NO178782B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk akseptabelt gelpreparat - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt gelpreparat, nærmere bestemt en topisk gel for administrering av minoxidil. Det kjemiske navn for minoxidil er 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidin-3-oksid, og det er den aktive bestanddel i "Lonite-n"-tabletter. Se Physician's Desk Reference, 38. utgave, s. 2033 (1984). Fremstillingen og den antihypertensive anvendelse av denne forbindelse er beskrevet i US patentskrift nr. 3.461.461. Denne forbindelse er også nyttig når den anvendes topisk for hårvekst, slik som beskrevet og krevet i US patentskrift nr. 4.139.619.

Informasionsbeskrivelse

De tidligere kjente topiske, farmasøytiske preparater av minoxidil er beskrevet i US patentskrift nr. 4.139.619. Dette patentskriftet beskriver topiske preparater som omfatter minoxidil og en topisk, farmasøytisk bærer valgt fra gruppen bestående av salver, lotions, pastaer, geler, sprayer og aero-soler. I tillegg har apoteker i USA laget og solgt geler med topisk minoxidil inneholdende karbomer, propylenglykol og smøringsalkohol. Likeledes foreslås det i farmasøytenes spalte "Compounder's Corner", trykket i f.eks. "The Missouri Pharma-cist", s. 35 (januar 1987), fremstillingen av en minoxidilgel som inneholder karbopol, etanol og vann. Ingen av disse sist-nevnte preparater menes å være farmasøytisk fortreffelige.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nærmere bestemt en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt gelpreparat som omfatter de følgende bestanddeler på en vektprosentbasis (% vekt/vekt):

med det forbehold at forholdet mellom minoxidil og glykol er tilstrekkelig for en mettet oppløsning av minoxidil, som er kjennetegnet ved at den omfatter et første trinn med å blande vannet, karbomeren, 5-27,1 % vekt/vekt av alkoholen og 0-0,04 % vekt/vekt av aminet, og et etterfølgende andre trinn med blanding av blandingen fra det første trinn med minoxidil, glykol, 12,9-30 % vekt/vekt av alkoholen og aminet eller det gjenværende av aminet inntil det er oppnådd en jevn gel, idet prosentene er i forhold til det totale preparat.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt farmasøytisk middel for topisk administrering av minoxidil.

Farmasøytisk akseptable geler av minoxidil er tidligere ikke blitt beskrevet noe litteratursted som opp-finneren er kjent med.

Geler er halvfaste systemer bestående av enten suspensjoner bygget opp av små uorganiske partikler eller store organiske molekyler, gjensidig infiltrert av en væske.

Énfase-geler består, slik det her er brukt, av organiske makromolekyler jevnt fordelt i en væske på en slik måte at det ikke foreligger noen åpenbare grenser mellom de dispergerte makromolekyler og væsken. Énfase-geler kan lages av syntetiske makromolekyler (f.eks. karbomer) eller av natur-lige gummier (f.eks. tragant).

Den her fremstilte gel er en énfase-gel laget av en klasse syntetiske makromolekyler kalt karbomerer. En karbomer er en syntetisk, kryssbundet polymer av akrylsyre med høy molekylvekt. Foretrukket for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er "Carbopol 934P", et kommersielt produkt av farmasøy-tisk finhetsgrad. "Carbopol 934P" har en omtrentlig molekylvekt på 3 x 10<6>. Karbomerer er godt kjente for fagfolk innen farmasien. Forsøk på å danne farmasøytisk fortreffelige karbo-mergeler av minoxidil ved hjelp av vanlige midler, hindres av tre prosesseringsvanskeligheter:

(1) minoxidils svake oppløselighet,

(2) vanskeligheter med å oppnå effektiv og virkningsfull karbomerdispersjon og opprettholdelse av poly-meroppløsning, og (3) utfelling av et legemiddel-/karbomerkompleks.

Overraskende og uventet gir fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk akseptabel gel som inneholder minoxidil, og som er farmasøytisk fortreffelig og unngår de tre problemer som er angitt ovenfor.

Vanlige karbomergelpreparater omfatter den sekvens-vise blanding av et oppløsningsmiddel, en polymer og et nøytraliseringsmiddel. Legemidlet tilsettes før nøytraliser-ingsmidlet tilsettes. Denne rekkefølge foretrekkes generelt ved fremstillingen av geler.

Minoxidil kan imidlertid ikke utformes til en karbo-mergel ved hjelp av slike vanlige måter. Tilsetning av bestanddelene på den vanlige måte fører til dannelsen av en hvit utfelling som menes å være et kompleks av minoxidil og karbomer. Isolering og analyse av utfellingen indikerer tilstede-værelsen av både karbomer og minoxidil.

Med "farmasøytisk akseptabel glykol" menes glykol som er ikke-toksisk og ikke irriterer huden ved konsentrasjonene ifølge oppfinnelsen. Egnede glykoler omfatter propylenglykol, 1,3-butylenglykol, propylenglykol 200 (PEG 200), polyetylen-glykol 400 (PEG 400), heksylenglykol og dipropylenglykol. Propylenglykol er foretrukket.

Fremgangsmåten som anvendes for å fremstille gelen ifølge foreliggende oppfinnelse, forløper på følgende måte: Tre bestanddeler fremstilles hver for seg og blandes som beskrevet nedenunder. Del I inneholder karbomer [beskrevet i National Formulary (NF) XV på s. 1216 (1980-utgave) og kommersielt tilgjengelig som "Carbopol"] og vann (fortrinnsvis renset). Denne delen kan fremstilles direkte fra karbomer og vann eller fra en tidligere fremstilt dispersjon. Det fremstilles en andre del som inneholder minoxidil fra mer enn 0-5 % på vekt-til-vekt-basis; propylenglykol og/eller 1,3-butylenglykol (1,3-butandiol) og/eller annen egnet glykol i en mengde som er omtrent 10 ganger mengden av minoxidil for propylenglykol, eller en ekvivalent mettet mengde for andre glykoler; en alkohol (etanol eller isopropanol) i området 12,9-30 % og et amin som er både vann- og alkoholoppløselig, slik som diisopropanolamin (DIPA), triisopropanolamin, trolamin (trietanolamin), monoetanolamin eller et polyamin, slik som "Quadrol". DIPA, etanol og propylenglykol er foretrukket. Aminet bør være til stede i blandingen i området fra ca. 0,25 til ca. 1,5 %. Det fremstilles en tredje del som inneholder den ovenfor beskrevne alkohol i området 27,1-5 %. En liten mengde av aminet kan også være til stede i den tredje delen, dvs. opptil 0,4 % på en vekt-til-vekt-basis. Det er imidlertid foretrukket at ikke noe amin er til stede i del III. Alle prosenter er uttrykt på en vekt-til-vekt-basis.

Del III blandes så med del I ved hjelp av vanlige metoder. Etter at det er oppnådd en jevn blanding, tilsettes så del II. Det er foretrukket med et planetarisk blandeløp under vakuum.

Overraskende og uventet er det funnet at denne til-setningsrekkefølge gir en farmasøytisk fortreffelig gel som ikke lar seg oppnå ved hjelp av vanlige metoder. Dersom bestanddelene tilsettes på den vanlige måte, dannes en hvit utfelling. Nøkkelelementet er blandingen av aminet med minoxidil i del II. Utfellingsproblemet ved fremgangsmåten unngås således. Fremstillingen av delene I og III sørger for en prosesserbar karbomerdispersjon og hjelper til å opprettholde polymeroppløsningen, og sikrer derved akseptabel gelviskositet og -klarhet.

For å gi og opprettholde legemiddeloppløselighet ved fremstilling av del II, må forholdet mellom legemiddel og propylenglykolen være i størrelsesorden på omtrent 1-10 eller en tilsvarende mettet mengde for andre glykoler. En minimal mengde alkohol bestemt av samlet legemiddelkonsentrasjon er også påkrevet. Dersom minoxidil ikke tilsettes samtidig med diisopropanolaminet (DIPA) eller lignende amin til karbomer-dispers jonen, dannes det en seig, hvit utfelling. Tilsetningen av DIPA eller lignende amin til del II "maskerer" således effektivt minoxidil og karbopol på en slik måte at disse ellers uforenlige bestanddelene kan kombineres uten vanskelig-het.

En gel fremstilt ved å anvende denne fremgangsmåte istedenfor vanlige metoder, unngår problemet med dårlig minoxidiloppløselighet, muliggjør kombinasjon av ellers uforenlige bestanddeler og letter fremstilling av karbomer-dispers jon.

En maksimal konsentrasjon av alkohol på omtrent 40 % er foretrukket for tilfredsstillende geler. Denne mengde alkohol er foretrukket for å opprettholde fluiditet av disper-sjonen av del I ettersom ytterligere reduksjoner i fluid-volumet av del I ved høyere minoxidilkonsentrasjoner, som nød-vendiggjør et høyere glykolinnhold, vil resultere i en ikke-enhetlig, "deigaktig" masse under prosessering. En alternativ grunn for å begrense formuleringsalkoholen til 40 %, er at gelviskositeten reduseres og uklarhetsdannelse økes som respons på karbomerens omsetning til et ugunstig, potensielt ustabilt oppløsningsmiddelmiljø.

Egnede fargestoffer, parfymer eller lignende farma-søytiske eksipienser kan tilsettes gelen for å oppnå farma-søytisk fortreffelighet.

Overraskende og uventet er det funnet at formuler-ingsparametrene som her er beskrevet, gir en gel som er klar og har akseptabel viskositet.

Minoxidil er godt kjent og kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 3.461.461. Minoxidilgelene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes som beskrevet i US patentskrift nr. 4.139.619.

Beskrivelse av de foretrukne utførelsesformer

Foreliggende oppfinnelse illustreres mer fullstendig ved hjelp av eksemplene som er gjengitt nedenunder.

Eksempel 1

Fremstilling av minoxidilgeler

Farmasøytisk fortreffelige 1, 2 og 3 % minoxidilgeler fremstilles ved å blande de nedenfor beskrevne 3-deler-blandinger:

I hvert av tilfellene ovenfor fremstilles komponent-delene hver for seg. Del III blandes så med del I. Etter at det er oppnådd en jevn blanding, tilsettes så del II under anvendelse av planetarisk blanding under vakuum inntil en jevn gel er oppnådd.

Eksempel 2

Topisk minoxidil- klargel, 2 %

82,5 kg minoxidilgel ble fremstilt som beskrevet ovenfor under anvendelse av de følgende mengder i hver del:

Fremstilling 1

Vandig karbomerdispersion

En 1,604 % karbomerdispersjon ble fremstilt ved å blande de følgende bestanddeler:

Blanding ble utført i en "Nauta"-blander under vakuum. Man fikk en opak, jevn dispersjon.

Eksempel 3

Minoxidilgel, 2 %

En 2 % minoxidilgel ble fremstilt ved å blande de følgende tre deler som beskrevet nedenunder:

Delene I og III ble blandet i en "Nauta"-blander under vakuum. Etter at det var oppnådd en jevn blanding, ble del II-bestanddelen tilsatt og blanding ble fortsatt under vakuum inntil det var oppnådd en jevn gel. Produktet hadde en pH på 8,04 og en viskositet på 7980 centipoise ved en skjær-hastighet på 7,61 sek."<1>.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt gelpreparat som omfatter følgende bestanddeler: hvor forholdet mellom minoxidil og glykol er tilstrekkelig for en mettet oppløsning av minoxidil, karakterisert ved at den omfatter et første trinn med å blande vannet, karbomeren, 5-27,1 % vekt/vekt av alkoholen og 0-0,04 % vekt/vekt av aminet, og et etterfølgende andre trinn med blanding av blandingen fra det første trinn med minoxidil, glykol, 12,9-30 % vekt/vekt av alkoholen og aminet eller det gjenværende av aminet inntil det er oppnådd en jevn gel, idet prosentene er i forhold til det totale preparat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at aminet er diisopropanolamin (DIPA), alkoholen er etanol, vannet er renset og glykolen er propylenglykol.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at minoxidilmengden er 1,0 %, karbomermengden er 0,45 %, propylenglykolmengden er 10 %, etanolmengden er 40 % og DIPA-mengden er 0,45 %.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at minoxidilmengden er 2,0 %, karbomermengden er 0,5 %, propylenglykolmengden er 20 %, etanolmengden er 40 % og DIPA-mengden er 0,5 %.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at minoxidilmengden er 3 %, karbomermengden er 0,5 %, propylenglykolmengden er 30 %, etanolmengden er 40 % og DIPA-mengden er 0,5 %.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene ovenfor, karakterisert ved at karbomeren har en molekylvekt på omtrent 3 x IO<6>.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at ikke noe amin er til stede i det første trinn.

8. Fremgangsmåte ifølge kravene 4-6 og 7, karakterisert ved at det første trinn omfatter blanding av vannet, en karbomer som definert i krav 6, og 27 % vekt/vekt av etanolen.