CN113924297A - N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有通过支链基团附接在N‑1位置处的取代基的咪唑并[4,5‑c]喹啉化合物、所述化合物的单个对映体、包含所述化合物的药物组合物以及制备所述化合物的方法。本发明还公开了所述化合物作为免疫应答调节剂用于诱导(或抑制)人和动物中的细胞因子生物合成以及治疗包括传染性和肿瘤性疾病在内的疾病的方法。
Description
背景技术
一些药物化合物通过刺激免疫系统的某些关键方面以及通过抑制某些其它方面起作用(例如，美国专利号6,039,969(Tomai等人)和6,200,592(Tomai等人))。这些化合物有时被称为免疫应答调节剂(IRM)。一些IRM化合物可用于治疗病毒性疾病、肿瘤和TH2-介导的疾病。一些IRM化合物可用作疫苗佐剂。
已经报道了基于以下双环和三环环系的IRM化合物：1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号4,689,338(Gerster))；1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(例如，美国专利号5,446,153(Lindstrom等人))；1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺(例如，美国专利号6,194,425(Gerster等人))；噻唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺和噁唑并[4,5-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号6,110,929(Gerster等人))；6,7,8,9-1H-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号5,352,784(Nikolaides等人))；2H-吡唑并[3,4-c]喹诺酮-4-胺(例如，美国专利号7,544,697(Hays等人))；以及N-1和2-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(例如，美国专利号6,331,539(Crooks等人)、6,451,810(Coleman等人)、6,664,264(Dellaria等人)、8,691,837(Krepski等人)、8,088,790(Kshirsagar等人)、8,673,932(Kshirsagar等人)、8,697,873(Krepski等人)和7,915,281(Krepski等人))。
发明内容
公开了可用于例如在人和动物中诱导细胞因子生物合成的新型化合物、其盐以及包含此类化合物和盐的组合物。此类化合物具有下式(I)：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为C1-6烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子，前提条件是R5不为-OH。
式(I)的化合物及其盐在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物及其盐可以使用熟知的技术和手性起始物质拆分和/或合成为式(II)和(III)的化合物及其盐：
式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐诸如这些化合物的药学上可接受的盐由于在施用于人或动物时能够诱导细胞因子生物合成(例如，诱导至少一种细胞因子合成)并另外调节免疫应答而可以用作免疫应答调节剂。因此，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐可用于治疗多种病症，诸如对免疫应答的此类变化有响应的病毒性疾病和肿瘤。当与疫苗组合施用时，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐也可用作疫苗佐剂。
在本文中，当描述式(I)、(II)和(III)的实施方案时，一般认为此类陈述涉及所述化合物以及其盐。
本发明公开了药物组合物，该药物组合物包含有效量的式(I)的化合物(或其盐，包括其药学上可接受的盐)，诸如式(II)、式(III)、或它们的组合的化合物。
还公开了通过向人或动物施用式(I)的化合物、尤其是式(II)的化合物以及它们的药学上可接受的盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成、治疗人或动物的感染性疾病以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。本发明还公开了在人或动物中使用式(I)的化合物、尤其是式(III)的化合物以及它们的药学上可接受的盐抑制细胞因子生物合成的方法。
术语“烷基”是指为烷烃基团的一价基团，并且包括直链、支链、环状和二环烷基基团、以及它们的组合物。除非另外指明，否则烷基基团通常包含1至20个碳原子。在一些实施方案中，所述烷基基团含有1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至9个碳原子、1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或1至2个碳原子。“烷基”基团的示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、叔丁基、异丙基、正辛基、正庚基、乙基己基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片基等等。
术语“亚烷基”是指为烷烃的自由基的二价基团并且包括直链基团、支链基团、环状基团、二环基团或它们的组合。除非另外指明，否则亚烷基基团通常具有1至20个碳原子。在一些实施方案中，所述亚烷基基团具有1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至9个碳原子、1至8个碳原子、1至7个碳原子、1至6个碳原子、1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或1至2个碳原子。“亚烷基”基团的示例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1,4-亚丁基、1,4-亚环己基和1,4-环己基二亚甲基。
术语“烷氧基”是指具有直接键合到烷基基团的氧基基团的一价基团。
术语“Cx-y烷基”和“Cx-y烷氧基”包括具有X至Y个碳原子的直链基团、支链基团、环状基团以及它们的组合物。例如，“C1-5烷基”包括1个碳、2个碳、3个碳、4个碳或5个碳的烷基基团。“C1-5烷基”的一些示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、同分异构戊基、环丙基、环戊基和-CH2-环丙基。
化合物的“盐”包括药学上可接受的盐，诸如在Berge,Stephen M.，“药学盐”，《药物科学杂志》，1977年，第66卷，第1-19页(Berge,Stephen M.,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Sciences,1977,66,pages 1-19)中所述的那些。例如，盐可以通过使游离碱化合物(即非盐形式的化合物)与无机酸或有机酸(例如，盐酸、硫酸、氢溴酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、帕莫酸、羟萘甲酸、草酸等)反应来制备。典型的药学上可接受的盐包括盐酸盐和二盐酸盐。
如本文所用，“药学上可接受的载体”包括可以通过选择的施用途径将治疗或预防有效量的一种或多种本公开的化合物或盐递送给受试者、通常被受试者耐受并且具有可接受的毒性特征(优选地在施用剂量下毒性最小甚至没有毒性)的那些载体。一些合适的药学上可接受的载体描述在雷明顿药物科学，第18版，1990年，麦克出版公司(Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition(1990),Mack Publishing Co.)中并且可由本领域普通技术人员容易地选择。
“有效量”(包括“治疗有效量”和“预防有效量”)被定义为足以诱导治疗性或预防性效果(诸如细胞因子诱导、免疫调节、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性)的化合物或盐的量。根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，该有效量可变化。例如，可使用少量极具活性的化合物或盐，或大量低活性的化合物或盐，以避免不良副作用。
“治疗(Treat和Treatment)”以及其变型形式是指在任何程度上减轻、限制进展、改善、预防或解决与病症有关的症状或病征。
“改善(Ameliorate和ameliorating)”是指特定疾病或病症的症状或临床特征在程度、严重性、频率和/或可能性上的任何减轻。
“抗原”是指可以以某种程度的免疫特异性方式与抗体结合的任何物质。
在本文中，术语“包括”及其变型形式在说明书和权利要求中出现这些术语的地方不具有限制的含义。此类术语将理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其它步骤或要素或者步骤或要素的组。所谓“由……组成”是指包括并且限于短语“由……组成”随后的内容。因此，短语“由……组成”指示列出的要素为所需的或强制性的，并且不可存在其它要素。所谓“基本上由……组成”是指包括在该短语之后所列出的任何要素，并且限于不妨碍或有助于本公开中对所列要素规定的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本上由……组成”指示所列要素为所需的或强制性的，但其它要素为任选的并且可存在或可不存在，取决于它们是否实质上影响所列要素的活性或作用。以开放式语言(例如，包括及其派生词)引用到本说明书中的任何要素或要素的组合被认为是以封闭式语言(例如，由……组成及其派生词)并且以部分封闭式语言(例如，基本上由……组成及其派生词)另外地引用。
词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可提供某些有益效果的本公开的实施方案。然而，在相同的情况或其它情况下，其它权利要求也可能为优选的。此外，对一个或多个优选的权利要求的表述并不意味着其它权利要求为不可用的，并且并非旨在将其它权利要求排除在本公开的范围之外。
在本申请中，术语诸如“一个”、“一种”、“该”和“所述”并非仅旨在指单一实体，而是包括一般类别，其具体示例可用于举例说明。术语“一个”、“一种”、“该”和“所述”可与术语“至少一个(种)”互换使用。后接列表的短语“……中的至少一个(种)”和“包含……中的至少一个(种)”是指列表中项目中的任一项以及列表中两项或更多项的任何组合。
如本文所用，术语“或”一般按其通常的意义使用，包括“和/或”，除非该上下文另外清楚地指出。
术语“和/或”意指所列要素中的一个或全部，或者所列要素中的任何两个或更多个的组合。
另外在本文中，所有数值假定通过术语“约”修饰，并且在某些实施方案中优选地通过术语“精确地”修饰。如本文所用，关于所测量的量，术语“约”是指所测量的量方面的偏差，这个偏差为如一定程度地小心进行测量的技术人员应当能预期的那种与测量的目标和所用测量设备的精确度相称的偏差。在本文中，“至多”某数字(例如，至多50)包括该数字(例如，50)。
另外在本文中，通过端点表述的数值范围包括该范围内包含的所有数字以及端值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
如本文所用，术语“环境温度”或“室温”是指20℃至25℃、或22℃至25℃的温度。
术语“在范围中”或“在范围内”(以及类似的表述)包括所述范围的端点。
本文所公开的替代要素或实施方案的分组不应理解为限制性的。每个组成员可以单独引用和受权利要求书保护或者与组中的其它成员或其中发现的其它要素以任何组合方式引用和受权利要求书保护。预期组的一个或多个成员可能因便利性和/或专利性的原因而包含在组中或从组中删除。发生任何此类包含或删除时，说明书在本文中被视为含有修改的组，从而满足对所附权利要求书中使用的所有马库什组的书面说明。
当基团多于一次出现在本文所述的式中时，无论是否明确陈述，每个基团都是“独立地”选择的。例如，当式中存在多于一个R基团时，每个R基团均是独立选择的。
贯穿本说明书的对“一个实施方案”、“实施方案”、“某些实施方案”或“一些实施方案”等的引用，意指结合实施方案描述的具体特征、构型、组成或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书在各处出现的此类短语不一定是指本发明中的相同实施方案。此外，具体特征、构型、组合物或特性可在一个或多个实施方案中以任何合适的方式进行组合。
本公开的以上发明内容并不旨在描述本发明的每个公开实施方案或每种实施方式。以下描述更具体地举例说明了例示性实施方案。在本申请通篇的若干处，通过示例列表提供了指导，这些示例可以各种组合使用。在每种情况下，所引用的列表都只用作代表性的组，并且不应被理解为排他性列表。因此，本公开的范围不应限于本文所述的特定说明性结构，而应至少扩展至由权利要求书的语言所描述的结构以及这些结构的等同形式。本说明书中正面引用的作为替代方案的任何要素可根据需要以任何组合明确地包括于权利要求书中或从权利要求书排除。虽然本文可能已经讨论了各种理论和可能的机理，但在任何情况下都不应将此类讨论用于限制可受权利要求书保护的主题。
具体实施方式
本公开提供了下式(I)的化合物(及其盐)：
式(I)的化合物及其盐在N-1支链基团上具有手性中心。因此，式(I)的化合物及其盐可以使用熟知的技术和手性起始物质拆分和/或合成为式(II)和(III)的化合物及其盐：
以及
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为C1-6烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子，前提条件是R5不为-OH。
根据疾病或病症、期望的细胞因子特征和/或可接受的副作用水平，式(I)的化合物或其盐可能比另一个式(I)的化合物或其盐更可取。一般而言，活性更高的式(I)的化合物或其盐将是用于治疗例如病毒性疾病所期望的，而活性更低的式(I)的化合物或其盐可用于某些情况，例如，以避免不良副作用和/或用于治疗敏感区域(例如，黏膜)。
由于抑制细胞因子生物合成，对于细胞因子产生无活性的式(I)的化合物或其盐可适用于治疗例如自身免疫性病症。此类化合物的示例包括式III的那些，包括实施例2、实施例4、实施例6、实施例10、实施例12、实施例14、实施例16、实施例18和实施例21的化合物。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基和-C(O)-O-C1-10烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自羟基、F和Cl。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R选自F和Cl。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为C1-4烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为C3-6烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R1为C3-4烷基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R2为氢。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R2选自甲基、乙基、正丙基和正丁基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R2选自氢、甲基和乙基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R2选自-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为C1-4烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为甲基或乙基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为甲基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3为乙基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R4为C1-4烷基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R4为甲基或乙基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R4为甲基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R4为乙基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3和R4各自为甲基。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R3和R4各自为乙基。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5为-H、-CH3、-F或-OH。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5不为-OH(即，R5为-H、-CH3或-F)。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5为-H、-F或-OH。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5为-H。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5为-CH3。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5为-OH。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，R5为-F。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，前提条件是R5不为-OH(即，R5选自-H、-CH3和-F)，R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，前提条件是R5不为-OH(即，R5选自-H、-CH3和-F)，R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环。在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，前提条件是R5不为-OH(即，R5选自-H、-CH3和-F)，R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环具有一个环中氧原子。在式(I)、(II)和(III)的这些实施方案中的一些实施方案中，R5为-H，并且R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。在式(I)、(II)和(III)的这些实施方案中的一些实施方案中，R5为-CH3，并且R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。在式(I)、(II)和(III)的这些实施方案中的一些实施方案中，R5为-F，并且R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1为C1-6烷基(优选地，R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2)；R2选自氢、甲基和乙基(优选地，R2为氢)；R3为C1-4烷基；R4为C1-4烷基；R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且n为0。在此类化合物的一些实施方案中，R5为-H。在此类化合物的一些实施方案中，R5为-F。在此类化合物的一些实施方案中，R5为-OH。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2选自氢、甲基和乙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2，R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为氢；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基；R4为甲基；R5为氢；并且n为0。此类化合物的示例包括：1-[(1R)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例1)；1-[(1S)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例2)；以及1-[(1R)-1-异丙基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例7)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-CH3；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例3)；
1-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例4)；以及
1-[(1R)-1-叔丁基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例8)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-F；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例20)；以及
1-[(1S)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例21)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-OH；并且n为0。此类化合物的示例包括：
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(实施例9)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(实施例10)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇(实施例11)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇(实施例12)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇(实施例13)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇(实施例14)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇(实施例15)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇(实施例16)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇(实施例17)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇(实施例18)；以及
(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-乙基-戊-3-醇(实施例19)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1为C1-6烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5选自-H、-CH3和-F(在一些实施方案中，R5为-H)；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5选自-H、-CH3和-F(在一些实施方案中，R5为-H)；并且n为0。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中：R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环；R5为-H；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例5)；以及1-[(1S)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例6)。
在式(I)、(II)和(III)的一些实施方案中，化合物以盐的形式存在。盐通常是药学上可接受的盐。最常见的盐为盐酸盐。
在一些实施方案中，存在式(II)和(III)的对映体化合物或其盐的混合物。
在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。式(II)的化合物或其盐的对映体纯度是相对于式(III)的化合物或其盐而言的。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，式(II)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少80％对映体过量(80％ee)。式(III)的化合物或其盐的对映体纯度是相对于式(II)的化合物或其盐而言的。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少90％对映体过量(90％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少95％对映体过量(95％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少97％对映体过量(97％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少98％对映体过量(98％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99％对映体过量(99％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.5％对映体过量(99.5％ee)。在一些实施方案中，式(III)的化合物或其盐的对映体纯度为至少99.8％对映体过量(99.8％ee)。
式(I)、(II)和(III)的示例性化合物呈现于表1-15中。在表1-15中，每一行代表具有所定义的n、R1、R2、R3、R4和R5的特定化合物。
表1
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -H |
表2
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
表3
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -OH |
表4
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> | -F |
表5
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
表6
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
表7
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
表8
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
表9
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H |
表10
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>3</sub> |
表11
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -OH |
表12
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -F |
表13
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
表14
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
表15
| n | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub>-R<sub>4</sub> | R<sub>5</sub> |
| 0 | -CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
| 0 | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> | -H | -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>- | -H |
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(I)的以上实施方案、尤其是式(II)的实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(I)的以上实施方案、尤其是式(II)的实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-α生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(I)的以上实施方案、尤其是式(II)的实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的IFN-γ生物合成的方法。
本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的选自式(I)的以上实施方案、尤其是式(II)的实施方案中的任一个的化合物或盐来诱导人或动物中的TNF-α生物合成的方法。
本公开提供了一种用于通过向人或动物施用有效量的选自式(I)的以上实施方案、尤其是式(II)的实施方案中的任一个的化合物或盐来治疗人或动物的感染性疾病(例如，病毒、细菌、真菌或寄生虫感染)的方法。
本公开提供了一种用于通过向人或动物施用有效量的选自式(I)的以上实施方案、尤其是式(II)的实施方案中的任一个的化合物或盐来治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法。
本公开的化合物及其盐可通过合成途径合成，该合成途径包括与化学领域中熟知的那些类似的工艺，特别是按照本文包含的说明书。原料通常可得自商业来源，诸如美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Company(St.Louis,MO))，或者易于使用本领域普通技术人员熟知的方法制备(例如通过通常描述于以下文献中的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser，《有机合成试剂》，第1-26卷，纽约威利出版社(LouisF.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-26,Wiley,NewYork)；Alan R.Katritsky、Otto Meth-Cohn、Charles W.Rees，综合有机官能团转化，第1-6卷，英国牛津的培格曼出版社(1995年)(Alan R.Katritsky,Otto Meth-Cohn,CharlesW.Rees,Comprehensive Organic Functional Group Transformations,v 1-6,PergamonPress,Oxford,England,(1995))；Barry M.Trost和Ian Fleming，综合有机合成，第1-8卷，英国牛津的培格曼出版社(1991年)(Barry M.Trost and Ian Fleming,ComprehensiveOrganic Synthesis,v.1-8,Pergamon Press,Oxford,England,(1991))；或Aufl.编著的第4版的拜耳斯坦有机化学手册，德国柏林斯普林格出版社(Beilsteins Handbuch derOrganischen Chemie,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin,Germany)，包括增刊(也可经由拜耳斯坦在线数据库获得))。
本公开的化合物可以例如根据反应方案I、II、III和IV来制备，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和n如上所述。在反应方案I中，在步骤(1)中使式V的4-氯-3-硝基喹啉与式IV的胺化合物反应，以提供式VI的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可通过在存在叔胺诸如三乙胺的情况下将式IV的胺添加到式V在合适的溶剂诸如二氯甲烷中的溶液中来进行。式V的4-氯-3-硝基喹啉化合物和取代的类似物是已知的化合物(参见例如美国专利号3,700,674(Diehl等人)、5,389,640(Gerster等人)、6,110,929(Gerster等人)、7,923,560(Wightman等人)以及其中所引用的参考文献)。在许多情况下，式V的取代的类似物(例如n＝1，并且R为卤素、烷氧基或苄氧基基团)可以从可商购获得的取代的苯胺开始制备。
在反应方案I的步骤(2)中，可以将式VI的硝基基团还原成氨基基团。还原可以在压力瓶中使用氢气、催化量的碳载钯或碳载铂、以及溶剂(诸如甲醇、乙腈、甲苯、或它们的组合物)进行。该反应可以用Parr装置进行。另选地，可在两相二氯甲烷-水溶剂体系中使用连二亚硫酸钠和催化性二辛基紫精来实现所需的还原。在反应方案I的步骤(3)中，可以使所得的3,4-二胺化合物与羧酸(R2CO2H)反应，以提供式VII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉。可使用羧酸的合适等同物，诸如酰氯、硫酯和1,1-二烷氧基烷基链烷酸酯。羧酸或等同物被选择为使得其将在式VII的化合物中提供期望的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯将提供其中R2为氢的化合物，并且原戊酸三甲酯将提供其中R2为正丁基的化合物。该反应可在不具有溶剂或具有惰性溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯或甲苯)的情况下进行。任选地，可以包括催化剂，诸如盐酸吡啶。
在反应方案I的步骤(4)中，可以使用能够形成N-氧化物的常规氧化剂将式VII的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉氧化，以提供1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-5N-氧化物。优选地，使式VII的化合物在合适溶剂诸如氯仿或二氯甲烷中的溶液在环境温度处与3-氯过苯甲酸(MCPBA)反应。
在反应方案I的步骤(5)中，可将N-氧化物化合物胺化以提供式I的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。步骤(5)涉及使N-氧化物化合物与酰化剂和胺化剂在惰性溶剂诸如二氯甲烷或氯仿中反应。合适的酰化剂包括烷基或芳基磺酰氯，诸如苯磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。氢氧化铵是合适的胺化剂。式I的化合物可任选地作为有机或无机盐(例如作为HCl盐)分离。
反应方案I
方案I中的式IV的许多阴离子化合物可商购获得(例如3-甲基丁-2-胺、3,3-二甲基丁-2-胺和1-环己基乙胺)。其他化合物可由可商购获得的α-氨基羧酸(例如丙氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基戊酸、2-氨基己酸和亮氨酸)制备。在反应方案II的步骤(6)中，式VIII的α-氨基羧酸可通过常规方法酯化，诸如与亚硫酰氯在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应，以提供盐酸盐形式的氨基酯。酯化还可通过使α-氨基羧酸与化学计量量的磺酸(例如对甲苯磺酸)在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应以提供磺酸盐形式的氨基酯来实现。在步骤(7)中，可使伯胺与二碳酸二叔丁酯[Boc2O]和三乙胺反应，以提供式IX的Boc保护的胺化合物。
在反应方案II的步骤(8)中，格氏反应可用于将式IX的酯取代基转化为式X的叔醇。合适的格氏试剂的示例包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丙基氯化镁等。式X的化合物中的Boc氨基保护基团可在步骤(9)中通过使式X的化合物与盐酸在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应而移除，以提供式XI的伯胺化合物。通常便利的是，将式XI的化合物作为盐酸盐分离。式XI的化合物可根据反应方案I中所述的步骤(1-5)而进一步反应，以提供式I的化合物，其中R5为-OH。
反应方案II
在反应方案III的步骤10中，式X的醇基团可通过在合适的溶剂诸如二氯甲烷中用氟化剂诸如二乙基氨基三氟化硫处理而转化为氟化物，以得到式XII的化合物。式XII的化合物中的Boc氨基保护基团可在步骤(11)中通过使式XII的化合物与盐酸在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应而移除，以提供式XIII的伯胺化合物。通常便利的是，将式XIII的化合物作为盐酸盐分离。式XIII的化合物可根据反应方案I中所述的步骤(1-5)而进一步反应，以提供式I的化合物，其中R5为-F。
反应方案III
在反应方案IV的步骤(12)中，可通过在醚溶剂中与碘和硼氢化钠反应，将式XIV的氨基取代的羧酸(例如叔亮氨酸)还原为醇。在步骤(13)中，可使伯胺与二碳酸二叔丁酯[Boc2O]和三乙胺反应，以提供式XV的Boc保护的胺化合物。在一些情况下，氨基醇可商购获得(例如缬氨醇)，从而消除了对步骤(12)的需要。
在反应方案IV的步骤(14)中，可通过本领域技术人员已知的多种方法将式XV的醇氧化为醛。具体地，D.A.Six等人(《药物化学杂志》，2007年，第50卷，第4222-4235页(J.Med.Chem.,2007,50,pages4222-4235))描述的使用(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)和次氯酸钠的方法可用于将式XV的Boc保护的氨基醇氧化为式XVI的醛。
在反应方案IV的步骤(15)中，可使式XVI的醛经受Wittig反应条件，以提供式XVII的烯烃化合物(其中R7为-H或C1-4烷基)。在Wittig反应中，烷基三苯基鏻盐可与碱反应以形成磷-碳内鎓盐。合适的烷基三苯基鏻盐的示例包括甲基三苯基溴化鏻、乙基三苯基溴化鏻、正丙基三苯基溴化鏻等。合适的碱的示例包括氢化钠、丁基锂和六甲基二硅基氨基钾。然后可使式XVI的醛与三苯基鏻内鎓盐在合适的溶剂诸如甲苯中反应，以提供式XVII的烯烃化合物。所获得的烯烃通常以Z构型形成(如图所示)，但在一些情况下也可为E构型。
在反应方案IV的步骤(16)中，可还原烯烃以形成饱和烷基基团。还原可以在压力瓶中使用氢气、催化量的碳载钯或碳载铂、以及溶剂(诸如甲醇、乙腈、甲苯、或它们的组合物)进行。该反应可以用Parr装置进行。在步骤(17)中，Boc氨基保护基团可通过与盐酸在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中反应而移除，以提供式XVIII的伯胺化合物。通常便利的是，将式XVIII的化合物作为盐酸盐分离。式XVIII的化合物可根据反应方案I中所述的步骤(1-5)而进一步反应，以提供式(I)的化合物，其中R1为C2-C6烷基。
反应方案IV
对于反应方案I-IV，化合物被绘制为外消旋的。应当理解，这些反应方案也可以按照从高对映体纯度的化合物(例如D或L氨基酸)开始，以制备高对映体纯度的本公开的最终化合物。
另选地，可以使用反应物的外消旋混合物或低对映体纯度(例如，10％-70％对映体过量)的反应物，其中使用用于拆分对映体混合物的任何合适的程序将最终产物分离为期望的式(II)对映体。用于拆分对映体混合物的熟知方法是使用具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC。用于拆分对映体混合物的另一种标准方法涉及使混合物与光学纯的羧酸反应形成非对映体盐，可以通过例如重结晶或色谱方法容易地分离所述非对映体盐。游离碱的再生完成了拆分过程。可用于高对映体纯度的拆分剂的示例包括但不限于(+)-酒石酸、(-)-扁桃酸、(-)-苹果酸、((+)-樟脑-10-磺酸和(+)-2,3-二苯甲酰酒石酸。如果需要，可以组合不同类型的拆分步骤，并且可以利用多个拆分步骤来获得所需的对映体纯度。将对映体纯度表示为对映体过量百分比(％ee)。用于拆分异构体的方法在以下参考文献中描述：Y.Okamoto，《化学学会评论》，2008年，第37卷，第2593-2608页(Y.Okamoto,ChemicalSociety Reviews,2008,37,pages 2593-2608)；G.Gubitz，《生物药剂学和药物处置》，2001年，第22卷，第291-336页(G.Gubitz,Biopharmaceutics and Drug Disposition,2001,22,pages 291-336)；以及S.Mane，《分析方法》，2016年，第8卷，第7567-7586页(S.Mane,Analytical Methods,2016,8,pages 7567-7586)。
在本公开的化合物或其盐的制备中，本领域普通技术人员应当理解，在中间体化合物的其它官能团反应的同时保护特定官能团可能是必要的。这种保护的需要将取决于特定官能团的性质和特定反应步骤的条件而变化。关于保护和脱保护官能团的反应的综述可以在以下文献中找到：P.G.M.Wuts，《有机合成中的格林保护基团》，约翰威立国际出版公司，美国纽约，2014年(P.G.M.Wuts,Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley&Sons,New York,USA,2014)。
可以使用分离和纯化的常规方法和技术来分离在本公开的组合物中使用的IRM化合物。此类技术可包括，例如，所有类型的色谱法(高效液相色谱法(HPLC)、使用诸如硅胶的常见吸收剂的柱色谱法，和薄层色谱法)、重结晶和微分(即液-液)萃取技术。
可以使用标准分析测定法(诸如气相色谱法或具有手性固定相(CSP)的柱的HPLC)来确定本公开的化合物或其盐的对映体过量。合适的具有CSP的柱可从宾夕法尼亚州韦斯特切斯特的手性技术公司(Chiral Technologies,Inc.,Westchester,PA)获得。
根据公式1计算对映体过量(％ee)。
公式1.
可以由手性HPLC色谱图计算对映体过量(％ee)，具体方式是通过根据公式2比较主要对映体信号和次要对映体信号的峰面积。
公式2.
所公开的化合物的前药还可通过将可在生理条件下裂解的官能团连接至化合物来制备。通常，可裂解的官能团将通过多种机制(诸如通过化学(例如水解)或酶转化)在体内裂解以生成本公开的化合物。在T.Higuchi和W.Stella，“作为新型药物输送系统的前药”(T.Higuchi and W.Stella.“Prodrugs as Novel Delivery Systems”,vol.14of the ACSSymposium Series)和1987年美国制药协会和佩加蒙出版社的Edward B.Roche编著的药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987)中提供了关于前药使用的讨论。
药物组合物和生物活性
还设想了本公开的药物组合物。本公开的药物组合物包含治疗有效量的(本文所述的)本公开的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合物。
式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐可以适合施用于受试者(人或动物)的任何药物组合物提供，并且可以任何合适的形式(例如，溶液、悬浮液、乳液或任何形式的混合物)存在于药物组合物中。药物组合物可用任何药学上可接受的赋形剂、载体或媒介物配制。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水(例如，磷酸盐缓冲盐水或柠檬酸盐缓冲盐水)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括油(例如，玉米油、芝麻油、棉籽油、大豆油或红花油)。药物组合物还可包含一种或多种添加剂，包括悬浮剂、表面活性剂、分散剂和防腐剂(诸如抗氧化剂)。
在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入均匀分散的制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入乳化制剂中。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入水包油制剂中。水包油制剂可以包含油组分、水性组分和一种或多种表面活性剂(例如，包含大豆油、TWEEN 80、SPAN 85和磷酸盐缓冲盐水的制剂)。在药物组合物的一些实施方案中，可以将式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐掺入脂质体制剂中。
在一些实施方案中，药物组合物还可以包含有效产生针对抗原的免疫应答的量的抗原。在一些实施方案中，抗原为疫苗。
药物组合物可以以任何合适的方式(肠胃外或非肠胃外)施用。在一些实施方案中，药物组合物可以通过皮内、皮下、肌内或静脉内注射施用。
在包含式(II)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，式(II)的化合物以相对于式(III)的化合物至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量、至少96％对映体过量、至少96％对映体过量、至少97％对映体过量、至少98％对映体过量、至少99％对映体过量、至少99.5％对映体过量、或至少99.8％对映体过量存在于组合物中。
在包含式(III)的化合物的药物组合物的任何实施方案中，与式(II)的化合物相反的对映体以小于10％、小于5％、小于2.5％、小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％、或小于0.1％存在于组合物中。
用于本公开的药物组合物中的化合物或盐的精确量将根据本领域技术人员已知的因素(诸如化合物或盐的物理和化学性质、载体的性质以及预期的给药方案)而变化。
在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐在药物组合物中的浓度可为至少0.0005毫克/毫升(mg/mL)、至少0.001mg/mL、或至少0.05mg/mL。在一些实施方案中，式(I)的化合物(其可为式(II)和/或式(III)的化合物)或其盐在药物组合物中的浓度可为至多2.4mg/mL、至多0.06mg/mL、至多0.01mg/mL、或至多0.005mg/mL。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以向受试者提供至少100纳克/千克(ng/kg)或至少10微克/千克(μg/kg)的化合物或盐的剂量。在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以向受试者提供至多50毫克/千克(mg/kg)或至多5mg/kg的化合物或盐的剂量。
在一些实施方案中，本公开的组合物将包含足够的活性成分(即，式(I)的化合物或其盐)或前药以提供例如0.01毫克/平方米(mg/m2)至5.0mg/m2的剂量，该剂量根据Dubois方法计算，其中受试者的体表面积(m2)使用受试者的体重来计算：m2＝(wt kg0.425×高度cm0.725)×0.007184，但在一些实施方案中，该方法可通过施用剂量超出此范围的化合物或盐或前药来执行。在这些实施方案的一些实施方案中，该方法包括施用足够的化合物或盐或前药以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
可使用多种剂型将本公开的化合物或盐施用于人或动物。可以使用的剂型包括例如片剂、锭剂、胶囊剂、肠胃外制剂、乳膏剂、软膏剂、局部凝胶剂、气雾剂制剂、液体制剂(例如，水性制剂)、透皮贴剂等。这些剂型可使用常规方法用常规药学上可接受的载体和添加剂制备，常规方法通常包括使活性成分与载体结合的步骤。优选的剂型具有溶解在水性制剂中的一种或多种本公开的化合物或盐。
本文所述的化合物或盐可以作为治疗方案中的单一治疗剂施用，或者本文所述的化合物或盐可与其它活性剂(包括抗病毒剂、抗生素、蛋白质、肽、寡核苷酸、抗体等)组合施用。
式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐在根据下述测试进行的实验中诱导细胞因子(例如，IFN-α、IFN-γ、TNF-α)的产生。这些结果表明，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐可用于以多种不同的方式激活免疫应答，从而使它们可用于治疗各种疾病。因此，本公开的化合物或其盐是细胞因子生物合成和产生的激动剂，尤其是IFN-α、IFN-γ和TNF-α细胞因子生物合成和产生的激动剂。
据信，本公开的化合物或盐诱导细胞因子产生的一种方式是通过激活免疫系统中的Toll样受体(TLR)，尤其是TLR-7和/或TLR-8；然而，可能涉及其它机制。据信在用于细胞因子诱导的免疫系统途径(即机制)中，本公开的化合物或盐主要用作TLR-7和/或TLR-8的激动剂，然而可能涉及其他途径或活动。
式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐的施用可诱导细胞中干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生。其生物合成可由式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐诱导的细胞因子包括IFN-α、IFN-γ、TNF-α和多种其他细胞因子。除了其它效应，这些细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得所述化合物或盐可用于治疗病毒性疾病和肿瘤性疾病。
因此，本公开提供了一种通过向人或动物施用有效量的式(I)的化合物、尤其是式(II)的化合物以及它们的盐来诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法。施用化合物或盐以诱导细胞因子产生的人或动物可患有下述一种或多种疾病、障碍或病症：例如病毒性疾病或肿瘤性疾病，并且化合物或盐的施用可提供治疗性治疗。另选地，可在人或动物获得疾病之前向人或动物施用式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐，使得化合物或盐的施用可提供预防性治疗。
除了诱导细胞因子产生的能力外，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐还可影响固有免疫应答的其他方面。例如，可刺激自然杀伤细胞的活性，可能是由于细胞因子的诱导而产生的效应。式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐还可激活巨噬细胞，这继而刺激一氧化氮的分泌和另外的细胞因子的产生。此外，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐可引起B-淋巴细胞的增殖和分化。
式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐可用作治疗剂的条件包括但不限于：
病毒性疾病，诸如由于腺病毒、疱疹病毒(例如，HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如，正痘病毒，诸如天花或牛痘或传染性软疣)、小核糖核酸病毒(例如，鼻病毒或肠病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒、禽流感病毒)、副粘病毒(例如，副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞病毒(RSV))、冠状病毒(例如，SARS)、乳多泡病毒(例如，乳头瘤病毒，诸如引起生殖器疣、寻常疣或脚底疣的那些病毒)、肝DNA病毒(例如，乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)或逆转录病毒(例如，慢病毒属，诸如HIV)、埃博拉病毒感染而引起的疾病；
肿瘤性疾病，诸如膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黒素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌和其它癌症；
TH2-介导的特应性疾病，诸如特应性皮炎或湿疹、嗜曙红细胞过多、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎和Ommen综合征；
与创伤修复相关的疾病，诸如抑制瘢痕疙瘩形成和其它类型的瘢痕化(例如，增强创伤愈合，包括长期创伤)；以及
寄生虫疾病，包括但不限于疟疾、利什曼病、隐孢子虫病、弓形体病和锥体虫感染。
此外，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐可用作疫苗佐剂，用于与增加体液和/或细胞介导的免疫应答的任何材料结合使用，这些材料诸如肿瘤抗原(例如，MAGE-3、NY-ESO-1)；活病毒、细菌或寄生虫免疫原；灭活的病毒、原生动物、真菌或细菌免疫原；类毒素；毒素；多糖；蛋白质；糖蛋白；肽；细胞疫苗；DNA疫苗；自体疫苗；重组蛋白；等等。
可以从使用式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐作为疫苗佐剂中受益的疫苗的示例包括BCG疫苗、霍乱疫苗、鼠疫疫苗、伤寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、甲型流感疫苗、乙型流感疫苗、疟疾疫苗、副流感疫苗、脊髓灰质炎疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、黄热病疫苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、乙型流感嗜血杆菌疫苗、结核病疫苗、脑膜炎球菌和肺炎球菌疫苗、腺病毒疫苗、HIV疫苗、水痘疫苗、巨细胞病毒疫苗、登革热疫苗、猫白血病疫苗、禽瘟疫苗、HSV-1疫苗和HSV-2疫苗、猪霍乱疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、轮状病毒疫苗、乳头状瘤病毒疫苗、黄热病疫苗、埃博拉病毒疫苗。
当与结肠直肠癌、头颈癌、乳腺癌、肺癌和黑素瘤相关的肿瘤抗原结合使用时，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐尤其可用作疫苗佐剂。
式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物以及它们的盐尤其可用于免疫功能受损的个体。例如，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物或它们的盐可用于治疗在例如移植患者、癌症患者和HIV患者中的细胞介导的免疫抑制之后出现的机会性感染和肿瘤。
可通过向有需要(患有疾病)的人或动物施用治疗有效量的化合物、盐或组合物来治疗人或动物的上述疾病或疾病类型(例如，病毒性疾病或肿瘤性疾病)中的一种或多种。
还可通过施用有效量的式(I)的化合物、尤其是式(II)的化合物或它们的盐作为疫苗佐剂来给人或动物接种疫苗。在一个实施方案中，给人或动物接种疫苗的方法包括向人或动物施用有效量的式(I)的化合物、尤其是式(II)的化合物或它们的盐作为疫苗佐剂。可以通过分别将疫苗佐剂和增加一种或多种体液和细胞介导的免疫应答的物质包含在同一组合物中来将疫苗佐剂与所述物质共同施用。另选地，疫苗佐剂和增加体液和/或细胞介导的免疫应答的物质可在单独的组合物中。
式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物或它们的盐可用作兽医应用中的预防性或治疗性疫苗佐剂。可向例如猪、马、牛、绵羊、狗、猫、家禽(诸如鸡或火鸡)等施用式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物或它们的盐。
当将有效量施用于人或动物以治疗膀胱癌、宫颈异常、光化性角化病、基底细胞癌、生殖器疣、疱疹病毒感染或皮肤T细胞淋巴瘤时，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物或它们的盐可能是特别有用的。对于这些病症，式(I)的化合物、尤其是式(II)的那些化合物或它们的盐的施用优选地是局部的(即，直接施用于肿瘤、病变、疣或感染组织等的表面)。
在一个实施方案中，通过膀胱内灌注(例如，使用导管进行施用)将有效量的在组合物(诸如水性组合物)中的式(I)的化合物、尤其是式(II)的化合物或它们的盐施用于患有至少一种膀胱肿瘤的人或动物的膀胱中。
能够有效地诱导细胞因子生物合成的式(I)的化合物、尤其是式(II)的化合物或它们的盐的量通常引起一种或多种细胞类型(诸如单核细胞、巨噬细胞、树枝状细胞和B细胞)产生一定量的一种或多种细胞因子(诸如IFN-α、IFN-γ和TNF-α)，该量增加(诱导)超过此类细胞因子的背景水平。精确剂量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100纳克/千克(ng/kg)至50毫克/千克(mg/kg)、或10(微克/千克)μg/kg至5mg/kg的剂量。在其他实施方案中，该量可为例如0.01毫克/平方米(mg/m2)至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但在其他实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些实施方案中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
治疗人或动物的病毒性感染的方法以及治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法可包括向人或动物施用有效量的式(I)的化合物、尤其是式(II)的化合物或它们的盐。
治疗或抑制病毒性感染的有效量可以为与未经治疗的人或动物相比将引起一种或多种病毒性感染的临床表现(诸如病毒病变、病毒载量、病毒产生速率和死亡率)减少的量。对于这种治疗有效的精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但其通常为100ng/kg至50mg/kg、或10μg/kg至5mg/kg的剂量。
治疗肿瘤性病症的有效量可为引起肿瘤大小或肿瘤病灶数量减小的量。精确量将根据本领域中已知的因素而变化，但通常为100ng/kg至50mg/kg、或10μg/kg至5mg/kg。在其他实施方案中，该量通常为例如0.01mg/m2至5.0mg/m2(根据如上所述的Dubois方法计算)，但在一些实施方案中，细胞因子生物合成的诱导可通过施用剂量超出此范围的化合物或盐来执行。在这些实施方案的一些实施方案中，该方法包括施用足够的化合物或盐或组合物以向受试者提供0.1mg/m2至2.0mg/m2的剂量，例如0.4mg/m2至1.2mg/m2的剂量。
由于抑制细胞因子生物合成，对于细胞因子产生可能无活性的式(I)的化合物、尤其是式(III)的那些化合物或它们的盐(例如，实施例2、实施例4、实施例6、实施例10、实施例12、实施例14、实施例16、实施例18和实施例21的化合物)可适用于治疗例如自身免疫性病症。因此，本公开提供了抑制人或动物中的细胞因子生物合成的方法，该方法包括向人或动物施用有效量的一种或多种此类化合物。有效量可如上所述并且/或者易于由本领域的技术人员确定。
实施方案
实施方案1为一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为C1-6烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子，前提条件是R5不为-OH(在某些实施方案中，当R5为H时，R3和R4可组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子)。
实施方案2为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(II)的化合物或其盐：
实施方案3为根据实施方案1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(III)的化合物或其盐：
实施方案4为根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基和-C(O)-O-C1-10烷基(在一些实施方案中，R选自卤素、羟基、-C1-7烷基、-C1-7烷氧基和-C(O)-O-C1-5烷基)。
实施方案5为根据实施方案4所述的化合物或盐，其中R选自羟基、F和Cl。
实施方案6为根据实施方案5所述的化合物或盐，其中R选自F和Cl。
实施方案7为根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或盐，其中n为0。
实施方案8为根据实施方案1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R1为C1-4烷基。
实施方案9为根据实施方案1至7中任一项所述的化合物或盐，其中R1为C3-6烷基(或C3-4烷基)。
实施方案10为根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R2为氢。
实施方案11为根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自甲基、乙基、正丙基和正丁基。
实施方案12为根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3。
实施方案13为根据实施方案1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自氢、甲基和乙基。
实施方案14为根据实施方案1至13中任一项所述的化合物或盐，其中R3为C1-4烷基。
实施方案15为根据实施方案14所述的化合物或盐，其中R3为甲基。
实施方案16为根据实施方案14所述的化合物或盐，其中R3为乙基。
实施方案17为根据实施方案1至16中任一项所述的化合物或盐，其中R4为C1-4烷基。
实施方案18为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R4为甲基。
实施方案19为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R4为乙基。
实施方案20为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R3和R4各自为甲基。
实施方案21为根据实施方案17所述的化合物或盐，其中R3和R4各自为乙基。
实施方案22为根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或盐，其中R5选自-H、-CH3和-F。
实施方案23为根据实施方案22所述的化合物或盐，其中R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子。
实施方案24为根据实施方案23所述的化合物或盐，其中R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环。
实施方案25为根据实施方案23所述的化合物或盐，其中R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环具有一个环中氧原子。
实施方案26为根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或盐，其中R5为-H。
实施方案27为根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或盐，其中R5为-CH3。
实施方案28为根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或盐，其中R5为-F。
实施方案29为根据实施方案1至21中任一项所述的化合物或盐，其中R5为-OH。
实施方案30为根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R1为C1-6烷基(优选地，R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2)；R2选自氢、甲基和乙基(优选地，R2为氢)；R3为C1-4烷基；R4为C1-4烷基；R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且n为0。在此类化合物的一些实施方案中，R5为-H。在此类化合物的一些实施方案中，R5为-F。在此类化合物的一些实施方案中，R5为-OH。在此类化合物的一些实施方案中，R5为-CH3。
实施方案31为根据实施方案30所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2选自氢、甲基和乙基；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且n为0。
实施方案32为根据实施方案31所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且n为0。
实施方案33为根据实施方案32所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2，R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为氢；并且n为0。
实施方案34为根据实施方案33所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基；R4为甲基；R5为氢；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例1)；
1-[(1S)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例2)以及
1-[(1R)-1-异丙基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例7)。
实施方案35为根据实施方案32所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-CH3；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例3)；
1-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例4)以及
1-[(1R)-1-叔丁基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例8)。
实施方案36为根据实施方案32所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-F；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例20)；以及
1-[(1S)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例21)。
实施方案37为根据实施方案32所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5为-OH；并且n为0。此类化合物的示例包括：
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(实施例9)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(实施例10)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇(实施例11)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇(实施例12)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇(实施例13)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇(实施例14)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇(实施例15)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇(实施例16)；
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇(实施例17)；
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇(实施例18)以及
(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-乙基-戊-3-醇(实施例19)。
实施方案38为根据实施方案1至3中任一项所述的化合物或盐，其中R1为C1-6烷基；R2选自氢、甲基和乙基；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，该环任选地具有一个环中氧原子；R5为-H；并且n为0。
实施方案39为根据实施方案38所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环；R5为-H；并且n为0。此类化合物的示例包括：
1-[(1R)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例5)和1-[(1S)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例6)。
实施方案40为根据实施方案1至39中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐为药学上可接受的盐。
实施方案41为根据实施方案40所述的化合物或盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
实施方案42为一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据实施方案1至41中任一项所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
实施方案43为根据实施方案42所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或至少98％对映体过量存在。
实施方案44为根据实施方案43所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99％对映体过量存在。
实施方案45为根据实施方案44所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.5％对映体过量存在。
实施方案46为根据实施方案45所述的药物组合物，其中式(II)的化合物或其盐以至少99.8％对映体过量存在。
实施方案47为根据实施方案42所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或至少98％对映体过量存在。
实施方案48为根据实施方案47所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少99％对映体过量存在。
实施方案49为根据实施方案48所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少99.5％对映体过量存在。
实施方案50为根据实施方案49所述的药物组合物，其中式(III)的化合物或其盐以至少99.8％对映体过量存在。
实施方案51为根据实施方案42至46中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
实施方案52为根据实施方案42至46和51中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的感染性疾病。
实施方案53为根据实施方案52所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染。
实施方案54为根据实施方案42至46和51中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗人或动物的肿瘤性疾病。
实施方案55为一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1、2以及从属于实施方案1或2的实施方案4至41中任一项所述的化合物或盐。
实施方案56为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例1)。
实施方案57为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例3)。
实施方案58为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例5)。
实施方案59为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1-异丙基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例7)。
实施方案60为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-1-叔丁基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例8)。
实施方案61为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(实施例9)。
实施方案62为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇(实施例11)。
实施方案63为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇(实施例13)。
实施方案64为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇(实施例15)。
实施方案65为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇(实施例17)。
实施方案66为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-乙基-戊-3-醇(实施例19)。
实施方案67为根据实施方案55所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例20)。
实施方案68为根据实施方案55至67中任一项所述的方法，其中所述细胞因子为IFN-α。
实施方案69为根据实施方案55至67中任一项所述的方法，其中所述细胞因子为IFN-γ。
实施方案70为根据实施方案55至67中任一项所述的方法，其中所述细胞因子为TNF-α。
实施方案71为一种抑制人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据实施方案1、3以及从属于实施方案1或3的实施方案4至41中任一项所述的化合物或盐。
实施方案72为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例2)。
实施方案73为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例4)。
实施方案74为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例6)。
实施方案75为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(实施例10)。
实施方案76为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇(实施例12)。
实施方案77为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇(实施例14)。
实施方案78为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇(实施例16)。
实施方案79为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇(实施例18)。
实施方案80为根据实施方案71所述的方法，所述方法包括施用有效量的1-[(1S)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(实施例21)。
实施方案81为根据实施方案1、2以及从属于实施方案1或2的实施方案4至41中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的感染性疾病的疫苗佐剂。
实施方案82为根据实施方案1、2以及从属于实施方案1或2的实施方案4至41中任一项所述的化合物或盐，所述化合物或盐用作治疗人或动物的病毒、细菌、真菌或寄生虫感染的疫苗佐剂。
实施方案83为根据实施方案81或82所述的化合物或盐，其中所述治疗为治疗性或预防性治疗。
实施方案84为一种通过向人或动物施用有效量的根据实施方案1、2以及从属于实施方案1或2的实施方案4至41中任一项所述的化合物或盐来治疗所述人或动物的肿瘤性疾病的方法。
实施方案85为根据实施方案84所述的方法，其中所述肿瘤性疾病选自膀胱癌、宫颈异常、宫颈癌、光化性角化病、基底细胞癌、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征、HPV相关的头颈部肿瘤(例如，HPV阳性口咽鳞状上皮细胞癌)、卡波西肉瘤、黑素瘤、鳞状上皮细胞癌、肾细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、食管癌以及它们的组合。
实施例
本公开的目标和优点通过本文提供的实施例进一步说明。这些实施例中所述的具体材料及其量以及其它条件和细节仅是示例性的并且不旨在受到限制。本领域的普通技术人员在仔细阅读本公开的全部内容后，将能够使用除了实施例中具体描述的材料和条件之外的材料和条件。
使用ISOLARA HPFC系统(可从弗吉尼亚州夏洛茨维尔的拜泰齐公司(Biotage,Inc,Charlottesville,VA)获得的自动化高效快速色谱纯化产品)进行自动化快速色谱(AFC)。每次纯化所用的洗脱液在实施例中给出。在一些色谱分离中，将溶剂混合物80/18/2v/v/v氯仿/甲醇/浓氢氧化铵(CMA)用作洗脱液的极性组分。在这些分离中，将CMA与氯仿按所示比例混合。
使用BRUKER A500 NMR光谱仪(美国马萨诸塞州比勒利卡的布鲁克公司(BrukerCorporation,Bilerica,MA))进行质子核磁共振(1HNMR)分析。
百分之十(10％)的碳载钯、3-氯过苯甲酸(57％-86％，MCPBA)、烯丙基溴化镁的乙醚溶液(1.0M)、硼氢化钠、亚硫酰氯、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)、L-丙氨酸甲酯盐酸盐和L-丙氨酸甲酯盐酸盐得自美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司。
原甲酸三乙酯、3％碳载铂、乙酸正丙酯、对甲苯磺酰氯、甲基溴化镁的乙醚溶液(3.0M)、乙基溴化镁的乙醚溶液(3.0M)、(2R)-3-甲基丁-2-胺、(2S)-3-甲基丁-2-胺、(2R)-3,3-二甲基丁-2-胺、(2S)-3,3-二甲基丁-2-胺、(1R)-环己基乙胺、(1S)-环己基乙胺、二乙基氨基三氟化硫(DAST)和盐酸吡啶得自美国马萨诸塞州黑弗里尔的阿法埃莎公司(AlfaAesar Company,Haverhill,MA)。
L-叔亮氨酸、(R)-2-氨基丁酸、(S)-2-氨基丁酸、(R)-2-氨基戊酸、(S)-2-氨基戊酸、(R)-2-氨基己酸、(S)-2-氨基己酸、D-亮氨酸、L-亮氨酸、二碳酸二叔丁酯、丙基三苯基溴化鏻、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾在甲苯和3-氯过苯甲酸(80％，MCPBA)中的11％溶液得自美国南卡罗来纳州埃斯蒂尔的奥克伍德产品公司(Oakwood Products Incorporated,Estill,SC)。
L-缬氨醇得自美国俄勒冈波特兰的梯希爱美国公司(TCI America,Portland,OR)。
碘得自美国密苏里州圣路易斯的万灵科公司(Mallinckrodt,Inc.,St.LouisMO)。
溴化钠、碘化钾和硫代硫酸钠0.1N标定溶液得自美国新泽西州菲利普斯堡的杰帝贝柯化工公司(J.T.Baker Chemical Co.Phillipsburg,NJ)。
三乙胺得自德国达姆施塔特的默克密理博公司(EMD Millipore Corporation,Darmstadt Germany)。
对甲苯磺酸一水合物得自美国新泽西州费尔劳恩的飞世尔科技公司(FisherScientific Company,Fair Lawn,NJ)。
CLOROX漂白剂是次氯酸钠溶液的来源，并且得自美国加利福尼亚州奥克兰的高乐氏公司(The Clorox Company,Oakland,CA)。使用碘和硫代硫酸钠0.1N标定溶液通过滴定测定次氯酸钠浓度。
实施例1
1-[(1R)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
将(2R)-3-甲基丁-2-胺(2.09克(g)，24.0毫摩尔(mmol)的100毫升(mL)二氯甲烷溶液与4-氯-3-硝基喹啉(5.00g，24.0mmol)和三乙胺(5.09g，50.4mmol)合并，并且将反应混合物在氮气气氛下搅拌2天。添加饱和K2CO3水溶液(50mL)，然后添加150mL去离子水。分离各层，并用二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。将黄色固体与K2CO3溶液(50mL)和400mL去离子水一起搅拌，过滤并干燥，得到6.20g呈黄色固体的N-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺。
部分B
将溶于250mL甲苯中的N-[(1R)-1,2-二甲基丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺(6.20g，23.9mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加500毫克(mg)5％碳载铂和MgSO4(1g)。然后将该瓶在氢气气氛(50磅每平方英寸(PSI))下摇动12小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到5.37g的N4-[(1R)-1,2-二甲基丙基]喹啉-3,4-二胺。
部分C
将溶于100mL甲苯中的N4-[(1R)-1,2-二甲基丙基]喹啉-3,4-二胺(5.37g，23.4mmol)溶液与乙酸二乙氧基甲酯(3.69g，22.7mmol)在配备有Dean-Stark分水器的圆底烧瓶中合并，并将该混合物加热至回流。移除Dean-Stark分水器中的前10mL馏出物并继续加热过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将反应混合物减压浓缩，得到5.43g呈浅棕色油状物的1-[(1R)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉。
部分D
将溶于50mL氯仿中的1-[(1R)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(5.43g，22.7mmol)溶液与6.27g MCPBA(60％)合并，并搅拌过夜。用1％Na2CO3溶液处理反应混合物，并分离各层。用两份50mL氯仿进一步萃取含水部分，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到红色固体。将红色固体悬浮于100mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(35mL)和对甲苯磺酰氯(4.33g，22.7mmol)。搅拌2天后，将反应混合物转移至分液漏斗并分离各层。用两份50mL二氯甲烷进一步萃取含水部分，并且将合并的有机部分用100mL的1％Na2CO3溶液洗涤。将有机部分经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。将白色固体在100mL热乙腈中浆化，过滤，用冷乙腈洗涤并真空干燥，得到3.45g呈白色粉末的1-[(1R)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.17(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),7.72(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.51(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),7.35(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),5.06(br s,1H),2.36(qd,J＝6.6,13.3Hz,1H),1.71(d,J＝6.9Hz,3H),0.93-1.04(m,6H)。
实施例2
1-[(1S)-1,2-二甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
遵循实施例1的部分A-D中所述的过程，由(2S)-3-甲基丁-2-胺制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.37(s,1H),8.18(dd,J＝0.9,8.3Hz,1H),7.72(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),5.08(br s,1H),2.32-2.43(m,1H),1.72(d,J＝6.9Hz,3H),0.95-1.04(m,6H)。
实施例3
1-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
将(2R)-3,3-二甲基丁-2-胺(700mg，6.92mmol)在25mL二氯甲烷中的溶液与4-氯-3-硝基喹啉(1.31g，6.34mmol)和三乙胺(2.65mL，19.0mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL温乙酸乙酯中，并依次用水(2x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.68g呈黄色固体的3-硝基-N-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]喹啉-4-胺。
部分B
将溶于30mL乙腈中的3-硝基-N-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]喹啉-4-胺(1.68g，6.15mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.51g呈橙色固体的N4-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]喹啉-3,4-二胺。
部分C
将溶于30mL乙酸正丙酯中的N4-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]喹啉-3,4-二胺(1.51g，6.21mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.55mL，9.32mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿-10％甲醇/氯仿)纯化，得到1.03g呈浅棕色固体的(3R)-1-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉。
部分D
将溶于25mL二氯甲烷中的(3R)-1-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(1.03g，4.04mmol)溶液与1.30g MCPBA(57％-86％)合并，并搅拌40分钟。用2％Na2CO3溶液处理反应混合物，并分离各层。用两份25mL二氯甲烷进一步萃取含水部分，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.09g橙色固体。将橙色固体悬浮于40mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(846mg，4.44mmol)。搅拌45分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％CMA/氯仿-50％CMA/氯仿)纯化，得到浅棕色浆状物，将该浆状物从2-丙醇中结晶，得到390mg呈琥珀色晶体的1-[(1R)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.38(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.51(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H),5.31(q,J＝7.1Hz,1H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H),1.02(s,9H)。
实施例4
1-[(1S)-1,2,2-三甲基丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
遵循实施例3的部分A-D中所述的过程，由(2S)-3,3-二甲基丁-2-胺制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.38(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),7.52(dt,J＝1.2,7.7Hz,1H),7.37(dt,J＝1.2,7.6Hz,1H),5.33(q,J＝7.1Hz,1H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H),1.04(s,9H)。
实施例5
1-[(1R)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
将溶于30mL二氯甲烷中的(1R)-环己基乙胺(1.79g，14.1mmol)溶液与4-氯-3-硝基喹啉(2.66g，12.8mmol)和三乙胺(3.56mL，25.6mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于75mL乙酸乙酯中，并依次用水(2x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，3％甲醇/氯仿)纯化，得到3.55g呈黄色浆状物的N-[(1R)-1-环己基乙基]-3-硝基-喹啉-4-胺。
部分B
将溶于30mL乙腈中的N-[(1R)-1-环己基乙基]-3-硝基-喹啉-4-胺(3.55g，11.9mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到3.19g呈淡紫色固体的N4-[(1R)-1-环己基乙基]喹啉-3,4-二胺。
部分C
将溶于75mL乙酸正丙酯中的N4-[(1R)-1-环己基乙基]喹啉-3,4-二胺(3.19g，11.9mmol)溶液与原甲酸三乙酯(2.96mL，17.8mmol)和200mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用75mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿-10％甲醇/氯仿)纯化，得到2.59g呈淡紫色浆状物的1-[(1R)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉。
部分D
将溶于25mL二氯甲烷中的1-[(1R)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(2.59g，9.28mmol)溶液与2.80g MCPBA(57％-86％)合并，并搅拌60分钟。将反应混合物与2％Na2CO3溶液合并，并分离各层。用两份25mL二氯甲烷进一步萃取含水部分，并将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2.60g棕色浆状物。将棕色浆状物悬浮于40mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(1.95g，10.2mmol)。搅拌45分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％CMA/氯仿-50％CMA/氯仿)纯化，得到浅棕色浆状物。将该浆状物溶于20mL乙醇和1mL浓盐酸中，并将该混合物浓缩至干。从2-丙醇/水中结晶，得到734mg呈无色针状物的1-[(1R)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺盐酸盐。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.57(s,1H),8.39(d,J＝7.95Hz,1H),7.81-7.87(m,1H),7.77(dt,J＝1.1,7.8Hz,1H),7.66(dt,J＝1.2,7.8Hz,1H),5.04-5.28(m,1H),1.96-2.08(m,1H),1.65-1.89(m,4H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H),1.59(m,1H),1.07-1.34(m,5H)。
实施例6
1-[(1S)-1-环己基乙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
遵循实施例5的部分A-D中所述的过程，由(1S)-环己基乙胺制备该化合物，不同的是最终化合物通过从乙腈中结晶而作为游离碱分离。
1H NMR(500MHz，氧化氘)δ8.43(br s,1H),8.24(br d,J＝8.31Hz,1H),7.67-7.74(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.48-7.55(m,1H),4.99(m,1H),1.86(br s,1H),1.50-1.74(m,4H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H),1.43(br s,1H),0.86-1.20(m,5H)。
实施例7
1-[(1R)-1-异丙基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
将溶于60mL二氯甲烷中的L-缬氨醇(5.20g，50.5mmol)溶液与三乙胺(7.73mL，55.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(11.0g，50.5mmol)合并。在环境温度处搅拌2天后，添加10％柠檬酸水溶液(100mL)，并分离各层。将有机部分依次用另一份10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到9.83g呈无色浆状物的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分B
将溶于60mL乙酸乙酯/甲苯1:1混合物中的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.03g，10.0mmol)溶液置于圆底烧瓶中。然后将溶于5mL去离子水中的溴化钠(1.08g，10.5mmol)溶液添加到烧瓶中，并将该混合物在-2℃浴中搅拌。然后将TEMPO(22mg)添加到搅拌的混合物中，之后滴加溶于20mL去离子水中的包含次氯酸钠水溶液(4.4重量％，18.6g，11.0mmol)和NaHCO3(2.56g，30mmol)的溶液。添加完成后，将该混合物再搅拌20分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并转移至分液漏斗，并且分离各层。用另一份20mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机部分依次用30mL包含360mg碘化钾的10％柠檬酸水溶液、10％Na2S2O3水溶液、水洗涤，最后用盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.59g呈浅金色油状物的N-[(1S)-1-甲酰基-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分C
向干燥的250mL圆底烧瓶中装入丙基三苯基溴化鏻(3.05g，7.93mmol)和30mL无水甲苯。将反应混合物在0℃浴中冷却并在氮气气氛下搅拌。然后向烧瓶中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的11％甲苯溶液(14.4g，7.93mmol)。搅拌15分钟后，将反应混合物转移至-78℃浴中，并添加溶于15mL无水甲苯中的N-[(1S)-1-甲酰基-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.59g，7.93mmol)溶液。使经搅拌的混合物升温至环境温度过夜。通过添加饱和NH4Cl溶液，之后添加30mL乙醚来淬灭反应。分离各层，并用另外20mL乙醚萃取水性部分。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。使所得材料与25％乙酸乙酯/己烷合并，以沉淀出三苯基氧化膦，该三苯基氧化膦通过用25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶塞过滤去除。浓缩洗脱液，得到无色半固体。通过柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.47g呈白色固体的N-[(Z,1S)-1-异丙基戊-2-烯基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
将溶于25mL甲醇中的N-[(Z,1S)-1-异丙基戊-2-烯基]氨基甲酸叔丁酯(1.47g)溶液置于压力瓶中，之后添加200mg的10％碳载钯。然后将瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.46g呈无色油状物的N-[(1R)-1-异丙基戊基]氨基甲酸叔丁酯。
部分E
将溶于20mL乙醇中的N-[(1R)-1-异丙基戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.46g，6.38mmol)溶液与2mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物加热至回流2小时，然后减压浓缩，得到油状物。从乙腈中结晶，得到762mg呈白色针状物的(3R)-2-甲基庚-3-胺盐酸盐。
部分F
将溶于25mL二氯甲烷中的(3R)-2-甲基庚-3-胺盐酸盐(762mg，4.60mmol)溶液与4-氯-3-硝基喹啉(959mg，4.60mmol)和三乙胺(1.92mL，13.8mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于75mL乙酸乙酯中，并依次用水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色浆状物。通通过柱色谱法(SiO2，2％甲醇/氯仿)纯化，得到0.75g呈黄色浆状物的N-[(1R)-1-异丙基戊基]-3-硝基-喹啉-4-胺。
部分G
将溶于15mL乙腈中的N-[(1R)-1-异丙基戊基]-3-硝基-喹啉-4-胺(0.75g，2.49mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动过夜。将另外100mg的3％碳载铂添加到反应中，并且在氢气气氛(40PSI)下持续摇动4小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到664mg呈黄色浆状物的N4-[(1R)-1-异丙基戊基]喹啉-3,4-二胺。
部分H
将溶于25mL乙酸正丙酯中的N4-[(1R)-1-异丙基戊基]喹啉-3,4-二胺(664mg，2.45mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.32mL，7.35mmol)和50mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至100℃过夜。将温热的反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，3％甲醇/氯仿3)纯化，得到671mg呈黄色浆状物的1-[(1R)-1-异丙基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉。
部分I
将溶于20mL二氯甲烷中的1-[(1R)-1-异丙基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉(671mg，2.39mmol)溶液与539mg MCPBA(80％)合并，并搅拌50分钟。将反应混合物与10％Na2CO3溶液和10mL二氯甲烷合并，并分离各层。用另外两份10mL的二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到琥珀色泡沫。将溶于20mL二氯甲烷中的琥珀色泡沫的经搅拌溶液与5mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(501mg，2.63mmol)合并。搅拌45分钟后，将反应混合物用30mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用NH4OH饱和的3.3％甲醇/氯仿)纯化，得到浅棕色泡沫。将浅棕色泡沫溶于5mL乙醇和1mL浓盐酸中。将该混合物蒸发至干。从乙腈中结晶，得到217mg呈淡黄色粉末的1-[(1R)-1-异丙基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺盐酸盐。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.81-7.87(m,1H),7.78(dt,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.60-7.70(m,1H),4.93-5.07(m,3H),2.36(qd,J＝6.8,14.1Hz,1H),2.08-2.25(m,2H),1.30-1.43(m,2H),1.18-1.29(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),1.07-1.13(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例8
1-[(1R)-1-叔丁基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
向装配有加料漏斗的装有溶于140mL四氢呋喃中的碘(10.2g，40.0mmol)的1-L 2颈圆底烧瓶中装入L-叔亮氨酸(5.24g，40.0mmol)和80mL四氢呋喃。然后将硼氢化钠(3.65g，96mmol)添加到烧瓶中，并将该混合物在氮气下搅拌。然后在30分钟的时间段内滴加碘溶液。然后将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至环境温度，并且小心地用甲醇淬灭。将反应混合物减压浓缩，得到白色糊剂，将该白色糊剂溶于70mL的20％氢氧化钾溶液中。用二氯甲烷(3x50mL)萃取该混合物，并且将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4.73g呈无色固体的(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁-1-醇。
部分B
将溶于60mL二氯甲烷中的(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁-1-醇(4.73g，40.4mmol)溶液与二碳酸二叔丁酯(8.81g，40.4mmol)和三乙胺(6.19mL，44.5mmol)合并，并将反应混合物搅拌过夜。然后用10％柠檬酸溶液淬灭反应混合物，并分离各层。将有机部分依次用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到5.94g呈白色固体的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分C
将溶于60mL乙酸乙酯/甲苯1:1混合物中的N-[(1S)-1-(羟甲基)-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.17g，10.0mmol)溶液置于圆底烧瓶中。然后将溶于5mL去离子水中的溴化钠(1.08g，10.5mmol)溶液添加到烧瓶中，并将该混合物在-2℃浴中搅拌。然后将TEMPO(22mg)添加到搅拌的混合物中，之后滴加溶于20mL去离子水中的包含次氯酸钠水溶液(4.4重量％，18.6g，11.0mmol)和NaHCO3(2.56g，30mmol)的溶液。添加完成后，将该混合物再搅拌20分钟。然后将该混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并转移至分液漏斗，并且分离各层。用另一份20mL乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机部分依次用30mL包含360mg碘化钾的10％柠檬酸水溶液、10％Na2S2O3水溶液、水洗涤，最后用盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2.15g呈无色液体的N-[(1S)-1-甲酰基-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
向干燥的250mL圆底烧瓶中装入丙基三苯基溴化鏻(3.05g，7.93mmol)和30mL无水甲苯。将反应混合物在0℃浴中冷却并在氮气气氛下搅拌。然后向烧瓶中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的11％甲苯溶液(14.4g，7.93mmol)。搅拌15分钟后，将反应混合物转移至-78℃浴中，并添加溶于15mL无水甲苯中的N-[(1S)-1-甲酰基-2,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.15g，10.0mmol)溶液。使经搅拌的混合物升温至环境温度过夜。通过添加饱和NH4Cl溶液，之后添加30mL乙醚来淬灭反应。分离各层，并用另外20mL乙醚萃取水性部分。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。使所得材料与25％乙酸乙酯/己烷合并，以沉淀出三苯基氧化膦，该三苯基氧化膦通过用25％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶塞过滤去除。浓缩洗脱液，得到无色半固体。通过柱色谱法(SiO2，7％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.72g呈白色固体的N-[(Z,1R)-1-叔丁基戊-2-烯基]氨基甲酸叔丁酯。
部分E
将溶于25mL甲醇中的N-[(Z,1R)-1-叔丁基戊-2-烯基]氨基甲酸叔丁酯(1.72g)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的10％碳载钯。然后将瓶在氢气气氛(50PSI)下摇动过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.74g呈无色油状物的N-[(1R)-1-叔丁基戊基]氨基甲酸叔丁酯。
部分F
将溶于20mL乙醇中的N-[(1R)-1-叔丁基戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.74g，7.15mmol)溶液与2mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物加热至回流90分钟，然后减压浓缩，得到油状物。从乙腈中结晶，得到602mg呈白色针状物的(3R)-2,2-二甲基庚-3-胺盐酸盐。
部分G
将25mL二氯甲烷中的(3R)-2,2-二甲基庚-3-胺盐酸盐(602mg，3.35mmol)溶液与4-氯-3-硝基喹啉(696mg，3.35mmol)和三乙胺(1.40mL，10.1mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于75mL乙酸乙酯中，并依次用水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.02g呈黄色浆状物的N-[(1R)-1-叔丁基戊基]-3-硝基-喹啉-4-胺。
部分H
将溶于20mL乙腈中的N-[(1R)-1-叔丁基戊基]-3-硝基-喹啉-4-胺(1.02g，3.24mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加50mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动3小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到923mg呈橙色固体的N4-[(1R)-1-叔丁基戊基]喹啉-3,4-二胺。
部分I
将溶于25mL乙酸正丙酯中的N4-[(1R)-1-叔丁基戊基]喹啉-3,4-二胺(923mg，3.24mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.67mL，10.0mmol)和50mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至100℃过夜。将温热的反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到橙色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，1％-5％甲醇/氯仿)纯化，得到740mg呈橙色结晶固体的1-[(1R)-1-叔丁基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉。
部分J
将溶于20mL二氯甲烷中的1-[(1R)-1-叔丁基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉(740mg，2.51mmol)溶液与566mg MCPBA(80％)合并，并搅拌50分钟。将反应混合物与10％Na2CO3溶液和10mL二氯甲烷合并，并分离各层。用另一份10mL二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩，得到琥珀色泡沫。将溶于20mL二氯甲烷中的琥珀色泡沫的经搅拌溶液与5mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(526mg，2.76mmol)合并。搅拌55分钟后，将反应混合物用30mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，1％-7.5％甲醇/氯仿)纯化，得到浅棕色泡沫。将浅棕色泡沫溶于5mL乙醇和1mL浓盐酸中。将该混合物蒸发至干。从乙腈中结晶，得到271mg呈淡黄色粉末的1-[(1R)-1-叔丁基戊基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺盐酸盐。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.60-8.63(m,1H),8.60(s,1H),7.86(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.78(dt,J＝1.1,7.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝1.2,7.2,8.3Hz,1H),5.12(dd,J＝3.2,11.9Hz,1H),2.11-2.33(m,2H),1.28-1.46(m,2H),1.15-1.26(m,1H),1.08(s,9H),0.98-1.06(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇
部分A
将D-丙氨酸甲酯盐酸盐(4.00g，28.2mmol)在50mL二氯甲烷中的悬浮液与三乙胺(12.0mL，86.4mmol)和二碳酸二叔丁酯合并。在环境温度下搅拌5小时后，添加5％NaH2PO4溶液，并分离各层。将有机部分依次用饱和NaHCO3溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4.83g呈无色油状物的(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯。
部分B
在氮气气氛下，将溶于200mL无水乙醚中的(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(2.54g，12.5mmol)的经搅拌溶液冷却至-78℃。在10分钟内滴加甲基溴化镁在乙醚(16.7mL，50.0mmol)中的3.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升温至0℃并再搅拌75分钟。通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应混合物。分离各层，并将有机部分用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，12％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯)纯化，得到1.91g呈无色油状物的N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分C
向溶于10mL乙醇中的N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.91g，9.41mmol)溶液中添加4mL浓盐酸。将经搅拌的反应混合物加热至回流2小时，然后减压浓缩，得到无色固体。从乙腈中结晶，得到1.08g呈无色针状的(3R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐。
部分D
将(3R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(931mg，6.66mmol)在20mL二氯甲烷中的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(1.32g，6.34mmoL)和三乙胺(2.65mL，19.1mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL温乙酸乙酯中，并依次用水(2x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.69g呈黄色固体的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丁-2-醇。
部分E
将溶于30mL乙腈中的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]丁-2-醇(1.69g，6.14mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.47g呈蜂蜜色泡沫的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-丁-2-醇。
部分F
将溶于30mL乙酸正丙酯中的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-丁-2-醇(1.47g，6.00mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.49mL，9.00mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。通过柱色谱法(SiO2，2.4％甲醇/氯仿-10％甲醇/氯仿)纯化，得到1.15g呈浅棕褐色泡沫的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-丁-2-醇。
部分G
将溶于25mL二氯甲烷中的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-丁-2-醇(1.10g，4.31mmol)溶液与1.30g MCPBA(57％-86％)合并并搅拌40分钟。将反应混合物与2％Na2CO3溶液合并，并分离各层。用若干份二氯甲烷进一步萃取水层，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.77g棕褐色固体。将棕褐色固体悬浮于40mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(600mg，2.68mmol)。搅拌45分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％CMA/氯仿-100％CMA)纯化，得到浅棕色浆状物，将该浆状物从乙腈中结晶，得到262mg呈琥珀色晶体的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.35(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),5.30(q,J＝7.0Hz,1H),1.76(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,3H),1.08(s,3H)。
实施例10
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丁-2-醇
遵循实施例9的部分A-G中所述的过程，由L-丙氨酸甲酯盐酸盐制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.31-8.38(m,1H),7.73(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),5.31(q,J＝7.0Hz,1H),1.77(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,3H),1.08(s,3H)。
实施例11
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇
部分A
将溶于75mL无水乙醇中的(R)-2-氨基丁酸(5.00g，48.5mmol)溶液与对甲苯磺酸一水合物(11.3g，59.5mmol)合并，并加热至回流过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。从乙醇中再浓缩所得浆状物两次，得到玻璃状固体。将其与150mL乙醚一起搅拌，直至获得白色粉末。将粉末通过过滤而分离，用乙醚冲洗并真空干燥，得到14.0g对甲苯磺酸形式的(2R)-2-氨基丁酸乙酯。
部分B
将(2R)-2-氨基丁酸对甲苯磺酸盐(7.58g，25.0mmol)在100mL二氯甲烷中的悬浮液与三乙胺(10.4mL，75.0mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.00g，27.5mmol)合并。在环境温度下搅拌过夜后，将反应混合物与5％NaH2PO4溶液合并，并分离各层。将有机部分依次用饱和NaHCO3溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5.40g呈无色油状物的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸乙酯。
部分C
在氮气气氛下，将溶于200mL无水乙醚中的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸乙酯(3.25g，14.1mmol)的经搅拌溶液冷却至-78℃。在10分钟内滴加甲基溴化镁在乙醚(18.7mL，56.2mmol)中的3.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升温至0℃并再搅拌120分钟。然后通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应混合物。分离各层，并将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷-33％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.79g呈无色油状物的N-[(1R)-1-乙基-2-羟基-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
将溶于15mL乙醇中的N-[(1R)-1-乙基-2-羟基-2-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.79g，8.25mmol)溶液与3mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物加热至回流2小时，然后减压浓缩，得到油状物。从乙醇中重复浓缩，得到1.30g呈琥珀色浆状物的(3R)-3-氨基-2-甲基戊-2-醇盐酸盐，其在静置时固化。
部分E
将(3R)-3-氨基-2-甲基-丁-2-醇盐酸盐(1.17g，7.61mmol)在20mL二氯甲烷中的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(1.42g，6.85mmol)和三乙胺(2.86mL，20.6mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL温乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯中结晶，得到1.47g呈黄色结晶固体的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-2-醇。
部分F
将溶于25mL乙腈中的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-2-醇(1.47g，5.09mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.32g呈橙色固体的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-戊-2-醇。
部分G
将溶于30mL乙酸正丙酯中的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-戊-2-醇(1.31g，5.06mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.26mL，7.59mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。向反应混合物添加另外1.0mL原甲酸三乙酯和50mg盐酸吡啶，并再继续加热一天。将冷却的反应混合物用30mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅紫色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，2％甲醇/氯仿-20％甲醇/氯仿)纯化，得到1.10g呈灰白色泡沫的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊-2-醇。
部分H
将溶于25mL二氯甲烷中的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-戊-2-醇(1.10g，4.09mmol)溶液与1.23g MCPBA(57％-86％)合并，并搅拌60分钟。将反应混合物与2％Na2CO3溶液和25mL二氯甲烷合并，并分离各层。用另外三份15mL二氯甲烷进一步萃取含水部分，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色泡沫。将橙色泡沫溶于25mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(858mg，4.50mmol)。搅拌60分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％CMA/氯仿-100％CMA)纯化，得到琥珀色泡沫，将该琥珀色泡沫从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到430mg呈灰白色晶体的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.39(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),5.07(dd,J＝3.7,11.6Hz,1H),2.15-2.35(m,2H),1.46(s,3H),1.07(s,3H),0.78(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例12
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-戊-2-醇
遵循实施例11的部分A-H中所述的过程，由(S)-2-氨基丁酸制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.39(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.53(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H),5.07(dd,J＝3.7,11.6Hz,1H),2.16-2.35(m,2H),1.47(s,3H),1.08(s,3H),0.79(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例13
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇
部分A
将溶于75mL无水乙醇中的(R)-2-氨基戊酸(5.00g，42.7mmol)溶液用对甲苯磺酸一水合物(9.74g，51.3mmol)处理，并加热至回流过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。然后从乙醇中再浓缩所得浆状物两次，得到玻璃状固体。将其与150mL乙醚一起搅拌，直至获得白色粉末。将粉末通过过滤而分离，用乙醚冲洗并真空干燥，得到12.7g对甲苯磺酸形式的(2R)-2-氨基戊酸乙酯。
部分B
将(2R)-2-氨基戊酸乙酯对甲苯磺酸盐(7.53g，23.8mmol)在100mL二氯甲烷中的悬浮液与三乙胺(9.93mL，71.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.70g，26.1mmol)合并。在环境温度下搅拌过夜后，将反应混合物与5％NaH2PO4溶液合并，并分离各层。将有机部分依次用饱和NaHCO3溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5.51g呈无色油状物的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酸乙酯。
部分C
在氮气气氛下，将溶于200mL无水乙醚中的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酸乙酯(3.75g，15.3mmol)的经搅拌溶液冷却至-78℃。在10分钟内滴加甲基溴化镁在乙醚(20.4mL，61.2mmol)中的3.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升温至0℃并再搅拌120分钟。然后通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应混合物。分离各层，并将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷-25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.60g呈无色浆状物的N-[(1R)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)丁基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
将溶于15mL乙醇中的N-[(1R)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.59g，11.2mmol)溶液与3mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物加热至回流2小时，然后减压浓缩，得到油状物。从乙醇中重复浓缩，之后从乙腈中结晶，得到1.49g呈无色针状物的(3R)-3-氨基-2-甲基-戊-2-醇盐酸盐。
部分E
将(3R)-3-氨基-2-甲基-戊-2-醇盐酸盐(1.21g，7.21mmol)在50mL二氯甲烷中的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(1.34g，6.49mmoL)和三乙胺(2.70mL，19.5mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到1.47g呈黄色结晶固体的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]己-2-醇。
部分F
将溶于25mL乙腈中的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]己-2-醇(1.47g，4.85mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动2小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.32g呈橙色固体的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-己-2-醇。
部分G
将溶于30mL乙酸正丙酯中的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-己-2-醇(1.31g，4.80mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.20mL，7.20mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至100℃过夜。将冷却的反应混合物用30mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅紫色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，2％甲醇/氯仿-20％甲醇/氯仿)纯化，得到1.22g呈无色浆状物的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-己-2-醇，其在静置时固化。
部分H
将溶于25mL二氯甲烷中的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-己-2-醇(1.17g，4.13mmol)溶液用1.25g MCPBA(57％-86％)处理，并搅拌60分钟。将反应混合物与2％Na2CO3溶液和25mL二氯甲烷合并，并分离各层。用另外五份15mL的二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色泡沫。将橙色泡沫溶于25mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(865mg，4.54mmol)。搅拌50分钟后，将反应混合物用30mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，10％CMA/氯仿-100％CMA)纯化，得到琥珀色泡沫，将该琥珀色泡沫从乙酸丙酯中结晶，得到154mg呈金色晶体的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),5.16(dd,J＝3.3,11.9Hz,1H),2.22-2.32(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.46(s,3H),1.11-1.23(m,2H),1.09(s,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例14
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-己-2-醇
遵循实施例13的部分A-H中所述的过程，由(S)-2-氨基戊酸制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.42(s,1H),8.38(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.53(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),5.16(dd,J＝3.4,11.9Hz,1H),2.21-2.32(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.46(s,3H),1.10-1.25(m,2H),1.09(s,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例15
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇
部分A
向500mL圆底烧瓶中装入125mL无水甲醇，将其冷却至0℃，之后添加亚硫酰氯(3.37mL，46.2mmol)。搅拌5分钟后，添加(R)-2-氨基己酸(5.00g，38.2mmol)，并且将反应混合物加热至回流过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。然后从甲苯中浓缩所得浆状物，得到灰白色固体。从乙腈中结晶，得到4.96g呈白色针状物的(2R)-2-氨基己酸甲酯盐酸盐。
部分B
将(2R)-2-氨基己酸甲酯盐酸盐(4.96g，27.3mmol)在150mL二氯甲烷中的悬浮液冷却至0℃，并与三乙胺(11.4mL，81.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.95g，27.3mmol)合并。将反应混合物升温至环境温度并继续搅拌5小时。用5％NaH2PO4溶液处理反应混合物，并分离各层。将有机部分依次用饱和NaHCO3溶液、10％柠檬酸水溶液(2×)、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到6.26g呈无色油状物的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯。
部分C
在氮气气氛下，将溶于200mL无水乙醚中的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)己酸甲酯(3.24g，13.2mmol)的经搅拌溶液冷却至-20℃。在10分钟内滴加甲基溴化镁在乙醚(17.6mL，52.8mmol)中的3.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升温至环境温度并再搅拌5.5小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应混合物。分离各层，将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3.21g呈无色浆状物的N-[(1R)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)戊基]氨基甲酸叔丁酯，其在静置时固化。
部分D
将溶于20mL乙醇中的N-[(1R)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)戊基]氨基甲酸叔丁酯(3.21g，13.1mmol)溶液与4mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物加热至回流90分钟，然后减压浓缩，得到油状物。从乙腈中重复浓缩，得到2.28g呈浅紫色浆状物的(3R)-3-氨基-2-甲基-庚-2-醇盐酸盐。
部分E
将(3R)-3-氨基-2-甲基-庚-2-醇盐酸盐(2.28g，12.2mmol)在80mL二氯甲烷中的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(2.28g，11.0mmol)和三乙胺(4.59mL，33.0mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于75mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到1.75g呈黄色结晶固体的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]庚-2-醇。
部分F
将溶于40mL乙腈中的(3R)-2-甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]庚-2-醇(1.75g，5.52mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.58g呈橙色浆状物的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-庚-2-醇。
部分G
将溶于50mL乙酸正丙酯中的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2-甲基-庚-2-醇(1.58g，5.52mmol)溶液与原甲酸三乙酯(2.75mL，16.6mmol)和75mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至100℃保持3天。将冷却的反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿-10％甲醇/氯仿)纯化，得到1.36g呈琥珀色浆状物的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-庚-2-醇。
部分H
将溶于30mL二氯甲烷中的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2-甲基-庚-2-醇(1.36g，4.58mmol)溶液与1.25g MCPBA(80％)合并，并搅拌60分钟。将反应混合物与10％Na2CO3溶液和25mL二氯甲烷合并，并分离各层。用另一份25mL二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色浆状物。将溶于30mL二氯甲烷中的橙色浆状物的经搅拌溶液与10mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(960mg，5.04mmol)合并。搅拌60分钟后，将反应混合物用30mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用NH4OH饱和的6％甲醇/氯仿)纯化，得到琥珀色泡沫。将琥珀色泡沫溶于5mL乙醇和1mL浓盐酸中。将该混合物蒸发至干。从乙酸丙酯/2-丙醇中结晶，得到呈灰色粉末的((3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇盐酸盐。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.58-8.63(m,2H),7.81-7.85(m,1H),7.77(dt,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.64(dt,J＝1.2,7.78Hz,1H),5.16(dd,J＝3.6,11.7Hz,1H),2.15-2.34(m,2H),1.47(s,3H),1.26-1.42(m,2H),1.17-1.25(m,1H),1.15(s,3H),0.92-1.06(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例16
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-庚-2-醇
遵循实施例15的部分A-H中所述的过程，由(S)-2-氨基己酸制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.61(s,1H),8.60(s,1H),7.81-7.85(m,1H),7.77(dt,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.61-7.66(m,1H),5.16(dd,J＝3.6,11.6Hz,1H),2.14-2.34(m,2H),1.47(s,3H),1.26-1.41(m,2H),1.16-1.25(m,1H),1.15(s,3H),0.94-1.05(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例17
(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇
部分A
向1L圆底烧瓶中装入250mL无水甲醇，将其冷却至0℃，之后添加亚硫酰氯(4.00mL，54.8mmol)。搅拌5分钟后，添加D-亮氨酸(5.42g，41.4mmol)，并将反应混合物加热至回流过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。从甲苯中浓缩所得浆状物，得到灰白色固体。从乙腈中结晶，得到6.08g呈白色针状物的甲基D-亮氨酸盐酸盐。
部分B
将甲基D-亮氨酸盐酸盐(6.07g，33.4mmol)在150mL二氯甲烷中的悬浮液冷却至0℃，并与三乙胺(13.9mL，100mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.29g，33.4mmol)合并。将反应混合物升温至环境温度并继续搅拌过夜。用5％NaH2PO4溶液处理反应混合物，并分离各层。将有机部分依次用饱和NaHCO3溶液、10％柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到7.36g呈无色油状物的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸甲酯。
部分C
在氮气气氛下，将溶于200mL无水乙醚中的(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸甲酯(4.00g，16.3mmol)的经搅拌溶液冷却至-20℃。在10分钟内滴加甲基溴化镁在乙醚(21.8mL，65.3mmol)中的3.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升温至环境温度并再搅拌5小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应混合物。分离各层，将有机部分用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3.75g呈无色浆状物的N-[(1R)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯。
部分D
将溶于20mL乙醇中的N-[(1R)-1-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.75g，15.3mmol)溶液与4mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物加热至回流90分钟，然后减压浓缩，得到油状物。从乙腈中结晶，得到2.00g呈无色针状物的(3R)-3-氨基-2,5-二甲基己-2-醇盐酸盐。由滤液得到第二批晶体(0.36g)。
部分E
将(3R)-3-氨基-2,5-二甲基-己-2-醇盐酸盐(2.28g，11.0mmol)在80mL二氯甲烷中的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(2.00g，11.0mmol)和三乙胺(4.59mL，33.0mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色浆状物。从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到2.10g呈黄色结晶固体的(3R)-2,5-二甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]己-2-醇。
部分F
将溶于50mL乙腈中的(3R)-2,5-二甲基-3-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]己-2-醇(2.10g，6.62mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到1.90g呈橙色浆状物的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2,5-二甲基-庚-2-醇。
部分G
将溶于60mL乙酸正丙酯中的(3R)-3-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-2,5-二甲基-己-2-醇(1.90g，6.62mmol)溶液与原甲酸三乙酯(3.30mL，19.9mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至100℃过夜。将冷却的反应混合物依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色浆状物。从乙腈中结晶，得到1.42g呈琥珀色晶体的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2,5-二甲基-己-2-醇。
部分H
将溶于30mL二氯甲烷中的(3R)-3-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-2,5-二甲基-己-2-醇(1.42g，4.78mmol)溶液与1.08g MCPBA(80％)合并，并搅拌60分钟。将反应混合物与10％Na2CO3溶液和25mL二氯甲烷合并，并分离各层。用另一份25mL二氯甲烷进一步萃取含水部分。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色泡沫。将溶于30mL二氯甲烷中的橙色泡沫的经搅拌溶液与10mL浓NH4OH溶液和对甲苯磺酰氯(1.05g，5.52mmol)合并。搅拌60分钟后，将反应混合物用30mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用NH4OH饱和的6.7％甲醇/氯仿)纯化，得到琥珀色泡沫。从乙酸丙酯中结晶，得到742mg呈灰白色晶体的(3R)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.36-8.43(m,2H),7.75(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.53(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),7.38(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),5.20(dd,J＝3.2,12.2Hz,1H),2.35(ddd,J＝3.5,11.9,14.9Hz,1H),1.88(ddd,J＝3.3,10.7,14.4Hz,1H),1.45(s,3H),1.13-1.22(m,1H),1.12(s,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例18
(3S)-3-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2,5-二甲基-己-2-醇
遵循实施例17的部分A-H中所述的过程，由L-亮氨酸制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.36-8.44(m,2H),7.75(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),7.34-7.42(m,1H),5.19(dd,J＝3.2,12.1Hz,1H),2.28-2.39(m,1H),1.88(ddd,J＝3.2,10.7,14.3Hz,1H),1.45(s,3H),1.16(m,1H),1.12(s,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例19
(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-乙基-戊-3-醇
部分A
在氮气气氛下，将溶于150mL无水乙醚中的(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸甲酯(2.03g，10.0mmol)的经搅拌溶液冷却至-40℃。在10分钟内滴加乙基溴化镁在乙醚(14mL，42mmol)中的3.0M溶液。添加完成后，将反应混合物升温至环境温度并再搅拌3.5小时。然后通过小心添加饱和NH4Cl溶液来淬灭反应混合物。分离各层，将有机部分依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.24g呈无色浆状物的N-[(1R)-2-乙基-2-羟基-1-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯。
部分B
将溶于30mL乙醇中的N-[(1R)-2-乙基-2-羟基-1-甲基-丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.24g，9.67mmol)溶液与3mL浓盐酸合并。将经搅拌的反应混合物加热至回流2小时，然后减压浓缩，得到浆状物。从己烷中浓缩浆状物，得到1.67g呈蜡质固体的(2R)-2-氨基-3-乙基戊-3-醇盐酸盐。
部分C
将(2R)-2-氨基-3-乙基-戊-3-醇盐酸盐(1.67g，9.70mmol)在30mL二氯甲烷中的悬浮液与4-氯-3-硝基喹啉(2.02g，9.70mmoL)和三乙胺(4.05mL，29.1mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL温乙酸乙酯中，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。通过柱色谱法(SiO2，5％乙酸乙酯/二氯甲烷-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到2.50g呈黄色固体的(2R)-3-乙基-2-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-3-醇。
部分D
将溶于30mL乙腈中的(2R)-3-乙基-2-[(3-硝基-4-喹啉基)氨基]戊-3-醇(2.50g，8.25mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到2.13g呈橙色泡沫的(2R)-2-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-3-乙基-戊-3-醇。
部分E
将溶于30mL乙酸正丙酯中的(2R)-2-[(3-氨基-4-喹啉基)氨基]-3-乙基-戊-3-醇(2.13g，7.80mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.94mL，11.7mmol)和100mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。然后用另外2mL原甲酸三乙酯处理反应混合物，并继续加热4小时。将冷却的反应混合物用50mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到浅棕色泡沫。用热乙酸乙酯研磨泡沫，冷却并过滤，得到1.42g呈棕褐色固体的(2R)-3-乙基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊-3-醇。
部分F
将(2R)-3-乙基-2-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基-戊-3-醇(1.42g，5.02mmol)在75mL二氯甲烷中的悬浮液与1.16g MCPBA(57％-86％)合并，并搅拌60分钟。将反应混合物与10％Na2CO3溶液合并，并分离各层。用两份25mL二氯甲烷进一步萃取含水部分，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕褐色固体。将棕褐色固体溶于40mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(10mL)和对甲苯磺酰氯(1.05g，5.52mmol)。搅拌60分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并依次用水(2x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，30％CMA/氯仿-70％CMA/氯仿)纯化，得到1.03g灰白色泡沫。从乙腈中结晶，得到262mg呈琥珀色晶体的(2R)-2-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-3-乙基-戊-3-醇。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.52(s,1H),8.26(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.3,7.1,8.4Hz,1H),7.35(ddd,J＝1.3,7.1,8.3Hz,1H),5.35(q,J＝7.0Hz,1H),1.75-1.87(m,2H),1.72(d,J＝6.85Hz,3H),1.37(m,1H),1.07(m,1H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.73(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例20
1-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
部分A
将溶于30mL二氯甲烷中的N-[(1R)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.22g，10.9mmol)溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。然后添加二乙基氨基三氟化硫(1.73mL，13.1mmol)，并且使反应混合物升温至环境温度过夜。然后通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭反应，并分离各层。然后将有机部分依次用水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色浆状物。通过柱色谱法(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到橙色液体，将该橙色液体通过第二柱色谱法(SiO2，12％叔丁基甲基醚/己烷)进一步纯化，得到855mg呈琥珀色浆状物的N-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯，其在静置时固化。
部分B
向溶于5mL乙醇中的N-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(855mg，4.21mmol)溶液中添加1mL浓盐酸。将经搅拌的反应混合物加热至回流90分钟，然后减压浓缩，得到白色固体。从乙腈中结晶，得到394mg呈无色针状物的(2R)-3-氟-3-甲基-丁-2-胺盐酸盐。
部分C
将溶于30mL二氯甲烷中的4-氯-3-硝基喹啉(578mg，2.78mmol)和三乙胺(1.16mL，8.34mmol)的溶液与(2R)-3-氟-3-甲基-丁-2-胺盐酸盐(394mg，2.78mmol)合并，并将反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，以得到黄色固体。将该固体溶于50mL温乙酸乙酯中，并依次用水(2x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯中结晶，得到483mg呈黄色晶体的N-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺。由滤液得到第二批晶体(81mg)。
部分D
将溶于10mL乙腈中的N-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]-3-硝基-喹啉-4-胺(560mg，2.02mmol)溶液置于压力瓶中，之后添加100mg的3％碳载铂。然后将该瓶在氢气气氛(40PSI)下摇动3.5小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到500mg呈橙色固体的N4-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺。
部分E
将溶于25mL乙酸正丙酯中的N4-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]喹啉-3,4-二胺(500mg，2.02mmol)溶液与原甲酸三乙酯(1.00mL，6.02mmol)和50mg盐酸吡啶合并，并将该混合物加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释，并依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO2，1％甲醇/氯仿-10％甲醇/氯仿)纯化，得到456mg呈淡紫色浆状物的1-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉。
部分F
将溶于20mL二氯甲烷中的1-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉(456mg，1.77mmol)溶液与400mg MCPBA(80％)合并，并搅拌90分钟。将反应混合物与10％Na2CO3溶液合并，并分离各层。用10mL二氯甲烷进一步萃取水层，并将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。将橙色固体溶于25mL二氯甲烷中，并且快速搅拌该混合物。然后添加浓NH4OH溶液(6mL)和对甲苯磺酰氯(371mg，1.95mmol)。搅拌90分钟后，将反应混合物用25mL二氯甲烷稀释，并依次用水(3x)和盐水洗涤。将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(SiO2，用NH4OH饱和的5％甲醇/氯仿)纯化，得到浅棕色浆状物，将该浆状物从乙腈中结晶，得到188mg呈琥珀色晶体的1-[(1R)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.2,7.0,8.3Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.3,7.0,8.3Hz,1H),5.50(dq,J＝7.1,20.1,1H),1.83(d,J＝7.1Hz,3H),1.56(d,J＝20.4Hz,3H),1.29(d,J＝20.5Hz,3H)。
实施例21
1-[(1S)-2-氟-1,2-二甲基-丙基]咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
遵循实施例20的部分A-F中所述的过程，由N-[(1S)-2-羟基-1,2-二甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯制备该化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.73(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.52(ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz,1H),7.35(ddd,J＝1.2,7.0,8.3Hz,1H),5.41(dq,J＝7.0,20.0,1H),1.82(d,J＝6.97Hz,3H),1.56(d,J＝20.5Hz,3H),1.29(d,J＝20.5Hz,3H)。
比较例1
1-异丁基咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺
如美国专利4,689,338(Gerster等人)和Gerster等人，《药物化学杂志》，2005年，第48卷第10期，第3481-3491页(Gerster et al.J.Med.Chem.2005,48(10),3481-3491)中所述制备比较例1(CAS号99011-02-6)。
比较例2
1-(4-氨基咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基-丙-2-醇
如美国专利4,689,338(Gerster等人)和Gerster等人，《药物化学杂志》，2005年，第48卷第10期，第3481-3491页(Gerster et al.J.Med.Chem.2005,48(10),3481-3491)中所述制备比较例2(CAS112668-45-8)。
人细胞中的细胞因子诱导
从健康的人类捐赠者获得全血，并通过静脉穿刺到容纳EDTA的Vacutainer试管或注射器中来收集。通过密度梯度离心法从全血纯化人外周血单核细胞(PBMC)。将Histopaque 1077(15mL，美国密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))转移到6个50mL无菌聚丙烯锥形管中。用15mL-25mL在Hank平衡盐溶液(HBSS)(美国纽约州格兰德艾兰的Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies,Grand Island,NY))中以1:2稀释的血液覆盖Histopaque。然后将试管在20℃、1370转/分钟(rpm)下离心30分钟，无制动器(400Xg，GH3.8A转子)。
收集包含PBMC的界面(血沉棕黄层)并置于新的无菌50mL锥形聚丙烯离心管中。将PBMC与等体积的HBSS(距离界面约20mL和约20mL HBSS)混合，然后在1090rpm、20℃下离心10分钟，带制动器(270Xg，GH 3.8A转子)。离心完成之后，将细胞重悬浮于2mL-3mL的ACKRed血液细胞裂解缓冲液(氯化钾铵溶液，Gibco生命技术公司(Gibco,LifeTechnologies))中并在20℃下温育2-5分钟。接下来，向细胞添加HBSS(40mL)，并将样品在20℃下以270Xg离心10分钟。滗出上清液，并将细胞沉淀物重悬浮于5mL AIM V培养基(Gibco生命技术公司(Gibco,Life Technologies))中。通过BD Falcon 70微米尼龙细胞过滤器(加利福尼亚州圣何塞生物科学事业(BD Biosciences，San Jose，CA))过滤细胞溶液除去细胞聚集体和碎片。
通过用Miltenyi FACS仪器(加利福尼亚州圣地亚哥的美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec Inc.,San Diego,CA))计数或通过使用血球计来确定活细胞的数量。为了用血球计测定细胞活力，将细胞在0.4％台盼蓝和HBSS中以1/10稀释(具体地，将50微升台盼蓝+40微升HBSS+10微升细胞溶液添加到微量离心管中并混合)。然后将十微升稀释的细胞施加至血球计，并且通过显微镜法确定活PBMC的数量。
然后将PBMC样品以每孔8x105个细胞的浓度重悬浮于96孔板中的0.1mL AIM-V培养基中。将每种化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中以产生3mM原液。然后用AIM-V培养基进一步稀释原液以制备系列稀释液。然后将稀释的化合物(100微升)转移至PBMC中以制备最终化合物浓度为30微摩尔/升、10微摩尔/升、3.3微摩尔/升、1.1微摩尔/升、0.37微摩尔/升、0.12微摩尔/升、0.04微摩尔/升、0.01微摩尔/升的测试组(测试组A)；最终化合物浓度为100微摩尔/升、30微摩尔/升、10微摩尔/升、3.3微摩尔/升、1.1微摩尔/升、0.37微摩尔/升、0.12微摩尔/升、0.04微摩尔/升、0.01微摩尔/升、0.005微摩尔/升的测试组(测试组B)；最终化合物浓度为100微摩尔/升、33.3微摩尔/升、11.1微摩尔/升、3.7微摩尔/升、1.2微摩尔/升、0.41微摩尔/升的测试组(测试组C)；或最终化合物浓度为100微摩尔/升、50微摩尔/升、30微摩尔/升、10微摩尔/升、3.3微摩尔/升、1.1微摩尔/升、0.37微摩尔/升、0.12微摩尔/升、0.04微摩尔/升的测试组(测试组D)。板也有阳性对照和阴性对照两者。阴性对照孔只包含AIM-V培养基，其中没有实施例化合物。阳性对照孔包含连续稀释至浓度为30微摩尔/升、10微摩尔/升、3.3微摩尔/升、1.1微摩尔/升、0.37微摩尔/升、0.12微摩尔/升、0.04微摩尔/升、0.01微摩尔/升的咪喹莫特对照组(对照组A)；浓度为100微摩尔/升、30微摩尔/升、10微摩尔/升、3.3微摩尔/升、1.1微摩尔/升、0.37微摩尔/升、0.12微摩尔/升、0.04微摩尔/升、0.01微摩尔/升、0.005微摩尔/升的对照组(对照组B)；浓度为100微摩尔/升、33.3微摩尔/升、11.1微摩尔/升、3.7微摩尔/升、1.2微摩尔/升、0.41微摩尔/升的对照组(对照组C)；或浓度为100微摩尔/升、50微摩尔/升、30微摩尔/升、10微摩尔/升、3.3微摩尔/升、1.1微摩尔/升、0.37微摩尔/升、0.12微摩尔/升、0.04微摩尔/升的对照组(对照组D)。选择对照集中使用的浓度以匹配测试集中使用的浓度。然后将板在37℃/5％CO2下培养21-24小时。通过将96孔板在2100rpm、23℃下离心10分钟来收集无细胞上清液。然后将约160微升的上清液保存在NUNC 96孔板中，盖上压盖，并且储存于-80℃，直至进行细胞因子分析。
通过ELISA(人IFN-α，泛特异性，俄亥俄州辛辛那提的Mabtech公司(Mabtech,Cincinnati,OH))测量IFN-α细胞因子水平(皮克/mL)。通过多重磁珠测定法(磁珠，明尼苏达州明尼阿波利斯的R&D Systems公司(R&D Systems Minneapolis,MN))根据制造商的说明测量IFN-γ和TNF-α水平(皮克/mL)。
分析数据以确定在测定中观察到特定细胞因子的诱导的每种化合物的最小有效浓度(MEC)。具体地，将每种化合物的最小有效浓度(微摩尔)确定为该化合物以比在阴性对照孔中观察到水平高至少2倍的水平(象形图/mL)诱导所测量细胞因子应答的最低浓度。结果示于表16a、表16b和表16c中。表示法“≤0.01”、“≤0.04”、“≤0.4”、“≤0.014”表示在测定中评价的化合物最低浓度(即，测试组A、B、C或D中化合物的最低浓度)下观察到细胞因子诱导。
表16a.细胞因子诱导
表16b.细胞因子诱导
表16c.细胞因子诱导
TLR激活和特异性
HEK-BLUE-hTLR7或hTLR8报告基因细胞得自加利福尼亚州圣地亚哥的InvivoGen公司(InvivoGen,San Diego,CA)。根据制造商的描述，这些报告基因细胞通过HEK293细胞与诱导型分泌性胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因以及人TLR7或TLR8基因的共转染来制备。将SEAP报告基因置于融合至五个NF-κB和AP-1-结合位点的IFN-β最小启动子的控制下。在TLR配体的存在下，发生NF-κB和AP-1的激活，从而导致SEAP水平的相应增加。
表达诱导型SEAP报告基因但不表达TLR7或TLR8的亲本HEK293细胞(无效)获自InvivoGen公司并在测定中用作阴性对照。
在该测定中，使用标准细胞培养技术使HEK细胞在包含达尔伯克氏改良伊格尔培养基(美国马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher ScientificIncorporated,Waltham,MA))的生长培养基中生长和维持，所述生长培养基补充有1％青霉素/链霉素和10％加热灭活的Gibco胎牛血清(赛默飞世尔科技公司)。将每种化合物溶解在DMSO中以产生3mM原液。然后用该生长培养基进一步稀释原液以制备系列稀释液。使用96孔格式，按每孔5x104个细胞和200微升生长培养基，以30、10、3.3、1.1、0.37、0.12、0.04和0.01微摩尔的浓度测试每种受试化合物。
对于每种化合物，筛选hTLR7、hTLR8和它们相应无效对照HEK细胞。将连续稀释到生长培养基中的DMSO用作溶媒对照。在细胞培养箱(37℃和5％CO2)中温育16-20小时后，收集含有SEAP报告基因的细胞培养上清液，并立即进行分析或保存于-80℃。根据制造商的说明书，使用比色酶测定法QUANTI-BLUE(InvivoGen)测量SEAP水平。
分析数据以确定在测定中观察到激活处每种化合物的最小有效浓度(MEC)。具体地，将每种化合物的最小有效浓度(微摩尔)确定为该化合物以比在溶媒对照孔中观察到水平高至少2倍的产生SEAP表达响应的最低浓度。结果示于表17a、表17b和表17c中。表示法“≤0.01”表示在测定中评价的化合物最低浓度下观察到TLR激活。
表17a.TLR激活
表17b.TLR激活
表17c.TLR激活
本文引用的专利、专利文献和公布的全部公开内容均全文以引用方式并入，如同每个文件都单独引用一样。在不脱离本发明的范围和实质的情况下，对本发明进行的各种变型和更改对本领域的普通技术人员而言将变得显而易见。应当理解，本发明并非意图不当地限制于本文所示出的示例性实施方案和实施例，并且上述实施例和实施方案仅以举例的方式提出，而且本发明的范围旨在仅受下面本文所示出的权利要求书的限制。
Claims (15)
1.一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
n为0或1的整数；
R选自卤素、羟基、烷基、烷氧基和-C(O)-O-烷基；
R1为C1-6烷基；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2CH2OCH3；
R5选自-H、-CH3、-F和-OH；并且
R3为C1-4烷基，R4为C1-4烷基，或者R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环，所述环任选地具有一个环中氧原子，前提条件是R5不为-OH。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(II)的化合物或其盐：
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，所述化合物或盐为式(III)的化合物或其盐：
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物或盐，其中R选自卤素、羟基、-C1-12烷基、-C1-12烷氧基和-C(O)-O-C1-10烷基。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物或盐，其中n为0。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物或盐，其中R1为C1-4烷基。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物或盐，其中R2为氢。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物或盐，其中R3为C1-4烷基，并且R4为C1-4烷基。
9.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3为甲基或乙基；R4为甲基或乙基；R5选自-H、-OH、-CH3和-F；并且n为0。
10.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和-CH2CH(CH3)2；R2为氢；R3和R4组合以形成3-7个碳原子的环；R5为-H；并且n为0。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1至10中的任一项所述的化合物或盐与药学上可接受的载体的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗原。
13.一种诱导人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据权利要求1、2以及从属于权利要求1或2的权利要求4至10中的任一项所述的化合物或盐。
14.一种抑制人或动物中的细胞因子生物合成的方法，所述方法包括向所述人或动物施用有效量的根据权利要求1、3以及从属于权利要求1或3的权利要求4至10中的任一项所述的化合物或盐。
15.一种治疗人或动物的肿瘤性疾病的方法，所述方法是通过向所述人或动物施用有效量的根据权利要求1、2以及从属于权利要求1或2的权利要求4至10中的任一项所述的化合物或盐而进行。
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