el comercio numerosos haluros de arilo sustituidos y no sustituidos; otros pueden prepararse usando métodos convencionales.

Esquema de Reacción III Los compuestos de la invención pueden prepararse también de acuerdo con el Esquema de Reacción IV, en el cual R, R', Ri, R2, ?', X, Y1, y n son tal como se han definido anteriormente; Hal es -Br o -I; y 3 tal como se definen a continuación. La Fórmula XXVIle es un subgrupo de la Fórmula XXVII, definida en el Esquema de Reacción I, donde D es -Br o -I; los compuestos de la Fórmula XXVIIe pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en los Esquemas de Reacción I y II. La etapa (1) del Esquema de Reacción IV puede llevarse a cabo usando reacciones de acoplamiento conocidas catalizadas por paladio tales el acoplamiento de Suzuki y la reacción de Heck. Por ejemplo, una lH-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina o 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina halógeno-sustituida de Fórmula XXVIIe es sometida a acoplamiento de Suzuki con un ácido borónico de Fórmula 3b-B(OH)2, un anhídrido de la misma, o un éster de ácido borónico de Fórmula R3b-B (O-alquilo) 2 para proporcionar un compuesto de Fórmula XXVIIf, en la cual R3b es -R4a, -X'a-R4r -X , o - 'b- 5/- donde R4a es tal como se ha definido anteriormente; X'a es alquenileno; · X'b es arileno, heteroarileno, y alquenileno interrumpido o terminado con arileno o heteroarileno; y R4, R5, e Y son tal como se han definido anteriormente. El acoplamiento se lleva a cabo combinando un compuesto de la Fórmula XXVIIe con un ácido borónico o con un éster o anhídrido del mismo en presencia de acetato de paladio (II), trifenilfosfina, y una base tal como carbonato de sodio en un solvente apropiado tal como n-propanol. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo a la temperatura de reflujo. Numerosos ácidos borónicos de Fórmula R3b-B(OH)2, anhídridos de los mismos, y ásteres de ácido borónico de la Fórmula R3b~B(0-alquilo)2 son comercialmente obtenibles; otros pueden prepararse fácilmente usando métodos de síntesis conocidos . Por ejemplo, Li, W. et al, J. og. Chem., 67, 5394-5397 (2002). El producto de la Fórmula XXVIIf o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convenientes. La reacción de Heck puede usarse también en la etapa (1) del Esquema de Reacción IV para proporcionar los compuestos de la Fórmula XXVIIf, en la cual R3b es -X'a-R4a y X'a-Y-R4. La reacción de Heck se lleva a cabo mediante el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXVIIe con un compuesto de la Fórmula H2C=C (H) -R4a o H2C=C (H) -Y-R4. Varios de estos compuestos vinilo-sustituidos son comercialmente obtenibles; otros pueden prepararse por métodos conocidos. La reacción se lleva a cabo convenientemente combinando el compuesto de la Fórmula XXVIIe y el compuesto vinilo-sustituido en presencia de acetato de paladio (II)/ trifenilfosfina o tri-orto-tolilfosfina, y una base tal como trietilamina en un solvente apropiado tal como acetonitrilo o tolueno. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura elevada tal como 100-120°C bajo una atmósfera inerte. El producto de la Fórmula XXVIIf o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse usando métodos convencionales . Los compuestos de la Fórmula XXVIIf, en la cual R¾ is - X'c-R4, X'c es alquinileno, y R4 es tal como se ha definido anteriormente, pueden prepararse también mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio tales como acoplamiento de Stille o acoplamiento Sonogashira. Estas reacciones se llevan a cabo mediante el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula XXVIIe con un compuesto de la Fórmula (alquilo) 3Sn-C=C-R4, (alquilo) 3Si-C=C-R4, o H-C=C-R . Los compuestos de la invención, en los cuales R3c es -X'd- R4, -X'a-Y-R -X'e-y-R4, o -X'e-Rs, donde X'd es alquileno; X'e es alquileno interrumpido o terminado con arileno o heteroarileno; y R4, R5, e Y son tal como se han definido anteriormente, pueden prepararse tal como se muestra en la etapa (2) del Esquema de Reacción IV. En la etapa (2) del Esquema de Reacción IV, un compuesto de Fórmula XXVIIf, en el cual R3b es -X'a-R4, -X'a-Y-R4, -X'b-Y-R -X'b-Rs, o -X'c-R4, donde X' es alquenileno interrumpido o terminado con arileno o heteroarileno, y X'a, X'C Y ¾r y R5 son tal como se han definido anteriormente, se reducen para proporcionar un compuesto de Fórmula XXVIIg. La reducción puede llevarse a cabo por hidrogenación usando un catalizador de hidrogenación heterogénea convencional tal como paladio sobre carbono. La reacción puede llevarse a cabo convenientemente en un aparato Parr en un solvente apropiado tal como etanol, metanol, o mezclas de los mismos. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse usando métodos convencionales.

Esquema de Reacción IV Las tetrahidroquinolinas y tetrahidronaftiridinas de la invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de Reacción V, en el cual E1, X, Y', R'a, R R'c y ¾ son tal como se han definido anteriormente; n es un número entero de 0 a 4 (sistema de anillo imidazoquinolina) o 0 a 3 (sistema de anillo imidazonaftiridina) ; b es alquilo, alcoxi, o - (R9)2; y R2b es un subgrupo de R2 tal como se definió anteriormente que no incluye aquellos sustituyentes que un experto en la materia reconoceria como susceptibles de reducción bajo las condiciones de idrogenación ácida de la etapa (2). Estos, grupos susceptibles incluyen por ejemplo, grupos alquenilo, alquinilo, y arilo y grupos portadores de sustituyentes nitro. Los compuestos de la Fórmula XXIIa pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema de Reacción I. En la etapa (1) del Esquema de Reacción V, un compuesto hidroxi-sustituido de Fórmula XXIIa es oxidado y aminado para proporcionar una IH-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina o 1H-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de Fórmula XXX. La oxidación y aminación pueden llevarse a cabo tal como se describió en las etapas (9) y (10) del Esquema de Reacción I. En la etapa (2) del Esquema de Reacción V, un compuesto de Fórmula XXX se reduce a un compuesto 6, 7, 8, 9-tetrahidro de Fórmula XXXI. La reacción se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones de hidrogenación heterogénea mediante el agregado de óxido de platino (IV) a una solución del compuesto de la Fórmula XXX en ácido trifluoracético y colocando la reacción bajo presión de hidrógeno. La reacción puede llevarse a cabo en un aparato Parr a temperatura ambiente . El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convencionales. En la etapa (3) del Esquema de Reacción V, un compuesto hidroxi-sustituido de Fórmula XXXI se convierte a una hidroxilamina de Fórmula XXXII. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de reacción de Mitsunobu tal como se describió para la etapa (8) del Esquema de Reacción I, y durante el aislamiento del producto de reacción el grupo protector N-ftalimida es removido por tratamiento con una base fuerte . Convenientemente, una solución acuosa ácida, de hidroxilamina N-ftalimida-protegida, preparada a partir de un compuesto de Fórmula XXXI se trata con hidróxido de sodio hasta que el pH de la solución es básico. La hidroxilamina de la Fórmula XXXII puede aislarse luego usando métodos convencionales . Alternativamente, la reacción de Mitsunobu puede llevarse a cabo tal como se describió en la etapa (8) del Esquema de Reacción I para proporcionar una hidroxilamina N-ftalimida-protegida que luego puede tratarse con hidracina en un solvente apropiado tal como etanol a temperatura ambiente para proporcionar una hidroxilamina de Fórmula XXXII. El producto puede aislarse por métodos convencionales. En la etapa (4) del Esquema de Reacción V, el grupo hidroxilamina en un compuesto de la Fórmula XXXII reacciona con un aldehido o cetona de la Fórmula R'bC(0)R'c para proporcionar una oxima de Fórmula XXXIII . La reacción puede llevarse a cabo tal como se describió anteriormente en la etapa (1) del Esquema de Reacción II. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convencionales. En la etapa (5) del Esquema de Reacción V, la oxima de la Fórmula XXXIII se reduce usando las condiciones descritas en la etapa (2) del Esquema de Reacción II para proporcionar el compuesto de la Fórmula XXXIV, que es un subgénero de las Fórmulas I y II. El producto o la sal f rmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convencionales.

En la etapa (6) del Esquema de Reacción V, una hidroxilamina de Fórmula XXXIV se convierte en compuesto de la Fórmula XXXV, un subgénero de las Fórmulas I y II, usando los reactivos y las condiciones descritas en la etapa (11) o etapa (12) del Esquema de Reacción I. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convencionales .

Esquema de Reacción V Para algunas realizaciones, los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con el Esquema de Reacción VI, en el cual R'a, 'bf 'c/ Ri f¾>, RAÍ, RBI, Y 1 r , Y Pk son tal como se han definido anteriormente. En la etapa (1) del Esquema de Reacción VI, una 2, 4-dicloro-3-nitropiridin'a de Fórmula XXXVI se hace reaccionar con un amino alcohol de la Fórmula H2N-X-OH para formar 2-cloro-3-nitropiridina de Fórmula XXXVII . La reacción se lleva a cabo convenientemente combinando un amino alcohol de Fórmula H2N-X-OH y una 2, 4-dicloro-3-nitropiridina de Fórmula XXXVI en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente inerte tal como D F. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente, y el producto puede aislarse de la mezcla de reacción usando métodos convencionales . Se encuentran disponibles varias aminas de Fórmula HO-X-NH2; otras pueden prepararse mediante métodos de síntesis conocidos. Muchas 2, -dicloro-3-nitropiridinas de la Fórmula XXXVI son conocidas y pueden prepararse fácilmente usando métodos de síntesis conocidos. (Ver, por ejemplo, Dellaria et al, U.S. Pat. No. 6.525.064 y las referencias allí citadas) En la etapa (2) del Esquema de Reacción VI, se hace reaccionar una 2-cloro-3-nitropiridina de Fórmula XXXVII con una azida de metal alcalina para proporcionar una 8-nitrotetrazol [1, 5-a]piridin-7-amina de Fórmula XXXVIII. La reacción puede llevarse a cabo combinando el compuesto de la Fórmula XXXVII con una azida de metal alcalino, por ejemplo, azida de sodio en un solvente apropiado tal como acetonitrilo/agua, preferiblemente 90/10 de acetonitrilo/agua, en presencia .de cloruro de cerio(III), preferiblemente heptahidrato de cloruro de cerio(III). Opcionalmente, la reacción puede llevarse a cabo con calentamiento, a la temperatura de reflujo. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo combinando el compuesto de la Fórmula XXXVII con una azida de metal alcalina, por ejemplo, azida de sodio en un solvente apropiado tal como DMF y por calentamiento, por ejemplo a aproximadamente 50-60°C, opcionalmente, en presencia de cloruro de amonio- El producto puede aislarse a partir de la mezcla de reacción usando métodos convencionales. En la etapa (3) del Esquema de Reacción VI, una 8-nitrotetrazol [1, 5-a]piridin-7-amina de Fórmula XXXVIII se reduce para proporcionar un compuesto de Fórmula XXXIX. La reducción puede llevarse a cabo tal como se describió en la etapa (6) del Esquema de Reacción I. En la etapa (4) del Esquema de Reacción VI, un tetrazol [1, 5-a]piridina-7, 8-diamina de Fórmula XXXIX, se hace reaccionar con un equivalente de ácido carboxilico equivalente para proporcionar una 7ff-imidazo [4, 5-c] tetrazol [1, 5-a]piridina de Fórmula XL. La reacción puede llevarse a cabo tal como se describió en la etapa (7) del Esquema de Reacción I. A compuesto de la Fórmula XL puede prepararse también a partir de un compuesto de Fórmula XXXVIII, donde el grupo alcohol en a compuesto de la Fórmula XXXVIII se protege primero con un grupo protector apropiado tal como un grupo acetilo. La incorporación del grupo acetilo, la subsiguiente reducción y ciclación, y la remoción del grupo acetilo, se describe en el Esquema de Reacción I . En la etapa (5) del Esquema de Reacción VI, un compuesto hidroxi-sustituido de la Fórmula XL se trata con una N-hidroxiftalimida bajo condiciones de reacción Mitsunobu para proporcionar una N-ftalimida protegida de Fórmula XLI . La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de reacción Mitsunobu tal como se describió par ala etapa (8) del Esquema de Reacción I. En la etapa (6) del Esquema de Reacción VI, la hidroxilamina N-ftalimida protegida de la Fórmula XLI se trata con hidrozina en un solvente apropiado tal como etanol para proporcionar una hidroxilamina de Fórmula XLII. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente y el producto puede aislarse de la mezcla de reacción usando métodos convencionales. En la etapa (7) Esquema de Reacción VI, el grupo hidroxilamina en una 7H-imidazo [4, 5-c] tetrazol [1, 5-a]piridina de Fórmula XLII se hace reaccionar con un aldehido o una cetona de Fórmula R't>C(0)R'c para proporcionar una oxima de Fórmula XLIII. La reacción puede llevarse a cabo usando las condiciones descrita anteriormente en la etapa (1) del Esquema de Reacción II. En la etapa (8) del Esquema de Reacción VI, el anillo tetrazolo puede removerse de una 7fí-imidazo [4, 5-c] tetrazolo [1, 5-a]piridina de Fórmula XLIII mediante la reacción con trifenilfosfina para formar un intermediario N-trifenilfosfinilo de Fórmula XLIV. La reacción con trifenilfosfina puede llevarse a cabo en un solvente apropiado tal como tolueno o 1, 2-diclorobenceno bajo una atmósfera de nitrógeno con calentamiento, por ejemplo a la temperatura de reflujo . . En la etapa. (9) del Esquema de Reacción VI, un intermediario N-trifenilfosfinilo de Fórmula XLIV se hidroliza para proporcionar una lfí-imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina oxima-sustituida de Fórmula XLV. La hidrólisis puede llevarse a cabo mediante los métodos generales que son bien conocidos por los expertos en la material, por ejemplo por calentamiento en un alcanol inferior en presencia de un ácido tal como ácido trifluoracético o ácido clorhídrico . El producto puede aislarse de la mezcla de reacción usando métodos convencionales como el compuesto de la Fórmula XLV o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de Fórmula XLV puede obtenerse también a través de una vía alternativa de un compuesto de Fórmula XLI . En la etapa (6a) del Esquema de Reacción VI, se trata un compuesto de Fórmula XLI secuencialmente de acuerdo con las condiciones de reacción descritas en las etapas (8) y (9) del Esquema de Reacción VI usando ácido clorhídrico como el ácido de la etapa (9) . Bajo estas condiciones de reacción, la N-ftalimida es removida para proporcionar la li?-imidazo [4 , 5-c]piridin-4-amina hidroxilamina-sustituida de Fórmula XLVII. El producto puede aislarse y purificarse usando métodos convencionales . En la etapa (7a) del Esquema de Reacción VI, una 1H-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina hidroxilamina-sustituida de Fórmula XLVII se hace reaccionar con un aldehido o una acetona de Fórmula R'bC(0)R'c para proporcionar una oxima de Fórmula XLV. La reacción puede llevarse a cabo tal como se describió anteriormente en la etapa (1) del Esquema de Reacción II. El producto puede aislarse a partir de la mezcla de reacción usando métodos convencionales como compuesto de Fórmula XLV o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la etapa (10) del Esquema de Reacción VI, la oxima de Fórmula XLV se reduce usando las condiciones descritas en la etapa (2) del Esquema de Reacción II para proporcionar un compuesto de Fórmula XLVI, que es un subgénero de las Fórmulas I, II, y VI. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse por métodos convencionales. En la etapa (11) del Esquema de Reacción VI, una hidroxilamina de Fórmula XLVI se convierte a un compuesto de la Fórmula Vía, un subgénero de las Fórmulas I, II, y VI, usando los reactivos y condiciones descritos en la etapa (11) del Esquema de Reacción I . El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede aislarse por métodos convencionales. Alternativamente, en las etapas (10a) y (lia) del Esquema de Reacción VI, una hidroxilamina de Fórmula XLVII se convierte a un compuesto de Fórmula Vía usando los reactivos y métodos descritos en las etapas (11) y (12) , respectivamente, del Esquema de Reacción I. El producto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden aislarse por métodos convencionales.

Esquema de Reacción VI Composiciones Farmacéuticas y Actividad Biológica Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención tal como se describió anteriormente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable . Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" se refieren a una cantidad del compuesto que es suficiente para inducir un efecto terapéutico o profiláctico, tal como inducción de citoquinas, immunomodulación, actividad antitumoral, y/o actividad antiviral. Aunque la cantidad exacta de un compuesto activo usado en una composición farmacéutica de la invención, variará según los factores conocidos por los expertos en la materia tales como la naturaleza física y química del compuesto, la naturaleza del portador y el régimen de dosificación propuesto, se anticipa que las composiciones de la invención contendrán suficiente ingrediente activo para proporcionar una dosis de aproximadamente 100 nanogramos por kilogramo (ng/kg) hasta aproximadamente 50 miligramos por kilogramo (mg/kg) , preferiblemente aproximadamente 10 ¦ microgramos por kilogramo ( g/kg) hasta aproximadamente 5 mg/kg, del compuesto del tema. Pueden usarse una variedad de formas de dosificación tales como tabletas, comprimidos, cápsulas, formulaciones parenterales, jarabes, cremas, ungüentos, formulaciones de aerosol, parches transdérmicos, parches transmucosales y similares. Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de un agente terapéutico único para el régimen de tratamiento, o los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otros compuestos o con otros agentes activos incluyendo modificadores adicionales de la respuesta de inmunidad, antivirales, antibióticos, anticuerpos, proteínas, péptidos, oligonucleótidos, etc. Se ha demostrado que los compuestos de la invención inducen la producción de ciertas citoquinas en experimentos llevados a cabo de acuerdo con los ensayos que se indican a continuación. Estos resultados indican que los compuestos son útiles como modificadores de la respuesta de inmunidad que puede modular la respuesta de inmunidad en una variedad de formas diferentes, lo cual los hace útiles para el tratamiento de una variedad de desórdenes . Las citoquinas cuya producción puede ser inducida por la administración de los compuestos de acuerdo con la invención, incluyen en general interferon-a (IFN-o¡) y/o factor-a de necrosis tumoral (TNF-OÍ) así como también ciertas interleuquinas (IL) . Las citoquinas, cuya biosíntesis puede ser inducida por los _ compuestos de la invención incluyen IFN-a, TNF-OÍ, IL-1, IL-6, IL-10 y IL-12, y una variedad de otras citoquinas. Entre otros efectos, estas y otras citoquinas pueden inhibir la producción de virus y el desarrollo de células tumorales, lo cual hace que estos compuestos sean útiles para el tratamiento de enfermedades virales y enfermedades neoplásicas. Por consiguiente, la invención provee un método para inducir la biosíntesis de citoquinas en un animal, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal. El animal al cual se administra el compuesto o composición para la inducción de biosintesis de citoquinas puede tener una enfermedad tal como se describe infra, por ejemplo una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica, y la administración del compuesto puede proporcionar un tratamiento terapéutico. Alternativamente, el compuesto puede administrarse al animal antes de que el animal adquiera la enfermedad, de modo que la administración del compuesto puede proporcionar el efecto profiláctico. Además de la capacidad para inducir la producción de citoquinas, los compuestos de la invención pueden afectar otros aspectos de la respuesta de inmunidad innata. Por ejemplo, la actividad de las células asesinas naturales, puede ser estimulada, un efecto que puede ser debido a la inducción de citoquina. Los compuestos pueden activar también los macrófagos, los cuales a su vez estimulan la secreción de óxido nítrico y la producción de citoquinas adicionales. Además, los compuestos pueden causar la proliferación y diferenciación de los linfocitos B. Los compuestos de la invención pueden tener también un efecto sobre la respuesta de inmunidad adquirida. Por ejemplo, la producción de IFN-? de citoquinas del tipo auxiliar 1 (TH1) puede ser indirectamente inducida y la producción de la citoquinas auxiliares T de tipo 2 (TH2) IL-4, IL-5 y IL-13 puede ser inhibida mediante la administración de los compuestos . Tanto si es para profilaxis o como tratamiento terapéutico de una enfermedad, y si es para proveer una inmunidad innata o adquirida, el compuesto o la composición pueden administrarse solos o en combinación con uno o más componentes activos tales como, por ejemplo, un coadyuvante de vacuna. Cuando se administra con- . otros ..componentes, el compuesto y otro componente o componentes pueden administrarse por separado; conjuntamente, pero independientemente tal como en una solución; conjuntamente y asociados entre si tales como (a) ligados covalentemente o (b) asociados no covalentemente, por ejemplo, en una suspensión coloidal. Los trastornos para los cuales lo IRMs aquí identificados pueden usarse como tratamiento incluyen, pero no están limitados a: (a) enfermedades virales tales como, por ejemplo, enfermedades resultantes de la infección causada por un adenovirus, un virus herpes (por ejemplo, HSV-I, HSV-II, CMV, o VZV) , un virus de erupción pustulosa (por ejemplo, un ortopoxvirus tal como viruela o virus de la vacuna, o molluscum contagiosum) , un picornavirus (por ejemplo, rinovirus o enterovirus) , un ortomixovirus (por ejemplo, el virus de la gripe) , un paramixovirus (por ejemplo, parainfluenzavirus, virus de las paperas, virus del sarampión, y virus sincitial respiratorio (RSV) ) , un coronavirus (por ejemplo, SARS) , un i papovavirus (por ejemplo, papillomavirus, tal como los que causan verrugas genitales, verrugas comunes, o verrugas plántales) , un hepadnavirus (por ejemplo, el virus de la hepatitis B) , un flavivirus (por ejemplo, el virus de la hepatitis C virus o el virus del Dengue) , o un retrovirus (por ejemplo, un lentivirus tal como HIV) ; (b) . enfermedades, bacteriales tales como, por ejemplo, enfermedades que son el resultado de infecciones causadas por bacterias de, por ejemplo, la clase Escherichia, Enterobacter, Salmonella, Staphylococcus, Shigella, Listeria, Aerobacter, Helicobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Streptococcus, Chlamydia, ycoplasma, Pneumococcus, Neisseria, Clostridium, Bacillus, Corynebacterium, Mycobacterium, Campylobacter, Vibrio, Serratia, Providencia, Chromobacterium, Brucella, Yersinia, Haemophilus, o Bordetella; (c) otras enfermedades infecciosas, tales como chlamydia, enfermedades fúngales que incluyen pero que no están limitadas a candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis, meningitis criptocócica, o enfermedades parasíticas que incluyen pero que no están limitadas a malaria, pneumocystis carnii pneumonía, leishmaniasis, cryptosporidiosis, toxoplasmosis, e infección causada por tripanosoma; y (d) enfermedades neoplásicas, tales como neoplasias intraepiteliales, displasia cervical, queratosis actínica, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células renales, sarcoma de Kaposi, melanoma, ·*< carcinoma de células renales, leucemias que incluyen pero que no están limitadas a leucemia mielógena, leucemia linfocitica crónica, mieloma múltiple, linfoma no-Hodgkin, linfoma de 5 células T cutáneo, linfoma de célula B, y tricoleucemia y otros cánceres; y (e) enfermedades atópicas, y autoinmunes intermediadas por TH2-, tales como eczema o dermatitis atópico, eosinofilia, asma, alergia, rinitis alérgica, lupus eritematosus sistémico, 10 trombocitemia esencial, esclerosis múltiple, sindrome de Ommen, lupus discoide, alopecia areata, inhibición de la formación de queloides y otros tipos de cicatrices, e incremento de la curación, incluyendo las heridas crónicas. Los IRMs aqui identificados pueden ser también útiles como 15 coadyuvante para vacunas para ser empleados conjuntamente con cualquier material que eleve la respuesta de inmunidad humoral y/o la respuesta de inmunidad intermediada por células, tal como por ejemplo, inmunógenos vivos virales, bacterianos, o parasíticos; inmunógenos, virales inactivados, derivados de 20 tumores, inmunógenos protozoales, derivados de organismos, fúngales, o bacterianos, inmunógenos toxoides, toxinas; auto- antígenos; polisacáridos, proteínas; glicoproteínas, péptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; proteínas recombinantes; glicoproteínas; péptidos; y similares, para ser usados con 25 referencia a, por ejemplo, BCG, cólera, plagas, tifoide, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, influenza A, influenza B, parainfluenza, polio, rabia, sarampión, paperas, rubéola, fiebre amarilla, tétanos, difteria, hemophilus influenza b, tuberculosis, vacunas meningocócicas y neumocócicas, adenovirus, HIV, varicela, citomegalovirus, dengue, leucemia felina, peste aviar, HSV-1 y HSV-2, cólera porcino, encefalitis japonesa, -virus sincitial respiratorio, rotavirus, virus de papilloma, fiebre amarilla, y enfermedad de Alzheimer. Los IRMs pueden ser también particularmente útiles en individuos que tiene la función de inmunidad comprometida. Por ejemplo, los compuestos IRM pueden usarse para el tratamiento de infecciones y tumores que ocurren después de la supresión de la inmunidad intermedia por células en, por ejemplo, en pacientes con trasplantes, pacientes con cáncer y pacientes con HIV, Por lo tanto, puede tratase una o más de las enfermedades o tipo de enfermedades anteriores, por ejemplo, una enfermedad viral o una enfermedad neoplásica en un animal que lo necesita (que tiene la enfermedad) mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal de la invención al animal . Una cantidad de un compuesto eficaz para inducir la biosintesis de citoquina, es una cantidad suficiente para que una o más tipos de células, tales como monocitos, macrófagos, células dendriticas, y células B produzcan una cantidad de una o más citoquinas tales como, por ejemplo, IFN-a, TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 y IL-12 que se incrementa por arriba del nivel de base de dicha citoquinas . La cantidad exacta variará de acuerdo con factores conocidos en el arte pero se supone que será una dosis de aproximadamente 100. ng/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 10 g/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg. La invención provee también un método de tratamiento de una infección viral en un animal y un método para el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de la invención al animal. Una cantidad eficaz para tratar o inhibir una infección viral, es una cantidad que causará una reducción en una o más de las manifestaciones de infección viral tal como lesiones virales, cargas virales, régimen de producción de virus, y mortalidad en comparación con animales de control no tratados . La cantidad exacta que es eficaz para dicho tratamiento variará de acuerdo con los factores conocidos en el arte pero se supone que será una dosis de aproximadamente 100 ng/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 10 g/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg. Una cantidad de un compuesto eficaz para tratar una enfermedad neoplásica, es una enfermedad que produce una reducción del tamaño de los tumores o de la cantidad de focos tumorales. Nuevamente, la cantidad exacta variará de acuerdo con factores conocidos en el arte pero se supone que será una dosis de aproximadamente 100 ng/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 10 g/kg. hasta aproximadamente 5 mg/kg. Los objetos y ventajas de esta invención se ilustrarán adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, pero los materiales particulares y las cantidades de los mismos que se indican en estos ejemplos asi como también otras condiciones y detalles, no deben considerarse como un limite indebido para esta invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 1- [3- (Aminooxi)propil] -2-propil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina 2 Parte A Una solución de 3- (2-propil-li?-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)propan-l-ol (20,0 gramos (g) , 74,3 milimoles (mmol) ) en tetrahidrofurano (300 mililitros (mL) ) se enf io hasta aproximadamente 0°C; luego se agregaron trifenilfosfina (23,4 g, 89,1 mmol) y N-hidroxiftalimida (14,5 g, 89,1 mmol). Después de cinco minutos de agitación se agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (17,5 mL, 89,1 mmol) en un periodo de 15 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se extrajo bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo (300 mL) . Luego se agregó una solución de ácido clorhídrico (150 mL de 6 molar (M) ) , y se extrajeron aproximadamente 50 mL del solvente bajo presión reducida para proporcionar un precipitado blanco, el cual se agitó durante diez minutos y se aisló por filtración. Eventualmente precipito sal adicional del filtrado y se aisló por filtración. Se agregaron cloroformo (300 mL) y agua (300 mL) a la sal, y se agregó bicarbonato de sodio, a la mezcla para ajustaría a pH 8. Luego se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 28,4 g de 2- [3- (2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il)propoxi] -l#-isoindol-l, 3 (2H) -diona en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 9,3 (s, 1H) , 8,3 (m, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 5,0 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,4 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,1 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,4 (m, 2H) , 2,1 (br s, m, 4H), 1,2 (t, J= 7,3 Hz, 3H) ; EM (APCI) m/z 415 (M + H)+. Parte B Ácido 3-cloroperoxibenzoico (14,9 g, 66,4 mmoles) (mCPBA, obtenible como una mezcla aproximadamente 77% pura) se agregó a una solución de 2- [3- (2-propil-lE-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-¦ il) ropoxi] -lff-isoindol-1, 3 (2JT) -diona (25,0 g, 60,3 mmoles) en cloroformo (200 mL) , y la reacción se agitó durante segenta y dos horas a temperatura ambiente. Un análisis mediante cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/EM) indicó que la reacción estaba incompleta, y se agregó mCPBA (4,96 g, 22,1 mmoles) adicional. La reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche. La solución se lavó luego con salmuera (2 x 100 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) , se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color castaño claro esponjoso. El sólido se secó bajo alto vacío durante una hora para proporcionar 25,7 g de 2- [3- (5-oxido-2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) propoxi] - lfí-isoindol-l, 3 (2H) -diona en forma de un sólido blanco. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 9,1 (m, 2H) , 8,3 (m, 1H) , 7,9-7,7 (m, 6H), 5,0 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,4 (t, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,1 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,4 (m, 2H) , 2,1 (br s, m, 4H) , 1,2 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; EM (APCI) m/z 431 (M + H)+. Parte C Se agregaron hidróxido de amonio (75 mL) y cloruro de p- toluensulfonilo (4,87 g, 25,6 mmoles) a una solución de 2-[3- (5-oxido-2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il)propoxi] -1H- isoindol-1, 3 (2H) -diona (10,0 g, 23,2 mmoles) en cloroformo (100 mL) , y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante una hora. Se extrajo un precipitado blanco por filtración, y las capas de filtrado se separaron. La solución orgánica se lavó con salmuera (2 x 150 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido · se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyen do con diclorometano:metanol:hidróxi de amonio dentro de un rango de relaciones de 94:5:1 a 91:8:1) para proporcionar 4,31 g de 1- [3- (aminooxi) propil] -2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina en forma de un polvo beige (p.f.) 145-148°C. ½ RMN (300 MHz, DMSO-d6) Anal, caled for d 8,1 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,6 (d, J= 8,3 Hz, 1H) , 7,4 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,3 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,5 (br s, 2H) , 6,1 (br s, 2H) , 4,6 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,6 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 2,9 (t, J= 7,4 Hz, 2H) , 2,1 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,1 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 6 153, 4, 152,0, 145,0, 132, 6, 126, 8, 126, 6, 121,5, 120,4, 115,1, 71,6, 42,5, 29,2, 28,5, 21,3, 14,2/ EM (APCI) m/z 300 (M + H)+; Anal. cal. para C16H2iN50: C, 64,19; H, 7,07; N, 23,39, Hallado: C, 63,94; H, 7,20; N, 23,11, Ejemplo 2 N- [3- (4-Amino-2-propil-l#-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il) propoxi] ciclopropancarboxamida Se agregó trietilamina (1,86 mL, 13,4 mmoles) a una mezcla de 1- [3- (aminooxi)propil] -2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (2,00 g, 6,68 mmoles), preparado tal como se describió en el Ejemplo 1, y cloroformo (20 mL) . Se agregó cloruro de ciclopropancarbonilo (673 microlitros (µ?,) , 7,35 mmoles), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con cloroformo (50 mL) , se lavó con salmuera (2 x 100 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) , se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fluyendo secuencialmente con 97:2:1 diclorometano:metanol:hidróxido de amonio y 9€:3:1 de diclorometano:metanol:hidróxido de amonio) para proporcionar 532 mg de N- [3- (4-amino-2-propil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-1-il) propoxi] ciclopropancarboxamida en forma de un polvo blanco, p.f. 103-105°C.

½ RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,0 (d, J" = 7,9 Hz, 1H) , 7,8 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,3 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,4 (br s, 2H), 4,7 (m, 2H) , 4,0 (t, J= 5,4 Hz, 2H) , 2,9 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,2 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,3 (m, 1H) , 1,1 (m, 5H) , 0,9 (m, 2H); EM (APCI) tf¡/z 368 (M + H)+; HRMS (ESI) Masa teórica.: .368, 2087, masa medida: 368,2073, Anal. cal. para · C20H25 ?5?2·0, 3CH2C12 : C, 62, 05; H, 6,57; N, 17,82, Hallado: C, 61,85; H, 6,68; N, 17,79, Ejemplos 3-70 ün cloruro ácido de la tabla siguiente (0,83 equivalentes, 0,057 mmoles) se agregó a un tubo de ensayo que contenia una solución de 1- [3- (aminooxi) propil] -2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (21 mg, 0,070 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (24 microlitros (µ?) , 0,14 mmoles) en cloroformo (2 mL) . En los Ejemplos 17 y 69, se usó dicloroetano como solvente en lugar de cloroformo. El tubo de ensayo se tapo y se colocó en una batidora a a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 18 horas) . Para el Ejemplo 70, un análisis mediante LC/EM indicó que la reacción estaba incomplete, por lo tanto para los Ejemplos 69 y 70, las soluciones se calentaron adicionalmente a 50°C durante siete horas. El solvente se extrajo de los tubos de ensayo por centrifugación al vacio. Los compuestos se purificaron por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa (HPLC prep) usando un sistema de purificación automática Waters Fraction Lynx. Las fracciones de HPLC preparativa se analizaron usando un Micromass LC-TOF S, y se centrifugaron por evaporación las fracciones apropiadas para proporcionar la sal de trifluoracetato del compuesto deseado. Columna : Phenomenex Luna C18(2), 21,2 x 50 milímetros (mm) , tamaño de partícula 10 micrones, 100 Angstroms (Á) ; régimen de flujo: 25 mL/min; elución de gradiente no lineal de 5-95% B en 9 minutos (min) , y luego se mantuvo a 95% B durante 2 minutos, donde ? es 0,05% de ácido trifluoracético acid/agua y B es 0,05% de ácido trifluoracético/acetonitrilo; recolección de la fracción por descarga selectiva de masa. La tabla siguiente muestra el cloruro ácido usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante, y la masa exacta observada para sal de trifluoracetato aislado.

Ejemplos 3-70 Cloruro m-toluoilo 418,2261 Cloruro fenilacetilo 418,2253 Cloruro 2- 422,2006 fluorbenzoilo Cloruro 3- 422,2020 fluorbenzoilo F Cloruro 4- 422,1982 fluorbenzoilo F ^9 o Cloruro 3- 424,2731 ciclopentilpropionilo Cloruro octanoilo 426,2857 - - ^0 o Cloruro 69 440,1761 bencensulfonilo ~b o Cloruro 4- 70 470,1863 metoxibencensulfonilo $ / 0 Ejemplo 71 (4-Amino-2-butil-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butoxi] N' -fenilurea Parte A Se agregaron trifenilfosfina (21,2 g, 80,7 mmoles) y N-hidroxiftalimida (13,2 g, 80,7 mmoles) a una solución de 4-(2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butan-l-ol {16,0 g, 53,8 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) . La mezcla se agitó durante cinco minutos y luego se enfrio hasta aproximadamente 0°C. Se agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (19,6 g, 96,8 mmoles), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante tres horas, ün análisis por LC/EM indicó la presencia de material de partida, y la reacción se agitó at 60°C durante la noche. Un análisis de LC/EM indicó la presencia de material de partida, y se agregaron a la mezcla de reacción trifenilfosfina adicional, ¿V-hidroxiftalimida, y azodicarboxilato de diisopropilo (26,9 mmol de cada uno). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se calentó a reflujo durante tres horas. La reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en cloroformo (200 mL) . La solución resultante se lavó con salmuera (3 x 150 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de una capa de auxiliar de filtro CELITE, y se concentró bajo presión reducida. Un análisis de la mezcla de producto crudo mediante LC/EM indicó ue el material de partida estaba todavía presente. La mezcla se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) y se trató con trifenilfosfina (21,2 g, 80,7 mmoles) , N-hidroxiftalimida (13,2 g, 80,7 mmoles), y azodicarboxilato de diisopropilo (19,6 g, 96,8 mmoles) tal como se describió anteriormente. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto estaba presente en forma de un precipitado blanco, el cual se aisló por filtración y se lavó con tetrahidrofurano para proporcionar 8,68 g de 2-[4-(2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butoxi] -lH-isoindol-1, 3 (2íf) -diona en forma de un sólido blanco. XH RM (300 MHz, CDC13) d 9,3 (s, 1H) , 8,3 (m, 2H) , 7,9 (m, 2H) , 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) , 4,7 (t, J= 7,9 Hz, 2H) , 4,3 (t, J= 5,8 Hz, 2H), 3,1 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 2,3 (m, 2H) , 2,0 (m, 4H) , 1,6 (m, 2H), 1,1 (t, J= 7,3 Hz, 3H) ; EM (APCI) m/z 443 (M + H)+. Parte B Una solución de 2- [4- (2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butoxi] -líf-isoindol-l, 3 (2H) -diona (7,65 g, 17,3 mmoles) en diclorometano (100 mL) se trató con mCPBA (4,65 g, 20,7 mmoles) , y la solución de color naranja resultante se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente . La solución se diluyó- luego con diclorometano (100 mL) , se lavó con salmuera (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de una capa auxiliar filtrante CELITE, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 9,92 g de 2-[4-(2-butil-5-oxido-líT-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butoxi] -1H~ isoindol-1, 3 (2H) -diona en forma de un semi-sólido rojo. Parte C Una mezcla de 2- [4- (2-butil-5-oxido-lH-imidazo [4, 5-c]quinolin-l-il)butoxi]-lH-isoindol-l, 3(2IT) -diona (8,92 g, 19,5 mmoles) en dicloroetano (100 mL) se agitó vigorosamente hasta que se torno homogénea. Se agregaron sucesivamente con agitación vigorosa, hidróxido de amonio (100 mL) y cloruro de p-toluensulfonilo (4,45 g, 23,4 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto estaba presente en forma de un precipitado blanco, el cual se aisló por filtración para proporcionar 1,97 g de l-[4- (aminooxi)butil] -2-butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina en forma de un sólido blanco. XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,8 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,3 (t, J = 7,1 Hz, 1H) , 5,6 (br s, 2H), 5,2 (br s, 2H) , 4,5 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,8 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 2,9 (t, J= 7,6 Hz, 2H) , 1,7-2,0 (m, 6H) , 1,6 (m, 2H), 1,0 (t, J= 7,3 Hz, 3H) ; EM (APCI) JB/Z 328 (M + H) + . El filtrado se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de una capa de auxiliar filtrante CELITE, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 5,72 g de producto adicional en forma de un semi-sólido rojo. Parte D Se agregaron trietilamina (495 µ?, 3,55 mmoles) e isocianato de fenilo (316 mg, 1,65 mmoles) a una mezcla de 1-[4- (aminooxi)butil] -2-butil-lJí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina (580 mg, 1,77 mmoles) en cloroformo (10 mL) . La reacción se calentó a 50°C durante la noche y se homogeneizo. La solución se diluyó con cloroform, se lavó con salmuera (2x) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de una capa de auxiliar filtrante CELITE, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo en forma de un sólido de color naranja (700 mg) . El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (fluyendo con diclorometano:metanol en relaciones comprendidas entre 100:0 95:5) para proporcionar 90 miligramos (mg) de N- [4- (4-amino-2 butil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butoxi] -W -fenilurea e forma de un sólido blanco. HRMS (ESI) Masa teórica: 447,2508, masa medida: 447,2497, Ejemplo 72 2-Butil-l- { 4- [ (isopropilamino) oxy]butil}-lH-imidazo [4, 5- c] quinolin-4-amina Parte A Se agregó acetona (444 mg, 7,65 mmoles) a una solución de 1- [4- (aminooxi)butil] -2-butil-líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (0,500 g, 1,53 mmoles), preparada tal como se describió en las Partes A-C del Ejemplo 71, en metanol (7 mL) , y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se extrajo bajo presión reducida y luego se secó adicionalmente bajo alto vacío para proporcionar 358 mg de O- [4- (4-amino-2-butil-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butil] oxima de acetona en forma de un sólido blanco, p.f. 115-117°C.

XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,0 (df J= 7,8 Hz, 1H) , 7,7 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,5 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,3 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,5 (br s, 2H), 4,5 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,0 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,9 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,9-1,6 (m, 12H) , 1,5 (m, 2H) , 13C RM (75 MHz, DMSO-d6) d 154,2, 153, 4, 152,0, 144, 8, 132, 6, 128,4, 126,6, 126,4, 121,5, 120,3, 115,1, 71,9, 44,9, 30,0, 26,8, 26,5, 25,9, 22,3, 21,6, 15,4, 14,1; E (APCI) m/z 368 (M + H)+; HR S (ESI) Masa teórica: 368,2469, masa medida: 368,2450, Parte B Se agregó cianoborohidruro de sodio (2 mL de una solución 1M en tetrahidrofurano) , a una mezcla de O- [4- (4-amino-2-butil-l#-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il)butil] oxima de acetona (358 mg, 0,974 mmoles), metanol (5 mL) , y ácido acético (2 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente . Estaba presente un precipitado y se extrajo por filtración. El filtrado se diluyó con cloroformo, y la solución resultante se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró a través de una capa de auxiliar filtrante CELITE, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 100 mg de 2-butil-l- { - [ (isopropilamino) oxi]butil}-liT-imidazo [ , 5-c] quinolin-4-amina en forma de un sólido blancuzco.

HRMS (ESI) Masa teórica: 370,2607, masa medida: 370,2600. Ejemplos 73-94 Parte A Una solución de 2- (2-aminoetoxi) etanol (30,3 g, 288 inmoles) en una cantidad mínima de diclorometano se agregó por goteo a una mezcla citada de 4-cloro-3-nitroquinolina (50,0 g, 240 mmoles) , carbonato de potasio (33,1 g, 240 mmoles) , y trietilamina (36,4 g mL, 360 mmoles) en DMF (200 mL) at 0°C. Se formo un precipitado amarillo y se agregó más diclorometano (varios mL) . La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se aisló por filtración un sólido de color amarillo, se lavó con agua y diclorometano, y se secó. El filtrado se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. Se aisló un sólido de color naranja adicional a partir del filtrado después de la concentración bajo presión reducida. Los sólidos se secaron en un horno al vacio para proporcionar 2- { 2- [ (3-nitroquinolin-4-il)amino] etoxi}etanol . Parte B Una mezcla de 2-{2- [ (3-nitroquinolin-4-il) amino] etoxi}etanol (66,2 g, 239 mmoles) y 5% de platino sobre carbono (7,5 g) in etanol (250 mL) se hidrogenó a aproximadamente 30 psi (2,1 x 105 Pa) en un aparato Parr durante la noche. Se agregó sulfato de magnesio a la mezcla, la cual fue luego filtrada a través de un agente filtrante CELITE.

El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 43,0 g de 2- {2- [ (3-aminoquinolin-4-il) amino] etoxi }etanol crudo en forma de un sólido de color amarillo. Parte C Una mezcla de 2- { 2- [ (3-aminoquinolin-4-il) amino] etoxiletanol (43,0 g, 155 mmoles) e hidroxido de piridina (1,79 g, 15,5 mmoles) en tolueno (200 mL) y dicloroetano (100 mL) se calentó a reflujo hasta que se formo una solución. ' La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió a 0 °C. Se agregó ortopropionato de trietilo (30,1 g, 171 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con cloroformo, y se agregó NaOH 4M para ajusfar el pH a 9. Se formo un sólido. La mezcla se filtró y el sólido aislado se disolvió cuando se lavó con agua y cloroformo. El filtrado se transferido a un embudo separador y se lavó dos veces con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 40,0 g de 2- [2- (2-etil-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) etoxi] etanol en forma de un sólido de color castaño. Parte D El procedimiento general descripto en la Parte A del Ejemplo 1 se usó para converter 2- [2- (2-etil-lfí-imidazo [4, 5- c] quinolin-l-il) etoxi] etanol (35,6 g, 125 inmoles) a 2-{2-[2-(2- etil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) etoxi] etoxi} -l#-isoindol- 1, 3 (2H) -diona. Para la elaboración, se extrajo el solvente y el 5 residuo se disolvió en cloroformo (300 mL) . A la solución se le agregó HC1 6 . Parte del solvente se extrajo de la mezcla bajo presión reducida, pero el producto no precipito de manera que la mezcla fue transferida a un embudo separador. La capa orgánica se extrajo. A la capa acuosa se le agregó NaOH 6N (240 10 mL) , lo cual hizo que se formara un precipitado. La mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. Las últimas capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se purificó el producto crudo por cromatografía evaporativa (gel de sílice, 15 gradiente de elución con 0-5% de metanol en diclorometano) para proveer 11,0 g de 2-{2- [2- (2-etil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l- il) etoxi] etoxi }-lfí-isoindol-l, 3 (2E) -diona. Parte E A una solución de 2- {2- [2- (2-etil-l#-imidazo [4 , 5- 20 c] quinolin-l-il) etoxi] etoxi }-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona (11,0 g, * 25,5 mmoles) en cloroformo (150 mL) se agregó mCPBA (11,4 g, J 51,1 mmoles). A la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó hidróxido de amonio concentraron (100 mL) seguido de cloruro de p-toluensulfonilo (5,40 g, 28,1 25 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ainbiente. La mezcla se transfirió a un embudo separador y se lavó dos veces con 5% de cloruro de amonio acuoso y una vez con una solución acuosa de carbonato de sodio se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El 5 producto crudo se purificó por cromatografía evaporativa (silica gel, gradiente de elución con 0-5% de metanol en diclorometano) para proporcionar 6 g de l-{2-[2- ( minooxi) etoxi] etil}-2-etil-lJT-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina. Parte F 10 Se agregó un reactivo de la tabla siguiente (1,1 equivalentes, 0,11 mmoles) a un tubo de ensayo que contenía una solución de l-{2- [2- (aminooxi) etoxi] etil}-2-etil-lH- imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (31 mg, 0,10 mmoles) y trietilamina (28 µL, 0,20 mmoles) en cloroformo (1 mL) . Los 15 tubos de ensayo se taparon y se colocaron en una batidora a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 18 horas) . Se agregaron dos gotas de agua a cada tubo de ensayo, y las mezclas se sometieron a remolino. El solvente se extrajo de los tubos de ensayo por centrifugación al vacío. 20 Los compuestos se purificaron por HPLC preparativo usando «» un sistema de purificación automático Waters FractionLynx. Las -* fracciones de HPLC preparativas se analizaron usando un Waters LC/TOF-EM, y las fracciones apropiadas se evaporaron por centrifugación para proporcionar la sal de trifluoracetato del 25 compuesto deseado. La cromatografía líquida preparativa de fase inversa se llevo a cabo con un gradiente de elución no lineal de 5-95% B donde A es 0,05% de ácido trifluoracético/agua y B es 0,05% de ácido trifluoracético/acetonitrilo . Las fracciones se recogieron por descarga selectiva de masa. La Tabla siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante, y la masa exacta observada para la sal de trifluoracetato aislada.

Ejemplos 73-94 Ejemplos 95-104 Parte A El procedimiento general descrito en la Parte A del Ejemplo 1 para convertir 3- [2- (metoximetilo) -líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il]propan-l-ol (8,00 g, 29,5 mmoles) en 2-{3-[2- (metoximetilo) -lf-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il] ropoxiJ-lH-isoindol-1, 3 (2Jí) -diona. La elaboración fue similar a la descrita en la Parte A del Ejemplo 1, excepto que el precipitado obtenido a partir de la mezcla de cloroformo/ HCl 6 se purificó por cromatografía evaporativa (gel de sílice, gradiente de elución con 0-7,5% metanol en diclorometano) para proporcionar 6,1 g de 2-{3- [2- (metoximetilo) -líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il]propoxi}-líf-isoindol-l, 3 (2íf) -diona. Parte B El procedimiento general descrito en la Parte E de los Ejemplos 73-94 se usó para convertir 2- {3- [2- (metoximetilo) -líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il]propoxi}-lH-isoindol-l, 3 (2íf) -diona (6,08 g, 14,6 mmoles) a 712 mg de 1- [3- (aminooxi) ropil] -2-(metoximetilo) -líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina. El producto se purificó por cromatografía evaporativa (gel de sílice, gradiente de elución con 0-10% de metanol en diclorometano) . Parte C Se agregó un reactivo de la tabla siguiente (1,1 equivalentes, 0,10 mmoles) a un tubo de ensayo que contenía una solución de 1- [3- (aminooxi) ropil] -2- (metoximetilo) -líf- imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (27 mg, 0,9 . mmoles) y trietilamina (27 µ?,, 0,19 mmoles) en DMF (1 mL) . Los tubos de ensayo se taparon y colocaron en una batidora a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 18 horas) . Se agregaron dos gotas de agua a cada tubo de ensayo y las mezclas se sometieron a remolino. El solvente se extrajo de los tubos de ensayo por centrifugación al vacio. Los compuestos se purificaron tal como se describió para los Ejemplos 73-94. La tabla siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante, y la masa exacta observada para la sal de trifluoracetato aislada.

Ejemplos 95-104 - - Ejemplos 105-128 Parte A A una solución de 4-cloro-3-nitro [1, 5]naftiridina (18,0 g, 85,9 murióles) en diclorometano (220 mL) a temperatura ambiente se le agregó trietilamina (15,6 mL, 112 mmoles) y 3-amino-l-butanol (7,20 mL, 94,5 mmoles). La solución se agitó durante 4 horas, luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido se suspendió en agua (250 mL) durante 30 minutos, se aisló por filtración, se lavó con agua (3 x 30 mL) , y se secó a 70°C en un horno al vacío para proporcionar 20,9 ' g de 3- [ (3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino]propan-l-ol en forma de un sólido de color amarillo. Parte B Se agregó lentamente anhídrido acético (7,30 mL, 77,3 mmoles) a una solución a 0°C de 3- [ (3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino] propan-l-ol . (16,0 g, 64,5 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0,39 g, 3,2 mmoles), y trietilamina (12,6 mL, 90,2 mmoles) en diclorometano (250 mL) . La solución se agitó a 0°C durante 45 minutos, y luego se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 40 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 19,74 g de acetato de 3- [ (3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino] propilo en forma de un sólido de color amarillo, que contenía una cantidad vestigial de trietilamina y ácido acético pero que se usó sin purificación. Parte C Una mezcla de acetato de 3- [ (3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino] propilo (12,00 g, 41,3 mmoles) y 5% de platino sobre carbono (1,2 g) en acetato de etilo (125 mL) se hidrogenó a 30 psi (2,1 x 105 Pa) en un aparato Parr durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de un agente filtrante CELITE, el cual se enjuagó con acetato de etilo (100 mL) . El filtrado se concentró a 12,7 g de acetato de 3- [ (3-amino [1, 5]naftiridin-4-il) amino] propilo en forma de un aceite dorado. Parte D Se agregó por goteo cloruro de butirilo (4,7 iriL, 45,4 mmoles) a una solución de acetato de 3-[(3-amino [1, 5] naftiridin-4-il) amino] ropilo preparado en la Parte C en diclorometano (160 mL) a 0°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar clorhidrato de acetato de 3-{ [3- (butirilamino) [1, 5] naftiridin-4-il] amino}propilo en forma de una espuma de naranja oscuro que se usó directamente para la etapa siguiente. Parte E Al clorhidrato de acetato de 3-{ [3- (butirilamino) [1, 5] naftiridin-4-il] aminoJpropilo preparado en la Parte D se le agregó etanol (165 mL) e hidróxido de sodio 2 M (62,0 mL, 124 mmoles). La solución resultante se calentó a 60 °C durante 7 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró, y el residuo resultante se disolvió en diclorometano (250 mL) y se lavó con agua (125 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 9,24 g de 3- (2-propil-l#-imidazo [4, 5-c] [l,5]naftiridin-l-il)propan-l-ol en forma de un aceite de color castaño. Parte F Se agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (8,10 mL, 48,4 inmoles) en 10 minutos a una solución agitada de 3- (2-propil-lH-imidazo [4 , 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il)propan-l-ol (10,9 g, 40,3 mmoles) , trifenilfosfina (12,7 g, 48,4 mmoles) , y N-hidroxiftalimida (7,89 g, 48,4 mmoles) en tetra idrofurano (160 mL) a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar un aceite que se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se extrajo con HCl 2 M (3 x 100 mL) . Las capas acuosas se combinaron y se agregó bicarbonato de sodio sólido para ajustar el pH a 7. Se formó un precipitado que se aisló por filtración y se disolvió en diclorometano (300 mL) . La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar 17,38 g de 2- [3- (2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-l-il)propoxi] -lfí-isoindol-1, 3 (2H) -diona en forma de un sólido de color tostado. Parte G A una solución de 2- [3- (2-propil-lfí-imidazo [4, 5-c] [1, 5]naftiridin-l-il)propoxi] -lH-isoindol-1, 3 (2tf) -diona (6, 00 g, 14,4 mmoles) en cloroformo (70 mL) a temperatura ambiente se le agregó ácido 3-cloroperbenzoico (mCPBA, 3,37 g, 19,5 mmoles) . La reacción se agitó durante 5 horas, y luego se agregó hidróxido de amonio concentrado (40 mL) seguido de adición en porciones de cloruro de p-toluensulfonilo (3,03 g, 15,9 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche y luego se filtró para proporcionar 3,99 g del producto crudo. El filtrado se diluyó con salmuera (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja que se trituró con metanol y se aisló por filtración para proporcionar 0,450 g del producto. El producto se combinó y se purificó en un instrumento HORIZON Cromatografía Evaporativa de Alto Rendimiento (HPFC) (obtenible en Biotage, Inc, Charlottesville, Virginia, USA) (gel de sílice, gradiente de elución con 0-35% CMA en cloroformo donde CMA es una solución de 80:18:2 de cloroformo ¡metanol :hidróxido de amonio concentrado) para proporcionar 2,23 g de l-[3- (aminooxi) propil] -2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo claro. Parte H Se agregó un reactivo de la tabla siguiente (1,1 equivalentes, 0,11 mmoles) a un tubo de ensayo que contenía una solución de 1- [3- (aminooxi) propil] -2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] [1, 5]naftiridin-4-amina (30 mg, 0,10 mmoles) y trietilamina (29 µ?>, 0,20 mmoles) en cloroformo (1 mL) . Los tubos de ensayo se taparon y se colocaron en una batidora a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 18 horas) . Se agregaron dos gotas de agua a cada tubo de ensayo, y las mezclas se sometieron a remolino. El solvente se extrajo de los tubos de ensayo por centrifugación al vacio . Los compuestos se purificaron tal como se describió para los Ejemplos 73-94, La tabla siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante y la- masa exacta observada para la sal de trifluoracetato aislado.

Ejemplos 105-128 0 109 Cloruro de benzoilo 405,2065 Cloruro de m- 110 419,2196 toluoilo -cH3 Cloruro de p- 111 419,2222 toluoilo CH3 Cloruro de 3- 112 435,2176 metoxibenzoilo CH3 Cloruro de p- 113 435,2151 anisoilo ¾> 0-CH3 Cloruro de 3- 114 439, 1668 clorobenzoilo Cloruro de 4- 115 439,1639 clorobenzoilo Cl Clorhidrato de o 116 cloruro de 406,2010 nicotinoilo ¾.

Isocianato de p- 126 434,2299 tolilo Etilisocianato de 2- 127 448,2454 fenilo Cloruro de N-metil- 128 434,2302 N-fenilcarbamoilo Ejemplo 129 6, 7-dimetil-l- (3-{ [ (1-feniletil) amino] oxi}propil) -2-propil-líí- imidazo [4, 5-c]piridin-4-amina Parte A Se agregó por goteo 3-Amino-l-propanpl (6,92 mL, 90,5 mmoles) a una solución agitada de 2, 4-dicloro-5, -dimetil-3-nitropiridina (20,0 g, 90,5 minóles) y trietilamina (18,9 mL, 136 minóles) en D F (300 mL) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, el solvente se extrajo bajo presión reducida y el aceite resultante se dividió entre acetato de etilo (450 mL) y agua (50 mL) . Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante de color naranja se trituró con hexanos/acetato de etilo (2:1) y se aisló por filtración para proporcionar 12,43 g de 3- [ (2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il) amino] propan-l-ol en forma de un sólido de color amarillo. Parte B Una mezcla de 3- [ (2-cloro-5, 6-dimetil-3-nitropiridin-4-il) amino] ropan-l-ol (12,4 g, 47,8 mmoles) , azida de sodio (6,20 g, 95,5 mmoles), y heptahidrato de cloruro de cerio (III) (8,90 g, 23,9 mmoles) en 9:1 de acetonitrilo : agua (160 mL) se calentó a reflujo durante 16 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó D F y la mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con DMF. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja el cual se trituró con acetato de etilo y se aisló por filtración para proporcionar 9,60 g de 3- [ (5, 6-dimetil-8-nitrotetraazolo [1, 5-a]piridin-7-il) amino] ropan-l-ol en forma de un sólido de color amarillo. Parte C Una mezcla de 3- [ (5, 6-dimetil-8-nitrotetraazolo [1, 5-a] piridin-7-il) amino] propan-l-ol (4,00 g, 15,0 mmoles) y 10% de paladio sobre carbono (0,40 g) en acetonitrilo (75 mL) se hidrogenó a 50 psi (3,5 x 105 Pa) en un aparato Parr durante 16 horas. La mezcla se filtró con un agente filtrante CELITE, el - -cual se enjuagó con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 3,48 g de 3- [ (8-amino-5, 6-dimetiltetraazolo [1, 5-a]piridin-7-il) amino] propan-l-ol . Parte D Una mezcla de 3- [ (8-amino-5, 6-dimetiltetraazolo [1, 5-a]piridin-7-il) amino] propan-l-ol (3,45 g, 14,6 mmoles) , clorhidrato de piridina (0,64 g, 5,5 mmoles) y ortobutirato de trimetilo (2,60 mL, 16,1 mmoles en tolueno (100 mL) se calentó a reflujo. Se agregó ortobutirato de trimetilo adicional (1,1 equivalentes) . La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se aislaron por filtración 3,21 g del producto, 3- (5, 6-dimetil-8-propil-7-?-imidazo [4, 5-c] tetraazolo [1, 5-a] piridin-7-il) propan-l-ol . Parte E Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (372 µL, 1,89 mmoles) a una solución agitada de 3- (5, 6-dimetil-8-propil-7ií-imidazo [4, 5-c] tetraazolo [1, 5-a] piridin-7-il) propan-l-ol (500 mg, 1,72 mmoles), trifenilfosfina (496 mg, 1,89 mmoles), y N-hidroxiftalimida (308 mg, 1,89 mmoles) en DMF (17 mL) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, el solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar un aceite que se trituró con acetato de etilo para generar un sólido rosado. El sólido se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo para proporcionar 630 mg de 2- [3- (5, 6-dimetil-8-propil- 7if-imidazo [4, 5-c] tetraazolofl, 5-a]piridin-7-il)propoxi] -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona en forma de un polvo rosado. Parte F Una solución de 2- [3- (5, 6-dimetil-8-propil-7fí-imidazo [4, 5-c] tetraazolo [1,5-a] piridin-7-il) ropoxi] -lH-isoindol-1, 3 {2H) -diona (8,50 g, 19,6 mmoles) y trifenilfosfina (10,3 g, 39,2 inmoles) en 1, 2-diclórobenceno (200 mi) se calentó a 125°C durante 2 días y luego se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se extrajo bajo presión reducida. Al residuo resultante se le agregó metanol (40 mL) y HC1 1 M (20 mL) . La solución se calentó a 50°C durante 5 horas, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 10 mL) . Se agregó NaOH (1 M) a la capa acuosa para ajustar el pH a 11. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (4 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó by HPFC (gel de silice, gradiente de elución con CMA en cloroformo) para proporcionar 1,00 g de 1- [3- (aminooxi) propil] -6, 7-dimetil-2-propil-lfí-imidazo [ 4 , 5-c] piridin-4-amina . Parte G Una solución de 1- [3- (aminooxi) propil] -6, 7-dimetil-2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina (0,64 g, 2,3 mmoles) y acetofenona (325 µL, 2,76 mmoles) en metanol (23 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 50 °C durante 4 horas. Se agregó clorhidrato de piridina (100 mg) a la solución y se continuó la agitación a 50 °C durante la noche. Se agregó clorhidrato de piridina adicional y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el sólido blancuzco resultante se dividió entre cloroformo (100 mL) y carbonato de sodio acuoso saturado (30 mL) . La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPFC (gel de sílice, gradiente de elución con 5-30% de C A en cloroformo) para proporcionar un sólido que se trituró con acetonitrilo y se secó al vacío a 70 °C durante la noche para proporcionar 105 mg de (1E) -1-feniletanona O- [3- (4-amino-6, 7-dimetil-2-propil-líT-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il) propil] oxima en forma de un polvo blanco, p.f. 125, 0-127, 0°C. Anal. cale, para C22H29N5O: C, 69, 63; H, 7,70; N, 18,45, Hallado: C, 69,41; H, 7,73; N, 18,36, El producto se obtuvo en forma de una mezcla 9:1 de isómeros E:Z. Parte H Una solución de cianoborohidruro de sodio en tetrahidrofurano (1 M, 16 mL, 16 mmoles) se agregó a una solución de (1£) -1-feniletanona 0- [3- (4-aminc—6, 7-dimetil-2-propil-lff-imidazo [4, 5-c]piridin-l-il)propil] oxima (620 mg, 1,63 mmoles) en metanol (16 mL) y ácido acético (8 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 4 días y se agregó más ácido acético (4 mL) y cianoborohidruro de sodio en tetrahidrofurano (1 M, 5 mL) . Después de agitar durante la noche, la solución se calentó a 50 °C durante 1 dia. La solución se concentró bajo presión reducida, y luego se agregó ácido acético y la solución de reacción estuvo a pH 4. Se agregaron metanol (16 mi) y cianoborohidruro de sodio en tetrahidrofurano (1M, 16 mi) adicionales. La reacción se agitó durante la noche y se agregó metil naranja. A la solución de color amarillo se le agregó ácido clorhídrico concentrado hasta que la solución fue roja. La reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y luego se calentó a 50 °C durante 1 día. Se agregó más cianoborohidruro de sodio en tetrahidrofurano (1 M, 10 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días . La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre cloroformo (30 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mL) . A la mezcla se agregó hidróxido de sodio acuoso 1 M para ajustar el pH a 10. La fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (3 x 10 mL) . Se combinaron las fracciones orgánicas, se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, . se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPFC dos veces (gel de sílice, gradiente de elución con 5-30% de C A en cloroformo, luego 5-25% de CMA. en cloroformo) para proporcionar 6, 7-dimetil-l- (3-{ [ (1-feniletil) amino] oxi}propil) -2-propil-lfí- imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina en forma de un aceite amarillo. HRE (El) cale, para C22H31N5O1 382,2607, hallado 382,2608.

Ejemplo 130 l-{3- [ (Isopropxlamino) oxi]propil}-2-propil-li7-imidazo [4, 5- c] quinolin-4-amina Parte A Una mezcla de 1- [3- (aminooxi) ropil] -2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (Preparado tal como se describió en el Ejemplo 1, 0, 605 g, 2,02 mmoles) en metanol se calentó hasta que se disolvió el material de partida. Luego se agregó acetona (3 mL, 40 mmoles) , y la solución resultante se agitó durante dos horas. La reacción se concentró luego bajo presión reducida, y el residuo (800 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g, eluyendo secuencialmente con 98:2 diclorometano:metanol y 95:5 diclorometano :metanol) para proporcionar 600 mg de O- [3- ( -amino-2-propil-lif- imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) ropil] oxima de acetona en forma de un polvo beige, p.f. 147-150°C. Anal. cale, para C19H25N5OO, 35H20: C, 66,00; H, 7,49; N, 20,26, Hallado: C, 66,34; H, 7,34; N, 19,88. Parte B Se agregó ácido acético (10 mL) seguido de cianoborohidruro de sodio 1 M en tetrahidrofurano (11,05 mL, 11,05 mmoles) , se agregó una solución agitada de 0-[3-(4-amino-2-propil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) propil] oxima de acetona (1,50 g, 4,42 mmoles) en metanol (10 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y el pH se ajustó con hidróxido de sodio acuoso a pH 6. La mezcla se extrajo con cloroformo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1,31 g de l-{3- [ (isopropilamino) oxi]propil}-2-propil-l.íf-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina . EM (APCI) m/z 342 (M + H)+. Ejemplos 131-136 Se agregó un- reactivo de la tabla siguiente (1,1 equivalentes, 0,11 mmoles) a un tubo de ensayo que contenia una solución de l-{3- [ (isopropilamino) oxi] propil }-2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (34 mg, 0,10 mmoles) y N,N-diisopropiloethylamine (22 µL, 0,12 mmoles) en cloroformo (2 mL) . Los tubos de ensayo se taparon y colocaron en una agitadora a temperatura ambiente durante la . noche (aproximadamente 18 horas) . El solvente se extrajo de los tubos de ensayo por centrifugación al vacio. Los compuestos se purificaron tal como se describió para los Ejemplos 73-94. La tabla siguiente muestra el reactivo usado para cada ejemplo, la estructura del compuesto resultante, y la masa exacta observada para la sal de trifluoracetato aislada.

Ejemplos 131-137 Masa medida Ejemplo Reactivo R (M+H) Cloruro de 131 acetilo ° 384,2426 CH3 Cloruro de 132 414,2527 metoxiacétilo °1 0 CH3 Cloruro de 133 428,2288 metil oxalilo CH3 Ejemplo 137 N- [3- (4-Amino-7-bromo-2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il)propoxi] -2-metilpropanamida Part A Una mezcla de ortoformiato de trietilo (154 g, 1,04 moles) y ácido de Meldrum (142 g, 0.983 moles) se calentó a 55°C durante 4 horas. Después de enfriar a 50 °C, se agregó una solución de 3-bromoanilina (162, 6 g, 0,945 moles) en etanol (300 m.L) de modo que la temperatura de la reacción se mantuviera entre 50-55°C. Después de agregar la mitad de la 3- bromoanilina, la agitación se tornó difícil a la formación de sólidos, de manera que se agregó más etanol (1 L) para facilitar la agitación. Al completarse la adición, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se recogieron por filtración. La torta de filtrado se lavó con etanol enfriado con hielo hasta que las lavazas fueron casi incoloras, y el producto se secó a 65°C al vacio para proporcionar 287 g de 5-[ (3-bromofenilimino)metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxan-4, 6-diona en forma, de un. sólido blancuzco. XH RMN (300 MHz, CDC13) 6.11,19 (brd, J= 12,8 Hz, 1H) , 8,60 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H) , 7,30 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,18 (ddd, J= 8,0, 2,2, 0,9 Hz, 1H) , 1,75 (s, 6H) . Part B Se preparó 7-Bromoquinolin-4-ol de acuerdo con el procedimiento de la literatura (D. Dibyendu et al., J. Med. Chern., 41, 4918-4926 (1998)) o mediante termólisis de 5-[(3-bromofenilimino)metil] -2, 2-dimetil-l, 3-dioxan-4, 6-diona un fluido de transferencia de calor DOWTHERM A y tenia las siguientes propiedades espectrales : XH RMN (300 MHz, d6-DMSO) d ..11,70 (brs, 1H) , 8,00 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1H) , 6,05 (d, J= 7,5 Hz, 1H) . Part C Una suspensión agitada de 7-bromoquinolin-4-ol (162 g, 0,723 mol) en ácido propiónico (1500 mL) se llevó a 110°C. Se agregó ácido nítrico (85 g de 70%) por goteo durante una hora de manera que la temperatura se mantuvo entre 110-115°C.

Después de haber agregado la mitad del ácido nítrico, la agitación se tornó difícil debido a la formación de sólidos y se agregaron 200 mL adicionales de ácido propiónico. Al completarse la adición la reacción se agitó durante 1 hora a 110°C, se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con etanol enfriado con hielo hasta que las lavazas fueron casi incoloras (800 mL) , y el producto se secó a 60 °C al vacío para proporcionar 152 g de 7-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol en forma de un sólido de color amarillo pálido. ¾ RMN (300 MHz, d6-DMSO) d. 13,0 (brs, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H) . Part D 7-Bromo-3-nitroquinolin-4-ol (42 g, 156 mmol) se suspendió en POCI3 (130 mL) y se llevó a 102 °C bajo atmósfera de N2. Después de 45 minutos, se habían disuelto todos los sólidos, de manera que la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración se lavaron con ¾0, y luego se dividieron con CH2C12 (3 L) y Na2C03 2M (500 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con H20 (Ix), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 33,7 g de 7-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina en forma de un sólido beige. XH RMN (300 MHz, CDCI3) 5. 9,26 (s, 1H) , 8,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J= 8,9, 2,1 Hz, 1H) . Part E A una solución 7-bromo-4-cloro-3-nitroquinolina (10,00 g, 34,78 mmoles) diclorometano (140 mL) se le agregó trietilamina (10,2 mL, 73,1 mmoles) . La solución se enfrió a 0°C, y se agregó 3-amino-l-butanol (2,80 mL, 36,5 mmoles). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se filtró para recoger un precipitado. El precipitado se lavó con diclorometano y agua. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio saturado y luego se agregó al precipitado. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Se agregaron varias veces metanol y tolueno y se extrajo bajo presión reducida. El sólido resultante se secó bajo alto vacio para proporcionar 11,34 g de 3- [ (7-bromo-3-nitroquinolin-4-il) amino] ropan-l-ol en forma de un sólido amarillo. Part F Una solución de ditionato de sodio (27,5 g, 158 mmoles) en agua (60 mL) se agregó a una solución de 3- [ (7-bromo-3-nitroquinolin-4-il) amino] propan-l-ol (10,3 g, 31,6 mmoles) en etanol (175 mL) , y la mezcla se agitó vigorosamente durante cuatro horas a temperatura ambiente. El solvente se extrajo bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre diclorometano/cloroformo/metanol (500 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mL) . La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (5 x 200 mL) , y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar 7,27 g de 3- [ (3-amino-7-bromoquinolin-4-il) amino] ropan-l-ol . Part G Una mezcla de 3- [ (3-amino-7-bromoquinolin-4- il) amino] propan-l-ol (7,2 g, 24 mmoles) , clorhidrato de piridina (1,05 g, 9,09 mmoles) y ortobutirato de trimetilo (4,05 mL, 25,5 mmoles) en tolueno (240 mL) se calentó a reflujo durante dos horas bajo atmósfera de nitrógeno. El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se disolvió en metanol. (100 mL) . Se agregó hidróxido de sodio acuoso (15 mL de 6 ) a la solución y la mezcla resultante se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. Se extrajo una porción del solvente bajo presión reducida y la mezcla resultante se ajustó al pH 7 con adición de ácido clorhídrico 6 N. La mezcla se extrajo luego con cloroformo (4 x 150 mL) , y los extractos combinados se lavaron sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mL) y salmuera (30 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Un análisis por espectroscopio de resonancia magnética nuclear indicó la presencia de material de partida, y el procedimiento se repitió usando 1 mL de ortobutirato de trimetilo y calentó a reflujo durante una hora. Después del procedimiento de elaboración, el sólido resultante se trituró con acetato de etilo y se aisló por filtración para proporcionar 7,30 g de 3- (7-bromo-2-propil-lH-imidazo [4, 5- c] quinolin-l-il)propan-l-ol. Part H Se siguió una modificación del. método descrito en la Parte A del Ejemplo 1 usando 3- (7-bromo-2-propil-ltf-imidazo [4, 5- c] quinolin-l-il)propan-l-ol (4,60 g, 13,2 mmoles) , trifenilfosfina (4,17 g, 15,9 mmoles), azodicarboxilato de diisopropilo (3,13 mL, 15,9 mmoles), y N-hidroxiftalimida (2,59 g, 15,9 mmoles). Después de remover el solvente bajo presión reducida, el residuo' se disolvió en cloroformo (200 mL) , se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 30 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró dos veces con acetato de etilo para proporcionar 4,68 g de 2- [3- (7-bromo-2-propil-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) propoxi ] -IH-isoindol-l, 3{2H) -diona . Part I A una solución de 2- [3- (7-bromo-2-propil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) propoxi] -li2-isoindol-l, 3 (2?G) -diona (1,00 g, 2,03 mmoles) en cloroformo (20 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno, se le agregó mCPBA (1,00 g, 4,06 mmoles) . La reacción se agitó durante 2 horas, y luego se enfrió a 0°C. Se agregó hidróxido de amonio concentrado (1 mL) seguido de cloruro p-toluensulfonilo (111 mg, 0,58 mmoles) en porciones. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 0°C y luego se filtró para eliminar el sólido, el cual se lavó con cloroformo. El filtrado se lavó con salmuera (2 x 10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPFC (gel de sílice, gradiente de elución con 0-35% de CMA en cloroformo) para proporcionar 300 mg de 1- [3- (aminooxi)propil] -7-bromo-2-propil-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina . Part J Se agregó trietilamina (120 microlitros .. ( L) , 0,86 mmoles) a una solución de 1- [3- (aminooxi)propil] -2-propil-lfT-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina (300 mg, 0,79 mmoles) in 1-metil-2-pirrolidinona a -5 °C. Luego se agregó cloruro de isobutirilo (83 µ?., 0,79 mmoles) y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloroformo (200 mL) , se lavó con agua (2 x 30 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se trituró con acetonitrilo y luego se recristalizó a partir de acetato de etilo. Una porción del producto (55 mg) se recristalizó a partir de acetonitrilo, luego se trituró con diclorometano, y se secó al vacío a 100 °C durante la noche para proporcionar 34 mg de N- [3- (4-amino-7-bromo-2-propil-lif-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il)propoxi] -2-metilpropanamida en forma de un polvo blanco, p.f. 176, 0-178, 0°C. Anal. Cale, para C2oH26Br 502 : C, 53,58; H, 5,85; N, 15,62, Hallado: C, 53,26; H, 5,75; N, 15,29, Ejemplo 138 N- [3- (4-2¾mino-7-fenil-2-propil-lii-imidazo [4, 5-c] quinolin-1- il)propoxi] -2-metilpropanamida Bajo una atmósfera de nitrógeno, se combinaron W-[3-(4-amino-7-bromo-2-propil-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) propoxi] -2-metilpropanamida (300 mg, 0,67 mmoles) , ácido fenilbórico (123 mg, 1,01 mmoles), una solución de acetato de paladio (II) (1,5 mg, 0,0067 mmoles) en tolueno caliente (0,2 mL) , trifenilfosfina (5,3 mg, 0,02 mmoles), y carbonato de sodio acuoso 2M (0,4 mL, 0,8 mmoles) en 5:1 n-propanol : agua (1,44 mL) . La solución se colocó bajo vacio and rellenó con gas nitrógeno tres veces y luego se calentó a 100°C durante 16 horas. Se agregaron ácido fenilbórico (123 mg, 1,01 mmoles), acetato de paladio (II) (1,5 mg, 0,0067 mmoles), y trifenilfosfina (5,3 mg, 0,02 mmoles) adicionales, y la reacción se calentó a 100 °C durante la noche. Nuevamente, se agregaron ácido fenilbórico (123 mg, 1,01 mmoles) , acetato de paladio (II) (1,5 mg, 0,0067 mmoles), y trifenilfosfina (5,3 mg, 0,02 mmoles) adicionales, más carbonato de sodio acuoso 2M (0,4 mL, 0,8 mmoles), y la reacción se calentó a 100°C durante - - la noche. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (60 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre un sistema HORIZON HPFC (gel de sílice, elución en gradiente con 0-35% CMA en cloroformo) seguido . de recristalización a partir de acetonitrilo . El producto final se aisló y se secó bajo vacío a 100 °C para dar N- [3- (4-amino-7-fenil-2-propil-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) propoxi] -2-metilpropanamida como un polvo blanco, p.f. 169, 0-171, 0°C. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10,97 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,86 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,79-7,73 (m, 2H) , 7,57-7,46 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 1H) , 6,51 (s, 2H) , 4,70 (dd, J = 7,6, 6,6 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 5,8, 5,5 Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,24 (hepteto, J = 6,9Hz, 1H) , 2,16-2,05 (m, 2H) , 1,86 (sexteto, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,08-0, 98 (m, 9H) ; HRMS (El) calculado para C26H31 5O2 + H: 446,2556, Hallado: 446,2550, Ejemplo 139 2- (Etoximetil) -l-{3- [ (isopropilamino) oxi]propil}-7-fenil-lfí- imidazo [4, 5-c] [1,5] naftiridin-4-amine Parte A Una mezcla de trietil ortoformiato (10 mL, 60,1 mmoles) y 2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona (40,9 g, 0,23 moles) (ácido de eldrum) se calentó a 92°C durante 90 minutos y luego se enfrió a 70°C durante una hora. Se agregó lentamente 3-amino- 5-bromopiridina (40,9 g, 0,20 moles) durante 10 minutos con un enjuague de etanol mientras que se mantenía la temperatura de reacción entre 60 y 70°C. La reacción se calentó luego durante 20 minutos adicionales y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol (150 mL) proporcionando un sólido tostado. El sólido se secó bajo vacío durante 2 horas para dar 59,14 g de 5-{[(5-bromopiridin-3-il) imino]metil} -2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona como un sólido cristalino amarillo claro, p.f. 200-202°C. XH RM (300 MHz, CDC13) d 11,26 (d, J= 14,3 Hz, 1H) , 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,62 (d, J= 14,3 Hz, 1H) , 8,56 (d, J= 1,9 Hz, 1H),- 8,44-8,40 (m, 1H) , 1,68 (s, 6H) . Parte B Se agregó lentamente 5-{ [ (5-bromopiridin-3-il)imino]metil}-2, 2-dimetil-l, 3-dioxano-4, 6-diona (59 g, 0,18 moles) a un fluido de transferencia por calor DOWTHERM ? (2000 mL) durante un periodo de 5 minutos a 235-238°C. Después de la adición, la reacción se mantuvo durante 5 minutos adicionales y luego se dejó enfriar hasta 40°C. Se formó un precipitado marrón que se filtró y se lavó con hexanos (150 mL) . El sólido marrón se suspendió en una mezcla etanol/aguá (90:10, 1500 mL) , se calentó hasta hervir durante 30 minutos, se aisló por filtración y se lavó con etanol (200 mL) para dar 30,8 g de 7- bromo [1, 5] naftiridin-4-ol como un polvo marrón oscuro. :H RMN (300 MHz, CDC13) d ll,81(s amp, 1H) , 8,59 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H) . Parte C Una mezcla de 7-bromo [1, 5] naftiridin-4-ol (33 g, 0,147 moles) y ácido nítrico humeante (350 mL) se calentó a reflujo (temperatura interna del recipiente de reacción 90°C) durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 50°C, se vertió en 1 L de hielo y se ajustó hasta pH 2-3 con la adición de NaOH acuoso al 50%. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó sobre vacío durante 3 días para dar 25,1 g de 7-bromo-3-nitro [1, 5] naftiridin-4-ol como un sólido cristalino amarillo. XH RMN (300 MHz, CDCI3) d 13,06 (s amp, 1H) , 9,26 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H) . Parte D Se agregó oxicloruro de fósforo (16,76 g, 10,19 mL, 109,3 mmoles) lentamente gota a gota a una suspensión de 7-bromo-3-nitro[l,5]naftiridin-4-ol (21,09 g, 78,1 mmoles) en DMF (250 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se agregó luego a agua helada (400 mL) con agitación. Se formó un precipitado sólido que se aisló por filtración al vacio y se lavó con agua. El material.se secó bajo alto vacío a temperatura ambiente para dar 7-bromo-4-cloro-3-nitro [1, 5] naftiridina como un sólido tostado. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 9,51 (s, 1H) , 9,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 9,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H) . Parte E A una solución de 7-bromo-4-cloro-3-nitro [1, 5] naftiridina (22,53 g, 78,10 g) en diclorometano (260 mL) a temperatura ambiente se agregó trietilamina (14,2 mL, 102 mmoles) . La solución se enfrió hasta 0°C, y se agregó 3-amino-l-propanol (6,57 mL, 85,9 mmoles). La solución se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Se agregó agua (250 mL) al sólido y la mezcla se sometió a ultrasonido durante 10 minutos. El sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a 70°C bajo vacío para dar 22, 60 g de 3-[(7-bromo-3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino]propan-l-ol como un polvo amarillo. Parte F 3- [ (7-Bromo-3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino]propan-l-ol (22,60 g, 69,08 mmoles) se convirtió en 25,30 g de acetato de 3-[ (7-bromo-3-nitro [1,5] naftiridin-4-il) amino] propilo, que contenía una cantidad vestigial de 4-dimetilaminopiridina, usando el método descripto en Parte B de los Ejemplos 105-128, Parte G Se convirtió acetato de 3- [ (7-bromo-3-nitro [1, 5] naftiridin-4-il) amino] ropilo (25,3 g, 68,5 inmoles) en acetato de 3- [ (3-amino-7-bromo [1, 5] naftiridin-4-il) amino] propilo usando el método descripto en Parte C de los Ejemplos 105-128, Parte H Se usaron los procedimientos generales descriptos en las Partes D y E de los Ejemplos 105-128 para convertir el material de Parte G (aproximadamente 68,5 mmoles) en 22,2 g de 3-[7-bromo-2- (etoximetil) -lH-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il] propan-1-ol usando etoxicloruro de acetilo en vez de cloruro de.butirilo en Parte D de los Ejemplos 105-128, Se usó diclorometano (250 mL) extra en la reacción de acilación, y el tiempo de reacción se prolongó durante la noche. En la reacción de cristalización, la reacción se calentó durante 45 minutos en lugar de 7 horas. Parte I Se agregó diisopropil azodicarboxilato (6,47 mL, 32,9 mmoles) gota a gota durante diez minutos a una solución agitada de 3- [7-bromo-2- (etoximetil) -lff-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il] propan-l-ol (10,0 g, 27,4 mmoles), trifenilfosfina (8,62 g, 32,9 mmoles), y N-hidroxiftalimida (5,36 g, 32,9 mmoles) en DMF (110 mL) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido que se sumergió en acetato de etilo, se aisló por filtración,, se lavó con acetato de etilo, y se secó bajo vacio para dar 11,45 g de 2-{3- [7-bromo-2- (etoximetil) -lfí-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il]propoxi}-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona como un sólido rosa. Parte J Se agregó mCPBA (11,06 g, 44,88 mmoles) a una solución agitada de 2-{3- [7-bromo-2- (etoximetil) -líf-imidazo [4, 5-c] [1, 5]naftiridin-l-il]propoxi}-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona (11,40 g, 22, 44 mmoles) en cloroformo (225 mL) a temperatura ambiente. Después de una hora, se agregó mCPBA (1,5 g) adicional y se continuó la agitación durante otros 30 minutos. La solución se enfrió hasta 0°C, y se agregó hidróxido de amonio concentrado (45 mL) seguido de p-toluensulfonil cloruro (agregado en porciones, 4,71 g, 24,7 mmoles) . Después de una hora, se agregó p-toluensulfonil cloruro (1,0 g) adicional y se continuó la agitación a 0°C. Luego de otras 2 horas, se agregó más p-toluensulfonil cloruro (0,4 g) y luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetona (225 mL) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (700 mL) y la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y salmuera (70 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El material crudo, que contenia aproximadamente 50% del intermediario N-óxido sin reaccionar, se disolvió en cloroformo (220 mL) . La solución se enfrió hasta 0°C y se agregó hidróxido de amonio concentrado (20 mL) seguido de adición en porciones de p-toluensulfonil cloruro (4 g) . La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró nuevamente y el filtrado se trató hasta el desarrollo descripto anteriormente. El producto crudo se purificó por cromatografia sobre un sistema HORIZON HPFC (gel de sílice, elución en gradiente con 0-25% CMA en cloroformo) , se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos, y se secó bajo vacío para proveer 2,8 g de acetona O- {3- [4-amino-7-bromo-2- (etoximetil) -IH-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il]propil}oxima como un polvo beige, p.f. 128, 0-130, 0°C. ½ RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 8,55 (d, *7 = 2,2 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,13 (s, 2H) , 4,84 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,77 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,56 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,28-2,15 (m, 2H), 1,75 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; HRMS (El) calculado para Ci8H23Br 602 (M+H)+: 435,1144, Hallado: 435,1142, Parte K En un recipiente a presión bajo una atmósfera de nitrógeno, se combinaron acetona O- {3- [4-amino-7-bromo-2- (etoximetil) -IH-imidazo [4, 5-c] [1, 5]naftiridih-l-il]propil}oxima (2,50 g, 5,74 inmoles), ácido fenilbórico (1,05 g, 8,61 mmoles) , acetato de paladio (II) (13 mg, 0,057 mmoles), trifenilfosfina (45 mg, 0,17 mmoles), y carbonato de sodio acuoso 2 (3,45 mL, 6,89 mmoles) en 5:1 n-propanol : agua (12 mL) . La solución se colocó bajo vacio y se rellenó con nitrógeno tres veces. El recipiente a presión se selló y calentó a 100°C durante 2 días, luego se dejó enfriar a .temperatura ambiente. Se agregó cloroformo (200 mL) y la mezcla se lavó con agua (40 mL) y salmuera (40 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre un sistema HORIZON HPFC (gel de sílice, elución en gradiente con 0-25% CMA en cloroformo) para dar 2,4 g de acetona O- { 3- [4-amino-2- (etoximetil) -7-fenil-liT-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il] ropil Joxima como un polvo amarillo, p.f . 134, 0-136, 0°C. ¾ RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8,85 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92-7,80 (m, 2H) , 7,57-7,39 (m, 3H) , 6,94 (s, 2H) , 4,91 (dd, J= 7,6, 6,6 Hz, 2H) , 4,79 (s, 2H) , 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,57 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,35-2,21 (m, 2H) , 1,77 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) , 1,18 (t, J= 7,0 Hz, 3H) ; HRMS (El) calculado para C24H28 6O2 (M+H) +: 433,2352, Hallado: 433,2342, Parte L Una solución de acetona O- { 3- [4-amino-2- (etoximetil) -7-fenil-lff-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-l-il]propil}oxima (1,00 g, 2,31 mmoles) , cianoborohidruro de sodio 1M en tetrahidrofurano (4,62 mL, 4,62 mmoles), metano! (12 mL) , y ácido acético (4,5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo (200 mL) . La solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 40 mL) y salmuera (30 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida para dar 1,0 g de 2-(etoximetil) -l-{3- [ (isopropilamino) oxi]propil}-7-fenil-l#-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina como un polvo amarillo, p.f. 142, 0-144, 0°C. XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,86 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94-7,80 (m, 2H) , 7,63-7,40 (m, 3H) , 6,98 (s, 2H) , 6,22 (s amp, 1H) , 4,87 (dd, J= 7,6, 6,6 Hz, 2H) , 4,82 (s, 2H), 3,70 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,60 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 3,10-2,95 (m, 1H) , 2,25-2,10 (m, 2H) , 1,19 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , 0,97 (s, 3H) , 0, 95 (s, 3H) . HRMS (El) calculado para C24H30N6O2 (M+H) + : 435,2508, Hallado 435,2509, Ejemplo 140 N- [4- (4-amino-6, 1 , 8, 9-tetrahidro-lH-imidázo [4, 5-c] quinolin-1- il) butoxi] acetamida Parte A Óxido de platino (IV) (3,5 g) se agregó a una solución de 4- (4-amino-líí-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il)butan-l-ol (preparado como se describió en el Ejemplo 9 de la Patente Estadounidense N° 6,664,264, 4,00 g, 15,6 mmoles) en ácido trifluoracético (200 mL) , y la mezcla se agitó bajo presión de hidrógeno durante 2 días sobre un aparato Parr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó cuidadosamente con metanol y se filtró a través de una capa de un agente de filtración CELITE. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una solución de cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-dioxano (100 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agregó hidróxido de sodio acuoso 4M para ajustar a pH 13, La mezcla se transfirió a un embudo de separación y se agregó diclorometano. La mezcla se agitó y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proveer 1,0 g de 4- (4-amino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-lfí-imiáazo [4, 5-c] quinolin-1-il)butan-l-ol como un sólido blanco. Parte B Una solución turbia de 4- (4-amino-6, 7, 8, 9-tetrahidro-l.H-imidazo [4 , 5-c] quinolin-l-il) butan-l-ol (1,0 g, 3,8 mmoles) , trifenilfosfina (1,49 g, 5,7 mmoles) y N-hidroxiftalimida (0,93 g, 5,7 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL) se enfrió hasta aproximadamente 0°C; luego se agregó diisopropil azodicarboxilato (1,33 mL, 6,8 mmoles) gota a gota. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente con 0-10% metanol en diclorometano con una pequeña cantidad de hidróxido de amonio concentrado agregada) para proveer 600 mg de 2- [4- (4-amino-6,7,8, 9-tetrahidro-lií-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butoxi] -1H-isoindol-1, 3 (2H) -diona como un sólido amarillo. Parte C Hidrazina anhidra (94 mg, 2,96 mmoles) se agregó a 2- [4- (4-amino-6, 7,8, 9-tetrahidro-líf-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butoxi] -lff-isoindol-1, 3 (2H) -diona (600 mg, 1,48 mmoles) n etanol (25 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche, y se agregó hidrazina adicional (2 equivalentes) . Luego de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano y se concentró bajo presión reducida tre veces para remover la hidrazina y luego se secó bajo vacio para proveer 550 mg de 1- [4- (aminoxi) util] -6, 7 , 8, 9-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina impura como un sólido naranja. Parte D A una solución de la 1- [4- (aminoxi) butil] -6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-ltf-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina de Parte C (200 mg, 0,73 mmoles) y trietilamina (512 µ?., 3,56 mmoles) en piridina (25 mL) se agregó cloruro de acetilo (57 L, 0,80 mmoles) . La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se agregó cloruro de acetilo (1 equivalente) adicional. Después de una hora, se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x) . La capa acuosa se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco que se purificó por cromatografía (gel de sílice, elución en gradiente con 0-10% metanol en diclorometano con una pequeña cantidad de hidróxido de amonio concentrado agregada) para proveer 30 mg de N- [4- (4-amino-6, 7, 8r 9-tetrahidro-lff-imidazo [4, 5-c] quinolin-1-il) butoxi] acetamida como un sólido blanco. XH RM (300 Hz, DMSO-d6) d 10,85 (s amp, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 6,21 (s amp, 2H) , 4,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,95 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 1,85-1,7 (m, 6H) , 1,55 (m, 2H) ; EM (ESI) m/z 318 ( +H)+ HR S (El) calculado para G16H23N502 (M+H) +: 318,1930, Hallado 318,1925, Ejemplo 141 W-{4- [4-Amino-2- (etoximetil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-ltí-imidazo [4, 5 c] quinolin-l-il]butoxi} ciclopropancarboxamida Part A El métodos descritos en las Partes B y C del Ejemplo 1 pueden usarse para tratar 4- [2- (etoximetil) -IH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butan-l-ol con mCPBA e hidróxido de amonio para proporcionar 4- [4-amino-2- (etoximetil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) utan-l-ol . Part B El método descrito en la Parte A del Ejemplo 140 puede usarse para reducir 4- [4-amino-2- (etoximetil) -lH-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butan-l-ol a 4- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butan-l-ol . Part C - El método descrito en la Parte A del Ejemplo 1 puede usarse para convertir 4- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il) butan-l-ol a 2- {4- [4-amino-2- (etoximetil) -6,7, 8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4,5-c] quinolin-l-il) butoxi] -lfí-isoindol-1, 3 (2fí) -diona. Part D _ El método descrito en la Parte C del Ejemplo 140 puede usarse para tratar. 2-{4- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il)butoxi] -lfí-isoindol-1, 3 (2H) -diona con hidrazina anhidra para proporcionar l-[4- (aminooxi) butil] -2- (etoximetil) -6,7,8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-4-amina . Part E Puede usarse el método descrito en el Ejemplo 3 para tratar 1- [4- (aminooxi) butil] -2- (etoximetil) -6,7, 8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-amina con cloruro de ciclopropancarbonilo para proporcionar N-{ 4- [4-amino-2- (etoximetil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-lfí-imidazo [4, 5-c] quinolin-l-il ] butoxi } ciclopropancarboxamida . Ejemplos de Compuestos Algunos ejemplos de compuestos, incluyen algunos de los descritos anteriormente en los Ejemplos, que tienen las siguientes Fórmulas (Illa y Villa) y los siguientes sustituyentes R', Ri, X, R2 y R3, donde cada linea de la tabla está apareada con la Fórmula Illa o Villa para representar una - - realización especifica de la invención.

R' X R2 metilo hidrógen -(CH2)3- hidrógeno 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)3- hidrógeno fenilo o metilo hidrógen -(CH2)3- etilo 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)3- etilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)3- propil 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)3- propilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)3- etoximeti 3- o lo piridilo metilo hidrógen -(CH2)3- etoximeti fenilo o lo metilo hidrógen - (CHp) 3- butilo 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)3- butilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)4- hidrógeno 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)4- hidrógeno fenilo o metilo hidrógen -(CH2)4- etilo 3- o piridilo metilo hidrógen -<CH2)4- etilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)4- propilo 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)4- propilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)4- etoximeti 3- o lo piridilo metilo hidrógen -(CH2)4- etoximeti fenilo o lo metilo hidrógen -(C¾)4- butilo 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)4- butilo fenilo o metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3- o piridilo metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo o metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3- o piridilo metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo o metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- propilo 3- o piridilo metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- propilo fenilo o metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti 3- o lo piridilo metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo o lo metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3- o piridilo metilo hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo 0 metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etilo 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- propilo 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- propilo fenilo o metilo hidrógen -(CH2)20(GH2)2- etoximeti 3- o lo piridilo metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo o lo metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- butilo 3- o piridilo metilo hidrógen -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo o ciclopro hidrógen -(CH2)3- hidrógeno 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)3- hidrógeno fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)3- etilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)3- etilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)3- propilo 3- pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)3- propilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)3- etoximeti 3- pilo o lo piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)3- etoximeti fenilo pilo o lo ciclopro hidrógen -(CH2)3- butilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)3- butilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)4- hidrógeno 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)4- hidrógeno fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)4- etilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)4- etilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)4- propilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)4- propilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)4- etoximeti 3-pilo o lo piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)4- etoximeti fenilo pilo o lo ciclopro hidrógen ~(CH2)4- butilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(c¾)4- butilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -CH2C(CH3 ) 2CH2- hidrógeno 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -CH2C(C¾)2CH2- hidrógeno · fenilo pilo o ciclopro hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -CH2C(CH3 ) 2CH2- propilo 3-pilo ó piridilo ciclopro hidrógen -CH2C(CH3 ) 2CH2- propilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -CH2C(CH3 ) 2CH2- etoximeti 3-pilo o ' lo piridilo ciclopro hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo pilo o lo ciclopro hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -<CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)20(C¾)2- etilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- propilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- propilo fenilo pilo o ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etoximeti 3-pilo o lo piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo pilo o lo ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- butilo 3-pilo o piridilo ciclopro hidrógen -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo pilo o isopropi hidrógen -(CH2)3- hidrógeno 3- lo o piridilo isopropi hidrógen -(C¾)3- hidrógeno fenilo lo o isopropi hidrógen -(CH2)3- etilo 3- lo o piridilo isopropi hidrógen -(CH2)3- etilo fenilo lo o isopropi hidrógen -(CH2)3- propilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(C¾)3- propilo fenilo lo o •isopropi hidrógen -(CH2)3- etoximeti 3-lo o lo piridilo isopropi hidrógen -<CH2)3- etoximeti fenilo lo o lo isopropi hidrógen -(CH2)3- butilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(CH2)3- butilo fenilo lo o isopropi hidrógen -(CH2)4- hidrógeno 3-lo o piridilo - isopropi hidrógen -(CH2)4- hidrógeno fenilo lo o isopropi hidrógen -(CH2)4- etilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(C¾)4- etilo fenilo lo o isopropi hidrógen -(C¾)4- propilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen - (CH2) 4- propilo fenilo lo o isopropi hidrógen -(C¾)4- etoximeti 3-lo o lo piridilo isopropi hidrógen -(CH2)4- etoximeti fenilo lo o lo isopropi hidrógen -(CH2)4- butilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(CH2)4- butilo fenilo lo o isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo lo o isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo lo o isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- propilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- propilo fenilo lo o isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti 3-lo o lo piridilo isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo lo o lo isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo lo o isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo lo 0 isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etilo fenilo lo o isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- propilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- propilo fenilo lo o isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etoximeti. 3-lo o lo piridilo isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo lo o lo isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- butilo 3-lo o piridilo isopropi hidrógen -(CH2)20(CH2)2- butilo. fenilo lo o metilo metilo -(CH2)3- hidrógeno 3- piridilo metilo metilo -(CH2)3- hidrógeno fenilo metilo metilo -(CH2)3- etilo 3- piridilo metilo metilo -(CH2)3- etilo fenilo metilo metilo -(c¾)3- propilo 3- piridilo metilo metilo -(C¾)3- propilo fenilo metilo metilo -(CH2)3- etoximeti 3- lo piridilo metilo metilo -(CH2)3- etoximeti fenilo lo metilo metilo -(c¾)3- butilo 3- piridilo metilo metilo "(CH2)3- butilo fenilo metilo metilo -(CH2)4- hidrógeno 3- piridilo metilo metilo -(CH2)4- hidrógeno fenilo metilo metilo -(CH2)4- etilo 3- piridilo metilo metilo -(CH2)4- etilo fenilo metilo metilo -(CH2)4- propilo 3- piridilo metilo metilo "(CH2)4- propilo fenilo metilo metilo -(CH2)4- etoximeti 3- lo piridilo metilo metilo -(CH2)4- etoximeti fenilo lo metilo metilo -(CH2)4- butilo 3- piridilo metilo metilo -(CH2)4- butilo fenilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3- piridilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3- piridilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo 3- piridilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo fenilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti 3- lo piridilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo lo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3- piridilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3- piridilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo 3- piridilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo fenilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- propilo 3- piridilo metilo metilo -<CH2)20(CH2)2- propilo fenilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti 3- lo piridilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo lo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo 3- piridilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo ciclopro metilo -(CH2)3- hidrógeno 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)3- hidrógeno fenilo pilo ciclopro metilo -(CH2)3- etilo 3-pilo piridilo - - ciclopro metilo -(C¾)3- etilo fenilo pilo ciclopro metilo -(C¾)3- propilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(C¾)3- propilo fenilo pilo ciclopro metilo ~(CH2)3- etoximeti 3-pilo lo piridilo ciclopro metilo -(C¾)3- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro metilo - (CH2)3- butilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)3- butilo fenilo pilo ciclopro metilo -(CH2)4- hidrógeno 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)4- hidrógeno fenilo pilo ciclopro metilo -(C¾)4- etilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)4- etilo fenilo pilo ciclopro metilo -(CH2)4- propilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo ~(CH2)4- propilo fenilo pilo ciclopro metilo -(CH2)4- etoximeti 3-pilo lo piridilo ciclopro metilo -(CH2)4- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro metilo -(C¾)4- butilo 3-pilo piridilo - - ciclopro metilo -(c¾)4- butilo fenilo pilo ciclopro metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3-pilo piridilo ciclopro metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo pilo ciclopro metilo -C¾C(CH3)2CH2- etilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo pilo ciclopro metilo -CH2C (C¾) 2CH2- propilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo fenilo pilo ciclopro metilo -CH2C(CH3}2CH2- etoximeti 3-pilo lo piridilo ciclopro metilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo pilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo pilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo fenilo pilo ciclopro metilo - (CH2)20(CH2)2- propilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- propilo fenilo pilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti 3-pilo lo piridilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo 3-pilo piridilo ciclopro metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo pilo isopropi metilo -(c¾)3- hidrógeno 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)3- hidrógeno fenilo lo isopropi metilo -(CH2)3- etilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)3- etilo fenilo lo isopropi metilo -(CH2)3- propilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)3- propilo fenilo lo isopropi metilo - (CH2) 3- etoximeti 3-lo lo piridilo isopropi metilo -(CH2)3- etoximeti fenilo lo lo isopropi metilo ~(CH2)3- butilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(c¾)3- butilo fenilo lo isopropi metilo -(CH2)4- hidrógeno 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)4- hidrógeno fenilo lo isopropi metilo -(CH2)4- etilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)4- etilo fenilo lo isopropi metilo -(C¾)4- propilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)4- propilo fenilo lo isopropi metilo -(CH2)4- etoximeti 3-lo lo piridilo isopropi metilo -(CH2)4- etoximeti fenilo lo lo isopropi metilo -(CH2)4- butilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)4- butilo fenilo lo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3-lo piridilo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo lo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3-lo piridilo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo lo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo 3-lo piridilo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo fenilo lo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti 3-lo lo piridilo - isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo lo lo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3- lo piridilo isopropi metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo lo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo lo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo fenilo lo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- propilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- propilo fenilo lo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti 3-lo lo piridilo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo lo lo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo 3-lo piridilo isopropi metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo lo metilo etilo -(CH2)3- hidrógeno 3- piridilo metilo etilo -(CH2)3- hidrógeno fenilo metilo etilo -(CH2)3- etilo 3- © piridilo metilo etilo -(CH2)3- etilo fenilo - -metilo etilo -(CH2)3- propilo 3- piridilo metilo etilo -<CH2)3- propilo fenilo metilo etilo -(CH2)3- etoximeti 3- lo piridilo metilo etilo -(CH2)3~ etoximeti fenilo lo metilo etilo -(CH2)3- butilo 3- piridilo metilo etilo -(CH2)3- butilo fenilo metilo etilo - (CH2) 4- hidrógeno 3- piridilo metilo etilo -(CH2)4- hidrógeno fenilo metilo etilo -(CH2)4- etilo 3- piridilo metilo etilo -(CH2)4- etilo fenilo metilo etilo -(CH2)4- propilo 3- piridilo metilo etilo -(CH2)4- propilo fenilo metilo etilo -(CH2)4- etoximeti 3- lo piridilo metilo etilo -(CH2)4- etoximeti fenilo lo metilo etilo "(CH2)4- butilo 3- piridilo metilo etilo -(CH2)4- butilo fenilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3- piridilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3- piridilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo metilo etilo -CH2C (CH3) 2CH2- propilo 3- piridilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo fenilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti 3- lo piridilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo lo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3- piridilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3- piridilo metilo etilo -(CH2)20(CH2) 2- hidrógeno fenilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- etilo 3- piridilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- etilo fenilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- propilo 3- piridilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- propilo fenilo metilo etilo -(Cfí2)20(CH2)2- etoximeti 3- lo piridilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo lo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo 3- piridilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo ciclopro etilo -(CH2)3- hidrógeno 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(CH2)3- hidrógeno fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)3- etilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(c¾)3- etilo fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)3- propilo 3~ pilo piridilo ciclopro etilo -(CH2)3- propilo fenilo pilo ciclopro etilo -(c¾)3- etoximeti 3-pilo lo piridilo cdclopro etilo -(CH2)3- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro etilo -<CH2)3- butilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(C¾)3- butilo fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)4- hidrógeno 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(CH2)4- hidrógeno fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)4- etilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo - (CH2) 4- etilo fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)4- propilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(CH2)4- propilo fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)4- etoximeti 3-pilo lo. piridilo ciclopro etilo -(CH2)4- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro etilo -(CH2)4- butilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(c¾)4- butilo fenilo pilo ciclopro etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3- pilo piridilo ciclopro etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo pilo ciclopro etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo pilo ciclopro etilo -CH2C(CH3) 2CH2- propilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -CH2C(CH3 ) 2CH2- propilo fenilo pilo ciclopro etilo -CH2C(CH3 ) 2CH2- etoximeti 3-pilo lo piridilo ciclopro etilo -CH2C(CH3) 2CH2- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -CH2C(CH3 ) 2CH2- butilo fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- etilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(CH2 ) 20(CH2 ) 2- etilo fenilo pilo ciclopro etilo - (CH2 ) 20(CH2 ) 2- propilo 3-pilo piridilo - ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- propilo. fenilo pilo ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti 3-pilo lo piridilo ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo pilo lo ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo 3-pilo piridilo ciclopro etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo pilo isopropi etilo -(CH2)3- hidrógeno 3-lo piridilo isopropi etilo -(CH2)3- hidrógeno fenilo lo isopropi etilo -(CH2)3- etilo 3-lo piridilo isopropi etilo - (CH2) 3- etilo fenilo lo isopropi etilo -<CH2)3- propilo 3-lo piridilo isopropi etilo -(CH2)3- propilo fenilo lo isopropi etilo -(CH2)3- etoximeti 3-lo lo piridilo isopropi etilo -(CH2)3- etoximeti fenilo lo lo isopropi etilo ~(CH2)3- butilo 3-lo piridilo isopropi etilo -(CH2)3- butilo fenilo lo isopropi etilo -(C¾)4- hidrógeno 3-lo piridilo isopropi etilo -(CH2)4- hidrógeno fenilo lo isopropi etilo -(CH2)4- etilo 3-lo piridilo isopropi etilo -(C¾) - etilo fenilo lo isopropi etilo -(CH2)4- propilo 3-lo piridilo isopropi etilo -(C¾) - propilo fenilo lo isopropi etilo -(CH2)4- etoximeti 3-lo lo piridilo isopropi etilo -(CH2)4- etoximeti fenilo lo lo isopropi etilo -(CH2)4- butilo 3-lo piridilo isopropi etilo -(CH2)4- butilo fenilo lo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno 3-lo piridilo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno fenilo lo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo 3-lo piridilo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo fenilo lo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo 3-lo piridilo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo fenilo lo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti 3-lo lo piridilo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximeti fenilo lo lo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo 3- lo piridilo isopropi etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo fenilo lo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno 3- lo piridilo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno fenilo lo isopropi etilo -<CH2)20(CH2)2- etilo 3- lo piridilo isopropi etilo -(CH2)20(C¾)2- etilo fenilo lo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- propilo 3- lo piridilo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- propilo fenilo lo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti 3- lo lo piridilo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- etoximeti fenilo lo lo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo 3- lo piridilo isopropi etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo fenilo lo Algunos ejemplos de compuestos, incluyendo algunos de los descritos anteriormente en los Ejemplos, tienen las siguientes Fórmulas (Va, Vlla, VlIIb, y Vía) y los siguientes sustituyentes R1, ¾, X, y R2, donde cada linea de la tabla está - - apareada con la Fórmula Illa, Vlla, VlIIb, o Vía para representar una realización especifica de la invención.

VlIIb Vía Ri R' X R2 metilo hidrógeno -(CH2)3- hidrógeno metilo hidrógeno -(CH2)3- etilo metilo hidrógeno -(CH2)3- propilo metilo hidrógeno -(CH2)3- butilo metilo hidrógeno -(CH2)3- etoximetilo metilo hidrógeno -(CH2)4- hidrógeno metilo hidrógeno -(c¾) - etilo metilo hidrógeno "(CH2)4- propilo metilo hidrógeno -(CH2)4- butilo metilo hidrógeno -(CH2)4- etoximetilo metilo hidrógeno -C¾C (C¾)2C¾- hidrógeno metilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- etilo metilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- propilo - - metilo hidrógeno -CH2C (CH3) 2CH2- butilo metilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- etoximetilo metilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno' metilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- etilo metilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- propilo metilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- butilo metilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- etoximetilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)3- hidrógeno ciclopropilo hidrógeno -(CH2)3- etilo ciclopropilo hidrógeno -(c¾)3- propilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)3- butilo ciclopropilo hidrógeno -(c¾)3- etoximetilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)4- hidrógeno ciclopropilo hidrógeno -(CH2)4- etilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)4- . ropilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)4- butilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)4- etoximetilo ciclopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno ciclopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- etilo ciclopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- propilo ciclopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- butilo ciclopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- etoximetilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno ciclopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- etilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- propilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- butilo ciclopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- etoximetilo isopropilo hidrógeno -(CH2)3- hidrógeno isopropilo hidrógeno -(CH2)3- etilo isopropilo hidrógeno -(CH2)3- propilo isopropilo hidrógeno -(CH2)3- butilo isopropilo hidrógeno -(CH2)3- etoximetilo - - isopropilo hidrógeno -(CH2)4- hidrógeno isopropilo hidrógeno -(CH2 ) 4- etilo isopropilo hidrógeno "(CH2 ) 4- propilo isopropilo hidrógeno -(C¾ ) 4- butilo isopropilo hidrógeno ~(CH2)4- etoximetilo isopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno isopropilo hidrógeno -CH2C.(CH3)2CH2- etilo isopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- propilo isopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- butilo isopropilo hidrógeno -CH2C(CH3)2CH2- etoximetilo isopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno isopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- etilo isopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- propilo isopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- butilo isopropilo hidrógeno -(CH2)20(CH2)2- etoximetilo metilo metilo -(CH2)3- hidrógeno metilo metilo -(CH2)3- etilo metilo metilo -(CH2)3- propilo metilo metilo -(CH2)3- butilo metilo metilo -(CH2)3- etoximetilo metilo metilo -(Cfí2)4- hidrógeno metilo metilo -(CH2)4- etilo metilo metilo "(CH2)4- propilo metilo metilo ~(CH2)4- butilo metilo metilo -(CH2)4- etoximetilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo metilo metilo -CH2C (CH3) 2CH2- propilo metilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo metilo metilo -CH2C (CH3) 2CH2- etoximetilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- propilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo metilo metilo -(CH2)20(CH2)2~ etoximetilo ciclopropilo metilo -(CH2)3- hidrógeno ciclopropilo metilo -(CH2)3- etilo ciclopropilo metilo "(CH2)3- propilo ciclopropilo metilo -(CH2)3- butilo ciclopropilo metilo -(CH2)3- etoximetilo ciclopropilo metilo -(CH2)4- hidrógeno ciclopropilo metilo -(C¾)4- etilo ciclopropilo metilo -(CH2)4- propilo ciclopropilo metilo -(CH2)4- butilo ciclopropilo metilo -(CH2)4- etoximetilo ciclopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno ciclopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo ciclopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo ciclopropilo metilo -CH2C (CH3)2CH2- butilo ciclopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximetilo ciclopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno ciclopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- ¦ etilo ciclopropilo metilo -(CH2)20(CH2 ) 2- propilo ciclopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo ciclopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximetilo isopropilo metilo -(CH2)3- hidrógeno isopropilo metilo -(CH2)3- etilo isopropilo metilo -(CH2)3- propilo isopropilo metilo "(CH2)3- butilo isopropilo metilo -(CH2)3- etoximetilo isopropilo metilo -(CH2)4- hidrógeno isopropilo metilo -(CH2)4- etilo isopropilo metilo "(CH2)4- propilo isopropilo metilo -(CH2)4- butilo - - isopropilo metilo -(c¾)4- etoximetilo isopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno isopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo isopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo isopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo isopropilo metilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximetilo isopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno isopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etilo isopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- propilo isopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- butilo isopropilo metilo -(CH2)20(CH2)2- etoximetilo metilo etilo -(CH2)3- hidrógeno metilo etilo -(CH2)3- etilo metilo ' etilo -(CH2)3- propilo metilo etilo -(CH2)3- butilo metilo etilo -(CH2)3- etoximetilo metilo etilo -(CH2)4- hidrógeno metilo etilo -(CH2)4- etilo metilo etilo -(c¾)4- propilo metilo etilo -(CH2)4- butilo metilo etilo -(CH2)4- etoximetilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo metilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo metilo etilo -CH2C (CH3) 2CH2- etoximetilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- hidrógeno metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- etilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- propilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo metilo etilo -(CH2)20(CH2)2- etoximetilo ciclopropilo etilo -(CH2)3- hidrógeno ciclopropilo etilo -(c¾)3- etilo ciclopropilo etilo -(CH2)3- propilo ciclopropilo etilo -(CH2)3- butilo ciclopropilo etilo -<CH2)3- etoximetilo ciclopropilo etilo ¦ -(CH2)4- hidrógeno ciclopropilo etilo -(CH2)4- etilo ciclopropilo etilo -(CH2)4- propilo ciclopropilo etilo -(C¾)4- butilo ciclopropilo etilo -(CH2)4- etoximetilo ciclopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno ciclopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo ciclopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo ciclopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo ciclopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etoximetilo ciclopropilo etilo -(C¾)20(CH2)2- hidrógeno ciclopropilo etilo -(CH2)20(CH2)2- etilo ciclopropilo etilo -(CH2)20(CH2)2- propilo ciclopropilo etilo -(CH2)20(CH2)2- butilo ciclopropilo etilo -(CH2)20(CH2)2- etoximetilo isopropilo etilo -(CH2)3- hidrógeno isopropilo etilo -(CH2)3- etilo isopropilo etilo -(CH2)3- propilo isopropilo etilo -(CH2)3- butilo isopropilo etilo -(CH2)3- etoximetilo isopropilo etilo ~(CH2)4- hidrógeno isopropilo etilo ~(CH2)4- etilo isopropilo etilo -(CH2)4- propilo isopropilo etilo ~(CH2)4- butilo isopropilo etilo -(CH2) - etoximetilo isopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- hidrógeno isopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- etilo isopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- propilo isopropilo etilo -CH2C(CH3)2CH2- butilo INDUCCIÓN DE CITOQUINA EN CÉLULAS HUMANAS Se ha desmostrado que los compuestos de la invención inducen la biosintosis de citoquinas cuando se ensayan usando el método descrito a continuación. Se usó un sistema de células de sangre humana on vitro para verificar la inducción de citoquina. La actividad se basa en la medición del interferón y el factor de necrosis tumoral o (a) (IFN y TNF, respectivamente) secretados en el medio de cultivos tal como ha sido descrito por Testerman et. al. en "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609," Journal of Leukocyte Bioloqy, 58, 365-372 (September, 1995) . Preparación de Células de Sangre para Cultivo Se recogió sangre entera de dadores humanos sanos mediante venipunción en tubos vacutainer EDTA. Se separaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre entera mediante centrifugación en gradiente de densidad usando HISTOPAQUE-1077. La sangre es diluida en 1:1 con Solución Regulado con Fosfato de Dulbecco (DPBS) o Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS) . La capa de PBMC se recogió y se lavó dos veces con DPBS o HBSS y se resuspendió a 4 x 106 células/mL en RPMI completo. La suspensión de PBMC se agregó a placas de cultivo de tejidos estériles, de fondo plano, de 48 receptáculos (Costar, Cambridge, MA o Becton Dickinson Labware, Lincoln Pa-rk, NJ) que contenían un volumen igual de medio completo de RPMI que contenía el compuesto de ensayo. Preparación del Compuesto Los compuestos se solubilizaron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) . La concentración de DMSO no debe exceder una concentración final de 1% para la adición a los receptáculos de cultivo. Los compuestos se ensayaron en general en concentraciones comprendidas entre 30-0,014 micromoles (µ?) . Incubación La solución del compuesto de ensayo se agrega a 60 µ? al primer receptáculo que contiene RPMI completo y se llevaron a cabo 3 diluciones seriadas en los receptáculos . La suspensión de PBMC se agrega luego a los receptáculos en un volumen igual, llevando las concentraciones del compuesto de ensayo al rango deseado (30-0,014 µ?) . La concentración final de suspensión de PBMC es de 2 x 106 células/mL. Las placas se cubrieron con tapas de plástico estériles, se mezclaron suavemente y luego se incubaron durante 18 a 24 horas a 37 °C en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Separación Después de incubación las placas se centrifugaron durante 10 minutos a 1000 rpm (aproximadamente 200 x g) a 4°C. El sobrenadante del cultivo libre de células se extrajo con una pipeta de polipropileno estéril y se transfirió a tubos de polipropileno estériles. Las muestras se mantuvieron a -30°C a -70°C hasta análisis. Las muestras se analizaron para el interferón (a) mediante ELISA y para el factor de necrosis tumoral (OÍ) mediante el ensayo de ELISA o IGEN.

Análisis de Interferón (a) y Factor de Necrosis Tumoral (a) mediante ELISA La concentración de interferón (a) se determinó mediante ELISA usando un equipo de Especies Muíti-Humanas de PBL Biómedical Laboratories, New Brunswick, NJ. Los resultados se expresan en pg/mL. La concentración del factor de necrosis tumoral (ce) (TNF) se determinó usando equipos ELISA obtenibles en Biosource International, Camarillo, CA. Alternativamente, puede determinarse la concentración de TNF mediante Inmunoensayo de Series ORIGEN, y puede leerse en un analizador IGEN M-8 de IGEN International, Gaithersburg, MD. El inmunoensayo usa un para de anticuerpos de detección y captura de TNF humano de Biosource International, Camarillo, CA. Los resultados se expresan en pg/mL. Las descripciones completas de las patentes, documentos de patentes y publicaciones aquí citadas se incorporan como referencia en su totalidad de la misma manera que se si cada una de ellas estuviera individualmente incorporada. Varias modificaciones y alteraciones en esta invención resultarán aparentes para los expertos en la materia sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Debe entenderse que el propósito de esta invención no es el de limitar indebidamente mediante las realizaciones ilustrativas y ejemplos que se establecen aquí y que dichos ejemplos y realizaciones se presentan a modo de ejemplo solamente quedando el alcance de la invención únicamente limitado por las reivindicaciones siguientes..

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (II): caracterizado porque: X es seleccionado del grupo que consiste de -CH (R9a) -alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-, en donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -0-; Y' es seleccionado del grupo que consiste de: un enlace, -ero)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(RB)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)-, -C(0)-N(R8)-S(0)2-, -C(0)-N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(R8)-C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; Ri y R' son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino , -S (0)0-2-alquilo, -S (O)0-2-arilo, -NH-S (0) 2-alquilo, -NH-S (O) 2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (R8) -C (0) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C (0) -alquilo; o ¾ y R' junto con el átomo de nitrógeno cual estén unidos pueden unirse para formar un seleccionado del grupo que consiste de: -N-C(R6) - -S<0)2 Ra y RB son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; o cuando se toman conjuntamente, RA y RB forman un anillo de arilo fusionado o anillo de heteroarilo que contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N y S, en donde el anillo de arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido por uno más grupos R, o sustituido por un grupo R3, o sustituido por un grupo R3 y un grupo R; o cuando se toman conjuntamente, RA y RB forman un anillo saturado de 5 a 7 miembros fusionado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de N y S, y no sustituido o sustituido por uno o más grupos R; R es seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -Re, -X' -R4, -X'-Y-R4, y -x'-R5; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -Z-R4, -Z-X'-R4, -Z-X'-Y-R4, y -Z-X'-R5; cada X' es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; cada Y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -S(0)„-z-, -S(0)2-N(RB)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -O-C(O) -O, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, Z es un enlace o -0-; cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: cada Re es independientemente seleccionado del grupo que consiste de =0 y =S; cada R7 es independientemente alquileno de C2-7; cada Rg es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C3.-10, alquenilo de C2-10C alcoxi de Cx-io-alquilenilo de C1-10, y arilalquilenilo de Ci_io; cada Rs es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R9a es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno de C3-8; cada A es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -0-, -C(0)-, -CH2-, -S (O) 0-2-, y -N(R4)-; cada Q es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(R6)-, -C (Re) -C (Re) -, -S(0)2-, -C(R6)-N(R6)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, y -C (R6) -N (OR9) -; cada W es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(O)-, y -S(0)2-; cada V es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N (R8) -C (R6) -, y -S(0)2~; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R¾ y RB forman un anillo de arilo fusionado o anillo de heteroarilo que contiene un N, en donde el anillo de arilo o anillo de heteroarilo está no sustituido. 3. Un compuesto de la fórmula (III): m caracterizado porque: X es seleccionado del grupo que consiste de -CH (R9a) -alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-, en donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -O-; Y' es seleccionado del grupo que consiste de: un enlace, -C(O)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S (O) 2- (¾)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8)-, -C(S)-N(R8)-, -C(0)-N(R8)-S(0)2-, -C(0)-N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(R8)-C(0)-, -C(0)—N -C{0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; Ri y R' son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, sustituidos por uno o má sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (O) ?-2-alquilo, -S (O) ?-2-arilo, -NH-S(0)2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (O) -O-alquilo, -C(0)-N(RB)2, -N (R8) -C (O) -alquilo, -0-C (O) -alquilo, y -C (0) -alquilo; o Ri y R' conjuntamente con el átomo de nitrógeno y Y' al cual están unidos pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de: R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -X' -R4, -?'-?-¾, y -x' -R5; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -Z-R4, -Z-X' -R4, -Z-X'-Y-R4, y -Z-X'-Rs; cada X' es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; cada Y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -S(0)o-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -0-C(R6)-, -0-C(0)-0, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, Z es un enlace o -O-; cada R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -N-C(R6) - -S(0)2 -v-lí -f N-C(R6)-f¾ A cada R6 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de =0 y =S; cada R es independientemente alquileno de C2-7; cada Rg es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-10Í alcoxi de Ci-10-alquilenilo de C1-10, y aril-alquilenilo de C1-10; cada R9 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R9a es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno de C3_8; cada ? es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -O-, -C(O)-, -CH2-, -S (O) 0-2-, y -N(R4)-; cada Q es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(R6)-, -C (R6) -C (Re) -S(0)2-, -C(R6)-N(R8)- -, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, y -C (R6) -N (OR9) -; cada W es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(O)-, y -S(0)2-; cada V es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N (R8) -C (R6) -, y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; n es un número entero de 0 a 4; y m es 0 o 1, con la condición de que cuando m es 1, n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. . Un compuesto de la fórmula (V) : V caracterizado porque: X es seleccionado del grupo que consiste -CH(R9a)-alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-; Y' es seleccionado del grupo que consiste de: un enlace, -C(0)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R8a)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8a)-, -C(S)-N(R8a)-, -C(0)-N(R8a)-S(O)2-, -C(0)-N(R8a)-C(0)-f -C(S)-N(R8a)-C(0)-f y -C(0)-C(0)-; Rx es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, alquilen-arilo, alquilen-heteroarilo , alquilen-heterociclilo, heteroarilo, heterociclilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo heteroarilalquilenilo, heterociclilalquilenilo, heteroarilo heterociclilo, sustituidos por uno o más sustituyente seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -O-alquilo, -S (0) o-2_alquilo, -S (0) o-2~arilo, -O-haloalquilo, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -O-arilo, -O-alquilen-arilo, -C (0) -O-alquilo, -C(0)-N(R8a)2, -N(R8a)-C(0) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C (0) -alquílecada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, y trifluorometilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquileno-Y"-alquilo, alquileno-Y"-alquenilo, alquileno-Y"-arilo, y alquilo o alquenilo substituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, halógeno, -N(R8a)2, -C (0) -alquilo de Ci-io, -C (O) -O-alquilo de Ci_i0, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0) -arilo, y -C (0) -heteroarilo; Y" es -0- o -S(0)0-2-; cada Rea es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_io, y alquenilo de C2-io; R9a es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo que puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; y n es un número entero de 0 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula (VIII): VIII caracterizado porque: X es seleccionado del grupo que consiste de -CH (Rga) -alquileno- y -CH (R9a) -alquenileno-, en donde el alquileno y alquenileno están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos -0-; y es seleccionado del grupo que consiste de: un enlace, -C(0)-, -C(S)-, -S(0)2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(0)-0-, -C(0)-N(R8)-, -C(S)-N(Re)-, -C(0)-N(R8)-S(0)2-, -C(0)-N(R8)-C(0)-, -C(S)-N(R8)-C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C(0)-C(0)-0-, y -C(=NH)-N(R8)-; cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, y -N(R9)2; Ri y R' son independientemente seleccionados del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, i arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, heterociclilalquilenilo, y alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heterociclilo, o heterociclilalquilenilo, sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, alquilo, haloalquilo, liidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, -S (0) ?-2-alquilo, -S (0) ?-2-arilo, -NH-S (0)2-alquilo, -NH-S (0)2-arilo, haloalcoxi, halógeno, nitrilo, nitro, arilo, heteroarilo, heterociclilo, ariloxi, arilalquilenoxi, -C (0) -0-alquilo, -C(0)-N(R8)2, -N (R8) -C (0) -alquilo, -0-C (0) -alquilo, y -C (0) -alquilo; o Ri y R' junto con el átomo de nitrógeno y Y' al cual están unidos pueden unirse para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de: R2 es seleccionado del grupo que consiste de: -X'-R4, -Xr-Y-R4, y -x'-Rs; R3 es seleccionado del grupo que consiste de: -Z-R4, -Z-X'-R4, -Z-X'-Y-R4, y -Z-X'-R5; - cada X' es independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno, en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; cada Y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -S(0)0-2-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-, -C(R6)-0-, -O-C(Rg)-, -0-C(0)-0, -N(R8)-Q-, -C(R6)-N(R8)-, -0-C(R6)-N(R8)-, -C(R6)-N(OR9)-, Z es un enlace o -0-; cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxilo, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arila'lquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; cada R5 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de: -N-C(Re) -N-S(0)2 _V-|Í - N-COy cada Rs es independientemente seleccionado del grupo que consiste de =0 y =S; cada R7 es independientemente alquileno de C2-7; cada RB es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-IOÍ alcoxi de Ci_i0-alquilenilo de Ci-i0, y aril-alquilenilo de Ci-io; cada Rg es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R9a es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo que está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos -0-; cada Rio es independientemente alquileno de C3-8; cada A es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -0-, -0(0)-, -CH2-, -S (0) 0-2~, Y ~N(R4)-; cada Q es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(R6)-, -C (Re) -C (R6) -, S(0)2-f -C(R6)-N(RB)-W-, -S(0)2-N(R8)-, -C(R6)-0-, y -C (R6) -N (0R9) -; cada W es independientemente seleccionado del grupo que consiste de un enlace, -C(O)-, y -S(0) 2- ; cada V es independientemente seleccionado del grupo que consiste de -C(R6)-, -0-C(R6)-, -N (R8) -C (R6) -, y -S(0)2-; a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b sea < 7; n es un número entero de 0 a 3; y m es 0 o 1, con la condición de que cuando m es 1, n es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3 o 5, caracterizado porque m y n son cada uno 0. 7. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, caracterizado porque X es -alquileno de C3-5- o -CH2CH2OCH2CH2- . 8. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, caracterizado porque R' es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4. 9. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, caracterizado porque Y' es -C(0)-, -S(0)2-, o -C(0)-N(R8)-. 10. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque Ri es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_6 y piridilo. 11. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque Ri es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -O-alquilo, -O-arilo, -S-alquilo, -S-arilo, halógeno, -O-C (O) -alquilo, -C (O) -0-alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, y arilo. 12. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alcoxialquilenilo. 13. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, etoximetilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. 14. El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 5, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquileno-Y"-alquilo, alquileno-Y"-alquenilo, alquileno-Y"-arilo, y alquilo o alquenilo substituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxilo, halógeno, -N(R8a)2, -C (0) -alquilo de Ci-i0, -C (0) -0-alquilo de Ci_i0, -N3, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(0) -arilo, y -C (O) -heteroarilo; en donde: cada Rea es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-io, y alquenilo de C2-10 ¦ 15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable . 16. Un método para inducir la biosintesis de citoquina en un animal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5 al animal. 17. Un método para tratar une enfermedad viral en un animal en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5 al animal. 18. Un método para tratar una enfermedad neoplásica en un animal en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5 al animal.