MXPA03003585A - Complejos de derivados de fosfato. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una composición que comprende el producto de reacción de:a) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas;y b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales con nitrógeno y proteínas con altas concentraciones en estos aminoácid

Description

COMPLEJOS DE DERIVADOS DE FOSFATO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con complejos de derivados de fosfato. De manera más particular, la invención se relaciona con complejos de derivados de fosfato de compuestos activos hidroxilados.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En esta especificación en donde se haga referencia o se discuta un documento, acta o un articulo de conocimiento, esta referencia o discusión no se debe considerar como una admisión de que tal documento, acta o artículos de conocimiento sea, en la fecha de prioridad: (a) parte de un conocimiento general común; o (b) que se conozca como pertinente en un intento por resolver algún problema con el cual se relaciona esta especificación. Durante el siglo pasado, se han desarrollado relaciones de actividad de estructura cuantitativa (QSAR) y han predominando los programas de investigación de química medicinal. Los métodos QSAR generan modelos matemáticos para describir funciones biológicas de formulaciones de medicamentos. La derivación de una descripción matemática de actividad biológica se caracteriza por dos suposiciones con respecto a la relación entre la estructura química y la potencia biológica de un compuesto. La primera suposición es que uno puede transformar la estructura química de un compuesto en elementos de descripción numéricos pertinentes para determinar la actividad biológica de un compuesto. La segunda suposición establece una relación cuantitativa entre estos elementos de descripción matemáticos y la actividad biológica potencial. Los elementos de descripción matemáticos habitualmente son fisicoquímicos tales como pKa o coeficiente de partición, o subestructurales , tales como la presencia o ausencia de grupos funcionales, por ejemplo C02R o SH, y ayudan a formular al químico el mejoramiento de la solubilidad del compuesto biológicamente activo. Esto se reconoce que produce estrategias fundamentales con el objetivo de aumentar la solubilidad y la velocidad de disolución de medicamentos derivados a partir de formas de dosificación. Teóricamente, estas estrategias vuelven al medicamento más disponible para absorción e involucran técnicas tales como adición de cosoivente, manipulación en estado sólido y modificación de precursor (promedicamento) Lipidos como vehículos Muchos medicamentos son más liposolubles que hidrosolubles , y por lo tanto los lipidos han sido el vehículo de elección para tales medicamentos . Los lipidos se seleccionan como vehículos para medicamentos en base en su susceptibilidad a ser digeridos. La adición de tensioactivos y cosolventes puede facilitar la digestión al aumentar la solubilización dentro del intestino y formación de quilomicrones /VLDL por los enterocitos para mejorar el transporte linfático. Las formulaciones basadas en lipidos, en particular los sistemas de suministro de medicamentos autoemulsificables (3EDDS) y los sistemas de suministro de medicamento microemulsificables (SMEDDS), los cuales utilizan mezclas isotrópicas de aceites de triglicéridos, sin tensioactivos y medicamentos, han demostrado que resuelven algunas de las barreras que resultan en características de absorción mejoradas y perfiles de la concentración plasmática con mayor capacidad para su repetición de los medicamentos seleccionados. Los SEDDS y los SMEDDS se pueden suministrar como relleno en cápsulas de gelatina suave o dura, lo que permite una emulsificación rápida después de la liberación del contenido de la cápsula y exposición a agitación suave en un medio acuoso. Después de la emulsificación, las gotas de aceite finas (con un diámetro <5 µp?) son vaciadas rápidamente del estómago y promueven una amplia distribución del medicamento lipofilico en el tracto gastrointestinal. Esta distribución de gotitas finas aumenta el área superficial para el medicamento con el fin de que se divida en el intestino y teóricamente mejore la absorción.

Formación de Derivados Otra estrategia para mejorar la solubilidad es formar derivados del compuesto, también conocidos como formación de precursores (promedicamentos). Existen muchas propiedades indeseables que pueden impedir el uso de medicamentos potencialmente útiles en la práctica clínica. Durante mucho tiempo se ha reconocido la formación de derivados como un medio importante para aumentar la eficacia y biodisponibilidad de tales medicamentos. Los precursores pueden ser de valor Limitado a menos que el precursor muestre características adecuadas de estabilidad, solubilidad, permeabilidad y capacidad para convertirse en el compuesto original una vez absorbido en la circulación sistémica. Por ejemplo, un primer intento para resolver este problema involucra la formación de enlaces covalentes con azúcares y polialcoholes . Sin embargo, se generaron problemas adicionales dado que el sustituyente adicional debe ser eliminado antes de que se regenere la actividad del medicamento. Por ejemplo, el polietilenglicol succinato de tocoferol (TPGS) se vende como un derivado hidrosoluble de a-tocoferol . Existen indicaciones de que este derivado es absorbido incluso cuando se encuentra dañada la secreción bilar, sin embargo, el objetivo de hidrólisis del enlace éster a succinato y el metabolismo del polietilenglicol 1000 resultante no parecen haber sido resueltos. No se ha establecido si este grupo éster hidroliza ni tampoco el grado en el que lo hace. Si el grupo éster no hidroliza, entonces el tocoferol no es liberado y no puede actuar en el cuerpo. Si el éster es hidrolizado, entonces el siguiente objetivo es determinar si el cuerpo puede metabolizar el subproducto de polietilenglicol y desecharlo. Si el cuerpo no puede metabolizar el subproducto, entonces se podría estar generando una acumulación de un producto secundario lo que lleva a efectos colaterales. El producto TPGS también resulta inconveniente y difícil de utilizar clínicamente.

Limitaciones da las estrategias actuales de solubilización de medicamentos Actualmente, la QSAR permanece como una herramienta útil para ayudar a descubrir, cuantificar y evaluar la posible actividad biológica. Sin embargo, se ha criticado a QSAR de no ser capaz de generar de manera eficaz elementos de descripción para características tridimensionales tales como hidrofobicidad y algunos efectos electrónicos de interacción de medicamentos que incluyen unión de hidrógeno. También se sabe que QSAR es inadecuado en relación a la descripción de varios procesos biológicos que incluyen absorción gastrointestinal, distribución, metabolismo y excreción. El desarrollo de estrategia de formulación de lípidos también ha sido útil pero únicamente se basa en la suposición de que los compuestos biológicamente activos importantes son absorbidos de manera pasiva y proporcionan un gradiente de disolución que mejora la absorción. Esta suposición es imperfecta y no toma en consideración la posibilidad de la absorción nativa. Por lo tanto, esta estrategia de suministro permanece limitada y no puede explicar el hecho de que incluso después de una formulación óptima, la absorción de nutrientes escasamente solubles de los alimentos es mayor . Aunque se conocen la formación de derivados y la solubilización en SEDDS para mejorar el transporte linfático mediante la noción de que la formación de quilomicrones artificiales lipidíeos pequeños, los métodos son ineficaces y probablemente más importantes para permitir el metabolismo, en vez de aumentar el transporte de microestructuras lipidicas intactas reconocibles por proteínas de transferencia. El uso de estrategias de formulación históricas alternativas por lo tanto puede incluso restringir la utilidad clínica de o¡-tocoferol y resultar en eficacia reducida.

Ejemplo de las limitaciones dal soluciones da formulación QSAR El tocoferol (vitamina E) es una vitamina liposoluble que se absorbe escasamente y químicamente inestable debido a la oxidación del grupo fenólico. La mayor parte del tocoferol natural actualmente se extrae de un destilado de aceite de soya y se presenta como ásteres sustituidos sencillos - ya sea derivados de succinato o acetado. Aunque principalmente se lleva a cabo para evitar la oxidación del grupo fenólico y mejorar la estabilidad, la formación de derivados también se considera que mejora el transporte linfático. Ha habido muchos intentos por mejorar el transporte linfático de acetato de -tocoferol via soluciones de formulación de lipidos. Sin embargo, pese a ciertas mejoras, el grado de absorción del éster -tocoferilico después de administración de un suplemento oral aún es pobre y se somete a una gran variación entre pacientes. En contraste, la ingestión en la dieta de vitamina E puede resultar en un aumento rápido y paralelo en el contenido de a-tocoferol en plasma sanguíneo y eritrocitos . Otros medicamentos y nutrientes también se someten a propiedades de absorción escasas y variables después de estrategias de formulación oral actuales e incluyen a fenitoina, vitamina A y CoQi0, lo que sugiere que la biodisponibilidad está controlada por factores fisicoquimicos diferentes a la dispersión, digestión y solubilización.

Transporta En años recientes se ha vuelto evidente que el transporte a través de las membranas biológicas de algunos compuestos farmacológicamente activos, por ejemplo medicamentos y nutrientes (vitamina E, ubiquinona, etc.), y compuestos endógenamente importantes tales como fosfolipidos , puede ser el factor limitante para la biodisponibilidad. Como se ha sugerido, tales procesos biológicos son difíciles de describir matemáticamente dado que con frecuencia son multidimensionales . Por lo tanto, se propone que la captación gastrointestinal y el transporte de muchos compuestos biológicamente activos depende de otras mecanismos de transporte. Los estudios han demostrado que el fosfato de a-tocoferol es un antioxidante eficaz y es capaz de impedir el daño oxidativo inducido por hipoxantina/xantina oxidasa. El fosfato de -tocoferol es más hidrosoluble que el tocoferol o sus ésteres de succinato. Estos estudios indican que el fosfato de a-tocoferol no solo mejora la formación de quilomicrones sino que también mejora la penetración en tejido. La técnica de una administración eficaz de medicamento por lo tanto requiere que el medicamento no solo sea soluble en el medio biológico acuoso sino que también, en forma apropiada, permite el transporte ya sea de moléculas individuales de medicamento o de agregados muy pequeños de las moléculas de medicamento. Este objetivo puede ser difícil de llevar a cabo con medicamentos que son liposolubles y que no son significativamente hidrosolubles . Tales moléculas de medicamento tienen regiones hidrofóbicas que forman agregados grandes en un medio en alta concentración en agua con una constante dieléctrica elevada, en donde se produce el transporte. Como un resultado, se han realizado investigaciones para descubrir un sistema de administración de medicamentos que aumente la hidrosolubilidad de los medicamentos. La solicitud de patente internacional no publicada número PCT/AU/00452 describe la formación de alcoholes complejos fosforilados en condiciones que conservan a los alcoholes complejos. Estos alcoholes complejos incluyen hormonas, fitosteroles , tocoferoles (crómanos), vitamina Kl y otras vitaminas liposolubles y suplementos alimenticios asi como compuestos medicamentosos tales como amoxicilina. Estos alcoholes complejos fosforilados son más hidrosolubles que los alcoholes complejos mismos, pero es deseable obtener un nivel de biodisponibilidad mayor. Resumiendo, el suministro eficaz de compuestos escasamente hidrosolubles puede no solo proporcionar un suministre a la pared intestinal sino también promover el transporte a través de la misma. Existe la necesidad de un sistema de suministro de medicamentos que abarque todos estos conceptos.

Aunque la siguiente discusión se relaciona con tocoferol, también debe entenderse que los mismos principios se aplican a cualquier compuesto hidroxi de medicamento .

Tocoferol La vitamina E (tocoferol) es una parte esencial de la dinámica cutánea y se sabe que es muy importante para la salud de la piel, cuya deficiencia se manifiesta como una piel delicada y escamosa, cornificada, epidermis engrosada, formación de acumulaciones, lesiones, infecciones crónicas, inflamación y eritema. La vitamina E es un agente liposoluble que se presenta de manera natural, principal, que protege a la piel del estrés y es el principal agente liposoluble que protege a los lipidos de la membrana celular de la peroxidación. La piel constantemente se somete a tensiones al exponerla a elementos de la vida diaria - sol, viento y agua. Como resultado, es común que muchos productos cosméticos tales como lociones, humectantes, champús y acondicionadores que contengan vitamina E para ayudar a mantener la salud de la piel o para mitigar o impedir daño al pelo o la piel que resulta de radiación ultravioleta y otros radicales libres que se producen ambientalmente . Para ayudar a mantener la salud de la piel, es necesario que la vitamina E llegue al área objetivo de la dermis. El método más directo para obtener este transporte es aplicar una formulación tópica al área afectada. Sin embargo, la aplicación tópica de vitamina E a la piel utilizando las ormulaciones actuales tiene un éxito variable debido a la capacidad de la piel para generar una barrera impermeable a muchos elementos exteriores . resulta critico proporcionar una penetración suficiente de vitamina E a través de la epidermis hacia la dermis. Se considera que las formulaciones tópicas que utilizan acetato de tocoferol no han sido capaces de suministrar tocoferol de manera adecuada sobrepasando las capas epidérmicas y por lo tanto proporcionan poco beneficio. Dado que el acetato de tocoferilo es un material lipidico que requiere formulación con un aceite en una emulsión acuosa, la absorción para tal formulación es menor del óptimo. Se están comenzando a utilizar también sales más bioacrivas de fosfato de tocoferilo por las personas que laboran las fondulaciones cosméticas. El producto elaborado por un proceso conocido de fosforilación es una mezcla de fosfato de monotocoferilo (TP) , fosfato de ditocoferílo (T2P) , difosfato de monotocoferilo (TP2) y pirofosfato de ditocoferilo (T2P2) . P es el producto deseado del proceso de fosforilación conocido dado que es hidrofílico. Parte del tocoferol que no ha reaccionado (T) también se forma cuando se hidroliza T2P, TP2 y T2P2 para producir más del componente hidrofílico deseado (TP) . Antes de que la mezcla se pueda utilizar en aplicaciones cosméticas, debe aumentarse su hidrosolubilidad . T2P tiene poca hidrosolubilidad y por lo tanto se extrae o se modifica en la técnica anterior. Esto consume tiempo, es costoso y, a menos que se elija un solvente adecuado, puede resultar en residuos de solvente indeseables .

Propiedades de Formulación Los productos cosméticos también deben ser estéticos y agradables para ser usados. Por supuesto, los productos deben ser compatibles con las mucosas de los ojos, piel y mucosa oral y deben tener un perfil de toxicidad general apropiado para su aplicación tópica. Las aplicaciones las cuales están diseñadas para la mucosa oral o los labios deben tener precaución de tener un sabor aceptable. Si se van a utilizar fosfatos de tocoferilo como una fuente de vitamina E en productos espumados y de enjuague, entonces las sustancias hidrofóbicas deben ser removidas o modificadas para mitigar sus propiedades de supresión de espuma. Los consumidores han comenzado a preferir cremas, lociones y vehículos de gel transparentes para uso en la piel y pelo, particularmente para el cuidado de lactantes, dado que esto es símbolo de pureza y suavidad. Los fosfatos de tocoferilo actuales no se pueden utilizar en tales productos transparentes debido a que tienen hidrosolubilidad limitada y forman emulsiones opacas. Finalmente, las cremas y lociones opacas elaboradas con las mezclas actuales de tocoferilo tienen problemas considerables de estabilidad a temperaturas elevadas y a temperaturas debajo del congelamiento debido a la hidrosolubilidad limitada de los fosfatos de tocoferilo. Por lo tanto, existe la necesidad de un sistema de administración de medicamentos que proporcione biodisponibilidad mejorada o propiedades de formulación mej oradas .

DESCRIPCIÓN BREVE DE LA INVENCIÓN En esta especificación, el término "sustancia activa hídroxilada" se refiere a sustancias químicas que tienen grupos hidroxi que pueden estar fosforilados y (en la forma no fosforilada) que tienen la actividad deseada. El término "sustancia activa hidroxilada" incluye, pero no se limita a medicamentos, vitaminas, sustancias fitoquimicas , sustancias cosméticas farmacéuticas ( cosmocéuticas , sustancias nutritivas farmacéuticas (nutracéuticas ) y otros suplementos para la salud. La sustancia activa hidroxilada se puede administrar por vía oral, tópica por inhalación, oftálmica, intravenosa, enteral, parenteral u otras presentaciones apropiadas que incluyen las utilizadas comercialmente . La presente invención se relaciona con el descubrimiento de que el producto de reacción de uno o más derivados de fosfatos de una sustancia activa hidroxilada y un agente formador de complejos seleccionado de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos tienen propiedades útiles. De acuerdo con la invención se proporciona una composición que comprende el producto de reacción de: (a) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas ; y (b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos. Preferiblemente, la relación molar de derivados fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas respecto a agentes formadores de complejo está en el intervalo de 1:10 a 10:1. Preferiblemente, la relación en moles de los derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas respecto a ios agentes formadores de complejos están en el intervalo de 1:2 a 2:1. Una persona experta en la técnica comprenderá que la composición resultante será una mezcla de derivados de fosfato que forman complejos y que no forman complejos, de sustancias activas hidroxiladas dependiendo de la cantidad del agente formador de complejos que se utilice. En una modalidad preferida, se proporciona una formulación terapéutica que comprende: (i) el producto de reacción de los incisos (a) y (b) ; y (ii) un vehículo aceptable . De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona un método para mejorar la biodisponicil idad de una sustancia activa hidroxilada que comprende la etapa de hacer reaccionar: (d) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas; con ,b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos. Pre eriblemente, existe una etapa adicional de agregar un vehículo aceptable. También se proporciona un método para administrar a un sujeto una formulación terapéutica con una cantidad eficaz de una o más sustancias activas hidroxiladas que comprende administrar al sujeto una formulación terapéutica que comprende: (a) una cantidad eficaz del producto de reacción de: (i) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas; y (ii) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos; y (b) un vehículo aceptable. Los agentes formadores de complejo aumentan la región hidrofílica en la sustancia activa hidroxilada a aquella en donde es de una carga electrónica relativamente alta y atractiva para moléculas de agua (más hidrosolubles ) lo que puede provocar que los complejos resultantes estén más biodí sponibles en comparación con la sustancia activa hidroxilada original. Esto es posible debido al suministro de un complejo en la proximidad de la pared intestinal en una forma derivada la cual puede resultar en un transporte eficaz y una mayor penetración en tejido. Además, los complejos nuevos se disocian débilmente por agua hacia sus componentes originales del complejo, lo que liberan el medicamento, y este proceso no requiere la acción de enzimas o cualquier otra reacción para liberar la sustancia activa hidroxilada . La formación de complejos actúa para convertir lipidos a tensioactivos lo que permite una mejor emulsificación del compuesto activo. Existen muchas situaciones en donde la formación de complejos puede ser útil en la industria de los medicamentos. La formación de complejos también puede permitir la conversión de algunas formulaciones únicamente inyectables a productos disponibles oralmente por mejoramiento de la solubilidad. La formación de complejos también puede disminuir el tiempo de inyección, aumentar la capacidad de predicción de bíodisponibilicad y permitir un desarrollo adicional de los compuestos cuya baja biodisponibilidad previamente los ha limitado en cuanto a su uso clínico. "ín una modalidad preferida, una o más sustancias activas hídroxílaclas son agentes que transfieren electrones. Preferiblemente, uno de los agentes que transfieren electrones es tocoferol. Se ha encontrado que se pueden formar complejos de fosfatos de tocoferilo los cuales son más hidrosolubles en comparación con los fosfatos de tocoferilo originales. Además, no es necesario separar ningún T2P antes de la formación de estos complejos. Dado que estos complejos de fosfato de tocoferilo son más hidrofilicos , son útiles para formulaciones cosméticas. El tocoferol fosforilado que forma complejo con una amina terciaria actúa como un tensioactivo y como una fuente activa de vitamina E, lo que genera mayor biodisponibilidad al alcanzar más rápidamente la CMC limitante de velocidad debido a su hidrosolubilidad mayor o su capacidad para formar mejores emulsiones y finalmente quilomicrones , si se utiliza en una formulación oral o inyectable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA En la especificación se utilizan los siguientes términos y se pretende que tengan los siguientes significados : El término "sustancia activa hidroxilada" se define en lo anterior. Los ejemplos de sustancias activas hidroxiladas incluyen pero no se limitan a: 1. agentes de transferencia de electrones (como se definen posteriormente) 2. analgésicos narcóticos tales como morfina y levorfanol, 3. analgésicos no narcóticos tales como codeina y acetaminofeno, 4. corticosteroides tales como cortisona, 5. anestésicos tales como propofol, 6. antimiméticos tales como escopolamina, 7. medicamentos simpaticomiméticos tales como adrenalina y dopamina, 8. medicamentos antiepilépticos tales como fos fenitoina , 9. medicamentos antiinflamatorios tales como ibuprofeno , 10. hormonas tiroideas y medicamentos antitiroideos que incluyen tiroxina, 11. sustancias fitoquimicas que incluyen a-bisabolol, eugenol, silibina e isoflavonas de soya, 12. glucósidos de iridoide que incluyen aucubina y catalpol, 13. sesquiterpenolactonas que incluyen pseudoguaianólido de Arnica chamissonis , 14. terpenos que incluyen ácido rosmarínico y rosmanol , 15. glucósidos fenólicos que incluyen los salicilatos salicina, saligenina y ácido saliciclico, 16. los triterpenos taxasterol o -lactucerol e isolactucerol , 17. derivado de ácido p-hidroxifenilacético taraxacósido, 18. - derivados de hidroquinona que incluyen arbutin , 19. fenilalcalnonas que incluyen gingeroles y shagaoles , 20. hipercina, y 21. acilfloroglucidos que incluyen xanto umol, lupulona, humulona y 2-metilbut-3-en-2-ol . El término "agente de transferencia de electrones" se utiliza en la presente para referirse a la clase de sustancias activas hidroxiladas las cuales (en la forma no fosforilada) pueden aceptar un electrón para generar un radical molecular relativamente estable o para aceptar dos electrones para permitir que el compuesto precipite en un sistema de óxido reducción reversible. Los ejemplos de clases de agentes de transferencia de electrones que se pueden fosforilar incluyen hidroxicromanos que incluyen tocóles , ß y ? (por ejemplo tocoferol) y tocctrienoles en forma enantiomérica y racémica; quinóles que son las formas reducidas de vitamina Kl y ubiquinona; hidroxicarotenoides que incluyen retinol; calciferol y ácido ascórbico. El término "cantidad eficaz" se utiliza en la presente para referirse a una cantidad que alcance el sitio objetivo en el humano o animal en una cantidad que es eficaz mensurablemente para la reducción de uno o más síntomas . El término "vehículo aceptable" se utiliza en la presente para referirse a un vehículo que se considera por los expertos en la técnica en el medicamento, el alimento o el cosmético como no tóxico cuando se utiliza para tratar humanos, animales o plantas en formulaciones parenterales o entérales. Por ejemplo, las composiciones ingeríbles pueden incluir fosfolípidos tales como lecitina, cefalinas y compuestos relacionados. Los "derivados de fosfato de sustancias activas hidroxiladas " comprenden compuestos unidos covalentemente por medio de un oxígeno al átomo de fósforo de un grupo fosfato. El átomo de oxígeno típicamente se deriva de un grupo hídroxilo sobre los agentes de transferencia de electrones. El derivado de fosfato puede existir en forma de un ácido de fosfato libre, una sal del mismo, un éster de difosfato por lo que se incluyen dos moléculas de agente do transferencia de electrones, un éster mixto que incluye dos compuestos diferentes que se seleccionan de los agentes de transferencia de electrones, un compuesto de fosfatidilo, en donde el oxigeno de fosfato libre forma un enlace con un grupo alquilo o alquilo sustituido. Por ejemplo, se puede proporcionar fosfato de tocoferilo mezclado con fosfato de ascorbilo o con un fosfato de ascorbilo/tocoferilo. De manera similar, los fosfatos de ascorbilo se pueden combinar con fosfatos de tocotrienol o con fosfatos de ubiquinol. De manera similar, el fosfato de retinilo se puede combinar con sustratos de tocoferilo o con fosfatos de ascorbilo. La fosforilación se puede llevar a cabo por cualquier método adecuado. Preferiblemente, el grupo hidroxilo en la sustancia activa hidroxilada se fosforila utilizando P4O10 de acuerdo con el método en la publicación de patente internacional número PCT/AUOO/00452. El exceso de derivados de difosfato se puede hidrolizar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los agentes formadores de complejos se pueden seleccionar de alquilamino/amido betainas, sulfatainas, Eosfobetainas, fosfitainas, imidazolinilo y anfolitos mono y dicarboxi de cadena lineal, sales de amonio cuaternario y aminas mono y digrasas alcoxiladas catiónicas y aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos. Un agente formador de complejos preferidos es iminodipropionato de N-laurilo. Los aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno incluyen glicina, arginína, lisina e histidina. Las proteínas con altas concentraciones en estos aminoácidos también se pueden utilizar como agentes formadores de complejo, por ejemplo caseína. Estos agentes formadores de complejos se utilizan cuando la composición necesita ser ingerible. Los tensioactivos anfotéricos pueden ser tensioactívos anfolíticos, es decir, pueden mostrar un punto isoeléctrico pronunciado dentro de un intervalo específico de pH; o bien tensioactivos zwitteriónicos , es decir, son catiónicos sobre todo el intervalo de pH y habitualir.ente no muestran un punto isoeléctrico pronunciado. Los ejemplos de estos tensioactivos anfotéricos son aminas sustituidas terciarias tales como aquellas de acuerdo con la siguiente fórmula: NRXR2R3 en donde R1 se elige del grupo que comprende R4 o RCO, en donde R4 es una cadena lineal o ramificada mezclada con radicales alquilo de 6 a 22 átomos de carbono . R2 y R3, son cualquiera de ellos o ambos R5 o uno R5 y uno H en donde R5 se elige del grupo que comprende CH2COOX, CH2CHOHCH2S03X, CH2CHOHCH2OP03X, CH2CH2COOX, CH2C0OX, CH2CH2CHOHCH2S03X o CH2CH2CHOHCH2OP03X Y X es H, Na, K o alcanolamina . Además, cuando R1 es RCO, entonces R2 puede ser (CH3) y R3 puede ser (CH2CH2) N (C2H4OH) -H2CH2OP03Na o Rz y R3 juntos pueden ser N (CH2) 2N (C2H4OH) CH2COOH . Los ejemplos comerciales son DERIPHAT vendido por Henkel/Cognis , DEHYTON vendido por Henkel/Cognis , TEGOBETAINE vendido por Goldschmidt y MIRANOL vendido por Rhone Poulenc. Los tensioactivos catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternarios también formarán complejos con derivados fosforilados de compuestos de medicamentos hídroxi tales como fosfatos de tocoferilo. Los ejemplos de tensioactivos catiónicos incluyen los siguientes : (a) RN+ (CH3 ) 3CI" (b) [R2N+CH3]2S04"2 (c) [RCON (CH3) CH2CH2CH2N+ ( CH3 ) 2C2H4OH] 2S04~2 (D) Ethomeens: RN [ (CH2CH20) xCH2OH] (CH2CH20) y CH2OH] en donde x e y son números enteros de 1 a 50. en donde R son grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 8 a 22 átomos de carbono o grupos alquilo mixtos . También se pueden utilizar tensioactivos de silicona que incluyan uncionalidad hidrofilica e hidrofóbica, por ejemplo, dimeticona PG betaina, amodimeticona o trimetilsililamodimeticona. Por ejemplo, ABILE 9950 de Goldschmidt Chemical Co . El hidrófobo puede ser un alquilo lineal o ramificado de 6 a 22 átomos de carbono o alquilo mixto que incluye fluoroalquilo, fluorosilicona o mezclas de los mismos. La porción hidrofilica puede ser un metal alcalino, alcalinotérreo o sales de alcanolamina de grupos carboxialquilo o grupos sulfoxialquilo , esto es sultainas, fosfitainas o fosfobetainas o mezclas de los mismos. Estos complejos se pueden formar por la reacción de uno o más derivados de fosfato de uno o más sustancias activas hidroxiladas y uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos y tensioactivos catiónicos. Los complejos de derivados de fosfato de sustancias activas hidroxiladas se pueden elaborar por neutralización del éster de ácido fosfórico libre directamente durante la elaboración como una materia prima adecuada para la formación de compuestos o la combinación in situ de las sales de sodio mixtas con los agentes formadores de complejos durante el proceso de formulación cosmética terminada. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden contener de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 30 por ciento en peso de complejos de derivados de fosfato de sustancia activa hidroxilada , preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 por ciento en peso, de manera más preferible de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 por ciento en peso, y de manera más preferible de aproximadamente 3 a aproximadamente 12 por ciento en peso, en base en el peso total de la composición. Una cantidad más preferida de complejos de derivados de fosfato de sustancia activa hidroxilada es de aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso. Los complejos de fosfato de tocoferilo son particularmente preferidos como agentes de transferencia de electrones de complejos de fosfato útiles en la presente invención. El producto de fosfato de tocoferilo producido por procesos conocidos de fosforilación es una mezcla de fosfato de monotocoferilo (TP) , fosfato de ditocoferilo (T2P) , difosfato de monotocoferilo (TP2) y pirofosfato de ditocoferilo (T2P2). El resultado preferido habitualmente es una mezcla de aproximadamente 70/30 de TP respecto a T2P, sin embargo esto resulta en una hidrosolubilidad limitada. Antes de que se pueda utilizar la mezcla en aplicaciones cosméticas, se debe incrementar la hidrosolubilidad al formar complejos de acuerdo con la invención. Los consumidores han empezado a preferir cremas, lociones y vehículos de geles transparentes para uso en la piel y pelo, particularmente para el cuidado de lactantes, pues esto es un símbolo de pureza y suavidad. Los fosfatos de tocoferilo disponibles antes del presente desarrollo no se podrían utilizar en tales productos transparentes debido a que tenían hidrosolubilidad limitada y forman emulsiones opacas. Finalmente, las cremas y lociones opacas elaboradas con tales mezclas de fosfato de tocoferilo anteriores tienen problemas de estabilidad considerables a temperaturas elevadas y temperaturas debajo del punto de congelamiento debido a la hidrosolubilidad limitada de los fosfatos de tocoferilo . Los complejos de derivados de fosfato y sustancias activas hidroxiladas son hidrosolubles y por lo tanto mejoran la incorporación de las sustancias activas hidroxiladas en formulaciones de medicamentos cosméticos basadas en agua. La hidrosolubilidad de los compiojos también aumenta la estabilidad de las formulaciones sobre un intervalo amplio de temperaturas y permite la elaboración de soluciones claras o transparentes. También se ha encontrado que los complejos tienen una actividad superficial aumentada y muestran buenas propiedades de espumado. Esto vuelve a los complejos útiles para productos cosméticos tales como agentes limpiadores y champús. Los complejos proporcionan productos cosméticos estables, los cuales son aceptables para los consumidores y al mismo tiempo minimizan los problemas con las formulaciones activas hidroxiladas actuales . Los complejos de derivados de fosfato y sustancias activas hidroxiladas se pueden utilizar en diversos productos que incluyen barras antitranspirantes , barras desodorantes, filtros solares, limpiadores faciales, removedores de maquillaje, pomadas para el pelo, geles faciales, humectantes de aceite en agua, lociones, acondicionadores, champús, champús acondicionadores, pastas dentífricas y lavados para el cuerpo con espumado. La formulación o método de la invención también se puede suministrar en cualquier sistema de suministro adecuado para medicamento que se aplique a la dermis que incluye parches, geles, depósitos, emplastos, aerosoles y otros sistemas de liberación sostenida o retrasada diseñados para alterar la cinética de absorción.

Una persona experta en la técnica sabrá la manera en que se pueden utilizar los componentes como el vehículo aceptable para las composiciones de la presente invención. Estas incluirán excipientes tales como solventes, tensioactivos , emolientes, conservadores, colorantes, fragancias y similares. También se proporciona un método para aumentar la hidrosolubilidad o las propiedades de detergente de los derivados de fosfato de tocoferilo que comprende la etapa de hacer reaccionar tocoferol fosforilado con uno o más agentes formadores de complejo que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos y tensioactivos catiónicos.

EJEMPLOS La invención se explicará a continuación y se ilustrará con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes . En los ejemplos se utilizan los siguientes componentes .

Brij72 Esteariléter POE2 de Unichema Americas Brij721 Esteariléter POE 21 de ICI o Uniquema Americas Carbopol 934 25% De BF Goodrich Cetiol LC De Henkel/Cognis Cetiol V De Henkel/Cognis Cetiol 3600 De Henkel/Cognis Ácido cítrico De Henkel/Cognis Cocamida mea De Croda Cocamidopopilbetaína formulación comercial 35% elaborada por Velvetex BA 35 ex Dehyquart F acondicionador catiónico de Henkel/Cognis Deriphat 160 un polvo de flujo libre 97% de lauril-imino- dipropionato de Henkel/Cognis N-laurilbetaimino- De Henkel/Cognis dipropionato disódico Drakeol 9 LT Mineral Oil ex Penreco Emerest 132 Ácido esteárico de Cognis Emerest 2400 De Henkel/Cognis Emerest 2314 De Henkel/Cognis Emulgin B2 De Henkel/Cognis Germaben II Conservador de Sutton Labs Glicerina De Henkel/Cognis Isoestearilimidazolina Miranol BM de Rhone Poulenc Kat on CG De Rhom & Haas Lanette 0 De Henkel/Cognis Lauramida mea formulación comercial 100% denominada Standamide mea de Henkel/Cognis Microfine Ti02 De Tayca Corp Ceras mixtas Carnauba, parafina, cera de abejas de Croda Natrasol 250 HHR De Hercules Emolientes de De Croda aceites Pelemol PDD Dicaprilato/dicaprato de propilenglicol de Phoenix Peppermint Oil De Firmenich P4O10 De China óxido de hierro rojo De Warner Jenkinson Siliconas polímeros de polidimetilsiloxano de Dow Corning Lauril 2 étersulfato formulación comercial 50% denominada Standapol de sodio ES 250 de Henkel/Cognis Lauril-3-éter sulfato De Henkel/Cognis de sodio Alcohol estearílico De Croda Tocoferol De Hoffman La-Roche Trietanolamina De Henkel/Cognis EJEMPLO 1 Se preparan complejos de fosfatos de tocoferilo con tensioactívo anfolítico (Complejo A) . Se trata tocoferol con P40i0 como se indica en PCT/AUOO/00452 cedido por hidrólisis de T2Pz- La mezcla resultante de fosfato de tocoferilo se hace reaccionar con una cantidad equimolar de ß imino dipropionato de disodio-N-laurilo . Se ajusta el contenido de agua para formar una suspensión viscosa de aproximadamente 30-70% peso/peso de sólidos totales. Se ajusta el pH a 6.0-6.5 utilizando ácido cítrico o un tensioactivo imino ß adicional. La suspensión se puede secar hasta la concentración activa deseada como una suspensión o como un polvo vía cualquier proceso de secado convencional, es decir, secado en charola al horno y molido vía molino fitzmill hasta el tamaño de partícula deseado. El producto terminado es un polvo de blanco a blancuzco de flujo libre o una suspensión acuosa, cualquiera de las cuales es dispersable en agua.

EJEMPLO 2 Se preparan complejos de fosfatos de tocoferilo con tensioactivo zwitteriónico a partir de sales de sodio de fosfato de tocoferilo complejo B) . Las sales de sodio de fosfato de tocoferilo, el tensioactivo zwitteriónico y el complejo B se prueban para determinar las propiedades de espumado utilizando la prueba de tornero.

Parte A: preparación de sales de sodio de fosfatos de tocoferilo El tooferol se trata con P40i0, como se indica en PCT/AU00/00452 seguido por hidrólisis de ?2?2. Después de la hidrólisis se neutralizan los fosfatos de tocoferilo hasta las sales monosódica y disódica. El producto resultante es una pasta viscosa de color canela con un color Gardiner de aproximadamente 8-10 y un pH de 8.0-8.5. Una solución acuosa 2% p/p de esta pasta forma una emulsión con un tamaño de partícula de por lo menos 10 micrómetros (lechosa) la cual produce poca o nada de espuma en las pruebas de tornero. La emulsión es inestable después de dos días a 50°C y después de una semana a temperatura ambiente.

Parte B: Preparación del complejo B Se mezclan 40 partes de la pasta de fosfato de tocoferilo que se forma en la oarte A con 60 partes de cocamidoprcpilbeta ína que contiene agua suficiente para formar una suspensión 40 ¾ p/p utilizando un mezclador Waring. La relación en peso de betaina respecto a fosfato de tocoferilo es de 1.5:1. Se ajusta el pH a 6.0-6.5 utilizando ácido cítrico. Una solución activa 5% que contiene 40% de fosfato de tocoferilo (equivalente a la solución 2% p/p que se prepara en la parte A) forma una emulsión translúcida con partículas de menos de 2 micrómetros, la cual produce espuma copiosa por medio de las pruebas de tornero. Esta espuma es más densa que la espuma producida ya sea por cocamidopropi lbetaína o los fosfatos de tocoferilo de la parte A únicamente. Las pruebas de tornero muestran que una cantidad residual del producto proporciona una sensación agrandable a la piel - una indicación de adherencia a la piel y fibra de queratina.

Propiedades Apariencia una emulsión translúcida el pH tal cual 6.0-6.5 Torne o Espuma copiosa Estabilidad a 50 °C Estable y transparente por lo menos una semana En este ejemplo se combinan en seco complejos. Ciertos complejos también pueden ser combinados en seco antes de formar la suspensión o constituir un compuesto in s i tu . Se muelen 40 partes de sales de sodio de fosfatos de tocoferilo hasta un polvo por medio de liof ilización y se mezclan en una mezcladora Waring con sesenta partes de Deriphat 160 hasta 97% de polvo de flujo libre) durante veinte minutos para formar un polvo de flujo libre homogéneo que consiste de complejos de fosfato de tocoferilo y lauril-imino-dipropionato d sódico .

EJEMPLO 4 En este ejemplo se formula una mano y un cuerpo utilizando complejo A del ejemplo 1. Las sales de fosfato de tocoferilo se calientan con agua hasta una condición clara o transparente y li> imoqene . Se agrega laurilsulfato de amonio y se mezcla hasta transparencia. Se agrega cocaraide mea y se ajusta l pH de 5. ó a 6.Ü con ácido cítrico. La solución se ¦ ¦II frí ¿i :;buC y se agrega Kathon CG y se mezcla durante diez minutos. Se agrega agua desionizada para completar el producto terminado hasta 100 partes totales. Se agrega cloruro de sodio para ajustar la viscosidad a 4000-5000 cent: ipoises a 25 °C.

Ingrediente % p/p Complejo ? del Ejemplo 1 10 Laur ilsulfazo de amonio 30% 40 Cocamida mea 2 10 Kathon cg 0.05 N Cl, ácido cítrico, agua desionizada c.s. hasta 100% Propiedades 15 Viscosidad a 25°C 4000-5000 pH tal cual 5.6 a 6.0 EJEMPLO 5 20 Se formula un gel para regadera de espumado p. ra la pj _/pelo para deportes y eliminador de cloro utilizando complejo B del ejemplo 2. S mezclan 15 partes de 40% de complejo B del ejemplo 2 cor. 50 partes de agua y se calienta a 50°C y se ?[¦ mócela haste t ansparencia y homogeneidad. Se agregan y se mezclan 30 partes de lauril-3-éter sulfato de sodio activo 30% y se mezclan hasta que la solución es transparente y homogénea. Se agregan tres partes de cocamida mea y se ajusta el pH a 6-6.5 con ácido láctico seguido por enfriamiento a 35°C. Se agregan 0.1 partes de conservador kathon cg 0.2 seguido por agua desionizada a 100°C totales para proporcionar la siguiente fórmula: El complejo también se puede elaborar in situ mientras se constituye un compuesto del cosmético terminado .

EJEMPLO 6 Un champú para deportes y un gel para regadera se prepara con formación in situ de los complejos de fosfato de tocoferilo. Se calientan 60 partes de agua desionizada a 60-70°C seguido por la adición de siete partes de cocamidobetaina 35% y se mezclan hasta transparencia. Se agregan dos partes de sales de sodio mixtas de fosfato de tocoferilo y se mezclan hasta transparencia y homogeneidad. Se agregan 25 partes de lauril-2-étersulfato de sodio 50% y se mezclan hasta que la solución es transparente. Se agregan tres partes de cocamida y se mezclan hasta transparencia. Se ajusta el pH a 5.0-5.5 con ácido cítrico y se enfria a 35°C. Se agrega conservador, color y fragancia y el lote se ajusta a 100% con agua desionizada para proporcionar la siguiente fórmula: Ingrediente % p/p Lauril-2-étersulfato de sodio 25 Cocamidopropilbetaína 7 Fosfatos de tocoferil de sodio 2 Lauramida mea 3 Ácido cítrico c . s . Conservador y agua desionizada es. hasta 100% Propiedades 10 Apariencia gel viscoso trasparente Viscosidad 25,000 cps pH tal cual 5.0-6.0 Tornero lubricante rico I Estabilidad 50°C Estable y transparente durante 2 semanas 2 ciclos de Estable 20 congelamiento/recalentamiento Los geles de este tipo con frecuencia requieren modificación de reología utilizando polímeros semisíntéticos tales como gomas celulósicas según se necesite .

EJEMPLO 7 Se prepara un champú acondicionador económico a partir de la formulación en el ejemplo 6. El producto del ejemplo 6 se diluye con agua desionizada hasta una relación p/p de 75 partes del ejemplo 6 respecto a 25 partes de agua para proporcionar un champú con una viscosidad de 3000 cps a 25°C. El producto es transparente y estable como en el ejemplo 6. El producto es un espumante/limpiador elevado con el beneficio adicional de proporcionar cuerpo al cabello. Las aplicaciones de las sales complejas diseñadas para áreas no espumantes tales como acondicionadores para el pelo, cremas corporales y faciales, productos para el sol, para afeitarse y para los labios, etc., se pueden elaborar utilizando una cadena alquilo superior como el grupo hidrofóbico en la porción anfotérica del complejo o el uso de sales catiónicas tales como las utilizadas en los acondicionadores para el pelo. Estos productos se pueden elaborar utilizando cualquiera de los métodos anteriores de formación de complejos.

EJEMPLO 8 Se prepara un acondicionador para el pelo que se elimina por enjuagado utilizando fosfatos de tocoferilo con un tensioactivo catiónico para formar un complejo .

Ingrediente % p/p Dehyquart F 2 Fosfatos de tocoferilo 2 Alcohol estearílico 1 Brij 721 2 Natrasol 250 HHR 1 Ácido cítrico 0.5 Conservador, colorante y agua c.s. hasta 100% desionizada Propiedades Apariencia gel viscoso t asparente Viscosidad 5000 cps pH tal cual 4-5 Tornero lubricante rico Estabilidad 50°C Estable durante 2 semanas 2 ciclos de Estable congelamiento/ recalentamiento EJEMPLO 9 Se prepara una crema facial contra el envejecimiento utilizando un análogo de isoestearilo de imidazolina (tensioactivo anfotérico) .

Ingrediente % p/p Parte A Isoestearil imidazolina 1.0 Emulgin B2 1.4 Emerest 2400 2.0 lannette 0 2.0 Emerest 2314 5.0 Cetiol LC 3.5 Cetiol V 3.5 Cetiol 3600 3.0 Parte B Carbopol 934 (25%) 10.0 Fosfacto de tocoferilo 2.0 Agua desionizada 57.6 Glicerina 5.0 Parte C Trietanolamina 0.5 Parte D Conservador Germaben II 1.0 Se mezclan las partes A y B en recipientes separados y se calientan a 80°C. Se agrega A a B y se mezcla a 80°C durante 10 minutos. Se enfría a 60°C y después se agrega la parte C. Se enfría a 60°C y después se agrega la parte D.

EJEMPLO 10 Se prepara un lápiz de labio sin lanolina utilizando el complejo en el ejemplo 9.

Ingrediente % p/p Fosfato de tocoferilo de 3 isoestearilimidazolinio Ceras mixtas 30 Emolientes de aceites 45 Óxido de hierro rojo 5 ÍO2 microfino 5 Silíconas hasta 100% Se produce un lápiz de labios estable con buena capacidad de desprendimiento y sabor agradable.

EJEMPLO 11 Se prepara una loción como sigue. Se mezclan los siguientes ingredientes.

Ingrediente % p/p Alcoho cetilico 0.75 Benzoato de alcoholes de 12 a 15 5 átomos de carbono hidroxianisol butilado 0.1 Estearato PEG-100 0.25 Agua desionizada o destilada 70.4 Propilenglicol 3.0 Complejo de fosfato de tocoferilos 10.5 (TPC del ejemplo 2) Acetona 10.0 EJEMPLO 12 Se elabora una crema al mezclar los siguientes ingredientes EJEMPLO 13 Se prepara un gel de acuerdo con la presente invención al combinar los siguientes ingredientes Ingrediente % p/p Agua, desionizada o destilada 50.65 Veegum RT . (R.T. Vanderbilt Co.) 1.5 Polímero de carboxivinilo (ácido) 1 Diisopropanolamina 0.75 Alcohol etílico 200°C 30.1 Complejo de fosfato de tocoferilo (TPC hasta 100% del ejemplo 1) EJEMPLO 14 Se agregan 15 mg de Carbomer a 495 mg de agua destilada mientras se agita. La agitación continúa durante aproximadamente 45 minutos. Se agrega una solución de 4.09 mg de hidróxido de sodio en 4.9 mi de agua destilada y se continúa la agitación durante 10 minutos. Se agregan a la solución agitada 150 mi de alcohol etílico y 1 mg de salicilato de metilo, seguido por un complejo de fosfato de tocoferilo (50% de complejo TP del ejemplo 1 - 50% de agua (400 mg) y 80 mi de agua destilada. La mezcla resultante se agita hasta que se obtienme un gel uniforme.

EJEMPLO 15 Se prepara la siguiente formulación en gel, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15.

EJEMPLO 16 Se preparan composiciones de gel acuosas acuerdo con la siguiente formulación: Ingrediente p/p por ciento complejo de fosfato de tocoferilo 15 retin A 0.5 carcomer . RTM. 940 1 Hidróxido de sodio hasta pH deseado agua c . s .

EJEMPLO 17 Se prepara como sigue una loción de filtro solar Ingredientes % p/p A Brij 72 (Éter estearílico POE 2) 0.5 Emerest 132 (Ácido esteárico) 2.0 Pelemol PDD (dicaprilato/dicaprato de 10.0 propilenglicol) Drakeol 9 (Aceite mineral LT) 9.0 Brij 721 (Éter estearílico POE 21) 1.0 Octilmetoxi cinnamato 7.0 Benzofenano-3 2.0 Dicorning 200 Fluid ( Dimethicane ) 1.0 Propilparabeno 0.1 B Cabopol Ultrez suspensión 3% 5.0 Agua 10.0 C TEA 99% 1.2 Agua destilada 10.0 Metilparabeno 0.25 Fosfato de tocoferilo del ácido 7.5 lauriliininodipropiónico-40% con DMDMH Agua destilada c.s. 33.45 Se calientan las partes A y C por separado hasta 80°C. Se agrega agua A a C mientras se mezcla con un homogeneizador durante 2 a 3 min. Se remueve la mezcla del homogeneizador, se agrega la parte B (la cual se ha calentado a 70°C) y después se enfria a temperatura ambiente .

EJEMPLO 18 Se prepara como sigue una pasta dentífrica Ingredientes % P/P A Sorbitol USP 15.0 Ácido laurilimino dipropiónico 40% fosfato 7.5 tocoferilo B Glicerina USP 96% 10.0 Triclosan 0.3 Sacarina de sodio USP malla 40/60 0.2 Veegum D-Granular 2.0 Aceite de menta piperita 1.1 Stepanol WA/100 (Laurilsulfato de sodio) 2.2 C Veegum HF-6% (Silicato de Ag/Al) 16.64 Blue#l FD+C (0.6%) 0.06 D Na-CMC 7 H 5% 45.0 Se mezclan juntos los componentes de la parte A, después se agregan los componentes de la parte B a A y se mezclan hasta uniformidad. Se agrega C y se mezcla hasta uniformidad. Finalmente, se agrega D lentamente hasta uniformidad.

EJEMPLO 19 Se prepara como sigue una formulación compleja anfotérica de fosfato de tocoferilo.

EJEMPLO 20 Se analiza en las pruebas como sigue al complejo de iminodipropionato de N-laurilo y de fosfato de tocoferilo a disódico (una relación en peso 60/40 de iminodipropionato de N-laurilo/fosfato mixto) .

RMN JiP Se llevan a cabo determinaciones de espectro con a la 31P a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro Bruker DPX300. La mezcla de complejo se disuelve en CDCI3. El espectro tiene un solo pico a -2.9 ppm y un pico único a -7.9 ppm. También existe un pico pequeño para fosfatos inorgánicos a 1.0 ppm. El espectro para fosfato de monotocoferilo disódico puro (disuelto en THF/H20) (2:1)) consiste de un pico único en 1.1 ppm. El espectro para el fosfato de ditocoferilo sódico puro (disuelto en THF/H20 (2:1)) consiste de un solo pico a -7.5. ? partir de esta información se puede concluir que el complejo de iminodipropionato de N-laurilo de fosfato de monotocoferilo formado corresponde a un pico a -2.9 ppm.

Espectrometría de masas por electroaspersión El producto complejo después se analiza por espectrometría de masas por electroaspersión sobre un espectrómetro de equipo Micromass Platform II utilizando un voltaje de aceleración de 40V. El espectro tiene picos a 328 para iminodipropionato de N-laurilo, 509 para fosfato de monotocoferilo, 838 para el complejo de fosfato de monotocoferilo e iminodipropionato de N-laurilo y de 922 para el fosfato de ditocoferilo . El complejo de fosfato de monotocoferilo e iminodipropionato de N-laurilo sobrevive al campo de aceleración intenso. Una sal típica se disociarla en tal campo de electrones y por lo tanto es evidente que el complejo de fosfato de monotocoferilo e iminopropionato de N-laurilo no es una sal típica.

Osmometría Se utiliza un osmómetro de presión de vapor para investigar la disociación del complejo de fosfato de tocoferilo a disódico e imidopropionato de N-laurilo al comparar la disminución de la temperatura al equilibrio para proporcionar una presión parcial idéntica de vapor de agua alrededor de una gota de agua pura versus las diversas soluciones como una indicación de las moles relativas de soluto. El instrumento no transmite temperatura absoluta pero en vez de esto proporciona una escala arbitraria que se relaciona directamente con cloruro de sodio como un soluto, y por lo tanto el cloruro de sodio 0.1M cuya salida es un efecto de 29 uniddes.

El iminodipropionato de N-laurilo solo proporciona tres iones a 0.05M y el efecto tiene 38 unidades. Si el complejo se disocia fácilmente entonces se debe esperar que el fosfato de tocoferilo adicional incremente el efecto en una relación de 3:5 por la adición del grupo amino cargado como un catión y el anión de fosfato ácido de tocoferilo. Sin embargo, la adición de fosfato de tocoferilo 0.05M al iminodipropionato de N-laurilo 0.05M resulta en una solución con 36 unidades. Este resultado demuestra que el complejo no se ioniza en agua y por lo tanto el complejo no es una sal típica en donde las uniones iónicas se rompen fácilmente por solventes altamente dieléctricos tales como agua. El comportamiento del complejo recuerda al del ferricianuro de potasio en donde el ión ferricianuro no se considera una sal debido a que la unión de hierro-cianuro no se rompe por agua como solvente, y tales iones se les denominan complejos.

EJEMPLO 21 Se disuelven 1.3 g de fosfato de tocoferilo disódico en 2 mi de agua. Se agregan 0.5 g de clorhidrato de arginina y la mezcla se mezcla profundamente durante una hora. La mezcla aumenta la viscosidad hasta que se forma un gel lo que indica que se ha llevado a cabo la reacción . El producto complejo después se analiza por espectrometría de masas por electroaspersión sobre un espectrómetro Micromass Platform II utilizando un voltaje de aceleración de 40V. El espectro muestra picos en 510 (fosfato de tocoferilo) y 683 (complejo de fosfato de tocoferilo y arginina) unidades de masa. El pico a 683 indica la unión entre arginina y fosfato de tocoferilo la cual sobreviva al campo de aceleración intenso y por lo tanto es muy fuerte. Una sal típica no hubiera sobrevivido a tal campo.

EJEMPLO 22 Se trata amoxicilina con P4OIQ, como se indica en PCT/AUCO/00452 para preparar sus derivados de fosfato. Se dispersan 445.4 g (1 mol) de ácido amoxicilinfosfórico en 2 1 de agua y se agregan 327.6 g Deriphat y se mezclan durante 1C minutos para generar el complejo. La solución después se seca para proporcionar el complejo. Se demuestra que el complejo es fácilmente soluble en agua.

EJEMPLO 23 Se utilizan gotas para los ojos de timolol para disminuir la secreción acuosa del epitelio ciliar y aliviar los síntomas de glaucoma de ángulo abierto. Se pueden mezclar gotas oftálmicas estériles que contienen 2.5 mg/ml de timolol con 3 mg/ml de solución de hipromelosa para reducir la sensación de "picadura" y mejorar la absorción del producto. Cuando se mezclan 30 mg de timolol con ácido fosfórico y ácido graso en exceso en agua estéril, se forma fosfato de timolol. Se agrega Deriphat en una cantidad equimolar al fosfato de timolol que se agrega, y se mezcla durante 10 minutos para formar un complejo el cual es más hidrosoluble que la solución de timolol con hipromelos .

EJEMPLO 24 Se disuelven 0.3 g de ubiquinilfos ato disódico en 2 mi de agua. Se disuelven 0.14 g de Deriphat en 2 mi de agua y después se agregan a la mezcla de fosfato de ubiquinilo y se mezclan profundamente durante una hora. La mezcla aumenta de viscosidad hasta que se forma un gel, lo que indica que se ha llevado a cabo la reacción.

El producto se analiza por espectrometría de masas por electroaspersión en un espectrómetro Micromass Platform II utilizando un voltaje de aceleración de 40V. El espectro muestra picos a 945 (fosfato de ubiquinilo) y 1273 (complejo de iminodipropionato de N-laurilo y fosfato de ubiquinilo) . El pico 1273 indica la unión entre iminodipropionato de N-laurilo y fosfato de ubiquinilo la cual sobrevive al campo de aceleración intenso y por lo tanto es muy fuerte. Una sal típica no hubierá sobrevivido a tal campo.

-EJEMPLO 25 Se comparan las propiedades de penetración cutánea de fosfato de tocoferilo formando complejos y sin formar complejos (sin formar complejos (sales de sodio) ) en relación al acetato de tocoferilo.

Formulaciones de Prueba Los materiales de prueba están constituidos en base en sustancias activas 5% mezclas de tocoferol (T) , fosfato de tocoferilo (TP) y difosfato de tocoferilo (T2P) o acetato de tocoferilo en un vehículo que consiste de 95/5 de agua destilada/etanol con un pH ajustado (si es necesario a 6.5-7.0 con ácido cítrico o NaOH diluido) .

Complejos de fosfato de tocoferilo (TPC) El TPC utilizado es fosfato de tocoferilo ácido lauril-iminodipropiónico; un complejo de éster de fosfato anfotéfico tensioactivo formado de ácido lauriliminopropiónico (Deriphat 160) y fosfato de tocoferilo .

La solución para TPC se basa en 40% de fosfatos mixtos activos como el último que reacciona/combina en una relación en peso 60/40 de fosfato anfotérico/mixto (relación molar 1.9-1) . Se disuelven 12.5 p/p % de TPC en 87.5 p/p ¾ de la mezcla 95/5 de agua/etanol.

Sal disódica de fosfatos de mono y de ditocoferilo (DSS) DSS es similar en contenido de TP y T2P, sin embargo, a diferencia de TPC, DSS existe como sales sódicas mixtas. Se prepara una suspensión de 6.25 p/p % de 80% de DSS en 93.75 p/p % de la mezcla 95/5 de agua/etanol preparada iwa .

Acetato de tocoferilo (TA) Se obtiene acetato de tocoferilo de Roche/BASF.

Se dispersan 5.0 p/p % de TA en 95.0 p/p % de una mezcla de agua/etanol 95/5.

Método Las formulaciones de prueba se evalúan in vitro en estudios de penetración de piel humana. Las muestras se analizan para determinar los fosfatos de monotocoferilo y de ditocoferilo, el tocoferol a libre y el acetato de tocoferilo mediante cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) . Las pruebas se llevan a cabo por Derm Tech International (San Diego, CA) . Se obtiene piel de cadáver humano y se prepara. Cada formulación se evalúa en cortes por triplicado de cada donador a una dosis aplicada típicamente de 5 µ?/cm2. Las soluciones de receptor se recolectan durante 48 horas a intervalos de tiempo seleccionados previamente. Después de 48 horas, la superficie de la piel se lava con alcohol isopropílico y la piel se recolecta y divide en epidermis y dermis. Los cortes de piel se extraen con alcohol isopropílico. Todas las muestras recolectadas se procesan y ensayan para determinar tocoferol, acetato de tocoferilo, fosfato de tocoferilo y fosfato de ditocoferilo . El equilibrio de masas de las muestras está entre 80-120% de la dosis aplicada. No se observan tocoferoles en la solución receptora. Esto puede ser el resultado de cantidades que están por debajo de los límites de detección, o la degradación de diversas especies de tocoferol en otros compuestos aún no caracterizados.

Tabla 1 : Estudio de penetración cutánea Distribución en por ciento de tocoferoles recuperados a través de muestras p/p % DSS T TP T2P Lavado de la superficie 65.05 41.40 56.05 E ide mis 26.74 47.06 37.31 Dermis 8.24 11.42 6.62 Relación dermis/epidermis 0.31 0.24 0.18 Resumen de los Resultados (a) La sustancia T, TP y T2P en las formulaciones DSS y TPC penetran en la piel de manera más eficaz que TA. (b) TPC es un mejor sistema de suministro en comparación con DSS como se muestra por la relación de penetración TP superior en la dermis/epidermis. (c) La penetración aumentada de los fosfatos de tocoferilo a partir de TPC es más probable el resultado de propiedades tensioactivas de TPC. La TPC es más eficaz en disminuir la tensión superficial en la unión entre líquido y piel, en comparación tanto en DSS como con TA. Esta última es más hidrofóbica de los tres materiales probados y forma una dispersión pobre en el vehículo de agua/alcohol. La palabra "que comprende" y las formas de la palabra "comprender" como se utilizan en esta descripción y en las reivindicaciones, no limitan la invención reclamada para excluir cualquier variante o adición. Las modificaciones y mejoras a la invención serán evidentes con facilidad para los expertos en la técnica. Se pretende que tales modificaciones y mejoras se encuentren dentro del alcance de esta invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende el producto de reacción de: (a) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas; y (b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los agentes formadores de complejos se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos de silicona, alquilamino/amidobetaínas, sultaínas, fosfobetaínas , fosfitaínas, anfolitos monocarboxi y dicarboxi de cadena lineal y de imidazolinio, sales de amonio cuaternario y aminas monograsas y digrasas alcoxiladas catiónicas . 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente formador de complejo es iminodipropionato de N-laurilo. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque los agentes formadores de complejos se seleccionan de aminas sustituidas terciarias de acuerdo con la siguiente fórmula : NR^ 3 en donde R1 se selecciona del grupo que comprende R4 y R4CO, en donde R4 es una cadena lineal o ramificada mezclada con radicales alquilo de 6 a 22 átomos de carbono; R2 y R3, son cualquiera de ellos o ambos R5 o uno R5 y uno H en donde R5 se elige del grupo que consiste de CH2C00X, CH2CHOHCH2S03X, CH2CHOHCH2OP03X, CH2CH2COOX, CH2C0OX, CH2CH2CHOHCH2S03X o CH2CH2CHOHCH2OPO3X y X es H, Na, K o alcanolamina; en donde, cuando R1 es R4CO, entonces R2 puede ser (CH3) y R3 puede ser (CH2CH2) N (C2H4OH) -H2CH2OP03Na o R2 y R3 juntos pueden ser N (CH2) 2N (C2H4OH) CH2COOH. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tensioactivos catiónicos se seleccionan del grupo que consiste de: (a) RN+(CH3)3C1" (c) RCON (CH3) CH2CH2CH2Nf (CH3) 2CaH4OH] 2S0„"Z (d) RN [ (CH2CH20) xCH2OH] [ (CH2CH20) y CH2OH] en donde x e y son números enteros de 1 a 50; y en donde R es grupos alquilo de cadena lineal o ramificada de 8 a 22 átomos de carbono o grupos alquilo mixtos. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente formador de complejos es un aminoácido que se selecciona de arginina, lisina o histidina. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una o más sustancias activas hidroxiladas son un agente de transferencia de electrones. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente de transferencia de electrones es tocoferol. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque existe más de un derivado de fosfato de una sustancia activa hidroxilada. composición de conformidad con reivindicación 1, caracterizada porque existe más de un derivado de fosfato de más de una de las sustancias activas hidroxiladas . 11. Una formulación terapéutica para uso en humanos, animales o plantas, caracterizada porque comprende : (a) una cantidad eficaz del producto de reacción de: (i) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas; y (ii) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos con funcionalidad nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos; y (b) un vehiculo aceptable. 12. Un método para mejorar la biodisponibilidad de sustancias activas hidroxiladas, caracterizado porque comprende las etapas de hacer reaccionar : (a) uno o más derivados de fosfato de uno o más sustancias activas hidroxiladas; con (b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones estos aminoácidos. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende la etapa de agregar un vehículo aceptable. 14. Un método para administrar a un sujeto una formulación terapéutica con una cantidad eficaz de una o más sustancias activas hidroxiladas que comprende administrar al sujeto una formulación que comprende: (a) una cantidad eficaz del producto de reacción de: (i) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas; y (b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos con funcionalidad nitrógeno y proteínas con altas concentraciones en estos aminoácidos; y (b) un vehículo aceptable. 15. Una composición, caracterizada porque comprende el producto de reacción de: (c) uno o más derivados de fosfato de tocoferol; y (d) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos, tensioactivos catiónicos, aminoácidos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones en estos aminoácidos. 16. Una composición, caracterizada porque comprende el producto de reacción de: (a) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas ; y (b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de tensioactivos anfotéricos y tensioactivos catiónicos. 17. Una composición ingerible, caracterizada porque comprende el producto de reacción de: (a) uno o más derivados de fosfato de una o más sustancias activas hidroxiladas ; y (b) uno o más agentes formadores de complejos que se seleccionan del grupo que consiste de aminoáciodos que tienen grupos funcionales nitrógeno y proteínas con altas concentraciones en estos aminoácidos.