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DE60029956T2 - Amid-substituierte Imidazochinoline - Google Patents

Amid-substituierte Imidazochinoline Download PDF

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DE60029956T2
DE60029956T2 DE60029956T DE60029956T DE60029956T2 DE 60029956 T2 DE60029956 T2 DE 60029956T2 DE 60029956 T DE60029956 T DE 60029956T DE 60029956 T DE60029956 T DE 60029956T DE 60029956 T2 DE60029956 T2 DE 60029956T2
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DE
Germany
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imidazo
quinolin
amino
butyl
alkyl
Prior art date
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DE60029956T
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L. Patrick Saint Paul COLEMAN
L. Stephen Saint Paul CROOKS
J. Kyle Saint Paul LINDSTROM
A. Bryon Saint Paul MERRILL
J. Michael Saint Paul RICE
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Original Assignee
3M Innovative Properties Co
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Publication date
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Imidazochinolin-Verbindungen, die ein Amid aufweisen, das einen Substituenten in der 1-Position enthält, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten. Die vorliegende Patentschrift beschreibt ferner die Verwendung dieser Verbindungen als Immunmodulatoren, zur Induzierung von Cytokin-Biosynthese in Tieren und bei der Behandlung von Krankheiten, die virale und neoplastische Krankheiten umfassen.
  • Der erste vertrauenswürdige Bericht über das 1H-Imidazo(4,5-c]chinolin-Ringsystem, Backman et al., J. Org. Chem. 15, 1278–1284 (1950), beschreibt die Synthese von 1-(6-Methoxy-8-chinolinyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin zur möglichen Verwendung als ein Antimalariamittel. Anschließend wurden Synthesen von verschiedenen substituierten 1H-Imidazo[4,5-c]chinolinen berichtet. Jain et al., J. Med. Chem. 11, S. 87–92 (1968), synthetisierten zum Beispiel die Verbindung 1-[2-(4-Piperidyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin als ein mögliches Antikonvulsivum und kardiovaskuläres Mittel. Des Weiteren haben Baranov et al., Chem. Abs. 85, 94362 (1976), verschiedene 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline, und Berenyi et al., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537–1540 (1981), bestimmte 2-Oxoimidazo[4,5-c]chinoline berichtet.
  • Es wurde später gefunden, dass bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und 1- und 2-substituierte Derivate davon als antivirale Mittel, Bronchiodilatoren und Immunmodulatoren nützlich sind. Diese sind unter anderem in den US-Patentschriften Nr. 4,689,338; 4,698,348; 4,929,624; 5,037,986; 5,268,376; 5,346,905 und 5,389,640, die alle hierin durch eine Quellenangabe inkorporiert sind, beschrieben.
  • Es besteht weiterhin Interesse an dem Imidazochinolin-Ringsystem. EP 894 797 beschreibt zum Beispiel Imidazochinolin-Verbindungen, die ein Amid tragen, das an der 1-Position einen Substituenten enthält. Die aktiven Verbindungen dieser Serie erfordern einen endständigen Aminsubstituenten, der in einen heterocyclischen Ring inkorporiert werden kann. Als ein weiteres Beispiel beschreibt WO 00/09506 Imidazopyridin- und Imidazochinolin-Verbindungen, die einen amid- oder harnstoffhaltigen Substituenten an der 1-Position aufweisen können. Die Verbindungen, die in dieser Veröffentlichung als nützlich beschrieben werden, enthalten einen 1-Substituenten, wobei der Amid- oder Harnstoffstickstoff Teil eines heterocyclischen Rings ist. Trotz dieser Versuche, Verbindungen zu identifizieren, die als Immunantwort-Modifikatoren nützlich sind, besteht ein anhaltender Bedarf an Verbindungen, die die Fähigkeit besitzen, die Immunantwort zu modulieren, durch Induktion von Cytokin-Biosynthese oder andere Mechanismen.
  • JP-A-9208584 betrifft ein definiertes Amidderivat, z.B. 1-(3-[4-(Diphenylmethoxy)-1-piperidinacetyl]amino}propyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin. Die Amidderivate sollen Antihistaminaktivität und eine inhibitorische Aktivität gegen eosinophile Leukozyteninfiltration aufweisen, und sollen in der Lage sein, sowohl sofortige als auch verzögerte allergische Reaktionen zu inhibieren.
  • Wir haben eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die bei der Induzierung von Cytokin-Biosynthese in Tieren nützlich sind. Folglich stellt diese Erfindung Imidazochinolin-4-amin- und Tetrahydroimidazochinolin-4-amin-Verbindungen bereit, die ein Amid aufweisen, das einen Substituenten an der 1-Position enthält. Die Verbindungen, die sich als nützliche Induzierer von Cytokin-Biosynthese herausstellten, sind durch die Formeln (I), (Ia) und (Ib) definiert, die nachstehend ausführlicher definiert werden. Diese Verbindungen teilen die allgemeine Strukturformel (I):
    Figure 00030001
    wobei R1, R2 und R wie hierin für jede Klasse von Verbindungen mit den Formeln (I), (Ia) und (Ib) definiert sind. Die Erfindung stellt ferner neue Verbindungen der Formeln (Ic), (Id) und (Ie), wie hierin definiert, bereit, wobei diese Verbindungen auch als Immunantwort-Modifikatoren nützlich sind und ebenfalls die gleiche vorstehende allgemeine Strukturformel (I) aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie) sind aufgrund ihrer Fähigkeit, Cytokin-Biosynthese zu induzieren und die Immunantwort anderweitig zu moduliern, wenn sie Tieren verabreicht werden, als Immunantwort-Modifikatoren nützlich. Dies macht die Verbindungen bei der Behandlung einer Vielfalt von Leiden, wie viralen Krankheiten und Tumoren, die auf derartige Veränderungen bei der Immunantwort ansprechen, nützlich.
  • Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die immunantwortmodifizierenden Verbindungen enthalten. Die vorliegende Patentschrift beschreibt ferner Verfahren zur Induzierung von Cytokin-Biosynthese in einem Tier, Behandlung einer viralen Infektion bei einem Tier und/oder Behandlung einer neoplastischen Krankheit bei einem Tier, indem dem Tier eine Verbindung der Formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) oder (Ie) verabreicht wird.
  • Darüber hinaus werden Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen der Erfindung und von Zwischenverbindungen, die bei der Synthese dieser Verbindungen nützlich sind, beschrieben.
  • Wie bereits erwähnt, haben wir gefunden, dass bestimmte Verbindungen bei Tieren Cytokin-Biosynthese induzieren und die Immunantwort modifizieren. Derartige Verbindungen werden durch die Formeln (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) und (Ie), wie nachstehend gezeigt, dargestellt.
  • Die Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten:
    Figure 00040001
    wobei
    R1 -Alkyl-NR3-CO-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-R4 ist, wobei R4 Aryl, Heteroaryl, Alkyl oder Alkenyl ist, wobei jedes unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Alkinyl;
    -(Alkyl)0-1-aryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -O-Alkyl;
    -O-(Alkyl)0-1-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -CO-Aryl;
    -CO-(substituiertem Aryl);
    -CO-Heteroaryl;
    -CO-(substituiertem Heteroaryl);
    -COOH;
    -CO-O-Alkyl;
    -CO-Alkyl;
    -S(O)0-2-Alkyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -P(O)(OR3)2;
    -NR3-CO-O-Alkyl;
    -N3;
    -Halogen;
    -NO2;
    -CN;
    -Halogenalkyl;
    -O-Halogenalkyl;
    -CO-Halogenalkyl;
    -OH;
    -SH; und im Falle von Alkyl, Alkenyl oder Heterocyclyl, Oxo;
    oder R4 ist
    Figure 00050001
    wobei R5 eine Aryl-, (substituierte Aryl-), Heteroaryl-, (substituierte Heteroaryl-), Heterocyclyl- oder (substituierte Heterocyclyl-)gruppe ist;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl;
    wobei jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl;
    n 0 bis 4 ist;
    und jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, in Kombination mit einem therapeutisch wirksamen Träger.
  • Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Ia) umfassen:
    Figure 00070001
    wobei
    R1 -Alkyl-NR3-CO-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-R4 ist, wobei R4 Aryl, Heteroaryl, Alkyl oder Alkenyl ist, wobei jedes unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl; und
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl;
    wobei jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl;
    n 0 bis 4 ist;
    und jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (Ib) umfassen:
    Figure 00090001
    wobei
    R1 -Alkyl-NR3-CO-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-R4 ist, wobei R4 Heterocyclyl ist, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Alkinyl;
    -(Alkyl)0-1-aryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -O-Alkyl;
    -O-(Alkyl)0-1-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -CO-Aryl;
    -CO-(substituiertem Aryl);
    -CO-Heteroaryl;
    -CO-(substituiertem Heteroaryl);
    -COOH;
    -CO-O-Alkyl;
    -CO-Alkyl;
    -S(O)0-2-Alkyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -P(O)(OR3)2;
    -NR3-CO-O-Alkyl;
    -N3;
    -Halogen;
    -NO2;
    -CN;
    -Halogenalkyl;
    -O-Halogenalkyl;
    -CO-Halogenalkyl;
    -OH;
    -SH;
    oder R4 ist
    Figure 00100001
    wobei R5 eine Aryl-, (substituierte Aryl-), Heteroaryl-, (substituierte Heteroaryl-), Heterocyclyl- oder (substituierte Heterocyclyl-)gruppe ist;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl;
    wobei jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl;
    n 0 bis 4 ist;
    und jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung stellt ferner Verbindungen bereit, die als Immunantwort-Modifikatoren nützlich sind. Eine derartige Klasse von Verbindungen weist die Strukturformel (Ic) auf:
    Figure 00120001
    wobei
    R1 -Alkyl-NR3-CO-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-R4 ist, wobei R4 Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Alkenyl ist, wobei jedes unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Alkinyl;
    -(Alkyl)0-1-aryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -O-Alkyl;
    -O-(Alkyl)0-1-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl;
    -CO-(substituiertem Aryl);
    -CO-Heteroaryl;
    -CO-(substituiertem Heteroaryl);
    -COOH;
    -CO-O-Alkyl;
    -CO-Alkyl;
    -S(O)0-2-Alkyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -P(O)(OR3)2;
    -NR6-CO-O-Alkyl;
    -N3;
    -Halogen;
    -NO2;
    -CN;
    -Halogenalkyl;
    -O-Halogenalkyl;
    -CO-Halogenalkyl;
    -OH;
    -SH; und im Falle von Alkyl, Alkenyl oder Heterocyclyl, Oxo;
    oder R4 ist
    Figure 00130001
    wobei R5 eine Aryl-, (substituierte Aryl-), Heteroaryl-, (substituierte Heteroaryl-), Heterocyclyl- oder (substituierte Heterocyclyl-)gruppe ist;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R6)2;
    -CO-N(R6)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl;
    jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl;
    n 0 bis 4 ist;
    und jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Eine weitere Klasse von Verbindungen, die durch die Erfindung bereitgestellt wird, wird durch die Formel (Id) beschrieben:
    Figure 00150001
    wobei
    R1 -Alkyl-NR3-CO-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-R4 ist, wobei R4 Aryl oder Heteroaryl ist, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Alkinyl;
    -(Alkyl)0-1-aryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -O-Alkyl;
    -O-(Alkyl)0-1-aryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -O-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl;
    -CO-(substituiertem Aryl);
    -CO-Heteroaryl;
    -CO-(substituiertem Heteroaryl);
    -COOH;
    -CO-O-Alkyl;
    -CO-Alkyl;
    -S(O)0-2-Alkyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heterocyclyl;
    -S(O)0-2-(Alky)0-1-(substituiertem Heterocyclyl);
    -P(O)(OR3)2;
    -NR3-CO-O-Alkyl;
    -N3;
    -Halogen;
    -NO2;
    -CN;
    -Halogenalkyl;
    -O-Halogenalkyl;
    -CO-Halogenalkyl;
    -OH; und
    -SH;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl;
    wobei jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl;
    n 0 bis 4 ist;
    und jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon,
    mit der Maßgabe, dass R4 kein unsubstituierter Benzenring ist, und dass wenn R4 ein substituierter Benzenring ist, die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-20-Alkyl, C2-20-Alkoxy, C1-20-Alkylthio, Hydroxy, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy, C1-20-Alkylcarbonyl, C1-20-Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, C1-20-Alkoxycarbonyl, C1-20-Alkanoyloxy, C1-20-Alkanoylthio, Oxo und -(C1-10-Alkyl)-NR3-(C1-10-alkyl)-R5, wobei R5 eine Aryl-, (substituierte Aryl-), Heteroaryl-, (substituierte Heteroaryl-), Heterocyclyl- oder (substituierte Heterocyclyl-)gruppe ist.
  • Eine weitere Klasse von Verbindungen, die durch die Erfindung bereitgestellt wird, wird durch die Formel (Ie) beschrieben:
    Figure 00180001
    wobei
    R1 -Alkyl-NR3-CO-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-R4 ist, wobei R4 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, die substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Alkinyl;
    -(substituiertem Aryl), wobei der bzw. die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy und Alkanoylthio;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -O-Alkyl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl), wobei der bzw. die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy und Alkanoylthio;
    -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -CO-Aryl;
    -CO-(substituiertem Aryl);
    -CO-Heteroaryl;
    -CO-(substituiertem Heteroaryl);
    -COOH;
    -CO-O-Alkyl;
    -CO-Alkyl;
    -S(O)0-2-Alkyl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl);
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl;
    -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl);
    -P(O)(OR3)2;
    -NR3-CO-O-Alkyl;
    -N3;
    -NO2;
    -CN;
    -O-Halogenalkyl;
    -CO-Halogenalkyl;
    -OH;
    -SH und Oxo;
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    -Wasserstoff;
    -Alkyl;
    -Alkenyl;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -Alkyl-O-alkyl;
    -Alkyl-O-alkenyl; und
    -Alkyl oder Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    -OH;
    -Halogen;
    -N(R3)2;
    -CO-N(R3)2;
    -CO-C1-10-Alkyl;
    -CO-O-C1-10-Alkyl;
    -N3;
    -Aryl;
    -(substituiertem Aryl);
    -Heteroaryl;
    -(substituiertem Heteroaryl);
    -Heterocyclyl;
    -(substituiertem Heterocyclyl);
    -CO-Aryl; und
    -CO-Heteroaryl;
    wobei jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl;
    n 0 bis 4 ist;
    und jedes
    vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.
  • Herstellung der Verbindungen
  • Die Imidazochinoline der Erfindung können gemäß dem Reaktionsschema I hergestellt werden, wobei R, R1, R2 und n wie oben definiert sind.
  • In Schritt (I) des Reaktionsschemas I wird ein 4-Chlor-3-nitrochinolin der Formel II mit einem Amin der Formel R1NH2 zur Reaktion gebracht, um ein 3-Nitrochinolin-4-amin der Formel III bereitzustellen. Die Reaktion kann durch Zugeben des Amins zu einer Lösung einer Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, und gegebenenfalls Erwärmen ausgeführt werden. Viele Chinoline der Formel II sind bekannte Verbindungen (siehe zum Beispiel US-Patentschrift 4,689,338 und darin zitierte Quellenangaben).
  • In Schritt (2) des Reaktionsschemas I wird ein 3-Nitrochinolin-4-amin der Formel III reduziert, um ein Chinolin-3,4-diamin der Formel IV bereitzustellen. Die Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines herkömmlichen heterogenen Hydrierungskatalysators, wie Platin auf Kohlenstoff oder Palladium auf Kohlenstoff, ausgeführt. Die Reaktion kann günstig in einem Parr-Apparat in einem geeigneten Lösemittel, wie Isopropylalkohol oder Toluen, ausgeführt werden.
  • In Schritt (3) des Reaktionsschemas I wird ein Chinolin-3,4-diamin der Formel IV mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon zur Reaktion gebracht, um ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel V bereitzustellen. Geeignete Äquivalente zu der Carbonsäure umfassen Säurehalogenide, Orthoester und 1,1-Dialkoxyalkylalkanoate. Die Carbonsäure oder das Äquivalent wird derartig gewählt, dass es den gewünschten R2-Substituenten in einer Verbindung der Formel V bereitstellt. Triethylorthoformiat stellt zum Beispiel eine Verbindung bereit, wobei R2 Wasserstoff ist, und Triethylorthoacetat stellt eine Verbindung bereit, wobei R2 Methyl ist. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösemittels oder in einem inerten Lösemittel, wie Toluen, durchgeführt werden. Die Reaktion wird mit hinreichender Erwärmung durchgeführt, um jeglichen Alkohol oder jegliches Wasser, der bzw. das als ein Nebenprodukt der Reaktion gebildet wird, zu vertreiben.
  • In Schritt (4) des Reaktionsschemas I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin der Formel V oxidiert, um ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel VI unter Verwendung eines herkömmlichen Oxidationsmittels, das in der Lage ist, N-Oxide zu bilden, bereitzustellen. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Reagieren einer Lösung einer Verbindung der Formel V in Chloroform mit 3-Chlorperoxybenzoesäure bei Umgebungsbedingungen.
  • In Schritt (5) des Reaktionsschemas I wird ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid der Formel VI aminiert, um ein 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VII bereitzustellen, die eine Untergattung der Formel I darstellt. Schritt (5) umfasst (i) Reagieren einer Verbindung der Formel VI mit einem Acylierungsmittel und dann (ii) Reagieren des Produktes mit einem Aminierungsmittel. Teil (i) von Schritt (5) umfasst das Reagieren eines N-Oxids der Formel VI mit einem Acylierungsmittel. Geeignete Acylierungsmittel umfassen Alkyl- oder Arylsulfonylchloride (z.B. Benzensulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Toluensulfonylchlorid). Arylsulfonylchloride werden bevorzugt. Para-Toluensulfonylchlorid wird am meisten bevorzugt. Teil (ii) von Schritt (5) umfasst das Reagieren des Produktes von Teil (i) mit einem Überschuss eines Aminierungsmittels. Geeignete Aminierungsmittel umfassen Ammoniak (z.B. in der Form von Ammoniumhydroxid) und Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat, Ammoniumphosphat). Ammoniumhydroxid wird bevorzugt. Die Reaktion wird bevorzugt durch Auflösen des N-Oxids der Formel VI in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, Zugeben des Aminierungsmittels zu der Lösung und dann langsames Zugeben des Acylierungsmittels ausgeführt. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Alternativ kann Schritt (5) durch (i) Reagieren eines N-Oxids der Formel VI mit einem Isocyanat und dann (ii) Hydrolysieren des resultierenden Produkts ausgeführt werden. Teil (i) umfasst das Reagieren des N-Oxids mit einem Isocyanat, wobei die Isocyanatgruppe an einer Carbonylgruppe gebunden ist. Bevorzugte Isocyanate umfassen Trichloracetylisocyanant und Aroylisocyanate, wie Benzoylisocyanat. Die Reaktion des Isocynats mit dem N-Oxid wird unter im Wesentlichen wasserfreien Bedingungen durch Zugeben des Isocyanats zu einer Lösung des N-Oxids in einem inerten Lösemittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, ausgeführt. Teil (ii) umfasst die Hydrolyse des Produktes von Teil (i). Die Hydrolyse kann durch herkömmliche Verfahren, wie Erwärmen in Gegenwart von Wasser oder einem niederen Alkanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Alkalimetallhydroxid oder niederem Alkoxid, ausgeführt werden.
  • Reaktionsschema I
    Figure 00230001
  • Verbindungen der Erfindung können auch gemäß dem Reaktionsschema II hergestellt werden, wobei R, R2, R4 und n wie oben definiert sind und m ist 1–20.
  • In Reaktionsschema II wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einem Säurechlorid der Formel IX zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel X, die eine Untergattung der Formel I darstellt, bereitzustellen. Die Reaktion kann durch Zugeben einer Lösung des Säurechlorids in einem geeigneten Lösemittel, wie Pyridin oder Dichlormethan, zu einer Lösung einer Verbindung der Formel VIII entweder bei Umgebungstemperatur oder bei einer reduzierten Temperatur ausgeführt werden. Viele 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine der Formel VIII sind bekannte Verbindungen, siehe zum Beispiel US-Patentschrift 6,069,149 (Nanba), deren Offenbarung hierin durch eine Quellenangabe inkorporiert ist; andere können leicht unter Verwendung bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden. Viele Säurechloride der Formel IX sind im Handel erhältlich, andere können leicht unter Verwendung bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Reaktionsschema II
    Figure 00240001
  • Verbindungen der Erfindung können auch gemäß dem Reaktionsschema III hergestellt werden, wobei R, R2, R4 und n wie oben definiert sind und m ist 1–20.
  • In Reaktionsschema III wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einer Säure der Formel XI zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel X bereitzustellen, die eine Untergattung der Formel I darstellt. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur in einem Lösemittel, wie Dichlormethan oder Pyridin, unter Verwendung eines Standardkupplungsreagenzes, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid, durchgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Reaktionsschema III
    Figure 00250001
  • Verbindungen der Erfindung können auch gemäß dem Reaktionsschema IV hergestellt werden, wobei R, R2, R4 und n wie oben definiert sind und m ist 1–20.
  • In Reaktionsschema IV wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einem Säureanhydrid der Formel XII zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel X bereitzustellen, die eine Untergattung der Formel I darstellt. Die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie N,N-Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt werden. Viele Säureanhydride der Formel XII sind im Handel erhältlich, andere können leicht unter Verwendung bekannter synthetischer Verfahren hergestellt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Reaktionsschema IV
    Figure 00260001
  • Tertiäre Amide der Erfindung können gemäß dem Reaktionsschema V hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4 und n wie oben definiert sind, mit der Ausnahme, dass R3 nicht Wasserstoff ist, und m 1–20 ist.
  • In Schritt (1) des Reaktionsschemas V wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel VIII mit einem Aldehyd der Formel XIII zur Reaktion gebracht, um ein sekundäres Amin der Formel XIV bereitzustellen. Die reduktive Aminierung wird vorzugsweise unter Verwendung von Triacetoxyborhydrid ausgeführt. Die Reaktion kann durch Zugeben des Natriumtriacetoxyborhydrids zu einer Lösung des Amins und des Aldehyds in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan, ausgeführt werden. Das sekundäre Amin oder ein Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (2) des Reaktionsschemas V wird das sekundäre Amin der Formel XIV acyliert, um eine Verbindung der Formel XV bereitzustellen, die eine Untergattung der Formel I darstellt. Die Reaktion kann durch Reagieren des sekundären Amins der Formel XIV mit einer Säure, einem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid gemäß den Verfahren der vorstehenden Reaktionsschemen III, II und IV ausgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Reaktionsschema V
    Figure 00270001
  • Tetrahydroimidazochinoline der Erfindung können gemäß dem Reaktionsschema VI hergestellt werden, wobei R2, R3 und R4 wie oben definiert sind und m ist 1–20.
  • In Schritt (1) des Reaktionsschemas VI wird ein aminoalkylsubstituiertes 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVI reduziert, um ein aminoalkylsubstituiertes 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVII bereitzustellen. Die Reduktion wird vorzugsweise durch Suspendieren oder Auflösen der Verbindung der Formel XVI in Trifluoressigsäure, Zugeben einer katalytischen Menge Platin(IV)oxid und dann Aussetzen der Mischung zu Wasserstoffdruck ausgeführt. Die Reaktion kann günstig in einem Parr-Apparat ausgeführt werden. Das Produkt oder ein Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (2) des Reaktionsschemas VI wird ein aminoalkylsubstituiertes 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XVII zur Reaktion ge bracht, um eine Verbindung der Formel XVIII bereitzustellen, die eine Untergattung der Formel I darstellt. Wenn R3 Wasserstoff ist, kann die Reaktion gemäß den Verfahren, die in den vorstehenden Reaktionsschemen II, III und IV beschrieben sind, unter Verwendung eines Tetrahydroimidazochinolins der Formel XVII anstelle des Imidazochinolins der Formel VIII ausgeführt werden. wenn R3 nicht Wasserstoff ist, dann kann die Reaktion unter Verwendung des Verfahrens, das in Reaktionsschema V beschrieben ist, ausgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Reaktionsschema VI
    Figure 00280001
  • Tetrahydroimidazochinoline der Erfindung können auch gemäß dem Reaktionsschema VII hergestellt werden, wobei R, R2, R3, R4 und n wie oben definiert sind und m ist 1–20.
  • In Schritt (1) des Reaktionsschemas VII wird ein 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolinyl-tert-butylcarbamat der Formel XIX hydrolysiert, um ein aminoalkylsubstituiertes 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XX bereitzustellen. Die Reaktion kann durch Auflösen der Verbindung der Formel XIX in einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Acetonitril und Rühren bei Umgebungstemperatur ausgeführt werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel XIX mit verdünnter Salzsäure kombiniert und auf einem Dampfbad erwärmt werden. Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolinyl-tert-butylcarbamate der Formel XIX können unter Verwendung des synthetischen Weges, der in der US-Patentschrift 5,352,784 (Nikolaides) offenbart ist, hergestellt werden. Das Produkt oder ein Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (2) des Reaktionsschemas VII wird ein aminoalkylsubstituiertes 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin der Formel XX zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der Formel XXI bereitzustellen, die eine Untergattung der Formel I darstellt. Wenn R3 Wasserstoff ist, kann die Reaktion gemäß den Verfahren, die in den vorstehenden Reaktionsschemen II, III und IV beschrieben sind, unter Verwendung eines Tetrahydroimidazochinolins der Formel XX anstelle des Imidazochinolins der Formel VIII ausgeführt werden. Wenn R3 nicht Wasserstoff ist, dann kann die Reaktion unter Verwendung des Verfahrens, das in Reaktionsschema V beschrieben ist, ausgeführt werden. Das Produkt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren isoliert werden.
  • Reaktionsschema VII
    Figure 00290001
  • Einige Verbindungen der Formel I können leicht aus anderen Verbindungen der Formel I hergestellt werden. Zum Beispiel können Verbindungen, wobei der Substituent R4 eine Chloralkylgruppe enthält, mit einem Amin zur Reaktion gebracht werden, um einen Substituent R4 bereitzustellen, der durch eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe substituiert ist; Verbindungen, wobei der Substituent R4 eine Nitrogruppe enthält, können reduziert werden, um eine Verbindung bereitzustellen, wobei der Substituent R4 ein primäres Amin enthält.
  • Wie hierin verwendet, umfassen die Begriffe „Alkyl", „Alkenyl", „Alkinyl" und die Vorsilbe „-Alk" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Gruppen und cyclische Gruppen, d.h. Cycloalkyl und Cycloalkenyl. Sofern nicht anderweitig angegeben, enthalten diese Gruppen 1 bis 20 Kohlenstoffatome, wobei die Alkenyl- und Alkinylgruppen 2 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Gruppen weisen insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatome auf. Cyclische Gruppen können monocyclisch oder polycyclisch sein und weisen vorzugsweise 3 bis 10 Ringkohlenstoffatome auf. Beispielhafte cyclische Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl and Adamantyl.
  • Der Begriff „Halogenalkyl" umfasst Gruppen, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, die Gruppen umfassen, wobei alle der verfügbaren Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind. Dies gilt auch für Gruppen, die die Vorsilbe „Halogenalk-" umfassen. Beispiele für geeignete Halogenalkylgruppen sind Chlormethyl, Trifluormethyl und desgleichen.
  • Der Begriff „Aryl", wie hierin verwendet, umfasst carbocyclische aromatische Ringe oder Ringsysteme. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Fluorenyl und Indenyl. Der Begriff „Heteroaryl" umfasst aromatische Ringe oder Ringsysteme, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten. Geeignete Heteroarylgruppen umfassen Furyl, Thienyl, Pyridyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyrrolyl, Tetrazolyl, Imidazo, Pyrazolo, Oxazolo, Thiazolo und so weiter.
  • „Heterocyclyl" umfasst nicht aromatische Ringe oder Ringsysteme, die mindestens ein Ringheteroatom (z.B. O, S, N) enthalten. Beispielhafte heterocyclische Gruppen umfassen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiazolidinyl und Imidazolidinyl.
  • Sofern nicht anderweitig angegeben, geben die Begriffe „substituiertes Aryl", „substituiertes Heteroaryl" und „substituiertes Heterocyclyl" an, dass die besagten Ringe oder Ringsysteme ferner durch ein oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B. Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio, und im Falle von Heterocyclyl, Oxo, substituiert sind.
  • In Strukturformeln, die Verbindungen der Erfindung darstellen, sind bestimmte Bindungen durch gestrichelte Linien dargestellt. Diese Linien bedeuten, dass die Bindungen, die durch die gestrichelte Linie dargestellt sind, vorhanden oder abwesend sein können. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend entweder Imidazochinolin-Verbindungen oder Tetrahydroimidazochinolin-Verbindungen sein.
  • Die Erfindung umfasst die Verbindungen, die hierin in einer beliebigen ihrer pharmazeutisch verträglichen Formen beschrieben sind, diese umfassen Isomere, wie Diastereomere und Enantiomere, Salze, Solvate, Polymorphe und desgleichen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und biologische Aktivität
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung wie oben beschrieben in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Der Begriff "eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge der Verbindung, die hinreichend ist, um eine therapeutische Wirkung zu induzieren, wie eine Cytokin-Induktion, Antitumor-Aktivität und/oder antivirale Aktivität. Obwohl die genaue Menge der aktiven Verbindung, die in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, Faktoren zufolge, die dem Fachmann bekannt sind, wie der physikalischen und chemischen Beschaffenheit der Verbindung sowie der Beschaffenheit des Trägers und dem beabsichtigten Dosierungsregime, variiert, wird erwartet, dass die Zusammensetzungen der Erfindung genügend Wirkstoff enthalten, um dem Subjekt eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg, der Verbindung bereitzustellen. Eine beliebige der herkömmlichen Dosierungsformen kann verwendet werden, wie Tabletten, Pastillen, parenterale Formulierungen, Sirups, Cremes, Salben, Aerosolformulierungen, transdermale Pflaster, transmukosale Pflaster und desgleichen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können als das einzige therapeutische Mittel in dem Behandlungsregime verabreicht werden, oder die Verbindungen der Erfindung können in Kombination mit einem anderen oder mit anderen Wirkstoffen, die zusätzliche Immunantwort-Modifikatoren, antivirale Mittel, Antibiotika, usw. umfassen, verabreicht werden.
  • Es ist gezeigt worden, dass die Verbindungen der Erfindung die Produktion von bestimmten Cytokinen in Experimenten induzieren, die entsprechend der Prüfungen, die nachstehend dargelegt sind, durchgeführt wurden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Verbindungen als Immunantwort-Modifikatoren nützlich sind, die die Immunantwort in einer Reihe von unterschiedlichen Art und Weisen modulieren können, was sie bei der Behandlung von einer Vielfalt von Erkrankungen nützlich macht.
  • Cytokine, deren Produktion durch die Verabreichung von Verbindungen gemäß der Erfindung induziert werden kann, umfassen im Allgemeinen Interferon-α (IFN-α) und/oder Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) sowie bestimmte Interleukine (IL). Cytokine, deren Biosynthese durch Verbindungen der Erfindung induziert werden kann, umfassen IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 und 12 und eine Vielfalt von anderen Cytokinen. Neben anderen Wirkungen inhibieren Cytokine die Virusproduktion und das Tumorzellenwachstum, was die Verbindungen bei der Behandlung von viralen Krankheiten und Tumoren nützlich macht.
  • Zusätzlich zu der Fähigkeit, die Produktion von Cytokinen zu induzieren, beeinflussen die Verbindungen der Erfindung andere Gesichtspunkte der angeborenen Immunantwort. Natürliche Killer-Zellen-Aktivität kann zum Beispiel stimuliert werden, eine Wirkung, die auf der Cytokin-Induktion beruhen kann. Die Verbindungen können auch Makrophagen aktivieren, die wiederum die Sekretion von Stickstoffmonoxid und die Produktion zusätzlicher Cytokine stimulieren. Des Weiteren können die Verbindungen die Proliferation und Differenzierung von B-Lymphozyten bewirken.
  • Die Verbindungen der Erfindung beeinflussen auch die erworbene Immunantwort. Obwohl man zum Beispiel nicht annimmt, dass es eine direkte Wirkung auf T-Zellen oder eine direkte Induktion von T-Zell-Cytokinen gibt, wird nach Verabreichung der Verbindungen die Produktion des T-Helfer-Typ-1-(Th1) Cytokin IFN-γ indirekt induziert und die Produktion der T-Helfer-Typ-2-Cytokine IL-4, IL-5 und IL-13 wird inhibiert. Diese Aktivität bedeutet, dass die Verbindungen bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sind, wobei Heraufregulierung der Th1-Antwort und/oder Herunterregulierung der Th2-Antwort gewünscht wird. Im Hinblick auf die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, die Th2-Immunantwort zu inhibieren, wird erwartet, dass die Verbindungen bei der Behandlung von atopischen Krankheiten, z.B. atopischer Dermitis, Asthma, Allergie, allergischer Rhinitis; systemischer Lupus erythematodes; als ein Impfstoff-Adjuvans für zellübertragene Immunität und möglicherweise als eine Behandlung für wiederkehrende Pilzkrankheiten und Chlamydie nützlich sind.
  • Die immunantwortmodifizierenden Wirkungen der Verbindungen machen sie bei der Behandlung einer breiten Vielfalt von Leiden nützlich. Aufgrund ihrer Fähigkeit, die Produktion von Cytokinen, wie IFN-α und/oder TNF-α zu induzieren, sind die Verbindungen bei der Behandlung von viralen Krankheiten und Tumoren besonders nützlich. Diese immunmodulierende Aktivität deutet darauf hin, dass Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Krankheiten, wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf virale Krankheiten, die Genitalwarzen; Verruca vulgaris; Verruca plantaris; Hepatitis B; Hepatitis C; Herpes-simplex-Virus Typ I und Typ II; Molluscum contagiosum; HIV; CMV; VZV; intraepitheliale Neoplasien, wie zervikale intraepitheliale Neoplasie; menschliches Papillomavirus (HPV) und zugehörige Neoplasien umfassen; Pilzkrankheiten, z.B. Candida, Aspergillus und Kryptokokkenmeningitis; neoplastische Krankheiten, z.B. Basalzellenkarzinom, Haarzell-Leukämie, Kaposi-Sarkom, Nierenzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, myelogene Leukämie, multiples Myelom, Melanoma, Non-Hodgkin-Lymphom, kutanes T-Zellen-Lymphom und andere Karzinome; Parasitenkrankheiten, z.B. Pneumocystis-carinii, Kryptosporidiose, Histoplasmose, Toxoplasmose, Trypanosominfektion und Leishmaniose; und bakterielle Infektionen, z.B. Tuberkulose und Mycobacterium avium, nützlich sind. Zusätzliche Krankheiten oder Leiden, die unter Verwendung der Verbindungen der Erfindung behandelt werden können, umfassen Ekzem; Eosinophilie; essenzielle Thrombozythämie; Lepra; multiple Sklerose; Ommen-Syndrom; Lupus discoides; Bowen-Krankheit; bowenoide Papulose; und das Verbessern oder Stimulieren des Heilens von Wunden, die chronische Wunden umfassen. Dementsprechend beschreibt die vorliegende Patentschrift ein Verfahren zum Induzieren von Cytokin-Biosynthese in einem Tier, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung an das Tier umfasst.
  • Eine Menge einer Verbindung, die wirksam ist, um Cytokin-Biosynthese zu induzieren, ist eine Menge, die hinreichend ist, um zu bewirken, dass eine oder mehrere Zellarten, wie Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen, eine Menge an einem oder mehreren Cytokinen, wie zum Beispiel IFN-α, TNF-α, IL-1, 6, 10 und 12 produzieren, die im Vergleich mit dem Hintergrundniveau derartiger Cytokine erhöht ist. Die genaue Menge variiert Faktoren zufolge, die im Fachgebiet bekannt sind, es wird jedoch erwartet, das es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg, handelt.
  • Die vorliegende Patentschrift beschreibt auch ein Verfahren zum Behandeln einer viralen Infektion bei einem Tier und ein Verfahren zum Behandeln einer neoplastischen Krankheit bei einem Tier, die das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung der Erfindung an das Tier umfassen. Eine Menge, die wirksam ist, um eine virale Infektion zu behandeln oder zu inhibieren, ist eine Menge, die eine Reduktion einer oder mehrerer der Manifestationen der viralen Infektion, wie virale Läsionen, Viruslast, Geschwindigkeit der Virusproduktion und Sterblichkeit, verglichen mit unbehandelten Kontrolltieren bewirkt. Die genaue Menge variiert Faktoren zufolge, die im Fachgebiet bekannt sind, es wird jedoch erwartet, dass es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt. Eine Menge einer Verbindung, die zum Behandeln eines neoplastischen Leidens wirksam ist, ist eine Menge, die eine Reduktion der Tumorgröße oder der Anzahl der Tumorherde bewirkt. Die genaue Menge variiert wiederum Faktoren zufolge, die im Fachgebiet bekannt sind, es wird jedoch erwartet, dass es sich um eine Dosis von etwa 100 ng/kg bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 10 μg/kg bis etwa 5 mg/kg handelt.
  • Die Erfindung wird weiterführend durch die folgenden Beispiele beschrieben, die nur zur Veranschaulichung bereitgestellt werden und nicht in irgendeiner Weise einschränkend gedacht sind.
  • Beispiel 1 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid
    Figure 00360001
  • Eine Suspension von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (2,0 g, 7,8 mmol) in Pyridin (1 l) wurde auf 60°C erwärmt, um das Ausgangsmaterial aufzulösen. Die Lösung wurde auf etwa 30°C abgekühlt und dann wurde langsam Benzoylchlorid (1,1 g, 7,8 mmol) verdünnt mit Pyridin (100 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde deutete die Analyse durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) darauf hin, dass etwas Ausgangmaterial verblieben war. Zusätzliches Benzoylchlorid (0,3 g) wurde zugegeben und die Reaktion übernacht auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Chloroform (200 ml) und 1%igem Natriumcarbonat (200 ml) kombiniert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Propylacetat (30 ml) kombiniert und auf einem Dampfbad erwärmt, um den Rückstand aufzulösen. Die Lösung wurde abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 210–212°C, bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C21H21N5O: %C, 70,18; %H, 5,89; %N, 19,48; Gefunden: %C, 69,49; %H, 5,97; %N, 19,64. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (breites s, 2H), 4,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,92 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 359,1746 (359,1746 berechnet für C21H21N5O).
  • Beispiel 2
  • N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid-Hydrochlorid-Hydrat
  • N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid (1 g) wurde in Isopropanol gelöst. Salzsäure (1 Äquiv. 12 N) wurde zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 1 g N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid-Hydrochlorid-Hydrat als einen Feststoff, Schmp. 254–256°C, bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C21H21N5O·HCl·1,5H2O: %C, 59,63; %H, 5,96; %N, 16,56; Gefunden: %C, 59,61; %H, 6,04; %N, 16,64. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,80 (breites s, 1H), 9,15 (breites s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,93 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,61 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 3 N1-(4-(4-Amino-2-propyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid
    Figure 00380001
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 wurde 1-(4-Aminobutyl)-2-propyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,55 g, 1,8 mmol) mit Benzoylchlorid (0,26 g, 1,8 mmol) zur Reaktion gebracht, um N1-[4-(4-Amino-2-propyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 173–174°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (breites s, 2H), 8,46 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,67 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,72 (quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/z 401,2210 (401,2216 berechnet für C24H27N5O).
  • Beispiel 4 N1-[4-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid
    Figure 00390001
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 wurde 1-(4-Aminobutyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,8 mmol) mit Benzoylchlorid (0,26 g, 1,8 mmol) zur Reaktion gebracht, um N1-[4-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 164–170°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (breites s, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,88 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,68 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 373,1903 (373,1903 berechnet für C22H23N5O).
  • Beispiel 5 N1-[4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid
    Figure 00390002
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 wurde 1-(4-Aminobutyl)-2-ethyl-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,76 mmol) mit Benzoylchlorid (0,25 g, 1,76 mmol) zur Reaktion gebracht, um N1-[4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 203–206°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (breites s, 2H), 4,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,87 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/z 387,2058 (387,2059 berechnet für C23H25N5O).
  • Beispiel 6 N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid
    Figure 00400001
  • 1-(4-Aminobutyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,6 mmol) wurde mit Pyridin (50 ml) kombiniert und auf 50°C erwärmt. Benzoylchlorid (0,22 g, 1,6 mmol) wurde mittels einer Pipette zugegeben. Nach 1 Stunde deutete die Analyse durch HPLC darauf hin, dass das gesamte Ausgangsmaterial verschwunden war, und dass sich mehrere Produkte gebildet hatten. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstnd wurde mit Dichlormethan und wässrigem Natriumbicarbonat kombiniert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann unter Vakuum. eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und auf eine Kieselgelsäule gegeben. Die Säule wurde mit 5% Methanol in Dichlormethan und dann mit 10% Methanol in Dichlormethan eluiert. Die Fraktionen mit 10% Methanol in Dichlormethan wurden kombiniert und unter Vakuum eingeengt, um N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 174–175°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (breites s, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,86 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,77 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,41 (Sextett, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (CI) m/z 416 (M + H).
  • Beispiel 7 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-(chlormethyl)benzamid
    Figure 00410001
  • Teil A
  • Oxalylchlorid (4,4 ml 2 M in Chloroform, 8,8 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-(Chlormethyl)benzoesäure (1 g, 5,7 mmol) in Dichlormethan zugegeben. N,N-Dimethylformamid (4 Tropfen) wurde zugegeben, um die Reaktion zu katalysieren. Nach 1 Stunde deutete die Analyse durch HPLC auf eine 100%ige saubere Umwandlung hin. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, um 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid bereitzustellen.
  • Teil B
  • Eine Lösung von 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (1,06 g, 5,6 mmol) in Dichlormethan wurde zu einer Suspension von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (1,0 g, 3,9 mmol) in Pyridin (250 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde deutete die Analyse durch HPLC darauf hin, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat kombiniert. Ein Feststoff wurde durch Filtration isoliert, dann in Chloroform, das eine kleine Menge Methanol enthielt, gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Eluieren mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-(chlormethyl)benzamid als einen Feststoff, Schmp. 240–300 (zers.), bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (breites s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,62 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/z 408 (M + H).
  • Beispiel 8 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-1-yl)butyl)-4-[(2-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl]benzamid
    Figure 00420001
  • Teil A
  • 2-Hydroxy-1H-benzimidazol (62 g, 0,46 mol) wurde zu Phosphor(III)oxychlorid (200 ml) zugegeben und die Mischung für 4,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wurde über 4 l Eis gegossen und die Mischung mit Ammoniumhydroxid stark basisch gemacht. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um rohes 2-Chlor-1H-benzimidazol bereitzustellen.
  • Teil B
  • 2-Chlor-1H-benzimidazol (10,0 g, 0,066 mol), Pyrrolidin (18,5 g, 0,26 mol) und Ethanol (100 ml) wurden kombiniert. Die resultierende Lösung wurde für 6 Stunden bei 160–170°C erwärmt und dann das Lösemittel abgedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser gemischt. Die Mischung wurde mit Salzsäure stark sauer und dann mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, um 11,8 g Rohprodukt als ein bräunliches Pulver bereitzustellen. Dieses Material wurde aus Ethylacetat/methanol umkristallisiert, um 4,9 g 2-Pyrrolidino-1H-benzimidazol bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C11H13N3: %C, 70,56; %H, 7,00; %N, 22,44; Gefunden: %C, 70,13; %H, 7,05; %N, 22,70.
  • Teil C
  • Natriumhydrid (402 mg, (11 mmol) wurde zu einer Suspension von 2-Pyrrolidino-1H-benzimidazol (1,9 g, 10,1 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (30 ml) zugegeben. Alle Feststoffe lösten sich auf. Im Anschluss an das Ende des Schäumens wurde die Lösung bei Umgebungstemperatur für 15 Minuten rühren gelassen. Die Lösung wurde auf 5°C gekühlt und ein Feststoff bildete sich. Methyl-4-(brommethyl)benzoat (2,1 g, 01 mol) wurde zu der Suspension zugegeben und alle Feststoffe lösten sich auf. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur rühren gelassen und ein Feststoff bildete sich. Die Mischung wurde übernacht bei Umgebungstemperatur ge rührt und dann in kaltes Wasser gegossen. Ein Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,0 g Rohprodukt als einen gebrochen weißen Feststoff bereitzustellen. Dieses Material wurde aus Methanol umkristallisiert, um Methyl-4-[(2-pyrrolidinyl-1H-benzimidazol-1yl)methyl)benzoat bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C20H21N3O2: %C, 71,62; %H, 6,31; %N, 12,53; Gefunden: %C, 71,44; %H, 6,41; %N, 12,50.
  • Teil D
  • Methyl-4-[(2-pyrrolidinyl-1H-benzimidazol-1-yl)methyl]benzoat (2,5 g, 7,5 mmol) wurde zu einer Lösung von Natriumhydroxid (1,8 g, 45 mmol) in Wasser (30 ml) und Methanol (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad erwärmt bis sich der gesamte Ester auflöste. Das Erwärmen wurde für weitere 15 Minuten fortgesetzt und die Lösung dann mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1,9 g Rohprodukt bereitzustellen. Dieses Material wurde aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, um 4-[(2-Pyrrolidinyl-1H-benzimidazol-1yl)methyl]benzoesäure bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C19H19N3O2: %C, 71,01; %H, 5,96; %N, 13,07; Gefunden: %C, 70,01; %H, 6,14; %N, 13,32.
  • Teil E
  • Oxalylchlorid (4 ml) wurde zu einer Suspension von 4-[(2-Pyrrolidinyl-1H-benzimidazol-1yl)methyl]benzoesäure (0,28 g, 0,872 mmol) in Chloroform (50 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Rückfluss erwärmt und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluen verdünnt, unter Vakuum eingeengt und dann unter Vakuum bei Umgebungstemperatur übers Wochenende getrocknet, um rohes 4-[(2-Pyrrolidinyl-1H-benzimidazol-1yl)methyl]benzoylchlorid bereitzustellen.
  • Teil F
  • 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,20 g, 0,783 mmol) wurde zu einer Mischung des Säurechlorids von Teil E und Pyridin (20 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten deutete die Analyse durch HPLC darauf hin, dass das Reaktionsgemisch Produkt plus jeweils etwa 10% des Säurechlorids und des Amins enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser kombiniert, mit 0,1 N Natriumhydroxid behandelt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan-Extrakt wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Eluieren mit 5–10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-[(2-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 150–153°C, bereitzustellen. MS (EI) m/z 558,2865 (558,2855 berechnet für C33H34N8O).
  • Beispiel 9 N1-[5-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid
    Figure 00450001
  • Teil A
  • Unter einer Argonatmosphäre wurden 1,5-Diaminopentan (25 g, 0,24 mol) und Benzamid (9,9 g, 0,081 mol) kombiniert und übernacht bei Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, um den Überschuss an Diamin zu entfernen. Der Rückstand wurde bei etwa 210°C bei 12 Torr (16 × 102 Pascal) destilliert, um 11,8 g N-(5-Aminopentyl)benzamid als ein farbloses Öl bereitzustellen.
  • Teil B
  • Triethylamin (1 Äquiv.) wurde zu einer Suspension von 4-Chlor-3-nitrochinolin-Hydrochlorid (13 g, 53 mmol) in Chloroform zugegeben. Eine Suspension von N-(5-Aminopentyl)benzamid (11 g, 53 mmol) in Chloroform wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erwärmt. Der Fortschritt der Reaktion wurde durch HPLC überwacht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluen verdünnt, zum Rückfluss erwärmt und dann filtriert, während er noch heiß war. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 16,9 g N1-{5-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid als einen gelben Feststoff, Schmp. 130–132°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (s, 1H), 9,02 (breites s, 1H), 8,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,77 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,39 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H).
  • Teil C
  • Eine katalytische Menge Platin auf Kohlenstoff wurde zu einer Suspension von N1-{5-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid (3,4 g, 9 mmol) in Isopropylalkohol (250 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 Psi (3,4 × 104 Pascal) in einem Parr-Apparat untergebracht. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um rohes N1-{5-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid bereitzustellen. Dieses Material wurde mit Triethylorthoacetat (1,4 g, 9 mmol) und Toluen (200 ml) kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht auf einem Dampfbad mit einer Vigreux-Kolonne erwärmt. Das Toluen wurde von dem Reaktionsgemisch abdekantiert und unter Vakuum eingeengt, um N1-[5-(2-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid als ein Öl bereitzustellen.
  • Teil D
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (3 g, 9 mmol) wurde zu einer Lösung des Öls von Teil C in Methylacetat (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Diethylether (50 ml) verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und dann mit Diethylether gewaschen, um 1,6 g 1-(5-Benzamidopentyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid bereitzustellen.
  • Teil E
  • Ammoniumhydroxid (50 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(5-Benzamidopentyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (1,6 g, 4,12 mmol) in Dichlormethan (150 ml) zugegeben. Tosylchlorid (0,78 g, 4,12 mmol) wurde langsam unter schnellem Rühren des Reaktionsgemischs zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 1%igem Natriumcarbonat gewaschen und dann unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (30 ml) kombiniert, mit Holzkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde neutralisiert. Ein Öl schied sich ab. Das Öl verfestigte sich übernacht, um 0,63 g N1-[5-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 110–120°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (breites s, 2H), 7,55 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,28 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,87 (Quintet, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,48 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/z 388 (M + H).
  • Beispiel 10 N1-[5-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid-Hydrochlorid
    Figure 00480001
  • Teil A
  • Eine katalytische Menge Platin auf Kohlenstoff wurde zu einer Suspension von N1-{5-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid (5 g, 13,2 mmol) in Toluen (250 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 Psi (3,4 × 104 Pascal) in einem Parr-Apparat untergebracht. Nach etwa 2 Stunden hatte sich im Boden der Parr-Flasche ein öliger Ball gebildet. Magnesiumsulfat und zusätzlicher Katalysator wurden zugegeben und die Hydrierung übernacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Der Rückstand in der Parr-Flasche wurde mit Isopropylalkohol (150 ml) kombiniert, auf einem Dampfbad erwärmt und dann filtriert. HPLC-Analyse deutete darauf hin, dass beide Filtrate Produkt enthielten, daher wurden sie kombiniert und unter Vakuum eingeengt, um rohes N1-{5-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]pentyl}benzamid bereitzustellen. Dieses Material wurde mit Toluen (250 ml) kombiniert. Triethylorthoformiat (4 g, 26,4 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Rückfluss mit einer Vigreux-Kolonne für 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 3,4 g N1-[5-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1- yl)pentyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 171,5–172,5°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 8,38 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,94 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,58 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (Quintett, J = 8,5 Hz, 2H).
  • Teil B
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,9 g, 5,58 mmol) wurde zu einer Lösung von N1-[5-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid (2,0 g, 5,58 mmol) in Chloroform zugegeben. Nach 4 Stunde deutete die HPLC-Analyse darauf hin, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktion wurde zweimal mit 1%igem Natriumcarbonat (50 ml) gewaschen und dann unter Vakuum eingeengt, um 1-(5-Benzamidopentyl)-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-5N-oxid bereitzustellen.
  • Teil C
  • Ammoniumhydroxid wurde zu einer Lösung von 1-(5-Benzamidopentyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (2,1 g, 5,58 mmol) in Dichlormethan zugegeben. Tosylchlorid (1,06 g, 5,58 mmol) wurde langsam unter schnellem Rühren des Reaktionsgemischs zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1%igem Natriumcarbonat gewaschen und dann unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Isopropylalkohol (100 ml) gelöst und dann 6 N Salzsäure (0,93 ml) zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde in Wasser (150 ml) suspendiert, zum Rückfluss erwärmt, mit Holzkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, um 0,9 g N1-[5-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid-Hydrochlorid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 217–219°C, bereitzustel len. Analyse: Berechnet für C22H23N5O·HCl·½H2O: %C, 52,85; %H, 6,85; %N, 14,01; Gefunden: %C, 52,62; %H, 6,44; %N, 13,87. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,84 (breites s, 1H), 9,24 (breites s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,56 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,38 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (CI) m/z 374 (M + H).
  • Beispiel 11 N1-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid-Hydrochlorid
    Figure 00500001
  • Teil A
  • Benzamid (25 g, 0,20 mol) und 1,3-Diaminopropan (45,9 g, 0,60 mol) wurden in einem Parr-Behälter kombiniert und für 15 Stunden auf 150°C erwärmt. Der Behälter wurde gekühlt und das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt, um überschüssiges Diamin zu entfernen. Der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) gelöst und konzentrierte Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf < 1 einzustellen. Der resultierende Niederschlag (Ausgangsmaterial Benzamid und diacyliertes Produkt) wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Schicht wurde durch die Zugabe von 50%igem Natriumhydroxid stark basisch gemacht und dann mit Dichlormethan (4 × 300 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Kochsalzlö sung (300 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um 11,9 g N-(3-Aminopropyl)benzamid als ein Öl bereitzustellen.
  • Teil B
  • Triethylamin (9,3 ml, 67 mmol) wurde zu einer Mischung aus 4-Chlor-3-nitrochinolin-Hydrochlorid (16,4 g, 67 mmol) und Dichlormethan (400 ml) zugegeben. Eine Lösung von N-(3-Aminopropyl)benzamid (11,9 g, 67 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann für 1 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 6 g N1-{3-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid als einen gelben Feststoff, Schmp. 209–211°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (breites s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,69 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H).
  • Teil C
  • Eine Suspension von N1-{3-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid (1,0 g, 2,8 mmol) in Isopropylalkohol (120 ml) wurde erwärmt, um einen Teil des Materials aufzulösen. Eine katalytische Menge Platin auf Kohlenstoff wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 Psi (3,4 × 104 Pascal) in einem Parr-Apparat untergebracht. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um rohes N1-{3-[(3-Aminochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid als ein Öl bereitzustellen. Toluen (100 ml) wurde zu dem Öl zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Triethylorthoformiat (0,8 g, 5,6 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde übernacht auf einem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstempe ratur abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um 0,53 g N1-[3-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid als einen gebrochen weißen Feststoff, Schmp. 188–190°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,71 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H).
  • Teil D
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,55 g, 1,6 mmol) wurde langsam bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von N1-[3-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid (0,53 g, 1,6 mmol) in Chloroform (50 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit 1%igem Natriumcarbonat (2 × 30 ml) gewaschen und dann unter Vakuum eingeengt, um 0,32 g 1-(3-Benzamidopropyl)-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-5N-oxid als einen Feststoff bereitzustellen.
  • Teil E
  • Ammoniumhydroxid (20 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Benzamidopropyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (0,32 g, 0,92 mmol) in Dichlormethan (100 ml) zugegeben. Tosylchlorid (0,17 g, 0,92 mmol) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und dann mit Wasser gewaschen. Dieses Material wurde in Isopropylalkohol (20 ml/g) gelöst. Konzentrierte Salzsäure (1 Äquiv.) wurde zugegeben und das Volumen des Reaktionsgemischs dann um 10–20% reduziert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und mit Isopropylalkohol gewaschen, um 0,25 g N1-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1- yl)propyl]benzamid-Hydrochlorid als einen Feststoff, Schmp. 265–270°C, bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C20H19N5O·HCl·1/2H2O: %C, 61,46; %H, 5,42; %N, 17,92; Gefunden: %C, 61,79; %H, 5,34; %N, 17,61. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (breites s, 1H), 9,30 (breites s, 2H), 8,73 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 345,1593 (345,1590 berechnet für C20H19N5O).
  • Beispiel 12 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-1-yl)butyl]-6-morpholinonicotinamid
    Figure 00530001
  • Teil A
  • Carbonyldiimidazol (18,6 g, 0,115 mol) wurde zu einer Suspension von 6-Chlornicotinsäure (16,6 g, 0,105 mmol) in Dichlormethan (250 ml) zugegeben. Nachdem sich der gesamte Feststoff aufgelöst hatte, wurde die Reaktionslösung bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und dann Isopropylalkohol (100 ml) zugegeben. Das Dichlormethan wurde unter Vakuum entfernt. Eine katalytische Menge Natriumisopropoxid wurde zu der Lösung zugegeben und die Lösung bei Rückfluss für 1 Stunde erwärmt. Die Lösung wurde dann unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser aufgeschlämmt und dann mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um 23,9 g Isopropyl-6-chlornicotinat bereitzu stellen.
  • Teil B
  • Eine Lösung von Isopropyl-6-chlornicotinat (6,0 g, 0,03 mol) und Morpholin (13 ml, 0,15 mol) in Isopropylalkohol (60 ml) wurde für 72 Stunden bei Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde übernacht auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, um Isopropyl-6-morpholinonicotinat bereitzustellen. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um Isopropyl-b-morpholinonicotinat bereitzustellen. Die kombinierte Ausbeute betrug 8,3 g. Das Isopropyl-6-morpholinonicotinat wurde mit 1 N Natriumhydroxid (40 ml) kombiniert und die resultierende Suspension bei 50–60°C gerührt, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hatte. Die Lösung wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. Dieses Material wurde durch Filtration isoliert und als Ausgangsmaterial identifiziert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3,3 g Rohprodukt bereitzustellen. Dieses Material wurde aus Methanol/Dichlormethan umkristallisiert, um 6-Morpholinonicotinsäure als einen Feststoff, Schmp. 259–261°C bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C10H12N2O3: %C, 57,19; %H, 5,81; %N, 13,48; Gefunden: %C, 57,50; %H, 5,71; %N, 13,53.
  • Teil C
  • N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde langsam zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,13 g, 1 mmol) in Chloroform (5 ml) zugegeben. 6-Morpholinonicotinsäure (0,21 g, 1 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, mit Toluen verdünnt und dann unter Vakuum eingeengt, um 6-Morpholinonicotinoylchlorid bereitzustellen. Dieses Material wurde übernacht bei Umgebungstemperatur unter Vakuum gehalten und dann in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Teil D
  • Das Säurechlorid von Teil C wurde in Pyridin (20 ml) gelöst und dann auf einmal zu einer warmen Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,25 g, 1 mmol) in Pyridin (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C unter Vakuum eingeengt, um das Pyridin zu entfernen. Der resultierende Rückstand wurde mit Wasser und 1 N Natriumhydroxid (25 ml) kombiniert. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Niederschlag wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-morpholinonicotinamid als einen Feststoff, Schmp. 160–170°C (zers.), bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,54 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,27 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 445,2209 (445,2226 berechnet für C24H27N7O2).
  • Beispiel 13 N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]benzamid
    Figure 00560001
  • Teil A
  • Triethylamin (66,8 g, 0,33 mol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (55,0 g, 0,34 mol) in wasserfreiem Dichlormethan (500 ml) zugegeben. 4-Chlor-3-nitrochinolin wurde langsam zugegeben und die Reaktion erzeugte Wärme. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, um das Produkt als einen gelben Feststoff bereitzustellen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit Hexan aufgeschlämmt und filtriert, um zusätzliches Produkt als einen gelben Feststoff bereitzustellen. Die zwei Erträge wurden kombiniert, um 101 g tert-Butyl-N-[2-(3-nitrochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamat als einen gelben Feststoff, Schmp. 157–158°C, bereitzustellen.
  • Teil B
  • Platin auf Kohlenstoff (1 g 10%) und Natriumsulfat (2 g) wurden zu einer Aufschlämmung von tert-Butyl-N-[2-(3-nitrochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamat (100 g, 0,30 mol) in Toluen (500 ml) zugegeben. Die Mischung wurde übernacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 Psi (3,4 × 104 Pascal) in einem Parr-Apparat bei Umgebungstemperatur untergebracht. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 73 g tert-Butyl-N-[2-(3-aminochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamat als ein dunkelgoldenes Öl bereitzustellen.
  • Teil C
  • Triethylorthoformiat (11,3 g, 73,4 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-N-[2-(3-aminochinolin-4-yl)aminoethyl]carbamat (21 g, 69,4 mmol) in wasserfreiem Toluen (250 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei Rückfluss erwärmt und dann langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, um 17,6 g tert-Butyl-N-[2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1yl)ethyl]carbamat als einen schwach bräunlichen Feststoff, Schmp. 154–155°C, bereitzustellen.
  • Teil D
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (17,4 g, 60,6 mmol) wurde in kleinen Anteilen zu einer Lösung von tert-Butyl-N-[2-(1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]carbamat (17,2 g, 55,1 mmol) in Chloroform (250 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gelöscht. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um 15,0 g 1-[2-(tert-Butylcarbamyl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid als einen gebrochen weißen Feststoff, Schmp. 213–215°C, bereitzustellen.
  • Teil E
  • Trichloracetylisocyanat (9,5 g, 50,2 mmol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 1-[2-(tert-Butylcarbamyl)ethyl}-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (15,0 g, 45,7 mmol) in Chloroform (200 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (100 ml) gelöscht. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff bereitzustellen. Dieses Material wurde in warmem Methylacetat aufgeschlämmt und dann filtriert, um 15 g tert-Butyl-N-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]carbamat als einen weißen Feststoff, Schmp. 215°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,56 (breites s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H); MS (EI) m/z 327,1696 (327,1695 berechnet für C17H21N5O2).
  • Teil F
  • Tert-Butyl-N-[2-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]carbamat (14,8 g, 45,2 mmol), Trifluoressigsäure (100 ml) und Acetonitril (100 ml) wurden kombiniert und übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Acetonitril wurde entfernt und das Reaktionsgemisch für 2 Stunden bei Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, um einen bräunlichen Feststoff bereitzustellen. Dieses Material wurde in einer minimalen Menge an heißem Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde auf pH-Wert 14 eingestellt und abkühlen gelassen. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde mit unter Rückfluss erhitztem Ethanol extrahiert. Das Ethanolextrakt wurde unter Vakuum eingeengt, um 3,0 g 1-(2-Aminoethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin als einen bräunlichen Feststoff, Schmp. 265°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (breites s, 2H), 4,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (breites s, 2H); MS (EI) m/z 227,1171 (227,1171 berechnet für C12H13N5).
  • Teil G
  • Eine Mischung von 1-(2-Aminoethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,40 g, 1,76 mmol) und wasserfreiem Pyridin (60 ml) wurde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde dann mit einem Eisbad abgekühlt. Benzoylchlorid (0,25 g, 1,76 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) aufgeschlämmt und ein Feststoff durch Filtration isoliert. Dieses Material wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert, um 0,15 g N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]benzamid als ein weißes Pulver, Schmp. 295°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (breites s, 2H), 4,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (q, J = 6,0 Hz, 2H): MS (EI) m/z 331,1429 (331,1433 berechnet für C19H17N5O).
  • Beispiel 14 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxybenzamid
    Figure 00590001
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,125 g, 0,49 mmol) und wasserfreiem Pyridin (40 ml) mit einer Heißluftpistole erwärmt, um den Feststoff aufzulösen. Die resultierende Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Eine Lösung von 2-Phenoxybenzoylchlorid (0,11 g, 0,47 mmol) in Pyridin (5 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und dann unter Vakuum eingeengt. Der resultierende feste Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluieren mit 9:1 Dichlormethan:Methanol) gereinigt, um 0,12 g N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-2-phenoxybenzamid als einen weißen Feststoff, Schmp. 93–94°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,59 (breites s, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,81 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,47 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H): MS (EI) m/z 451,2004 (451,2008 berechnet für C27H25N5O2).
  • Beispiel 15 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-benzoylbenzamid
    Figure 00600001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,2 g, 0,78 mmol) mit 3-Benzoylbenzoylchlorid (0,18 g, 0,73 mmol) zur Reaktion gebracht, um 0,19 g N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-benzoylbenzamid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 103–105°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (breites s, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (breites s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,91 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,59 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 463,2022 (463,2008 berechnet für C28H25N5O2).
  • Beispiel 16 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-phenylpropanamid
    Figure 00610001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,2 g, 0,78 mmol) mit Hydrocinnamoylchlorid (0,11 ml, 0,74 mmol) zur Reaktion gebracht, um 0,14 g N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-phenylpropanamid als einen weißen Feststoff, Schmp. 148–150°C, bereitzustellen.
    1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,66 (breites s, 2H), 4,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,06 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,79 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 387,2067 (387,2059 berechnet für C23H25N5O).
  • Beispiel 17 N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-3-phenylpropanamid
    Figure 00620001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 14 wurde 1-(2-Aminoethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (100 mg, 0,44 mmol) mit Hydrocinnamoylchlorid (0,065 ml, 0,44 mmol) zur Reaktion gebracht, um 0,06 g N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-3-phenylpropanamid als einen weißen Feststoff, Schmp. 254–256°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,16 (m, 3H), 6,6 (breites s, 2H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,54 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 359,1745 (359,1746 berechnet für C21H21N5O).
  • Beispiel 18 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(4-benzoylphenoxy)acetamid
    Figure 00620002
  • 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (99,6 mg, 0,39 mmol) und 2-(4-Benzoylphenoxy)essigsäure (100 mg, 0,39 mmol) wurden in Pyridin (10 ml) kombiniert. Die Mischung wurde erwärmt, bis sie homogen war, und dann abkühlen gelassen. 1-[3-(Dimethyla mino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (82 mg, 0,43 mol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter Kaliumcarbonatlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um ein goldenes Öl bereitzustellen. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie (Silicagel, Eluieren mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um etwa 70 mg N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(4-benzoylphenoxy)acetamid als einen weißen Feststoff, Schmp. 73–98°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (breites s, 2H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,18 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,50 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 493,2106 (493,2114 berechnet für C29H27N5O3).
  • Beispiel 19 N-[4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl-5-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentamid
    Figure 00630001
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 18 wurde 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin (100 mg, 0,392 mmol) mit 5-[(2-Oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy)pentansäure (98,1 mg, 0,392 mmol) gekoppelt, um 20 mg N-[4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl-5-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy]pentamid als einen gebrochen weißen Feststoff, Schmp. 150–157°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,51 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (breites s, 2H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (breites s, 2H), 3,08 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,58 (breites s, 4H), 1,44 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 487,2329 (487,2332 berechnet für C26H29N7O3).
  • Beispiel 20 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-benzoylbenzamid
    Figure 00640001
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 14 wurde 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,51 g, 2,0 mmol) mit 4-Benzoylbenzoylchlorid (2,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 0,15 g N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-benzoylbenzamid als einen weißen Feststoff, Schmp. 159–161°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (breites s, 1H), 6,86 (breites s, 1H), 6,60 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,62 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,14 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 (Quintett, J = 7,0 Hz, 2H); MS (EI) m/z 463,2002 (463,2008 berechnet für C28H25N5O2).
  • Beispiel 21 N6-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-chinolincarboxamid
    Figure 00650001
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 18 wurde 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,5 g, 1,96 mmol) mit 6-Chinolincarbonsäure (0,34 g, 1,96 mmol) gekoppelt, um 0,08 g N6-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1yl)butyl]-6-chinolincarboxamid als ein bräunliches Pulver, Schmp. 122–127°C (schäumend), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (m, 1H), 8,73 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,43 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,13–8,03 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,58 (breites s, 2H), 4,66 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (EI) m/z 410,1847 (410,1855 berechnet für C24H22N6O).
  • Beispiel 22 N1-[3-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid
    Figure 00660001
  • Teil A
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 11 Teil C wurde N1-{3-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]propyl}benzamid (2,0 g, 5,7 mmol) zu dem Diamin reduziert und dann mit Triethylorthoacetat zur Reaktion gebracht, um 0,74 g N1-[3-(2-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid als einen klebrigen dunkelgelben Feststoff bereitzustellen.
  • Teil B
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 11 Teil D wurde das Material von Teil A oxidiert, um 0,35 g 1-(3-Benzamidopropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid als einen Feststoff bereitzustellen.
  • Teil C
  • Ammoniumhydroxid (20 ml) wurde zu einer Lösung von 1-(3-Benzamidopropyl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (0,35 g, 0,97 mmol) in Dichlormethan (100 ml) zugegeben. Tosylchlorid (0,185 g, 0,97 mmol) wurde langsam bei kräftigem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen. Der resultierende Feststoff wurde aus Dichlormethan umkristallisiert, um 0,1 g N1-[3-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid als einen Feststoff, Schmp. 230–231,4°C, bereitzustellen.
  • Beispiel 23 N1-[6-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)hexyl]benzamid
    Figure 00670001
  • Teil A
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 9 Teil A wurde Hexamethylendiamin (348,63 g, 3 mol) mit Benzamid (121,14 g, 1 mol) zur Reaktion gebracht, um 136,5 g N-(6-Aminohexyl)benzamid bereitzustellen.
  • Teil B
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 9 Teil B wurde 4-Chlor-3-nitrochinolin-Hydrochlorid (10 g, 41 mmol) mit N-(6-Aminohexyl)benzamid zur Reaktion gebracht, um 12,85 g N1-{6-[(3-Nitrochinolin-4-yl)amino]hexyl}benzamid als einen gelben kristallinen Feststoff bereitzustellen.
  • Teil C
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 9 Teil C wurden 12,3 g des Materials von Teil B reduziert und dann mit Triethylorthoformiat (8,94 g, 6 mmol) zur Reaktion gebracht, um 6,4 g N1-[6-(1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)hexyl]benzamid als ein braunes Öl bereitzustellen.
  • Teil D
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (5,9 g, 17 mmol) wurde langsam zu einer Lösung des Materials von Teil C in Chloroform zugegeben. Die Lösung wurde orange. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit wässrigem Natriumcarbonat gewaschen und dann unter Vakuum eingeengt, um 6,0 g 1-(6-Benzamidohexyl)-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-5N-oxid als ein oranges Öl bereitzustellen.
  • Teil E
  • Ammoniumhydroxid wurde zu einer Lösung des Materials von Teil D in Dichlormethan zugegeben. Tosylchlorid (2,94 g, 15 mmol) wurde langsam bei kräftigem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur rühren gelassen und dann unter Vakuum eingeengt. Das resultierende Rohmaterial wurde aus Propylacetat umkristallisiert, um 0,91 g N1-[6-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1yl)hexyl]benzamid als einen beigen kristallinen Feststoff, Schmp. 146–155°C, bereitzustellen.
  • Beispiel 24 N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
    Figure 00680001
  • D-Biotinyl-N-hydroxysuccinimid (0,57 g, 1,67 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,52 g, 1,67 mmol) in Pyridin (25 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem gesättigtem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrock net und dann eingeengt, um 0,4 g N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentamid als einen Feststoff, Schmp. 214–215°C, bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C28H39N7O2S: %C, 62,54; %H, 7,31; %N, 18,23; Gefunden: %C, 61,67; %H, 7,37; %N, 17,62.
  • Beispiel 25 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo(4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,38 g, 1,49 mmol) in Pyridin (20 ml) wurde zu einer Lösung von N-Hydroxysuccinimidobiotin (0,51 g, 1,49 mmol) in Pyridin (20 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem gesättigtem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, um 0,58 g N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d)imidazol-4-yl)pentamid als einen Feststoff, Schmp. 104–106°C, bereitzustellen. Hochauflösende Massenspektr.: Theoretische Masse = 481,2260, Gemessene Masse = 481,2261.
  • Beispiel 26 N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-iminoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
    Figure 00700001
  • Eine Lösung von N-Hydroxysuccinimidoiminobiotin (0,74 g, 1,76 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 1-(2-Aminoethyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,50 g, 1,76 mmol) in Pyridin (30 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und wässrigem gesättigtem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 0,5 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-iminoperhydrothieno[3,4-d)imidazol-4-yl)pentanamid als einen Feststoff, Schmp. 95–96°C, bereitzustellen. Hochauflösende Massenspektr.: Theoretische Masse = 508,2733, Gemessene Masse = 508,2723.
  • Beispiel 27 N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
    Figure 00700002
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 24 wurde N-Hydroxysuccinimidobiotin (0,6 g, 1,76 mmol) mit 1-(2-Aminoethyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin (0,4 g, 1,76 mmol) zur Reaktion gebracht, um 0,6 g N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid als einen Feststoff, Schmp. 169°C, bereitzustellen.
  • Beispiel 28 N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl)-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid
    Figure 00710001
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 25 wurde 1-(4-Aminoethyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,4 g, 1,47 mmol) mit N-Hydroxysuccinimidobiotin (0,5 g, 1,47 mmol) zur Reaktion gebracht, um 0,44 g N1-[2-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid als einen weißen Feststoff, Schmp. 124–126°C, bereitzustellen. Hochauflösende Massenspektr.: Theoretische Masse = 509,25, Gemessene Masse = 509,2580.
  • Beispiel 29 N1-[2-(4-Amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid-Ditrifluoracetat
    Figure 00720001
  • Triethylamin (1,2 g, 11,4 mmol) wurde in einem Anteil zu einer Aufschlämmung von 1-(2-Aminoethyl)-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin-Hydrochlorid (3,39 g, 10,53 mmol) in Chloroform (150 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde klar. N-Hydroxysuccinimidobiotin (3,0 g, 8,79 mmol) wurde dann langsam zugegeben, Nach 2 Stunden wurde das trübe Reaktionsgemisch zum Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Rückfluss gehalten und wurde klar. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann mit Wasser gelöscht. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, um einen gebrochen weißen Feststoff bereitzustellen. Dieses Material wurde aus 8:2 Ethanol:Wasser umkristallisiert, um einen weißen Feststoff bereitzustellen. Ein Teil dieses Materials wurde durch präparative HPLC, die mit Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure eluierte, gereinigt, um 0,6 g N1-[2-(4-Amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-5-(2-oxoperhydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamid als das Ditrifluoracetat-Salz, Schmp. 171–175°C, bereitzustellen. Analyse: Berechnet für: C25H33N7O3S·2C2HF3O2: %C, 47,09; %H, 4,77; %N, 13,26; Gefunden: %C, 47,06; %H, 5,17; %N, 13,31.
  • Beispiel 30 N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-(5-methyl-2-oxo-4-imidazolinyl)hexanamid
    Figure 00730001
  • 1-(4-Aminobutyl)-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,13 g, 0,47 mmol), D-Desthiobiotin (0,10 g, 0,47 mmol) und Chloroform (200 ml) wurden kombiniert und bei Umgebungstemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. 1-[3-(Dimethylamino)propyl-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,094 g, 0,49 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Silicagelsäule gegossen. Das Chloroform wurde ablaufen gelassen und die Säule dann mit 10% Methanol in Dichlormethan eluiert. Die reinen Fraktionen wurden kombiniert und eingeengt, um N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-(5-methyl-2-oxo-4-imidazolinyl)hexanamid als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Beispiel 31 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-2-ethoxy-1-naphthamid
    Figure 00730002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2-Ethoxy-1-naphthoylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4- Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-ethoxy-1-naphthamid als ein weißes Pulver, Schmp. 219°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87–7,84 (m, 1H), 7,64–7.56 (m, 2H), 7,47–7,22 (m, 5H), 6,60 (s, 2H), 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/z 453,2157 (453,2165 berechnet für C27H27N5O2).
  • Beispiel 32 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-cyanobenzamid
    Figure 00740001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 4-Cyanobenzoylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-cyanobenzamid als ein weißes Pulver, Schmp. 222,8–225,3°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 4H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 7H), 7,21 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 1,96 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3441, 3337, 3136, 2945, 2228, 1641, 1545, 1531, 1481, 1396, 1309, 1257, 857, 755 cm–1; MS (EI) m/z 384,1699 (384, 1699 berechnet für C22H20N6O).
  • Beispiel 33 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-cyanobenzamid
    Figure 00750001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 3-Cyanobenzoylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-cyanobenzamid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 200,0–201,0°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10–7,97 (m, 3H), 7,69–7,60 (m, 2H), 7,42 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,32 (m, 2H), 1.91 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H); IR (KBr) 3455, 3295, 3072, 2941, 2231, 1638, 1581, 1527, 1479, 1396, 1312, 1251, 1205 cm–1; MS (EI) m/z 384, 1699 (384, 1699 berechnet für C22H20N6O).
  • Beispiel 34 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-phenylbenzamid
    Figure 00750002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 4-Biphenylcarbonylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-phenylbenzamid als ein weißes Pulver, Schmp. 215,4°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,75–7,70 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,52–7,38 (m, 4H), 7,22 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H); MS (EI) m/z 435,2054 (435,2059 berechnet für C27H25N5O).
  • Beispiel 35 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxyacetamid
    Figure 00760001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Phenoxyacetylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-2-phenoxyacetamid als ein gebrochen weißes Pulver, Schmp. 61,5°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,29–7,21 (m, 3H), 6,96–6,88 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,83 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H); IR (KBr) 3311, 3180, 2937, 1664, 1618, 1583, 1527, 1493, 1480, 1396, 1244, 755 cm–1; MS (EI) m/z 389,1844 (389,1852 berechnet für C22H23N5O2).
  • Beispiel 36 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-ethylhexanamid
    Figure 00770001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2-Ethylhexanoylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-2-ethylhexanamid als ein bräunliches Pulver, Schmp. 163,0–164,0°C, bereitzustellen, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 4,61 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12–3,05 (m, 2H), 1,94–1,82 (m, 3H), 1,49–1,03 (m, 10H), 0,76 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/z 381,2533 (381,2529 berechnet für C22H31N5O).
  • Beispiel 37 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-(trans)-2-phenylcyclopropan-1-carboxamid
    Figure 00780001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und trans-2-Phenyl-1-cyclopropancarbonylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-(trans)-2-phenylcyclopropan-1-carboxamid als einen gebrochen weißen Feststoff, Schmp. 77,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,33–7,15 (m, 4H), 7,05–7,02 (m, 2H), 5,84 (breites s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,32 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,49–2,43 (m, 1H), 2,07–1,95 (m, 3H), 1,64–1,51 (m, 3H), 1,25–1,18 (m, 1H); IR (KBr) 3304, 3179, 2939, 1640, 1582, 1527, 1479, 1396, 1250, 755, 735, 689 cm–1; MS (EI) m/z 399,2059 (399,2059 berechnet für C24H25N5O).
  • Beispiel 38 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-naphthamid
    Figure 00780002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 1-Naphthoylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H- imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-naphthamid als ein gebrochen weißes Pulver, Schmp. 174,5°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,24 (m, 3H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,57–7,41 (m, 5H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,03–1,98 (m, 2H), 1,69–1,64 (m, 2H): MS (EI) m/z 409,1903 (409,1903 berechnet für C25H23N5O).
  • Beispiel 39 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-3-phenoxybenzamid
    Figure 00790001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 3-Phenoxybenzoylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-phenoxybenzamid als ein weißes Pulver, Schmp. 105,0–107,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1.2 Hz, 1H), 7,58–7,29 (m, 9H), 7,19–7,13 (m, 2H), 7,04–6,99 (m, 2H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,89 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,58 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/z 451,2012 (451,2008 berechnet für C27H25N5O2).
  • Beispiel 40 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-chinolincarboxamid
    Figure 00800001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Chinolin-3-carbonylchlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-chinolincarboxamid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 116,0–118,0°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,09–8,05 (m, 3H), 7,86 (dt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,67 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,97 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/z 410,1864 (410,1855 berechnet für C24H22N6O).
  • Beispiel 41 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxypropanamid
    Figure 00800002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2-Phenoxypropionylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxypropanamid als ein weißes Pulver, Schmp. 85,0–87,5°C, bereit zustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,28–7,16 (m, 3H), 6,91–6,81 (m, 3H), 6,57 (s, 2H), 4,62–4,53 (m, 3H), 3,10 (g, J = 6,9 Hz, 2H), 1,76 (Quintett, J = 7,1 Hz, 2H), 1,43 (Quintett, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (EI) m/z 403,2005 (403,2008 berechnet für C23H25N5O2).
  • Beispiel 42 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-1-yl)butyl]-1-benzyl-1H-3-indolcarboxamid
    Figure 00810001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 1-Benzylindol-3-carbonylchlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-benzyl-1H-3-indolcarboxamid als ein weißes Pulver, Schmp. 139,0°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (s, 1H), 8,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44–7,09 (m, 9H), 6,63 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,97–1,92 (m, 2H), 1,62–1,57 (m, 2H); MS (EI) m/z 488,2326 (488,2325 berechnet für C30H28N6O).
  • Beispiel 43 N2-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-naphthamid
    Figure 00820001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2-Naphthoylchlorid kombiniert, um N2-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-2-naphthamid als ein weißes Pulver, Schmp. 257,0°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (breites s, 2H), 8,69 (breites s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99–7,80 (m, 5H), 7,75–7,50 (m, 4H), 4,75 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,98 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H), 1,68 (Quintett, J = 7,2 Hz, 2H); MS (EI) m/z 409,1909 (409,1903 berechnet für C25H23N5O).
  • Beispiel 44 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2,6-dimethoxynicotinamid
    Figure 00820002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2,6-Dimethoxynicotinoylchlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2,6-dimethoxynicotinamid als ein gebrochen weißes Pulver, Schmp. 175,0–177,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 8,11–8,02 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (breites s, 2H), 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); MS (EI) m/z 420,1909 (420,1910 berechnet für C22H24N6O3).
  • Beispiel 45 N8-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-8-chinolincarboxamid
    Figure 00830001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Chinolin-8-carbonylchlorid kombiniert, um N8-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-8-chinolincarboxamid als ein bräunliches Pulver, Schmp. 91,0–93,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1H), 8,55–8,49 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63–7,59 (m, 2H), 7,40 (dt J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (breites s, 2H), 4,68 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (EI) m/z 410,1858 (410,1855 berechnet für C24H22N6O).
  • Beispiel 46 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(4-isobutylphenyl)propanamid
    Figure 00840001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 4-Isobutyl-α-methylphenylacetylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(4-isobutylphenyl)propanamid als ein weißes Pulver, Schmp. 172,0–173,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 7,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,58 (breites s, 2H), 4,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,47 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,34 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80–1,69 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (EI) m/z 443,2687 (443,2685 berechnet für C27H33N5O).
  • Beispiel 47 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]nicotinamid
    Figure 00840002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]nicotinamid als ein weißes Pulver, Schmp. 188,6–189,5°C, bereitzu stellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,70–8,65 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (dt, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,50–7,39 (m, 2H), 7,23–7,18 (m, 1H), 6,58 (breites s, 2H), 4,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (EI) m/z 360,1696 (360,1699 berechnet für C20H20N6O).
  • Beispiel 48 N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]isonicotinamid
    Figure 00850001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Isonicotinoylchlorid-Hydrochlorid kombiniert, um N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]isonicotinamid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 213,0–213,7°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (m, 1H), 8,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (breites s, 2H), 4,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/z 360,1699 (360,1699 berechnet für C20H20N6O).
  • Beispiel 49 N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-chinolincarboxamid
    Figure 00860001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Chinolin-4-carbonylchlorid kombiniert, um N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-chinolincarboxamid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 214,5–215,2°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,10–8,01 (m, 3H), 7,78 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 6,60 (breites s, 2H), 4,68 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (EI) m/z 410,1860 (410,1855 berechnet für C24H22N6O).
  • Beispiel 50 N4-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid
    Figure 00860002
  • 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,57 g, 3,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 2-Phenyl-4-chinolincarbon säure (0,5 g, 3,7 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,5 g, 3,7 mmol), Pyridin (2,2 ml) und Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 15 min aufrechterhalten, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,8 g, 2,55 mmol) in Dichlormethan (100 ml). Die Reaktion wurde übernacht bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, 9:1 Dichlormethan\Methanol) gereinigt. Die Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden kombiniert, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um 0,62 g N4-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid als einen gelben kristallinen Feststoff, Schmp. 118°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24–8,21 (m, 2H), 8,13–8,01 (m, 4H), 7,83–7,78 (m, 1H), 7,62–7,48 (m, 5H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,54 (breites s, 2H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,29–3,20 (m, 5H), 1,96 (m, 2H), 1,79 (m, 2H); MS (EI) m/z 544,2589 (544,2587 berechnet für C33H32N6O2).
  • Beispiel 51 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(pentylsulfanyl)nicotinamid
    Figure 00870001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2-(n-Pentylthio)pyridin-3-carbonylchlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(pentylsulfanyl)nicotinamid als ein bräunliches Pulver, Schmp. 158,0–161,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47–8,41 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7.47–7,41 (m, 1H), 7,26–7,21 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (breites s, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,62–1,46 (m, 4H), 1,35–1,20 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (EI) m/z 462,2196 (462,2202 berechnet für C25H30N6OS).
  • Beispiel 52 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-cyanonicotinamid
    Figure 00880001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 6-Cyanopyridin-3-carbonylchlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-6-cyanonicotinamid als ein gebrochen weißes Pulver, Schmp. 125,0–129,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,59 (breites s, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (EI) m/z 385,1648 (385,1651 berechnet für C21H19N7O).
  • Beispiel 53 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-chlornicotinamid
    Figure 00890001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 6-Chlorpyridin-3-carbonylchlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-chlornicotinamid als einen gebrochen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 144,0–148,0°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,63 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,45–7,40 (m, 1H), 7,23–7,18 (m, 1H), 6,61 (breites s, 2H), 4,63 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H). MS (EI) m/z 394,1298 (394,1309 berechnet für C20H19N6OCl).
  • Beispiel 54 N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nicotinamid
    Figure 00890002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 6-(2,2,2-Trifluorethoxy)pyridin-3-carbonylchlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nicotinamid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 192,0–194,0°C (Zersetzung), bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (breites s, 2H), 5,06 (q, J = 9,1 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (EI) m/z 458,1678 (458,1678 berechnet für C22H21N6O2F3).
  • Beispiel 55 N2-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-2-chinolincarboxamid
    Figure 00900001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Chinolin-2-carbonylchlorid in Dichlormethan und Triethylamin (3 Äquivalente) kombiniert, um N2-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-2-chinolincarboxamid als einen weißen Feststoff, Schmp. 78,1–79,9°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90–7,84 (m, 1H), 7,75–7,70 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,35–7,30 (m, 1H), 7,18–7,13 (m, 2H), 6,48 (breites s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 5H), 1,91–1,78 (m, 4H); MS (EI) m/z 468,2276 (468,2274 berechnet für C27H28N6O2).
  • Beispiel 56 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(2-fluor-4-biphenylyl)propanamid
    Figure 00910001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)propanamid als ein weißes Pulver, Schmp. 76,1–79,9°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49–7,14 (m, 10H), 6,59 (breites s, 2H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,09 (Pentett, J = 6,7 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS (EI) m/z 481,2268 (481,2278 berechnet für C29H28FN5O).
  • Beispiel 57 N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-1-isochinolincarboxamid
    Figure 00910002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Isochinolin-1-carbonsäure kombiniert, um N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-1-isochinolincarboxamid als einen gelben kristallinen Feststoff, Schmp. 61,0–63,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05–7,96 (m, 3H), 7,84–7,96 (m, 1H), 7,70–7,65 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (breites s, 2H), 4,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28–3,12 (m, 5H), 1,92–1,76 (m, 4H); MS (EI) m/z 468,2261 (468,2274 berechnet für C27H28N6O2).
  • Beispiel 58 N2-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-butyl-2-pyridincarboxamid
    Figure 00920001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Fusarsäure kombiniert, um N2-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-butyl-2-pyridincarboxamid als einen bräunlichen Feststoff, Schmp. 54,9–55,2°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,39–7,34 (m, 1H), 7,16–7,10 (m, 1H), 6,52 (breites s, 2H), 4,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83–1,72 (m, 4H), 1,63–1,53 (m, 2H), 1,34–1,24 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); MS (EI) m/z 474,2750 (474,2743 berechnet für C27H34N6O2).
  • Beispiel 59 N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-3-indolcarboxamid
    Figure 00930001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Indol-3-carbonsäure kombiniert, um N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-3-indolcarboxamid als ein weißes Pulver, Schmp. 225,5–227,4°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,50 (breites s, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,95–7,89 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43–7,35 (m, 2H), 7,20–7,05 (m, 3H), 6,48 (breites s, 2H), 4,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,24–3,18 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 165,0, 152,0, 151,0, 145,1, 136,4, 132,6, 127,8, 126,8, 126,6, 126,4, 122,1, 121,5, 121,4, 120,6, 120,3, 115,1, 112,1, 111,0, 70,5, 58,4, 45,1, 38,2, 27,7, 27,5, 27,0; MS (EI) m/z 456,2282 (456,2274 berechnet für C26H28N6O2).
  • Beispiel 60 N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-4-(1-pyrrolyl)benzamid
    Figure 00940001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 4-(1-Pyrrolyl)benzoesäure kombiniert, um N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1yl]butyl}-4-(1-pyrrolyl)benzamid als ein gebrochen weißes Pulver, Schmp. 173,0–174,9°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,53 (breites s, 2H), 6,30 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,71 (m, 2H); MS (EI) m/z 482,2421 (482,2430 berechnet für C28H30N6O2).
  • Beispiel 61 N2-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-1-yl)butyl}-2-chinolincarboxamid
    Figure 00940002
  • Chinolin-2-carbonylchlorid (0,28 g in 10 ml Dichlormethan, 1,46 mmol) wurde tropfenweise zu einer gerühr ten Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (0,49 g, 1,3 mmol), Dichlormethan (140 ml) und Triethylamin (0,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde für 17 Stunden aufrechterhalten und dann im Vakuum eingeengt. Der gelbe Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Fraktion wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rohrückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Silicagel, Gradientenelution unter Verwendung von Dichlormethan bis 95:5 Dichlormethan\Methanol) gereinigt, um 0,19 g N2-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-2-chinolincarboxamid als einen gebrochen weißen Feststoff, Schmp. 95,1–97,4°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16–8.07 (m, 3H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,58 (breites s, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 1,65 (m, 4H); MS (EI) m/z 530,2431 (530,2430 berechnet für C32H30N6O2).
  • Beispiel 62 N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-6-(1-pyrrolyl)nicotinamid
    Figure 00950001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 2-Pyrrolopyridin-5-carbonsäure kombiniert, um N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-6-(1-pyrrolyl)nicotinamid als einen gelben kristallinen Feststoff, Schmp. 77,0–80,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 6,39 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,20 (m, 1H), 5.42 (breites s, 2H), 4,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,56 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H); MS (EI) m/z 483,2376 (483,2383 berechnet für C27H29N7O2).
  • Beispiel 63 N5-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-indolcarboxamid
    Figure 00960001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Indol-5-carbonsäure kombiniert, um N5-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1yl]butyl}-5-indolcarboxamid als einen gebrochen weißen Feststoff bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,34 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,63–7,58 (m, 2H), 7,42–7,38 (m, 3H), 7,22 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,67 (breites s, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,81 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (EI) m/z 456,2264 (456,2274 berechnet für C26H28N6O2).
  • Beispiel 64 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-phenoxybenzamid
    Figure 00970001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 14 wurden 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und 4-Phenoxybenzoylchlorid kombiniert, um N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-phenoxybenzamid als ein weißes Pulver, Schmp. 90,5–91,5°C, bereitzustellen. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45–7,40 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,61 (breites s, 2H), 4,63 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,58 (m, 2H); MS (EI) m/z 451,2008 (451,2008 berechnet für C27H25N5O2).
  • Beispiel 65 N5-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-(2-phenyl-1-ethinyl)nicotinamid
    Figure 00970002
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 50 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-4-amin und 5-(Phenylethinyl)pyridin-3-carbonsäure kombiniert, um N5-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-1-yl)butyl}-5-(2-phenyl-1-ethinyl)nicotinamid als einen gelben Feststoff, Schmp. 76,0–78,0°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,56 (breites s, 2H), 4,57 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,21 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H); MS (CI) m/z 519 (M + H).
  • Beispiel 66 N3-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]nicotinamid
    Figure 00980001
  • Teil A
  • Eine Lösung von Benzoylchlorid (5,3 g, 37,7 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde langsam zu einer Lösung von tert-Butyl-N-{4-[(3-aminochinolin-4-yl)amino]butyl}carbamat (12,5 g, 37,7 mmol) in Dichlormethan (250 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gehalten. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und getrocknet, um 11,0 g tert-Butyl-N-(4-{[3-(benzoylamino)chinolin-4-yl]amino}butyl)carbamat-Hydrochlorid als einen weißen Feststoff bereitzustellen.
  • Teil B
  • Triethylamin (7,26 g, 71,7 mmol) wurde zu einer Lösung von dem Material von Teil A in Ethanol (200 ml) zugege ben und bei Rückfluss für 2 Tage erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, um einen orangen Sirup bereitzustellen. HPLC-Massenspek.-Analyse zeigte, dass der Sirup das gewünschte Produkt und Ausgangsmaterial enthielt. Der Sirup wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und dann in einem Eisbad gekühlt. Triethylamin (5 ml) und Benzoylchlorid (1,9 ml) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Tage bei Umgebungstemperatur gehalten, wobei zu diesem Zeitpunkt die Analyse durch HPLC darauf hindeutete, dass die Reaktion nicht vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol (150 ml) aufgenommen. Triethylamin (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch übernacht bei Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel; Eluieren mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 6,7 g tert-Butyl-N-[4-(2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamat als einen Feststoff, Schmp. 158–159°C, bereitzustellen.
  • Teil C
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,05 Äquiv. 65%ig) wurde langsam in kleinen Anteilen zu einer Lösung von tert-Butyl-N-(4-(2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamat (6,56 g, 15,75 mmol) in Dichlormethan (120 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Reaktion mit 1%igem wässrigen Natriumbicarbonat (200 ml) gelöscht. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um einen blassorangen Sirup bereitzustellen. Der Sirup wurde mit Diethylether pulverisiert, um 6,8 g 1-[4-(tert-Butylcarbamyl)butyl]-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid als einen blassbräunlichen Fest stoff, Schmp. 178–181°C, bereitzustellen.
  • Teil D
  • Eine Lösung von 1-[4-(tert-Butylcarbamyl)butyl]-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-5N-oxid (6,8 g, 15,75 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Konzentriertes Ammoniumhydroxid (30 ml) wurde zugegeben. Tosylchlorid (3,0 g, 15,75 mmol) wurde in kleinen Anteilen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit Wasser (350 ml) gelöscht. Die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt, um einen bräunlichen Feststoff bereitzustellen. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluieren mit 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 4,8 g Produkt bereitzustellen. Der Großteil des Material wurde für den nächsten Schritt verwendet. Ein kleiner Anteil wurde aus Toluen umkristallisiert, um tert-Butyl-N-[4-(4-amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]carbamat als einen Feststoff, Schmp. 182–183°C, bereitzustellen. Analyse: Berechnet für C25H29N5O2: %C, 69,58; %H, 6,77; %N, 16,22; Gefunden: %C, 69,86; %H, 6,95; %N, 15,80.
  • Teil E
  • Das Material von Teil D wurde in Methanol (15 ml) und 1 N Salzsäure (100 ml) gelöst und dann für 2 Stunden bei Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum zu einem Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Die Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid zu einem pH-Wert von 12 produzierte keinen Niederschlag. Der pH-Wert wurde mit 1 N Salzsäure auf 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gelöst und dann kontinuierlich mit unter Rückfluss erhitztem Chloroform für 36 Stunden extrahiert. Das Chloroform-Extrakt wurde unter Vakuum eingeengt, um einen hellbräunlichen Feststoff bereitzustellen. Dieses Material wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 2,5 g 1-(4-Aminobutyl)-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin als eine gebrochen weißen Feststoff, Schmp. 175–177°C, bereitzustellen: Analyse: Berechnet für C20H21N5: %C, 72,48; %H, 6,39; %N, 21,13; Gefunden: %C, 72,72; %H, 6,32; %N, 20,71.
  • Teil F
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 61 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid kombiniert, um N3-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]nicotinamid als einen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 84,5–86,1°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,75–7,41 (m, 8H), 7,21 (m, 1H), 6,72 (breites s, 2H), 4,60 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,40 (m, 2H); MS (CI) m/z 437 (M + H).
  • Beispiel 67 N2-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-chinolincarboxamid
    Figure 01010001
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 61 wurden 1-(4-Aminobutyl)-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin und Chinolin-2-carbonylchlorid kombiniert, um N2-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-chinolincarboxamid als einen gebrochen weißen kristallinen Feststoff, Schmp. 81,1–83,9°C, bereitzustellen. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12–8,07 (m, 4H), 7,90–7,84 (m, 1H), 7,75–7,54 (m, 7H), 7,36 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (breites s, 2H), 4,61 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,49 (m, 2H); MS (CI) m/z 487 (M + H).
  • Beispiele 68–102
  • Die Verbindungen, die in der nachstehenden Tabelle gezeigt sind, wurden unter Verwendung des synthetischen Verfahrens, das im vorstehenden Reaktionsschema II beschrieben ist, hergestellt.
  • Eine Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (36 μmol) in 10 ml Dichlormethan in einem Reagenzglas mit Schraubverschluss wurde auf –5°C heruntergekühlt. Das Säurechlorid (45 μmol) wurde als eine 0,3 M Lösung in Dichlormethan zugegeben. Argon wurde durch die Mischung während der Zugabe und für weitere 15 Sekunden hindurchperlen gelassen und die Mischung übernacht bei –5°C stehen gelassen. Zu dieser Mischung wurden ungefähr 90 mg eines Aminomethylpolystyrolharzes (0,62 mÄquiv./g, 100–200 mesh) zugegeben und die Mischung zum Rückfluss erwärmt und für 3 Stunden bei 600 U/min geschüttelt. Die Verbindungen wurden durch Eluieren durch einen kurzen Pfropfen aus Silicagel mit 10:1 Dichlormethan-Methanol gereinigt, wobei Fraktionen von ca. 1 ml gesammelt und die Produktfraktionen (Fraktionen, die durch TLC in 9:1 Dichlormethan-Methanol analysiert wurden, um das Produkt zu identifizieren) vereinigt wurden. Die Verbindungen wurden durch 500 MHz 1H NMR und APCI-MS (Pfropfen-Injektion oder ein LC/MS-Protokoll) analysiert.
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Beispiele 103–107
  • Die in der nachstehenden Tabelle gezeigten Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend beschriebenen synthetischen Verfahren hergestellt.
  • Ein 10 mg (25 μmol) Anteil an N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-(chlormethyl)benzamid (Beispiel 7) wurde in 1 ml N,N-Dimethylformamid in einem Röhrchen mit Schraubverschluss gelöst und das entsprechende Amin (2 Äquiv.) zugegeben, zusammen mit ca. 70 mg (270 μmol) N,N-(Diisopropyl)aminomethylpolystyrol-Perlen (PS-DIEA, 3,86 mÄquiv./g, Argonaut). Die Mischung wurde auf 50°C erwärmt und übernacht bei 500 U/min gewirbelt. Weitere 1–2 Äquiv. Amin wurden zugegeben und dann wurde das Erwärmen und Wirbeln für eine zweite Nacht fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Injektion des gefilterten Reaktionsgemischs auf ein semipräparatives HPLC-System (Shimadzu LC-6A Pumpen, Rainin Microsorb C18 Säule, 21,4 × 250 mm, 8 Mikrometer Partikelgröße, 60A Porengröße, 9,9 ml/min, Gradientenelution von 2–95% B in 25 min, halten bei 95% B für 5 min, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakerfassung bei 254 nm, 5 ml Fraktionen gesammelt) isoliert. Die semipräp. HPLC-Fraktionen wurden durch HPLC mit umgekehrten Phasen analysiert und die entsprechenden Fraktionen wurden im Vakuum getrocknet, um die Verbindung als ein Trifluoracetatsalz bereitzustellen. Die Verbindung wurde in ca. 3–5 ml 2:1 Dichlormethan-Methanol gelöst und mit ca. 80 mg (300 μmol) Diisopropylaminomethyl-Polystyrolharz (Argonaut PS-DIEA, 3,86 mmol/g) für 1–2 h geschüttelt, um das freie Amin freizusetzen, und dann filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Verbindung als einen amorphen Feststoff zu ergeben. Jedes Aminprodukt wurde durch LC/APCI-MS analysiert.
  • Figure 01200001
  • Beispiel 108 N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-2-(2-thienyl)acetamid
    Figure 01210001
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren der Beispiele 68–102 hergestellt. (DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 0,9 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 3,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,10 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 1,85 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H), 1,46 (Quintett, J = 7,5 Hz, 2H) MS (APCI) m/z 380,22 (M + H).
  • Beispiele 109–119
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden unter Verwendung des synthetischen Verfahrens, das im Reaktionsschema III beschrieben ist, hergestellt.
  • 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-4-amin (10 mg, 0,04 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan in einem Reagenzglas mit Gewinde suspendiert. Die Säure (0,05 mmol) wurde zugegeben und die Mischung kurz gewirbelt. Zu der Mischung wurde 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC, 10 mg, 0,05 mmol) zugegeben und die Mischung übernacht bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Zu dem Röhrchen wurden etwa 90 mg Aminomethylpolystyrolharz (Bachem, ~1 mÄquiv./g, 100–200 mesh) zugegeben und die Mischungen übernacht zum Rückfluss erwärmt und geschüttelt. Die Mischung wurde dann filtriert, um das Harz zu entfernen und durch semipräparative HPLC mit umgekehrter Phase (Rainin Microsorb C18 Säule, 21,4 × 250 mm, 8 Mikrometer Partikelgröße, 60A Porengröße, 10 ml/min., Gradientenelution von 2–95% B in 25 min, halten bei 95% B für 5 min, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakerfassung bei 254 nm zum Einleiten der Fraktionssammlung) gereinigt. Die semipräp. HPLC-Fraktionen wurden durch LC-APCI/MS analysiert und die entsprechenden Fraktionen kombiniert und lyophilisiert, um das Trifluoracetatsalz des gewünschten Amids bereitzustellen. Die Verbindungen wurden durch LC-MS (APCI) analysiert.
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Beispiele 120–146
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden unter Verwendung des synthetischen Verfahrens, das im vorstehenden Reaktionsschema V beschrieben ist, hergestellt.
  • Teil A
  • 1-(4-Aminobutyl)-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-4-amin (25 mg, 0,1 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan in einem Reagenzglas mit Gewinde suspendiert und das Aldehyd (etwa 0,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für eine halbe Stunde zum Rückfluss erwärmt und bei 500 U/min gewirbelt. Die Mischung wurde für ein paar Minuten abkühlen gelassen und dann Natriumtriacetoxyborhydrid (38 mg, 0,18 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 Tage geschüttelt, dann mit 0,5 ml Methanol gelöscht und zur Trockne eingedampft. Die Mischung wurde durch semipräparative HPLC mit umgekehrter Phase (Rainin Microsorb C18 Säule, 21,4 × 250 mm, 8 Mikrometer Partikelgröße, 60A Porengröße, 10 ml/min, Gradientenelution von 2–95% B in 25 min, halten bei 95% B für 5 min, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakerfassung bei 254 nm zum Einleiten der Fraktionssammlung) gereinigt. Die semipräp. HPLC-Fraktionen wurden durch LC-APCI/MS analysiert und die entsprechenden Fraktionen kombiniert und lyophilisiert, um das Trifluoracetatsalz des gewünschten sekundären Amins bereitzustellen. Die Verbindungen wurden durch LC-MS (APCI) analysiert.
  • Teil B
  • Die sekundären Amine von Teil A (etwa 3–30 μmol als das Di-trifluoracetatsalz) wurden jeweils in 1 ml Pyridin gelöst und etwa 10 Äquivalente einer 0,1 M Lösung von Essigsäureanhydrid in Dichlormethan zugegeben. Die Mischungen wurden für 1 Stunde stehen gelassen und dann 200 μl Methanol zugegeben. Die Mischungen wurden in einer Vakuumzentrifuge zur Trockne eingedampft. Die Mischungen wurden durch semipräparative HPLC mit umgekehrter Phase wie in Teil A gereinigt. Die Verbindungen wurden durch LC-MS (APCI) analysiert.
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Beispiele 147–159
  • Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden unter Verwendung des synthetischen Verfahrens des vorstehenden Reaktionsschemas II hergestellt.
  • 1-(4-Aminobutyl)-2-methoxyethyl-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-4-amin (50 mg) wurde in ein 2-Dram-(7,4 ml) Fläschchen eingebracht. Diisopropylethylamin (1,2 Äquiv.) und Dichlormethan (1 ml) wurden zugegeben. Eine Lösung, die Carbonsäurechlorid (1,1 Äquiv.) in Dichlormethan (1 ml) enthielt, wurde zugegeben. Das Fläschchen wurde für etwa 2 Stunden bei Umgebungstempe ratur auf eine Schüttelvorrichtung gelegt. Das Reaktionsgemisch wurde durch LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand durch semipräparative HPLC (Capcell Pak C18 Säule, 35 × 20 mm, 5 Mikrometer Partikelgröße, 20 ml/min, Gradientenelution von 5–95% B in 10 min, halten bei 95% B für 2 min, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakerfassung bei 254 nm zum Einleiten der Fraktionssammlung) gereinigt. Die semipräp. HPLC-Fraktionen wurden durch LC-APCI/MS analysiert und die entsprechenden Fraktionen kombiniert und lyophilisiert, um das Trifluoracetatsalz des gewünschten Amids bereitzustellen.
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Beispiele 160–168
  • Die Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden unter Verwendung des synthetischen Verfahrens des vorstehenden Reaktionsschemas III hergestellt.
  • 1-(4-Aminobutyl)-2-methoxyethyl-1H-imidazo[4,5-c)chinolin-4-amin (50 mg), die Carbonsäure (1,0 Äquiv.) und Dichlormethan (3 ml) wurden in ein 2-Dram-(7,4 ml) Fläschchen eingebracht. Eine Lösung, die 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,1 Äquiv.) in Dichlormethan (1 ml) enthielt, wurde zugegeben. Das Fläschchen wurde für etwa 2 Stunden bei Umgebungstemperatur auf eine Schüttelvorrichtung gelegt. Das Reaktionsgemisch wurde durch LC/MS analysiert, um die Bildung des gewünschten Produkts zu bestätigen. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand durch semipräparative HPLC (Capcell Pak C18 Säule, 35 × 20 mm, 5 Mikrometer Partikelgröße, 20 ml/min, Gradientenelution von 5–95% B in 10 min, halten bei 95% B für 2 min, wobei A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser und B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril, Peakerfassung bei 254 nm zum Einleiten der Fraktionssammlung) gereinigt. Die semipräp. HPLC-Fraktionen wurden durch LC-APCI/MS analysiert und die entsprechenden Fraktionen kombiniert und lyophilisiert, um das Trifluoracetatsalz des gewünschten Amids bereitzustellen.
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Beispiel 169 N1-[4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]acetamid-Trifluoracetat
    Figure 01390001
  • Unter Verwendung des Verfahrens der vorstehenden Beispiele 147–159 wurde 1-(4-Aminobutyl)-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin mit Acetylchlorid zur Reaktion gebracht, um N1-[4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]acetamid-Trifluoracetat bereitzustellen. APCI-MS m/z 418,2.
  • Beispiele 170 und 171
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden durch Reagieren von 1-(4-Aminobutyl)-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin mit der entsprechenden Carbonsäure unter Verwendung des Verfahrens der Beispiele 160–168 hergestellt.
  • Figure 01390002
  • Figure 01400001
  • Beispiele 172–174
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß dem synthetischen Verfahren, das im vorstehenden Reaktionsschema VI beschrieben ist, hergestellt.
  • Teil A
  • Eine katalytische Menge Platin(IV)oxid wurde zu einer Lösung von 1-(4-Aminobutyl)-2-methoxyethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin (7,7 g, 24,5 mmol) in Trifluoressigsäure (250 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50 Psi (3,44 × 105 Pa) in einem Parr-Apparat hydriert. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch LC/MS überwacht. Zusätzlicher Katalysator wurde 7, 11 und 17 Tage nach dem Beginn der Reaktion zugegeben. Nach 25 Tagen war die Reaktion vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Schicht Celite®-Filterhilfe filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N Salzsäure (100 ml) kombiniert und übernacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ammoniumhydroxid basisch (pH-Wert = 11) gemacht und dann mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und unter Vakuum eingeengt, um 3,5 g 1-(4-Aminobutyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methoxyethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin als einen Feststoff bereitzustellen.
  • Teil B
  • Das Verfahren der vorstehenden Beispiele DC 147–159 wurde verwendet. Das Material von Teil A wurde mit dem entsprechenden Säurechlorid zur Reaktion gebracht, um das gewünschte Amid zu ergeben.
  • Figure 01410001
  • Beispiele 175–180
  • Die Beispiele in der nachstehenden Tabelle wurden gemäß dem synthetischen Verfahren des vorstehenden Reaktionsschemas III unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens der Beispiele 160–168 hergestellt.
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • CYTOKIN-INDUKTION IN MENSCHLICHEN ZELLEN
  • Ein In-vitro-System menschlicher Blutzellen wurde verwendet, um die Cytokin-Induktion durch Verbindungen der Erfindung zu bewerten. Die Aktivität basiert auf der Messung von Interferon und Tumornekrosefaktor (α) (IFN bzw. TNF), die in die Kulturmedien sezerniert werden, wie von Testerman et al. in "Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609", Journal of Leukocyte Biology, 58, 365–372 (September, 1995) beschrieben.
  • Vorbereitung der Blutzellen für die Kultur
  • Vollblut wird durch Venenpunktion in EDTA-Vacutainer-Röhrchen von gesunden menschlichen Spendern gesammelt. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) werden von dem Vollblut durch Dichtegradientenzentrifugation unter Verwendung von Histopaque®-1077 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) getrennt. Die PBMCs werden bei 3–4 × 106 Zellen/ml in RPMI 1640 Medium, das 10% fötales Rinder serum, 2 mM L-Glutamin und 1% Penicillin/Streptomycin-Lösung (RPMI komplett) enthält, suspendiert. Die PBMC-Suspension wird in sterile 48-Loch-Gewebekulturplatten mit flachem Boden (Costar, Cambridge, MA or Becton Dickinson Labware, Lincoln Park, NJ) gegeben, die ein gleichwertiges Volumen an RPMI komplett Medium enthalten, das die Testverbindung enthält.
  • Vorbereitung der Verbindungen
  • Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) löslich gemacht. Die DMSO-Konzentration sollte eine Endkonzentration von 1% für die Zugabe in die Kulturvertiefungen nicht überschreiten.
  • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird bei 60 μM in die erste Vertiefung gegeben, die RPMI komplett enthält, und serielle (dreifache oder zehnfache) Verdünnungen werden angefertigt. Die PBMC-Suspension wird dann in die Vertiefungen in einem gleichwertigen Volumen gegeben, was die Konzentrationen der Testverbindungen in den gewünschten Bereich bringt. Die Endkonzentration der PBMC-Suspension beträgt 1,5–2 × 106 Zellen/ml. Die Platten werden mit sterilen Kunststoffdeckeln abgedeckt, behutsam gemischt und dann für 18 bis 24 Stunden bei 37°C in einer 5% Kohlendioxidatmosphäre inkubiert.
  • Trennung
  • Im Anschluss an die Inkubation werden die Platten für 5–10 Minuten bei 1000 U/min (~200 × g) bei 4°C zentrifugiert. Der Zellkultur-Flüssigkeitsüberstand wird mit einer sterilen Polypropylenpipette entfernt und in sterile Polypropylenröhrchen überführt. Die Proben werden bis zur Analyse bei –30 bis –70°C gehalten. Die Proben werden auf Interferon (α) durch entweder ELISA oder Bioassay und auf Tumornekrosefaktor (α) durch ELISA analysiert.
  • Interferon-Bioassay-Analyse
  • Interferon wird durch ein Bioassay unter Verwendung von A549 humanen Lungenkarzinomzellen bei Provokation mit Enzephalomyokarditis bestimmt. Die Einzelheiten des Bioassay-Verfahrens sind von G. L. Brennan und L. H. Kronenberg in "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques, June/July, 78, 1983, inkorporiert hierin durch eine Quellenangabe, beschrieben worden. Kurz dargelegt ist das Verfahren das folgende: A549-Zellen werden mit Verdünnungen der Proben oder einem Standardinterferon bei 37°C für 24 Stunden inkubiert. Die inkubierten Zellen werden dann mit einem Inokulum des Enzephalomyokarditisviruses infiziert. Die infizierten Zellen werden für weitere 24 Stunden bei 37°C inkubiert, bevor sie auf virale zytopathische Wirkung eingeschätzt werden. Die virale zytopathische Wirkung wird durch Färbung mit Kristallviolett, gefolgt von visueller Punktewertung der Platten quantifiziert. Die Ergebnisse sind als Alpha-Referenzeinheiten/ml, basierend auf dem Wert, der für NIH humanen Leukozyten-IFN-Standard erhalten wurde, ausgedrückt.
  • Interferon (α)- und Tumornekrosefaktor (α)-Analyse durch ELISA
  • Die Interferon (α)-Konzentration wird durch ELISA unter Verwendung eines humanen Multi-Spezies-Kits von PBL Biomedical Laboratories, New Brunswick, NJ, bestimmt.
  • Die Tumornekrosefaktor-(α) (TNF) Konzentration wird unter Verwendung von ELISA-Kits, die von Genzyme, Cambridge, MA; R&D Systems, Minneapolis, MN oder Pharmingen, San Diego, CA erhältlich sind, bestimmt.
  • Die nachstehende Tabelle listet die geringste Konzentration, die gefunden wurde, Interferon zu induzieren, und die geringste Konzentration, die gefunden wurde, Tumornekrosefaktor zu induzieren, für jede Verbindung. Ein "**" gibt an, dass keine Induktion bei irgendeiner der geprüften Konzentrationen (0,12, 0,37, 1,11, 3,33, 10 und 30 μM) gesehen wurde. Ein "***" gibt an, dass keine Induktion bei irgendeiner der geprüften Konzentrationen (0,0001, 0,001, 0,01, 0,1, 1 und 10 μM) gesehen wurde. Sofern nicht anderweitig angegeben, wurde die Interferon-Biosynthese durch ELISA bestimmt.
    Figure 01460001
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    Figure 01490001
    • * Interferon bestimmt unter Verwendung des Bioassay-Verfahrens

Claims (12)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) umfasst:
    Figure 01500001
    wobei R1 -Alkyl-NR3-CO-R4 oder -Alkenyl-NR3-CO-R4 ist, wobei R4 Aryl, Heteroaryl, Alkyl oder Alkenyl ist, wobei jedes unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: -Alkyl; -Alkenyl; -Alkenyl; -(Alkyl)0-1-aryl; -(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl); -(Alkyl)0-1-heteroaryl; -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl); -O-Alkyl; -O-(Alkyl)0-1-aryl; -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl); -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl); -CO-Aryl; -CO-(substituiertem Aryl); -CO-Heteroaryl; -CO-(substituiertem Heteroaryl); -COOH; -CO-O-Alkyl; -CO-Alkyl; -S(O)0-2-Alkyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl); -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl); -P(O)(OR3)2; -NR3-CO-O-Alkyl; -N3; -Halogen; -NO2; -CN; -Halogenalkyl; -O-Halogenalkyl; -CO-Halogenalkyl; -OH; -SH; und im Falle von Alkyl, Alkenyl oder Heterocyclyl, Oxo; oder R4 ist
    Figure 01510001
    wobei R5 eine Aryl-, (substituierte Aryl-), Heteroaryl-, (substituierte Heteroaryl-), Heterocyclyl- oder (substituierte Heterocyclyl)gruppe ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: -Wasserstoff; -Alkyl; -Alkenyl; -Aryl; -(substituiertem Aryl); -Heteroaryl; -(substituiertem Heteroaryl); -Heterocyclyl; -(substituiertem Heterocyclyl); -Alkyl-O-alkyl; -Alkyl-O-alkenyl; und -Alkyl oder Alkenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: -OH; -Halogen; -N(R3)2; -CO-N(R3)2; -CO-C1-10-Alkyl; -CO-O-C1-10-Alkyl; -N3; -Aryl; -(substituiertem Aryl); -Heteroaryl; -(substituiertem Heteroaryl); -Heterocyclyl; -(substituiertem Heterocyclyl); -CO-Aryl und -CO-Heteroaryl; wobei jedes R3 unabhängig ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff; C1-10-Alkyl-heteroaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Heteroaryl); C1-10-Alkylaryl; C1-10-Alkyl-(substituiertem Aryl) und C1-10-Alkyl; n 0 bis 4 ist; jedes vorhandene R unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen und Trifluormethyl, und wobei die Begriffe "substituiertes Aryl", "substituiertes Heteroaryl" und "substituiertes Heterocyclyl" angeben, dass die betreffenden Ringe oder Ringsysteme ferner substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkylcarbonyl, Halogenalkoxy (z.B., Trifluormethoxy), Nitro, Alkylcarbonyl, Alkenylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocycloalkyl, Nitril, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkanoylthio, und, im Falle von Heterocyclyl, Oxo; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  2. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff ist.
  3. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Alkyl; Alkyl-O-alkyl; (Alkyl)0-1-aryl; und (Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl).
  4. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei R4 Aryl oder Heteroaryl ist, das unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: -Alkyl; -Alkenyl; -Alkinyl; -(Alkyl)0-1-aryl; -(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl); -(Alkyl)0-1-heteroaryl; -(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl); -O-Alkyl; -O-(Alkyl)0-1-aryl; -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl); -O-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -O-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl); -CO-Aryl; -CO-(substituiertem Aryl); -CO-Heteroaryl; -CO-(substituiertem Heteroaryl); -COOH; -CO-O-Alkyl; -CO-Alkyl; -S(O)0-2-Alkyl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-aryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Aryl); -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-heteroaryl; -S(O)0-2-(Alkyl)0-1-(substituiertem Heteroaryl); -NR3-CO-O-Alkyl; -P(O)(OR3)2; -N3; -Halogen; -NO2; -CN; -Halogenalkyl; -O-Halogenalkyl; -CO-Halogenalkyl; -OH; und -SH.
  5. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei R4
    Figure 01540001
    ist.
  6. Zusammensetzung aus Anspruch 5, wobei R5 4-Pyridyl ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid; N1-[4-(4-Amino-2-propyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid; N1-[4-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid; N1-[4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid; N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]benzamid; N1-[5-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid; N1-[5-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)pentyl]benzamid; N1-[3-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid; N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]benzamid; N1-[3-(4-Amino-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)propyl]benzamid; N1-[6-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)hexyl]benzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-phenylpropanamid; N1-[2-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)ethyl]-3-phenylpropanamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxyacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-ethylhexanamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenoxypropanamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-chlorobenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3,4-dichlorbenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2,6-dichlorbenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-fluorbenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-chlorbenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-methoxybenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-(trifluoromethyl)benzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-(E)-3-phenyl-2-propenamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-cyclopentylpropanamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-cyclopentancarboxamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-cyclohexancarboxamid; N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-2-methylbenzamid; N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-1-cyclopentancarboxamid; N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-1-cyclohexancarboxamid, N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}benzamid; N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-2-phenylacetamid; N1-[4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]acetamid; N1-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5- c]chinolin-1-yl)butyl]acetamid; N1-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2,2,2-trifluoracetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2,2,2-trifluoracetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-(trans)-2-phenylcyclopropan-1-carboxamid; und N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-(trans)-2-phenylcyclopropan-1-carboxamid in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N6-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-chinolincarboxamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-3-chinolincarboxamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2,6-dimethoxynicotinamid; N8-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-8-chinolincarboxamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]nicotinamid; N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]isonicotinamid; N4-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-chinolincarboxamid; N4-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-phenyl-4-chinolincarboxamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(pentylsulfanyl)nicotinamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-cyanonicotinamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-chlornicotinamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-(2,2,2-trifluorethoxy)nicotinamid; N2-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-2-chinolincarboxamid; N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-1-isochinolincarboxamid; N2-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-butyl-2-pyridincarboxamid; N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-3-indolcarboxamid; N2-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-2-chinolincarboxamid; N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-6-(1-pyrrolyl)nicotinamid; N5-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-indolcarboxamid; N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-5-(2-phenyl-1-ethinyl)nicotinamid; N3-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]nicotinamid; N2-[4-(4-Amino-2-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-chinolincarboxamid; N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-chlornicotinamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(2-thienyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-(3-thienyl)acetamid; N2-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-2-pyridincarboxamid; N3-{4-[4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}nicotinamid; N4-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}isonicotinamid; N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-3-furamid; N3-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}nicotinamid; N2-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-furamid; N2-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-thiophencarboxamid; und N2-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-5-nitro-2-furamid; ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-(morpholinomethyl)benzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-{[(4-pyridylmethyl)amino]methyl}benzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-{[(2-methoxyphenethyl)amino]methyl}benzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-({methyl[2-(2-pyridyl)ethyl]amino}methyl)benzamid; N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-2-oxo-2-phenylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-4-[(2-tetrahydro-1H-1-pyrrolyl-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)methyl]benzamid; und N3-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-6-morpholinonicotinamid; ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-ethoxy-1-naphthamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-butyl]-4-cyanobenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1- yl)butyl]-3-cyanobenzamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-naphthamid; N2-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl)-2-naphthamid; N1-{4-[4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl]butyl}-4-(1-pyrrolyl)benzamid; N1-{4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl]-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-1-naphthamid; N2-{4-(4-Amino-2-(2-methoxyethyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-2-naphthamid; N1-{4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-1-naphthamid; N2-{4-(4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl}-2-naphthamid; N1-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-naphthamid; N2-[4-(4-Amino-2-butyl-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-naphthamid; N1-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-1-naphthamid; und N2-[4-(4-Amino-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-2-naphthamid; oder ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(4-methoxybenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(4-bromobenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(5-brom-2-hydroxybenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(4-butoxybenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2-chlorbenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2-chlor-5-nitrobenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1- yl)butyl]-N1-(5-chlor-2-nitrobenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-2-[(4-chlorphenyl)sulfanyl]benzylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(3,5-dichlorbenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(3,4-difluorbenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2,5-dimethoxybenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2,3-dimethoxybenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2,4-dimethylbenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-[(5-ethyl-2-furyl)methyl]acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2-furylmethyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(3-furylmethyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(3-phenylpropyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-octylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(1-naphthylmethyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-[(2-methoxy-1-naphthylmethyl]acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(4-nitrobenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2-nitrobenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(4-pyridylmethyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2-methylbenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1- yl)butyl]-N1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-cyclopentylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-(4-fluorphenyl)acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-isopropylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-[4-(trifluormethyl)phenyl]acetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-cyclohexylmethylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-benzylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-methylacetamid; N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-ethylacetamid; und N1-[4-(4-Amino-1H-imidazo[4,5-c]chinolin-1-yl)butyl]-N1-benzyl-2,2,2-trifluoracetamid.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung aus Anspruch 8 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  10. Verwendung einer Verbindung, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das für ein Verfahren geeignet ist, bei dem eine Cytokin-Biosynthese in einem Tier induziert wird.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das für ein Verfahren zur Behandlung einer viralen Krankheit bei einem Tier geeignet ist.
  12. Verwendung einer Verbindung, wie nach einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das für ein Verfahren zur Behandlung einer neoplastischen Krankheit bei einem Tier geeignet ist.
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