FI96742B - Minoksidiilia sisältävä 1-faasigeelikoostumus ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

96742

Minoksidiilia sisältävä 1-faasigeelikoostumus ja menetelmä sen valmistamiseksi - 1-fasgelkomposition innehallande minoxidil och förfarande for framställning av densamma 5 Tämä keksintö koskee uutta, minoksidiilia sisältävää 1-faasigeelikoostumusta käytettäväksi paikallisesti hiusten kasvua edistävänä aineena.

Minoksidiilin kemiallinen nimi on 2,4-diamino-6-piperidinyylipyrimidiini-3-oksidi, 10 ja se on aktiivinen valmistusaine Loniten®-tableteissa, joita The Upjohn Company markkinoi liialliseen verenpaineeseen. Katso Physician's Desk Reference, 38. painos, s. 2033 (1984). Tämän yhdisteen valmistus ja käyttö verenpaineen alentamiseen on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 461 461. Tämä yhdiste on käyttökelpoinen myös paikalliseen käyttöön hiusten kasvatukseen, kuten on kuvattu US-patenttijul-15 kaisussa 4 139 619.

Ennestään tunnetut minoksidiilin farmaseuttiset koostumukset paikalliseen käyttöön on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 139 619. Tämä patenttijulkaisu kuvaa paikallisesti käytettäviä farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät minoksidiilia ja pai-20 kallisesti käytettävää farmaseuttista väliainetta joukosta voiteet, nesteet, tahnat, hyytelöt, suihkeet ja sumutteet. Lisäksi apteekit Yhdysvalloissa ovat valmistaneet ja myyneet paikallisesti käytettävää minoksidiiligeeliä, joka sisältää karbomeeriä, pro-pyleeniglykolia ja hieromisalkoholia (rubbing alcohol). Samoin farmaseuttien palstalla "Compounder's Comer", joka ilmestyy esimerkiksi julkaisussa "The Missouri 25 Pharmacist", s. 35 (tammikuu 1987) esitetään minoksidiiligeelin valmistus, joka geeli sisältää karbopolia, etanolia ja vettä. Kumpaakaan näistä viimeksi mainituista valmisteista ei pidetä farmaseuttisesti korkeatasoisena.

Tämä keksintö koskee 1-faasigeelikoostumusta käytettäväksi paikallisesti hiusten 30 kasvua edistävänä aineena, joka geelikoostumus sisältää seuraavat komponentit: komponentti määrä (paino-%) (a) vesi tarpeen mukaan 100:aan (b) karbomeeri 0,25 - 1,5 35 (c) minoksidiili 0,001-3 (d) farmaseuttisesti hyväksyttävä glykoli 0,01-30 (e) etanoli tai isopropanoli 20 - 40 2 96742 (f) veteen ja alkoholiin liukoinen amiini 0,25 - 1,5 jolloin minoksidiili/glykoli-suhde on riittävä minoksidiilin kylläiseen liuokseen.

5 Tämä keksintö koskee myös menetelmää edellä määritellyn 1-faasigeelikoostumuk-sen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se sisältää ensimmäisen vaiheen, jossa sekoitetaan vesi, karbomeeri, 5-27,1 paino-% alkoholia ja 0-0,4 paino-% amiinia; ja seuraavan toisen vaiheen, jossa ensimmäisen vaiheen seos se-10 koitetaan minoksidiilin, glykolin, 12,9-30 paino-%:n kanssa alkoholia ja amiinin tai sen loppuosan kanssa, kunnes saadaan tasainen geeli, kaikkien %-osuuksien ollessa kokonaiskoostumuksen mukaan.

Keksinnön mukainen menetelmä voi käsittää seuraavat vaheet: 15 (a) valmistetaan 3 seosta tai osaa, joista kukin sisältää komponentteja määritellyillä alueilla, lopullisen geelikoostumuksen perusteella laskettuna, paino-%:na ilmaistuna: osa I paino-% 20 (i) vesi tarpeen mukaan lOOraan (ii) karbomeeri 0,25 -1,5 osa II paino-% (iii) minoksidiili 0,001 - 3 25 (iv) farmaseuttisesti hyväksyttävä glykoli 0,01 - 30 (v) etanoli tai isopropanoli 12,9 - 30 (vi) veteen ja alkoholiin liukoinen amiini 0,25 - 1,5 30 jolloin minoksidiili/glykoli-suhde on riittävä minoksidiililiuoksen tekemiseksi kylläiseksi; osa ΙΠ paino-% 35 (vii) etanoli tai isopropanoli 27,1-5 (viii) veteen ja alkoholiin liukoinen amiini 0 - 0,4 3 96742 (b) lisätään osa III osaan I ja sekoitetaan; ja seuraavaksi, (c) lisätään osa II osien I ja III seokseen ja sekoitetaan, kunnes saadaan tasainen geeli.

5

Siten tämä keksintö aikaansaa uuden, farmaseuttisesti korkeatasoisen geelin, jolla minoksidiili voidaan antaa paikallisesti.

Minoksidiilin farmaseuttisesti hyväksyttäviä geelejä ei ole kuvattu aikaisemmin mis-10 sään keksijän tuntemassa viitteessä.

Geelit ovat puolikiinteitä järjestelmiä, jotka koostuvat suspensioista, joissa joko pienten epäorgaanisten hiukkasten tai suurten orgaanisten molekyylien väliin on tunkeutunut nestettä.

15 1-faasigeelit, tässä käytettynä, koostuvat orgaanisista makromolekyyleistä jakautuneina tasaisesti koko nesteeseen siten, ettei dispergoitujen makromolekyylien ja nesteen välillä esiinny selviä rajoja. 1-faasigeelit voidaan tehdä synteettisistä makromolekyyleistä (esimerkiksi karbomeeri) tai luonnonkumeista (esimerkiksi tragantti).

20

Keksinnön mukainen geeli on 1-faasigeeli, joka on tehty karbomeereiksi kutsutusta synteettisten makromolekyylien luokasta. Karbomeeri on synteettinen, suurimole-kyylipainoinen akryylihapon ristiliitetty polymeeri. Edullinen tässä keksinnössä käytettäväksi on Carbopol® 934P, farmaseuttista laatua oleva kaupallinen tuote, jota : 25 myy B.F. Goodrich Company. Carbopol® 934P:n keskimääräinen molekyylipaino on noin 3 x 10*\ Karbomeerit ovat farmaseuttisen alan ammattimiesten hyvin tuntemia.

Pyrkimyksillä muodostaa minoksidiilin farmaseuttisesti hienoja karbomeerigeelejä tavanomaisilla tavoilla on ollut 3 estettä: 30 (1) minoksidiilin huono liukoisuus; (2) vaikeudet saada tehokas ja vaikuttava karbomeeridispersio, ja polymeeriliuok-sen ylläpito; ja (3) minoksidiili/karbomeeri-kompleksin saostuminen.

35 Tämän keksinnön mukainen menetelmä tuottaa yllättävästi ja odottamatta farmaseuttisesti hyväksyttävän, minoksidiiliä sisältävän geelin, joka on farmaseuttisesti korkeatasoinen ja jolla voitetaan edellä mainitut kolme ongelmaa.

4 96742

Tavanomaisiin karbomeeriformulaatioihin liittyy liuottimen, polymeerin ja neutra-lointiaineen peräkkäinen sekoittaminen. Aktiivinen aine lisätään ennen neutralointi-aineen lisäämistä. Tämä jakso on yleensä edullinen geelien valmistuksessa.

5 Minoksidiiliä ei kuitenkaan voida formuloida karbomeerigeeliksi sellaisilla tavanomaisilla tavoilla. Komponenttien lisääminen tavanomaisella tavalla johtaa valkoisen saostuman muodostumiseen, jonka saostuman uskotaan olevan minoksidiili/kar-bomeeri-kompleksia. Saostuman eristys ja analyysi ilmaisee sekä karbomeerin että minoksidiilin läsnäolon.

10 "Farmaseuttisesti hyväksyttävällä glykolilla" tarkoitetaan glykolia, joka on ei-toksis-ta, eikä ärsytä ihoa tämän keksinnön mukaisilla konsentraatioilla. Sopivia glykoleja ovat mm. propyleeniglykoli, 1,3-butyleenigykoli, polyetyleeniglykoli 200 (PEG 200), polyetyleeniglykoli 400 (PEG 400), heksyleeniglykoli ja dipropyleeniglykoli.

15 Edullinen on propyleeniglykoli.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä geelin valmistamiseksi voi edetä seuraavasti: 20 Kolme komponenttia valmistetaan erikseen ja sekoitetaan alla kuvatulla tavalla. Osa I sisältää karbomeeriä (hakuteoksessa National Formulaiy (NF)XV, s. 1216 (1980 toimitettu) kuvattua, ja jota on kaupallisesti saatavissa nimellä Carbopol®) ja vettä (edullisesti puhdistettua). Tämä osa voidaan valmistaa suoraan karbomeeristä ja vedestä tai aikaisemmin valmistetusta dispersiosta. Valmistetaan toinen osa, joka si- 25 sältää yli 0,001-3 paino-% minoksidiiliä; propyleeniglykoliaja/tai 1,3-butyleenigly-kolia (1,3-butaanidioli), ja/tai muuta sopivaa glykolia määrän, joka on suunnilleen 10 kertaa minoksidiilin määrä propyleeniglykolille tai ekvivalenttisesti kylläiselle määrälle muita glykoleja; alkoholia (etanolia tai propanolia) alueella 12,9-30 % ja amiinia, joka on sekä veteen että alkoholin liukoista, kuten di-isopropanoliamiini 30 (DIPA), tri-isopropanoliamiini, trolamiini (etänoliamiini), monoetanoliamiini tai polyamiini, kuten Quadrol. Edullisia ovat DIPA, etanoli ja propyleeniglykoli ovat edullisia. Amiinia olisi oltava seoksessa läsnä alueella 0,25-1,5 %. Valmistetaan kolmas osa, joka sisältää edellä kuvattua alkoholia alueella 27,1-5 %. Pieni osa amiinista voi olla läsnä myös tässä kolmannessa osassa, ts. jopa 0,4 paino-%.

35 Sitten osa III sekoitetaan tavalliseen tapaan osan I kanssa. Kun on saatu tasainen seos, lisätään osa II. Edullisesti sekoitetaan planeettasekoituksella tyhjössä.

* IM t 1111 i 5 96742 Hämmästyttävästi ja odottamatta on keksitty, että tällä lisäysjaksolla saadaan farmaseuttisesti korkeatasoinen geeli, jota ei voida saada muilla tavoilla. Jos komponentit • lisätään tavanomaisella tavalla, muodostuu valkoinen saostuma. Tärkein kokonaisuuden osa on amiinin seos minoksidiilin kanssa osassa II. Saostumisongelma pro- * 5 sessissa on siten poistettu. Osien I ja III valmistus antaa käyttöön prosessoitavan karbomeeridispersion ja auttaa polymeeriliuoksen ylläpitoa, varmistaen siten hyväksyttävän geelin viskositeetin ja kirkkauden.

Jotta tuotettaisiin ja pidettäisiin yllä minoksidiilin liukoisuutta osan II valmistukses-10 sa, on minoksidiili/propyleeniglykolisuhteen oltava luokkaa suunnilleen 1-10 tai ekvivalentti kylläistä määrää muille glykoleille. Vaaditaan myös minimimäärä alkoholia, määritettynä kokonaisminoksidiilikonsentraatiolla. Jos minoksidiiliä ei lisätä karbomeeridispersioon samanaikaisesti di-isopropyyliamiinin (DIPA) tai vastaavan amiinin kanssa, muodostuu tahmea valkoinen saostuma. Siten DIPA:n tai vastaavan 15 amiinin lisäys osaan II "naamioi" minoksidiilin ja karbopolin tehokkaasti siten, että nämä muuten yhteen sopimattomat valmistusaineet voidaan yhdistää ilman vaikeuksia.

Tavanomaisen menetelmän sijasta keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla 20 geelillä vältetään minoksidiilin huonoon liukoisuuteen liittyvä ongelma, mahdollistetaan muuten yhteen sopimattomien valmistusaineiden yhdistäminen ja helpotetaan karbomeeridispersion valmistusta.

Alkoholin maksimikonsentraatio 40 % on tyydyttäville geeleille edullinen. Tämä al-25 koholimäärä on edullinen pitämään yllä osan I fluidisuutta, koska suuremmilla mi-• noksidiilikonsentraatioilla, jotka vaativat suurempia glykolisisältöjä, seuraisi osan I

fluiditilavuuden edelleen pienentämisestä epätasainen, "tahnamainen" massa prosessoinnin aikana. Vaihtoehtoinen syy formulaation alkoholisisällön rajoittamiselle 40 %:iin on, että geelin viskositeetti laskee, ja haitta lisääntyy vasteena karbomeerin 30 reaktiosta epäedulliseen, mahdollisesti pysymättömään liuotinympäristöön.

: Geeliin voidaan farmaseuttisen korkeatasoisuuden saamiseksi lisätä sopivia väriai neita, hajusteita tai vastaavia farmaseuttisia täyteaineita.

35 Hämmästyttävästi ja odottamatta on keksitty, että edellä kuvatuilla formulaatiopa-rametreillä saadaan geeli, jolla on kirkkautta ja hyväksyttävä viskositeetti.

6 96742

Minoksidiili on hyvin tunnettu, ja sitä voidaan valmistaa tunnetuilla tavoilla, esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 461 461 kuvatuilla, joka liitetään tähän nimenomaisesti viitteeksi. Tämän keksinnön mukaisia minoksidiiligeelejä voidaan käyttää tavalla, joka on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 139 619, joka myös liitetään tähän 5 nimenomaisesti viitteeksi.

Keksintö voidaan ymmärtää paremmin seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 Minoksidiiligeelien valmistus 10 Farmaseuttisesti hienot 1-, 2-ja 3-% minoksidiiligeelit valmistetaan sekoittamalla alla kuvatut 3-osaiset seokset: A. Paikallisesti käytettävä minoksidiiligeeli 1 % 15 osa I paino-% puhdistettu vesi USP tarpeen mukaan 100:aan

Carbopol® 934P 0,45

osa II

20 minoksidiili 1,0 propyleenialkoholi USP 10 alkoholi USP 13 di-isopropanoliamiini NF 0,45 . 25 osa ΙΠ alkoholi USP 27 B. Paikallisesti käytettävä minoksidiiligeeli 2 %.

30 osa I paino-% puhdistettu vesi tarpeen mukaan 100: aan

Carbopol 934P 0,5

osa II

propyleeniglykoli USP 20 35 alkoholi USP 13 minoksidiili 2 di-isopropanoliamiini NF 0,5 7 96742

osa III

alkoholi USP 27 C. paikallisesti käytettävä minoksidiiligeeli 3 % 5 osa I paino-% puhdistettu vesi USP tarpeen mukaan 100:aan

Carbopol 934P 0,5

10 osa II

minoksidiili 3,0 propyleeniglykoli USP 30 alkoholi USP 13 di-isopropyyliamiini NF 0,5 15

osa III

alkoholi USP 27

Kussakin edellä olevista tapauksista komponenttiosat valmistetaan erikseen. Sitten 20 osa UI sekoitetaan osan I kanssa. Kun saadaan tasainen seos, lisätään osa II käyttäen planeettasekoitusta tyhjiössä, kunnes saadaan tasainen geeli.

Esimerkki 2

Paikallisesti käytettävä minoksidiilikevytgeeli 2 % 25 Valmistettiin 82,5 kg minoksidiiligeeliä edellä kuvatulla tavalla käyttäen kussakin osassa seuraavia määriä: paino-% osa I määrä 0,5 % Carbopol® 934P 412,500 g 30 puhdistettu vesi USP 30,937500 kg osa Π 20% propyleeniglykoli USP 16,500 kg (2%) minoksidiili jauhettu (1,650 kg)* 35 13% alkoholi USP 10,725 kg 0,5% di-isopropanoliamiini NF 412,500 g alkoholi USP tarpeen mukaan haihtumisen huomioonottamiseksi 29,287500 kg:aan 8 96742

osa III

27 % alkoholi USP 22,275 kg alkoholi USP tarpeen mukaan 82,500 kg 5 Laskettu määrittämällä.

Valmistus 1 Vesipohjainen karbomeeridispersio

Valmistettiin 1,604-% karbomeeridispersio sekoittamalla seuraavat valmistusaineet: 10 määrä puhdistettu vesi, USP 73 kg

Carbopol® 934P 1,203 kg puhdistettu vesi, USP tarpeen mukaan 75 kg:aan 15 Sekoittaminen suoritettiin Nauta-sekoittimessa tyhjössä. Tulokseksi saatiin läpinäkymätön, pehmeä dispersio.

Esimerkki 3 Minoksidiiligeeli 2 %

Valmistettiin 2-% minoksidiiligeeli sekoittamalla seuraavat 3 osaa seuraavalla ta-20 valla: paino-% osa I määrä puhdistettu vesi 6,320 kg 1,504 karbopolidispersio (valm. 1) 31,170 kg 25 osa Π 20 propyleeniglykoli USP 20 kg 13 alkoholi USP 13 kg 2 minoksidiili jauhettu määritys 99,4 % 2,012 kg 30 0,5 DIPA 0,500 kg

osa III

27 alkoholi USP 27 kg alkoholi USP tarpeen mukaan 100 kg.aan

Osat I ja III sekoitettiin Nauta-sekoittimessa tyhjössä. Kun saatiin tasainen seos, lisättiin osa II-komponentti, ja sekoitusta jatkettiin tyhjössä, kunnes saatiin tasainen geeli. Tuotteen pH-arvo oli 8,04, ja viskositeetti 7980 cP leikkausnopeudella 7,61 s-V

35

Claims (9)

1. 9674 2 1. 1-faasigeelikoostumus käytettäväksi paikallisesti hiusten kasvua edistävänä aineena, tunnettu siitä, että se sisältää seuraavat komponentit: 5 komponentti määrä (paino-%) (a) vesi tarpeen mukaan 100:aan (b) karbomeeri 0,25 - 1,5 (c) minoksidiili 0,001 - 3 (d) farmaseuttisesti 10 hyväksyttävä glykoli 0,01-30 (e) etanoli tai isopropanoli 20 - 40 (f) veteen ja alkoholiin liukoinen amiini 0,25 - 1,5 15 jolloin minoksidiili/glykoli-suhde on riittävä minoksidiilin kylläiseen liuokseen.
2. 2. Gelkomposition enligt patentkrav 1, kännetecknad av att aminen är diiso- 35 propanolamin (DIPA), alkoholen är etanol, vattnet är renat och glykolen är propy- lenglykol. •e . aU » JM. I . 1 *1 . . 96742

   2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että amiini on di-isopropanoliamiini (DIPA), alkoholi on etanoli, vesi on puhdistettua ja glykoli on propy leeniglykoli. 20
3. 3. Gelkomposition enligt patentkrav 2, kännetecknad av att mängden minoxidil är 1 vikt-%, mängden karbomer är 0,45 vikt-%, mängden propylenglykol är 10 vikt-, %, mängden etanol är 40 vikt-% och mängden DIPA är 0,45 vikt-%.

   3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että minoksidiilin määrä on 1 paino-%, karbomeerin määrä on 0,45 paino-%, propyleeniglykolin määrä on 10 paino-%, etanolin määrä on 40 paino-% ja DIPA:n määrä on 0,45 paino-%. 25 • 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että minoksi diilin määrä on 2 paino-%, karbomeerin määrä on 0,5 paino-%, propyleeniglykolin määrä on 20 paino-%, etanolin määrä on 40 paino-% ja DIPA:n määrä on 0,5 paino-%. 30
4. 4. Gelkomposition enligt patentkrav 2, kännetecknad av att mängden minoxidil är 2 vikt-%, mängden karbomer är 0,5 vikt-%, mängden propylenglykol är 20 vikt-%, mängden etanol är 40 vikt-% och mängden DIPA är 0,5 vikt-%.
5. 5. Gelkomposition enligt patentkrav 2, kännetecknad av att mängden minoxidil 10 är 3 vikt-%, mängden karbomer är 0,5 vikt-%, mängden propylenglykol är 30 vikt- %, mängden etanol är 40 vikt-% och mängden DIPA är 0,5 vikt-%.

   5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että minoksi- : diilin määrä on 3 paino-%, karbomeerin määrä on 0,5 paino-%, propyleeniglykolin määrä on 30 paino-%, etanolin määrä on 40 paino-% ja DIPA:n määrä on 0,5 paino-%. 35
6. 6. Gelkomposition enligt vilket som heist av foregaende patentkrav, kännetecknad av att karbomeren har en molekylvikt av ungefar 3 x 10^. 15

   6. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen geelikoostumus, tunnettu siitä, että karbomeerin molekyylipaino on suunnilleen 3 x 10^. 96742
7. 7. Förfarande för framställning av en gelkomposition enligt vilket som heist av föregaende patentkrav, kännetecknat av att det innefattar ett första steg där vattnet, karbomeren, 5-27,1 vikt-% av alkoholen och 0-0,4 vikt-% av aminen blandas; och ett efterföljande andra steg där blandningen frän det första steget blandas med min- 20 oxidilen, glykolen, 12,9-30 vikt-% av alkoholen och aminen eller aterstoden av aminen, tills man erhäller en enhetlig gel, varvid samtliga %-andelar avser den totala kompositionen.

   7. Menetelmä jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukaisen geelikoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se sisältää ensimmäisen vaiheen, jossa sekoitetaan vesi, karbomeeri, 5-27,1 paino-% alkoholia ja 0-0,4 paino-% amiinia; ja seuraa-van toisen vaiheen, jossa ensimmäisen vaiheen seos sekoitetaan minoksidiilin, gly- 5 kolin, 12,9-30 paino-%:n kanssa alkoholia ja amiinin tai sen loppuosan kanssa, kunnes saadaan tasainen geeli, kaikkien %-osuuksien ollessa kokonaiskoostumuksen mukaan.
8. 8. Förfarande enligt patentkrav 7, kännetecknat av att nägon amin icke är när-25 varande i det första steget.

   8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ettei ensimmäises-10 sä vaiheessa ole läsnä amiinia.

   9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 4-6 mukaisen geelikoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa sekoitetaan vesi, patenttivaatimuksessa 6 määriteltyä karbomeeriä ja 27 15 paino-% etanolia. 1. 1-fasgelkomposition för topisk användning som ett härtillväxtbeffämjande medel, kännetecknad av att den innehäller följande komponenter: 20 komponent mäned fvikt-%) (a) vatten enligtbehov tili 100 (b) karbomer 0,25 - 1,5 (c) minoxidil 0,001-3 25 (d) en farmaceutiskt acceptabel glykol 0,01 - 30 (e) etanol eller isopropanol 20 - 40 (f) en i vatten och alkohol löslig amin 0,25 - 1,5 30 varvid minoxidil/glykol-förhallandet är tillräckligt för en mättad lösning av minoxi-- dii.
9. 9. Förfarande enligt patentkrav 8 för framställning av en gelkomposition enligt vilket som heist av patentkraven 4-6, kännetecknat av att vattnet, en karbomer de-finierad i patentkrav 6 och 27 vikt-% av etanolen sammanblandas i det första steget. i