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ES2423800T3 - Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación - Google Patents

Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación Download PDF

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ES2423800T3
ES2423800T3 ES10180709T ES10180709T ES2423800T3 ES 2423800 T3 ES2423800 T3 ES 2423800T3 ES 10180709 T ES10180709 T ES 10180709T ES 10180709 T ES10180709 T ES 10180709T ES 2423800 T3 ES2423800 T3 ES 2423800T3
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ES
Spain
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antigen
substituted
unsubstituted
methyl
compound
Prior art date
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ES10180709T
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English (en)
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Nicholas Valiante
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Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
Original Assignee
Novartis Vaccines and Diagnostics Inc
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Abstract

Composición inmunógena que comprende un compuesto SMIP y un antígeno, en la que el compuesto SMIP es un compuesto de benzazol de fórmula (XXI): o un éster o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que, A está seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S -, -NH- y -NR8-; W está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 está seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 está seleccionado del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido.

Description

Uso de compuestos organicos para la inmunopotenciaci6n.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invenci6n se refiere en general a compuestos capaces de estimular o modular una respuesta inmunitaria en un sujeto. Mas concretamente, la invenci6n se refiere a combinaciones novedosas de antigenos con moleculas pequefas para utilizarse en vacunoterapias. Los compuestos en una forma de realizaci6n pueden utilizarse como adyuvantes para vacunas profilacticas y terapeuticas para enfermedades infecciosas y el cancer. En otra forma de realizaci6n pueden utilizarse como agentes inmunoterapeuticos contra el cancer, enfermedades infecciosas y/o alergia/asma ya sea en solitario o en combinaci6n con las terapias existentes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La respuesta inmunitaria a determinados antigenos que son por lo demas debilmente antigenicos puede potenciarse mediante el uso de adyuvantes de vacuna. Tales adyuvantes potencian la respuesta inmunitaria contra antigenos especificos y son por lo tanto un tema de gran interes y estudio en la comunidad medica. La investigaci6n ha permitido el desarrollo de vacunas que poseen epitopos antigenicos que antes eran imposibles de producir. Por ejemplo, los candidatos a vacuna actualmente disponibles incluyen peptidos sinteticos que imitan antigenos estreptoc6cicos, gonoc6cicos y de la malaria. Sin embargo, estos antigenos purificados son generalmente antigenos debiles que requieren adyuvantes con el fin de suscitar una inmunidad protectora. Sin embargo, los adyuvantes de vacuna convencionales poseen varios inconvenientes que limitan su eficacia y uso general. De nuevo, esto esta muy bien para las vacunas, pero no para otros usos. Las sustancias que estimulan las celulas inmunitarias in vitro presentan efectos inmunoestimuladores similares in vivo. Todos estos compuestos, tal como las citocinas recombinantes, productos de pat6genos (por ejemplo, toxinas, lipidos, proteinas/peptidos, hidratos de carbono y acidos nucleicos) y otras moleculas inmunoestimuladoras de origen mamifero (por ejemplo, proteinas de choque termico, complemento, complejos inmunitarios y proteoglicanos) inducen una respuesta proinflamatoria medible tanto in vitro como in vivo. Hist6ricamente, los adyuvantes clasicos han sido los adyuvantes completo o incompleto de Freund (es decir, sin micobacterias). Edmund Coley describi6 el potencial de la toxina de Coley para la inmunoterapia contra el cancer. Tambien se han utilizado como adyuvantes otros materiales, tales como aceite mineral e hidr6xido de aluminio, pero invariablemente tienen desventajas. Por ejemplo, se sabe que el aceite mineral irrita los tejidos y es potencialmente oncogenico. El alumbre, el unico adyuvante autorizado en los Estados Unidos, tambien induce granulomas en el sitio de inoculaci6n y, ademas, no induce eficazmente la inmunidad mediada por celulas. Por otra parte, muchos de los adyuvantes disponibles en la actualidad tienen una utilidad limitada debido a que contienen componentes que no son metabolizables en los seres humanos. Ademas, la mayoria de los adyuvantes son dificiles de preparar al necesitar procedimientos que requieren mucho tiempo y el uso, en algunos casos, de equipos complicados y costosos para formular un sistema de vacuna y adyuvante. Se describen adyuvantes inmunitarios en "Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, pags. 369-388 y en "Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems" de Derek T O'Hagan y Nicholas
M. Valiente. Veanse tambien las patentes de EE.UU. Nos 4.806.352, 5.026.543 y 5.026.546 para las descripciones de diversos adyuvantes de vacuna que aparecen en la literatura de patentes. En las patentes expedidas de EE.UU. Nos 4.547.511 y 4.738.971 se describen compuestos con la estructura general (a):
para el tratamiento de trastornos sensibles a agentes que potencian la inmunidad mediada por celulas. Un componente esencial de la molecula como se describe en las patentes citadas es el sustituyente amida como se muestra en la estructura (a). La invenci6n no contemplaba combinaciones con antigenos.
En los documentos PCTWO98/55495 y PCTWO98/16247 se describen oligonucle6tidos y polinucle6tidos inmunoestimuladores. En la solicitud de patente de EE.UU. N° 2002/0164341 se describen adyuvantes que incluyen un dinucle6tido CpG no metilado (CpG ODN) y un adyuvante de acido no nucleico. En la solicitud de patente de EE.UU. N° 2002/0197269 se describen composiciones que comprenden un antigeno, un CpG-ODN antigenico y un polimero policati6nico.
Ademas, en las patentes de EE.UU. expedidas Nos 4.689.338, 5.389.640, 5.268.376, 4.929.624, 5.266.575, 5.352.784, 5.494.916, 5.482.936, 5.346.905, 5.395.937, 5.238.944, 5.525.612, en el documento WO 99/29693 y en el documento de EE.UU. con N° de serie 09/361.544 se describen compuestos de estructura general (b):
para su uso como "modificadores de la respuesta inmunitaria".
Se han realizado esfuerzos por encontrar nuevos moduladores inmunitarios para su uso como adyuvantes para vacunas e inmunoterapias que superen los inconvenientes y deficiencias de los moduladores inmunitarios convencionales. En concreto, seria sumamente deseable una formulaci6n de adyuvante que indujese potentes respuestas inmunitarias humorales y mediadas por celulas contra una amplia gama de antigenos en los seres humanos y en los animales domesticos, pero que careciese de los efectos secundarios de los adyuvantes convencionales y otros moduladores inmunitarios. Esta necesidad podria satisfacerse mediante inmunopotenciadores de molecula pequefa (SMIP) debido a que la plataforma de molecula pequefa proporciona diversos compuestos para la manipulaci6n selectiva de la respuesta inmunitaria, necesaria para aumentar el indice terapeutico de los moduladores inmunitarios.
Ademas, seria deseable proporcionar compuestos novedosos con diversas capacidades para modificar los niveles y/o perfiles de producci6n de citocinas en las celulas inmunitarias humanas. Los compuestos con disparidades estructurales induciran a menudo una respuesta deseada a traves de un mecanismo de acci6n diferente, o con mayor especificidad para una diana, tal como una celula dendritica, modulando la potencia y reduciendo los efectos secundarios cuando se administran a un paciente.
El efecto inmunosupresor de las sustancias citostaticas ha hecho que sean utiles en la terapia de enfermedades autoinmunitarias tales como la esclerosis multiple, la psoriasis y determinadas enfermedades reumaticas. Incluso en este caso, su efecto beneficioso tiene que sopesarse frente a los graves efectos secundarios que exigen dosis demasiado bajas y/o la interrupci6n del tratamiento.
El objeto de la presente invenci6n es proporcionar una combinaci6n de sustancias activas que de como resultado un efecto citot6xico o citostatico significativamente mejorado en comparaci6n con los citostaticos convencionales administrados en solitario, por ejemplo, vincristina, metotrexato, cisplatino, etc. De ese modo, pueden ofrecerse quimioterapias que combinen una mayor eficacia con una gran reducci6n de los efectos secundarios y de las dosis terapeuticas. Por lo tanto, se incrementa la eficacia terapeutica de los farmacos citostaticos conocidos. Ademas, determinadas lineas celulares que no son sensibles al tratamiento quimioterapeutico pueden volverse susceptibles a la quimioterapia al aplicar la combinaci6n de sustancias activas.
Resultarian muy beneficiosos agentes terapeuticos que pudieran servir para aumentar las defensas naturales del hospedador contra las infecciones virales y bacterianas, o contra la inducci6n y evoluci6n de tumores, con una citotoxicidad reducida. La presente invenci6n proporciona tales agentes terapeuticos y proporciona adicionalmente otras ventajas relacionadas.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invenci6n proporciona composiciones inmun6genas novedosas, compuestos novedosos para su uso en la estimulaci6n de una respuesta inmunitaria y compuestos novedosos para su uso en metodos de vacunaci6n de un sujeto, administrando inmunopotenciadores de molecula pequefa en combinaci6n con antigenos.
Los compuestos SMIP utilizados en los metodos y en las composiciones de la invenci6n son econ6micos de producir y faciles de administrar. Tienen potencial para una mayor especificidad en comparaci6n con los inmunoestimuladores existentes, proporcionando asi unos perfiles de seguridad y eficacia mejorados.
Como adyuvantes, los compuestos SMIP se combinan con numerosos antigenos y sistemas de transporte para formar un producto de vacuna final.
Como agentes inmunoterapeuticos, los compuestos SMIP segun se reivindican se utilizan en solitario o en combinaci6n con otras terapias (por ejemplo, agentes antivirales, agentes antibacterianos, otros moduladores inmunitarios o en antigenos de vacunas terapeuticas) para el tratamiento de infecciones cr6nicas tales como el VIH, VHC, VHB, VHS y H. pylori, asi como medicamentos para la reducci6n del crecimiento tumoral.
Como agentes inmunoterapeuticos, los compuestos SMIP tambien pueden utilizarse para el tratamiento del cancer ya sea en solitario o en combinaci6n con otras terapias contra el cancer (por ejemplo, agentes quimioterapeuticos, anticuerpos monoclonales u otros inmunopotenciadores). Ademas, determinados SMIP con capacidad para inducir citocinas de Tipo 1 (por ejemplo, IL-12, TNF o interferones) podrian ser utiles para el tratamiento de alergias o del asma debido a su capacidad para dirigir la respuesta inmunitaria hacia secuelas mas benignas. Los compuestos SMIP pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar la BCG, el c6lera, la peste, la fiebre tifoidea, la infecci6n por hepatitis B, la gripe, la polio inactivada, la rabia, el sarampi6n, las paperas, la rubeola, la poliomielitis oral, la fiebre amarilla, el tetanos, la difteria, haemophilus influenzae b, la infecci6n por meningococos y la infecci6n por neumococos. Los compuestos SMIP pueden utilizarse en una cantidad eficaz contra la proliferaci6n celular para el tratamiento del cancer. Los compuestos SMIP tambien pueden utilizarse en una cantidad contra las citocinas TH2/Tipo 2 para desviar las respuestas inmunitarias alergica/asmatica.
Las composiciones farmaceuticas comprenden un compuesto SMIP y un antigeno, en las que el compuesto SMIP es un compuesto de benzazol de f6rmula (XXI):
en la que A esta seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH- y -NR8-; W esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 esta seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y arilo sustituido o no sustituido; y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido, o un ester, profarmaco o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una forma de realizaci6n preferente, la composici6n farmaceutica es una composici6n que induce una respuesta inmunitaria potenciada.
En una forma de realizaci6n adicional de la invenci6n, el antigeno es: una glicoproteina, una proteina recombinante
o un peptido. Como alternativa, el antigeno es un antigeno bacteriano; el antigeno es: un antigeno de virus vivos; un antigeno de bacterias vivas; un antigeno de virus inactivados; un antigeno derivado de tumor, un antigeno protozoario; un antigeno derivado de organismos; un antigeno fungico; o el antigeno es: un antigeno proteico de N. meningitidis serogrupo B; una preparaci6n de vesicula de la membrana externa(OMV)de N. meningitidis serogrupo B; un antigeno sacarido de N. meningitidis serogrupo A, C, W135 y/o Y; un antigeno sacarido de Streptococcus pneumoniae; un antigeno de N. gonorrhoeae; un antigeno de Chlamydia pneumoniae; un antigeno de Chlamydia trachomatis; un antigeno del virus de la hepatitis A; un antigeno del virus de la hepatitis B; un antigeno del virus dela hepatitis C; un antigeno de Bordetella pertussis; un antigeno de la difteria; un antigeno del tetanos; un antigeno proteico de Helicobacter pylori; un antigeno sacarido de Haemophilus influenzae B; un antigeno de Porphyromonas gingivalis; antigeno(s) de la polio; antigeno(s) de la rabia; antigenos del sarampi6n, de las paperas y/o de la rubeola; antigeno(s) de la gripe; un antigeno de Moraxella catarrhalis; un antigeno de Streptococcus agalactiae; un antigeno de Streptococcus pyogenes o un antigeno de Staphylococcus aureus.
La invenci6n tambien se refiere a un uso en un metodo de estimulaci6n de una respuesta inmunitaria en un sujeto que comprende administrar un compuesto SMIP de f6rmula (XXI). La respuesta inmunitaria puede definirse como la producci6n celular de una o mas citocinas.
La invenci6n tambien se refiere a un uso en un metodo de vacunaci6n de un sujeto que comprende administrar el compuesto SMIP descrito en el presente documento antes de, al mismo tiempo que, o despues de la administraci6n de una composici6n de vacuna que comprende un antigeno.
La presente invenci6n tambien se refiere a compuestos para su uso o a composiciones farmaceuticas segun se reivindica que comprenden compuestos SMIP seleccionados del grupo que consiste en: N-metil-4-[(2-{[2-(1metiletil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxilpiridina-2-carboxamida; N-metil-4-{[1-metil-2-({3[(trimetilsilil)etinil]fenil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridina-2-carboxamida; N-metil-4-[(1-metil-2-{[2(fenilcarbonil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridina-2-carboxamida; 4-({2-[(4-butilfenil)amino]-1,3-benzotiazol5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida; N-metil-4-(1-metil-2-[(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)amino]-1H-bencimidazol-5il}oxi)piridina-2-carboxamida; 4-({2-[1,1'-bi(ciclohexil)-2-ilamino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2carboxamida; 4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-1,3-tiazol-2-ilpiridina-2-carboxamida; 4[(1-metil-2-{[2-(metiloxi)fenil]amino}1H-bencimidazol-5-il)oxi]-N-[3-(metiloxi)propil]piridina-2-carboxamida; y, 4-({2-[(4etilfenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida.
En cuanto a la duraci6n de la administraci6n, debe enfatizarse que es la combinaci6n de agentes terapeuticos lo que da lugar a su efecto terapeutico sinergico sin importar si los agentes primero y segundo se administran juntos o por separado. Por lo tanto, los dos agentes pueden administrarse juntos en una sola dosis o en dosis separadas.
La invenci6n proporciona adicionalmente composiciones y metodos de uso, como se describe en la descripci6n detallada de la invenci6n.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Tal como se ha utilizado anteriormente y en otros lugares en el presente documento, los siguientes terminos y abreviaturas tienen los significados que se definen a continuaci6n:
ATP:
Adenosina trifosfato
BCG:
Mycobacterium bovis, bacilo de Calmette-Guerin
BSA:
Albumina de suero bovino
FHA:
Hemaglutinina filamentosa
GCMS:
Cromatografia de gases / espectroscopia de masas
H. Pylori:
Helicobacter pylori
VHA:
Virus de la Hepatitis A
VHB:
Virus de la Hepatitis B
VHC:
Virus de Hepatitis C
VIH:
Virus de la inmunodeficiencia humana
HPLC:
Cromatografia liquida de alto rendimiento
VHS:
Virus del herpes simple
Valor de CI50:
Concentraci6n de un inhibidor que provoca una reducci6n del 50% en una actividad medida.
IFN:
Interfer6n
IL:
Interleucina
IMS:
Separaci6n inmunomagnetica
VPI:
Virus de la polio inactivado
LCMS:
Cromatografia liquida / espectroscopia de masas
LPS:
Lipopolisacarido
Men A:
Neisseria meningitidis tipo A
Men C:
Neisseria meningitidis tipo C
Men B:
Neisseria meningitidis tipo B
Men W:
Neisseria meningitidis tipo W
Men Y:
Neisseria meningitidis tipo Y
MeOH:
Metanol
NANB:
Hepatitis no A, no B
RMN:
Resonancia magnetica nuclear
OMV:
Vesiculas de la membrana externa
PBMC:
Celulas mononucleares de sangre periferica
PT:
Holotoxina de Petussis
Rt:
Temperatura ambiente (25°C)
SMIP:
Inmunopotenciador de molecula pequefa
TLC:
Cromatografia en capa fina
TNF-a:
Factor de necrosis tumoral-a
Los metodos de la invenci6n son utiles para tratar "enfermedades alergicas", lo que se logra de la misma manera que otros metodos de inmunoterapia que se describen en el presente documento.
Un "alergeno" se refiere a una sustancia (antigeno) que puede inducir una respuesta alergica o asmatica en un sujeto susceptible. La lista de alergenos es enorme y puede incluir p6lenes, venenos de insectos, caspa de animales, polvo, esporas de hongos y farmacos (por ejemplo, penicilina).
"Asma" se refiere a un trastorno del sistema respiratorio caracterizado por la inflamaci6n, el estrechamiento de las vias respiratorias y el aumento de la reactividad de las vias respiratorias a agentes inhalados. El asma se asocia con frecuencia, aunque no exclusivamente, con sintomas at6picos o alergicos.
La expresi6n "inhibidor de leucotrienos" incluye cualquier agente o compuesto que inhibe, restringe, retarda o interactua de otro modo con la acci6n o actividad de los leucotrienos, tales como, pero sin limitarse a, inhibidores de 5-lipoxigenasa ("5-LO"), antagonistas de la proteina activadora de la 5-lipoxigenasa, ("FLAP") y antagonistas del leucotrieno D4 ("LTD4").
"Inmunoestimulaci6n" o "inmunopotenciaci6n" se refiere a la activaci6n del sistema inmunitario, incluida la activaci6n humoral o celular, por ejemplo, la activaci6n de una celula, tal como un linfocito citolitico (T o NK) o celula dendritica del sistema inmunitario, por ejemplo, provocando el aumento de la producci6n de citocinas de una celula dendritica que conduce a una potenciaci6n general de las defensas del hospedador (respuesta inmunitaria).
Una "composici6n inmun6gena" se refiere a una composici6n capaz de modular la producci6n de citocinas en un sujeto logrando de ese modo la inmunopotenciaci6n en el sujeto.
Una "cantidad inmunoestimuladora eficaz" es una cantidad eficaz para activar el sistema inmunitario, por ejemplo, que provoca el aumento de la producci6n de citocinas de una celula dendritica que conduce a una potenciaci6n global de las defensas del hospedador (respuesta inmunitaria).
"Potenciaci6n de la respuesta inmunitaria frente a un antigeno" mediante un compuesto se refiere a la potenciaci6n de la respuesta inmunitaria en comparaci6n con aquella que se da en ausencia del compuesto. Una composici6n que induce una respuesta inmunitaria potenciada es una composici6n que comprende generalmente un antigeno y un compuesto inmunopotenciador de molecula pequefa que induce una respuesta inmunitaria superior a una composici6n que comprende un antigeno y no contiene uno o mas compuestos inmunopotenciadores de molecula pequefa. En esta forma de realizaci6n, el compuesto actua como adyuvante, por ejemplo para su uso en los metodos y las composiciones de vacuna.
La expresi6n "cantidad eficaz" es una cantidad necesaria o suficiente para producir un efecto biol6gico deseado. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto para tratar un trastorno infeccioso puede ser una cantidad necesaria para inducir una respuesta inmunitaria especifica frente al antigeno tras la exposici6n a un agente infeccioso. La cantidad eficaz puede variar, dependiendo, por ejemplo, de la afecci6n tratada, del peso del sujeto y de la gravedad de la enfermedad. Un experto en la materia puede determinar facilmente de manera empirica la cantidad eficaz sin excesiva experimentaci6n.
Tal como se utiliza en el presente documento, "una cantidad eficaz para el tratamiento" se refiere a una cantidad suficiente para paliar, mejorar, estabilizar, revertir, ralentizar o retardar la evoluci6n de una afecci6n tal como una patologia.
Un "sujeto" o "paciente" pretende describir un ser humano o animal vertebrado incluidos un perro, gato, mascota de bolsillo, titi, caballo, vaca, cerdo, oveja, cabra, elefante, jirafa, pollo, le6n, mono, buho, rata, ardilla, loris y rat6n.
Una "mascota de bolsillo" se refiere a un grupo de animales vertebrados que caben en un bolsillo, tal como, por ejemplo, hamsteres, chinchillas, hurones, ratas, cobayas, jerbos, conejos y petauros del azucar.
Tal como se utiliza en el presento documento, la expresi6n "ester farmaceuticamente aceptable" se refiere a esteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen facilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos ester adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de acidos carboxilicos alifaticos farmaceuticamente aceptables, particularmente acidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no mas de 6 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de esteres concretos incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
La expresi6n "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo aciclicos de cadena lineal o ramificada que comprenden de uno a diez atomos de carbono, incluidos, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo, y similares.
La expresi6n "alquilo" se refiere a grupos alquilo que no contienen heteroatomos. Por lo tanto, la expresi6n incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. La expresi6n tambien incluye is6meros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, incluidos pero no limitados a, los siguientes, que se proporcionan a modo de ejemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3,-CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), y otros. La expresi6n tambien incluye grupos alquilo ciclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se ha definido anteriormente. La expresi6n tambien incluye grupos alquilo policiclicos tales como, pero sin limitarse a, adamantilo norbornilo y biciclo[2.2.2]octilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal y ramificada como se ha definido anteriormente. Por lo tanto, la expresi6n grupos alquilo no sustituidos incluye grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos alquilo terciarios. Los grupos alquilo no sustituidos pueden estar unidos a uno o mas atomos de carbono, atomos de oxigeno, atomos de nitr6geno, y/o atomos de azufre en el compuesto precursor. Los grupos alquilo no sustituidos preferentes incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y grupos alquilo ciclicos con 1 a 20 atomos de carbono. Los mas preferentes de tales grupos alquilo no sustituidos tienen de 1 a 10 atomos de carbono, mientras que los aun mas preferentes de tales grupos tienen de 1 a 5 atomos de carbono. Los grupos alquilo no sustituidos mas preferentes incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con 1 a 3 atomos de carbono e incluyen metilo, etilo, propilo y -CH(CH3)2.
La expresi6n "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se ha definido anteriormente en el que uno o mas enlaces a un(os) atomo(s) de carbono o hidr6geno estan reemplazados por un enlace a atomos no de carbono y no de hidr6geno, tales como, pero sin limitarse a, un atomo de hal6geno en haluros tales como F, Cl, Br y I; un atomo de f6sforo en grupos tales como fosfato y dialquil alquil fosfonato; un atomo de oxigeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos ester; un atomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos sulf6xido; un atomo de nitr6geno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-6xidos, imidas y enaminas; un atomo de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros heteroatomos en diversos otros grupos. Los grupos alquilo sustituidos tambien incluyen grupos en los que uno o mas enlaces a un(os) atomo(s) de carbono o de hidr6geno estan reemplazados por un enlace a un heteroatomo tal como oxigeno en grupos carbonilo, carboxilo y ester; nitr6geno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Los grupos alquilo sustituidos preferentes incluyen, entre otros, grupos alquilo en los que uno o mas enlaces a un atomo de carbono o hidr6geno estan reemplazados por uno o mas enlaces a atomos de fluor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los que uno o mas enlaces a un atomo de carbono o de hidr6geno estan reemplazados por un enlace a un atomo de oxigeno de manera que el grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi o un grupo heterocicliloxi. Todavia otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil)amina o diheterociclilamina.
El termino "alcoxi" se refiere a RO-en el que R, por ejemplo, es alquilo, tal como el alquilo inferior definido anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi alquilo inferior incluyen metoxi, etoxi, t-butoxi, y similares.
La expresi6n "alcoxi sustituido" se refiere a RO-, en el que R es, por ejemplo, un alquilo sustituido, por ejemplo, con un hal6geno. RO es, por ejemplo OCF3.
El termino "alquenilo" se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada que comprenden de dos a veinte atomos de carbono, que comprenden tambien uno o mas dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen prenilo, 2-propenilo (es decir, alilo), 3-metil-2-butenilo, 3,7-dimetil-2,6-octadienilo, 4,8-dimetil-3,7-nonadienilo, 3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrienilo, y similares.
La expresi6n "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que estan sustituidos, por ejemplo, dietil-hex-5-enilfosfonato, y otros con un grupo alquilo o alquilo sustituido tal como fosfato de dialquilo o un ester tal como un ester de acetato.
El termino "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo tales como grupos alquilo C1-20.
La expresi6n "dialquilamino sustituido" se refiere a un dialquilamino sustituido, por ejemplo, con un acido carboxilico, ester, hidroxi o alcoxi.
El termino "hidroxialquiltio" se refiere a un radical tio que tiene incorporado un grupo hidroxialquilo, en el que el alquilo es por ejemplo alquilo inferior. Un ejemplo es hidroxietiltio, - SCH2CH2OH.
El termino "N-alquilsulfonamida" se refiere al grupo -SO2NH-alquilo, en el que el alquilo es, por ejemplo, octilo.
El termino "alquinilo" se refiere a una cadena lineal o ramificada que comprende de dos a veinte atomos de carbono, que comprende tambien uno o mas triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo, y similares.
La expresi6n "arilo" se refiere a grupos arilo que no contienen heteroatomos. Por lo tanto, la expresi6n incluye, pero no se limita a, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, naftenilo, a modo de ejemplo. Aunque la expresi6n "arilo no sustituido" incluye grupos que contienen anillos condensados tales como naftaleno, no incluye grupos arilo que tengan otros grupos tales como grupos halo o alquilo unidos a uno de los miembros del anillo, ya que los grupos arilo tales como tolilo son considerados en el presente documento grupos arilo sustituidos como se describe mas adelante. Un grupo arilo no sustituido preferente es fenilo. Sin embargo, los grupos arilo no sustituidos pueden estar unidos a uno o mas atomos de carbono, atomos de oxigeno, atomos de nitr6geno y/o atomos de azufre en el compuesto precursor.
La expresi6n "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a los grupos arilo que el que tenian los grupos alquilo sustituidos con respecto a los grupos alquilo. Sin embargo, un grupo arilo sustituido tambien incluye grupos arilo en los que uno de los carbonos aromaticos esta unido a uno de los atomos no de carbono o no de hidr6geno descritos anteriormente y tambien incluye grupos arilo en los que uno o mas carbonos aromaticos del grupo arilo estan unidos a un grupo alquinilo, alquenilo o alquilo sustituido y/o no sustituido, como se define en el presente documento. Esto incluye disposiciones de los enlaces en las que dos atomos de carbono de un grupo arilo estan unidos a dos atomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para definir un sistema de anillo condensado (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo). Por lo tanto, la expresi6n "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a, tolilo e hidroxifenilo, entre otros.
El termino "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo inferior que tiene incorporado un grupo arilo. Los grupos arilalquilo representativos incluyen bencilo, feniletilo, hidroxibencilo, fluorobencilo, fluorofeniletilo, y similares.
La expresi6n "arilarilo condensado" se refiere a un grupo o sustituyente al que se unen dos grupos arilo, que no estan condensados entre si. Los compuestos arilarilo no condensados ejemplares incluyen, por ejemplo, fenilbenceno, difenildiaceno, 4-metiltio-1-fenilbenceno, fenoxibenceno, (2-feniletinil)benceno, difenil cetona, (4fenilbuta-1,3-diinil)benceno, fenilbencilamina, (fenilmetoxi)benceno, y similares. Los grupos arilarilo no fusionados sustituidos preferentes incluyen: 2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 1,4-difenilbenceno, N-[4-(2feniletinil)fenil]-2-[bencilamino]acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]propanamida, 2-amino-N-[4-(2feniletinil)fenil]acetamida, 2-(ciclopropilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2feniletinil)fenil]acetamida, 2-[(2-metilpropil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 5-fenil-2H-benzo[d]1,3-dioxoleno, 2-cloro-1-metoxi-4-fenilbenceno, 2-[(imidazolilmetil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-fenoxibenceno, N-(2-aminoetil)[4-(2-feniletinil)fenil]carboxamida, 2-{[(4-fluorofenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2{[(4-metilfenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1-(trifluorometil)benceno, 1-butil-4-fenilbenceno, 2-(ciclohexilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2(butilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]-2-(4-piridilamino)acetamida, N-[4-(2feniletinil)fenil]-2-(quinuclidin-3-ilamino)acetamida, N-[4-(2-feniletinil)fenil]pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3-metilN-[4-(2-feniletinil)fenil]butanamida, 4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenilamina, 2-(dimetilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3diinil)fenil]acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]acetamida, 4-etil-1-fenilbenceno, 1-[4-(2feniletinil)fenil]etan-1-ona, N-(1-carbamoil-2-hidroxipropil)[4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil]carboxamida, N-[4-(2feniletinil)fenil]propanamida, 4-metoxifenil fenil cetona, fenil-N-benzamida, (terc-butoxi)-N-[(4fenilfenil)metil]carboxamida, acido 2-(3-fenilfenoxi)etanohidroxamico, 3-fenil-fenil propanoato, 1-(4-etoxifenil)-4metoxibenceno, y [4-(2-feniletinil)fenil]pirrol.
La expresi6n "heteroarilarilo no condensado" se refiere a un grupo arilarilo no condensado en el que uno de los grupos arilo es un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3-(2-feniletinil)piridina, fenilpirazol, 5-(2-feniletinil)-1,3-dihidropirimidina-2,4-diona, 4-fenil-1,2,3-tiadiazol, 2(2-feniletinil)pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3-(2-piperazinilfenil)furano, 3-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirrol, y similares. Los grupos heteroarilarilo no fusionados sustituidos preferentes incluyen: 5-(2-feniletinil)pirimidina-2ilamina, 1-metoxi-4-(2-tienil)benceno, 1-metoxi-3-(2-tienil)benceno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3-fenilisoxazol, 2-[3(trifluorometil)fenil]furano, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2-enilbenceno, (hidroxiimino)(5-fenil(2-tienil))metano, 5[(4-metilpiperazinil)metil]-2-feniltiofeno, 2-(4-etilfenil)tiofeno, 4-metiltio-1-(2-tienil)benceno, 2-(3-nitrofenil)tiofeno, (tercbutoxi)-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]carboxamida, hidroxi-N-[(5-fenil(3-piridil))metil]amida, 2-(fenilmetiltio)piridina y benzilimidazol.
La expresi6n "heteroarilheteroarilo no condensado" se refiere a un grupo arilarilo no condensado, en el que ambos grupos arilo son un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilheteroarilo ejemplares incluyen, por ejemplo, 3piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina, y similares. Los grupos heteroarilheteroarilo no fusionados sustituidos preferentes incluyen: 2-(4-piperazinil-3-piridil)furano, dietil(3-pirazin-2-il(4-piridil))amina y dimetil{2-[2-(5-metilpirazin-2-il)etinil](4piridil)}amina.
La expresi6n "arilarilo condensado" se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente que esta condensado y completamente conjugado con un grupo arilo. Los grupos arilarilo condensados representativos incluyen bifenilo, 4-(1-naftil)fenilo, 4-(2-naftil)fenilo, y similares.
La expresi6n " heteroarilarilo condensado" se refiere a un grupo arilo como se ha definido anteriormente que esta condensado y completamente conjugado con un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilarilo condensados representativos incluyen quinolina, quinazolina, y similares.
La expresi6n "heteroarilheteroarilo condensado" se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente que esta condensado y completamente conjugado con otro grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilheteroarilo condensados representativos incluyen pirazalopirimidina, imidazoquinolina, y similares.
El termino "ariloxi" se refiere a RO-en el que R es un grupo arilo. Los grupos arilalcoxi representativos incluyen benciloxi, feniletoxi, y similares.
El termino "arilalcoxi" se refiere a un radical alcoxi inferior que tiene incorporado un grupo arilo. Los grupos arilalcoxi representativos incluyen benciloxi, feniletoxi, y similares.
El termino "ariloxiarilo" se refiere a un radical arilo que tiene incorporado un grupo ariloxi. Los grupos ariloxiarilo representativos incluyen 4-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxi-1-naftilo, 3-fenoxi-1-naftilo, y similares.
El termino "ariloxiarilalquilo" se refiere a un radical arilalquilo que tiene incorporado un grupo ariloxi. Los grupos ariloxiarilalquilo representativos incluyen 4-fenoxifenilmetilo, 3-fenoxifenilmetilo, 4-fenoxifeniletilo, 3-fenoxifeniletilo, y similares.
El termino "arilalcoxiarilo" se refiere a un radical arilo que tiene incorporado un grupo arilalcoxi. Los grupos arilalcoxiarilo representativos incluyen 4-benciloxilfenilo, 3-benciloxifenilo, y similares.
El termino "arilalcoxiarilalquilo" se refiere a un radical arilalquilo que tiene incorporado un grupo arilalcoxi. Los grupos arilalcoxiarilalquilo representativos incluyen 4-benciloxilbencilo, 3-benciloxibencilo, y similares.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un grupo aliciclico que comprende de 3 a 7 atomos de carbono, incluidos pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
El termino "cicloalquilalquilo" se refiere a un radical alquilo inferior que tiene incorporado un grupo cicloalquilo. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-(ciclopropil)etilo, y similares.
El termino "hal6geno" se refiere a yodo, bromo, cloro o fluor; "halo" se refiere a yodo, bromo, cloro o fluoro.
El termino "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo inferior, como se ha definido anteriormente, que porta al menos un sustituyente hal6geno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo o trifluorometilo, y similares.
La expresi6n "heterociclilo" (o heterociclico o heterociclo) se refiere a compuestos ciclicos aromaticos y no aromaticos, incluidos compuestos monociclicos, biciclicos y policiclicos, tales como, pero sin limitarse a, quinuclidilo, que contienen 3 o mas miembros del anillo de los cuales uno o mas es un heteroatomo tal como, pero sin limitarse a, N, O y S. Aunque la expresi6n "heterociclilo sustituido" incluye anillos heterociclicos condensados tales como bencimidazolilo, no incluye grupos heterociclilo que tengan otros grupos tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros del anillo, ya que compuestos tales como 2-metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 4 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo, (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H tetrazolilo, etc.); anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 4 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterociclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 4 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo; anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.); anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, morfolinilo; grupos heterociclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 3 atomos de nitr6geno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzoxazinilo, etc.); anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 3 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.); anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, tiazolodinilo; anillos saturados e insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 atomos de azufre tales como, pero sin limitarse a, tienilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anillos heterociclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 atomos de azufre y de 1 a 3 atomos de nitr6geno tales como, pero sin limitarse a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo 2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etc.); anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen atomos de oxigeno tales como, pero sin limitarse a furilo; anillos heterociclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 atomos de oxigeno tales como benzodioxolilo (por ejemplo 1,3-benzodioxoilo, etc.); anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen un atomo de oxigeno y de 1 a 2 atomos de azufre tales como, pero sin limitarse a, dihidrooxatiinilo; anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 atomos de oxigeno y de 1 a 2 atomos de azufre tales como 1,4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 atomos de azufre tales como benzotienilo, benzoditiinilo; y anillos heterociclicos condensados insaturados que contienen un atomo de oxigeno y de 1 a 2 atomos de oxigeno, tales como benzoxatiinilo. Un grupo heterociclilo tambien incluye los descritos anteriormente en los que uno o mas atomos de S en el anillo estan unidos con doble enlace a uno o dos atomos de oxigeno (sulf6xidos y sulfonas). Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen tetrahidrotiofeno, 6xido de tetrahidrotiofeno y 1,1-di6xido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterociclilo preferentes contienen 5 6 6 miembros en el anillo. Los grupos heterociclilo mas preferentes incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina en los que el atomo de S de la tiomorfolina esta unido a uno o mas atomos de O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano.
La expresi6n "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo como se ha definido anteriormente en el que uno de los miembros del anillo esta unido a un atomo no de hidr6geno tal como se ha descrito anteriormente con respecto a los grupos alquilo sustituidos y a los grupos arilo sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobencitiazolilo, 1-metil piperazinilo y 2-cloropiridilo, entre otros.
"Aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2-NH2. "Aminosulfonilo sustituido" se refiere al grupo -S(O)2-NRR' en el que R es alquilo inferior y R' es hidr6geno o un alquilo inferior. El termino "aralquiloaminosulfonilarilo" se refiere al grupo -aril-S(O)2-NH-aralquilo, en el que el aralquilo es aralquilo inferior.
"Carbonilo" se refiere al grupo divalente -C(O)-.
"Carboniloxi" se refiere generalmente al grupo -C(O)-O-. Tales grupos incluyen esteres, -C(O)-OR, en el que R es alquilo inferior, cicloalquilo, arilo o aralquilo inferior. El termino "carbonilooxicicloalquilo" se refiere generalmente tanto a un "carbonilooxicarbocicloalquilo" como a un "carbonilooxiheterocicloalquilo", es decir, en el que R es un carbocicloalquilo o heterocicloalquilo, respectivamente. El termino "arilcarboniloxi" se refiere al grupo -C(O)-O-arilo, en el que el arilo es un grupo mono- o policiclico, carbocicloarilo o heterocicloarilo. El termino "aralquilcarboniloxi" se refiere al grupo -C(O)-O-aralquilo, en el que el aralquilo es aralquilo inferior.
El termino "sulfonilo" se refiere al grupo -SO2-. "Alquilsulfonilo" se refiere a un sulfonilo sustituido de estructura -SO2R- en el que R es alquilo. Los grupos alquilsulfonilo empleados en los compuestos de la presente invenci6n son por lo general grupos alquilsulfonilo inferior que tienen de 1 a 6 atomos de carbono en su estructura de la cadena principal. Por lo tanto, los grupos alquilsulfonilo tipicos empleados en los compuestos de la presente invenci6n incluyen, por ejemplo, metilsulfonilo (es decir, en el que R es metilo), etilsulfonilo (es decir, en el que R es etilo), propilsulfonilo (es decir, en el que R es propilo), y similares. El termino "arilsulfonilo" se refiere al grupo -SO2-arilo. El termino "aralquilsulfonilo" se refiere al grupo -SO2-aralquilo, en el que el aralquilo es aralquilo inferior. El termino "sulfonamido" se refiere a -SO2NH2.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "carbonilamino" se refiere al grupo divalente -NH-C(O)- en el que el atomo de hidr6geno del nitr6geno de la amida del grupo carbonilamino puede reemplazarse por un grupo alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior. Tales grupos incluyen restos tales como esteres de carbamato (-NH-C(O)O-R) y amidas -NH-C(O)-O-R, en los que R es un aralquilo inferior, o arilo, cicloalquilo o alquilo inferior de cadena lineal o ramificada. El termino "alquiloinferiorcarboniloamino" se refiere a alquilcarbonilamino en el que R es un alquilo inferior que tiene de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono en su estructura de la cadena principal. El termino "arilcarbonilamino" se refiere al grupo -NH-C(O)-R en el que R es un arilo. De forma similar, el termino "aralquilcarbonilamino" se refiere a carbonilamino en el que R es un aralquilo inferior.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "guanidino" o "guanidilo" se refiere a restos derivados de guanidina, H2N-C(=NH)-NH2. Tales restos incluyen aquellos unidos en el atomo de nitr6geno que lleva el doble enlace formal (la posici6n "2" de la guanidina, por ejemplo, diaminometilenamino, (H2N)2C=NH-) y aquellos unidos a cualquiera de los atomos de nitr6geno que llevan un enlace simple formal (las posiciones "1" y/o "3" de la guanidina, por ejemplo, H2N-C(=NH)-NH-). Los atomos de hidr6geno en cualquiera de los nitr6genos pueden reemplazarse con un sustituyente adecuado, tal como alquilo inferior, arilo o aralquilo inferior.
Los grupos cicloimido y heterocicloimido representativos incluyen, por ejemplo, los que se muestran a continuaci6n. Estos cicloimido y heterocicloimido pueden estar sustituidos adicionalmente y pueden estar fijados en varias posiciones como resultara evidente para los expertos en materia de quimica organica y medica junto con la descripci6n del presente documento.
y
Los grupos amidino y heterocicloamidino sustituidos representativos incluyen, por ejemplo, los que se muestran a continuaci6n. Estos grupos amidino y heterocicloamidino pueden estar sustituidos adicionalmente como resultara evidente para los expertos en materia de quimica organica y medica junto con la descripci6n del presente documento.
Los grupos alquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, aminoalquiloxicarboniloamino y arilcarbonilamino sustituidos representativos incluyen, por ejemplo, los que se muestran a continuaci6n. Estos grupos pueden estar sustituidos adicionalmente como resultara evidente para los expertos en materia de quimica organica y medica junto con la descripci6n del presente documento.
Los grupos aminocarbonilo sustituidos representativos incluyen, por ejemplo, los que se muestran a continuaci6n. Estos pueden ser grupos heterociclo sustituidos adicionalmente como resultara evidente para los expertos en materia de quimica organica y medica junto con la descripci6n del presente documento.
Los grupos alcoxicarbonilo sustituidos representativos incluyen, por ejemplo, los que se muestran a continuaci6n. Estos grupos alcoxicarbonilo pueden estar sustituidos adicionalmente como resultara evidente para los expertos en materia de quimica organica y medica junto con la descripci6n del presente documento.
"Sustituido" se refiere al reemplazo definitivo de hidr6geno con uno o mas radicales monovalentes o divalentes. Los grupos de sustituci6n adecuados incluyen los descritos en el presente documento para los grupos concretos, asi como hidroxilo, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxilo, formilo, alquilo, alquilo sustituido, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, alcoxialquilo inferior, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroaralquilcarbonilo, alquiltio, aminoalquilo, cianoalquilo, bencilo, piridilo, pirazolilo, pirrol, tiofeno, imidazolilo, y similares.
La expresi6n "resto de uni6n" se refiere a un enlace covalente o un grupo divalente no ciclado, tal como, por ejemplo, -CO-, -O-, -S-, -CH2-, -NH- y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbonilo, alcoxicarbonilo sustituidos o no sustituidos tal como se definen en el presente documento.
La expresi6n "compuesto SMIP" se refiere a compuestos inmunopotenciadores de molecula pequefa, que incluyen compuestos de molecula pequefa por debajo de aproximadamente un pm de 800 g/mol, capaces de estimular o modular una respuesta proinflamatoria en un paciente. En una forma de realizaci6n, los compuestos SMIP son capaces de estimular las celulas mononucleares de sangre periferica humana para que produzcan citocinas. Los compuestos SMIP y los derivados de los mismos son compuestos de benzazol.
Los compuestos de benzazol como se describen a lo largo de esta solicitud incluyen compuestos de f6rmula (XXI), como se muestra a continuaci6n:
en la que, A esta seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH-y -NR8-; W esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 esta seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y arilo sustituido o no sustituido, y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido.
En otra forma de realizaci6n, los compuestos SMIP tienen actividad antiviral. En otra forma de realizaci6n, los compuestos SMIP tienen actividad antimicrobiana.
Los compuestos SMIP identificados mediante metodos in vitro (ensayos celulares o no celulares) o in vivo se describen minuciosamente en los Metodos 1 y 2.
La presente invenci6n tambien incluye compuestos SMIP marcados isot6picamente, que son estructuralmente identicos a los descritos anteriormente, salvo por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo con una masa at6mica o numero masico diferente de la masa at6mica o numero masico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de is6topos que pueden incorporarse en los compuestos de la invenci6n incluyen is6topos de hidr6geno, carbono, nitr6geno, oxigeno, f6sforo, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invenci6n, profarmacos de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profarmacos que contienen los is6topos mencionados anteriormente y/u otros is6topos de otros atomos, se encuentran dentro del alcance de la presente invenci6n. Determinados compuestos marcados isot6picamente de la presente invenci6n, por ejemplo aquellos en los que se incorporan is6topos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en farmacos y/o ensayos de distribuci6n tisular del sustrato. Los is6topos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son is6topos particularmente preferentes por su facilidad de preparaci6n y detectabilidad. Ademas, la sustituci6n con is6topos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metab6lica, por ejemplo un aumento in vivo de la semivida o una reducci6n de la dosis necesaria y, por lo tanto, puede resultar preferente en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isot6picamente de la presente invenci6n y los profarmacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo procedimientos conocidos o referenciados y sustituyendo un reactivo marcado isot6picamente facilmente disponible por un reactivo no marcado isot6picamente.
Segun la presente invenci6n, se proporcionan metodos para la administraci6n de una cantidad eficaz de un compuesto SMIP para que actue como adyuvante. Tambien se proporcionan composiciones inmun6genas que comprenden un compuesto SMIP, un antigeno y, opcionalmente, otros adyuvantes.
Los compuestos SMIP pueden administrarse en una cantidad inmunoestimuladora eficaz para el tratamiento de canceres o enfermedades infecciosas ya sea en solitario o en combinaci6n con otros agentes terapeuticos. Los compuestos SMIP pueden administrarse en una cantidad eficaz para modular la proliferaci6n celular en el tratamiento del cancer y pueden actuar, por ejemplo, a traves de la apoptosis o la estimulaci6n directa de las celulas
inmunitarias para que produzcan citocinas y/o se activen de otra manera para destruir o contener el crecimiento de las celulas malignas.
La invenci6n proporciona composiciones farmaceuticas, compuestos y composiciones inmun6genas, y metodos para modular la proliferaci6n celular en el tratamiento del cancer, mediante la administraci6n de SMIP.
Como adyuvantes, los compuestos SMIP se combinan con numerosos antigenos y sistemas de transporte para formar un producto de vacuna o composici6n inmun6gena final.
Como agentes inmunoterapeuticos, los compuestos SMIP se utilizan en solitario o en combinaci6n con otras terapias para el tratamiento de infecciones virales o bacterianas cr6nicas, tales como VIH, VHC, VHB, VHS y H. pylori, asi como medicamentos para la reducci6n del crecimiento tumoral.
Se proporciona un compuesto para su uso en la potenciaci6n de una respuesta inmunitaria en un sujeto frente a un antigeno, comprendiendo el metodo administrar a dicho sujeto un antigeno y una cantidad eficaz de un compuesto SMIP o una sal, ester o profarmaco del mismo, para potenciar la respuesta inmunitaria frente a dicho antigeno. El antigeno se asocia, por ejemplo, con una enfermedad tal como la BCG, el c6lera, la peste, la fiebre tifoidea, la infecci6n por hepatitis B, la gripe, la polio inactivada, la rabia, el sarampi6n, las paperas, la rubeola, la poliomielitis oral, la fiebre amarilla, el tetanos, la difteria, haemophilus influenzae b, la infecci6n por meningococos y la infecci6n por neumococos. El antigeno puede ser cualquier antigeno conocido en la tecnica, incluido cualquier antigeno descrito en el presente documento. La respuesta inmunitaria es, por ejemplo, la producci6n celular de una o mas citocinas.
Tambien se proporciona una composici6n farmaceutica que comprende un antigeno y un compuesto SMIP capaz de potenciar una respuesta inmunitaria en un hospedador frente a dicho antigeno. El compuesto SMIP puede estar presente en una concentraci6n eficaz para potenciar una respuesta inmunitaria frente a un antigeno. La composici6n puede comprender adicionalmente un vehiculo acuoso. El antigeno puede asociarse con una enfermedad tal como la BCG, el c6lera, la peste, la fiebre tifoidea, la infecci6n por hepatitis B, la gripe, la polio inactivada, la rabia, el sarampi6n, las paperas, la rubeola, la poliomielitis oral, la fiebre amarilla, el tetanos, la difteria, haemophilus influenzae b, la infecci6n por meningococos y la infecci6n por neumococos. El antigeno puede ser cualquier antigeno conocido en la tecnica, incluido cualquier antigeno descrito en el presente documento. La respuesta inmunitaria es, por ejemplo, la producci6n celular de una o mas citocinas que conduce a la potenciaci6n de las respuestas de los linfocitos T y B especificos de antigeno y de la memoria inmunitaria.
En otro aspecto de la invenci6n, se proporciona un compuesto de benzazol de f6rmula (XXI) como se muestra a continuaci6n:
en la que, A esta seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH-y -NR8-; W esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 esta seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y arilo sustituido o no sustituido; y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido.
Debe entenderse que los compuestos organicos descritos en el presente documento pueden presentar el fen6meno de tautomeria. Debe entenderse que la invenci6n abarca cualquier forma taut6mera de la estructura dibujada. Los compuestos comprenden atomos de carbono asimetricamente sustituidos. Tales atomos de carbono asimetricamente sustituidos pueden dar como resultado que los compuestos comprendan mezclas de estereois6meros en un atomo de carbono asimetricamente sustituido concreto o un solo estereois6mero. Como resultado, quedan incluidas en la presente invenci6n las mezclas racemicas, las mezclas de diastere6meros, asi como los diastere6meros individuales de los compuestos. Los terminos configuraci6n "S" y "R" son como definen las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 para la secci6n E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30. Los terminos a y � se emplean para las posiciones en el anillo de los compuestos ciclicos. El lado a del plano de referencia es el lado en el que se encuentra el sustituyente preferente en la posici6n con la numeraci6n
mas baja. Los sustituyentes que se encuentran en el lado opuesto del plano de referencia se indican con el descriptor �. Cabe sefalar que este uso difiere del de los precursores estequiometricos ciclicos, en los que "a" significa "por debajo del plano" e indica una configuraci6n absoluta. Los terminos configuraci6n "a" y " " son como se define en Chemical Abstracts Index Guide-Anexo IV (1987), parrafo 203.
Una forma de realizaci6n de la invenci6n se refiere a un metodo para inducir un efecto inmunoestimulador en un paciente que comprende administrar un compuesto SMIP en una cantidad eficaz para estimular una respuesta inmunitaria, tal como una respuesta inmunitaria mediada por celulas.
Los compuestos SMIP pueden utilizarse con o sin un antigeno en las aplicaciones terapeuticas, por ejemplo para tratar el cancer o las enfermedades infecciosas. Los compuestos SMIP tambien pueden utilizarse en combinaci6n con otros agentes terapeuticos, tales como anticuerpos monoclonales y antivirales en diferentes aplicaciones terapeuticas.
Una forma de realizaci6n preferente del metodo de inducci6n de un efecto inmunoestimulador en un paciente se refiere a la administraci6n de una composici6n inmun6gena que comprende una vacuna en una cantidad eficaz para estimular una respuesta inmunitaria, tal como una respuesta inmunitaria mediada por celulas y, como adyuvante de vacuna, un compuesto SMIP, en una cantidad eficaz para potenciar la respuesta inmunitaria tal como la respuesta inmunitaria mediada por celulas, a la vacuna.
Se contempla que pueda tratarse un gran numero de trastornos con los compuestos SMIP y las composiciones de la presente invenci6n. Los metodos preferentes de la invenci6n incluyen compuestos SMIP como agentes individuales
o en combinaci6n con (un)otro(s) agente(s), para tratar enfermedades, incluidas enfermedades bacterianas, enfermedades mic6ticas, enfermedades virales, tumores malignos, hiperlipemias y enfermedades isquemicas del coraz6n; por ejemplo, enfermedades digestivas, enfermedades de los 6rganos circulatorios, enfermedades de los 6rganos urinario/genital, enfermedades inmunitarias, enfermedades de los nervios craneales, enfermedades oculares, enfermedades de la piel y enfermedades de la nariz, los oidos y la garganta.
Los ejemplos de tales enfermedades susceptibles a las combinaciones y compuestos SMIP son enfermedades bacterianas tales como la ulcera corneal bacteriana, la conjuntivitis bacteriana, la intoxicaci6n alimentaria bacteriana, el choque septico, el choque por endotoxinas, la endocarditis bacteriana, la meningitis bacteriana, la neumonia bacteriana, el aneurisma bacteriano y el aneurisma cerebral bacteriano; enfermedades virales tales como la meningitis fungica, la ulcera corneal por hongos, las enfermedades fungicas de la piel, la candidiasis y la tifa; enfermedades virales tales como la gastroenterocolitis viral, la hepatitis viral, la bronquitis viral, la colitis viral, la miocarditis viral, la meningitis viral, la enterocolitis viral, la encefalitis viral, la neumonia viral y el SIDA; tumores malignos masivos, como el carcinoma de celulas renales, la micosis fungoide y el granuloma cr6nico; tumores malignos de la sangre tales como el cancer de colon, el cancer rectal, el carcinoma de colon y rectal, el cancer gastrico, el carcinoma de tiroides, el cancer de lengua, el carcinoma de vejiga, el carcinoma ciliar, el hepatoma, el cancer de pr6stata, el carcinoma uterino, el cancer de faringe, el cancer de pulm6n, el cancer de mama, el melanoma maligno, el sarcoma de Kaposi, el tumor cerebral, el neuroblastoma, el tumor de ovario, el tumor testicular, el tumor pancreatico, el cancer renal, el hipernefroma, el hemangioendotelioma, la leucemia de celulas T del adulto (ATL), la leucemia miel6gena cr6nica (LMC) y el linfoma maligno; enfermedades autoinmunitarias, alergicas y virales, tales como la hepatitis activa cr6nica, la gastritis atr6fica, la anemia hemolitica autoinmunitaria, la enfermedad de Basedow, el sindrome de Behcet, la enfermedad de Crohn, el sindrome de CRST, la anemia hemolitica por crioaglutininas, la colitis ulcerosa idiopatica, el sindrome de Goodpasture, el hipertiroidismo, la tiroiditis cr6nica, la inflamaci6n de los alveolos pulmonares, la glomerulonefritis, la purpura trombocitopenica idiopatica, la diabetes mellitus juvenil, la diabetes mellitus insulinodependiente, la leucopenia, la esclerosis multiple, la miastenia grave, la hemoglobinuria paroxistica por frio, la anemia perniciosa, la poliarteritis nodosa, la polimiositis, la cirrosis biliar primaria, la fiebre reumatica, la artritis reumatoide, el sindrome de Sjogren, la oftalmia simpatica, la esclerosis sistemica progresiva, la granulomatosis de Wegener, el asma, la dermatitis at6pica, el asma bronquial, la enfermedad de injerto contra hospedador, la rinitis alergica, la polinosis y la alergia por picadura de abeja; enfermedades hepaticas, tales como la hepatitis alcoh6lica, la hepatitis t6xica, la cirrosis viral, la cirrosis alcoh6lica, la cirrosis t6xica, la cirrosis biliar, el higado graso, el tumor hepatico y el trastorno vascular hepatico; enfermedades de la vesicula biliar/vias biliares tales como la colangitis, la colecistitis, colangitis esclerosante primaria, el tumor de vesicula biliar y el cancer del conducto biliar; enfermedades pancreaticas tales como la insuficiencia aguda, el tumor pancreatico y los quistes pancreaticos; enfermedades de los 6rganos circulatorios tales como la isquemia, la enfermedad cardiaca isquemica, la isquemia cerebral, la migrafa de la arteria basilar, red vascular anormal en la base del cerebro, la apoplejia cerebral, aneurisma en la base del cerebro, la arteriosclerosis, el trastorno endotelial vascular, la diabetes mellitus no insulinodependiente, la oclusi6n del vaso mesenterico y el sindrome de la arteria mesenterica superior; enfermedades nerviosas tales como la enfermedad de Parkinson, la atrofia espinal, la esclerosis lateral amiotr6fica, la enfermedad de Alzheimer, la demencia, la demencia cerebrovascular, la demencia por SIDA y la meningitis; enfermedades digestivas tales como la ulcera peptica, la ulcera peptica de es6fago, p6lipos intestinales, adhesiones intestinales, la rigidez intestinal y la ulcera gastrica; trastornos del suefo causados por la incidencia de enfermedades mentales, depresores del sistema nervioso central, consumo habitual de alcohol y el trastorno del sistema respiratorio; y otras enfermedades inducidas por los efectos secundarios que acompafan a la administraci6n de hipn6ticos.
Los agentes combinados con los compuestos SMIP, que se consideran utiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas, incluyen aquellos bien conocidos en la tecnica, tales como anestesicos, sedantes hipn6ticos, ansioliticos, antiepilepticos, antipireticos, antiflogisticos, estimulantes, antihipn6ticos, farmacos antiparkinsonianos, agentes para la psiconeurosis, agentes para el sistema nervioso central, relajantes de la musculatura esqueletica, agentes para el sistema nervioso aut6nomo, agentes antiespasticos, agentes citot6xicos, anticuerpos monoclonales, farmacos oftalmicos, farmacos para la nariz y el oido, farmacos contra el vertigo, cardiot6nicos, farmacos antiarritmicos, diureticos, farmacos hipotensores, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, farmacos vasodilatadores perifericos, farmacos antihiperlipidemicos, estimulantes respiratorios, farmacos antitusigenos y expectorantes, broncodilatadores, farmacos antialergicos, farmacos antidiarreicos, farmacos para los trastornos intestinales, farmacos para la ulcera peptica, digestivos estomacales, antiacidos, colagogos, farmacos de hormonas hipofisiarias, hormonas de las glandulas salivales, farmacos de hormonas tiroideas, farmacos antitiroideos, esteroides anabolizantes, corticosteroides, farmacos andr6genos, farmacos estr6genos, farmacos de hormonas del cuerpo luteo, hormonas mixtas, farmacos para enfermedades urogenitales, farmacos para enfermedades anales, antisepticos/esterilizaciones quirurgicas, protectores para heridas, agentes externos para enfermedades purulentas, analgesicos, antipruriginosos, astringentes, antifloglsticos, agentes externos para enfermedades parasitarias de la piel, farmacos suavizantes, productos causticos, farmacos orales/dentales, vitaminas, preparaciones inorganicas, liquidos suplementarios, hemostaticos, farmacos anticoagulantes, farmacos para las enfermedades hepaticas, antidotos, farmacos para las intoxicaciones habituales, farmacos para el tratamiento de la gota, preparaciones de enzimas, farmacos para la diabetes, antionc6ticos, antihistaminicos, farmacos para el tratamiento de estimulaci6n, antibi6ticos, quimioterapicos, preparaciones biol6gicas, antihelminticos, antiprotozoarios, farmacos para preparaciones, medios de contraste de rayos X y farmacos de diagn6stico.
Se proporcionan metodos de la invenci6n adicionales en los que las composiciones descritas en el presente documento se utilizan para el tratamiento del cancer y la reducci6n del crecimiento tumoral. En un aspecto, un compuesto SMIP de la invenci6n se combina con un MAb conocido para el tratamiento del cancer. En un aspecto actualmente preferente de esta forma de realizaci6n de la presente invenci6n, se administran un anticuerpo y un compuesto SMIP. Puede ser particularmente preferente que dicho anticuerpo, individualmente, tenga un efecto inhibidor sobre el crecimiento celular del tumor y que el compuesto SMIP induzca la producci6n de citocinas.
Segun otra forma de realizaci6n de la presente invenci6n, se proporciona una composici6n terapeutica para inhibir el crecimiento de las celulas tumorales en un sujeto, composici6n que comprende una cantidad eficaz de una combinaci6n de al menos un compuesto SMIP y un MAb y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, en el que dicha combinaci6n es mas eficaz para inhibir el crecimiento de determinadas celulas tumorales de mamiferos que cualquiera de los agentes cuando se administra individualmente.
En otra forma de realizaci6n, se proporcionan metodos para tratar el cancer en los que se combinan agentes anticancerosos conocidos con compuestos SMIP para reducir el crecimiento tumoral en un sujeto. Se contemplan para su uso en los metodos de la presente invenci6n varios agentes anticancerosos adecuados. De hecho, la presente invenci6n contempla, pero no se limita a, la administraci6n de numerosos agentes anticancerosos tales como: agentes que inducen la apoptosis; polinucle6tidos (por ejemplo, ribozimas); polipeptidos (por ejemplo, enzimas); farmacos; mimeticos biol6gicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibi6ticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas; compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con farmacos anticancerosos, toxinas y/o radionuclidos; modificadores de la respuesta biol6gica (por ejemplo interferones [por ejemplo IFN-a, etc.] e interleucinas [por ejemplo, IL-2, etc.], etc.); agentes de inmunoterapia adoptiva; factores de crecimiento hematopoyetico; agentes que inducen la diferenciaci6n celular del tumor (por ejemplo, acido todo-trans retinoico, etc.); reactivos de terapia genica; nucle6tidos y reactivos de terapia antisentido; vacunas antitumorales; e inhibidores de la angiogenesis, y similares. Los expertos en la materia conocen otros numerosos ejemplos de terapias contra el cancer y compuestos quimioterapeuticos adecuados para la coadministraci6n con los compuestos SMIP descritos.
En las formas de realizaci6n preferentes, los agentes anticancerosos comprenden agentes que inducen o estimulan la apoptosis. Los agentes que inducen la apoptosis incluyen, pero no se limitan a, radiaci6n (por ejemplo, W); inhibidores de quinasas (por ejemplo, inhibidor de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico [EGFR]; inhibidor de la quinasa del receptor del factor de crecimiento vascular [VGFR], inhibidor de la quinasa del receptor 5 del factor de crecimiento de fibroblastos [FGFR], inhibidor de quinasa I del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PGFR], e inhibidores de la Bcr-Abl quinasa tales como STI-571, Gleevec y Glivec]); moleculas antisentido; anticuerpos [por ejemplo, Herceptin y Rituxan]; antiestr6genos [por ejemplo, raloxifeno y tamoxifeno]; antiandr6genos [por ejemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, aminoglutetamida, ketoconazol y corticosteroides]; inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) [por ejemplo, Celecoxib, meloxicam, NS-398 y farmacos antiinflamatorios no esteroideos I (AINE)]; y farmacos quimioterapeuticos contra el cancer [por ejemplo, irinotecan (Camptosar), CPT-11, fludarabina (Fludara), dacarbazina (DTIC), dexametasona, mitoxantrona, Mylotarg, VP-16, cisplatino, 5-FU, Doxorubicina, Taxotere o taxol]; moleculas de sefalizaci6n celular; ceramidas y citosinas; y estaurosprina, y similares.
En otra forma de realizaci6n se proporcionan metodos de tratamiento de las alergias que comprenden administrar un compuesto SMIP en solitario o en combinaci6n con otro agente conocido por ser eficaz contra las alergias, en el que dicha combinaci6n es mas eficaz para tratar una afecci6n alergica que el(los) agente(s) conocido(s) sin la adici6n de dicho compuesto SMIP. En una forma de realizaci6n mas preferente, el agente conocido es un inhibidor de leucotrienos y/o antihistaminico. En otra forma de realizaci6n preferente, la afecci6n alergica es el asma. En otra forma de realizaci6n preferente, la afecci6n alergica esta seleccionada del grupo que consiste en rinitis alergica, dermatosis y urticaria. En una forma de realizaci6n aun mas preferente, la combinaci6n se administra a un sujeto por via enteral, parenteral, intranasal, subcutanea o intraarterial.
En otra forma de realizaci6n, la presente invenci6n proporciona procedimientos de cribado de un compuesto SMIP y un compuesto de ensayo que comprenden: proporcionar un compuesto SMIP; un compuesto de ensayo; un primer grupo de celulas; y poner en contacto el primer grupo de celulas con el compuesto SMIP y con el compuesto de ensayo; y observar los efectos de poner en contacto el primer grupo de celulas con el compuesto SMIP y con el compuesto de ensayo. En algunas de estas formas de realizaci6n, la presente invenci6n proporciona adicionalmente la etapa adicional de comparar los efectos observados en las primeras celulas frente a un segundo grupo de las celulas en contacto con el compuesto SMIP en solitario, o con el compuesto de ensayo en solitario. Los efectos que pueden observarse incluyen, pero no se limitan a, cambios en la proliferaci6n celular, cambios en los niveles de TNF alfa, cambios en el contenido viral de una celula infectada, cambios en los niveles de infecci6n bacteriana en una celula, cambios en los niveles de histamina de una celula, cambios en las estadisticas de apoptosis y cambios en la expresi6n de proteinas de la familia Bcl-2, y similares.
La medici6n cualitativa y cuantitativa de la respuesta inmunitaria de un compuesto o composici6n puede llevarse a cabo utilizando metodos conocidos en la tecnica, tales como medir la producci6n de anticuerpos especificos de anticuerpo, la activaci6n de poblaciones especificas de linfocitos tales como linfocitos T CD4+, CD8+ o celulas NK, y/o la producci6n de citocinas tales como IFN, IL-2, IL-4 o IL-12. Los metodos para medir las respuestas inmunitarias especificas incluyen el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) como se conoce en la tecnica. La medici6n de los numeros de los tipos especificos de linfocitos tales como linfocitos T CD4+ pueden conseguirse, por ejemplo, con separaci6n de celulas activadas por fluorescencia (FACS). Los ensayos de citotoxicidad pueden realizarse, por ejemplo, como se describe en Raz et al., (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91:9519-9523. Las concentraciones sericas de citocinas pueden medirse, por ejemplo, mediante ELISA. Tales ensayos se describen, por ejemplo, en Selected Methods in Cellular Immunology (1980) Mishell y Shiigi, eds., WH Freeman and Co.
En una forma de realizaci6n, un compuesto o composici6n, tal como un compuesto SMIP, se considera eficaz para inducir una respuesta inmunitaria si una concentraci6n de 20 !M (o, como alternativa, 100 !M, 6 200 !M, 6 300 !M) del compuesto SMIP provoca la producci6n de TNF-a en un ensayo in vitro basado en celulas de celulas mononucleares de sangre periferica humana, en el que la concentraci6n de las celulas mononucleares de sangre periferica humana es aproximadamente 500.000/ml y en el que las celulas se exponen al compuesto durante aproximadamente 18-24 horas, por ejemplo, aproximadamente 24 horas.
El metodo anterior de estimulaci6n de una respuesta inmunitaria local, por ejemplo en las celulas o tejidos seleccionados de un paciente, incluye la estimulaci6n de una respuesta inmunitaria local en la que las celulas o tejidos seleccionados estan infectados o son cancerosos. En una forma de realizaci6n, las celulas o tejidos seleccionados se infectan con un hongo o una bacteria. En otra forma de realizaci6n, los tejidos seleccionados se inflaman con un alergeno, por ejemplo, en una afecci6n asmatica. En otra forma de realizaci6n, las celulas seleccionadas se infectan con un virus o una bacteria. En todavia una forma de realizaci6n mas concreta, el agente infeccioso es VHC, VIH, VHB, VHS, H. pylori, VHS tipo 1 6 2, o el virus del papiloma humano.
Los metodos y compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse generalmente para el tratamiento del asma dirigiendo la respuesta inmunitaria lejos de la secreci6n de citocinas de tipo 2 y los mecanismos efectores (por ejemplo, la producci6n de IgE y/o la activaci6n de mastocitos/bas6filos).
Las composiciones inmun6genas de la invenci6n pueden contener adicionalmente ingredientes, excipientes, vehiculos y similares, farmaceuticamente aceptables, bien conocidos por los expertos en la materia.
La composici6n de vacuna puede incluir un adyuvante adicional. Los adyuvantes preferentes para potenciar la eficacia de la composici6n incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de aluminio (alumbre), tales como hidr6xido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, etc.; (2) formulaciones de emulsiones de aceite en agua (con o sin agentes inmunoestimuladores especificos tales como peptidos de muramilo o componentes de la pared celular bacteriana), tales como, por ejemplo (a) MF59™ (WO90/14837), que contiene escualeno al 5%, Tween 80 al 0,5% y Span 85 al 0,5% (que contiene opcionalmente MTP-PE) formulada en particulas submicrometricas utilizando un microfluidizador, (b) SAF, que contiene escualeno al 5%, Tween 80 al 0,5%, polimero L121 bloqueado con Pluronic al 5% y Thr-MDP microfluidizado en una emulsi6n submicrometrica o agitado en v6rtex para generar una emulsi6n de mayor tamafo de particula y (c) sistema adyuvante Ribi™ (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT) que contiene escualeno al 2%, Tween 80 al 0,2% y uno o mas componentes de la pared celular bacteriana del grupo que consiste en monofosforil lipido A (MPL), dimicolato de trehalosa (TDM) y esqueleto de la pared celular (CWS), preferentemente MPL + CWS (Detox™); (3) pueden utilizarse adyuvantes de saponina, tales como QS21 o Stimulon™ (Cambridge Bioscience, Worcester, MA) o particulas generadas a partir de los mismos tales como ISCOM (complejos inmunoestimuladores), ISCOM que pueden estar desprovistos de detergente adicional, por ejemplo WO00/07621; (4) adyuvante completo de Freund (CFA) y adyuvante incompleto de Freund (IFA); (5) citocinas, tales como interleucinas (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 (WO99/44636), etc.), interferones (por ejemplo interfer6n gamma), factor estimulador de las colonias de macr6fagos (M-CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), etc.; (6) monofosforil lipido A (MPL) o MPL 3-O-desacilado (3dMPL), opcionalmente en ausencia sustancial de alumbre cuando se utiliza con sacaridos de neumococos, por ejemplo, WO00/56358; y RC529 (7) combinaciones de 3dMPL con, por ejemplo, QS21 y/o emulsiones de aceite en agua, por ejemplo EP-A-0835318; (8) oligonucle6tidos que comprenden motivos CpG, es decir, que contienen al menos un dinucle6tido CG, utilizandose 5-metilcitosina opcionalmente en vez de citosina; (9) un eter de polioxietileno o un ester de polioxietileno, por ejemplo WO99/52549; (10) un tensioactivo de ester de sorbitan de polioxietileno en combinaci6n con un octoxinol (WO0121207) o un tensioactivo de alquil eter o ester de polioxietileno en combinaci6n con al menos un tensioactivo no i6nico adicional tal como un octoxinol (WO01/21152); (11) una saponina y un oligonucle6tido inmunoestimulador (por ejemplo, un oligonucle6tido CpG) (WO00/62800); (12) un inmunoestimulador y una particula de sal metalica, por ejemplo WO00/23105; (13) una saponina y una emulsi6n de aceite en agua, por ejemplo WO99/11241; (14) una saponina (por ejemplo QS21) + 3dMPL + IL-12 (opcionalmente + un esterol) por ejemplo, WO98/57659; (14) otras sustancias que actuan como agentes inmunoestimuladores para potenciar la eficacia de la composici6n. En una forma de realizaci6n concreta, resultan preferentes el alumbre (especialmente hidr6xido y/o fosfato de aluminio) y MF59 para su uso con los antigenos sacaridos.
La invenci6n tambien se refiere a la administraci6n de la composici6n inmun6gena. La vacuna se administra en una cantidad eficaz para estimular una respuesta inmunitaria. La cantidad que constituye una cantidad eficaz depende, entre otras cosas, en la vacuna concreta utilizada, del compuesto adyuvante concreto que se administra y de la cantidad del mismo, de la respuesta inmunitaria que debe potenciarse (humoral o mediada por celulas), del estado del sistema inmunitario (por ejemplo, suprimido, comprometido, estimulado) y del resultado terapeutico deseado. Por consiguiente, no resulta practico establecer de manera general la cantidad que constituye una cantidad eficaz de la vacuna. Sin embargo, los expertos habituales en la tecnica pueden determinar facilmente la cantidad apropiada con la debida consideraci6n de tales factores.
Las composiciones inmun6genas de la invenci6n pueden administrarse a animales, por ejemplo, mamiferos humanos y no humanos, incluidos, por ejemplo, mascotas de bolsillo, aves y similares, segun metodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia (por ejemplo, por via oral, subcutanea, nasal, t6pica).
Las vacunas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, cualquier material que aumente la respuesta inmunitaria humoral o mediada por celulas, o ambas. Las vacunas adecuados incluyen antigenos de virus y bacterias vivas y antigenos de virus inactivados, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fungicos y bacterianos, toxinas, toxoides, polisacaridos, proteinas, glicoproteinas, peptidos, y similares. Tambien pueden utilizarse vacunas convencionales, tales como las utilizadas con relaci6n a BCG (bacterias vivas), c6lera, peste y fiebre tifoidea (bacterias muertas), hepatitis B, gripe, polio inactivada y rabia (virus inactivado), sarampi6n, paperas, rubeola, polio oral y fiebre amarilla (virus vivo), tetanos y difteria (toxoides), Haemophilus influenzae B, meningococos, y neumococos (polisacaridos bacterianos). Puede utilizarse cualquier antigeno conocido en la tecnica o descrito en el presente documento.
Por otra parte, se contempla utilizar determinadas vacunas actualmente en experimentaci6n, especialmente materiales tales como proteinas recombinantes, glicoproteinas y peptidos que no provocan una respuesta inmunitaria fuerte, con relaci6n al compuesto SMIP. Los antigenos de subunidades experimentales ejemplares incluyen los relacionados con enfermedades virales tales como el adenovirus, el SIDA, la varicela, el citomegalovirus, el dengue, la leucemia felina, la peste aviar, la hepatitis A, la hepatitis B, la hepatitis C, el VHS-1, el VHS-2, la peste porcina clasica, la gripe A, la gripe B, la encefalitis japonesa, el sarampi6n, la parainfluenza, la rabia, el virus sincitial respiratorio, el rotavirus, la verruga y la fiebre amarilla.
Los antigenos especificos para su uso con la invenci6n incluyen, pero no se limitan a, los que se enumeran a continuaci6n. El(los) numero(s) entre parentesis indica(n) las fuentes representativas del antigeno. La lista de fuentes sigue a la lista de antigenos.
Los antigenos especificos incluyen: un antigeno proteico de N. meningitidis serogrupo B (1-7); una preparaci6n de vesiculas de la membrana externa (OMV) de N. meningitidis serogrupo B (8, 9, 10, 11); un antigeno sacarido de N. meningitidis serogrupo A, C, W135 y/o Y, tal como el oligosacarido (12) del serogrupo C (13); un antigeno sacarido de Streptococcus pneumoniae (14, 15, 16); un antigeno de N. gonorrhoeae (1, 2, 3); un antigeno de Chlamydia pneumoniae (17, 18, 19, 20, 21, 22, 23); un antigeno de Chlamydia trachomatis (24); un antigeno del virus de la hepatitis A, tal como un virus inactivado (25, 26); un antigeno del virus de la hepatitis B, tal como los antigenos de superficie y/o de la nucleocapside (por ejemplo, 26, 27); un antigeno del virus de la hepatitis C (28); un antigeno de Bordetella pertussis, tal como la holotoxina petussis (PT) y hemaglutinina filamentosa (FHA) de B. pertussis, opcionalmente tambien en combinaci6n con pertactina y/o los aglutin6genos 2 y 3 (29, 30); un antigeno de la difteria, tal como un toxoide de la difteria (31: capitulo 3) por ejemplo, el mutante CRM197 (32); un antigeno del tetanos, tal como un toxoide del tetanos (31: capitulo 4); un antigeno proteico de Helicobacter pylori tal como CagA (33), VacA (33), NAP (34), HopX (5), HopY (35) y/o ureasa; un antigeno sacarido de Haemophilus influenzae B (13); un antigeno de Porphyromonas gingivalis (36); antigeno(s) de la polio (37, 38), tales como IPV u OPV; antigeno(s) de la rabia (39) como virus inactivado liofilizado (40, RabAvert™); antigenos del sarampi6n, las paperas y/o la rubeola (31: capitulos 9, 10 y 11); antigeno(s) de la gripe (31: capitulo 19), tales como las proteinas de superficie hemaglutinina y/o neuraminidasa; un antigeno de Moraxella catarrhalis (41); un antigeno de Streptococcus agalactiae (estreptococo del grupo B) (42, 43); un antigeno de Streptococcus pyogenes (estreptococo del grupo A) (43, 44, 45); y un antigeno de Staphylococcus aureus (46).
La composici6n puede comprender uno o mas de los antigenos anteriormente indicados.
Cuando se utiliza un antigeno sacarido o carbohidrato, esta preferentemente conjugado con una proteina transportadora con el fin de potenciar la antigenicidad (47-56). Las proteinas transportadoras preferentes son toxoides o toxina bacteriana, tal como los toxoides de la difteria o el tetanos. Resulta particularmente preferente el toxoide de difteria CRM197. Otras proteinas transportadoras adecuadas incluyen la proteina de la membrana externa de N. meningitidis (57), peptidos sinteticos (58, 59), proteinas de choque termico (60), proteinas de pertussis (61, 62), proteina D de H. influenzae (63), la toxina A o B de C. difficile (64) etc. Cuando una mezcla comprende sacaridos capsulares de ambos serogrupos A y C, resulta preferente que la relaci6n (p/p) entre sacarido MenA y sacarido MenC sea superior a 1 (por ejemplo, 2:1, 3:1, 4:4, 5:1, 10:1 o superior). Los sacaridos de diferentes serogrupos de N. meningitidis pueden conjugarse con las mismas o diferentes proteinas transportadoras.
Puede utilizarse cualquier reacci6n de conjugaci6n adecuada, con cualquier conector adecuado cuando sea necesario. Los antigenos de proteinas t6xicas pueden destoxificarse cuando sea necesario (por ejemplo destoxificaci6n de la toxina de pertussis por medios quimicos y/o geneticos (30)). Cuando se incluya en la composici6n un antigeno de la difteria, resulta preferente incluir tambien antigenos del tetanos y antigenos de pertussis. De forma similar, cuando se incluya un antigeno del tetanos, tambien resulta preferente incluir antigenos de la difteria y de pertussis. De forma similar, cuando se incluya un antigeno de pertussis, resulta preferente incluir tambien antigenos de la difteria y del tetanos.
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos SMIP descritos en el presente documento pueden incluir aditivos tales como excipientes. Los excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen agentes de procesamiento y potenciadores y modificadores del transporte de farmacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacaridos, disacaridos, almid6n, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, dextrosa, hidroxipropil-�-ciclodextrina, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusi6n, resinas de intercambio i6nico, y similares, asi como combinaciones de cualquiera de dos o mas de los mismos. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991) o "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland (2000).
Las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la invenci6n pueden estar en cualquier forma adecuada para el metodo de administraci6n previsto, incluida, por ejemplo, una soluci6n, una suspensi6n o una emulsi6n. Para preparar las soluciones, suspensiones y emulsiones se utilizan por lo general vehiculos liquidos. Los vehiculos liquidos contemplados para su uso en la practica de la presente invenci6n incluyen, por ejemplo, agua, soluci6n salina, disolvente(s) organico(s) farmaceuticamente aceptable(s), aceites o grasas farmaceuticamente aceptables, y similares, asi como mezclas de dos o mas de los mismos. El vehiculo liquido puede contener otros aditivos farmaceuticamente aceptables adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes, agentes de suspensi6n, espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores, y similares. Los disolventes organicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidricos, tales como etanol y alcoholes polihidricos, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo, aceite de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cartamo, aceite de semilla de algod6n, y similares. Para la administraci6n parenteral, el vehiculo puede ser tambien un ester oleoso tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo, y similares. Las composiciones de la presente invenci6n tambien pueden estar en forma de microparticulas, microcapsulas, encapsulados liposomales, y similares, asi como combinaciones de cualquiera de dos o mas de los mismos.
Otros aditivos incluyen agentes inmunoestimuladores conocidos en la tecnica. Se describen oligonucle6tidos y polinucle6tidos inmunoestimuladores en los documentos PCTWO 98/55495 y PCTWO 98/16247. En la solicitud de patente de EE.UU. N° 2002/0164341 se describen adyuvantes que incluyen un dinucle6tido CpG no metilado (CpG ODN) y un adyuvante de acido no nucleico. En la solicitud de patente de EE.UU. N° 2002/0197269 se describen composiciones que comprenden un antigeno, un CpG-ODN antigenico y un polimero policati6nico. Pueden utilizarse otros aditivos inmunoestimuladores descritos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. N° 5.026.546, la patente de EE.UU. N° 4.806.352 y la patente de EE.UU. N° 5.026.543.
Puede utilizarse un sistema de administraci6n de liberaci6n controlada, tal como un sistema de matriz de difusi6n controlada o un sistema erosionable, tal como se describe por ejemplo en: Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pags. 155-198 y Ron y Langer, "Erodible Systems", pags. 199-224, en "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York 1992. La matriz puede ser, por ejemplo, un material biodegradable que puede degradarse de manera espontanea in situ e in vivo, por ejemplo, por hidr6lisis o escisi6n enzimatica, por ejemplo, mediante proteasas. El sistema de administraci6n puede ser, por ejemplo, un copolimero o polimero sintetico o de origen natural, por ejemplo en forma de hidrogel. Los ejemplos de polimeros con enlaces escindibles incluyen poliesteres, poliortoesteres, polianhidridos, polisacaridos, poli(fosfoesteres), poliamidas, poliuretanos, poli(imidocarbonatos) y poli(fosfacenos).
Los compuestos de la invenci6n pueden administrarse por via enteral, oral, parenteral, sublingual, por pulverizaci6n para inhalaci6n, por via rectal o por via t6pica en formulaciones de dosificaci6n unitaria que contienen vehiculos, adyuvantes y excipientes convencionales no t6xicos farmaceuticamente aceptables, como se desee. Por ejemplo, los modos de administraci6n adecuados incluyen las vias oral, subcutanea, transdermica, transmucosa, iontoforetica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, subdermica, rectal, y similares. La administraci6n t6pica tambien puede implicar el uso de la administraci6n transdermica, tal como parches transdermicos o dispositivos de iontoforesis. El termino "parenteral" incluye inyecciones subcutaneas, la inyecci6n intravenosa, intramuscular, intraesternal o tecnicas de infusi6n.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles pueden formularse segun la tecnica conocida utilizando agentes de suspensi6n y dispersantes o humectantes adecuados. La preparaci6n inyectable esteril tambien puede ser una soluci6n o suspensi6n inyectable esteril en un disolvente o diluyente no t6xico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una soluci6n en 1,3-propanodiol. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la soluci6n de Ringer y la soluci6n isot6nica de cloruro s6dico. Ademas, se emplean convencionalmente aceites no volatiles esteriles como medio disolvente o de suspensi6n. Para ello puede emplearse cualquier aceite no volatil suave incluidos mono- o digliceridos sinteticos. Ademas, en la preparaci6n de inyectables se utilizan acidos grasos tales como acido oleico.
Pueden prepararse supositorios para la administraci6n rectal del farmaco mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son s6lidos a temperaturas normales pero liquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundiran en el recto y liberaran el farmaco.
Las formas de dosificaci6n s6lidas para la administraci6n oral pueden incluir capsulas, comprimidos, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificaci6n s6lidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almid6n. Tales formas de dosificaci6n tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las capsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificaci6n pueden comprender tambien amortiguadores de pH. Los comprimidos y las pildoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entericos.
Las formas de dosificaci6n liquidas para la administraci6n oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes utilizados comunmente en la tecnica, tales como agua. Tales composiciones tambien pueden comprender adyuvantes, tales como humectantes, agentes de suspensi6n y emulsionantes, ciclodextrinas y edulcorantes, saporiferos y aromatizantes.
En cuanto a la forma de administraci6n, hay que destacar que es la combinaci6n de agentes terapeuticos lo que da lugar a su efecto terapeutico sinergico sin importar si los agentes primero y segundo se administran juntos o por separado. Por lo tanto, los dos agentes pueden administrarse juntos en una sola dosis o en dosis separadas con respecto al espacio y al tiempo.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la invenci6n generalmente incluyen cualquier cantidad suficiente para tratar de forma detectable las infecciones virales.
El exito del tratamiento de un sujeto segun la invenci6n puede dar como resultado una reducci6n o un alivio de los sintomas en un sujeto aquejado de un trastorno medico o biol6gico, por ejemplo, hasta detener la evoluci6n adicional del trastorno, o la prevenci6n del trastorno.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una forma de dosificaci6n unitaria variara en funci6n del hospedador tratado y del modo de administraci6n concreto. Sin embargo, se entendera que la dosis especifica para cualquier paciente concreto dependera de diversos factores incluidos la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administraci6n, la via de administraci6n, la velocidad de excreci6n, la combinaci6n de farmacos y la gravedad de la enfermedad concreta sometida a terapia. La cantidad terapeuticamente eficaz para una situaci6n dada puede determinarse facilmente mediante experimentaci6n rutinaria y se encuentra dentro de los conocimientos y el juicio del medico.
Los compuestos de la presente invenci6n tambien pueden administrarse en forma de liposomas. Como es conocido en la tecnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolipidos u otras sustancias lipidicas. Los liposomas estan formados por cristales liquidos hidratados mono- o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Puede utilizarse cualquier lipido no t6xico, fisiol6gicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invenci6n, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los lipidos preferentes son los fosfolipidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Metods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.W., p. 33 y siguientes (1976).
Aunque los compuestos de la invenci6n pueden administrarse como el unico agente farmaceutico activo, tambien pueden utilizarse en combinaci6n con uno o mas de otros agentes utilizados en el tratamiento de los trastornos. Los agentes representativos utiles en combinaci6n con los compuestos de la invenci6n para el tratamiento de infecciones virales incluyen, por ejemplo, interfer6n, ribavirina, ganciclovir, y similares.
Cuando se utilizan agentes activos adicionales en combinaci6n con los compuestos de la presente invenci6n, los agentes activos adicionales pueden emplearse generalmente en cantidades terapeuticas como se indica en el PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) 53a Edici6n (1999) o en las cantidades terapeuticamente utiles conocidas para un experto habitual en la tecnica.
Los compuestos de la invenci6n y los demas agentes terapeuticamente activos pueden administrarse a la dosis clinica maxima recomendada o a dosis menores. Pueden modificarse los niveles de dosificaci6n de los compuestos activos en las composiciones de la invenci6n con el fin de obtener una respuesta terapeutica deseada dependiendo de la via de administraci6n, la gravedad de la enfermedad y la respuesta del paciente. La combinaci6n puede administrarse como composiciones separadas o como una forma de dosificaci6n unitaria que contenga ambos agentes. Cuando se administra como una combinaci6n, los agentes terapeuticos pueden formularse como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapeuticos pueden administrarse como una unica composici6n.
Los compuestos de la presente invenci6n pueden sintetizarse facilmente utilizando los metodos descritos en el presente documento, u otros metodos bien conocidos en la tecnica.
Los compuestos pueden utilizarse en forma de sales derivadas de acidos organicos o inorganicos. Estas sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Ademas, los grupos que contienen nitr6geno basico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como yoduros, bromuros y cloruro de butilo, propilo, etilo y metilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de diamilo, dibutilo, dietilo y dimetilo, haluros de cadena larga tales como yoduros, bromuros y cloruros de estearilo, miristilo , laurilo y decilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen productos dispersables o solubles en aceite o en agua.
Los ejemplos de acidos que pueden emplearse para formar sales de adici6n de acidos farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhidrico, acido sulfurico y acido fosf6rico y acidos organicos tales como acido oxalico, acido maleico, acido succinico y acido citrico. Las sales de adici6n basicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificaci6n finales de los compuestos de f6rmula (I) o por separado haciendo reaccionar restos de acido carboxilico con una base adecuada tal como el hidr6xido, carbonato o bicarbonato de un cati6n metalico farmaceuticamente aceptable o con amoniaco, o una amina organica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio, y similares, asi como amonio no t6xico, amonio cuaternario y cationes de amina, incluidos, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formaci6n de sales de adici6n de bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares.
Se describen diversos compuestos y metodos de su sintesis en las solicitudes de patente internacional Nos WO02/18327 (compuestos basados en piridilamida y benzamida); WO0222598 y WO02/18383 (compuestos basados en ABIQ); y WO 02/81443 (compuestos basados en ftalamida), que resultan ser utiles para la inmunopotenciaci6n en el contexto de la presente invenci6n. Otros compuestos o productos intermedios de interes en la presente invenci6n se adquirieron en fuentes disponibles en el mercado utilizando el siguiente metodo: se introdujo la estructura quimica de interes en la base de datos ACD-SC (de MDL Information Systems). Una busqueda de las siguientes empresas/instituciones, entre otras, recuper6 informaci6n sobre el proveedor y la compra del compuesto identificado: ASDI, ASINEX, BIONET, CHEMBRIDGE, CHEMDIV, CHEMEX, CHEMSTAR, COMGENEX, CSC, INTERBIOSCREEN, LABOTEST, MAYBRIDGE, MICROSOURCE/GENESIS, OLIVIA, ORION, PEAKDALE, RYAN SCIENTIFIC, SPECS, TIMTEC, U OF FLORIDA, y ZELINSKY.
Referencias de los antigenos:
1 Solicitud de patente internacional WO99/24578 2 Solicitud de patente internacional WO99/36544. 3 Solicitud de patente internacional WO99/57280. 4 Solicitud de patente internacional WO00/22430. 5 Tettelin et al. (2000) Science 287:1809-1815. 6 Solicitud de patente internacional WO96/29412. 7 Pizza et al. (2000) Science 287:1816-1820. 8 PCTWO 01/52885. 9 Bjune et al. (1991) Lancet 338(8775). 10 Fuskasawa et al. (1999) Vaccine 17:2951-2958. 11 Rosenqist et al. (1998) Dev. Biol. Strand 92:323-333. 12 Constantino et al. (1992) Vaccine 10:691-698. 13 Constantino et al. (1999) Vaccine 17:1251-1263. 14 Watson (2000) Pediatr Infect Dis J 19:331-332. 15 Rubin (20000) Pediatr Clin North Am 47:269-285,v. 16 Jedrzejas (2001) Microbiol Mol Biol Rev 65:187-207. 17 Solicitud de patente internacional presentada el 3 de julio de 2001 que reivindica prioridad desde GB-0016363.4; WO 02/02606; PCT IB/01/00166. 18 Kalman et al. (1999) Nature Genetics 21:385-389. 19 Read et al. (2000) Nucleic Acids Res 28:1397-406. 20 Shirai et al. (2000) J. Infect. Dis 181(Supl. 3):5524-5527. 21 Solicitud de patente internacional WO99/27105. 22 Solicitud de patente internacional WO00/27994. 23 Solicitud de patente internacional WO00/37494. 24 Solicitud de patente internacional WO99/28475. 25 Bell (2000) Pediatr. Infect. Dis. J. 19:1187-1188. 26 Iwarson (1995) APMIS 103:321-326. 27 Gerlich et al. (1990) Vaccine 8 Supl.:563-68 y 79-80. 28 Hsu et al. (1999) Clin Liver Dis 3:901-915. 29 Gastofsson et al. (1996) N. Engl. J. Med. 334-:349-355. 30 Rappuoli et al. (1991) TIBTECH 9:232-238. 31 Vaccines (1988) eds. Plotkin & Mortimer. ISBN 0-7216-1946-0. 32 Del Guidice et al. (1998) Molecular Aspects of Medicine 19:1-70. 33 Solicitud de patente internacional WO93/018150. 34 Solicitud de patente internacional WO99/53310. 35 Solicitud de patente internacional WO98/04702. 36 Ross et al. (2001) Vaccine 19:135-142. 37 Sutter et al. (2000) Pediatr. Clin. North Am. 47:287-308. 38 Zimmerman y Spann (1999) Am. Fan. Physician 59:113-118, 125-126. 39 Dreensen (1997) Vaccine 15 Supl."S2-6. 40 MMWR Morb Mortal Wkly rep 1998 Enero 16:47(1):12, 9. 41 McMichael (2000) Vaccine 19 Supl. 1:S101-107. 42 Schuchat (1999) Lancer 353(9146):51-6. 43 Solicitudes de patente britanicas 0026333.5, 0028727.6 y 0105640.7. 44 Dale (1999) Infect Disclin. North Am. 13:227-43, viii. 45 Ferretti et al. (2001) PNAS USA 98: 4658-4663. 46 Kuroda et al. (2001) Lancet 357(9264):1225-1240; veanse tambien las paginas 1218-1219. 47 Ramsay et al. (2001) Lancet 357(9251):195-196. 48 Lindberg (1999) Vaccine 17 Supl. 12:S28-36. 49 Buttery y Moxon (2000) J. R. Coil Physicians Long 34:163-168. 50 Ahmad y Chapnick (1999) Infect. Dis. Clin. North Am. 13:113-133, vii. 51 Goldblatt (1998) J. Med. Microbiol. 47:663-567. 52 Patente europea 0 477 508. 53 Patente de EE.UU. N° 5.306.492. 54 Solicitud de patente internacional WO98/42721. 55 Conjugate Vaccines (eds. Cruse et al.) ISBN 3805549326, especialmente vol. 10:48-114. 56 Hermanson (1996) Bioconjugate Techniques ISBN: 012323368 y 012342335X. 57 Solicitud de patente europea 0372501. 58 Solicitud de patente europea 0378881. 59 Solicitud de patente europea 0427347. 60 Solicitud de patente internacional WO93/17712. 61 Solicitud de patente internacional WO98/58668. 62 Solicitud de patente europea 0471177. 63 Solicitud de patente internacional WO00/56360. 64 Solicitud de patente internacional WO00/67161.
Lo anteriormente indicado puede entenderse mejor por referencia a los siguientes ejemplos, metodos y esquemas que se presentan para fines de ilustraci6n y no para limitar el alcance de los conceptos de la invenci6n. Los grupos de compuestos que no tengan procedimientos experimentales relativos a su sintesis estan disponibles en el mercado, se describen mediante los procedimientos descritos por referencia o son sintetizados facilmente por un experto en la materia a partir de materiales de partida facilmente reconocibles, y disponibles en el mercado.
EJEMPLOS
COMPUESTOS DE BENZAZOL
Esquema 1
Los compuestos de la invenci6n que contienen un nucleo de bencimidazol pueden prepararse utilizando varios metodos familiares para un experto en la materia. En un metodo, pueden acoplarse diaminas adecuadamente funcionalizadas con diversos tioisocianatos para formar las tioureas intermedias. La ciclaci6n para formar el resto bencimidazol puede efectuarse en condiciones conocidas tales como mediante tratamiento con haluros de alquilo o carbodiimidas. Como alternativa, las diaminas pueden hacerse reaccionar secuencialmente con carbonildiimidazol y cloruro de fosforilo seguido de acoplamiento con la amina apropiada.
Los compuestos que contienen la estructura oxazol pueden prepararse de forma similar segun los metodos anteriores o segun otros procedimientos generales conocidos. Haviv et al. (J. Med.. Chem. 1988, 31, 1719) describe un procedimiento para unir nucleos de oxazol en los que una hidroxianilina se trata con etil xantato de potasio. A continuaci6n, puede clorarse el sulfuril benzoxazol resultante y acoplarse con una amina.
Los compuestos que contienen un nucleo de benzotiazol tambien pueden prepararse segun metodos conocidos. Puede hacerse reaccionar un orto-halotioisocianato con una amina para formar una tiourea. La reducci6n con NaH permite a continuaci6n formar el anillo de tiazol.
Los benzotiazoles pueden sustituirse generalmente segun la presente invenci6n, tal como a traves de la siguiente ruta de sintesis:
Ejemplo 1 Sintesis de 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida Se sintetiz6 el compuesto 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2
carboxamida (159322) de la siguiente manera:
Etapa 1. Sintesis de 4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida: Se agit6 una mezcla que contenia 4-amino-3-nitrofenol (1 eq.) y potasio bis(trimetilsilil)amida (2 eq.) en dimetilformamida durante 2 horas a temperatura ambiente. Se afadi6 a esta mezcla (4-cloro(2-piridil))-N-metilcarboxamida (1 eq.) y carbonato de potasio (1,2 eq.) y se agit6 a 90°C durante 3 dias. A continuaci6n, se concentr6 la mezcla de reacci6n y se reparti6 entre acetato de etilo y agua. Se separ6 la capa organica y se lav6 con salmuera, se sec6, se filtr6 y se concentr6 a vacio para dar un s6lido marr6n. La purificaci6n sobre gel de silice (trietilamina al 2% / acetato de etilo en hexano al 50%) dio 4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida como un s6lido de color naranja. El producto dio una RMN satisfactoria. HPLC, 3.39 min.; MS: MH+ = 289.
Etapa 2. Sintesis de 4-[(3,4-diaminofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida:
La mezcla que contenia [4-(3-amino-4-nitrofenoxi)(2-piridil)]-N- en metanol con una cantidad catalitica de Pd/C al 10% se hidrogen6 hasta la desaparici6n del color amarillo para dar el producto amina. HPLC, 2,5 min.; MS: MH+ =
259.
Etapa 3. Sintesis de 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2carboxamida:
Se agit6 la mezcla que contenia 4-[(3,4-diaminofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida (1 eq.) y 4-cloro-3-(trifluorometil)bencenoisotiocianato (1 eq.) en tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante 16 horas para dar la tiourea correspondiente. Se afadi6 a la mezcla resultante clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (2 eq.) y se agit6 la mezcla durante otras 10 horas. Se concentr6 la mezcla y se reparti6 entre acetato de etilo y agua. Se lav6 la capa organica con salmuera y se sec6. La purificaci6n por HPLC dio 4-[(2-{[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida. MS: MH+ = 462
Ejemplo 2 Sintesis de 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida Se sintetiz6 el compuesto 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2
carboxamida (161651) de la siguiente manera:
Etapa 1. Sintesis de 4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida: Se trat6 una soluci6n de 4-[(4-amino-3-nitrofenil)oxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida (1 eq.) en cloruro de metileno con anhidrido trifluoroacetico (1 eq.) y se agit6 durante 10 minutos a 0°C. Se inactiv6 la mezcla con soluci6n de NaHCO3 saturada. Se separ6 la capa organica y se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se evapor6. MS: MH+ = 385,2
A una soluci6n de la trifluroacetamida (1 eq.) en una mezcla de tolueno, acetonitrilo y una soluci6n de hidr6xido de sodio (50%) se afadi6 de cloruro de benciltrimetilamonio (1 eq.) y sulfato de dimetilo (1,2 eq.). Se agit6 la mezcla bifasica durante la noche a temperatura ambiente y se evapor6. Se recogi6 la mezcla en acetato de etilo, se lav6 con agua, salmuera, se sec6 y se evapor6. Se purific6 el producto bruto por cromatografia en columna eluyendo con hexanos y acetato de etilo 1:1 seguido de trietilamina al 2% en hexanos y acetato de etilo 1:1 seguido de trietilamina al 2% en hexanos y acetato de etilo 1:1 para proporcionar N-metil-4-{[4-(metilamino)-3-nitrofenil]oxi}piridina-2carboxamida como un s6lido de color naranja rojizo. MS: MH+ = 303,1.
Se trat6 la soluci6n de nitrometilanilina en metanol con paladio al 5% sobre carbono y se agit6 en atm6sfera de hidr6geno durante 15 minutos (hasta la desaparici6n de la coloraci6n amarilla) a temperatura ambiente. Se filtr6 la mezcla y se concentr6 el filtrado para proporcionar 0,36 g de la diamina 4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}-Nmetilpiridina-2-carboxamida. MS: MH+ = 273,3.
Etapa 2. Sintesis de 4-({2-[(4-bromofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida: Se trat6 una soluci6n de la diamina 4-{[3-amino-4-(metilamino)fenil]oxi}-N-metilpiridina-2-carboxamida (1 eq.) en metanol, con 4-bromofenilisotiocianato (1 eq.) y se agit6 a 60°C-65°C durante 2 horas. Se enfri6 la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente y se afadi6 yoduro de metilo (1 eq.) y se agit6 durante la noche a 60°C. Se enfri6 la reacci6n a temperatura ambiente, se evapor6, se recogi6 en acetato de etilo y se lav6 con agua y salmuera, se sec6 y se evapor6 a presi6n reducida. La cromatografia en columna utilizando un sistema de disolvente en gradiente de hexanos y acetato de etilo o bien cloruro de metileno y acetona 1:1 o metanol al 5% en cloruro de metileno dio el producto como un polvo medio blanco. MS: MH+ = 452,3
AMINOBENCIMIDAZOLILOQUINOLINONAS (Ejemplos de referencia)
Los compuestos de estructura I pueden sintetizarse a partir de moleculas de partida simples, como se muestra en los Esquemas 1-4 y se ejemplifica en los Ejemplos. Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de estructura I pueden prepararse generalmente utilizando compuestos aromaticos sustituidos con aminas y grupos de acido carboxilico.
Como se muestra en el Esquema 2, puede hacerse reaccionar un compuesto aromatico sustituido tal como un acido 2-aminobenzoico sustituido o no sustituido con un haluro de acilo, tal como metil 2-(clorocarbonil)acetato para producir una amida que reaccionara con un 1,2-diaminobenceno sustituido o no sustituido. El producto resultante es un compuesto 4-hidroxi-sustituido de estructura I. Un experto en la materia reconocera que el procedimiento presentado en el Esquema 1 puede modificarse para producir diversos compuestos.
En el Esquema 3 se muestra un metodo para preparar compuestos 4-amino sustituidos de estructura I. Como se muestra en el Esquema 3, pueden utilizarse compuestos aromaticos sustituidos con grupos amina y nitrilo para sintetizar los compuestos 4-amino sustituidos de estructura I. Puede hacerse reaccionar un compuesto tal como etil-2-cianoacetato con etanol para producir clorhidrato de etil-3-etoxi-3-iminopropanoato. La reacci6n posterior con una 1,2-fenilendiamina sustituida o no sustituida proporciona etil-2-bencimidazol-2-ilacetato sustituido o no sustituido. La reacci6n de un etil-2-bencimidazol-2-ilacetato sustituido o no sustituido con un compuesto aromatico que tiene un grupo amina y nitrilo tal como 2-aminobenzonitrilo sustituido o no sustituido con una base tal como litio bis(trimetilsilil)amida o un acido de Lewis tal como tetracloruro de estafo proporciona el compuesto 4-amino sustituido, sustituido o no sustituido, de estructura I.
El esquema 4 ilustra una ruta de sintesis general que permite la sintesis de los compuestos 4-dialquilamino y 4-alquilamino de estructura I. Una revisi6n del Esquema 3 muestra que los compuestos 4-hidroxi sustituidos de estructura I pueden convertirse en el derivado 4-cloro por reacci6n con oxicloruro de f6sforo o cloruro de tionilo. A continuaci6n, el derivado 4-cloro puede hacerse reaccionar con una alquilamina o dialquilamina para producir el correspondiente derivado 4-alquilamino o 4-dialquilamino. La desprotecci6n proporciona los compuestos finales 4-alquilamino o 4-dialquilamino de estructura I. Otros grupos que pueden hacerse reaccionar con el derivado 4-cloro de esta manera incluyen, pero no se limitan a, ROH, RSH y CuCN.
Como se muestra en el Esquema 5, la sintesis de compuestos de estructura I que tienen un H, grupo alquilo, grupo arilo o grupo heterociclilo en la posici6n 4 pueden lograrse utilizando un 2-bencimidazol-2-ilacetato sustituido o no sustituido preparado como se muestra en los Esquemas 3 y 4.
La nomenclatura de los compuestos de los ejemplos fue proporcionada utilizando el software ACD Name versi6n
5.07 (14 de noviembre 2001), disponible en Advanced Chemistry Development, Inc. Algunos de los compuestos y materiales de partida se nombraron utilizando la nomenclatura convencional de la IUPAC.
Los Ejemplos 2-67 de la Tabla 1 se sintetizaron siguiendo la metodologia de sintesis se ha descrito anteriormente en los Ejemplos y Esquemas, y se cribaron siguiendo los metodos que siguen directamente a la tabla. Un experto en la materia reconocera facilmente los precursores y estan disponibles en el mercado en Aldrich (Milwaukee, WI) o Acros Organics (Pittsburgh, PA), entre otros. Los Ejemplos 12 a 67 son Ejemplos de referencia.
TABLA 1
Ejemplo
Estructura Nombre MH+
2
N-metil-4-[(2-{[2-(1-metiletil)fenil]amino}1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridina-2carboxamida 402,5
3
N-metil-4-{[1-metil-2-({3[(trimetilsilil)etinil]fenil}amino)-1Hbencimidazol-5-il]oxi}piridina-2carboxamida 470,6
4
N-metil-4-[(1-metil-2-{[2(fenilcarbonil)fenil]amino}-1Hbencimidazol-5-il)oxi]piridina-2carboxamida 478,5
5
4-(metiloxi)-N-[6-(metiloxi)-1,3benzotiazol-2-il]-3-nitrobenzamida 360,4
6
4-({2-[(4-butilfenil)amino]-1,3-benzotiazol5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida 433,5
7
N-metil-4-({1-metil-2-[(6-pirrolidin-1ilpiridin-3-il)amino]-1H-bencimidazol-5il}oxi)piridina-2-carboxamida 444,5
8
4-({2-[1,1'-bi(ciclohexil)-2-ilamino]-1-metil1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2carboxamida 462,6
9
4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-1Hbencimidazol-5-il}oxi)-N-1,3-tiazol-2ilpiridina-2-carboxamida 477,9
10
4-[(1-metil-2-{[2-(metiloxi)fenil]amino}-1Hbencimidazol-5-il)oxi]-N-[3(metiloxi)propil]piridina-2-carboxamida 462,5
11
4-({2-[(4-etilfenil)amino]-1,3-benzoxazol-5il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida 389,4
12
1-[(3-fluorofenil)carbonil]-4-{[4(trifluorometil)fenil]metil}piperacina 367,4
13
1-[2-(etiloxi)fenil]-4-{[3,4,5tris(metiloxi)fenil]carbonil}piperacina 401,5
14
1-(3-clorofenil)-4-{[2(etiloxi)fenil]carbonil}piperacina 345,8
15
acido 3-({4-[(2E)-3-fenilprop-2enil]piperacin-1-il}carbonil)-7oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilico 371,4
16
1-[2-(metiloxi)fenil]-4-[[3,4,5tris(metiloxi)fenil]carbonil}piperacina 387,4
17
acido 3-[(4-piridin-2-ilpiperacin-1il)carbonil]-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxilico 332,4
18
3-pentil-7-[(4-fenilpiperacin-1-il)carbonil]2-tioxo-2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona 437,6
19
1-[(E)-({4-[(2,4-dimetilfenil)metil]piperacin1-il}imino)metil]naftalen-2-ol 374,5
20
5-cloro-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-1Hindol-2,3-diona 340,7
21
1-[(4-metilfenil)metil]-5-nitro-1H-indol-2,3diona 297,3
22
1-metil-6,7-bis(metiloxi)-2-{[3(metiloxi)fenil]carbonil}-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina 342,4
23
1-metil-6,7-bis(metiloxi)-2-(naftalen-2ilcarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 362,4
24
[2-(trifluorometil)fenil]metil-3-[4(aminocarbonil)fenil]-2-cicloheptil-1-oxo1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-4carboxilato 565,6
25
antra[1,2-c][1,2,5]tiadiazol-6,11-diona 267,3
26
benzo[b]oxantreno-6,11-diona 265,2
27
etil 6,11-dioxo-6,11dihidrobenzo[b]fenacina-2-carboxilato 333,3
28
N,N-dimetil-9,10-dioxo-9,10dihidroantraceno-1-sulfonamida 316,3
29
2-(trifluorometil)-3-{[3,4,5tris(metiloxi)fenil]carbonil}nafto[2,3b]furan-4,9-diona 461,4
30
2-(2-oxopropil)-2-fenil-1H-indeno-1,3(2H)diona 279,3
31
Etil 4-{5-[(3-nitrofenil)carbonil]-1,3-dioxo1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il}benzoato 445,4
32
5,6-dicloro-2-[2-cloro-5(trifluorometil)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona 395,6
33
3-bromo-4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}-5(metiloxi)benzaldehido tiosemicarbazona 413,3
34
2-[4-(3-clorofenil)piperacin-1-il]-5nitrobenzaldehido tiosemicarbazona 419,9
35
4-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}-3nitrobenzaldehidotiosemicarbazona 378,9
36
(1E)-6,9-dimetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1onatiosemicarbazona 287,4
37
(2E)-1,1'-bi (ciclohexan)-1-en-2-ona tiosemicarbazona 252,4
38
4-{[2-(4-clorofenil)etil]amino}-3nitrobenzaldehidotiosemicarbazona 378,9
39
4-(dietilamino)-2-{[(4fluorofenil)metil]oxi}benzaldehido N-(2-piperidin-1iletil)tiosemicarbazona 486,7
40
3,4-bis(metiloxi)benzaldehido (1,1-dioxido-1,2bencisotiazol-3-il)(metil)hidrazona 360,4
41
(2E)-2-[(4-clorofenil)(5-clorotien-2il)metilideno]hidracinacarboxi midamida 314,2
42
2-(4-amino-2-oxo-1-propil-1,2-dihidroquinolin-3-il)1H-bencimidazol-6-carbonitrilo 344,4
43
4-amino-6-fluoro-7-({[4-(metiloxi)fenil]metil}amino )-3-[5-(4-metilpiperacin-1-il)-1 H-bencimidazol-2il]quinolin-2(1H)-ona 528,6
44
6-cloro-3-(5-cloro-1H-bencimidazol-2-il)-4-{[2(dimetilamino)etil]amino}quin olin-2(1H)-ona 417,3
45
4-amino-5-(1H-bencimidazol-2-il)-1-metil-1,7dihidro-6H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ona 281,3
46
5,5-dimetil-4-metilideno-3-(2,4,6-trinitrofenil)1,3-oxazolidin-2-ona 339,2
47
5-metil-2-[4-(metiloxi)fenil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona 274,3
48
5-metil-2-(4-metilfenil)hexahidro-1H-isoindol1,3(2H)-diona 258,3
49
N-2--(4-clorofenil)-6,6-dimetil-1,6-dihidro1,3,5-triacina-2,4-diamina 252,7
50
(7Z)-7-(furan-2-ilmetilideno)-3-fenil-3,4-dihidro2H-[1,3]tiazolo[3,2-a][1,3,5]triacin-6(7H)-ona 312,4
51
(3aR,9R,9aR)-6,7-dihidroxi-9-[3,4,5tris(metiloxi)fenil]-3a,4,9,9a-tetrahidronafto[2,3c]furan-1(3H)-ona 387,4
52
6-cloro-2-(etiloxi)-4-metil-3-(4-nitrofenil)3a,4,9,9a-tetrahidro-3H-pirrolo[2,3b]quinoxalina 387,8
53
etil 2-(etiloxi)-4-metil-3a,4,9,9a-tetrahidro-3Hpirrolo[2,3-b]quinoxalina-3-carboxilato 304,4
54
etil 4-({[2,5-bis(metiloxi)fenil]amino}metil)-3,5dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato 333,4
55
1-{3-[(6-amino-5-nitropiridin-2-il)amino]propil}-4(2-clorofenil)-N-[(2S)-2-hidroxipropil]-1H-pirrol-3carboxamida 473,9
56
(4-metilfenil)(5-nitro-2-piperidin-1ilfenil)metanona 325,4
57
׽-N(2S,5R)׽1׽-(4-metilfenil)-5-fenil-N׽2 -(2piridin-2-iletil)pirrolidina-1,2-dicarboxamida 429,5
58
2-[(3S)-3-(acetilamino)-2-oxopirrolidin-1-il]-N-[2(4-fluorofenil)etil]acetamida 322,4
59
N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-4-({(Z)-[(4,4difluorociclohexil)imino][(3S)-3-metilpiperacin-1il]metil}amino)benzamida 553,5
60
4-[4-(metiloxi)fenil]-5-fenilisoxazol 252,3
61
metil 4-{[4-(1-metiletil)-2,3-dioxo-7(trifluorometil)-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)il]metil}benzoato 421,4
62
(3beta, 16beta)-3, 14, 16-trihidroxibufa-20,22dien6lido 403,5
63
2-(aminometil)-1-(2-piridin-2-iletil)quinazolin4(1H)-ona 281,3
64
etil 4-{[5-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-7(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3il]carbonil}piperacina-1-carboxilato 508,5
65
5-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-3-(piperidin-1ilcarbonil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidina 435,4
66
5-[3,4-bis(metiloxi)fenil]-N-metil-N-(2-piridin2-iletil)-7-(trifluorometil)pirazolo[1,5a]pirimidina-2-carboxamida 486,5
67
5-propil-2-tien-2-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol 260,3
METODOS BIOLOGICOS
Metodo 1
Pueden identificarse in vitro inmunopotenciadores de molecula pequefa candidatos. Los compuestos se criban in vitro para determinar su capacidad para activar las celulas inmunitarias. Un marcador de tal activaci6n es la inducci6n de la producci6n de citocinas, por ejemplo, la producci6n de TNF-a. Pueden identificarse moleculas pequefas que inducen la apoptosis con esta actividad. Estos inmunopotenciadores de molecula pequefa tienen utilidad potencial como adyuvantes y agente inmunoterapeuticos.
En un procedimiento de ensayo (cribado de alto rendimiento (HTS)) para inmunopotenciadores de molecula pequefa (SMIP), se distribuyeron celulas mononucleares de sangre periferica humana (PBMC), 500.000 por ml en medio RPMI 1640 con FCS al 10%, en placas de 96 pocillos (100.000 por pocillo) que ya contenian 5 !M de compuesto en DMSO. Las PBMC se incubaron durante 18 horas a 37°C en CO2 al 5%. Su capacidad para producir citocinas en respuesta a los compuestos de molecula pequefa se determina utilizando un ELISA de tipo sandwich modificado.
En resumen, se ensayaron los sobrenadantes de los cultivos de PBMC para determinar el TNF secretado utilizando un anticuerpo primario unido a la placa para la captura seguido de un anticuerpo secundario biotinilado anti-TNF formando un sandwich. A continuaci6n, se detect6 el segundo anticuerpo biotinilado utilizando estreptavidina-europio y se determin6 la cantidad de europio unido por fluorescencia resuelta en el tiempo. Se confirmaron los compuestos SMIP por su actividad inductora de TNF que se midi6 en el ensayo como el aumento de los recuentos de europio frente a las celulas incubadas en medio RPMI solo. Se seleccionaron los compuestos mas activos ("hits") en base a su actividad inductora de TNF con relaci6n a una dosis 6ptima de lipopolisacarido LPS (1 !g/ml), un potente inductor de TNF. La solidez del ensayo y los bajos niveles de fondo permitieron la selecci6n rutinaria de los "hits" con -10% de la actividad de LPS que estaba normalmente entre un nivel de fondo 5-10X (celulas solas). A continuaci6n, se someten a confirmaci6n los "hits" seleccionados para determinar su capacidad para inducir citocinas procedentes de multiples donantes a concentraciones decrecientes. Aquellos compuestos con actividad constante a una concentraci6n de o por debajo de 5 !M se consideran confirmados para los fines del presente ensayo. El ensayo se modifica facilmente para el cribado de compuestos eficaces a concentraciones mayores o menores.
Metodo 2
Cada uno de los Ejemplos 2-67 indujo la producci6n de TNF-a en las celulas mononucleares de sangre periferica humana. Muchos de los compuestos presentaron actividad a una concentraci6n inferior a 20 !M con respecto a la producci6n de TNF-a. Muchos de estos compuestos presentaron actividad a una concentraci6n inferior a 5 !M con respecto a la producci6n de TNF-a. Muchos de estos compuestos presentaron actividad en la producci6n de TNF-a a una concentraci6n inferior a 1,5 !M.
Por esta raz6n, resulta preferente cada uno de los grupos R de cualquiera de los compuestos enumerados en la Tabla 1. Ademas, debido a la excelente actividad de cada uno de los compuestos, resulta preferente cada uno de estos compuestos de forma individual y resulta preferente como un miembro de un grupo que incluya cualquiera de o todos los demas compuestos y cada compuesto resulta preferente en los metodos de modulaci6n de la inmunopotenciaci6n y en los metodos de tratamiento de afecciones biol6gicas asociadas con los mismos, por ejemplo, para utilizarse como adyuvante de vacuna. Cada uno de los compuestos tambien resulta preferente para su uso en la preparaci6n de medicamentos para vacunas, la inmunopotenciaci6n, la reducci6n del crecimiento tumoral y en el tratamiento de afecciones biol6gicas por medio de los mismos.
5 Ademas del procedimiento descrito anteriormente, los metodos para medir otras citocinas (por ejemplo, IL1-beta, IL-12, IL-6, IFN-gamma, IL-10, etc.) son bien conocidos en la tecnica y pueden utilizarse para encontrar compuestos SMIP activos de la presente invenci6n.
10 Pueden ser utiles compuestos que provoquen la producci6n de TNF-a a concentraciones mayores, tales como 100 !M, 200 !M 6 300 !M en los ensayos descritos en el presente documento. Por ejemplo la loxoribina provoca la producci6n util de TNF-a a una concentraci6n de 300 !M (vease Immunostimulatory Compound 7-Allyl-8-Oxoguanosine (Loxoribine) Induces a Distinct Subset of Murine Cytokines Cellular Immunology 162: 333-339 (1995)).
15 Aunque la invenci6n se ha descrito con respecto a ejemplos especificos que incluyen los modos actualmente preferentes de llevar a cabo la invenci6n, los expertos en la materia entenderan que existen numerosas variaciones y permutaciones de las tecnicas y de los sistemas anteriormente descritos que pertenecen al alcance de la invenci6n.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composici6n inmun6gena que comprende un compuesto SMIP y un antigeno, en la que el compuesto SMIP es un compuesto de benzazol de f6rmula (XXI):
    o un ester o sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en la que, A esta seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S -, -NH- y -NR8-; W esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 esta seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido.
  2. 2.
    Composici6n inmun6gena segun la reivindicaci6n 1, en la que el antigeno es un antigeno de subunidad relacionado con una enfermedad viral, por ejemplo, el adenovirus, el SIDA, la varicela, el citomegalovirus, el dengue, la leucemia felina, la peste aviar, la hepatitis A, la hepatitis B, la hepatitis C, el VHS-1, el VHS-2, la peste porcina clasica, la gripe A, la gripe B, la encefalitis japonesa, el sarampi6n, la parainfluenza, la rabia, el virus sincitial respiratorio, el rotavirus, la verruga y la fiebre amarilla.
  3. 3.
    Composici6n inmun6gena segun la reivindicaci6n 1, en la que el antigeno es: una glicoproteina, una proteina recombinante o un peptido.
  4. 4.
    Composici6n inmun6gena segun la reivindicaci6n 1, en la que el antigeno es un antigeno bacteriano.
  5. 5.
    Composici6n inmun6gena segun la reivindicaci6n 1, en la que el antigeno es: un antigeno de virus vivos, un antigeno de bacterias vivas, un antigeno de virus inactivados, un antigeno derivado de tumor, un antigeno protozoario, un antigeno derivado de organismos, un antigeno fungico.
  6. 6.
    Composici6n inmun6gena segun la reivindicaci6n 1, en la que el antigeno es: un antigeno proteico de N. meningitidis serogrupo B; una preparaci6n de vesiculas de la membrana externa (OMV) de N. meningitidis serogrupo B; un antigeno sacarido de N. meningitidis serogrupo A, C, W135 y/o Y; un antigeno sacarido de Streptococcus pneumoniae; un antigeno de N. gonorrhoeae; un antigeno de Chlamydia pneumoniae; un antigeno de Chlamydia trachomatis; un antigeno del virus de la hepatitis A; un antigeno del virus de la hepatitis B; un antigeno del virus de la hepatitis C; un antigeno de Bordetella pertussis; un antigeno de la difteria; un antigeno del tetanos; un antigeno proteico de Helicobacter pylori; un antigeno sacarido de Haemophilus influenzae B, un antigeno de Porphyromonas gingivalis; antigeno(s) de la polio; antigeno(s) de la rabia; antigenos del sarampi6n, de la rubeola y/o de las paperas; antigeno(s) de la gripe; un antigeno de Moraxella catarrhalis; un antigeno de Streptococcus agalactiae; un antigeno de Streptococcus pyogenes; o un antigeno de Staphylococcus aureus.
  7. 7.
    Composici6n inmun6gena segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un adyuvante.
  8. 8.
    Composici6n inmun6gena segun la reivindicaci6n 7, en la que el adyuvante es una emulsi6n de aceite en agua o una sal de aluminio.
  9. 9.
    Compuesto de f6rmula XXI:
    para su uso en la estimulaci6n de una respuesta inmunitaria en un sujeto, en el que dicho uso comprende administrar dicho compuesto a dicho sujeto, en el que, A esta seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S-, -NH-y -NR8-; W esta seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -NH- y -NR8-; R7 esta seleccionado del grupo que consiste en carbociclilo, carbociclilcarbociclilo no condensado, arilo sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilo no sustituido, arilheteroarilo condensado sustituido, arilheteroarilo condensado no sustituido, arilarilo no condensado sustituido y arilarilo no condensado no sustituido; R6 esta seleccionado del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y, R8 es independientemente alquilo sustituido o no sustituido;
    o un ester o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.
    Composici6n segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o compuesto para su uso segun la reivindicaci6n 9, en el que A es -O-.
  11. 11.
    Composici6n o compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es piridina sustituida o no sustituida.
  12. 12.
    Composici6n o compuesto para su uso segun la reivindicaci6n 11, en el que dicha piridina esta sustituida por una carboxamida.
  13. 13.
    Composici6n o compuesto para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de benzazol esta seleccionado del grupo que consiste en:
    N-metil-4-[(2-{[2-(1-metiletil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridina-2-carboxamida; N-metil-4-{[1-metil-2-({3-[(trimetilsilil)etinil]fenil}amino)-1H-bencimidazol-5-il]oxi}piridina-2-carboxamida; N-metil-4-[(1-metil-2-{[2-(fenilcarbonil)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]piridina-2-carboxamida; 4-({2-[(4-butilfenil)amino]-1,3-benzotiazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida; N-metil-4-(1-metil-2-[(6-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)amino]-1H-bencimidazol-5-il}oxi)piridina-2-carboxamida; 4-({2-[1,1'-bi(ciclohexil)-2-ilamino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida; 4-({2-[(4-clorofenil)amino]-1-metil-1H-bencimidazol-5-il}oxi)-N-1,3-tiazol-2-ilpiridina-2-carboxamida; 4-[(1-metil-2-{[2-(metiloxi)fenil]amino}-1H-bencimidazol-5-il)oxi]-N-[-3-(metiloxi)propil]piridina-2carboxamida; y, 4-({2-[(4-etilfenil)amino]-1,3-benzoxazol-5-il}oxi)-N-metilpiridina-2-carboxamida.
  14. 14.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para su uso en un metodo de vacunaci6n de un sujeto, en el que dicho uso comprende administrar dicho compuesto a dicho sujeto antes de, al mismo tiempo que, o despues de la administraci6n de una composici6n de vacuna que comprende un antigeno.
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