KR960008315B1 - 외용 겔 기제 - Google Patents
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본 발명은 안정하며 약제내에 함유된 치료학상 유효성분과 거의 상호 작용하지 않는 피부 흡수제용, 즉 외용 겔 기제 또는 담체에 관한 것이다.
외용 기제로는 오일－기재 연고, 에멀션 및 수용성 약제용 기제를 포함한 수종이 공지이다. 최근에는, 겔형 밀도를 수용성 약제가 투명도가 높아 환자에게 청량감을 주며 인체 피부에의 퍼짐성이 양호하고 약제에 함유된 치료학상 유효성분의 경피 흡수성이 우수하며 물 세척에 의해 용이하게 제거되는 점 등으로 주목되고 있다. 이러한 수종의 수용성 약제용 기제는 이미 공지이며 우수한 농후 및 겔화 효과를 나타내는 카르복시비닐 중합체 등으로 시판된다.
상기 카르복시비닐 중합체는 환자에게 만족할만한 사용감을 줄수 있는 외용제를 제형하기 위한 고 투명도의 우수한 겔 기제이다. 그러나, 이 중합체는 근본적으로 중합성 전해질이라는 사실로 인해 몇가지 문제점이 발생한다.
이러한 중합체의 첫 번째 문제점은 중합체내에 카르복실기가 존재함으로써 약제내에 함유된 치료학상 유효성분과 상호 작용할 가능성이 있다. 유효성분으로 염기성 화합물을 갖는 겔화 약제를 카르복시비닐 중합체를 겔 지제로 하여 제조하면 유효성분과 중합성 기제 사이에 염이 형성되어 착색 또는 침전물 형성 및 경피 흡수용 유효성분의 방출성 저하를 유발하는 경우가 많다. 한편, 겔 약제는 중화용 염기성 화합물과 함께 사용될 경우에만 고도로 농후해질수 있으나 일부의 염기성 화합물은 유효성분과 반응하여 착색 또는 침전을 유발할 수 있다. 유효성분이 염형태의 이온성일 경우는 겔 약제의 최적 밀도를 수득하기 위해서는 중화용 염기성 화합물의 종류 및 양에 대한 각 유효성분에 대해 장기간의 방대한 연구를 해야하며 중화용 염기성 화합물의 양은 매우 많아야 한다는 결론을 얻기도 한다. 물론 다량의 염기성 화합물은 겔 약제를 도포할 인체 피부에 유해하다. 따라서 카르복시비닐 중합체는 유효성분 제형에 있어서 외용 겔 기제로는 엄격히 제한된다.
본 발명의 목적은 인정하며 약제내에 함유된 치료학상 유효성분과 거의 상호 작용하지 않는 신규의 독특한 겔 기제로 제형함으로써 환자에게 우수한 사용감을 줄 수 있고 중화용 염기성 화합물을 사용하지 않고도 약제에 겔형 밀도를 부여할 수 있는 겔 밀도의 외용제를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명에 의해 제공된 겔 밀도를 갖는 외용제는 (a) 기제로 분자중에 탄소수 6~26의 알킬기 및 셀룰로스 에테르내의 히드록실기와 반응성을 갖는 관능기를 함유하는 변형제에 의해 변형된 비이온성 수용성 셀룰로스 에테르, 및 (b) 치료학상 활성 성분의 혼합물을 함유한다.
본 발명의 가장 두드러진 특징은 상기한 바와같이 기제로 독특한 셀룰로스 유도체를 사용한다는 것이다.
지금까지 약물 기재로는 사용된 적이 없는 이러한 셀룰로스 유도체는 안정하며 약물처리 환자에게 매우 좋은 사용감을 줄 수 있고 거의 모든 종류의 치료학상 활성 화학 화합물과 거의 반응하지 않는다.
본 발명의 약제에서 성분 (a)로 정의된 상기의 셀룰로스 유도체는 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸, 에틸 셀룰로스 등의 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스 및 히드록시알킬 셀룰로스를 포함한 비이온성 수용성 셀룰로스로부터 제조된다. 출발물질인 이들 셀룰로스 에테르의 분자량은 특별히 한정되지 않는다. 통상적으로, 셀룰로스 에테르는 그의 2중량% 수용액의 점도가 20℃에서 5~1,000,000센티포이스, 보다 바람직하게는 200~300,000센티포이스 범위로 나타나는 평균 분자량을 갖는 것이 취급상 바람직하다. 출발 셀룰로스 에테르의 분자량이 너무 작으면 출발 셀룰로스 에테르로부터 수득하는 셀룰로스 유도체는 적당히 조절된 첨가량으로 약제에 충분히 높은 밀도를 부여할 수가 없다.
한편, 출발 셀룰로스 에테르의 분자량이 너무 크면 출발 셀룰로스 에테르가 성분(a)로 적당한 변형 셀룰로스 에테르를 수득하기 위한 변형제와 덜 반응하게 된다.
상기 출발 셀룰로스 에테르와 반응되는 변형제는 탄소수 6~26의 알킬기 및 셀룰로스 에테르내의 히드록실기와 반응성인 관능기를 함유하는 화합물이다. 출발 셀룰로스 에테르가 변형제와 반응하면 셀룰로스 에테르는 탄소수 6~26의 알킬기를 함유하는 펜던트기에 의해 더 치환된다.
분자중에 상기 정의된 장쇄 알킬기를 갖는 산 염화물, 이소시안산 염 및 에폭시드를 포함한 각종 변형제로 목적을 달성할 수 있다. 그 구체적인 예로는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 스테아릴 클로라이드, 세틸 클로라이드, 스테아릴 이소시아네이트, 라우릴 이소시아네이트, 스테아릴 에폭시드, 세틸 에폭시드, 테트라코실 에폭시드, 헥사코실 에폭시드, 스테아릴 글리시딜 에테르, 데실 글리시딜 에테르, 헥실 글리시딜 에테르등이 있다. 이들 변형제는 셀룰로스 에테르내의 히드록실기와 반응하므로 탄소수 6~26의 알킬기가 공지방법에 따라 수행가능한 변형 반응에 의해 히드록실기를 치환하는 셀룰로스 에테르로 도입된다.
상기 변형 반응에 의해 도입된 치환기(이하, 변형기로 칭함)의 수는 그의 용해성에 따라 선택되면 바람직한 농후 효과는 변형 셀룰로스 에테르가 겔 약제의 희석제용 용매 중에 용해될 때 나타난다. 통상적으로, 변형기의 수는 셀룰로스 에테르의 글루코스 단위 당 약 0.01~약 0.1이다. 일반적으로는 이 수는 용매가 물일 때 비교적 작고 용매가 물 및 알코올의 혼합물일 때 비교적 크다.
본 발명의 외용 겔 기제는 상기 수득된 변형 셀룰로스 에테르를 적당한 용매중에 용해시킴으로써 제조된다. 셀룰로스 유도체의 농도는 약제의 종류에 따라 통상 0.1~20중량%, 바람직하게는 0.5~5중량%이다. 셀룰로스 유도체의 농도가 너무 낮으면 충분히 높은 겔 기제 밀도를 수득할 수 없는 반면, 그 농도가 너무 높으면 겔 기제 밀도가 너무 높아서 인체 피부에 평활하게 도포 확산되지 못하므로 용해 증발후 가피층을 형성하여 환자에게 불량한 사용감을 준다.
변형 셀룰로스 에테르 용해용 용매는 물 또는 물과 물에 혼화성인 저급 알코올 및/또는 다가 알코올과의 혼합물일 수 있다. 저급 알코올로는 에틸 알코올, n－프로필 알코올, 이소프로필 알코올 등이 있으며, 다가 알코올로는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 용매 외에도 본 발명의 외용제는 이소프로필 미리스테이트, 디이소프로필 아디페이트, 벤질 알코올 등의 흡수 보조제, 방부제, 방향제 등의 약리 학상 허용가능한 각종 공지의 보조약을 필요에 따라 함유할 수 있다.
상기 겔 기제와 배합되어 본 발명의 외용제를 형성하는 치료학상 유효 화학 화합물은 약제의 치료 목적에 따라 항생제, 화학요법제, 비타민, 국소 마취제, 항히 스타민제, 수렴제, 설퍼제, 항진균제, 혈액순환 촉진제, 부신피질 호르몬 등을 포함한 거의 모든 종류의 약리학적 화합물중의 어느 것일 수 있다.
요컨대, 본 발명의 외용제는 환자에게 매우 쾌적한 사용감을 주며 상호 작용의 위험이 없는 통상의 카르복시비닐 중합체와 상이한 비이온성 수용성 중합체로서 겔 기제의 비활성으로 인해 안정성에 관한 문제를 유발시키지 않고 약물 제형에 다양성을 부여할 수 있어 치료학상 활성 화학약품의 종류는 한정되지 않는다. 물론 통상의 수용성 셀룰로스 에테르도 본 발명의 약제내의 변형 셀룰로스 에테르보다 휠씬 다량을 사용할 경우에는 목적 농후 효과를 수득할 수 있어 수용성 외용 겔 기제로 사용가능하다. 따라서, 통상의 셀룰로스 에테르를 사용하여 제조된 외용제는 환자가 느끼는 부착감 또는 밀착감의 견지에서 반드시 만족스러운 것은 아니다.
대조적으로, 본 발명의 약제에 사용된 변형 셀룰로스 에테르는 그 양이 통상의 셀룰로스 에테르에 비해 휠씬 적을 경우에도 고 농후 효과를 수득할 수 있으며, 변형 셀룰로스 에테르를 사용하여 수득된 겔 약제는 사용감 개선에 기여하는 틱소트로피를 나타낸다.
하기의 실시예는 본 발명의 외용제를 보다 상세히 설명하는 것으로 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 약제는 변형 셀룰로스 에테르의 합성 제조방법을 기술함으로써 기술된다. 이하에서 부는 중량부를 의미하는 것이다.
합성 제조 1
20℃에서 그의 2중량% 수용액의 점도 4200센티포이스에 상응하는 분자량을 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(Metolose 60 SH－4000, 신 에쓰 사) 40g을 t－부틸 알코올 400g에 분산시키고, 분산액을 6% 수산화나트륨 수용액 35g과 혼합시킨후 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 스테아릴 글리시딜 에테르(Epiol SK, Nippon Oils Fats Co.) 130g을 반응 혼합물에 가하고 50℃에서 4시간 더 교반한다. 반응 종료한, 반응 혼합물을 아세트산을 가하여 중화하고 실온으로 냉각한후 여과하여 고형물을 회수한다. 수득한 고형물을 약 10배 부피양의 헥산 및 아세톤으로 각 2회 세척한 후 95℃에서 100배 부피양의 더운 물로 세척하고 건조시켜 변형 셀룰로스 에테르를 수득한다.
상기 방법으로 수득한 변형 셀룰로스 에테르는 브룩필드 점도계로 측정시 20℃에서 점도 150,000센티포이스의 2중량% 수용액을 제공한다.
합성 제조 2
20℃에서 그의 2중량% 수용액의 점도 4100센티포이스에 상응하는 분자량을 갖는 메틸 셀룰로스((Metolose 60 SM－4000, 신 에쓰 사) 40g을 t－부틸 알코올 400g에 분산시키고, 분산액을 6% 수산화나트륨 수용액 35g과 혼합시킨 후 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 스테아릴 글리시딜 에테르(Epiol SK, Nippon Oils Fats Co.) 75g을 반응 혼합물에 가하고 50℃에서 4시간 더 교반한다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 아세트산을 가하여 중화하고 실온으로 냉각한 후 여과하여 고형물을 회수한다. 수득한 고형물을 약 10배 부피양의 헥산 및 아세톤으로 각 2회 세척한 후 95℃에서 100배 부피양의 더운 물로 세척하고 건조시켜 변형 셀룰로스 에테르를 수득한다.
상기 방법으로 수득한 변형 셀룰로스 에테르는 브룩필드 점도계로 측정시 20℃에서 점도 110,000센티포이스의 2중량% 수용액을 제공한다.
합성 제조 3
상기 합성제조 2에서 사용한 메틸 셀룰로스 40g을 t－부틸 알코올 400g에 분산시키고, 분산액을 6% 수산화나트륨 수용액 35g과 혼합한후 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 데실 글리시딜 에테르(Epiol L－41, Nippon Oils Fats Co.) 75g을 반응 혼합물에 가하고 50℃에서 4시간 더 교반한다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 아세트산을 가하여 중화하고 실온으로 냉각한 후 헥산 800g과 혼합하고 여과하여 고형물을 회수한다. 수득한 고형물을 약 10배 부피양의 헥산 및 아세톤으로 각 2회 세척한 후 95℃에서 100배 부피양의 더운 물로 세척하고 건조시켜 변형 셀룰로스 에테르를 수득한다.
상기 방법으로 수득한 변형 셀룰로스 에테르는 브룩필드 점도계로 측정시 20℃에서 점도 120,000센티포이스의 2중량% 수용액을 제공한다.
합성제조 4
20℃에서 그의 2중량% 수용액의 점도 3900센티포이스에 상응하는 분자량을 갖는 히드록시에틸 메틸 셀룰로스(SEB－O4T, 신 에쓰 사)40g을 t－부틸 알코올 400g에 분산시키고, 분산액을 6% 수산화나트륨 수용액 35g과 혼합시킨 후 질소 대기하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 세틸에폭시드 75g을 반응 혼합물에 가하고 50℃에서 4시간 더 교반한다. 반응 종료후, 반응 혼합물을 아세트산을 가하여 중화하고 실온으로 냉각하고 헥산 800g과 혼합한 후 여과하여 고형물을 회수한다. 수득한 고형물을 약 10배 부피양의 헥산 및 아세톤으로 각 2회 세척한 후 95℃에서 100배 부피양의 더운 물로 세척하고 건조시켜 변형 셀룰로스 에테르를 수득한다.
상기 방법으로 수득한 변형 셀룰로스 에테르는 브룩필드 점도계로 측정시 20℃에서 점도 110,000센티포이스의 2중량% 수용액을 제공한다.
실시예 1
상기 합성 제조 1~4에서 수득한 변형 셀룰로스 에테르 각 1.5부를 물 82.5부 및 이소프로필 알코올 16.0부의 혼합물 중에 용해시킴으로써 외용 겔 기제 4개를 각각 제조한다. 각 겔 기제는 인체 피부에의 도포확산에 적합한 밀도를 가지며 피검자의 피부에 도포확산시 불쾌감을 주지 않는다.
실시예 2
데트라시클린 히드로클로라이드 1.0부, 합성 제조 1에서 수득한 변형 셀룰로스 에테르 1.5부, 물 81.5부 및 이소프로필 알코올 16.0부로부터 외용 겔제를 제조한다.
비교용으로, 변형 셀룰로스 에테르 1.5부 대신에 카르복시비닐 중합체(Carbopol 934, 굿리치 사) 0.75부 및 트리에탄올아민 0.75부의 조합을 사용하는 것을 제외하고는 상기 방법으로 또 하나의 외용 겔제를 제조한다.
이들 겔제를 실온에서 저장하면 본 발명에 따른 제1약제는 저장 후 1개월에도 외관이 불변하는 반면, 비교용 제2약제는 제조 후 곧 백색 침전물을 형성한다.
실시예 3
테트라시클린 히드로클로라이드 1.0부 대신에 동량의 카나마이신 술페이트를 사용하고 합성 제조 1에서 수득한 변형 셀룰로스 에테르 대신에 동량의 합성 제조 2에서 수득한 변형 셀룰로스 에테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법으로 외용 겔제를 제조한다.
비교용으로, 변형 셀룰로스 에테르 1.5부 대신에 카르복시비닐 중합체(Carbopol 934, 굿리치 사) 0.75부 및 트리에탄올아민 0.75부의 조합을 사용한는 것을 제외하고는 상기 방법으로 또 하나의 외용 겔제를 제조한다.
이들 겔제를 실온에서 저장하면 본 발명에 따른 제1약제는 저장 후 1개월에도 외관이 불변하는 반면, 비교용 제2약제는 제조 후 곧 백색 침전물을 형성한다.
실시예 4
겐타마이신 술페이트 0.1부, 합성제조 1에서 수득한 변형 셀룰로스 에테르 2.0부, 트리이소프로판올아민 0.014부, 물 77.82부 및 유기용매(에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 프로필렌 글리콜의 5가지 용매중 하나)16.0부로부터 외용 겔제 5개를 각각 제조한다.
비교용으로, 변형 셀룰로스 에테르 대신에 동량의 실시예 2의 카르복시비닐 중합체를 사용하고 트리이소프로판올아민 양을 1.4부로 증가시키면 물 양을 76.43부로 감소시키는 것을 제외하고는 상기 방법으로 5개 이상의 외용 겔제를 각각 제조한다.
본 발명에 따라 제조한 겔제 및 비교용 겔제 10개를 각각 하기 방법에 따라 시험관 내에서 방출 시험을 수행시킨다.
용량 30ml 및 투과면적 10㎠의 수용체 전지를 갖는 프란쯔형 투과 전지를 사용하고, 혼합 셀룰로스 에테르로 만든 공극 크기 0.45μm의 막 필터(밀리포어 사)인 격막의 공여체 부분의 표면에 겔제 0.5g을 도포하고 평평하게 편다. 겐타마이신 술페이트의 수용체 전지로의 방출량을 일정시간이 흐른 후 형광 포스트－컬럼 고성능 액체 크로마토그래피로 정량한다. 본 발명에 따라 제조한 겔제에 의한 결과를 하기 표 1에 μg으로 표시한다. 겔 기제로 카르복시비닐 중합체를 사용하여 막 표면 도포용 겔제를 제조한 경우는 겐타마이신 술페이트가 전혀 방출되지 않는 반면, 본 발명의 각 약제의 경우는 그 방출율이 하기 표에 제시한 정도로 용매종류에 좌우되긴 하지만 활성성분의 방출성이 양호하다.
실시예 5
크로코나졸 히드로클로라이드 1.0부, 합성 제조 1에서 수득한 변형 셀룰로스 에테르 2.0부, 트리이소프로판올아민 0.6부, 물 48.5부, 프로필렌 글리콜 31.5부 및 이소프로필 알코올 16.4부로부터 외용 겔제를 제조한다.
이렇게 제조한 외용 약제의 생체 내경피 흡수 시험을 하기 방법으로 시험 동물로 쥐를 사용하여 수행한다. 대조용으로, 상기와 유사한 밀도를 가지며 동일한 농도의 크로코나졸 히드로클로라이드를 함유하는 외용제의 시판품(필즈신 겔, 시오노기 산)을 사용하여 상기의 경피 흡수 시험을 수행한다.
겔제 0.3g을 위스터 주 수컷 쥐의 면도한 복부 피부에 도포하여 펼쳐 바르고 약제를 에틸 알코올로 세척하여 4시간 후에 회수한다. 별도로, 절제술에 의해 겔제 제거 후 쥐의 복수 피부를 취한다. 에틸알코올 세척에 의한 크로코나졸 히드로클로라이드 양 및 절제술에 의한 크로코나졸 히드로클로라이드 양을 고성능 액체 크로마토그래피로 정량하여 결과를 하기 표 2에 제시한다.
표 2의 결과로 치료학상 유효성분의 경피 흡수성은 본 발명의 외용제에서가 유사형의 시판제에서 보다 휠씬 높음을 명백히 알 수 있다.
Claims (7)
- (a) 기제로 분자중에 탄소수 6~26의 알킬기 및 셀룰로스 에테르내의 히드록실기와 반응성을 갖는 관능기를 함유하는 변형제에 의해 변형된 비이온성 수용성 셀룰로스 에테르, 및 (b) 치료학상 활성 성분의 혼합물을 함유함을 특징으로 하는 겔의 밀도를 갖는 외용제.
- 제1항에 있어서, 변형제에 의해 변형되는 비이온성 수용성 셀룰로스 에테르가 알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스 및 히드록시 알킬 알킬 셀룰로스로 구성된 군에서 선택되는 외용제.
- 제1항에 있어서, 변형제가 스테아릴 클로라이드, 세틸 클로라이드, 스테아릴 이소시아테이트, 라우릴 이소시아네이트, 스테아릴 에폭시, 세틸 에폭시드, 테트라코실 에폭시드, 헥사코실 에폭시드, 스테아릴 글리시딜 에테르, 데실 글리시딜 에테르 및 헥실 글리시딜 에테르로 구성된 군에서 선택되는 외용제.
- 제1항에 있어서, 비이온성 수용성 셀룰로스 에테르가 변형제에 의해 셀룰로스 에테르의 글루코스 단위 단 평균 0.01~0.1 히드록실기가 치환되는 정도로 변형되는 외용제.
- 제1항에 있어서, 변형제에 의해 변형된 비이온성 수용성 셀룰로스 에테르를 용해하는 용매를 더 함유하는 외용제.
- 제5항에 있어서, 용매가 물 또는 물과 수용성 저급 알코올 및 수용성 다가 알코올로 구성된 군에서 선택된 유기 용매와의 혼합물의 외용제.
- 제5항에 있어서, 변형제에 의해 변형된 비이온성 수용성 셀룰로스 에테르의 농도가 0.1~20중량%인 외용제.
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Families Citing this family (7)
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| KR101729100B1 (ko) * | 2010-09-24 | 2017-04-21 | 다이도 케미칼 가부시키가이샤 | 발포형 피부 외용제 |
| JP5954928B2 (ja) * | 2010-11-19 | 2016-07-20 | 大同化成工業株式会社 | 皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2249523A (en) * | 1939-03-31 | 1941-07-15 | Eastman Kodak Co | Medicament |
| JPS5993022A (ja) * | 1982-11-16 | 1984-05-29 | Kao Corp | ポリオ−ルエ−テル化合物およびその製造法ならびにこれを含有する化粧料 |
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| JPS61244369A (ja) * | 1985-04-23 | 1986-10-30 | ライオン株式会社 | 吸水性粘着組成物 |
| US4683004A (en) * | 1985-08-20 | 1987-07-28 | Union Carbide Corporation | Foamable compositions and processes for use thereof |
| LU86202A1 (fr) * | 1985-12-11 | 1987-07-24 | Oreal | Composition cosmetique pour la coloration de la peau renfermant de l'aldehyde mesotartrique et une ou plusieurs hydroxyquinones et procede de coloration de la peau avec cette composition |
-
1989
- 1989-11-07 JP JP1289241A patent/JP2610052B2/ja not_active Expired - Lifetime
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