[go: up one dir, main page]

MD4754C1 - Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică - Google Patents

Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică Download PDF

Info

Publication number
MD4754C1
MD4754C1 MDA20170067A MD20170067A MD4754C1 MD 4754 C1 MD4754 C1 MD 4754C1 MD A20170067 A MDA20170067 A MD A20170067A MD 20170067 A MD20170067 A MD 20170067A MD 4754 C1 MD4754 C1 MD 4754C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
mmol
compound
reaction mixture
stirred
clsm
Prior art date
Application number
MDA20170067A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD4754B1 (ro
Inventor
Хаолунь Цзинь
Скотт Е. Лазервит
Мартин Тереза Алехандра Трехо
Элизабет М. Бейкон
Джероми Дж. Коттелл
Чжэньхун Р. Цай
Хьюн-Цзюн Пюнь
Филип Энтони Морганелли
Минчжэ Цзи
Джеймс Дж. Тейлор
Сяову Чэн
Майкл Р. Миш
Маной К. Десай
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4754(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of MD4754B1 publication Critical patent/MD4754B1/ro
Publication of MD4754C1 publication Critical patent/MD4754C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi, compoziţii farmaceutice şi la o metodă de tratament al infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Conform invenţiei, se revendică noi compuşi policiclici de carbamoilpiridonă cu următoarele structuri:sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. Se revendică, de asemenea, utilizarea acestor compuşi în calitate de agenţi terapeutici sau profilactici.Revendicări: 10

Description

Compuşi, compoziţii şi metode de tratament al infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) sunt dezvăluite. În special, noi compuşi de carbamoilpiridonă policiclică şi metode de obţinere a acestora şi de utilizare în calitate de agenţi terapeutici sau profilactici sunt dezvăluiţi.
Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane şi bolile conexe sunt o problemă majoră de sănătate publică în toată lumea. Virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) codifică trei enzime care sunt necesare pentru replicarea virală: revers-transcriptaza, proteaza şi integraza. Deşi medicamente care vizează revers-transcriptaza şi proteaza sunt larg utilizate şi şi-au arătat eficienţa, în special atunci când sunt utilizate în combinaţie, toxicitatea şi dezvoltarea tulpinilor rezistente au limitat utilitatea acestora (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D.D. Nature (2001) 410:995-1001).
Receptorul X pregnan (PXR) este un receptor nuclear care este unul dintre reglatorii cheie ai enzimelor implicate în metabolismul şi eliminarea moleculelor mici din corp. Activarea PXR este cunoscută pentru a regla sau a induce producerea de enzime metabolice, cum ar fi citocromul P450 3A4 (CIP3A4), precum şi enzime implicate în transport, precum OATP2 în ficat şi intestin (Endocrine Reviews (2002) 23(5):687-702). Când un medicament provoacă reglarea pozitivă a acestor şi a altor enzime prin activarea PXR, acest lucru poate reduce absorbţia şi/sau expunerea unui medicament administrat concomitent, care este susceptibil de a regla pozitiv enzimele. Pentru a reduce riscul acestui tip de interdependenţă medicamentoasă, este dezirabilă minimizarea activării PXR. Mai mult, se ştie că PXR este activat de mai multe clase diferite de molecule (Endocrine Reviews (2002) 23(5):687-702). Astfel pentru medicamente care vor fi administrate concomitent cu alte medicamente, este important să se testeze şi să se minimizeze activarea PXR.
S-a identificat că transportorii joacă un rol în farmacocinetica, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor, şi anumite interdependenţe medicamentoase sunt mediate de către transportori. Vezi, Giacomini CHM, et al. „Membrane transporters in drug development,” Nat.Rev Drug Discov. 9: 215-236, 2010; Zhang L, et al. “Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions,” Clin. Pharm. Ther. 89(4):481-484 (2011). Un transportor, transportorul cationic organic 2 (OCT2, SLC22A2), este un membru al superfamiliei transportorilor SLC (solute carrier) şi este localizată în principal pe membrana bazolaterală a tubului proximal renal. Se crede că OCT2, împreună cu transportorii 1 şi 2-CH de eliminare a toxinelor şi medicamentelor exprimaţi apical (MATE), formează principala cale de secreţie cationică în rinichi şi s-a arătat că transportă compuşi endogeni inclusiv creatinină şi xenobiotice inclusiv metformină. Inhibarea OCT2 poate conduce astfel la niveluri crescute de creatinină serică şi potenţialul de niveluri crescute ale altor substraturi OCT2. Este important, de asemenea, de a testa şi de a reduce inhibarea OCT2 a medicamentelor.
Un obiectiv al terapiei antiretrovirale este de a realiza supresiunea virală în pacientul infectat cu HIV. Directivele de tratament publicate de Ministerului Sănătăţii şi Serviciilor Umane al Statele Unite prevăd că realizarea supresiunii virale necesită utilizarea terapiilor combinate, adică mai multe medicamente din cel puţin două sau mai multe clase de medicamente. (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines forthe use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed March 14, 2013.). În plus, deciziile cu privire la tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV sunt complicate atunci când pacientul necesita tratament pentru alte stări medicale (Id. la E-12). Deoarece standardul de îngrijire necesită utilizarea multiplelor diferite medicamente pentru a suprima HIV, precum şi pentru a trata alte stări cu care se confruntă pacientul, posibilitatea unei interdependenţe medicamentoase este un criteriu pentru selectarea unei scheme a tratamentului medicamentos. Ca atare, există o necesitate de terapii antiretrovirale având un potenţial scăzut de interdependenţe medicamentoase.
Prin urmare, există o necesitate de noi agenţi care inhibă replicarea HIV şi care minimizează activarea PXR când se administrează concomitent cu alte medicamente.
Sursa [1] dezvăluie compuşi care au activitate antivirală, în special activitatea de inhibare a integrasei H IV şi medicamente care conţin aceleaşi, în special medicamente HIV, precum şi procese şi intermediari ai acestora.
Sursa [2] dezvăluie un derivat de pironi şi un derivat de piridonă, care sunt intermediari pentru sinteza un medicament anti-gripă, o metodă de producere a aceluiaşi şi o metodă de utilizare a aceluiaşi.
Prezenta invenţie se referă la noi compuşi de carbamoilpiridonă policiclică, având activitate antivirală, inclusiv stereoizomeri şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, şi utilizarea unor astfel de compuşi în tratamentul infecţiilor cu HIV. Compuşii invenţiei pot fi utilizaţi pentru a inhiba activitatea integrazei HIV şi pot fi utilizaţi pentru a reduce replicarea HIV.
Prezenta invenţie se referă la compuşi având următoarele formule:
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine compuşi conform invenţiei , sau stereoizomeri sau săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Invenţia se referă de asemenea la utilizarea unei compoziţii farmaceutice astfel cum s-a descris mai sus pentru tratamentul unei infecţii HIV într-o fiinţă umană care are sau prezintă riscul de a avea infecţia.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la o metodă de utilizare a unui compus conform invenţiei în terapie. În particular, invenţia se referă la o metodă de tratament al proliferării virusului HIV, de tratament al SIDA sau de întârziere a debutului SIDA sau simptomelor ARC la un mamifer (de exemplu, un om), care cuprinde administrarea la mamifer a unui compus conform invenţiei sau a unui stereoizomer sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, şi a unui purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la utilizarea unui compus conform invenţiei conform invenţiei, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru utilizare în tratamentul unei infecţii HIV într-o fiinţă umană care are sau prezintă riscul de a avea infecţia.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la utilizarea unui compus conform invenţieiconform invenţiei, sau a unei sări acceptabile farmaceutic a acestuia, pentru utilizarea în fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei infecţii HIV într-o fiinţă umană care are sau prezintă riscul de a avea infecţia.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la un articol de fabricaţie care conţine o compoziţie eficientă pentru tratarea unei infecţii cu HIV; şi un material de ambalare care conţine o etichetă care indică faptul că compoziţia poate fi utilizată pentru a trata infecţia cu HIV. Exemplele de compoziţii conţin un compus conform invenţiei sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Într-o încă altă variantă de realizare, compusul conform invenţiei se referă la o utilizare într-o metodă de inhibare a replicării HIV. Metoda constă în expunerea virusului la o cantitate eficientă de compus conform invenţiei, sau o sare a acestuia, în condiţii în care replicarea HIV este inhibată.
Într-o altă variantă de realizare, compusul conform invenţiei se referă la o utilizare într-o metodă de inhibare a activităţii enzimei integraza HIV.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la utilizarea unui compus conform invenţiei, sau a unei sări a acestuia, într-o metodă de inhibare a replicării HIV.
Cu excepţia cazului în care contextul impune altfel, peste tot parcursul prezentei descrieri şi al revendicărilor, cuvântul „a conţine” şi variaţiile acestuia, cum ar fi „conţine” şi „conţinând” vor fi interpretate într-un sens deschis, inclusiv, adică ca „incluzând, dar fără a se limita la”.
Referinţa în această descriere la „o variantă de realizare” sau „variantă de realizare” înseamnă că un element, structură sau caracteristică particular descrisă în legătură cu varianta de realizare este inclusă în cel puţin o variantă de realizare a prezentei invenţii. Astfel, apariţiile frazelor „într-o variantă de realizare” sau „în varianta de realizare” în diferite locuri din această descriere nu sunt neapărat toate referindu-se la aceeaşi variantă de realizare. Mai mult decât atât, elementele, structurile sau caracteristicile particulare pot fi combinate în orice manieră adecvată în una sau mai multe variante de realizare.
Invenţia dezvăluită în prezentul document intenţionează, de asemenea, să cuprindă toţi compuşii acceptabili farmaceutic conform invenţiei fiind marcaţi izotopic prin a avea unul sau mai mulţi atomi înlocuiţi cu un atom având o masă atomică diferită sau un număr de masă. Exemplele de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii dezvăluiţi includ izotopi ai hidrogenului, carbonului, azotului, oxigenului, fosforului, fluorului, clorului şi iodului, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I şi 125I, respectiv. Aceşti compuşi marcaţi cu izotopi radioactivi pot fi utili pentru a ajuta la determinarea sau măsurarea eficienţei compuşilor, prin caracterizarea, de exemplu, a site-ului sau modului de acţiune, sau legarea afinităţii la site-ul de acţiune important farmacologic. Anumiţi compuşi marcaţi izotopic conform invenţiei, de exemplu, cei care incorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studii de distribuţie tisulară a medicamentului şi/sau substratului. Izotopii radioactivi tritiu, adică 3H, şi carbon-14, adică 14C, sunt deosebit de utili pentru acest scop în vederea uşurinţei de încorporare şi un mijloc de detecţie.
Substituţia cu izotopi mai grei cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate permite anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică mai mare. De exemplu, in vivo timpul de înjumătăţire poate creşte sau cerinţele de dozare pot fi reduse. Astfel, izotopi mai grei pot fi preferaţi în anumite circumstanţe.
Substituţia cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studii de Topografie cu Emisie de Pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorilor cu substrat. Compuşii marcaţi izotopic conform invenţiei pot fi obţinuţi în general prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoge celor descrise în Exemplele prezentate mai jos cu ajutorul unui reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat izotopic utilizat anterior.
„Purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic” include, fără limitare, orice adjuvant, purtător, excipient, agent de alunecare, agent de îndulcire, diluant, conservant, substanţă colorantă/colorant, amplificator de aromă, substanţă tensioactivă, agent de umectare, agent de dispersare, agent de suspendare, stabilizator, agent izotonic, solvent sau emulgator care a fost aprobat de către Administraţia de Control al Alimentelor şi Medicamentelor din Statele Unite ca fiind acceptabil pentru utilizare la oameni sau animale domestice.
„Sare acceptabilă farmaceutic” se referă la o sare a unui compus care este acceptabilă farmaceutic şi care posedă (sau poate fi convertită într-o formă care posedă) activitatea farmacologică dorită a Compusului de bază. Exemplele de „săruri acceptabile farmaceutic” ale compuşilor descrişi în prezentul document includ săruri derivate dintr-o bază corespunzătoare, cum ar fi un metal alcalin (de exemplu, sodiu), un metal alcalino-pământos (de exemplu, magneziu), amoniu şi NX4 + (în care X este alchil C1-C4). Sărurile acceptabile farmaceutic ale unui atom de azot sau unei grupări amino includ, de exemplu, săruri ale acizilor carboxilici organici, cum sunt acizii acetic, benzoic, camforsulfonic, citric, glucoheptonic, gluconic, lactic, fumaric, tartric, maleic, malonic, malic, mandelic, isetionic, lactobionic, succinic, 2-napttalensulfonic, oleic, palmitic, propionic, stearic şi trimetilacetic; acizi sulfonici organici, cum ar fi acizii metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic şi p-toluensulfonic; şi acizi anorganici, cum ar fi acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, azotic, fosforic şi sulfamic. Sărurile acceptabile farmaceutic ale unui compus cu o grupare hidroxi includ anionul Compusului menţionat în combinaţie cu un cation adecvat cum ar fi Na+ şi NX4 + (în care X este independent selectat dintre H sau o grupare alchil C1-C4). Sărurile farmaceutic acceptabile includ, de asemenea, săruri formate atunci când un proton acidic prezent în compusul de bază este înlocuit cu fie un ion metalic, de exemplu, un ion de metal alcalin, un ion alcalino-pământos, sau un ion de aluminiu; sau coordonează cu o bază organică, cum ar fi dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina şi altele asemenea. De asemenea, incluse în această definiţie sunt săruri de amoniu şi de amoniu substituite sau cuaternizate. Liste nelimitative reprezentative de săruri acceptabile farmaceutic pot fi găsite în S.M. Berge et al., J. Farma Sci., 66(1), 1-19 (1977); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, ambele fiind încorporate în prezentul document prin referinţă.
Pentru utilizare terapeutică, săruri de ingrediente active ale compuşilor descrişi în prezentul document vor fi în mod tipic acceptabile farmaceutic, adică acestea vor fi săruri derivate dintr-un acid sau bază acceptabilă fiziologic. Totuşi, săruri ale acizilor sau bazelor care nu sunt acceptabile farmaceutic pot fi de asemenea utilizate, de exemplu, în obţinerea sau purificarea unui compus cu Formula (I) sau altui compus al invenţiei. Toate sărurile, indiferent dacă sunt sau nu derivate dintr-un acid sau o bază acceptabilă fiziologic, intră în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
Sărurile metalice obicei se obţin prin reacţia hidroxidului de metal cu un compus al acestei invenţii. Exemplele de săruri metalice, care sunt astfel obţinute, sunt săruri care conţin Li+, Na+ şi CH+. O sare metalică mai puţin solubilă poate fi precipitată din soluţia unei sări mai mult solubile prin adiţia Compusului metalic adecvat.
În plus, sărurile pot fi formate din adiţia acidă a unor acizi organici şi anorganici, de exemplu, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 sau acizi sulfonici organici, la centrii de bază, de obicei amine. În final, trebuie să se înţeleagă că compoziţiile din prezentul document conţin compuşii dezvăluiţi în prezentul document în forma lor neionizată, precum şi amfoteră, şi combinaţii cu cantităţi stoichiometrice de apă ca în hidraţi.
Adesea cristalizările produc un solvat al Compusului invenţiei. Astfel cum este utilizat în prezentul document, termenul „solvat” se referă la un agregat care conţine una sau mai multe molecule ale unui compus al invenţiei cu una sau mai multe molecule de solvent. Solventul poate fi apă, caz în care solvatul poate fi un hidrat. Alternativ, solventul poate fi un solvent organic. Astfel, compuşii prezentei invenţii pot exista ca un hidrat, inclusiv un monohidrat, dihidrat, hemihidrat, sescvihidrat, trihidrat, tetrahidrat şi alţii asemenea, precum şi formele solvatate corespunzătoare. Compusul invenţiei poate fi solvaţi adevăraţi, în timp ce în alte cazuri, compusul invenţiei poate reţine numai apa adventiţială sau poate fi un amestec de apă, plus puţin solvent adventiţial.
O „compoziţie farmaceutică” se referă la o formulare a unui compus al invenţiei şi un mediu general acceptat în domeniu pentru livrarea Compusului biologic activ la mamifere, de exemplu, la om. Un astfel de mediu include toţi purtătorii, diluanţii sau excipienţii acceptabili farmaceutic.
„Cantitate eficientă” sau „cantitate eficientă terapeutic” se referă la o cantitate de un compus conform invenţiei, care atunci când este administrat la un pacient care necesită aceasta, este suficientă pentru a efectua tratamentul stărilor de boala, stărilor sau tulburărilor pentru care compuşii au utilitate. O astfel de cantitate ar fi suficientă pentru a provoca răspunsul biologic sau medical al unui sistem de ţesut, sau pacient care este stabilită de un cercetător sau clinician. Cantitatea de un compus conform invenţiei, care constituie o cantitate eficientă terapeutic va varia în funcţie de astfel de factori cum ar fi compusul şi activitatea lui biologică, compoziţia folosită pentru administrare, timpul de administrare, calea de administrare, rata de excreţie a Compusului, durata tratamentului, tipul de stare de boală sau tulburare care este tratată şi severitatea acesteia, medicamentele utilizate în combinaţie cu sau coincidental cu compuşii invenţiei, şi vârsta, greutatea corporală, sănătatea generală, sexul şi dieta pacientului. O astfelde cantitate eficientă terapeutic poate fi determinată în mod obişnuit de un specialist obişnuit în domeniu având în vedere propriile cunoştinţe, stadiul tehnicii, precum şi această descriere.
Termenul „tratament”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii pentru a atenua sau elimina simptomele infecţiei HIV şi/sau pentru a reduce încărcătura virală la un pacient. Termenul „tratament” cuprinde, de asemenea, administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii după expunerea individului la virus dar înainte de apariţia simptomelor bolii, şi/sau înaintea detectării virusului în sânge, pentru a preveni apariţia simptomelor bolii şi/sau pentru a preveni atingerea de către virus a nivelurilor detectabile în sânge, şi administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii pentru a preveni transmiterea perinatală a HIV de la mamă la copil, prin administrarea la mamă înainte de a da naştere şi la copil în primele zile de viaţă.
Termenul „agent antiviral”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice un agent (compus sau biologic), care este eficient pentru a inhiba formarea şi/sau replicarea unui virus într-o fiinţă umană, inclusiv dar fără a se limita la agenţi care interferează cu gazda sau mecanismele virale necesare pentru formarea şi/sau replicarea unui virus într-o fiinţă umană.
Termenul „inhibitor al replicării HIV”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice un agent capabil să reducă sau să elimine capacitatea HIV de a se replica într-o celulă gazdă, fie in vitro, ex vivo sau in vivo.
Compuşii invenţiei sau sărurile lor acceptabile farmaceutic pot conţine unul sau mai mulţi centri asimetrici şi astfel pot da naştere la enantiomeri, diastereomeri şi alte forme stereoizomere care pot fi definite, în termeni de stereochimie absolută, ca (R)- sau (S )- sau ca (D)- sau (L)- pentru aminoacizi. Prezenta invenţie intenţionează să includă toţi aceşti izomeri posibili, precum şi formele lor racemice şi optic pure. Izomerii optic activi (+) şi (-), (R)- şi (S)-, sau (D)- şi (L)- pot fi obţinuţi utilizând sintoni chirali sau reactivi chirali, sau descompuşi utilizând tehnici convenţionale, de exemplu, cromatografia şi cristalizarea fracţionată. Tehnicile convenţionale pentru obţinerea/izolarea enantiomerilor individuali includ sinteza chirală dintr-un precursor optic pur adecvat sau rezoluţia racematului (sau racematul unei sări sau unui derivat) utilizând, de exemplu, cromatografia chirală lichidă cu presiune înaltă (CLPÎ). Când compuşii descrişi în prezentul document conţin legături duble olefinice sau alţi centri de asimetrie geometrică, şi dacă nu se specifică altfel, se intenţionează ca compuşii să includă atât izomeri geometrici E, cât şi izomeri geometrici Z. De asemenea, toate formele tautomere se intenţionează să fie incluse.
Un „stereoizomer” se referă la un compus format din aceiaşi atomi legaţi prin aceleaşi legături dar având diferite structuri tridimensionale, care nu sunt interschimbabile. Prezenta invenţie contemplă diverşi stereoizomeri şi amestecuri ale acestora şi include „enantiomeri”, care se referă la doi stereoizomeri ale căror molecule sunt imagini de oglindire nesuperpozabile ale unei alteia.
Un „tautomer” se referă la o schimbare a protonului dintr-un atom al unei molecule în alt atom al aceleiaşi molecule. Prezenta invenţie include tautomeri ai oricăror compuşi menţionaţi.
După cum s-a menţionat mai sus, compuşii conform invenţiei având o activitate antivirală, au următoare structuri:
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine un compus conform invenţiei, astfel cum s-a menţionat mai sus, sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la un compus conform invenţiei pentru utilizare într-o metodă de tratament al unei infecţii cu HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia prin administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus conform invenţiei , astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la un compus conform invenţiei pentru utilizare într-o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii cu HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia prin administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus conform invenţiei, astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.
În altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus conform invenţiei , astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul unei infecţiei cu HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia. În altă variantă de realizare, invenţia se referă un compus conform invenţiei, astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul sau prevenirea unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia.
În altă variantă de realizare, invenţia se referă la utilizarea în terapia medicală a unui compus conform invenţiei, astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.
În altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus conform invenţiei, astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul terapeutic al unei infecţii HIV. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus conform invenţiei, astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii HIV.
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine un compus conform invenţiei, astfel cum s-a arătat mai sus, sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la un compus conform invenţiei pentru utilizare într-o metodă de tratament al unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia prin administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a numitului compus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la un compus conform invenţiei pentru utilizare într-o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia prin administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic a numitului compus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus conform invenţiei, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia pentru utilizare în tratamentul unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia. În altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus conform invenţiei, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia pentru tratarea sau prevenirea unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus conform invenţiei , sau o compoziţie farmaceutică a acestuia pentru utilizare în terapia medicală.
Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă la un compus conform invenţiei , pentru utilizare în tratamentul terapeutic al unei infecţii HIV. Într-o altă variantă de realizare, invenţia se referă un compus conform invenţiei sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii HIV.
După cum un specialist în domeniu va aprecia, compuşii conform invenţiei pot fi prezentaţi în mai multe moduri diferite. De exemplu, Compusul 3 din Exemplul 3 poate fi prezentat ca: , sau
3 3
.
3
Compoziţii farmaceutice
În scopul administrării, în anumite variante de realizare, compuşii descrişi în prezentul document sunt administraţi ca un produs chimic brut sau sunt formulaţi ca compoziţii farmaceutice. Compoziţiile farmaceutice descrise în prezentul document includ un compus conform invenţiei şi unul sau mai mulţi dintre: un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic. Compusul conform invenţiei este prezent în compoziţie într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea unei anumite boli sau stări de interes. Activitatea compuşilor conform invenţiei poate fi determinată de un specialist în domeniu, de exemplu, astfel cum este descris în Exemplele de mai jos. Concentraţiile şi dozele adecvate pot fi uşor determinate de un specialist în domeniu. În anumite variante de realizare, un compus conform invenţiei este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de la aproximativ 25 mg până la aproximativ 500 mg. În anumite variante de realizare, un compus conform invenţiei este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 100 mg până la aproximativ 300 mg. În anumite variante de realizare, un compus conform invenţiei este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg sau aproximativ 500 mg.
Administrarea compuşilor invenţiei, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, în formă pură sau într-o compoziţie farmaceutică adecvată, se efectuează prin oricare dintre modurile acceptate de administrare a agenţilor care servesc unor utilităţi similare. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei sunt preparate prin combinarea unui compus al invenţiei cu un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic adecvat, iar în variante de realizare specifice sunt formulate în preparate în formă solidă, semisolidă, lichidă sau gazoasă, cum ar fi tablete, capsule, pulberi, granule, unguente, soluţii, supozitoare, injecţii, inhalanţi, geluri, microsfere şi aerosoli. Exemplele de căi de administrare a astfel de compoziţii farmaceutice includ, fără limitare, calea orală, topică, transdermică, prin inhalare, parenterală, sublinguală, bucală, rectală, vaginală şi intranazală. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei sunt formulate astfel încât să permită ingredientelor active conţinute în acestea să fie biodisponibile la administrarea compoziţiei la un pacient. Compoziţiile care vor fi administrate unui subiect sau pacient iau forma uneia sau mai multor doze unificate, care, de exemplu, o tabletă poate fi o singură doză unificată şi un recipient cu un compus al invenţiei în formă de aerosol poate deţine o pluralitate de doze unificate. Metodele actuale de preparare a unor astfel de forme medicamentoase sunt cunoscute, sau vor fi evidente, specialiştilor în domeniu; de exemplu, vezi, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science), 2000. Compoziţia care urmează a fi administrată va conţine, în orice caz, o cantitate eficientă terapeutic de un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru tratamentul unei boli sau stări de interes în conformitate cu instrucţiunile descrise în prezentul document.
Compoziţiile farmaceutice descrise în prezentul document sunt preparate prin metode bine cunoscute în domeniul farmaceutic. De exemplu, în anumite variante de realizare, o compoziţie farmaceutică destinată a fi administrată prin injectare este preparată prin combinarea unui compus al invenţiei cu apă sterilă, distilată astfel încât să formeze o soluţie. În unele variante de realizare, o substanţă tensioactivă se adaugă pentru a facilita formarea unei soluţii sau suspensii omogene. Agenţii activi de suprafaţă sunt compuşi care interacţionează ne-covalent cu compusul invenţiei astfel încât să faciliteze dizolvarea sau suspendarea omogenă a Compusului în sistemul de livrare apoasă.
Compuşii invenţiei, sau sărurile lor acceptabile farmaceutic, sunt administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic, care va varia în funcţie de o diversitate de factori, inclusiv activitatea Compusului specific utilizat; stabilitatea metabolică şi durata de acţiune a Compusului; vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul, precum şi dieta pacientului; modul şi timpul de administrare; viteza de excreţie; combinaţia de medicamente; severitatea tulburării sau stării particulare; şi subiectul care urmează terapia.
Terapia combinată
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia, care cuprinde administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici.
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care conţin un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici, şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la o combinaţie de agenţi farmaceutici care conţin un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
În variantele de realizare menţionate mai sus, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-HIV. De exemplu, în unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-un grup constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori ai integrazei HIV, inhibitori ai integrazei non site-ului necatalitic HIV (sau allosteric), inhibitori ai intrării (de exemplu, inhibitori ai CCR5, inhibitori ai gp41 (de exemplu, inhibitori ai fuziunii) şi inhibitori ai legării CD4), inhibitori ai CXCR4, inhibitori ai gp120, inhibitori ai G6PD şi NADH-oxidazei, compusi care ţintesc capsida HIV („inhibitori ai capsidei”; de exemplu, inhibitori ai polimerizării capsidei sau compuşi de rupere a capsidei precum cei descrişi în WO 2013/006738, US 2013/0165489, WO 2013/006792, amplificatori farmacocinetici, precum şi alte medicamente pentru tratarea HIV, şi combinaţii ale acestora. În variante de realizare suplimentare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-unul sau mai mulţi dintre:
(1) inhibitori ai proteazei HIV selectaţi din grupul constând din amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 şi AG 1859;
(2) inhibitori non-nucleozidici sau non-nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din capravirină, emivirină, delaviridină, efavirenz, nevirapină, (+) calanolid A, etravirină, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpivirenă, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirină (UK-453061), RDEA806, KM023 şi MK-1439;
(3) inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din zidovudină, emtricitabină, didanozină, stavudina, zalcitabină, lamivudină, abacavir, amdoxovir, elvucitabină, alovudină, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, emtricitabină, fosfazidă, fozivudină tidoxil, apricitibină (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) şi fosalvudină tidoxil (fostul HDP 99,0003);
(4) inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din tenofovir, tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir alafenamidă fumarat (Gilead Sciences), GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxil, CMX-001 (Chimerix) sau CMX-157 (Chimerix);
(5) inhibitori ai integrazei HIV selectaţi din grupul constând din curcumină, derivaţi ai curcuminei, acid chicoric, derivaţi ai acidului chicoric, acid 3,5-dicafeoilchinic, derivaţi ai acidului 3,5-dicafeoilchinic, acid aurintricarboxilic, derivaţi ai acidului aurintricarboxilic, ester fenetilic al acidului cafeic, derivaţi ai esterului fenetilic al acidului cafeic, tirfostin, derivaţi ai tirfostinului, quercetin, derivaţi ai quercetinului, S-1360, AR-177, L-870812 şi-L 870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS -707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir şi GSK-744;
(6) inhibitori ai integrazei site-ului necatalitic, sau alosteric, a HIV (NCINI) inclusiv, dar fără a se limita la, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, compuşi descrişi în WO 2009/062285, WO 2010/130034, WO 2013/159064, WO 2012/145728, WO 2012/003497, WO 2012/003498, fiecare dintre care este încorporat prin referinţă în întregime în prezentul document;
(7) inhibitori ai gp41 selectaţi din grupul constând din enfuvirtidă, sifuvirtidă, albuvirtidă, FB006M şi TRI-1144;
(8) inhibitorul CXCR4 AMD-070;
(9) inhibitorul intrării SP01A;
(10) inhibitorul gp120 BMS-488043;
(11) inhibitorul G6PD şi NADH-oxidazei imunitin;
(12) inhibitori ai CCR5 selectaţi din grupul constând din aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) şi CCR5mAb004;
(13) inhibitori ai legării CD4 selectaţi din grupul constând din ibalizumab (TMB-355) şi BMS-068 (BMS-663068);
(14) amplificatori farmacocinetici selectaţi din grupul constând din cobicistat şi SPI-452; şi
(15) alte medicamente pentru tratarea HIV selectate din grupul constând din BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 şi PA-1050040 (PA-040),
şi combinaţii ale acestora
În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu doi agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu trei agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu patru agenţi terapeutici suplimentari. Cei doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi diferiţi agenţi terapeutici selectaţi din aceeaşi clasă de agenţi terapeutici, sau ei pot fi selectaţi din diferite clase de agenţi terapeutici. Într-o variantă de realizare specifică, un compus descris în prezentul document, sau o farmaceutic acceptabil sare a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV. Într-o altă variantă de realizare specifică, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-o altă variantă de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV, precum şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-o altă variantă de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV, şi un amplificator farmacocinetic.
În anumite variante de realizare, atunci când un compus descris în prezentul document este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari astfel cum s-a descris mai sus, componentele compoziţiei sunt administrate ca o schemă simultană sau secvenţială. Când se administrează secvenţial, combinaţia poate fi administrată în două sau mai multe administrări.
În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari într-o formă medicamentoasă unitară pentru administrare simultană la un pacient, de exemplu, ca o formă medicamentoasă solidă pentru administrare orală.
În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document este administrat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Administrarea concomitentă a unui compus descris în prezentul document cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, în general, se referă la administrarea simultană sau secvenţială a unui compus descris în prezentul document şi a unui sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari astfel încât cantităţi eficiente terapeutic de un compus descris în prezentul document şi de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari sunt prezente în corpul pacientului.
Coadministrarea include administrarea dozelor unificate ale compuşilor descrişi în prezentul document înainte sau după administrarea dozelor unificate de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, de exemplu, administrarea Compusului dezvăluit în prezentul document urmată în câteva secunde, minute sau ore de administrarea unui sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. De exemplu, în unele variante de realizare, o doză unitară de un compus descris în prezentul document este administrată prima, urmată în câteva secunde sau minute de administrarea unei doze unitare de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Alternativ, în alte variante de realizare, o doză unitară de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici este administrată prima, urmată în câteva secunde sau minute de administrarea unei doze unitare de un compus descris în prezentul document. În unele variante de realizare, o doză unitară a unui compus descris în prezentul document este administrată prima, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, o doză unitară de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari este administrată prima, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare de un compus descris în prezentul document.
Următoarele Exemple ilustrează diferite metode de obţinere a compuşilor din această invenţie, şi compuşi de referinţă: conform invenţiei.
În următoarele exemple, exemplele 1-40, 42-54 şi 56-103 sunt exemple de referinţă, iar compuşii 1-40, 42-54 şi 56-103 sunt compuşi de referinţă.
În general, componentele prime pot fi obţinute din surse cum ar fi Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maibridge, Matrix Scientific, TCI şi Fluorochem SUA, etc. sau sintetizate conform unor surse cunoscute specialiştilor în domeniu (vezi, de exemplu, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)), sau obţinute astfel cum este descris în prezentul document.
Următoarele exemple sunt furnizate pentru scopuri de ilustrare, nu limitare.
EXEMPLE
SCHEMELE DE SINTEZĂ GENERALE
Schemele 1-3 sunt oferite ca variante de realizare suplimentare ale invenţiei şi ilustrează metode generale care au fost utilizate pentru a obţine compuşi conform invenţiei şi care pot fi utilizate pentru a obţine compusul suplimentar conform invenţiei.
Schema 1
A1 poate fi transformat în amida A2 cu o amină corespunzătoare şi un reactiv de cuplare cum ar fi HATU sau EDCI. A2 poate fi transformat în A3 cu un acid concentrat cum ar fi acidul metansulfonic. A3 poate fi transformat fie în A5 sau A4 prin încălzire cu o diamină ciclică adecvată sau un aminoalcool ciclic, urmată de deprotejarea metilică cu un reactiv cum ar fi bromura de magneziu.
Alternativ, A1 poate fi transformat în A6 prin tratare cu un acid concentrat cum ar fi acidul metansulfonic. A6 poate fi condensat cu o diamină ciclică adecvată sau un aminoalcool ciclic, urmată de deprotejarea metilică cu un reactiv cum ar fi bromura de magneziu pentru a forma fie A7 sau A8 respectiv. A7 sau A8 pot fi transformaţi în amide A5 şi A4 prin tratare cu o amină adecvată şi un reactiv de cuplare cum ar fi HATU sau EDCI urmată de deprotejarea metilică cu un reactiv cum ar fi bromura de magneziu.
Schema 2
B1 (astfel cum este descris în WO 2012/018065) este condensat cu diamina în condiţii de reflux pentru a obţine B2. B2 este hidrolizat şi cuplat cu o amină printr-o metodă de formare a amidei pentru a obţine produsul B3 la îndepărtarea unei grupări protectoare benzil.
COMPUŞI REPREZENTATIVI
Exemplul 1
Obţinerea Compusului 1
N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamidă
1 (+/-)
Etapa 1
Acid 1- (2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxilic (1-A, 0,300 g, 0,95 mmol), obţinută astfel cum este descris în WO 2011/119566, s-a evaporat o singură dată din toluen uscat, s-a suspendat în acetonitril (4 mL) şi s-a tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,329 mL, 1,90 mmol), 2,4-difluorbenzilamină (0,125 mL, 1,05 mmol) şi HATU (0,433 g, 1,14 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 10 minute şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (10 până la 60% acetat de etil:diclormetan) pentru a obţine compusul metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridine-2-carboxilat, 1-B. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,52 (m, 3H), 4,22 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (d, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H23F2N2O7: 441,15; depistat: 441,2.
Etapa 2
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-B, 0,106 g, 0,24 mmol) în acetonitril (0,9 mL) şi acid acetic (0,1 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,005 mL, 0,072 mmol), s-a sigilat cu un capac galben şi s-a încălzit la 70°C. După 16 ore, amestecul s-a răcit pentru a produce o soluţie brută de metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat, 1-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 413.,12; găsit: 413,1.
Etapele 3 şi 4
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,65 mL de amestec brut din etapa anterioară, 0,17 mmol) s-a tratat cu acetonitril (0,65 mL) şi cis-3-aminociclopentanol (0,06 mL). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit până la 90°C. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a adăugat bromură de magneziu (0,063 g, 0,34 mmol). Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit până la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice reunite s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Purificarea prin CLPÎ prep. (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 1 sub forma unui amestec racemic. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,45 (br s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 7,23 (dt, J = 2,5, 9,9 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,68 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,4 Hz), 1,93 (br s, 4H ), 1,83 (d, J = 12,0 Hz), 1,57 (dt, J = 12,2, 3,2 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplele 2 şi 3
Obţinerea Compuşilor 2 şi 3
(2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă (2) şi (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă (3)
2 3
Compusul 1 (16 mg) s-a separat prin CLPÎ chirală utilizând Chiralpak AS-H cu 100% etanol ca eluent pentru a se obţine Compuşii 2 şi 3 în formă îmbogăţită enantiomeric. Pentru Compusul 2: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2, timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 4,50 minute (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). Pentru Compusul 3: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2, timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 6,84 minute (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,45 (br s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 15,2, 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 5,09 (br s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,4 Hz, 1H), 1,93 (br s, 4H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,57 (m, 1H).
Alternativ, Compusul 3 a fost obţinut după cum urmează:
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 1,2 mmol în 5 mL de 9:1 acetonitril:acid acetic conţinând 0,026 mL de acid metansulfonic) s-a tratat cu acetonitril (5,0 mL) şi cis-3-aminociclopentanol (0,24 g, 2,4 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit până la 90°C. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit, s-a tratat cu carbonat de potasiu (0,332 g, 2,4 mmol), s-a sigilat şi s-a reîncălzit până la 90°C. După 15 minute, amestecul s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Stratul organic s-a îndepărtat şi soluţia apoasă s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), filtrat şi concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-8% etanol (conţinând 11% de hidroxid de amoniu apos saturat) în diclormetan) pentru a obţine Intermediarul 1-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Intermediarul 1-D (270 mg) s-a separat prin CFS chirală pe o coloană Chiralpak AD-H de 50 mm utilizând 50% (1:1 metanol:acetonitril) în dioxid de carbon supercritic în calitate de eluent pentru a obţine Intermediarul 3-A (picul primei eluţii) şi 3-B (picul i de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru 3-A: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2. Pentru 3-B: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Intermediarul 3-A (0,110 g, 0,247 mmol) în acetonitril (5 mL) s-a tratat în porţii cu bromură de magneziu (0,091 g, 0,494 mmol), s-a sigilat şi s-a încălzit până la 50°C. După 10 minute amestecul s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Stratul organic s-a separat şi stratul s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 3 în formă enantio-îmbogăţită. Timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 6,51 minute (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,45 (br s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 15,2 , 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 5,09 (br s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,4 Hz, 1H), 1,93 (br s, 4H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,57 (m, 1H).
Exemplul 4
Obţinerea Compusului 4
(1S,4R)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-1,4-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamidă
4
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,12 mmol în 0,53 mL de 9:1 acetonitril:acid acetic conţinând 0,002 mL de acid metansulfonic) s-a tratat cu acetonitril, apoi cu (R)-pirolidin-3-amină (0,032 mL, 0,36 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit până la 90°C timp de 5,5 ore. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi bicarbonat de sodiu (1M apos). Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a dizolvat în acetonitril (1 mL), s-a tratat cu bromură de magneziu (0,022 g, 0,12 mmol), s-a sigilat şi încălzit până la 50°C timp de 10 minute. După răcire amestecul s-a repartizat între diclormetan şi clorură de amoniu (saturat). Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Stratul apos s-a ajustat până la pH = 1 cu HCl (apoasă) şi s-a extras din nou cu diclormetan. Soluţia apoasă s-a ajustat până la pH = 3 cu NaOH (apos) şi s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (10-55% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 4. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8,42 (s, 1H), 7,42, (q, J = 7,7 Hz, 1H ), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,07 (br s, 1H), 4,73 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,51 (br d, J = 12,8 Hz, 1 H ), 4,07 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,4-3,0 (m, 3H), 2,76 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H19F2N4O4: 417,14; găsit: 417,2.
Exemplul 5
Obţinerea Compusului 5
(4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxamidă
5
Etapa 1
Acid (4R,12aS)-7-metoxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxilic (Intermediarul 5-A) a fost obţinut într-o manieră similară cu acidul (3S,11aR)-6-metoxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidrooxazolo[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-8-carboxilic conform descrierii din WO 2011/119566, substituind (R)-3-aminobutan-1-olul cu (S)-2-aminopropan-1-olul. Sursa WO 2011/119566 este încorporată în întregime în prezentul document prin referinţă. O suspensie de Intermediar 5-A (24,8 mg, 0,080 mmol), sare de HCl de 1-(2,4-difluorofenil)ciclopropanamină (5-B, 21,9 mg, 0,107 mmol) şi HATU (48 mg, 0,126 mmol) în CH2Cl2 (2 mL) s-a agitat la temperatura ambiantă cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,1 mL, 0,574 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil înainte de spălare cu 10% de soluţie apoasă de acid citric (x1) şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (x1). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (MgSO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană 12 g) utilizând hexan, acetat de etil şi 20% de metanol în acetat de etil pentru a se obţine (4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-7-metoxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxamida, Intermediarul 5-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H24F2N3O5: 460,17; găsit 460,2.
Etapa 2
O suspensie de Intermediar 5-C (39 mg, 0,080 mmol) şi bromură de magneziu (42 mg, 0,2282 mmol) în acetonitril (2 mL) s-a agitat la 50°C. După 1 oră, amestecul de reacţie s-a agitat la 0°C, apoi s-a adăugat HCl 1 N (2 mL). După ce amestecul rezultat s-a diluat cu apă (~20 mL), produsul s-a extras cu diclormetan (x3) şi extractele combinate s-au uscat (MgSO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ preparativă pentru a se obţine (4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxamida, Compusul 5, ca o sare TFA. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,72 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 5,23 (dd, J = 5,6 şi 4,4 Hz, 1H), 4,98 (br quint, J = ~6,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 13,6 şi 4,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,6 şi 5,6 Hz, 1H ), 4,00-4,06 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,55 (br dd, J = 13,8 şi 1,8 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-1,31 (m, 4H). 19F RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,38 (s, 3F), -111,69 ~ -111,645 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 6
Obţinerea Compusului 6
(1R,4S)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-1,4-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamidă
6
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,100 g, 0,243 mmol), (S)-pirolidin-3-amină (0,043 mL, 0,485 mmol) şi carbonat de potasiu (0,067 g, 0,485 mmol) s-au suspendat în acetonitril (1,9 mL) şi acid acetic ( 0,1 mL) şi s-au încălzit până la 90°C timp de 1,5 ore. După răcire, amestecul s-a tratat cu bromură de magneziu (0,090 g) şi s-a încălzit până la 50°C timp de 30 de minute. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi HCl 0,2 M. Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (25-50% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 6. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 1H), 7,14-6,97 (m, 1H), 4,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,99-2,76 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H19F2N4O4: 417,14; găsit: 417,2.
Exemplul 7
Obţinerea Compusului 7
(2S,6R)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
7
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,050 g, 0,121 mmol), (1S,3R)-3-aminociclohexanol (0,028 g, 0,243 mmol) şi carbonat de potasiu (0,034 g, 0,243 mmol) s-au suspendat în acetonitril (0,95 mL) şi încălzit la 90°C timp de 0,5 ore. După răcire, acid acetic (0,050 mL) s-a adăugat şi amestecul s-a reîncălzit la 90°C timp de 2 ore. După răcire, amestecul s-a tratat cu bromură de magneziu (0,044 g) şi s-a încălzit la 50°C timp de 1 oră. După răcire, a doua porţie de bromură de magneziu (0,044 g) s-a adăugat şi amestecul s-a reîncălzit la 50°C timp de 15 minute. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi HCl 0,2 M. Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (40-80% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 7. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,48-7,29 (m, 1H), 7,31-7,13 (m, 1H), 7,13-6,97 (m, 1H), 5,56 (dd, J = 10,0, 4,1 Hz, 1H), 4,70 ( dd, J = 12,7, 4,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 12,5, 10,2 Hz, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,98-1,63 (m, 4H), 1,57-1,30 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 8
Obţinerea Compusului 8
(2R,6S)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
8
Compusul 8 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 7 utilizând (1R, 3S)-3-aminociclohexanol în loc de (1S, 3R)-3-aminociclohexanol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 1H), 7,23 (td , J = 10,6, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 10,1, 4,1 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39-4,27 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 12,6, 10,0 Hz, 1H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,00-1,64 (m, 4H), 1,58-1,30 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplele 9 şi 10
Obţinerea Compuşilor 9 şi 10
(2S,5R,13aS)-N-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamidă 9 şi (2R,5S,13aR)-N-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă 10
9 10
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic (1-A, 0,500 g, 1,59 mmol) s-a suspendat în acetonitril (6 mL) şi tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,550 mL, 3,17 mmol), (R)-1-(4-fluorofenil)etanamină (0,242 mg, 1,74 mmol) şi HATU (0,661 g, 1,74 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 2 ore şi s-a repartizat între acetat de etil şi apă. Stratul organic s-a separat şi s-a spălat cu HCl (10% ap.), bicarbonat de sodiu (1M ap.), s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat pentru a se obţine (R)-metil 1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilatul brut care s-a utilizat fără purificare în etapa următoare: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H26FN2O7: 437,17; găsit: 437,1.
Etapa 2
(R)-metil 1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat s-a suspendat în acetonitril (5,7 mL) şi acid acetic (0,6 mL) şi s-a tratat cu acid metansulfonic (0,031 mL, 0,477 mmol). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 75°C. După 7 ore, amestecul s-a răcit şi s-a utilizat fără purificare în etapa următoare: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H22FN2O7: 409,14; găsit: 409,0.
Etapa 3
(R)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (3,6 mL amestec brut din Etapa 2, 0,8 mmol) s-a diluat cu acetonitril (3,6 mL) şi s-a tratat cu cis-3-aminociclopentanol, sare de HCl (0,219 g, 1,6 mmol) şi carbonat de potasiu (0,276 g, 2,0 mmol). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 90°C. După 20 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au tratat cu o cantitate mică de acetonitril, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat.
Reziduul s-a suspendat în acetonitril (4 mL) şi s-a tratat cu bromură de magneziu (0,177 g). Amestecul s-a acoperit cu capac şi încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M ap.). Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (0-8% etanol:DCM) pentru a se obţine un amestec diastereomeric dorit de 9 and 10.
Amestecul s-a separat prin CLPÎ chirală utilizând Chiralpak AD-H cu 100% etanol ca eluent pentru a se obţine Compuşii 9 şi 10 în formă îmbogăţită enantiomeric:
Pentru Compusul 9: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23FN3O5: 428,16; găsit: 428,1. Timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 10,177 minute (Chiralpak AD-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 10,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,44 (dd, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 2H), 4,73-4,62 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,00 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Pentru compusul 10: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23FN3O5: 428,16; găsit: 428,1. Timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 14,061 minute (Chiralpak AD-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H ), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplul 11
Obţinerea Compusului 11
(2S,5R,13aS)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
11
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic (1-A, 0,315 g, 1,00 mmol) s-a suspendat în acetonitril (4 mL) şi s-a tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,348 mL, 2,00 mmol), sare de HCl de (R)-1-(2,4-difluorfenil)etanamină (0,213 mg, 1,10 mmol) şi HATU (0,418 g, 1,10 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră şi s-a repartizat între diclormetan şi HCl (10% ap.). Stratul organic s-a separat şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu (1 M ap.), s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat pentru a se obţine (R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilatul brut care s-a utilizat fără purificare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H25F2N2O7: 455,16; găsit: 455,1.
Etapa 2
(R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat s-a suspendat în acetonitril (3,6 ml) şi acid acetic (0,4 ml) şi s-a tratat cu acid metansulfonic(0,020 mL). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 75°C. După 16 ore, amestecul brut s-a răcit şi s-a utilizat fără purificare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H21F2N2O7: 427,13; găsit: 427,1.
Etapa 3
(R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (jumătate din amestecul brut din Etapa 2, cca 0,5 mmol) s-a diluat cu acetonitril (2,5 ml) şi s-a tratat cu (1S, 3R)-3-aminociclopentanol (0,110 g, 1,09 mmol) şi carbonat de potasiu (0,069 g, 0,50 mmol). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 90°C. După 15 minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a adăugat bromură de magneziu (0,184 g). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul s-a răcit şi s-a tratat cu o porţie suplimentară de bromură de magneziu (0,184 g). Amestecul de reacţie s-a reîncălzit la 50°C şi s-a agitat timp de 10 minute. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi HCl (0,2 M ap.). Straturile s-au separat, iar stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat, Purificarea prin CLPÎ preparativă (30-60% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului dorit 11. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,5 Hz , 1H), 7,29-7,12 (m, 1H), 7,13-6,93 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 9,8, 4,2 Hz, 1H), 5,28 (p, J = 7,3, 6,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 13,2, 4,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 13,1, 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplul 12
Obţinerea Compusului 12
(2R,5S,13aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
12
Compusul 12 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 11 utilizând (1R,3S)-3-aminociclopentanol în loc de (1S,3R)-3-aminociclopentanol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 10,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,12 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 5,35-5,20 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 13,1, 3,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,01 (dd, J = 12,8, 9,5 Hz, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,83 (d, J = 11,5 Hz, 1 H ), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,1.
Exemplul 13
Obţinerea Compusului 13
(2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
13
Compusul 13 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 11 utilizând (S)-1-(2,4-difluorofenil)etanamină în loc de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanamină şi utilizând numai o singură porţie de bromură de magneziu (0,184 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 5,29 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 12,9, 4,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,8 Hz, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 14
Obţinerea Compusului 14
(2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
14
Compusul 14 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 11 utilizând (S)-1-(2,4-difluorfenil)etanamină în loc de (R)-1-(2,4-difluorfenil)etanamină şi utilizând (1R,3S)-3-aminociclopentanol în loc de (1S,3R)-3-aminociclopentanol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,8, 3,8 Hz, 1H), 5,28 (p, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (s , 1H), 4,66 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 12,5, 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 13,0, 3,3 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,1.
Exemplul 15
Obţinerea Compusului 15
(2S,5R,13aS)-N-(4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
15
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxilic (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol) suspendat în acetonitril (36 mL) şi acid acetic (4 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,195 mL). Amestecul s-a încălzit la 75°C. După 7 ore, amestecul brut s-a răcit şi menţinut la -10°C timp de trei zile. Amestecul brut s-a reîncălzit la 75°C timp de 2 ore, s-a răcit şi s-a utilizat fără purificare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H21F2N2O7: 288,07; găsit: 288,1.
Etapa 2
Acid 1-(2,2-dihidroxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic brut (16,8 mL de amestec brut din Etapa 1, aprox. 4 mmol) s-a combinat cu (1S,3R)-3-aminociclopentanol (0,809 g, 8 mmol), s-a diluat cu acetonitril (16,8 mL) şi s-a tratat cu carbonat de potasiu (0,553 g, 4 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 85°C, s-a agitat timp de 15 minute, s-a răcit la temperatura ambiantă şi s-a agitat încă 16 ore. HCl (50 mL, 0,2M ap.) s-a adăugat şi soluţia limpede de culoare galbenă s-a extras de trei ori cu diclormetan. Substanţele organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat până la un solid galben. Acest material brut s-a precipitat din diclormetan/hexan pentru a se obţine intermediarul dorit 15-B ca o pulbere de culoare bej-deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 5,42 (dd , J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,72 (dd, J = 13,0, 3,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,09 (dd, J = 12,5, 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H17N2O6: 321,11; găsit: 321,2.
Etapa 3
Intermediar 15-B (0,040 g, 0,125 mmol) şi (4-fluorofenil)metanamină (0,017 g, 0,137 mmol) s-au suspendat în acetonitril (1 mL) şi s-au tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,033 mL, 0,187 mmol ) şi HATU (0,052 g, 0,137 mmol). După agitare timp de 30 de minute, amestecul de reacţie s-a tratat cu bromură de magneziu (0,046 g, 0,25 mmol) şi s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a tratat cu HCl (2 mL, 10% sol. ap.). După câteva minute, precipitatul s-a filtrat şi s-a spălat cu HCl (10% sol. ap.) şi apă. Purificarea prin CLPÎ preparativă a precipitatului (20-65% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului dorit 15. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H ), 7,19-7,09 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,58-4,42 (m, 3H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 1,92 (s, 5H), 1,83 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H21FN3O5: 414,15; găsit: 414,2.
Exemplul 16
Obţinerea Compusului 16
(2S,5R,13aS)-N-(2,3-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
16
Compusul 16 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 15 utilizând (2,3-difluorfenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,41 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,43-7,25 (m, 1H), 7,25-7,05 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,65-4,53 (m, 3H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 11,5, 3,0 Hz , 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 17
Obţinerea Compusului 17
(2S,5R,13aS)-N-(4-chloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
17
Compusul 17 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 15 utilizând (4-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,45-10,29 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,50-5,38 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,8, 9,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1 H ), 1,57 (dt, J = 11,9, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O5: 448,11; găsit: 448,2.
Exemplul 18
Obţinerea Compusului 18
(2S,5R,13aS)-N-(3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
18
Compusul 18 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 15 utilizând (3,4-difluorofenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,51-10,27 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,50-7,23 (m, 2H), 7,23-7,03 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 9,5, 3,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,8 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 19
Obţinerea Compusului 19
(1R,5S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-1,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][1,3]diazepin-10-carboxamidă
19
Etapele 1 şi 2
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 97,5 mg, 0,236 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1,9 mL), acid acetic (0,1 mL), carbonat de potasiu (145 mg, 1,05 mmol) şi (S)-piperidin-3-amină (82 mg, 0,472 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (89,1 mg, 0,48 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 90 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu ~5 mL de HCl 0,2M (ap.), pH-ul s-a ajustat la ~10, s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 19. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 1H), 6,81 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 4,89 (dd, J = 11,6, 3,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N4O4: 431,15; găsit: 431,2.
Exemplul 20
Obţinerea Compusului 20
(1S,5R)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-1,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][1,3]diazepin-10-carboxamidă
20
Etapele 1 şi 2
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 103,3 mg, 0,25 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1,9 mL), acid acetic (0,1 mL), carbonat de potasiu (159,8 mg, 1,16 mmol) şi (R)-piperidin-3-amina (90 mg, 0,52 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 40 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (96,5 mg, 0,52 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 80 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu ~5 mL de HCl 0,2M (ap.), pH-ul s-a ajustat la ~10, s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 20. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 1H), 7,05 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 4,56-4,47 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 4,05 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,07-2,89 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,54-1,46 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N4O4: 431,15; găsit: 431,2.
Exemplul 21
Obţinerea Compusului 21
(2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
21
Etapele 1 şi 2
(S)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (21-A, 1 mL, 0,23 M soluţie în 19:1 acetonitril:acid acetic, obţinut conform cu (R)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilatul 9-A din Exemplul 9, utilizând (S)-1-(4-fluorofenil)etanamină în loc de (R)-1-(4-fluorofenil)etanamină) s-a tratat cu (1S,3R)-3-aminociclopentanol (62 mg, 0,61 mmol) şi carbonat de potasiu (34 mg, 0,25 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (74 mg, 0,4 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 100 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 21. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (br s, 1H), 10,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,2 Hz, 1H), 5,15-5,04 (m, 2H ), 4,72-4,55 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 1,97-1,89 (m, 4H), 1,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22FN3O5: 428,16; găsit: 428,1.
Exemplul 22
Obţinerea Compusului 22
(2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
22
Etapele 1 şi 2
(S)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (21-A, 1 mL, 0,23 M soluţie în 19:1 acetonitril:acid acetic) s-a tratat cu (1R,3S)-3-aminociclopentanol (52 mg, 0,51 mmol) şi carbonat de potasiu (31 mg, 0,22 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (91 mg, 0,49 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 100 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 22. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (br s, 1H), 10,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,43 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 5,15-5,06 (m, 2H ), 4,66 (dd, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,82 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22FN3O5: 428,16; găsit: 428,1.
Exemplul 23
Obţinerea Compusului 23
(2S,5R,13aS)-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
23
Etapele 1 şi 2
15-B (41 mg, 0,13 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (2-fluorofenil)metanamină (17 mg, 0,14 mmol), HATU (67 mg, 0,18 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA ) (24 mg, 0,19 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi bromură de magneziu (47 mg, 0,26 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 23. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1 H ), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 2H), 5,40-5,32 (m, 1H), 5,29 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,67 (s, 3H), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 2,20-1,96 (m, 4H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,59 (dt, J = 12,4, 3,3 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20FN3O5: 414,15; găsit: 414,2.
Exemplul 24
Obţinerea Compusului 24
(2S,5R,13aS)-N-(3,5-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
Etapele 1 şi 2
15-B (44 mg, 0,14 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (3,5-difluorofenil)metanamină (32 mg, 0,23 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (37 mg, 0,29 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi s-a adăugat bromură de magneziu (57 mg, 0,31 mmol). Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 24. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H ), 6,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,78-4,41 (m, 3H), 4,32 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,30-1,97 (m, 4H), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,59 (d, J = 12,3 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 25
Obţinerea Compusului 25
(2S,5R,13aS)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
Etapele 1 şi 2
15-B (43 mg, 0,13 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metanamină (29 mg, 0,15 mmol), HATU (62 mg, 0,16 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (26 mg, 0,20 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi s-a adăugat bromură de magneziu (62 mg, 0,34 mmol). Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 25. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 2H), 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 9,3, 3,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,65-4,45 (m, 3H), 4,21 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12,4, 9,7 Hz, 1H), 2,11-1,89 (m, 4H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,53 (dt, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H19F4N3O5: 482,14; găsit: 482,2.
Exemplul 26
Obţinerea Compusului 26
(2S,5R,13aS)-N-(4-chloro-3-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
Etapele 1 şi 2
15-B (41 mg, 0,13 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (4-cloro-3-fluorofenil)metanamină (40 mg, 0,25 mmol), HATU (60 mg, 0,16 mmol) şi N,N- diizopropiletilamină (28 mg, 0,22 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi s-a adăugat bromură de magneziu (48 mg, 0,26 mmol). Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 26. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,24 (t, J = 6,1 Hz, 1 H ), 7,13-6,90 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,11-1,90 (m, 4H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,53 (d, J = 12,2 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O5: 448,11; găsit: 448,2.
Exemplul 27
Obţinerea Compusului 27
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
27
Etapa 1
O suspensie de compusul 1-A (1.004 g, 3,19 mmol), amina 27-A (688 mg, 3,35 mmol) şi HATU (1,453 g 3,82 mmol) în CH2Cl2 (20 mL) s-a agitat într-o baie de 0°C cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (2 mL, 11,48 mmol). După 1 oră la 0°C, amestecul de reacţie s-a concentrat până la un sirop, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă (x 2). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x 1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi. Vârful maxim s-a combinat şi s-a concentrat pentru a obţine 1,082 g (73%) de produs 27-B. După ce vârful minor s-a combinat şi s-a concentrat, reziduul concentrat s-a dizolvat în CH2Cl2 şi unele materiale insolubile s-au filtrat. Filtratul s-a concentrat pentru a obţine 361 mg ( 24%) de produs adiţional 27-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H25F2N2O7: 467,16; găsit: 467,1.
Etapele 2 şi 3
Compusul 27-B (81 mg, 0,174 mmol) s-a dizolvat într-un amestec (1 mL) de acetonitril (22 mL), AcOH (2 mL) şi acid metansulfonic (0,14 mL, 2,16 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la 65°C timp de 20 de ore. După ce soluţia rezultată s-a răcit la temperatura camerei, aminoalcool 27-D (50 mg, racemic, 0,363 mmol), K2CO3 (50 mg, 0,362 mmol) şi acetonitril (2 mL) s-au adăugat la soluţie. Amestecul rezultat s-a agitat pe o baie de 65°C timp de 1 oră. După ce amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, acesta s-a acidulat cu HCl 1 N (~2 mL), s-a diluat cu apă (~8 mL) şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au purificat prin CombiFlash pentru a se obţine 67 mg (82%) de compus 27-E. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 (td, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 6,85-6,57 (m, 2H), 5,33 (br, 1H), 5,26 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 2,11-1,91 (m, 4H), 1,88-1,71 ( m, 1H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,31-1,10 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,80 (q, J = 8,8 Hz, 1F), -112,05 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,1.
Etapa 4
Un amestec de compus 27-E (67 mg, 0,142 mmol) şi MgBr2 (66 mg, 0,358 mmol) în MeCN (3 mL) s-a agitat la 50°C timp de 30 de minute şi s-a răcit la 0°C înainte de a fi tratat cu HCl 1 N (3 mL).
După ce amestecul s-a diluat cu apă (~30 mL), produsul s-a extras cu CH2Cl2 (x 3) şi extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul s-a purificat prin CLPÎ preparativă şi s-a liofilizat pentru a obţine produsul 27 ca un amestec 1:1 cu acid trifluoracetic. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,57 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91-6,56 (m, 2H), 5,31 (dt, J = 14,3, 4,0 Hz, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 13,2, 3,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,8, 9,3 Hz, 1H), 2,28-1,96 (m, 5H), 1,88 (ddt, J = 12,1, 8,6, 3,7 Hz, 1H), 1,71-1,49 (m, 1H), 1,38-1,11 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,37 (s, 3F), -111,6 ~-111,75 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N3O5: 458,15; găsit: 458,1.
Exemplul 28
Obţinerea Compusului 28
(2S,6R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
28
Etapele 1 şi 2
Compusul 27-B (87 mg, 0,187 mmol) s-a dizolvat într-un amestec (2 mL) de acetonitril (22 mL), AcOH (2 mL) şi acid metansulfonic (0,14 mL, 2,16 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la 65°C timp de 20 de ore.
După ce soluţia rezultată s-a răcit la temperatura camerei, aminoalcool 28-A (44 mg, racemic, 0,382 mmol) şi acetonitril (2 mL) s-au adăugat la soluţie. După ce amestecul rezultat s-a agitat pe o baie de 65°C timp de 30 de minute, s-a adăugat K2CO3 (41 mg, 0,297 mmol) şi amestecul s-a agitat la 65°C timp de 21 de ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a acidulat cu HCl 1 N (~2 mL), s-a diluat cu apă (~8 mL) şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ preparativă şi fracţiunea care conţine produsul s-a liofilizat. După ce reziduul s-a dizolvat în acetat de etil, soluţia s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (x 1), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine 18 mg (20%) de compus 28-B sub formă de amestec 1:1 cu acid trifluoracetic. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,76 (dddd, J = 21,9, 11,2, 8,7, 2,3 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 4,53-4,36 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 1,84 (dtd, J = 19,7, 9,3, 8,8, 4,4 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 14,6, 2,5 Hz, 1H), 1,62-1,35 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 5H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,75 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,01 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O5: 486,18; găsit: 486,2.
Etapa 3
Compusul 28-B (18 mg, 0,037 mmol) s-a tratat cu MgBr2 astfel cum este descris în Etapa 4 a sintezei Compusului 27-E pentru a obţine Compusul 28. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,66 (s, 1H), 8,29 ( s, 1H), 7,59 (td, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 6,89-6,60 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 1H), 2,56-2,35 (m, 1H), 2,14 ( dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,66-1,37 (m, 3H), 1,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,41 (s, 3F, -111,79 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H23F2N3O5: 472,17, găsit: 472,1.
Exemplul 29
Obţinerea Compusului 29
(2R,6S)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
29
Etapele 1 şi 2
Compusul 29-B (13 mg, 14%) a fost obţinut din compusul 27-B (87 mg, 0,187 mmol) şi aminoalcool 29-A (45 mg, 0,391 mmol) într-o manieră similară cu cea descrisă în etapa 1 a sintezei Compusului 28-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,76 (dddd, J = 21,9, 11,2, 8,7, 2,3 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 4,53-4,36 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 1,84 (dtd, J = 19,7, 9,3, 8,8, 4,4 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 14,6, 2,5 Hz, 1H), 1,62-1,35 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 5H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,75 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,01 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O5: 486,18; găsit: 486,2.
Etapa 3
Compusul 29 a fost obţinut din compusul 29-B într-o manieră similară cu cea descrisă în etapa 2 a sintezei Compusului 16. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (td, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 6,89-6,60 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 1H), 2,56-2,35 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 16,1 , 5,9 Hz, 1H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,66-1,37 (m, 3H), 1,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,41 (s, 3F, -111,79 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H23F2N3O5: 472,17, găsit: 472,1.
Exemplul 30
Obţinerea Compusului 30
(2S,5R,13aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
30
Etapele 1 şi 2
Compusul 27-B (150 mg, 0,322 mmol) s-a dizolvat în acetonitril (2 mL), AcOH (0,2 mL) şi acid metansulfonic (0,007 mL, 0,108 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitată la 65°C timp de 20 de ore. După ce soluţia rezultată s-a răcit la temperatura camerei, aminoalcool 30-A (72,1 mg, chiral, 0,713 mmol), K2CO3 (89,4 mg, 0,647 mmol) şi acetonitril (2 mL) s-au adăugat la soluţie. Amestecul rezultat s-a agitat pe o baie de 65°C timp de 0,5 ore. După ce amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a acidulat cu HCl 1 N (~3 mL), s-a diluat cu apă (~12 mL) şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3 ). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au purificat prin CombiFlash pentru a se obţine 128 mg (84%) de compus 30-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,61 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,85-6,65 (m, 2H), 5,33 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99-3,87 (m, 1H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd, J = 12,3, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,79 (q, J = 8,8 Hz, 1F), -112,05 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,2.
Etapa 3
Un amestec de compus 30-B (128 mg, 0,272 mmol) şi MgBr2 (130 mg, 0,706 mmol) în MeCN (5 mL) s-a agitat la 50°C timp de 30 de minute şi s-a răcit la 0°C înainte de a fi tratat cu HCl 1 N (4 mL). După ce amestecul s-a diluat cu apă, produsul s-a extras cu CH2Cl2 (x 3) şi extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul s-a purificat prin CombiFlash pentru a obţine produsul 30. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,27 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,96-6,54 (m, 2H), 5,36-5,23 (m, 2H), 4,66 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 12,8, 9,4 Hz, 1H), 2,20-1,95 (m, 4H ), 1,89 (td, J = 11,4, 9,8, 6,7 Hz, 1H), 1,70-1,54 (m, 1H), 1,32-1,15 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,87 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,21 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N3O5: 458,15; găsit: 458,2.
Exemplul 31
Obţinerea Compusului 31
(2R,5S)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
31
Etapele 1 şi 2
Compusul 31-B (123 mg, 81%) a fost obţinut din compusul 27-B (150 mg, 0,322 mmol) şi aminoalcool 31-A (70,3 mg, 0,695 mmol) într-o manieră similară cu cea descrisă în etapele 1 şi 2 ale sintezei Compusului 30-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,62 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,91-6,63 (m, 2H), 5,33 (t , J = 4,1 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 4,03 (s, 3H) , 3,93 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd, J = 12,3, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,79 (q, J = 9,2, 8,7 Hz, 1F), -112,03 (h, J = 8,1, 7,5 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,1.
Etapa 3
Compusul 31 a fost obţinut din compusul 31-B într-un mod similar cu cel descris în etapa 3 a sintezei Compusului 30. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,26 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,58 (td, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 6,90-6,56 (m, 2H), 5,32 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 5,27-5,22 (m, 1H), 4,64 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,01-3,79 (m, 1H), 2,28-1,95 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42-1,08 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,95 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,22 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N3O5: 458,15; găsit: 458,1.
Exemplul 32
Obţinerea Compusului 32
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclobutil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
32
O soluţie de compus 32-A (22,2 mg, 0,069 mmol), compus 32-B (18,7 mg, 0,102 mmol) şi HATU (43 mg, 0,113 mmol) în CH2Cl2 (2 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,075 mL, 0,431 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă (x 2). După fracţiunile apoase s-au extras cu EA (x 1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat, s-au concentrat şi s-au uscat în vid.
Un amestec format din produsul brut de mai sus şi MgBr2 (35 mg, 0,190 mmol) în MeCN (2 mL) s-a agitat pe o baie de 50°C timp de 1 oră şi răcit la 0°C înainte de a fi tratat cu HCl 1 N (~1 mL). Soluţia rezultată s-a diluat cu apă şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul s-a purificat prin CLPÎ preparativă şi s-a liofilizat pentru a obţine Compusul 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), ~9,3 (br, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,50 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,72 ( ddd, J = 11,2, 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,48-5,12 (m, 2H), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,33-1,98 (m, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (ddd, J = 12,4, 4,1, 2,7 Hz, 1H). 19F RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,39 (s, 3F), -110,50 (q, J = 9,2 Hz, 1F), -112,65 (p, J = 7,8 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,0.
Exemplul 33
Obţinerea Compusului 33
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopentil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
33
Compusul 33 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 33-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ10,70 (s, 1H), ~9,5 (br, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,43 (td, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 6,72 (ddd, J = 11,5, 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,48-5,18 (m , 2H), 4,68 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,0, 9,4 Hz, 1H), 2,72-2,45 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 6H), 1,96-1,75 (m, 5H), 1,60 (ddd, J = 12,5, 4,1, 2,7 Hz, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,41 (s, 3F), -107,86 (q, J = 9,4 Hz, 1F), -113,13 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O5: 486,18; găsit: 485,9.
Exemplul 34
Obţinerea Compusului 34
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclohexil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
34
Compusul 34 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 34-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ10,83 (s, 1H), ~9,6 (br, 1H), 8,44 ( s, 1H), 7,37 (td, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 6,97-6,76 (m, 1H), 6,69 (ddd, J = 11,9, 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,48-5,18 (m, 2H), 4,68 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 13,1, 4,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,0, 9,4 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,29-1,96 (m, 4H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,61 (ddd, J = 12,5, 4,1, 2,7 Hz, 1H), 1,30 ( br, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,41 (s, 3F), -107,86 (q, J = 9,4 Hz, 1F), -113,13 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C26H28F2N3O5: 500,20; găsit: 500,0.
Exemplul 35
Obţinerea Compusului 35
(2S,5R)-N-(4-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
35
Compusul 35 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 35-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ10,95 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), ~7,6 ( br, 1H), 7,38 (td, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 11,7, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 14,4, 4,0 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 4,11-3,81 (m, 5H), 2,60 ( d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,33-2,17 (m, 2H), 2,18-1,97 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,61 (dt, J = 12,5, 3,3 Hz, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,40 (s, 3F), -108,78 (q, J = 10,3, 9,8 Hz, 1F), -112,63 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O6: 502,18; găsit: 502,0.
Exemplul 36
Obţinerea Compusului 36
(2S,5R)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
36
Compusul 36 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 36-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,65-7,44 (m, 1H), 6,95 (ddd, J = 9,6, 5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,92-6,79 (m, 1H), 6,15 (h, J = 7,4 Hz, 1H), ~6 ( br, 1H), 5,41 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H ), 4,05 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1H), 2,26-1,99 (m, 4H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,62 (dt, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -75,23 (t, J = 6,9 Hz, 3F), -76,33 (s, 3F), -108,31 (m, 1F), -112,30 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H19F5N3O5: 500,12; găsit: 500,1.
Exemplul 37
Obţinerea Compusului 37
(3S,11aR)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidrooxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamidă
37
Etapa 1
Metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (27-B, 0,150 g, 0,32 mmol) în acetonitril (1,5 mL) şi acid acetic (0,2 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,05 mL), s-a sigilat cu un capac galben şi s-a încălzit la 70°C. După 16 ore, amestecul s-a răcit pentru a produce o soluţie brută de metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat 27-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 439; găsit: 439.
Etapele 2 şi 3
Metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (27-C, 0,32 mmol, amestecul brut din etapa anterioară) s-a dizolvat în acetonitril (1,5 mL) şi acid acetic (0,2 mL). (S)-2-aminopropan-1-ol (0,048 g, 0,64 mmol) şi K2CO3 (0,088 g, 0,64 mmol) s-au adăugat la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 70°C. După 3 ore, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a adăugat bromură de magneziu (0,081 g, 0,44 mmol). Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a adăugat acid clorhidric 1 N (0,5 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu MeOH (2 mL). După filtrare, produsul brut s-a purificat prin CLPÎ preparativă (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) pentru a obţine Compusul 37 sub formă de sare TFA. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 (s, 1H), 7,62 (td, J = 9,2, 8,7, 6,5 Hz, 1H), 7,02-6,78 (m, 2H), 5,53-5,20 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 12,3, 4,2 Hz, 1H), 4,40 (dq, J = 19,1, 6,7 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 12,2, 10,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,22 (s, 4H). 19F-RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -113,66- -113,95 (m, 1F), -113,94- -114,29 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432.; găsit: 432.
Exemplul 38
Obţinerea Compusului 38
(1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
38
Etapa 1
O soluţie de compus 38-A (1562 mg, 5,799 mmol) (vezi Exemplul 41b în WO 97/05139) în THF (10 mL) s-a agitat la -78°C cu adăugarea a LiBH4 2,0 M în THF (3,2 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei. După 3 ore, LiBH4 2,0 M suplimentar în THF (3,2 mL) s-a adăugat şi soluţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 17,5 ore. După ce amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi s-a adăugat încet apă, cele două faze s-au separat, şi fracţiunea apoasă separată s-a extras cu acetat de etil (x 1). Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă (x 1), s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,11 (s, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,28-1,23 (d, J = 10 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H22NO3: 228,16; găsit: 227,7.
Etapa 2
O soluţie de compus 38-B (589 mg, 2,591 mmol) şi NEt3 (0,47 mL, 3,369 mmol) în CH2Cl2 (6 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea MsCl (0,22 mL, 2,842 mmol). După 1 oră la temperatura camerei, amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x 1), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,39-4,28 (m, 1H), 4,16 (s, 0,4H), 4,06 (s, 0,6H), 3,98 (dd, J = 10,0, 8,7 Hz, 0,6H ), 3,86 (t, J = 9,6 Hz, 0,4 H), 3,51 (dd, J = 9,3, 3,7 Hz, 0,6 H), 3,43 (dd, J = 9,3, 3,6 Hz, 0,4 H), 3,02 (s, 3H ), 2,59 (m, 1H), 1,82-1,58 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 9H), 1,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 0,6H), 1,29 (s, 0,4H).
Etapa 3
La o soluţie de compus 38-C (769 mg, 2,518 mmol) în DMF (5 mL) s-a adăugat azidă de sodiu (819 mg, 12,6 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 15 ore, la 80°C timp de 5 ore şi 100°C timp de 19 ore. Amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie LiCl de 5% şi produsul s-a extras cu acetat de etil (x 2). După ce fracţiunile organice s-au spălat cu apă (x 1), două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-D. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,16 (s, 0,4H), 4,06 (s, 0,6H), 3,61 (dd, J = 12,2, 3,6 Hz, 0,6 H), 3,51 (dd, J = 12,1, 3,2 Hz, 0,4 H), 3,38 (dd, J = 9,4, 3,4 Hz, 0,6 H), 3,26 (dd, J = 9,8, 3,3 Hz, 0,4 H), 3,06 (dd, J = 12,2, 9,4 Hz, 0,6 H), 3,01-2,92 (m, 0,4 H), 2,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,82-1,57 (m, 4H), 1,46 (d, J = 3,0 Hz, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,28 (m, 0,6H), 1,27-1,23 (m, 0,4H).
Etapa 4
La o soluţie de compus 38-D (507 mg, 2.009 mmol) în acetat de etil (10 mL) şi EtOH (10 mL) s-a adăugat 10% Pd/C (52 mg). Amestecul de reacţie s-a agitat în atmosferă de H2 timp de 1,5 ore. Amestecul s-a filtrat prin celită şi filtratul s-a concentrat pentru a obţine Compusul brut 38-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H23N2O2: 227,18; găsit: 226,8.
Etapa 5
Amestecul de compus brut 38-E (206 mg, 0,910 mmol), compusul 38-F (330 mg, 0,953 mmol) şi NaHCO3 (154 mg, 1,833 mmol) în apă (3 mL) şi EtOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 20 de ore. După ce amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil (x 2), extractele s-au spălat cu apă (x 1), s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine produsul brut piridina.
Reziduul brut (388 mg) s-a dizolvat în CH2Cl2 (4 mL) şi HCl 4N în dioxan (4 mL). După 1,5 ore suplimentare s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (4 mL) şi s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen (x 1) şi s-a uscat în vid timp de 30 de minute.
Reziduul brut şi 1,8-diazabicicloundec-7-enă (DBU) (1,06 mL, 7,088 mmol) în toluen (10 mL) s-a agitat pe o baie de 110°C. După 30 de minute, amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând acetat de etil - 20% MeOH/acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine compusul 38-G. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,03 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H), 5,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,87-1,67 (m, 4H), 1,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H25N2O5: 409,18; găsit: 409,2.
Etapa 6
Amestecul de compus 38-G (232 mg, 0,568 mmol) în THF (3 mL) şi MeOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1 N (3 mL). După 1 oră, amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1 N (~3,1 mL), s-a concentrat, iar reziduul s-a concentrat cu toluen (x 3). După ce reziduul s-a uscat în vid timp de 30 de minute, o suspensie de reziduu brut, 2,4-difluorobenzilamină (86 mg, 0,601 mmol) şi HATU (266mg, 0,700 mmol) s-a adăugat în CH2Cl2 (4 mL) şi DMF (4 mL) şi s-a agitat la 0°C cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,7 mL, 4,019 mmol). După 45 de minute, 2,4-difluorbenzilamină suplimentară (86 mg, 0,559 mmol), HATU (266 mg, 0,700 mmol) şi N, N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,7 mlL 4,019 mmol) s-au adăugat la temperatura camerei. După 1,25 de ore, amestecul s-a concentrat pentru a îndepărta cea mai mare parte de CH2Cl2, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu LiCl de 5% (x 2). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x 1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin Combiflash (coloană de 40 g) utilizând acetat de etil - 20% MeOH/acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-H. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,40-7,27 (m, 4H), 6,87-6,75 (m, 2H), 5,39 (d , J = 10,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,68-4,53 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,88-1,62 (m, 4H), 1,59-1,42 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,17 (q, J = 7,6 Hz, 1F), -114,79 (q, J = 8,6 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H26F2N3O4: 506,19; găsit: 506,2.
Etapa 7
Compusul 38-H (240 mg, 0,475 mmol) s-a dizolvat în TFA (3 mL) la temperatura camerei timp de 30 de minute şi soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând CH2Cl2 - 20% MeOH în CH2Cl2 ca eluenţi. După ce fracţiunile de produs colectate s-au concentrat, reziduul s-a triturat în MeCN (~2 mL) la 0°C timp de 15 minute, iar solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu MeCN. Solidele colectate s-au uscat în vid pentru a obţine Compusul 38.
Filtratul s-a concentrat, iar reziduul s-a dizolvat în MeCN (~1 mL) şi apă (~1 mL) prin încălzire. Soluţia s-a răcit lent la temperatura camerei şi apoi într-o baie de gheaţă timp de 15 minute. Solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu MeCN, apoi s-au uscat în vid pentru a obţine Compusul adiţional 38. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,68 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H ), 7,41-7,31 (m, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 4,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,71-4,53 (m, 2H), 4,07 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,90-3,67 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,28 (m, 1F), -114,74 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F2N3O4: 416,14; găsit: 416,3.
Exemplele 39 şi 40
Obţinerea Compuşilor 39 şi 40
(2R,3S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-3-metil-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă 39 şi (2S,3R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-3-metil-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă 40
39 40
Etapa 1
Cianura de cupru (290 mg, 3,27 mmol) s-a suspendat în 3,3 mL de THF şi s-a răcit la -78°C. O soluţie 1,6 M de MeLi (4,1 mL, 6,56 mmol) în eter dietilic s-a adăugat prin picurare, soluţia de reacţie s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei pe parcursul a 2 ore şi s-a răcit din nou la -78°C. Terţ-butil (1R,3R,5S)-6-oxabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamat (330 mg, 1,66 mmol) s-a adăugat prin picurare în 3,3 mL de THF, după care s-a adăugat trifluorură de bor - dietileterat (0,25 mL, 1,99 mmol), s-a lăsat să se încălzească la -30°C timp de 30 de minute şi s-a agitat între -35°C şi -25°C timp de o oră. Soluţia de reacţie s-a încălzit apoi la temperatura camerei şi s-a stins cu un amestec de NH3 saturat (ap.)/NH4 (ap.), s-a extrasă la EtOAc, s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat, s-a concentrat şi s-a purificat prin CGS (0-10 % EtOH/DCM) pentru a se obţine terţ-butil (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilciclopentilcarbamat racemic. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,16 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,74 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 1,98 (dt, J = 13,3, 7,0 Hz, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2
3 mL de HCl/dioxan (4M, 12 mmol) s-a adăugat la o soluţie de terţ-butil (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilciclopentilcarbamat racemic (182 mg, 0,85 mmol) în 3 mL de dioxan. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, s-a concentrat şi de două ori s-a dispersat cu toluen pentru a obţine (1S,2S,4S)-4-amino-2-metilciclopentanol racemic.
Etapa 3
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 310 mg, 0,75 mmol), (1S,2S,4S)-4-amino-2-metilciclopentanol racemic (115 mg, 0,76 mmol) şi carbonat de potasiu (232 mg, 1,68 mmol) s-au preluat în 3,8 mL de acetonitril/0,2 mL de acid acetic şi s-au agitat la 90°C timp de 2 ore, după care amestecul de reacţie s-a repartizat între DCM şi soluţie de sare, faza apoasă s-a extras cu DCM, fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CGS (0-10% EtOH/DCM) pentru a se obţine intermediarul 39-A.
Etapa 4
Intermediarul 39-A (190 mg) s-a separat prin CLPÎ preparativă chirală pe o coloană Lux Cellulose-2 utilizând 9:1 ACN:MeOH ca eluent pentru a obţine Intermediarii 39-B (vârful primei eluţii) şi 40-A (vârful celei de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru intermediarul 39-B: (stereochimie absolută confirmată prin cristalografie cu raze X), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 3,98 minute (coloană Lux Cellulose-2 IC, 150 x 4,6 mm, 2 mL/min 9:1 ACN:MeOH). Pentru intermediarul 40-A: (stereochimie absolută confirmată prin cristalografie cu raze X), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 6,35 minute (coloană Lux Cellulose-2 IC, 150 x 4,6 mm, 2 mL/min 9:1 ACN:MeOH).
Etapa 5a
Bromură de magneziu (68 mg, 0,37 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 39-B (83 mg, 0,18 mmol) în 2 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin cromatografie pe silicagel (0-10% EtOH/DCM) pentru a obţine Compusul 39. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,32 (s, 1H ), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H), 5,28 ( t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 3,72 ( q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,51 (dq, J = 13,7, 6,8, 6,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,7, 8,3, 2,3 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,7 Hz , 1H), 1,77 (ddd, J = 12,7, 4,0, 2,9 Hz, 1H), 1,61 (dt, J = 14,6, 5,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Etapa 5b
Bromură de magneziu (59 mg, 0,32 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 40-A (70 mg, 0,15 mmol) în 2 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin cromatografie pe silicagel (0-10% EtOH/DCM) pentru a obţine Compusul 40. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,32 (s, 1H ), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H), 5,28 ( t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 3,72 ( q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,51 (dq, J = 13,7, 6,8, 6,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,7, 8,3, 2,3 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,7 Hz , 1H), 1,77 (ddd, J = 12,7, 4,0, 2,9 Hz, 1H), 1,61 (dt, J = 14,6, 5,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 41
Obţinerea Compusului 41
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
41
Etapa 1
O soluţie de 41-A (2020 mg, 7,463 mmol) (obţinută prin aceeaşi metodă ca 38-A) în THF (14 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (7,5 mL, 15 mmol). După ce amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 21 de ore, acesta s-a răcit la temperatura de 0°C şi s-a diluat cu EA înainte de a adăuga încet apă pentru a-l stinge. După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EA (x 1) şi cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă (x 1), s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a obţine 41-B. CLSM- IEP+ (m/z): [M-C4H8+ H]+ calculat pentru C8H14NO3: 172,10; găsit: 171,95.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-B (1,6 g, 7,05 mmol) şi trietilamină (0,94 g, 9,3 mmol) în DCM (20 mL). Clorură de metansulfonil (0,91 g, 8,0 mmol) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu apă (2x). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a obţine 41-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 306; găsit: 306.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-C (2,1 g, 6,9 mmol) şi azidă de sodiu (2,3 g, 34,5 mmol) în DMF (10 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la 100°C peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu apă (2x). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a obţine 41-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 253; găsit: 253.
Etapa 4
La o soluţie (purjată cu N2) de reactiv 41-D (1,3 g) în EA (20 mL) şi EtOH (20 mL) s-a adăugat Pd/C (130 mg). Amestecul s-a agitat în atmosferă de H2 timp de 3 ore. Amestecul s-a filtrat prin celită şi filtratul s-a concentrat pentru a obţine Compusul 41-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 227; găsit: 227.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-E (1,05 g, 4,62 mmol) şi reactiv 38-F (1,6 g, 4,62 mmol) în etanol (20 mL). Bicarbonat de sodiu (0,77 g, 9,2 mmol) în apă (20 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu apă (2x). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut (2,4 g) s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 556; găsit: 556.
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu produsul brut din reacţia anterioară în HCl 4 N/dioxan (24,7 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare, intermediarul (2,1 g) şi DBU (3,27 g, 21,5 mmol) în toluen (30 mL) s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine 41-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 409; găsit: 409.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-F (0,5 g, 1,22 mmol) în THF (5 mL) şi MeOH (5 mL). KOH 1 N (3,7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (3,7 mL), s-a concentrat pentru a îndepărta majoritatea solvenţilor organici şi s-a extras cu EtOAc (2 x). Straturile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a obţine compusul 41-G.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-G (0,14 g, 0,37 mmol), (2,4,6-trifluorofenil)metanamină (0,12 g, 0,73 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,24 g, 1,84 mmol) şi HATU (0,28 g, 0,74 mmol) s-au dizolvat în DCM (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-acetat de etil pentru a obţine Compusul 41-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 524,5; găsit: 524,5.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 41-H (0,13 g, 0,25 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 41. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,61 (s, 1H), 10,70-10,01 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,65 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 10,9 Hz, 1 H ), 3,93-3,58 (m, 2H), 2,67 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,08-1,41 (m, 7H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,22 (d, J = 11,6 Hz, 1F), -111,04 - - 112,79 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 434; găsit: 434.
Exemplul 42
Obţinerea Compusului 42
(2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
42
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic (3,15 g, 10 mmol) în acetonitril (36 mL) şi acid acetic (4 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,195 mL, 3 mmol) şi s-a plasat într-o baie de 75°C. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 7 ore, s-a răcit şi s-a depozitat la -10°C timp de 3 zile şi s-a reîncălzit la 75°C timp de încă 2 ore. Acest material s-a răcit şi s-a utilizat brut în etapa următoare.
Etapa 2
Amestecul de reacţie brut de la etapa 1 (20 mL, 4,9 mmol) s-a transferat într-un balon conţinând (1R,3S)-3-aminociclopentanol (0,809 g, 8 mmol). Amestecul s-a diluat cu acetonitril (16,8 mL), s-a tratat cu carbonat de potasiu (0,553 g, 4 mmol) şi s-a încălzit la 85°C. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura ambiantă şi s-a agitat peste noapte. HCl 0,2M (50 mL) s-a adăugat, iar soluţia limpede de culoare galbenă s-a extras cu diclormetan (2x 150 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat până la obţinerea a 1,49 g de un solid portocaliu deschis. Recristalizarea din diclormetan:hexan a condus la obţinerea intermediarului 42A dorit: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H17N2O6: 321,11; găsit: 321,3.
Etapa 3
Intermediarul 42-A (0,225 g, 0,702 mmol) şi (2,4,6-trifluorofenil)metanamină (0,125 g, 0,773 mmol) s-au suspendat în acetonitril (4 mL) şi tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,183 mmol, 1,05 mmol). La această suspensie s-a adăugat (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metaniminiu hexafluorofosfat (HATU, 0,294 g, 0,774 mmol). După 1,5 ore, amestecul de reacţie brut s-a preluat în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H21F3N3O5: 464,14; găsit: 464,2.
Etapa 4
La amestecul de reacţie brut din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (0,258 g, 1,40 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C, timp de 10 minute, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă şi s-a extras de două ori cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin cromatografie pe silicagel (EtOH/diclormetan) urmată de CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 42: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 10,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,43 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,56-4,45 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 12,7 , 9,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,13; găsit: 450,2.
Exemplul 43
Obţinerea Compusului 43
(12aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
43
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-G (0,14 g, 0,37 mmol), (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanamină (0,12 g, 0,74 mmol), N,N-diizopropiletilamină (0,24 g, 1,84 mmol) şi HATU (0,28 g, 0,74 mmol) şi s-au dizolvat în DCM (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a obţine Compusul 43-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 520; găsit: 520.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 43-A (0,14 g, 0,27 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 43. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,65 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,22 ( s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99-6,62 (m, 2H), 5,64-5,32 (m, 1H), 4,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 11,5 Hz , 1H), 3,93-3,63 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,08-1,40 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -113,09 (m, 1F), -115,01 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 430; găsit: 430.
Exemplul 44
Obţinerea Compusului 44
(13aS)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
44
Etapa 1
Compusul 15-B (40 mg, 0,12 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2,3,4-trifluorobenzilamină (29 mg, 0,18 mmol), HATU (53 mg, 0,14 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (20 mg, 0,16 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 44-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (63 mg, 0,34 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de o oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) în compusul 44. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 10,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,27 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,5 , 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,76-4,47 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 12,8, 9,7 Hz, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,13; găsit: 450,2.
Exemplul 45
Obţinerea Compusului 45
(13aS)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
45
Etapa 1
Compusul 15-B (38 mg, 0,12 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2,4,6-trifluorobenzilamină (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 45-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de o oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 45. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 10,37-10,25 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,66-4,40 (m, 4H), 3,95 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 4H), 1,77 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,13; găsit: 450,2.
Exemplul 46
Obţinerea Compusului 46
(13aS)-N-(2,6-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
46
Etapa 1
Compusul 15-B (38 mg, 0,12 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2,6-difluorobenzilamină (19 mg, 0,14 mmol), HATU (56 mg, 0,15 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA ) (20 mg, 0,15 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 90 de minute, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului A şi formarea intermediarului 46-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (50 mg, 0,27 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de o oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 46. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 10,33-10,26 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H ), 5,02 (s, 1H), 4,66-4,45 (m, 4H), 3,95 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 4H), 1,77 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 47
Obţinerea Compusului 47
(1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
47
Etapa 1
Acid brut 41-G (0,45 g, 1,18 mmol), 2,4-difluobenzilamină (0,35 g, 2,44 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,79 g, 6,11 mmol) şi HATU (0,93 g, 2,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a obţine Compusul 47-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 506; găsit: 506.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 47-A (0,5 g, 0,99 mmol) în TFA (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 47. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,70 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,29 (m, 1H), 6,95-6,58 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 4,02-3,54 (m, 3H), 2,68 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,00-1,40 (m, 8H). 19F RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,31 (d, J = 8,0 Hz, 1F), -114,77 (d, J = 8,4 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 416; găsit: 416.
Exemplul 48
Obţinerea Compusului 48
(1S,4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
48
48-B a fost obţinut în mod analog cu 55-H din Exemplul 55, substituind 48-A cu 55-A. Compusul 48 a fost obţinut în mod similar cu compusul 38 din Exemplul 38, substituind 48-B cu 38-B pentru a obţine compusul 48. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,79 (s, 1H), 10,44 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 6,86-6,74 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 2H), 2,83 (s, 1H), 1,92-1,68 (m, 6H). 19F RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,3 (m, 1F), -114,8 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O4: 416,14; găsit: 416,07.
Exemplul 49
Obţinerea Compusului 49
(2S,5R,13aS)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
49
Etapa 1
Compusul 15-B (44 mg, 0,14 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metanamină (38 mg, 0,18 mmol, sare de HCl), HATU (69 mg, 0,18 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,07 mL, 0,40 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 49-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (51 mg, 0,28 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute, s-a acidulat cu soluţie apoasă de 10% de HCl, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au triturat cu metanol urmat de eter dietilic pentru a obţine Compusul 49. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 10,80-10,70 (m, 1H), 8,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,8 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,82 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F3N4O5: 465,14; găsit: 465,2.
Exemplele 50 şi 51
Obţinerea Compuşilor 50 şi 51
N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-2,3,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,6,3]dioxazocin-11-carboxamidă 50 şi 51
50 51
Etapa 1
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 392 mg, 0,95 mmol) (Exemplul 87), cis-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol racemic (WO 2012/145569) (112 mg, 0,95 mmol) şi carbonat de potasiu (134 mg, 0,97 mmol) s-au preluat în 3,8 mL de acetonitril/0,2 mL de acid acetic şi s-a agitat la temperatura de 90°C timp de 90 de minute, după care amestecul de reacţie s-a repartizat între DCM şi soluţie de sare, faza apoasă s-a extras cu DCM, fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CGS (0-10% EtOH/DCM) pentru a obţine Intermediarul 50-A.
Etapa 2
Intermediarul 50-A (40 mg) s-a separat prin CFS chirală pe o coloană CI Chiralpak utilizând 10% de DMF în dioxid de carbon supercritic ca eluent pentru a obţine Intermediarul 50-B (vârful primei eluţii) şi 51-A (vârful celei de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru intermediarul 50-B: (stereochimie absolută necunoscută), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 11,48 minute (coloană CI Chiralpak, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min MeOH). Pentru intermediarul 51-A: (stereochimie absolută necunoscută), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 14,35 minute (coloană CI Chiralpak, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min MeOH).
Etapa 3a
Bromură de magneziu (12 mg, 0,06 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 50-B (10,5 mg, 0,02 mmol, stereochimie absolută necunoscută) în 1 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, şi faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 50. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,35 (q, J = 8,6, 8,2 Hz, 1H), 6,81 (q, J = 8,7, 8,0 Hz, 2H), 6,41 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 12,4, 10,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,27 (dt, J = 13,3, 3,1 Hz, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O6: 448,40; găsit: 448,2.
Etapa 3b
Bromură de magneziu (13 mg, 0,07 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 51-A (13,2 mg, 0,03 mmol, stereochimie absolută necunoscută) în 1 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, şi faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 51. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,35 (q, J = 8,6, 8,2 Hz, 1H), 6,81 (q, J = 8,7, 8,0 Hz, 2H), 6,41 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 12,4, 10,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,27 (dt, J = 13,3, 3,1 Hz, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O6: 448,40; găsit: 448,2.
Exemplul 52
Obţinerea Compusului 52
(2S,5R,13aS)-N-(2-ciclopropoxi-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
52
Etapa 1
O soluţie ciclopropanol (1,9 g, 29 mmol) în 20 mL de dioxan s-a adăugat prin picurare la o soluţie de 0°C de hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei mineral, 1,04 g, 26 mmol) în 80 mL de dioxan. Amestecul de reacţie s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, 2,4-difluorobenzonitril (3,48 g, 25 mmol) s-a adăugat în porţii, iar temperatura de reacţie s-a ridicat la 95°C. Soluţia de reacţie s-a răcit la temperatura camerei după agitare timp de 18 ore, s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat de două ori cu apă şi de două ori cu soluţie de sare, s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat şi s-a concentrat pe silicagel. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (0-10% EtOAc/hexan) a condus la obţinerea 2-ciclopropoxi-4-fluorobenzonitrilului. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,52 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 3,87-3,76 (m, 1H), 0,87 (m, 4H).
Etapa 2
La o temperatura de suspensie de 0°C de hidrură de litiu şi aluminiu în THF (1M, 15 mL, 15 mmol) s-a adăugat prin picurare 2-ciclopropoxi-4-fluorobenzonitril în 14 mL de eter dietilic. Soluţia de reacţie s-a agitat timp de 3 ore, încălzindu-se treptat la temperatura camerei, moment în care s-a răcit din nou la 0°C, 8 mL suplimentare de hidrură de litiu şi aluminiu în THF (1M, 8 mmol) şi s-a agitat timp de încă 90 de minute. Reacţia s-a stins prin adăugarea secvenţială a 0,9 mL de apă, 0,9 mL de NaOH de 15% (apos) şi 2,7 mL de apă. Reacţia s-a filtrat prin celită cu clătiri cu eter dietilic, s-a uscat pe MgSO4 şi s-a concentrat pentru a obţine 2-ciclopropoxi-4-fluorobenzilamină cu puritate suficientă pentru a fi utilizată brută. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,17-7,08 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 10,9, 2,4 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,78-3,66 (m, 3H), 0,89-0,72 (m, 4H).
Etapa 3
Compusul 15-B (46 mg, 0,14 mmol) s-a preluat în 1 ml de acetonitril şi s-a tratat cu 2-ciclopropoxi-4-fluorbenzilamină (32 mg, 0,18 mmol), HATU (62 mg, 0,16 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,04 mL, 0,22 mmol), şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a prezentat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 52-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 4
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (56 mg, 0,30 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute, s-a acidulat cu soluţie apoasă de 10% de HCl, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 52. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 2H), 4,04-3,91 (m, 2H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 12,4, 3,5 Hz, 1H), 0,80 (q, J = 6,3, 5,7 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 6,0, 4,9 Hz, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H25FN3O6: 470,17; găsit: 470,1.
Exemplul 53
Obţinerea Compusului 53
(2R,5S,13aR)-N-(2-ciclopropoxi-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
53
Etapa 1
Compusul 42-A (46 mg, 0,14 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2-ciclopropoxi-4-fluorbenzilamină (33 mg, 0,18 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,04 mL, 0,24 mmol), şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a prezentat consumarea completă a compusului 42-A şi formarea intermediarului 53-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute, s-a acidulat cu soluţie apoasă de 10% de HCl, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 53. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,5 , 2,5 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 2H), 4,04-3,91 (m, 2H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 12,4, 3,5 Hz, 1H), 0,80 (q, J = 6,3, 5,7 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 6,0, 4,9 Hz, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H25FN3O6: 470,17; găsit: 470,1.
Exemplul 54
Obţinerea Compusului 54
(2R,5S)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
54
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 54-A (0,02 g, 0,06 mmol), (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanamină (0,019 g, 0,09 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,048 g, 0,38 mmol) şi HATU (0,036 g, 0,09 mmol) în DCM (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a obţine 54-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 514; găsit: 514.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 54-B (0,03 g, 0,058 mmol) şi bromură de magneziu (0,03 g, 0,15 mmol) în acetonitril (2 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a adăugat acid clorhidric 1 N (0,5 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu MeOH (2 mL). După filtrare, produsul brut s-a purificat prin CLPÎ preparativă (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) pentru a obţine compusul 54 sub formă de sare de TFA. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,28 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,54 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-6,76 (m, 2H ), 6,40-5,98 (m, 1H), 5,57-5,18 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,29 (dd, J = 13,1, 4,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12,9, 9,3 Hz, 1H), 2,39-1,94 (m, 4H), 1,86 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,60 (dt, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -75,30 (t, J = 6,8 Hz, 3 F), -108,33 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1F), -111,56 - - 113,23 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 500; găsit: 500.
Exemplul 55
Obţinerea Compusului 55
(1R,4S,12aS)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
55
Etapa 1
Un amestec de compus 55-A (40,60 g, 150 mmol) şi Pd(OH)2/C (12 g) în EtOH (400 mL) într-o atmosferă de H2 s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi s-a tratat cu HCl/EtOH (400 mL). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a obţine Compusul 55-B, care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C9H16NO: 170,1; găsit: 170,2.
Etapa 2
La o soluţie de compus 55-B (92.25 g, 0,45 mol) şi K2CO3 (186,30 g, 1,35 mol) în CH3CN (1 L) s-a adăugat bromură de benzil (76,50 g, 0,45 mol) la 0°C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a filtrat, s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel pentru a obţine compusul 55-C.
Etapa 3
La un amestec de diizopropilamină (50 g, 0,50 mol) în THF (400 mL) s-a adăugat n-BuLi (200 mL, 0,50 mol) la -78°C în atmosfera de N2. După 0,5 ore, amestecul de reacţie s-a încălzit la 20°C şi s-a agitat timp de 0,5 ore. Amestecul s-a răcit la -78°C şi s-a adăugat o soluţie de compus 55-C (64,75 g, 0,25 mol) în THF (600 mL) în atmosferă de N2. Amestecul s-a agitat timp de 4 ore şi s-a stins cu soluţie saturată de NH4Cl. Amestecul s-a extras cu EtOAc şi stratul organic s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel pentru a obţine compusul 55-D.
Etapa 4
Un amestec de compus 55-D (129.50 g 0,50 mol) în HCl 4N (1,30 L) s-a refluxat timp de 4 ore. Amestecul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ pentru a obţine compusul 55-E.
Etapa 5
Un amestec de compus 55-E (47 g, 176mmol) şi Pd(OH)2/C (9 g) în EtOH (400 mL) într-o atmosferă de H2 s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a obţine Compusul 55-F, care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ4,22 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,98-2,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,96-1,93 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,76-1,74 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H12NO2: 142,1; găsit: 142,1.
Etapa 6
La un amestec de compus 55-F (29,20 g, 165 mmol) şi soluţie de NaOH 2 N (330 mL, 0,66 mol) în dioxan (120 mL) s-a adăugat Boc2O (39,60 g, 181 mmol) la 0°C. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a ajustat cu HCl 3 N până la pH=5~6 şi s-a extras cu DCM. Stratul organic s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a concentrat pentru a obţine 55-G. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ4,40 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 1,76 -1,74 (s, 1H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,50 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+Na]+ calculat pentru C12H19NNaO4: 264,1; găsit: 264,1.
Etapa 7
La un amestec de compus 55-G (500 mg, 2,07 mmol) în THF (10 mL) răcită la 0°C s-a adăugat încet complex BH3-DMS THF (2N în THF, 8,23 mmol, 4,1 mL). Evoluţia de gaz a avut loc. Temperatura internă s-a monitorizat pentru a se asigura că nu se produce exoterma majoră. Reacţia s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Ceva materie primă a rămas prin CL/SM, suplimentar 2 mL de complex BH3-DMS THF s-a adăugat şi amestecul s-a agitat timp de încă 3 ore, apoi reacţia s-a răcit la 0°C şi s-a stins încet cu metanol (se produce evoluţia gazului). Temperatura interna s-a monitorizat pentru a se asigura că exoterma este mai jos de 25°C. Amestecul s-a concentrat, apoi s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (20-40% EtOAc/Hexan) pentru a obţine 55-H.
Etapa 8
Compusul 55 a fost obţinut astfel cum s-a descris pentru Exemplul 41, substituind 55-H cu 41-B pentru a obţine Compusul 55. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,59-4,48 (m, 4H), 4,16 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,75 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,69-1,55 (m, 5H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,3 (m, 1F ), -112,5 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O4: 434,13; găsit: 434,32.
Exemplul 56
Obţinerea Compusului 56
(1R,2S,4R,12aR)-2-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
56
Etapa 1
O soluţie de 56-A (5 g, 19,43 mmol) în tetrahidrofuran (65 mL) s-a răcit într-o baie cu gheaţă cu adăugarea prin picurare a 9-borabiciclo[3,3,1]nonanului 0,5 M (48,58 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit până la temperatura camerei. După 18 ore, reacţia s-a răcit la 0°C şi un amestec de hidroxid de sodiu 2M (34 mL) şi peroxid de hidrogen (9,34 mL, 97,15 mmol) s-a adăugat prin picurare. După 2 ore la 0°C, amestecul de reacţie s-a încălzit până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă. Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-70% EtOAc/hexan) pentru a obţine 56-B (3,05 g, 57%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H21NO3: 275,34; găsit: 276,122.
Etapa 2
La o soluţie de 56-B (1,45 g, 5,27 mmol) în N,N-dimetilformamidă (12 mL) s-a adăugat terţ-butilclordifenilsilan (1,51 mL, 5,79 mmol) şi imidazol (1,08 g, 15,8 mmol). După 18 ore, amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras în EtOAc (2x), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-20% EtOAc/hexan) pentru a obţine 56-C (2,6 g, 96,1%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C32H39NO3Si: 513,74; găsit: 514,625.
Etapa 3
La o soluţie de 56-C (3,27 g, 6,36 mmol) în EtOH (26 mL) şi acid acetic (3 mL) s-a adăugat 10% de PdOH/C (0,52 g, 3,7 mmol) şi suspensia s-a agitat într-un aparat Parr la 50 atm timp de 20 de ore. După filtrarea prin Celită, reziduul de pe filtru s-a spălat cu EtOH, filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în etanol (26 mL) şi acid acetic (3 mL, 52,4 mmol), s-a tratat cu 10% de PdOH/ (0,52 g, 3,7 mmol) şi s-a agitat într-un aparat Parr la 50 atm timp de 20 de ore. Filtrat prin Celită, reziduul de pe filtru s-a spălat cu EtOH, filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a se obţine produsul brut deprotejat (2,07 g, 79,4%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H31NO3Si: 409,59; găsit: 410,485.
La reziduul brut (2 g, 4,88 mmol) şi dicarbonatul de di-terţ-butil 97% (2,14 g, 9,79 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (2,14 mL, 12.27 mmol). După 20 de ore, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAC (2x) şi cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (10-20% EtOAc/Hexan) pentru a obţine 56-D (2,13 g, 86,14%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C30H41NO5Si: 523,74; găsit: 523,922.
Etapa 4
O soluţie de 56-D (2,07 g, 4,06 mmol) în THF (20 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (4,07 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi s-a tratat lent cu apă. Cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă s-a extras din nou cu acetat de etil. Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-40% EOAc/hexan) pentru a obţine 56-E (1,59 g, 81,3%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H39NO4Si: 481,7; găsit: 482,337.
Etapa 5
Un amestec de 56-E (1,58 g, 3,28 mmol), ftalimidă (0,79 g, 5,38 mmol) şi trifenilfosfină (1,93 g, 7,37 mmol) în THF (90 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă. S-a adăugat azodicarboxilat diizopropilic, 95% (1,46 mL, 7,42 mmol). Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 de ore. După aceasta amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în eter, s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a agitat timp de 1,5 ore. Solidele s-au filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-30% EtOAc/hexan) pentru a produce compusul amino protejat (1,86 g, 92,8%).
O soluţie de compus amino protejat 56-F (1,85 g, 3,03 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,6 mL, 12,39 mmol) în etanol (19 mL) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, eter (10 mL) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat timp de 30 de min. Solidul format s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare.
Etapa 6
Un amestec de compus amino brut 56-F (991 mg, 2,06 mmol), compus 38-F (Exemplul 38) (714 mg, 2,06 mmol) şi NaHCO3 (347 mg, 4,12 mmol) în apă (15 mL) şi EtOH (15 mL) s-a agitat timp de 20 de ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a extras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul (1,5 g) s-a dizolvat în CH2Cl2 (5 mL) şi s-a adăugat HCl 4N în dioxan (18,6 mL). După 1,5 ore amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen şi s-a uscat în vid.
Reziduul brut (1,38 g) şi DBU (1,4 ml, 9,38 mmol) în toluen (25 mL) s-a agitat la 110°C. După 35 de minute amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5-15% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 56-G (450 mg, 72,3%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C39H42N2O6Si: 662,85; găsit: 663,766.
Etapa 7
Amestecul de 56-G (890 mg, 1,34 mmol) în MeOH (14 mL) şi THF (14 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1M (7,09 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1N, s-a extras cu EtOAc (2x) şi extractele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat.
O suspensie de reziduu brut (850 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamină (248 mg, 1,54 mmol) şi HATU (662 mg, 1,74 mmol) în diclormetan (5 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (1,63 mL, 9,37 mmol). După 1 oră, 2,4,6-difluorbenzilamină (32 mg, 0,2 mmol), HATU (153 mg, 0,4 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,12 mL, 0,67 mmol) s-au adăugat suplimentar. După 30 de minute amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x), fazele organice combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-75% EtOAc/hexan) pentru a obţine 56-H (919 mg, 88,23%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C44H42F3N3O5Si: 777,9; găsit: 778,409.
Etapa 8
O soluţie de 56-H (915 mg, 1,18 mmol) în THF (5 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea în picături a fluorurii de tetrabutilamoniu 1,0 M în THF (1,18 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a diluat cu EtOAc, s-a spălat cu apă, s-a uscat (Na2SO4), s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-75% EtOAc/hexan apoi 5% MeOH/EtOAc). Materialul rezultat (248 mg, 0,46 mmol) s-a dizolvat în diclormetan (2 mL) răcit la -78°C în timp ce trifluorură de dietilaminosulf (0,07 mL, 0,55 mmol) s-a adăugat în picături şi amestecul de reacţie s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separat s-a extras cu CH2Cl2. Cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (1% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 56-J (75 mg) (CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H23F4N3O4: 541,49, găsit: 542,320) şi 56-I (30 mg) (CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H22F3N3O4: 521,49, găsit: 522,05).
Etapa 9
Compusul 56-J (75 mg, 139 mmol) s-a dizolvat în TFA (1 mL), s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ cu fază inversă (Gemini, între 15 şi 43% ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a se obţine compusul 56. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,45-5,18 (m, 1H), 4,70-4,39 (m, 3H), 4,23 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,11-3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 4,2, 2,0 Hz, 1H), 2,34-2,13 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,55-1,33 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,20 (m), -106,95 - - 116,45 (m), -190,65 - - 194,54 (m).
Exemplul 57
Obţinerea Compusului 57
(1R,4R,12aR)-2,2-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
57
Etapa 1
O soluţie de 57-A (1,45 g, 5,34 mmol) în diclormetan (30 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă cu adăugarea în porţii a Dess Martin (4,53 g, 10,69 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia s-a stins prin adăugarea apei, precipitatul s-a filtrat şi s-a adăugat o soluţie saturată de Na2S2O3. Amestecul s-a agitat până la apariţia soluţiei bifazice, apoi s-a adăugat NaHCO3 saturat şi stratul apos s-a extras cu CH2Cl2. Fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (30-50% EtOAc/Hexan) pentru a obţine 57-B (1,13 g, 78,2%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H19NO5: 269,29; găsit: 269,722.
Etapa 2
O soluţie de 57-B (0,5 g, 1,86 mmol) în diclormetan (10 mL) s-a răcit la -78°C în timp ce trifluorură de dietilaminosulf (0,52 mL, 3,91 mmol) s-a adăugat în picături şi amestecul de reacţie s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 18 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu CH2Cl2. Cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-50% EtOAc/hexan) pentru a obţine 57-C (518 mg, 95,39%). 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,43 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,95 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,30-1,98 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 1H), 1,44 (m, 9H).
Etapa 3
O soluţie de 57-C (935 mg, 3,21 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă în timp ce LiBH4 2,0 M în THF (3,22 mL) s-a adăugat şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Apoi, amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi apă s-a adăugat încet. Cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu acetat de etil. Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-40% EtOAc/hexan) pentru a obţine 57-D (724 mg, 85.67%). 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,30-3,48 (m, 5H), 2,75-2,56 (m, 1H), 2,24-1,90 (m, 3H), 1,86-1,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 4
Un amestec format din 57-D (720 mg, 2,74 mmol), ftalimidă (402 mg, 2,73 mmol) şi trifenilfosfină (1,61 g, 6,15 mmol) în THF (45 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă. Azodicarboxilat de diizopropil, 95% (1,22 mL, 6,19 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 de ore. Apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în eter, s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a agitat timp de 1,5 ore. După ce solidele s-au filtrat, filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (40-60% EtOAc/hexan) pentru a produce aductul ftalimidei (1,07 g, 99,7%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H22F2N2O4: 392,4; găsit: 393,204
O soluţie de aduct al ftalimidei (1,07 g, 2,73 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,54 mL, 11,15 mmol) în etanol (10 ml) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a adăugat eter (10 mL). Amestecul s-a agitat timp de 30 de minute. Solidul format s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a obţine 57-E brut.
Etapa 5
Un amestec de 57-E brut (709 mg, 2,7 mmol), compus 38-F (Exemplul 38) (936 mg, 2,7 mmol) şi NaHCO3 (454 mg, 5,41 mmol) în apă (15 mL) şi EtOH (15 mL) s-a agitat timp de 20 de ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a extras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi concentrat. Reziduul (1,5 g) s-a dizolvat în CH2Cl2 (7 mL) şi s-a adăugat HCl 4N în dioxan (26,9 mL). După 1,5 ore amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen şi s-a uscat în vacuum. Reziduul brut (1,3 g) şi DBU (2 mL, 13,4 mmol) în toluen (25 mL) s-a agitat la 110°C. După 35 de minute amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5-15% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 57-F (426 mg, 36,17%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculată pentru C23H22F2N2O5: 444,43; găsit: 445,280.
Etapa 6
Amestecul de compus 57-F (426 mg, 0,96 mmol) în MeOH (7 mL) şi THF (7 mL) s-a agitat la temperatura camerei în timp ce s-a adăugat KOH 1M (5,06 mL). După 30 de minute amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1N, s-a extras cu EtOAc (2x) şi extractele combinate organice s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat până la 57-G brut.
Etapa 7
O suspensie de reziduu brut 57-G (189 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamină (95 mg, 0,59 mmol) şi HATU (276 mg, 0,73 mmol) în diclormetan (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,59 mL, 3,4 mmol). După 1 oră amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x). Fazele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat până la obţinerea 57-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H22F5N3O4: 559,48; găsit: 560,24.
Etapa 8
Compusul 57-H (150 mg, 0,27 mmol) s-a dizolvat în TFA (2 mL), s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ cu fază inversă (Gemini, 15 până la 60% ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a obţine Compusul 57 (85 mg, 67,5%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H16F5N3O4: 469,36; găsit: 470,229. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,48 (m, 3H), 4,10 (m, 2H), 3,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,22-1,97 (m, 2H), 1,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,21 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -69,88, -71,77, -74,09, -88,33 (dd, J = 222,6, 23,8 Hz), -109,15 - - 109,60 (m), -110,04, -112,44 (t, J = 7,6 Hz).
Exemplul 58
Obţinerea Compusului 58
(1R,4R,12aR)-N-(3-chloro-2,4-difluorobenzil)-2,2-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
58
Etapa 1
O suspensie de reziduu brut 57-G (120 mg), 3-cloro,2,4-difluorbenzilamină (67 mg, 0,38 mmol) şi HATU (175 mg, 0,46 mmol) în diclormetan (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,38 mL, 0,28 mmol). După 1 oră amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x), fazele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a obţine 58-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H22ClF4N3O4: 575,94; găsit: 576,394.
Etapa 2
Compus 58-A (166 mg) s-a dizolvat în TFA (2 mL), s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ cu fază inversă (Gemini, între 15 şi 70% ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a obţine Compusul 57 (60 mg, 42,8%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H16ClF4N3O4: 485,82; găsit: 486,135. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,64-4,40 (m, 2H), 4,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,95 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,42-2,17 ( m, 1H), 2,14-1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -87,63, -88,23, -108,67, -109,27, -116,42 (t, J = 7,0 Hz), -118,48 (d, J = 7,8 Hz).
Exemplul 59
Obţinerea Compusului 59
(1R,2R,4R,12aR)-2-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
59
Etapa 1
O soluţie de 57-B (1,9 g, 7,06 mmol) în metanol (35 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea în porţiuni a borohidrurii de sodiu (667 mg, 17,64 mmol) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, s-a stins prin adăugarea apei şi s-a concentrat. Reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a reextras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (30-60% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-A (1,49 g). 1H-RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 4,57 (s, 1H), 4,52-4,42 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,72 (d, J = 2,1 Hz, 3H ), 2,74 (s, 1H), 2,08-1,87 (m, 2H), 1,43 (d, J = 23,1 Hz, 10H) şi 57-A (96 mg): 1H-RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 4,65-4,40 (m, 2H), 4,34-4,02 (m, 1H), 3,73 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,74 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,12-1,55 (m, 3H), 1,52-1,18 (m, 11H).
Etapa 2
La o soluţie de 59-A (686 mg, 2,53 mmol) în N,N-dimetilformamidă (5 mL) s-a adăugat terţ-butilclordifenilsilan (0,723 mL, 2,78 mmol) şi imidazol (516 mg, 7,56 mmol). După 18 ore, amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (2x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-20% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C29H39NO5Si: 509,l71; găsit: 510,793.
Etapa 3
O soluţie de 59-C (1,23 g, 2,41 mmol) în THF (13 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (2,42 mL, 4,84 mmol)) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. După ce amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil apă s-a adăugat încet, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu acetat de etil. Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-40% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H39NO4Si: 481,7; găsit: 482,741.
Etapa 4
Un amestec format din 59-D (963 mg, 2,0 mmol), ftalimidă (482 mg, 3,28 mmol) şi trifenilfosfină (1,18 g, 4,49 mmol) în THF (50 mL) s-arăcit într-o baie de gheaţă. S-a adăugat azodicarboxilat de diizopropil 95% (0,89 mL, 4,52 mmol). Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 de ore. Dupa aceea, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în eter, s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a agitat timp de 1,5 ore. Apoi, solidele s-au filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-30% EtOAc/hexan) pentru a produce aductul ftalimidei. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C36H42N2O5Si: 610,81; găsit: 611,935.
O soluţie de aduct al ftalimidei (1,2 g, 1,97 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,4 mL, 8,03 mmol) în etanol (12 mL) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a adăugat eter (10 mL), amestecul s-a agitat timp de 30 de minute. Solidul format s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a obţine 59-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H40N2O3Si: 480,71; găsit: 481,356.
Etapa 5
Un amestec de 59-E brut (770 mg, 1,60 mmol), compus 38-F (Exemplul 38) (555 mg, 1,60 mmol) şi NaHCO3 (269 mg, 3,20 mmol) în apă (12 mL) şi EtOH (12 mL) s-a agitat timp de 20 de ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a extras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat.
Reziduul (1,29 g) s-a dizolvat în CH2Cl2 (4 mL) şi s-a adăugat HCl 4N în dioxan (15,6 mL). După 1,5 ore amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen şi s-a uscat în vid. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C41H48N2O7Si: 708,91; găsit: 709,782.
Reziduul brut (1,09 mg) şi DBU (1,17 mL, 7,8 mmol) în toluen (20 mL) s-a agitat la 110°C. După 35 de minute amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5-15% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 59-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C39H42N2O6Si: 662,85; găsit: 663,677.
Etapa 6
Un amestec de 59-F (680 mg, 1,03 mmol) în MeOH (10 mL) şi THF (10 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1M (5,42 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1N, s-a extras cu EtOAc (2x) şi extractele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C37H38N2O6Si: 634,79; găsit: 635,466.
O suspensie de reziduu brut (650 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamină (214 mg, 1,33 mmol) şi HATU (623 mg, 1,64 mmol) în diclormetan (6 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (1,34 mL, 7,68 mmol). După 2 ore, amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x), fazele organice combinate s-au usca (Na2SO4), s-au concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-75% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C44H42F3N3O5Si: 777,9; găsit: 778,566.
Etapa 7
O soluţie de 59-G (648 mg, 0,83 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea în picături a fluorurii de tetrabutilamoniu 1,0 M în THF (0,83 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Fluorură de tetrabutilamoniu 1,0 M în THF (0,1 mL) s-a adăugat suplimentar prin picurare. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat cu apă, s-a uscat (Na2SO4), s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5% MeOH/EtOAc). O soluţie de reziduu (290 mg, 0,54 mmol) în diclormetan (3 mL) s-a răcit la -78°C şi s-a adăugat în picături trifluorură de dietilaminosulf (0,09 ml, 0,65 mmol), amestecul de reacţie s-a încălzit apoi la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu CH2Cl2. Cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (1% MeOH/EtOAc) pentru a se obţine 59-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H23F4N3O4: 541,49; găsit: 542,320.
Etapa 8
Compus 59-H (103 mg, 0,19 mmol) s-a dizolvat în TFA (1,4 mL) la temperatura camerei timp de 15 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a suspendat în DMF, s-a filtrat, iar produsul precipitat s-a spălat cu apă, s-a uscat în vid pentru a se obţine compusul 59. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H17F4N3O4: 451,37, găsit: 452,226. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,15-4,88 (m, 1H), 4,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,49 (m, 3H), 4,04 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 12,4,3,7 Hz, 1H), 2,95-2,76 (m, 1H), 2,26-2,03 (m, 1H), 1,96-1,64 (m, 3H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -73,93, -74,74 ( d, J = 28,8 Hz), -109,31 (m), -112,51 (m), -165,65 (m).
Exemplul 60
Obţinerea Compusului 60
(1R,4S,12aR)-N-(2,3-dichlorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
60
Etapa 1
La o soluţie de dimetil-3-metoxi-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilat (5,5 g, 23 mmol) în MeOH (100 mL) s-a adăugat 41-E (Exemplul 41) (5 g, 22 mmol ) şi bicarbonat de sodiu (3,6 g, 43 mmol). Soluţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. HCl 4M (în dioxan, 55 mL, 221 mmol) s-a adăugat şi soluţia s-a încălzit la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a concentrat în vid. Uleiul rezultat s-a dizolvat în bicarbonat de sodiu şi s-a spălat cu acetat de etil. Straturile apoase s-au extras apoi cu CH2Cl2 (4x). Extracţiile CH2Cl2 combinate s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat pentru a produce 60-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H19N2O5: 319,13; găsit: 319,20.
Etapa 2
La o suspensie de 60-A (3,7 g, 11,6 mmol) în MeOH (12 mL) şi THF (23 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de KOH (2M, 15,7 mL, 31,4 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Volatilele s-au îndepărtat în vid, iar stratul apos rezultat s-a acidulat cu HCl 1N. Solidul rezultat s-a filtrat, s-a spălat cu apă şi s-a uscat în vid pentru a produce 60-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,36 (s, 1H), 5,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H ), 4,12 (s, 4H), 3,90 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,95-1,71 (m, 4H), 1,70-1,54 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H17N2O5: 305,11; găsit: 305,15.
Etapa 3
La o soluţie de 60-B (0,10 g, 0,33 mmol) în CH2Cl2 (3,5 mL) s-a adăugat (2,3-diclorfenil)metanamină (0,12 g, 0,70 mmol), HATU (0,25 g, 0,66 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,29 mL, 1,64 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei până când s-a considerat completă prin CL/SM. Amestecul de reacţie s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a spălat cu HCl 1N. Stratul apos s-a extras cu CH2Cl2 şi straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 şi s-a concentrat în vid. Materialul brut s-a dizolvat în DMF fierbinte şi s-a lăsat să precipite la răcire. Filtrarea obţine60-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22Cl2N3O4: 462,10; găsit: 462,14.
Etapa 4
La o suspensie de 60-C (0,11 g, 0,24 mmol), în acetonitril (4,5 mL) s-a adăugat bromură de magneziu (0,089 g, 0,48 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 45°C timp de 2,5 ore şi apoi s-a răcit la temperatura camerei. Suspensia s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a spălat cu HCl 1N şi soluţie de sare. Straturile apoase s-au extras cu CH2Cl2 (2x) şi straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat în vid. Solidul brut s-a triturat cu metanol şi s-a filtrat pentru a se obţine compusul 60. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,50 (t, 1 H), 8,34 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H ), 7,40-7,24 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,45 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,66-1,40 (m, 4H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20Cl2N3O4: 448,08; găsit: 448,18.
Exemplul 61
Obţinerea Compusului 61
(1R,4S,12aS)-N-(3-chloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
61
Compusul 61 a fost obţinut în mod analog cu Exemplul 60, substituind (1S,3S, R)-terţ-butil 3-(aminometil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilat (obţinut în Exemplul 55) cu 41-E şi (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamină cu (2,3-diclorfenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,45 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,37 (td, 1H), 7,27 (td, 1H), 4,63-4,46 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,04 (dt, 1H), 1,76 (d, 1H), 1,73-1,54 (m, 5H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,15.
Exemplul 62
Obţinerea Compusului 62
'(2R,5S,13aR)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
62
Compusul 62 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenilfenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,19 (td, 1H), 5,40-5,28 (m, 2H), 4,79 (t, 2H ), 4,69 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 2,17-1,98 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,61 (dt, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F4N3O5: 482,13; găsit: 482,145.
Exemplul 63
Obţinerea Compusului 63
(2R,5S,13aR)-N-(2-chloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
63
Compusul 63 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (2-cloro-4-fluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifulorofenilfenil)-metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,68 (s, 3H), 4,29 (d, 1H), 4,04 (t, 1H), 2,21-2,01 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O5: 448,10; găsit: 448,143.
Exemplul 64
Obţinerea Compusului 64
(2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,5-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
64
Compusul 64 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (2,4,5-trifluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifulorofenilfenil)-metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 6,91 (td, 1H), 5,38 (dd, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,29 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 2,18-2,02 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,12; găsit: 450,119.
Exemplul 65
Obţinerea Compusului 65
(2R,5S,13aR)-N-(5-chloro-2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
65
Compusul 65 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (5-cloro-2,4-difluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifulorofenilfenil)-metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,47 (t, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,04 (dd, 1H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,61 (dt, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O5: 466,09; găsit: 466,107.
Exemplul 66
Obţinerea Compusului 66
(1R,4S,12aR)-N-(3,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
66
Compusul 66 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3,4-difluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,59 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,58 (d, 3H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 1,99-1,81 (m, 4H), 1,76 (d, 1H), 1,70-1,60 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O4: 416,13; găsit: 416,415.
Exemplul 67
Obţinerea Compusului 67
(1R,4S,12aR)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
67
Compusul 67 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (4-fluoro-2- (trifluormetil)fenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,72 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,18 (td, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,80 (d, 3H), 4,11 (s, 1H), 1,99-1,80 (m, 4H), 1,76 (d, 1H), 1,71-1,47 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F4N3O4: 466,13; găsit: 466,297.
Exemplul 68
Obţinerea Compusului 68
(1R,4S,12aR)-N-(2-chloro-4-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
68
Compusul 68 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (2-cloro-4-fluorfenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,16-4,01 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 2,00-1,79 (m, 4H), 1,75 (d, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O4: 432,10; găsit: 432,214.
Exemplul 69
Obţinerea Compusului 69
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
69
Compusul 69 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,71 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,92 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,91-3,69 (m, 2H), 2,01-1,79 (m, 3H), 1,75 (d, 1H), 1,71-1,44 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,27.
Exemplul 70
Obţinerea Compusului 70
(1R,4S,12aR)-N-(2-fluoro-3-metilbenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
70
Compusul 70 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusului 60 utilizând (2-fluoro-3-metilfenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,62 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,88-3,67 (m, 2H), 2,26 (d, 3H), 1,97-1,79 (m, 3H), 1,78-1,39 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23FN3O4: 412,16; găsit: 412,26.
Exemplul 71
Obţinerea Compusului 71
(1R,4S,12aR)-N-(3,6-dichloro-2-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
71
Compusul 71 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusului 60 utilizând (3,6-dicloro-2-fluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,62 (s, 1H), 10,47 (t, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,73 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,88-3,68 (m, 2H), 1,99-1,53 (m, 8H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19Cl2FN3O4: 466,07; găsit: 466,257.
Exemplul 72
Obţinerea Compusului 72
(1R,4S,12aR)-N-(3-chlorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
72
Compusul 72 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-clorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,44 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,42-7,22 (m, 4H), 4,68 (s, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (dd, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,81 (dd, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,87-1,69 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,46 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H21ClN3O4: 414,11; găsit: 414,21.
Exemplul 73
Obţinerea Compusului 73
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-2,6-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
73
Compusul 73 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 ( s, 1H), 10,46 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,19 (td, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,44 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,67-1,49 (m, 2H), 1,45 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,16.
Exemplul 74
Obţinerea Compusului 74
(1R,4S,12aR)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
74
Compusul 74 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (2-fluoro-3- (trifluormetil)fenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 10,48 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,47 (dd, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,88-1,69 (m, 3H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,45 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F4N3O4: 466,13; găsit: 466,142.
Exemplul 75
Obţinerea Compusului 75
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-4-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
75
Compusul 75 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-cloro-4-fluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,43 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42-7,28 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,47 (dd , 1H), 3,97 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,46 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O4: 432,10; găsit: 432,159.
Exemplul 76
Obţinerea Compusului 76
(1R,4S,12aR)-N-((3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
76
Compusul 76 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,80 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,92-3,75 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,98-1,80 (m, 3H), 1,77 (d, 1H), 1,71-1,58 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H19F2N4O4: 417,13; găsit: 417,189.
Exemplul 77
Obţinerea Compusului 77
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-((R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
77
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 77-A (0,15 g, 0,39 mmol), (R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanamină (0,14 g, 0,78 mmol), N,N-diizopropiletilamină ( DIPEA) (0,25 g, 1,97 mmol) şi HATU (0,29 g, 0,79 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 77-B ca un alb solid. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 77-B (0,20 g, 0,37 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de min. Soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc-MeOH 20% în EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine compusul 77. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,82 (t, J = 12,2 Hz, 1H ), 3,71 (dd, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 2,75-2,55 (m, 3H), 1,97-1,57 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,65 - - 111,29 (m), -111,76 - - 113,09 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 448.
Exemplul 78
Obţinerea Compusului 78
(2R,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-((R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
78
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 78-A (0,30 g, 0,94 mmol), (R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanamină (0,39 g, 1,87 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,61 g, 4,87 mmol) şi HATU (0,71 g, 1,87 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 78-B sub formă de solid de culoare albă. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+; găsit: 478.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 78-B (0,4 g, 0,84 mmol) şi bromură de magneziu (0,4 g, 2,2 mmol) în acetonitril (5 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a adăugat acid clorhidric 1 N (4 mL). Mai multă apă (~5 mL) s-a adăugat şi solidul s-a filtrat şi s-a spălat cu apă şi s-a uscat pentru a se obţine compusul 78. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,30 (s, 1H), 10,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 5,31-5,09 (m, 1H), 4,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 12,8, 9,4 Hz, 2H), 2,21-1,85 (m, 4H), 1,71-1,43 (m, 3H). 19F-RMN (376 MHz, cloroform-d) δ -110,37 (tt, J = 8,7, 6,1 Hz), -112,19 (t, J = 7,2 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 464.
Exemplul 79
Obţinerea Compusului 79
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,5-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
79
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 79-A (0,12 g, 0,32 mmol), (2,4,5-trifluorofenil)metanamină (0,10 g, 0,63 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,20 g, 1,58 mmol) şi HATU (0,24 g, 0,63 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 79-B ca un solid alb. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+; găsit: 524.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 79-B (0,15 g, 0,29 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de min. Soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc-MeOH 20% în EtOAc ca eluenţi pentru a obţine Compusul 79. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ11.70 (s, 1H), 10,65-10,18 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,90 (td, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 11,4, 2,6 Hz, 1H), 3,96-3,66 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,15-1,43 (m, 6H). 19F-RMN (376 MHz, cloroform-d) δ 120,53 - - 120,85 (m), -134,68 - - 136,79 (m), -142,26 - - 144,11 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 434.
Exemplul 80
Obţinerea Compusului 80
(1R,4S,12aR)-N-(5-chloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
80
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 80-A (0,12 g, 0,32 mmol), (5-cloro-2,4-difluorofenil)metanamină (0,11 g, 0,63 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,20 g, 1,58 mmol) şi HATU (0,24 g, 0,63 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 80-B sub formă de solid de culoare albă. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+; găsit: 541.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 80-B (0,14 g, 0,26 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc-MeOH 20% în EtOAc ca eluenţi pentru a obţine Compusul 80. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ10,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,78-4,48 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 3,95-3,63 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,22-1,51 (m, 7H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -113,37 (q, J = 8,1 Hz), -116,37 (q, J = 8,0 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 451.
Exemplul 81
Obţinerea Compusului 81
(1R,3S,4S,12aS)-3-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
81
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-A (1,0 g, 3,7 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Trifluorură de dietilaminosulf (DAST) (0,58 mL, 4,1 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, soluţie de sare şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 274.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-B (0,8 g, 3,0 mmol) în THF (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (3,2 mL, 6,4 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După aceea amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a tratat lent cu apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EtOAc şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexani-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 246.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-C (0,57 g, 2,3 mmol), trifenilfosfină (1,3 g, 5,1 mmol) şi ftalimidă (0,55 g, 3,7 mmol) în THF (15 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. Azodicarboxilat de diizopropil (DIAD) (1,0 mL, 5,1 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 375.
Etapa 4
La o soluţie de 81-D (0,8 g, 2,1 mmol), EtOH (40 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,6 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 81-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 245.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-E (0,49 g, 2,0 mmol) şi 81-F (0,7 g, 2,0 mmol) în etanol (7 mL). Bicarbonat de sodiu (0,34 g, 4,0 mmol) în apă (7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc (1 x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 81-G Brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 573.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-G (1,1 g, 1,9 mmol) în HCl 4 N/dioxan (11 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 1,0 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (1,3 g, 8,8 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 413.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-H (0,56 g, 1,4 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1N (4 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1N (4 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Jumătate din acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilamină (0,2 g, 1,3 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,41 g, 3,1 mmol) şi HATU (0,48 g, 1,25 mmol) s-au dizolvat în DMF (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 81-I. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 542.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 81-I (0,31 g, 0,58 mmol) în TFA (3 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 81. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,29 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 5,05-4,75 (m, 2H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,3, 3,3 Hz, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,25-1,97 (m, 2H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,77 ( d, J = 11,2 Hz, 1H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -108,98 (t, J = 8,2 Hz), -112,03 (t, J = 7,2 Hz), -168,00. CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 452.
Exemplul 82
Obţinerea Compusului 82
(1S,3R,4R,12aR)-3-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
82
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-A (0,6 g, 2,1 mmol) în DCM (6 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. DAST (0,35 mL, 3,0 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, soluţie de sare şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 274.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-B (0,4 g, 1,5 mmol) în THF (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (1,6 mL, 3,2 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a adăugat lent apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu acetat de etil şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 246.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-C (0,25 g, 1,0 mmol), trifenilfosfină (0,59 g, 2,2 mmol) şi ftalimidă (0,24 g, 1,6 mmol) în THF (10 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (0,44 mL, 2,2 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 375.
Etapa 4
La o soluţie de 82-D (0,35 g, 0,9 mmol), EtOH (20 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,3 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 82-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 245.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-E (0,21 g, 0,87 mmol) şi 82-F (0,3 g, 0,87 mmol) în etanol (7 mL). Bicarbonat de sodiu (0,15 g, 1,7 mmol) în apă (7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 82-G brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 573.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-G (0,49 g, 0,86 mmol) în HCl 4 N/dioxan (5 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 0,4 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (0,6 g, 4,0 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 413.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-H (0,2 g, 0,49 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1N (1,5 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1N (1,5 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilamina (0,15 g, 0,95 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,31 g, 2,4 mmol) şi HATU (0,36 g, 0,95 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 82-I. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 542.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 82-I (0,22 g, 0,41 mmol) în TFA (3 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 82. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,25 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,15-4,77 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,32-3,41 (m, 2H), 2,78 (s, 1H), 1,86 (dd, J = 144,8, 72,3 Hz, 6H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -108,98 (t, J = 8,2 Hz), -112,03 (t, J = 7,2 Hz), -168,00. CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 452.
Exemplul 83
Obţinerea Compusului 83
(1S,4R,12aS)-3,3-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
83
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-A (1,0 g, 3,7 mmol) în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Dess-Martin (1,8 g, 4,2 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 270.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-B (0,85 g, 3,2 mmol) în DCM (15 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. DAST (1,5 mL, 11,3 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, soluţie de sare şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 292.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-C (0,44 g, 1,5 mmol) în THF (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (1,6 mL, 3,2 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a adăugat lent apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EtOAc şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 264.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-D (0,17 g, 0,65 mmol), trifenilfosfină (0,37 g, 1,4 mmol) şi ftalimidă (0,15 g, 1,0 mmol) în THF (10 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (0,28 mL, 1,4 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 393.
Etapa 5
La o soluţie de 83-E (0,25 g, 0,64 mmol), EtOH (20 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,3 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 83-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 263.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-F (0,18 g, 0,69 mmol) şi 83-G (0,324g, 0,69 mmol) în etanol (7 mL). Bicarbonat de sodiu (0,12 g, 1,4 mmol) în apă (7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă. Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 83-H brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 591.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-H (0,4 g, 0,68 mmol) în HCl 4 N/dioxan (3,8 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 0,35 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (0,51 g, 3,3 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-I. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 431.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-I (0,2 g, 0,47 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1 N (1,4 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (1,4 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilamina (0,14 g, 0,91 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,29 g, 2,2 mmol) şi HATU (0,35 g, 0,91 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 83-J. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 560.
Etapa 9
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 83-J (0,18 g, 0,32 mmol) în TFA (3 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 83 ca un solid alb. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 4,05 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,49-2,08 (m, 3H), 2,12-1,94 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ-92,32 (ddd, J = 225,6, 22,5, 9,1 Hz), -107,64 - - 109,54 (m), -112,05 (t, J = 7,0 Hz), -114,67 (d, J = 226,7 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 470.
Exemplul 84
Obţinerea Compusului 84
(1S,2R,4S,12aR)-7-hidroxi-2-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
84
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-A (1,6 g, 5,9 mmol) în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Dess-Martin (4,9 g, 11,7 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 270.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-B (1,3 g, 4,8 mmol) în THF (30 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Reactiv Tebbe (0,5 M în toluen, 19,4 mL, 9,7 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de încă 15 minute şi s-a filtrat prin celită. Reziduul de pe filtru s-a spălat cu DCM (2 x). Filtratele combinate s-au concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 268.
Etapa 3
La o soluţie (purjată cu N2) de 84-C (0,9 g, 3,4 mmol) în EtOH (20 mL) s-a adăugat Pd/C (0,18 g). Amestecul s-a agitat în atmosferă de H2 timp de 3 ore. Amestecul s-a filtrat prin celită şi filtratul s-a concentrat pentru a se obţine 84-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 270.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-D (0,9 g, 3,3 mmol) în THF (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (13,2 mL, 26,4 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După aceasta amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a adăugat lent apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EtOAc şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 242.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-E (0,4 g, 1,66 mmol), trifenilfosfină (0,96 g, 3,6 mmol) şi ftalimidă (0,39 g, 2,7 mmol) în THF (15 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (0,7 mL, 3,6 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 371.
Etapa 6
La o soluţie de 84-F (0,55 g, 1,5 mmol), EtOH (20 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,3 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 84-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 241.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-G (0,35 g, 1,4 mmol) şi 84-H (0,5 g, 1,4 mmol) în etanol (10 mL). Bicarbonat de sodiu (0,24 g, 2,8 mmol) în apă (10 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Compusul 84 brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 583.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 100 mL a încărcat cu 84-I (0,84 g, 1,4 mmol) în HCl 4 N/dioxan (8,2 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 0,74 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (1,1 g, 7,2 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-J. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 409.
Etapa 9
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-J (0,4 g, 0,98 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1 N (3,0 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugare HCL 1 N (3,0 ml). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilaminA (0,32 g, 1,96 mmol), N,N-diizopropiletilaminA (DIPEA) (0,63 g, 4,9 mmol) şi HATU (0,74 g, 1,9 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-adiluat cu EtOAc (100 ml) şi S-A spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 84-K. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 10
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 84-K (0,5 g, 0,93 mmol) în TFA (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 84. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,65 (t , J = 8,1 Hz, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,77-4,52 (m, 3H), 4,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,16 (ddd, J = 14,3, 11,2, 3,6 Hz, 1H), 1,93-1,57 (m, 3H), 1,29-1,19 (m, 1H ), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,24, -111,98. CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 448.
Exemplul 85
Obţinerea Compusului 85
(6aS,7R,11S)-1-hidroxi-2,13-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,6a,7,8,9,10,11,13-octahidro-2H-7,11-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]azepin-3-carboxamidă
85
Etapa 1
O soluţie de 85-A (1100 mg, 3.855 mmol) în DMSO (6 mL) şi apă (0,75 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N-iodosuccinmidei (885 mg, 3,934 mmol). După 2 ore s-a adăugat suplimentar N-iodosuccinmidă (88 mg, 0,391 mmol) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie cafeniu-închis s-a diluat cu EtOAc şi s-a spălat cu un amestec de 10% de soluţie ap. de Na2S2O3 şi soluţie ap. de NaHCO3 (amestec ~1:4) şi apoi cu apă (cu puţină soluţie de sare). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a obţine 85-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,44 (m, 2H), 7,33-7,17 (m, 3H), 4,22-4,05 (m, 2H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,30 (dddd, J = 14,8, 13,1, 7,2, 5,8 Hz, 1H), 2,14 (dddd, J = 14,8, 13,0, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H25INO3: 430,1; găsit: 430,0.
Etapa 2
O soluţie de 85-B (993 mg, 2,313 mmol), AIBN (305 mg, 1.857 mmol) şi hidrură de tributilstaniu (1,392 mg, 4,799 mmol) în toluen (15 mL) s-a agitat la 100°C. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a obţine 85-C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,49 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 1H), 4,24-4,02 (m, 2H), 3,97 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,19-3,04 (m, 1H), 2,58 (p, J = 4,0 Hz, 1H), 2,30 (dddd, J = 14,7, 13,1, 7,0, 4,5 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H ), 1,64 (TDD, J = 13,3, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 1,49-1,33 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,23 ( t, J = 7,2 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H26NO3: 304,2; găsit: 304,1.
Etapa 3
Un amestec de 85-C (725 mg, 2,39 mmol) şi 20% de Pd(OH)2/C (351 mg) în EtOH (25 mL) şi HCl 4 N în dioxan (0,9 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a filtrat, iar filtratul s-a concentrat. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C10H18NO3: 200,13; găsit: 200,1. După ce reziduul s-a coevaporat cu toluen (x2), reziduul şi Boc2O (720 mg, 3,299 mmol) în THF (15 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (1,2 mL, 6,889 mmol). După 1 oră, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele organice s-au spălat cu apă, extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin Flash utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 85-D care pare a fi un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,42-3,97 (m, 5H), 2,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,45-2,26 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,80 (td, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 1,66 (dd, J = 12,3, 6,6 Hz, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,42 (s, 7H), 1,28 (dt, J = 9,5, 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H26NO5: 300,2; găsit: 299,7.
Etapa 4
La o soluţie de 85-D (568 mg, 1,897 mmol) şi piridină (0,25 mL, 3,091 mmol) în THF (5 mL) s-a adăugat clorotionoformiat de fenil (0,3 mL, 2,169 mmol) la 0°C, care rapid a produs materialul insolubil. După ~30 de minute la 0°C, piridină (0,3 mL, 3,709 mmol) şi clorotionoformiat de fenil (0,3 mL, 2,169 mmol) s-au adăugat suplimentar. După 1,5 ore la 0°C şi 1 oră la temperatura camerei, amestecul s-a concentrat, iar reziduul s-a dizolvat în EtOAc şi apă. După separarea celor două straturi, fracţia organică s-a spălat cu HCl ~0,1 N, soluţie aposă saturată de NaHCO3 şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc/hexan ca eluenţi pentru a se obţine 85-E. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,37 (m, 2H), 7,30 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 2H), 5,54 (dt, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 9,8, 5,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 21,4, 5,0 Hz, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,48 (s, 4,5H), 1,45 (s, 4,5H), 1,30 (dt, J = 9,4, 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H30NO6S: 436,2; găsit: 435,8.
Etapa 5
Un amestec de 85-E (602 mg, 1,382 mmol), AIBN (182 mg, 1,108 mmol) şi hidrură de tributilstaniu (608 mg, 2,096 mmol) în toluen (8 mL) s-a agitat la 100°C. După 1 oră, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în EtOAc înainte de spălare cu apă şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc/hexan ca eluenţi pentru a se obţine 85-F, care pare a fi un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,37-4,06 (m, 4H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (m, 0,65H), 1,93-1,80 (m, 1,35 H), 1,54 (s, 5H), 1,46 (s, 3,15H), 1,42 (s, 5,85H), 1,27 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M-C4H8+H]+ calculat pentru C11H18NO4: 228,1; găsit: 227,9.
Etapa 6
85-F (420 mg) s-a repurificat şi 85-F purificat în THF (3 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL). După 5 min, amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 17 ore şi LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL) s-a adăugat suplimentar la temperatura camerei. După 23 de ore la temperatura camerei, LiBH4 2,0 M în THF (3 mL) s-a adăugat suplimentar şi amestecul rezultat s-a agitat timp de ~72 ore. După ce amestecul de reacţie s-a agitat la 0°C cu adăugarea lentă a apei şi apoi diluat cu apă, produsul s-a extras cu EtOAc (x 2). Extractele s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-aurificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan- EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 85-G. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,12 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,0, 7,9 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,43-1,33 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M-C4H8+H]+ calculat pentru C9H16NO3: 186,1; găsit: 186,0.
Etapa 7
O soluţie de 85-G (198 mg, 0,820 mmol), ftalimidă (200 mg, 1,359 mmol) şi PPh3 (488 mg, 1,861 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat pe o baie de 0°C cu adăugarea DIAD (0,36 mL, 1,828 mmol). După 30 de minute la 0°C, amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 17 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru 85-H, care pare a fi un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,19 (m, 2H ), 3,95 (s, 1H), 2,31-2,14 (m, 1H), 2,05 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,61-1,30 (m, 12H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H27N2O4: 371,2; găsit: 370,8.
Etapa 8
La o soluţie de 85-H (270 mg, 0,729 mmol) în EtOH (12 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (0,145 mL, 3.083 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la 70°C. După 1,5 ore, amestecul s-a răcit la 0°C şi s-a diluat cu eter (30 mL) înainte de agitare timp de 1 oră la 0°C. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a filtrat pentru a îndepărta unele materiale insolubile. Filtratul rezultat s-a concentrat. Reziduul, combinat cu 85-I (257 mg, 0,742 mmol), şi NaHCO3 (131 mg, 1,559 mmol) în apă (3 mL) şi EtOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei. După 1 oră, amestecul s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele s-au spălat cu apă, extractele organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. La o soluţie de reziduu în CH2Cl2 (2 mL) s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (6 mL). După 1,5 ore la temperatura camerei, soluţia s-a concentrat şi s-a coevaporat cu toluen. Un amestec format din reziduu şi DBU (0,6 mL, 4,012 mmol) în toluen (5 mL) s-a agitat pe o baie de 100°C. După 1 oră, DBU (0,3 mL, 2,006 mmol) s-a adăugat suplimentar şi amestecul s-a agitat încă 1 oră la 100°C. După ce amestecul s-a concentrat, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând AcOEt-20% MeOH/EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 85-J. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,71-7,62 ( m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,44-4,28 (m, 3H), 4,23 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,99 (ddt, J = 10,2, 6,3, 3,6 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,29 (dt, J = 11,6 , 5,3 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 10,8, 5,3 Hz, 2H), 1,77-1,61 (m, 3H), 1,57 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,48 (ddd, J = 20,9, 12,3, 5,5 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H27N2O5: 423,2; găsit: 423,3.
Etapa 9
Un amestec de 85-J (214 mg, 0,507 mmol) în THF (4 mL) şi MeOH (4 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1 N (1,1 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat până la ~1 mL, s-a acidulat cu HCl 1 N (~1,2 mL) şi s-a diluat cu soluţie de sare înainte de extracţia cu CH2Cl2 (20 mL x 2). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine acidul brut. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23N2O5: 395,2; găsit: 395,3.
Un amestec format din acidul brut (199 mg, 0,505 mmol), 2,4,6-trifluorobenzil amină (130 mg, 0,807 mmol) şi HATU (304 mg, 0,800 mmol) în CH2Cl2 (6 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,62 mL, 3,559 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în EtOAc, s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (x 2), soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (x 2) şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil, două fracţii organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat . Reziduul s-a purificat prin cromatografie utilizând EtOAc-20%MeOH/EA ca eluenţi pentru a obţine 85-K. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 7,7, 6,3, 1,5 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,74-6,60 (m, 2H), 5,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,76-4,57 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 6,0, 4,3 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 11,8, 6,2 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 1,83-1,70 (m, 3H), 1,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,52 (dddt, J = 25,5, 17,0, 11,8, 5,3 Hz, 2H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,15 (dq, J = 15,0, 7,5, 7,1 Hz, 1F), -111,85 (t, J = 6,8 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C29H27F3N3O4: 538,2; găsit: 538,3.
Etapa 10
85-K (187 mg, 0,348 mmol) s-a dizolvat în acid trifluoracetic (3 mL) la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei. După 1 oră, soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2. După ce soluţia s-a spălat cu HCl 0,1 N, fracţiunea apoasă s-a extras cu CH2Cl2 (x 2). Fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând CH2Cl2-20% MeOH în CH2Cl2 ca eluenţi pentru a se obţine 150 mg (96%) de compus 85. Compusul 85 s-a purificat suplimentar prin recristalizare din metanol (10 mL) pentru a obţine Compusul 85. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,09 (s, 1H), 10,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,74-6,48 (m, 2H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,59 (dd, J = 6,1, 4,4 Hz, 1H), 4,36-4,18 (m, 2H), 4,12 (dt, J = 12,4, 4,1 Hz, 1H), 2,68-2,47 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,98-1,66 (m, 4H), 1,66-1,48 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,23 (ddd, J = 15,1, 8,6, 6,0 Hz, 1F), -112,02 (t, J = 6,9 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H21F3N3O4: 448,2; găsit: 448,3.
Exemplul 86
Obţinerea Compusului 86
(1R,3S,4R,12aS)-7-hidroxi-3-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
86
Etapa 1
O soluţie de 86-A (10,160 g, 39,48 mmol) în DMSO (52 mL) şi apă (6,5 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N-iodosuccinmidei (8,888 g, 39,50 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie cafeniu-închis s-a diluat cu EtOAc şi s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, 10% de soluţie apoasă de Na2S2O3 şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-B ca un solid alb. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,19 (m, 5H), 4,25-4,12 (m, 1H), 3,79 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 3,9, 1,6 Hz, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,13 (ddd, J = 14,3, 7,8, 1,7 Hz, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,91 (dtd, J = 14,1, 4,0, 1,5 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H21INO3: 402,1; găsit: 402,0.
Etapa 2
O soluţie de 86-B (12,468 g, 31,07 mmol), azobisizobutironitril (AIBN) (4,082 g, 24,86 mmol) şi hidrură de tributilstaniu (18,047 g, 62,22 mmol) în toluen (150 mL) s-a agitat la 100°C. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu EtOAc şi s-a spălat cu apă şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă de două ori utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,31 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,33 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H ), 2,65-2,51 (m, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,6, 6,8, 2,4 Hz, 1H), 1,69-1,50 (m, 2H), 1,47 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,41 ( d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21-1,07 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H22NO3: 276,2; găsit: 276,1.
Etapa 3
Un amestec format din 86-C (4,187 g, 15,21 mmol) şi 20% Pd(OH)2/C (1,022 g) în EtOH (100 mL) şi HCl 4 N în dioxan (5,7 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. După 1,5 ore, amestecul de reacţie s-a filtrat, iar filtratul s-a concentrat. După ce reziduul s-a coevaporat cu toluen, reziduul s-a utilizat în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C8H14NO3: 172,1; găsit: 172,1.
După ce reziduul s-a coevaporat cu toluen, reziduul şi Boc2O (5,712 g, 26,17 mmol) în THF (45 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (8 mL, 45,93 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele organice s-au spălat cu apă, extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-D. Spectrul 1H RMN sugerează un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J = 13,6, 6,9, 2,8 Hz, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,79-1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,31 (d, J = 13,3 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H22NO5: 272,2; găsit: 271,6.
Etapa 4
O soluţie de 86-D (1659 mg, 6,115 mmol) în CH2Cl2 (35 mL) s-a agitat pe o baie de 0°C cu adăugarea în porţiuni a Dess-Martin (5,183 g, 12,22 mmol). După 5 min, amestecul s-a agitat la temperatura camerei. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, s-a stins cu apă şi s-a filtrat. Filtratul s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexani- EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-E. Spectrul 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 (d, J = 3,8 Hz, 0,5 H), 4,39 (s, 1H), 4,26 (s, 0,5H), 3,75 (s, 3H ), 3,10 (s, 1H), 2,24 (d, J = 4,5 Hz, 0,5 H), 2,19 (d, J = 4,4 Hz, 0,5 H), 2,12 (d, J = 4,4 Hz, 0,5 H), 2,07 (d, J = 4,2 Hz, 0,5 H), 2,01 (dd, J = 4,5, 2,2 Hz, 0,5 H), 1,98 (dt, J = 4,3, 1,9 Hz, 0,5 H), 1,80 (s, 0,5H), 1,77 (s, 0,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,40 (d, J = 2,8 Hz, 4,5H). CLSM-IEP+ (m/z): [M-C4H8+H]+ calculat pentru C9H12NO5: 214,1 ; găsit: 213,8.
Etapa 5
O soluţie de 86-E (528 mg, 1,961 mmol) în THF (12 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea prin picurare a soluţiei de reactiv Tebbe 0,5 M în toluen (7,9 mL, 3,95 mmol). După adăugare, soluţia cafenie s-a lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie s-a agitat pe o baie de 0°C, apoi reacţia s-a stins cu grijă prin adăugarea soluţiei apoase saturate de NaHCO3. După ce amestecul s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute, amestecul rezultat s-a filtrat printr-un strat de celită şi reziduul de pe filtru s-a spălat cu CH2Cl2. După ce cele două fracţiuni din filtrat s-au separat, fracţiunea ap. s-a extras cu CH2Cl2, iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-F. Spectrul 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,13 (s, 0,6H), 5,04 (s, 0,4H), 4,82-4,71 (m, 1H), 4,55 (s, 0,6H), 4,43 (s, 0,4H), 4,29 (d, J = 3,7 Hz, 0,4 H), 4,24 (d, J = 3,7 Hz, 0,6 H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,14 ( m, 2H), 1,75 (s, 0,6H), 1,74-1,70 (s, 0,4H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 3,6H), 1,37 (s, 5,4H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22NO4: 268,2; găsit: 267,6.
Etapa 6
Un amestec de 86-F (333 mg, 1,246 mmol) şi 20% Pd(OH)2/C (53 mg) în EtOH (5 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. După 30 de minute, amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat pentru a se obţine 86-G. Spectrul 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,71 (doi s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,44 (s, 4H), 1,38 (s, 5H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 1H). CLSM -IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H24NO4: 270,2; găsit: 269,7.
Etapa 7
O soluţie de 86-G (336 mg, 1,482 mmol) în THF (5 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL). După 5 min, amestecul s-a agitat la temperatura camerei. După 2 ore, LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL) s-a adăugat suplimentar. După 21 de ore la temperatura camerei, LiBH4 2,0 M în THF (3 mL) s-a adăugat suplimentar. După 3 ore la temperatura camerei, soluţia s-a încălzit la temperatura de 35°C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a stins cu grijă cu apă. După ce amestecul s-a extras cu EtOAc (x 2), cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc pentru a se obţine 86-H. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,95-4,09 (br, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 11,5, 7,7 Hz, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,66 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,03 (dqdd, J = 11,4, 7,0, 4,5, 2,6 Hz, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (ddd, J = 13,2, 4,7, 2,6 Hz, 1H). CLSM -IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H24NO3: 242,2; găsit: 241,7.
Etapa 8
O soluţie de 86-H (218 mg, 0,903 mmol), ftalimidă (218 mg, 1,482 mmol) şi PF3 (535 mg, 2,040 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat pe o baie 0°C cu adăugarea DIAD (0,40 mL, 2,032 mmol). După 10 minute la 0°C, amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 19 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-I. 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (dt, J = 7,3, 3,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,53-4,26 (m, 1H), 4,26-3,89 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 2H), 1,66-1,43 (m, 7H), 1,38 (s, 4H), 1,19-1,01 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H27N2O4: 371,2; găsit: 370,8.
Etapa 9
La o soluţie de 86-I (319 mg, 0,861 mmol) în EtOH (12 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (0,17 mL, 3,494 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat pe o baie de 70°C. După 1,5 ore, amestecul s-a răcit la 0°C şi s-a diluat cu eter (25 mL) înainte de agitare timp de 1 oră la 0°C. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a filtrat pentru a îndepărta unele materiale insolubile. Filtratul rezultat s-a concentrat pentru a se obţine amină brută. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H25N2O2: 241,2; găsit: 240,9.
După ce amina brută s-a coevaporat cu toluen, un amestec de amină brută, 85-I (300 mg, 0,866 mmol) şi NaHCO3 (150 mg, 1,845 mmol) în apă (3 mL) şi EtOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei. După 2 ore, amestecul s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele s-au spălat cu apă, extractele organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. La o soluţie de reziduu în CH2Cl2 (2 mL) s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (6 mL). După 1,5 ore la temperatura camerei, soluţia s-a concentrat şi s-a coevaporat cu toluen. Un amestec format din reziduu şi DBU (0,65 mL, 4,347 mmol) în toluen (6 mL) s-a agitat la 100°C. După 1 oră, DBU (0,65 ml, 4,347 mmol) s-a adăugat suplimentar şi amestecul s-a agitat la 100°C. DBU (0,65 mL, 4,347 mmol) s-a adăugat suplimentar după 1 oră şi amestecul s-a agitat încă 2,5 ore la 100°C. Amestecul s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a spălat cu apă conţinând 3 mL de HCl 1 N. Fracţiunea organică s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând AcOEt-20% MeOH/EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-J. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 3H), 5,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,28 (qd, J = 7,2, 3,1 Hz, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H27N2O5: 423,2; găsit: 423,2.
Etapa 10
Un amestec format din 86-J (83 mg, 0,196 mmol) în THF (2 mL) şi EtOH (2 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1 N (0,4 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a spălat cu CH2Cl2. După ce fracţiunea apoasă s-a acidulat cu HCl 1 N (0,45 mL), produsul s-a extras cu CH2Cl2 (x 2). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine acidul brut. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23N2O5: 395,2; găsit: 395,2.
Un amestec format din acidul brut (69 mg, 0,175 mmol), 2,4,6-trifluorobenzil amină (42 mg, 0,261 mmol) şi HATU (106 mg, 0,279 mmol) în CH2Cl2 (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,25 mL, 1,435 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în EtOAc, s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (x 2), soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (x 2) şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil, cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând AcOEt-20% MeOH/EtOAc ca eluenţi pentru a obţine 86-K. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,71-6,61 (m, 2H), 5,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,73-4,58 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,81 (dt, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,29 (dddd, J = 11,4, 7,1, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 1,94 (ddd, J = 13,5, 11,2, 4,6 Hz, 1H), 1,88-1,67 (m, 2H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,03-1,09 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,14 (ddd, J = 15,2, 8,7, 6,2 Hz, 1F), -111,86 (t, J = 7,0 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C29H27F3N3O4: 538,2; găsit: 538,1.
Etapa 11
86-K (61 mg, 0,113 mmol) s-a dizolvat în acid trifluoracetic (2 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei. După 1 oră, soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2. După ce soluţia s-a spălat cu HCl 0,1 N, fracţiunea apoasă s-a extras cu CH2Cl2 (x 2). Fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând CH2Cl2-20% MeOH în CH2Cl2 ca eluenţi pentru a obţine Compusul 86. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,02 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 4,05 (dt, J = 12,0, 3,1 Hz, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,31 m, 1H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,10 (ddd, J = 13,9, 5,0, 2,1 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,22 (ddd, J = 15,1, 8,7, 6,1 Hz, 1F), -112,05 (t, J = 6,9 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [ M+H]+ calculat pentru C22H21F3N3O4: 448,2; găsit: 448,3.
Exemplul 87
Obţinerea cis-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-olului
Etapa 1
O soluţie de benzil (5-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamat (740 mg, 3,0 mmol) şi heptahidrat de clorură de ceriu(III) (1,12 g, 3,0 mmol) în 20 mL de metanol s-a răcit la 0°C şi borohidrură de sodiu (120 mg, 3,2 mmol) s-a adăugat apoi în porţiuni. Amestecul de reacţie s-a lăsat să se agite la 0°C timp de 45 de minute şi apoi s-a stins prin adăugarea lentă a 1 mL de acetonă, după care a urmat agitarea timp de 3 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a repartizat între apă şi diclormetan şi faza apoasă s-a extras cu diclormetan urmat de 2-butanol. Fazele organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat, s-au concentrat, iar reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexan) pentru a obţine cis-benzil ((3R,5S)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamatul dorit. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 6,06 (br s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,69-3,47 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,76 (d, J = 13,5 Hz, 1H). Trans-izomerul nedorit a fost, de asemenea, izolat.
Etapa 2
La o soluţie de cis-benzil ((3R,5S)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamat (290 mg, 1,16 mmol) în 5 mL de 1:1 DCM: EtOH s-a adăugat 10% de masă de Pd/C (255 mg). Acest amestec s-a agitat în hidrogen comprimat într-un balon timp de 18 ore şi paladiul s-a îndepărtat prin filtrare prin celită cu clătiri cu etanol. După concentrarea filtratului, cis-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-olul s-a obţinut şi s-a utilizat brut.
Exemplul 88
Obţinerea Compusului 88
'(2R,5S,13aR)-N-(3-chloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
88
Compusul 88 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 15 utilizând (3-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,43 (br s, 1H ), 8,34 (br s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 4,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 2,18-1,96 (m, 4H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,60 (dt, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O5: 448,11; găsit: 448,2.
Exemplul 89
Obţinerea Compusului 89
(2R,5S,13aR)-N-(2,5-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
89
Compusul 89 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 15 utilizând (2,5-difluorofenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,32 (t, J = 5,8 Hz , 1H), 8,31 (br s, 1H), 7,15-6,89 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H ), 4,67-4,51 (m, 3H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 2,16-1,85 (m, 5H), 1,60-1,50 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 90
Obţinerea Compusului 90
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-2-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
90
Compusul 90 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând (3-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 9,22 ( s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,70-4,56 (m, 3H), 4,06-3,83 (m, 2H), 3,04-2,88 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 1,97-1,58 (m, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O4: 432,11; găsit: 432,2.
Exemplul 91
Obţinerea Compusului 91
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
91
Compusul 91 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând (2,3,4-trifluorofenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,22 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,93-3,73 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 1,97-1,57 (m, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H18F3N3O4: 434,13; găsit: 434,2.
Exemplul 92
Obţinerea Compusului 92
(1R,4S,12aR)-N-(4-chloro-2-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
92
Compusul 92 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând (4-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,28 ( s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11-6,95 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,81 (q, J = 13,9, 13,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H), 1,99-1,50 (m, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O4: 432,11; găsit: 432,2.
Exemplul 93
Obţinerea Compusului 93
(1R,4S,12aR)-N-(2-chloro-4,6-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
93
Etapa 1
O fiolă cu microtunde de 5 mL a fost încărcată cu 2-bromo-1-cloro-3,5-difluorobenzen (540 mg, 2,4 mmol), cianură de cupru (436 mg, 4,87 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (63 mg, 0,05 mmol), s-a sigilat şi s-a evacuat/rambleiat cu azot. La aceasta s-au adăugat 5 mL de DMF degazat. Vasul sigilat s-a încălzit la 110°C timp de 18 ore, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat succesiv de două ori cu 9:1 NH4OH:NH4Cl (aq), de două ori cu 5% de LiCl (ap.) şi soluţie de sare. Faza organică s-a uscat apoi pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă (100% hexan) pentru a obţine 2-cloro-4,6-difluorobenzonitril. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,13 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H).
Etapa 2
La o soluţie de 2-cloro-4,6-difluorobenzonitril (210 mg, 1,2 mmol) în 2,4 mL de THF s-a adăugat o soluţie 2M de boran-DMS în THF (0,6 mL). Acest amestec de reacţie s-a lăsat să se agite la temperatura de reflux timp de 18 ore rezultând într-o pierdere a solventului total. Reziduul s-a redizolvat în 3 mL de THF, s-a răcit la 0°C, o soluţie 6M de HCl (ap.) s-a adăugat cu grijă, şi amestecul a revenit la reflux timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C şi s-a tratat cu NaOH 4M (ap-). Faza apoasă s-a extras cu DCM, fazele organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-10% MeOH/DCM) pentru a se obţine (2-cloro-4,6-difluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6,95 (dt, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 1,9 Hz, 2H).
Etapele 3 şi 4
O soluţie de 93-A (74 mg, 0,11 mmol), (2-cloro-4,6-difluorofenil)metanamină (48,5 mg, 0,27 mmol), HATU (100 mg, 0,26 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,1 mL, 0,57 mmol) în 1 mL de diclormetan s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră, moment în care dispariţia completă a 93-A şi formarea 93-B s-a observat prin CLSM. TFA (0,65 M) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră, moment în care s-a adăugat 1 mL de DMF. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi apoi purificat prin CLPÎ preparativă (ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a obţine compusul 93. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 2H), 4,72-4,57 (m, 3H), 4,43 (dd, J = 12,5, 3,6 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 3H), 1,87-1,67 (m, 3H), 1,67-1,45 (m, 2H), 1,43 (d, J = 10,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H18ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,2.
Exemplul 94
Obţinerea Compusului 94
(1R,4S,12aR)-N-benzil-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
94
Compusul 94 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând fenilmetanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,37-7,19 (m, 5H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,09 ( d, J = 28,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 1,91-1,49 (m, 4H ). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H21N3O4: 380,16; găsit: 380,2.
Exemplul 95
Obţinerea terţ-butil-3-((1,3-dioxoizoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilaţilor chirali 95-A şi 95-B
Etapa 1
La o soluţie de 0°C de terţ-butil 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilat racemic (285 mg, 1,34 mmol), trifenilfosfină (425 mg, 1,62 mmol) şi ftalimidă ( 240 mg, 1,62 mmol) în 9 mL de tetrahidrofuran s-a adăugat în picături o soluţie de azodicarboxilat de diizopropil (0,35 mL, 1,8 mmol) în 1 mL de THF. Amestecul de reacţie s-a încălzit la temperatura camerei, s-a agitat timp de 90 de minute, s-a concentrat pe silice şi s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-25% EtOAc/hexan) pentru a se obţine terţ-butil 3-((1,3-dioxoizoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilatul sub forma unui amestec racemic. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H23N2O4: 343,2; găsit: 342,8.
Etapa 2
Terţ-butil 3-((1,3-dioxoizoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilat racemic (655 mg, 1,91 mmol) s-a separat prin CLPÎ chirală pe o coloană Lux Celullose-2 utilizând un eluent acetonitril pentru a obţine 95-A chiral (vârful primei eluţii) şi 95-B (vârful celei de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru 95-A: 144 mg, 98%ee (stereochimie absolută necunoscută). Pentru 95-B: 242 mg, 49%ee (stereochimie absolută necunoscută).
Exemplul 96
Obţinerea Compusului 96
(1R,3R,11aS)-6-hidroxi-5,7-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-1,3-metanopirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxamidă
96
Etapa 1
La o soluţie de intermediar 95-A (141 mg, 0,41 mmol, 98%ee, stereochimie absolută necunoscută) în 9 mL de etanol s-a adăugat hidrat de hidrazină (0,5 mL, 10,3 mmol) şi s-a agitat la 70°C timp de 18 ore pentru a obţine 96-A cu stereochimie absolută necunoscută. Solidele s-au îndepărtat prin filtrare şi filtratul s-a concentrat şi s-a utilizat brut.
Etapa 2
Un amestec de 96-A brut (0,41 mmol presupus), 96-B (430 mg, 1,25 mmol) şi bicarbonat de sodiu (69 mg, 0,82 mmol) în 2 mL de apă şi 2 mL de etanol s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore, după care amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi de trei ori s-a extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat, s-au concentrat. Reziduul brut (222 mg) s-a dizolvat în 1,5 mL de DCM şi HCl 4 N în dioxan (4 mL) s-a adăugat şi s-a agitat timp de 90 de minute la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat până la uscare şi s-a coevaporat cu toluen. Reziduul brut şi DBU (0,3 mL, 2,0 mmol) în 6 mL de metanol s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute. Amestecul de reacţie s-a concentrat apoi pe silicagel şi s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-10% MeOH/DCM) pentru a se obţine 96-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22N2O5: 395,16; găsit: 395,2.
Etapa 3
Un amestec de 96-C (112 mg, 0,28 mmol), hidroxid de potasiu apos 1M (1 mL), 4 mL de metanol şi 4 mL de THF s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore, moment în care amestecul s-a diluat cu diclormetan, s-a acidulat prin adăugarea acidului clorhidric apos 1M şi faza organică s-a extras cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat, s-au filtrat şi s-au concentrat din toluen. După uscarea în vid, reziduul s-a suspendat în 1,5 mL de DCM şi s-au adăugat trifluorobenzilamină (62 mg, 0,38 mmol), HATU (220 mg, 0,58 mmol), şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,15 mL, 0,86 mmol). Acest amestec de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore pentru a se obţine 96-D, care s-a utilizat în continuare brut.
Etapa 4
Acid trifluoracetic (1,7 mL, 22,2 mmol) s-a adăugat la soluţia de reacţie brută conţinând 96-D din etapa anterioară şi amestecul de reacţie s-a lăsat să se agite la temperatura camerei timp de 90 de minute. 1 mL de DMF s-a adăugat apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat până la ~1 mL, s-a filtrat şi s-a purificat prin CLPÎ preparativă (ACN/apă + 0,1% TFA) pentru a obţine compusul 96 (stereochimie absolută necunoscută). 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 10,45-10,35 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,23-7,09 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 12,6, 4,8 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H16F3N3O4: 420,12; găsit: 420,2.
Exemplul 97
Obţinerea Compusului 97
(1S,3S,11aR)-6-hidroxi-5,7-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-1,3-metanopirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxamidă
97
Compusul 97 (49%ee, stereochimie absolută necunoscută) a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 96 utilizând intermediarul 95-B (49%ee, stereochimie absolută necunoscută) în locul intermediarului enantiomeric opus 95-A. 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ 10,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 4,73-4,66 (m, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 12,3, 3,9 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 10,4, 7,9 Hz, 1H), 1,49 (dd, J = 10,5, 7,7 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H16F3N3O4: 420,12; găsit: 420,2.
Exemplul 98
Obţinerea Compusului 98
(1S,4R,12aR)-3,3-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
98
Etapa 1
98-A (0,5 g, 1,87 mmol) s-a dizolvat în DCM (20 mL) şi s-a răcit la 0°C în atmosferă de azot. Dess-Martin Periodinan (1,59 g, 3,74 mmol) s-a adăugat încet. Amestecul s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei, s-a stins cu soluţie saturată apoasă (7:1) de Na2S2O3/NaHCO3 (160 mL) şi s-a agitat puternic până când două straturi s-au separat. Produsul brut s-a extras de două ori cu DCM. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel cu 0-20% MeOH/DCM pentru a obţine 98-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,34-4,05 (m, 1H), 3,97-3,75 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 4,4, 2,1 Hz, 1H), 2,30-1,97 (m, 3H), 1,56 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H19NO5: 269,13; găsit: 270,78.
Etapa 2
O soluţie de 98-B (504 mg, 1,87 mmol) în DCM (15 mL) s-a agitată la 0°C. DAST (1 mL) s-a adăugat în picături la amestecul de reacţie. După agitare peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (10 mL) s-a adăugat lent. Amestecul s-a extras de două ori cu DCM şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă 0-50% EtOAc/hexan pentru a se obţine 98-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,45-4,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,72 (ddd, J = 5,1, 3,2, 1,6 Hz, 1H), 2,27-1,52 (m, 4H), 1,41 (d, J = 21,9 Hz, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -91,72 - - 93,99 (m), -113,65 - - 115,98 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H19F2NO4: 291,13; găsit: 291,55.
Etapa 3
98-C (476 mg, 1,634 mmol) în THF (20 mL) s-a agita tla 0°C, LiBH4 2,0 M în THF (2,4 mL, 4,8 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu gheaţă şi s-a diluat cu EtOAc şi soluţie saturată de NH4Cl (puţină evoluţie H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea organică s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Produsul brut 98-D s-a utilizat ca atare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H19F2NO3: 263,13; găsit: 164,10.
Etapa 4
98-D (1.634mmol), ftalimidă (0,36 g, 2,4 5 mmol) şi PPh3 (0,855 g, 3,26 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat pe o baie de 0°C cu adăugarea DIAD (0,642 mL, 3,26 mmol). După adăugare, amestecul s-a agitat la 0°C timp de 30 de minute şi apoi la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc şi NH4Cl saturat. După agitare timp de 5 minute, un solid s-a filtrat şi cele două faze s-au separat. Faza organică s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă cu 0-50% EA/Hex ca eluenţi pentru a obţine 98-E. 1H-RMN sugerează un amestec de doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,89-7,80 (m, 2H), 7,78-7,66 (m, 2H), 5,02 (ddt, J = 16,6, 12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 71,8 Hz, 1H), 4,10-3,92 (m, 1H), 3,83-3,51 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,21-1,98 (m, 2H), 1,87-1,62 (m, 2H), 1,31 (d, J = 8,5 Hz, 9H); 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -91,22--93,58 (m), -113,20 - - 115,45 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H22F2N2O4: 392,15; găsit: 393,3.
Etapa 5
La o soluţie de 98-E (696 mg, 1,774 mmol) în EtOH (10 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (1 mL) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu eter etilic (30 mL) şi s-a agitat la 0°C timp de 60 de minute înainte de filtrare. Filtratul s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel cu 0-20% MeOH (0,2% TEA)/DCM pentru a se obţine 98-F. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,91 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,29-3,97 (m, 1H), 3,36-2,93 (m, 2H), 2,49 (qt, J = 8,8, 5,2 Hz, 2H), 2,08 (dddd, J = 25,5, 14,0, 7,1, 4,9 Hz, 1H), 1,89-1,49 (m, 4H), 1,41 şi 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -91,63 - - 93,16 (m), -113,11 - - 115,08 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H20F2N2O2: 262,15; găsit: 262,8.
Etapele 6, 7 şi 8
Amestecul de 98-G (375,8 mg, 1,55 mmol), 98-E (370 mg, 1,41 mmol) şi NaHCO3 (261 mg, 3,10 mmol) în apă (5 mL) şi EtOH (5 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras cu EtOAc (x2). Extractele s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au uscat în vacuum pentru a obţine A brut. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ 591,59. La A brut (1,38 mmol) în CH2Cl2 (5 mL) s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (5 mL). După 2 ore la temperatura camerei, amestecul s-a concentrat până la uscare. Amestecul s-a coevaporat cu toluen o dată şi s-a uscat în vacuum pentru a obţine B.B brut (1,38 mmol + 0,442 mmol) şi DBU (3 mL, 11 mmol) în MeOH anhidru (15 mL) s-au agitat pe o baie de 50°C timp de 40 de min. Amestecul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă (coloană de 80 g) utilizând 0-20% de MeOH/DCM ca eluenţi pentru a se obţine 98-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N2O5: 444,15; găsit: 445,36 (90%), 431,18 (10%).
Etapele 9,10 şi 11
Etapele rămase s-au efectuat utilizând procedurile similare cu Exemplul 41 pentru a obţine compusul dorit 98. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 4,05 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,49-2,08 (m, 3H), 2,12-1,94 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -92,08 - - 93,57 (m, 1F), -108,92 (ddd, J = 15,1, 8,8, 6,3 Hz, 1F), -109,30 - - 110,65 (m, 1F), -112,16 (p, J = 7,3 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H16F5N3O4: 469,11; găsit: 470,23.
Exemplul 99
Obţinerea Compusului 99
(1R,3S,4R,12aR)-7-hidroxi-3-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
99
Etapa 1
La o soluţie agitată de 99-A (1 g, 3,71 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat în picături o soluţie de reactiv Tebbe (0,5 M în toluen, 14.85mL, 7,42 mmol) la temperatura de 0°C. După adăugare, soluţia cafenie s-a lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia s-a stins cu grijă prin adăugarea soluţiei saturate de NaHCO3 la 0°C, şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. Amestecul s-a filtrat prin celită, iar reziduul de pe filtru s-a spălat de două ori cu eter şi DCM (1:1). După ce straturile s-au separat, substanţele organice s-au combinat şi s-au concentrat în vid, iar reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu 0-50% EtOAc/hexan pentru a obţine 99-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,06 (dt, J = 48,6, 2,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 61,8 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 48,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,74 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 1H), 2,38 (ddt, J = 13,5, 4,5, 2,5 Hz, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,99 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,42 (d, J = 25,5 Hz, 9H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H21NO4: 267,15; găsit: 267,65.
Etapa 2
Un amestec format din 99-B (675 mg, 2,506 mmol) şi 20% de Pd(OH)2/C (500 mg) în EtOH (50 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. Amestecul s-a filtrat prin Celită şi filtratul s-a concentrat pentru a se obţine 99-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,23-3,99 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 4H), 2,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,14-1,86 (m, 3H), 1,42 (d, J = 24,2 Hz, 9H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (ddd, J = 12,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H23NO4: 269,16; găsit: 269,69.
Etapa 3
99-C (670 mg, 2,488 mmol) în THF (20 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (3,7 mL, 7,46 mmol). Amestecul s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu gheaţă şi s-a diluat cu EtOAc şi soluţie saturată de NH4Cl (puţină evoluţie H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea organică s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Alcoolul brut 99-D s-a utilizat ca atare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H23NO3: 241,17; găsit: 241,76.
Etapele 4 şi 5
Etapele 4 şi 5 s-au efectuat utilizând proceduri similare cu cele din Exemplul 41 pentru a se obţine 99-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H24N2O2: 240,18; găsit: 241,2.
Etapele 6, 7 şi 8
Etapele 6,7 şi 8 s-au efectuat utilizând proceduri similare cu cele descrise în Exemplul 41 pentru a obţine 99-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H26N2O5: 422,18; găsit: 423,21.
Etapele 9, 10 şi 11
Etapele rămase s-au efectuat utilizând proceduri similare cu Exemplul 41 pentru a obţine compusul 99. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,71 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 4,12 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,30 (DDQ, J = 10,5, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 2,13 (td, J = 12,1, 4,4 Hz, 1H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 0,90 la 0,79 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,20 (ddd, J = 15,0, 8,8, 6,2 Hz), -112,03 (t, J = 7,0 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F3N3O4: 447,14; găsit: 448,32.
Exemplul 100
Obţinerea Compusului 100
(1R,4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
100
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-A (2,0 g, 7,8 mmol) în THF (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Sulfură de borandimetil (2 N în THF, 17,6 mL) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C. Metanol (8 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 100-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 242.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-B (1,8 g, 7,4 mmol), trifenilfosfină (4,3 g, 16,2 mmol) şi ftalimidă (1,8 g, 12,2 mmol) în THF (30 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (3,2 mL, 16,2 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 100-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 371.
Etapa 3
La o soluţie de 100-C (2,5 g, 6,8 mmol) în EtOH (50 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (1,7 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 100-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 241.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-D (1,6 g, 6,7 mmol) şi 100-E (2,3 g, 6,7 mmol) în etanol (30 mL). Bicarbonat de sodiu (1,2 g, 1,4 mmol) în apă (30 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (200 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1 x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 100-F brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM- IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 569.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-F (3,7 g, 6,5 mmol) în HCl 4 N/dioxan (38 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 3,2 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (5,1 g, 33,8 mmol) s-au dizolvat în toluen (100 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 1100°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 100-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 423.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-G (2,0 g, 4,7 mmol) în THF (20 mL) şi metanol (20 mL). KOH 1 N (18,9 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (18,9 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut (0,28 g, 0,72 mmol), 2, 4-difluobenzilamina (0,2 g, 1,44 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,47 g, 3,6 mmol) şi HATU (0,55 g, 1,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu NaHCO3 saturat (2x), NH4Cl (2x) saturat şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 100-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 520.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 100-H (0,36 g, 0,69 mmol) în TFA (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine compusul 100. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,25 (m, 1H), 10,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,58-7,29 (m, 1H), 6,98-6,50 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 14,8, 4,9 Hz, 3H), 4,22 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 12,2, 3,1 Hz, 1H), 2,26-1,44 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,38 (t, J = 7,7 Hz), -114,78 (q, J = 8,5 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 430.
Exemplul 101
Obţinerea Compusului 101
(1R,4R,12aS)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
101
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 101-A (0,3 g, 0,72 mmol) în THF (2 mL) şi MeOH (2 mL). KOH 1 N (2,1 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (2,1 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut (0,72 mmol), 2, 4, 6-trifluobenzilamina (0,23 g, 1,44 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,47 g, 3,6 mmol) şi HATU (0,55 g, 1,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu NaHCO3 saturat (2x), NH4Cl saturat (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 101-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 101-B (0,36 g, 0,67 mmol) în TFA (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine compusul 101. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,11 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,91-6,39 (m, 2H), 4,62 (ddd, J = 25,0, 6,5, 2,8 Hz, 3H), 4,21 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 12,2, 3,1 Hz, 1H), 2,35-1,39 (m, 9H). 19F RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,38 (t, J = 7,7 Hz), -114,78 (q, J = 8,5 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 448.
Exemplul 102
Obţinerea Compusului 102
(1S,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
102
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-A (2,0 g, 7,8 mmol) în THF (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Sulfură de borandimetil (2 N în THF, 17,6 mL) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C. Metanol (8 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g, cartuş s-a utiluzat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 102-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 242.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-B (1,8 g, 7,4 mmol), trifenilfosfină (4,3 g, 16,2 mmol) şi ftalimidă (1,8 g, 12,2 mmol) în THF (30 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (3,2 mL, 16,2 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 102-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 371.
Etapa 3
La o soluţie de 102-C (2,5 g, 6,8 mmol) în EtOH (50 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (1,7 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 102-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 241.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-D (1,6 g, 6,7 mmol) şi 102-E (2,3 g, 6,7 mmol) în etanol (30 mL). Bicarbonat de sodiu (1,2 g, 1,4 mmol) în apă (30 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (200 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1 x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 102-F brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 569.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-F (3,7 g, 6,5 mmol) în HCl 4 N/dioxan (38 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 3,2 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (5,1 g, 33,8 mmol) s-au dizolvat în toluen (100 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 1100°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 102-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 423.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-G (0,3 g, 0,72 mmol) în THF (2 mL) şi MeOH (2 mL). KOH 1 N (2,1 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (2,1 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3x). Acidul brut (0,72 mmol), 2, 4, 6-trifluobenzilamina (0,23 g, 1,44 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,47 g, 3,6 mmol) şi HATU (0,55 g, 1,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu NaHCO3 saturat (2x), NH4Cl saturat (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 102-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 102-H (0,36 g, 0,67 mmol) în TFA (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine compusul 102. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,13 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,64 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,89-4,41 (m, 3H), 4,22 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H), 2,45-1,60 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,26 (ddd, J = 15,1, 8,8, 6,3 Hz), -111,99 (t, J = 6,9 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 448.
Exemplul 103
Obţinerea Compusului 103
(1R,4R,12aR)-2,3-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
103
Etapa 1
O soluţie de (1R,3R,4R,5R,6S)-metil 5,6-dihidroxi-2-((S)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilat (2,0 g , 6,9 mmol) în DCM (27 mL) s-a răcit la -78°C într-o baie de gheaţă uscată/acetonă. La această soluţie s-a adăugat DAST (2,18 mL, 16,48 mmol) printr-o pipetă cu canulă din plastic. Soluţia s-a agitat la -78°C timp de 30 de minute, după care s-a îndepărtat din baie, s-a lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră. Reacţia s-a stins prin adăugarea lentă a amestecului de reacţie la o soluţie sub agitare de bicarbonat de sodiu saturat (150 mL) prin intermediul pipetei cu canulă din plastic. Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (7-28% acetat de etil/hexan) pentru a obţine 103-A. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,43-7,16 (m, 5H), 5,01-4,60 (m, 2H), 3,85 (q, J = 7,1, 6,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,76 (dq, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 2,19-2,07 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapele 2 şi 3
La o soluţie de 103-A (0,96 g, 3,24 mmol) in etanol (36,01 mL) şi HCl-etanol 1,25M (4,09 mL) s-a adăugat 20% de PdOH/C (1,14 g, 1,62 mmol), suspensia s-a agitat într-o atmosferă de hidrogen timp de 22 de ore. După filtrarea prin Celită, reziduul de pe filtru s-a spălat cu EtOH, filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a se obţine produsul deprotejat brut, care s-a presupus a fi 3,24 mmol pentru etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C8H12F2NO2: 192,08; găsit: 192,110.
La reziduul brut (0,62 g, 3,24 mmol) şi bicarbonat de di-terţ-butil (1,06 g, 4,86 mmol) în 2-metiltetrahidrofuran (32,43 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,56 mL, 0 mol). După completare, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAC (2x) şi fracţiunile organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (0-55% EtOAc/Hexani) pentru a se obţine 103-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,12-5,01 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,14 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,24-1,98 (m, 2H), 1,47 (s, 5H), 1,38 (s, 5H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H20F2NO4: 292,13; găsit: 291,75.
Etapa 4
O soluţie de 103-B (0,68 g, 2,33 mmol) în THF (15 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea LiBH4 1,0 M în THF (4,65 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la 0°C timp de 30 de minute, moment în care reacţia s-a dovedit a fi completă prin CSS. Amestecul de reacţie s-a tratat cu grijă cu apă (0,3 mL), apoi cu NaOH (~15%, 3,5M, 0,3 mL), apoi în final cu apă suplimentară (0,9 mL). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute, iar precipitatul format s-a filtrat, s-a spalat cu eter dietilic şi supernatantul s-a concentrat pentru a produce 103-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,83 (s, 1H), 4,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,78-3,47 (m, 3H), 2,76 (s, 1H), 2,36-2,18 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Etapele 5 şi 6
Un amestec format din 103-C (0,59 g, 2,25 mmol), ftalimidă (0,53 g, 3,6 mmol) şi trifenilfosfină (1,3 g, 4,95 mmol) în THF (11 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă. Azodicarboxilat de diizopropil (0,97 mL, 4,95 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 14 ore şi apoi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în eter, s-a agitat timp de 1 oră, apoi solidele s-au filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-31-91% EtOAc/hexan) pentru a produce compusul amino protejat (presupus 2,25 mmol de produs). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H23F2N2O4: 393,15; găsit: 392,77.
O soluţie de compus amino protejat (0,88 g, 2,25 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,46 mL, 9,52 mmol) în etanol (22 mL) s-a agitat la 60°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, eter (10 mL) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat timp de 30 de min. Solidul format s-a îndepărtat prin filtrare şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a se obţine 103-D. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,17-4,61 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,11-2,77 (m, 1H), 2,01 (s, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H20F2N2O2: 263,15; găsit: 262,86.
Etapele 7, 8 şi 9
Compusul 103 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 60 utilizând 103-D în loc de 41-E şi utilizând (2,4,6-trifluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. Un singur diastereomer a rezultat. Stereochimia atomilor de fluor este necunoscută. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,08 (s, 1H), 6,46-6,27 (m, 2H), 4,95 (d, J = 53,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 54,9 Hz, 1H ), 4,45 (s, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,28 (p, J = 1,9 Hz, 2H ), 2,20 (s, 1H), 1,91 (dd, J = 33,3, 15,2 Hz, 1H), 0,95 (s, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H17F5N3O4: 470,11; găsit: 470,13.
ANALIZA ANTIVIRALĂ
Exemplul 104
Analizele antivirale în celule MT4
Pentru analiza antivirală utilizând celule MT4, 0,4 µL de concentraţie de test 189X a compusului diluat în serie de 3 ori în DMSO s-au adăugat la 40 µL de mediu de creştere celulară (RPMI 1640, 10% FBS, 1% penicilină/streptomicină, 1% L-glutamină, 1% HEPES) în fiecare godeu al plnşetelor analitice cu 384 de godeuri (10 concentraţii) în patru exemplare.
1 mL de alicote de celule MT4 2 x 106 sunt pre-infectate timp de 1 şi 3 ore, respectiv, la temperatura de 37°C cu 25 µL (MT4) sau de oricare mediu de creştere celulară (infectat simulat) sau o diluţie proaspătă 1:250 de o soluţie-mamă ABI concentrată de HIV-IIIb (0,004 m.o.i. pentru celule MT4). Celulele infectate şi neinfectate sunt diluate în mediu de creştere celulară celulară şi 35 µL de 2000 (pentru MT4) de celule se adaugă în fiecare godeu al planşetelor analitice.
Planşetele analitice s-au incubat apoi într-un incubator la temperatura de 37°C. După 5 zile de incubare, 25 µL de reactiv CelITiter-Glo™ concentrat 2X (catalog # G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) s-a adăugat la fiecare godeu al plnşetei analitice. Liza celulară s-a realizat prin incubarea la temperatura camerei timp de 2-3 minute, iar apoi chemiluminiscenţa s-a citit cu ajutorul cititorului Envision (PerkinElmer).
Compuşii prezentei invenţii demonstrează activitate antivirală în această analiză astfel cum este prezentat în Tabelul 1 de mai jos. Prin urmare, compuşii invenţiei pot fi utili pentru tratarea proliferării virusului HIV, tratarea SIDA sau întârzierea debutului simptomelor SIDA sau ARC.
Tabelul 1
Numărul compusului nM în MT-4 EC50 CC50 1 2,6 5819 2 2,2 3111 3 2,0 38446 4 14,8 45769 5 8,1 10452 6 5,3 53192 7 3,5 15610 8 2,5 13948 9 5,1 13451 10 6,1 3670 11 4,9 10274 12 5,9 3337 13 46,0 12666 14 65,5 4939 15 2,2 16268 16 1,5 13633 17 5,9 6613 18 4,1 10263 19 2,8 38690 20 3,3 27990 21 38,3 13010 22 64,3 4433 23 2,3 13444 24 6,1 12074 25 26,2 5233 26 10,3 8836 27 4,4 8751 28 15,6 18687 29 13,9 9446 30 4,0 6828 31 9,0 4525 32 14,0 4684 33 43,5 3971 34 422,1 3585 35 157,0 15546 36 7,6 11424 37 10,2 19486 38 1,7 10223 39 3,6 12174 40 2,4 9560 41 2,1 15675 42 2,5 3544 43 6,9 10321 44 2,3 9869 45 2,4 15765 46 2,6 19295 47 1,9 11301 48 2,7 13967 49 33,3 52219 50/51 (amestec racemic) 1,9 37173 52 15,0 12943 53 14,3 3347 54 15,6 3236 55 1,5 11100 56 3,1 17238 57 2,3 11751 58 1,5 7694 59 3,1 22200 60 2,1 3308 61 1,8 25881 62 9,2 3492 63 2,5 3164 64 3,5 3332 65 2,4 2508 66 9,4 11848 67 10,7 2981 68 2,7 4175 69 1,9 4767 70 5,1 8413 71 2,6 4660 72 4,3 6255 73 1,8 9194 74 29,3 4340 75 2,8 5292 76 17,8 34581 77 5,6 10145 78 5,6 3198 79 3,4 12092 80 4,6 5045 81 1,9 12298 82 2,9 30434 83 1,9 27501 84 2,9 9727 85 2,0 10378 86 2,3 22405 88 2,9 3230 89 8,4 4629 90 5,7 8086 91 5,0 7183 92 18,6 4553 93 2,2 6158 94 11,5 51173 96 2,6 26586 97 2,1 17341 98 2,4 17947 99 2,0 8475 100 2,2 11580 101 2,1 11585 102 2,3 12042 103 10,3 35127
Exemplul 105
Analiza activării PXR-ului uman
Analiza Genei Reporter a Luciferazei. O linie de celule tumorale transformate stabil (DPX2) s-a placat pe planşete de microtitrare cu 96 de godeuri. Celulele DPX2 adăpostesc gena PXR-ului uman (NR1Y2) şi o genă reporter a luciferazei legată de doi promotori identificaţi în gena CYP3A4 umană, şi anume XREM şi PXRE. Celulele s-au tratat cu şase concentraţii ale fiecărui compus (0,15 ~ 50 µM) şi incubate timp de 24 de ore. Numărul de celule viabile s-a determinat şi activitatea genei reporter s-a analizat. Grupul de control pozitiv: Rifampicină la 6 concentraţii (0,1 ~ 20 µM). % Emax faţă de inducerea multiplă maximă cu 10 sau 20 µM de RIF a fost calculată pentru test-compuşi conform următoarei ecuaţii care se ajustează pentru fondul DMSO: % Emax = (inducţie multiplă - 1)/(inducţia multiplă maximă prin RIF - 1) x 100%.
Tabelul 2
Numărul compusului % Emax la 15 µM 2 4,5 3 7,5 4 3 5 32 6 0 7 6 8 7 9 7 10 19 15 20 16 17 17 7 18 4 19 2 20 2 23 45 28 6 29 3 32 14 33 17 36 3 37 2 38 7 39 6 40 0 41 11,5 42 21 43 18 44 4 45 19 46 34 47 11 48 5 54 2 55 24 56 3 57 3 58 1 59 4 60 3 61 1 63 13 64 8 66 0 67 0 68 6 69 5 70 10 71 3 72 4 73 7 75 0 77 11 79 0 80 2 81 1 82 1 83 1 84 21 85 77 86 30 88 27 89 5 90 11 91 3 92 3 93 9 96 11 97 9 98 0 99 17 100 45 102 123 103 0
Exemplul 106
Analiza inhibării OCT2
Inhibarea dependentă de doză a captării OCT2 mediate a unui substrat model 14C-tetraetilamoniu (TEA) de către test-compuşi a fost studiată în celule MDCKII OCT2- transfectate de tip sălbatic la 7 concentraţii de la 0,014 µM până la 10 µM.
Celulele MDCKII s-au menţinut în mediu esenţial minim (MEM) cu 1% de Pen/Strep, 10% de ser bovin fetal şi 0,25 mg/mL de higromicină B într-un incubator la temperatura de 37°C, 90% umiditate şi 5% de CO2. Cu 24 de ore înainte de analiză, medii conţinând butirat de sodiu 5 mM s-au adăugat la celulele MDCKII din flacoane, iar celulele s-au crescut până la 80-90% confluenţă. În ziua analizei, celulele s-au tripsinizat şi resuspendat în tampon Krebs-Henseleit (KHB), pH 7,4 la 5 x 106 milioane de celule/mL. Celulele s-au preincubat timp de 15 minute în planşeta analitică înainte de adăugarea test-compusului sau substratului.
Test-compuşii s-au diluat în serie în DMSO şi apoi s-au introdus (2 µL) în 0,4 mL de tampon KHB conţinând celule OCT2-transfectate sau de tip sălbatic şi s-au incubat timp de 10 minute. Analiza a fost iniţiată cu adăugarea a 0,1 mL de 100 µM 14C-TEA în tampon KHB (20 µM concentraţie finală după amestecare). Concentraţia TEA se bazează pe Km. După 10 minute de incubare, amestecul pentru analiză s-a stins prin adăugarea a 0,5 mL de tampon 1X PBS rece ca gheaţa. Probele s-au centrifugat apoi la 1000 rpm timp de 5 minute şi supernatanţii s-au îndepărtat. Etapele de spălare s-au repetat de patru ori cu PBS rece ca gheaţa. În final, peletele de celule s-au lizat cu NaOH 0,2 N şi s-au lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puţin 30 de minute pentru a asigura liza completă. Probele s-au numărat apoi pe un contor de scintilaţie lichidă şi indicii dpm s-au utilizat pentru a efectua următoarele calcule. Inhibarea% s-a calculat după cum urmează: % inhibare = [1- {[OCT2]i-[WT]ni } / {[OCT2]ni [WT]ni}]* 100, unde [OCT2]i reprezintă numărul dpm în prezenţa test-compusului pentru oricare din celulele OCT2, [OCT2]ni reprezintă numărul dpm în absenţa test-compusului pentru celulele OCT2 şi [WT]ni reprezintă numărul dpm în absenţa test-compusului pentru celulele de tip sălbatic, respectiv. ;Tabelul 3 ; Numărul compusului IC50 (nM) 2 240 3 250 5 2230 11 10000 13 610 36 10000 39 358 40 204 41 2823 42 487 45 137 47 6200 48 4909 55 476 63 42 64 94 77 3830 82 10000 83 10000 96 1357 98 3726 99 1506 100 450;Datele din Tabelele 1, 2 şi 3 reprezintă o medie după scurgerea unui timp îndelungat a fiecărei analize pentru fiecare compus. Pentru anumiţi compuşi, multiple analize au fost efectuate pe durata de funcţionare a proiectului. Astfel, datele raportate în Tabelele 1, 2 şi 3 includ datele raportate în documentele de prioritate, precum şi datele din analizele efectuate în perioada de intervenţie. ;Exemplul 107 ;Analiza farmacocinetică după administrarea orală sau intravenoasă la Câini Beagle ;Analiza farmacocinetică a fost efectuată pe diverşi test-compuşi după administrarea intravenoasă sau orală la câini beagle. ;Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi intravenos, test-compuşii au fost formulaţi în 5% Etanol, 55% PEG 300 şi 40% apă la 0,1 mg/mL pentru infuzie IV. Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi oral, test-compuşii au fost formulaţi sub formă de suspensie apoasă în 0,1% Tween 20, 0,5% HPMC LV100 în apă distilată la 1 mg/kg. ;Fiecare grup de dozare a constat din 3 câini masculi de rasă beagle neutilizaţi anterior în experimente. La dozare, animalele au cântărit între 10 până la 13 kg. Animalele au fost ţinute înfometate peste noapte înainte de administrarea dozei şi până la 4 ore după administrare. Pentru studiile de administrare intravenoasă, test-articolul s-a administrat la animale prin infuzie intravenoasă timp de 30 de min. Viteza infuziei a fost ajustată în funcţie de greutatea corporală a fiecărui animal pentru a livra o doză de 0,5 mg/kg. Pentru studiile de administrare orală, test-articolul s-a administrat în funcţie de greutatea corporală a fiecărui animal pentru a livra o doză de 1 mg/kg. ;Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi intravenos, probele de sânge venos seriale (aproximativ 1 mL fiecare) s-au luat de la fiecare animal la 0, 0,250, 0,483, 0,583, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 şi 24,0 de ore după administrare. Probele de sânge s-au colectat în tuburi VacutainerTM conţinând EDTA-K2 ca anti-coagulant şi s-au plasat imediat pe gheaţă umedă în aşteptarea centrifugării pentru plasmă. O metodă CL/SM/SM s-a utilizat pentru a măsura concentraţia test-compusului în plasmă. O alicvotă de 100 µL de fiecare probă de plasmă s-a adăugat la o plnşetă curată cu 96 godeuri şi s-a adăugat 400 µL de acetonitril rece/soluţie-standard internă (ACN)/( ISTD). După precipitarea proteinelor, o alicvotă de 110 µL de supernatant s-a transferat într-o planşetă curată cu 96 de godeuri şi s-a diluat cu 300 µL de apă. O alicvotă de 25 µL din soluţia de mai sus s-a injectat într-un sistem TSQ Quantum Ultra CL/SM/SM utilizând o coloană CLPÎ Hypersil Gold C18 (50 x 3,0 mm, 5 µm; Thermo-Hypersil Part # 25105-053030). O pompă binară cu seria Agilent 1200 (P/N G1312A Bin Pump) s-a utilizat pentru eluare şi separare şi un instrument pentru luarea probelor automat HTS Pal (LEAP Technologies, Carrboro, NC) s-a utilizat pentru injectarea probei. Un spectrometru de masă cuadrupolar triplu TSQ Quantum Ultra s-a utilizat în modul de monitorizare a reacţiei selective (Thermo Finnigan, San Jose, CA). Cromatografia lichidă a fost efectuată utilizând două faze mobile: fază mobilă A a conţinut 1% de acetonitril în soluţie apoasă de formiat de amoniu 2,5 mM cu pH de 3,0 şi faza mobilă B a conţinut 90% de acetonitril în formiat de amoniu 10 mM cu pH de 4,6. Analiza farmacocinetică necompartimentală a fost efectuată pe baza datelor concentraţie plasmatică-timp. Datele rezultate sunt prezentate în primele trei coloane din Tabelul 4. În Tabelul 4, CL se referă la clearance, care caracterizează viteza cu care medicamentul este eliminat din plasmă. Cu cât mai redus este clearance-ul unui medicament, cu atât mai lungă este perioada de semieliminare din organism. Vss se referă la volumul stabil de distribuţie şi indică cât de bine un medicament este distribuit în ţesuturi. Cu cât mai mare este Vss, cu atât mai lungă este perioada de semieliminare din organism. MRT se referă la timpul mediu de aflare, care este o măsură a timpului mediu în care moleculele există în organism. ;Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi oral, probe de sânge venos seriale (aproximativ 0,3 mL fiecare) s-au luat de la fiecare animal la intervale de timp de 0, 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 şi 24,0 de ore după administrare. Probele de sânge s-au colectat, s-au preparat şi s-au analizat într-un mod similar cu studiile de administrare intranvenoasă descrise mai sus. Analiza farmacocinetică necompartimentală a fost aefectuată pe baza datelor concentraţie plasmatică-timp. Datele rezultate sunt prezentate în ultimele trei coloane din Tabelul 4. În Tabelul 4, F (%) se referă la o biodisponibilitatea orală. Cmax se referă la concentraţia plasmatică maximă a compusului după administrare. ASC se referă la aria de sub curbă şi este o măsură a expunerii plasmatice totale a compusului indicat. ;Tabelul 4 ; Compusul # CL (L/oră/kg) Vss (L/kg) MRT (oră) F(%) suspensiei apoase Cmax (µM) a suspensiei apoase ASC (µM*oră) a suspensiei apoase 98 0,047 0,16 3,3 n/a n/a n/a 83 0,161 0,38 2,4 n/a n/a n/a 55 0,058 0,24 4,2 n/a n/a n/a 77 0,300 0,64 2,2 n/a n/a n/a 41 0,015 0,11 7,5 10,7 2,4 16,3 42 0,020 0,15 7,1 28,0 4,5 28,6 47 0,014 0,10 7,4 12,6 2,8 20,4 8 0,498 0,87 1,8 n/a n/a n/a 7 0,510 1,20 2,3 n/a n/a n/a 3 0,047 0,23 4,9 18,7 1,2 9,2 2 0,030 0,20 6,5 40,7 7,8 66,1
1. WO 2006/116764 A1 2006.11.02
2. EP 2412709 A1 2012.02.01

Claims (10)

1. Compus având una din următoarele structuri:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Compus, conform revendicării 1, având următoarea structură:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
3. Compus, conform revendicării 1, având următoarea structură:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
4. Compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus conform oricărei din revendicările 1-3, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător acceptabil farmaceutic, diluant sau excipient.
5. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 4, care cuprinde unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
6. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 4, care cuprinde: (a) un agent terapeutic suplimentar; (b) doi agenţi terapeutici suplimentari; (c) trei agenţi terapeutici suplimentari; sau (d) patru agenţi terapeutici suplimentari.
7. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 5 sau revendicării 6, în care unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari sunt agenţi anti-HIV.
8. Compoziţie farmaceutică, conform oricărei din revendicările 5-7, în care agentul terapeutic suplimentar sau agenţii sunt selectaţi din grupul constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, şi combinaţii ale acestora.
9. Compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, conform oricărei din revendicările 1-3 sau o compoziţie farmaceutică conform oricărei din revendicările 4-8, pentru utilizare într-o metodă de tratament a unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia.
10. Compus, o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, sau o compoziţie farmaceutică, pentru utilizare, conform revendicării 9, în care numita metodă cuprinde administrarea pe cale injectabilă a compusului, sării acceptabile farmaceutic a acestuia, sau compoziţiei farmaceutice, la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia.
MDA20170067A 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică MD4754C1 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745375P 2012-12-21 2012-12-21
US201361788397P 2013-03-15 2013-03-15
US201361845803P 2013-07-12 2013-07-12
PCT/US2013/076367 WO2014100323A1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MD4754B1 MD4754B1 (ro) 2021-05-31
MD4754C1 true MD4754C1 (ro) 2021-12-31

Family

ID=49917297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20150064A MD4736C1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia
MDA20200093A MD4841B1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică
MDA20170067A MD4754C1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20150064A MD4736C1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia
MDA20200093A MD4841B1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică

Country Status (41)

Country Link
US (6) US9216996B2 (ro)
EP (4) EP3067358B1 (ro)
JP (7) JP6028105B2 (ro)
KR (8) KR20230061576A (ro)
CN (4) CN111303152B (ro)
AP (1) AP2015008510A0 (ro)
AR (1) AR094197A1 (ro)
AU (6) AU2013361401C1 (ro)
BR (2) BR112015014714B1 (ro)
CA (3) CA3131094A1 (ro)
CL (3) CL2015001756A1 (ro)
CR (2) CR20170279A (ro)
CY (3) CY1117570T1 (ro)
DK (3) DK2822954T3 (ro)
EA (2) EA030003B1 (ro)
ES (3) ES2926068T3 (ro)
HR (3) HRP20220899T1 (ro)
HU (4) HUE059688T2 (ro)
IL (4) IL239316A (ro)
LT (3) LT3067358T (ro)
LU (1) LUC00083I2 (ro)
MD (3) MD4736C1 (ro)
ME (1) ME02400B (ro)
MX (5) MX357940B (ro)
MY (2) MY164352A (ro)
NL (1) NL300947I2 (ro)
NO (1) NO2018026I1 (ro)
NZ (2) NZ709260A (ro)
PE (2) PE20151499A1 (ro)
PH (3) PH12019501848A1 (ro)
PL (3) PL3608325T3 (ro)
PT (3) PT2822954E (ro)
RS (1) RS54873B1 (ro)
SG (1) SG11201504857SA (ro)
SI (3) SI3608325T1 (ro)
SM (1) SMT201600157B (ro)
TW (5) TWI752457B (ro)
UA (2) UA114351C2 (ro)
UY (1) UY35213A (ro)
WO (1) WO2014100323A1 (ro)
ZA (2) ZA201507997B (ro)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
NZ631027A (en) 2012-04-26 2016-03-31 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
ME02400B (me) 2012-12-21 2016-09-20 Gilead Sciences Inc Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
JP6554037B2 (ja) 2013-01-15 2019-07-31 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なチアゾールカルボキサミドおよびピリジンカルボキサミド化合物
NO2865735T3 (ro) * 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) * 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
DK3157915T3 (en) 2014-06-17 2019-04-23 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
NO2717902T3 (ro) * 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
EP3757105B1 (en) 2014-08-22 2024-07-24 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
WO2016090545A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
TWI738321B (zh) * 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
ES2735087T3 (es) 2014-12-24 2019-12-16 Gilead Sciences Inc Compuestos de pirimidina fusionados para el tratamiento de VIH
CA2972017C (en) 2014-12-24 2019-06-11 Gilead Sciences, Inc. Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
CA2972259A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2016141092A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
NZ736259A (en) * 2015-04-28 2019-09-27 Shionogi & Co Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrugs thereof
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2017035230A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
AU2016330895A1 (en) 2015-09-30 2018-05-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of HIV
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EA201890654A1 (ru) * 2015-11-09 2018-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции для лечения вируса иммунодефицита человека
MY186414A (en) 2015-12-15 2021-07-22 Gilead Sciences Inc Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP4527463A3 (en) * 2016-06-23 2025-06-25 VIIV Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2018005328A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bictegravir
TWI853404B (zh) 2016-08-19 2024-08-21 美商基利科學股份有限公司 治療性化合物
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
TWI820984B (zh) 2017-01-31 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN106860464A (zh) * 2017-02-16 2017-06-20 江苏艾迪药业有限公司 用于联合抗病毒治疗的药物组合物及应用
CN106860414B (zh) * 2017-02-16 2019-12-24 江苏艾迪药业股份有限公司 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用
WO2018229798A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Process for the preparation of bictegravir and intermediate thereof
EP3641762B1 (en) 2017-06-20 2026-02-18 C4 Therapeutics, Inc. N/o-linked degrons and degronimers for protein degradation
KR102324568B1 (ko) 2017-06-21 2021-11-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 HIV gp120 및 CD3을 표적화하는 다중특이적 항체
JP7287906B2 (ja) 2017-06-30 2023-06-06 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及びそれによる治療
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
JP2020530024A (ja) * 2017-08-09 2020-10-15 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及び治療
EP3664896A4 (en) 2017-08-09 2021-06-09 VIIV Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
TW202024061A (zh) 2017-08-17 2020-07-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR113748A1 (es) 2017-10-06 2020-06-10 Shionogi & Co Proceso estereoselectivo para preparar derivados de piridona policíclicos sustituidos
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3700573A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
MX2020005392A (es) 2017-12-07 2020-12-07 Univ Emory N4-hidroxicitidina y derivados y usos antivirales relacionados con los mismos.
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
AU2018392213B2 (en) 2017-12-20 2021-03-04 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
US11253524B2 (en) * 2018-01-19 2022-02-22 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
CA3088596C (en) 2018-02-09 2025-06-17 Sandoz Ag CRYSTALLINE FORM OF SODIUM BICTEGRAVIR
AU2019221568B2 (en) 2018-02-15 2021-04-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating HIV infection
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
TWI823164B (zh) 2018-02-16 2023-11-21 美商基利科學股份有限公司 用於製備有療效化合物之方法及中間物
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN109020911B (zh) * 2018-04-16 2022-06-28 常州制药厂有限公司 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
EP3784676A1 (en) 2018-04-26 2021-03-03 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of bictegravir and its sodium salt
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
CN110526930B (zh) * 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
US11453669B2 (en) 2018-05-31 2022-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative
JP7328962B2 (ja) 2018-05-31 2023-08-17 塩野義製薬株式会社 多環性カルバモイルピリドン誘導体
JP7307412B2 (ja) 2018-06-27 2023-07-12 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
US11623933B2 (en) 2018-06-28 2023-04-11 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2R,5S,13AR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl) carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13A-octahydro-2,5-Methanopyrido[1 ′,2′:4,5]pyrazino[2,1 -b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
HRP20250618T1 (hr) 2018-07-03 2025-07-18 Gilead Sciences, Inc. Protutijela koja ciljaju na hiv gp120 i postupci za uporabu
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
TWI814350B (zh) 2018-07-16 2023-09-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN112996517A (zh) 2018-09-19 2021-06-18 吉利德科学公司 预防hiv的整合酶抑制剂
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
MY207622A (en) * 2018-10-22 2025-03-06 Univ Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
KR102658602B1 (ko) 2018-10-31 2024-04-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
EP3653629A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
CN113382737B (zh) 2018-11-29 2025-06-03 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
US12195480B2 (en) 2019-02-07 2025-01-14 Cipla Limited Polymorphs of integrase inhibitor
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
CA3129011C (en) 2019-03-07 2023-12-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
PL3938047T3 (pl) * 2019-03-22 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Zmostkowane tricykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
CN110229174A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CN110263404B (zh) * 2019-06-12 2023-03-21 江苏大学 一种基于dpm模型的一体化预制泵站沉积特性的计算方法
EP3993797A4 (en) * 2019-06-18 2023-10-25 Laurus Labs Limited Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
CN114245807B (zh) 2019-06-25 2025-05-02 吉利德科学公司 Flt3l-fc融合蛋白和使用方法
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
WO2021011544A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv vaccines and methods of making and using
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN110698473B (zh) * 2019-10-08 2020-12-18 浙江大学 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
EP4065116B1 (en) 2019-11-26 2026-01-21 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
US20230059640A1 (en) 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Prophylactic and therapeutic pharmaceutical agent for hiv infectious diseases characterized by comprising combination of integrase inhibitor and anti-hiv agent
JP7776335B2 (ja) * 2019-11-28 2025-11-26 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドピラジン誘導体
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
IL295677A (en) 2020-02-24 2022-10-01 Gilead Sciences Inc Tetracyclic compounds for treating hiv infection
KR20220156884A (ko) 2020-03-20 2022-11-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 4'-c-치환된-2-할로-2'-데옥시아데노신 뉴클레오시드의 프로드러그 및 이의 제조 및 사용 방법
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN113698420A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型及其制备方法
TWI858267B (zh) 2020-06-25 2024-10-11 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
CA3192145A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
KR20230107288A (ko) 2020-11-11 2023-07-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 gp120 CD4 결합 부위-지향 항체를 이용한 요법에 감수성인 HIV 환자를 식별하는 방법
PE20242099A1 (es) 2021-01-19 2024-10-28 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
EP4281076A4 (en) * 2021-01-22 2024-07-31 Laurus Labs Limited Processes for purification of bictegravir intermediates
CN114835730A (zh) * 2021-02-02 2022-08-02 齐鲁制药有限公司 一种制备多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法
US12187740B2 (en) 2021-04-19 2025-01-07 Honour Lab Limited Polymorphic forms of bictegravir potassium
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
AU2022298639C1 (en) 2021-06-23 2025-07-17 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
JP7654118B2 (ja) 2021-06-23 2025-03-31 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
CN117751118A (zh) * 2021-07-30 2024-03-22 吉斯凯(苏州)制药有限公司 大环吡啶酮类化合物及其应用
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
SI4440702T1 (sl) 2021-12-03 2025-09-30 Gilead Sciences, Inc. Terapevtske spojine za okužbo z virusom hiv
CA3237155A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Zhimin Du Therapeutic compounds for hiv virus infection
AU2022403012B2 (en) 2021-12-03 2026-02-12 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023248240A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir sodium
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
JP2025523043A (ja) 2022-07-12 2025-07-17 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ免疫原性ポリペプチド及びワクチン、並びにその使用
CN119768183A (zh) 2022-08-26 2025-04-04 吉利德科学公司 用于广泛中和抗体的给药和安排方案
WO2024061257A1 (zh) * 2022-09-20 2024-03-28 吉斯凯(苏州)制药有限公司 多环氮杂环酮类化合物及其应用
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
AU2024281548A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of compounds useful in the treatment of hiv
WO2024249592A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
CN121464144A (zh) 2023-05-31 2026-02-03 吉利德科学公司 抗hiv化合物
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
EP4529922A1 (en) 2023-09-29 2025-04-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of bictegravir and lenacapavir
TW202513072A (zh) 2023-08-15 2025-04-01 美商基利科學股份有限公司 比替拉韋及利那卡帕韋之醫藥配方
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025076542A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Jones R Brad Atovaquone as an ros inducer for use in the elimination of hiv-infected t-cells
US20250120989A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
TW202530227A (zh) 2023-10-11 2025-08-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202530226A (zh) 2023-10-11 2025-08-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025137245A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2025184452A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250296932A1 (en) 2024-03-01 2025-09-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250326779A1 (en) 2024-04-03 2025-10-23 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
US20260007683A1 (en) 2024-06-14 2026-01-08 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900736A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch enthaltend einen mehrfunktionellen (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu dessen herstellung und strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial enthaltend dieses gemisch
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
WO2000027823A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
WO2000039086A1 (en) 1998-12-25 2000-07-06 Shionogi & Co., Ltd. Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
WO2001095905A1 (fr) 2000-06-14 2001-12-20 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteur d'enzymes possedant deux ions metal divalents en tant que centres actifs
EP1326611B1 (en) * 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
WO2003016275A1 (fr) 2001-08-10 2003-02-27 Shionogi & Co., Ltd. Agent antiviral
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US20050004180A1 (en) 2001-10-03 2005-01-06 ZOU Dong Pyrrolidinone derivatives
CN102229605B (zh) 2001-10-26 2015-01-14 Msd意大利有限公司 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
US7176220B2 (en) 2002-11-20 2007-02-13 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as pharmaceutical agent
WO2004064845A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
US20070155744A1 (en) 2004-01-30 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P, Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4- carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
CN1976915A (zh) 2004-02-11 2007-06-06 史密丝克莱恩比彻姆公司 Hiv整合酶抑制剂
US7619086B2 (en) 2004-03-09 2009-11-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
EP1756114B1 (en) 2004-05-07 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
WO2005110411A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combinations of substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido- [3,2-b] indol-2-ones and other hiv inhibitors
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP2332538A1 (en) 2004-05-21 2011-06-15 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
EP1790638B1 (en) 2004-09-15 2013-04-03 Shionogi Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
EP1973906A1 (en) 2004-12-23 2008-10-01 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
SI2465580T1 (sl) 2005-04-28 2014-04-30 Viiv Healthcare Company Policiklični karbamoilpiridonski derivat z inhibitorno aktivnostjo za HIV integrazo
US20070072831A1 (en) 2005-05-16 2007-03-29 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitor compounds
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
JP2009502964A (ja) 2005-07-27 2009-01-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
CA2635468C (en) 2005-12-30 2016-08-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1978960A4 (en) 2006-02-01 2009-12-02 Japan Tobacco Inc USE OF 6- (3-CHLORO-2-FLUORBENZYL) -1 - [(2S) -1-HYDROXY-3-METHYLBUTAN-2-YL [-7-METHOXY-4-OXO-1,4-DIHYDROCHINOLINE-3- CARBOXYLIC ACID OR SALT THEREOF FOR THE TREATMENT OF RETROVIRUS INFECTION
KR101023635B1 (ko) 2006-03-06 2011-03-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 4-옥소퀴놀린 화합물 제조 방법
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
JP2009543865A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
TWI411602B (zh) 2006-09-12 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物
EP2084160A1 (en) 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
HUE029842T2 (en) 2007-02-23 2017-04-28 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
EA200971093A1 (ru) 2007-06-29 2010-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции и их применение
JP5547067B2 (ja) 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
WO2009018350A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Pyrone analog compositions and methods
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
US8354429B2 (en) 2007-11-16 2013-01-15 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2449752T3 (es) * 2008-07-25 2014-03-21 Viiv Healthcare Company Proceso para la preparación de un derivado de pirido[1,2-a]pirrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]piracin-8-carboxamida
WO2010011812A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2562452T3 (es) 2008-07-25 2016-03-04 Viiv Healthcare Company Compuestos químicos
KR101678563B1 (ko) 2008-12-11 2016-11-22 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체
MX351942B (es) * 2008-12-11 2017-11-03 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
CA2745071C (en) 2008-12-17 2018-08-28 Yufang Xiao C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
SG173544A1 (en) 2009-02-06 2011-09-29 Gilead Sciences Inc Tablets for combination therapy
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
JP5697163B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-08 塩野義製薬株式会社 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
DK2444400T3 (en) 2009-06-15 2018-06-18 Shionogi & Co SUBSTITUTED POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVE
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011028044A2 (ko) 2009-09-02 2011-03-10 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
KR20170078868A (ko) 2010-01-27 2017-07-07 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 항바이러스 치료
MX2012009869A (es) 2010-02-26 2012-09-12 Japan Tobacco Inc Derivado de 1, 3,4, 8-tetrahidro-2h-pirido[1, 2-a]pirazina y sus uso como inhibidor de la integrasa del vih.
TWI582097B (zh) * 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
WO2011139637A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Philadelphia Health & Education Corporation Small-molecule modulators of hiv-1 capsid stability and methods thereof
AP2013006707A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2-Quinolinyl-acetic acid derivatives as HIV antiviral compounds
TWI453208B (zh) 2010-07-02 2014-09-21 Gilead Sciences Inc 治療性化合物類
EP2595986A2 (en) 2010-07-14 2013-05-29 Addex Pharma SA Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5636054B2 (ja) 2010-08-05 2014-12-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の製造方法
PL2620436T3 (pl) 2010-09-24 2018-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Prolek podstawionej policyklicznej pochodnej karbamoilopirydonowej
AU2011329642B2 (en) 2010-11-19 2016-08-11 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions comprising rilpivirine HCl and tenofovir disoproxil fumarate
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
EP3181555B1 (en) 2011-04-21 2018-11-28 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
AU2012278976B2 (en) 2011-07-06 2017-05-11 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of HIV
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
CA2838659C (en) 2011-07-07 2020-02-18 Janssen R&D Ireland Darunavir combination formulations
US9206197B2 (en) 2011-09-14 2015-12-08 Mapi Pharma Ltd. Amorphous form of dolutegravir
US9200009B2 (en) 2011-10-12 2015-12-01 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridone derivative having integrase inhibitory activity
WO2013087581A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP2875024A4 (en) 2012-07-20 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme HIV TREATMENT WITH AMIDOSUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
US20150218164A1 (en) 2012-07-25 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
KR20150040340A (ko) 2012-08-03 2015-04-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체
CA2890983A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
PE20151326A1 (es) 2012-12-14 2015-10-12 Glaxosmithkline Llc Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de betulina
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
ME02400B (me) * 2012-12-21 2016-09-20 Gilead Sciences Inc Policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP2934482A4 (en) 2012-12-21 2016-07-20 Merck Sharp & Dohme ADMINISTRATIVE FORMULATIONS
EP2940019B1 (en) 2012-12-27 2018-03-28 Japan Tobacco Inc. SUBSTITUTED SPIROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
US9951079B2 (en) 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
NO2865735T3 (ro) 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) * 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
KR101809392B1 (ko) 2013-09-27 2017-12-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hiv 인테그라제 억제제로서 유용한 치환된 퀴놀리진 유도체
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2015110897A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ro) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI733652B (zh) * 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
CA2921336A1 (en) 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
AU2016287500B2 (en) 2015-06-30 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations comprising tenofovir and emtricitabine
EA201890654A1 (ru) 2015-11-09 2018-10-31 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции для лечения вируса иммунодефицита человека

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220011789A (ko) 2022-01-28
PL3608325T3 (pl) 2022-11-07
IL245780B (en) 2019-02-28
AU2016262722A1 (en) 2016-12-08
US20160176885A1 (en) 2016-06-23
MX2022013596A (es) 2022-11-16
KR102527797B1 (ko) 2023-05-03
UA123572C2 (uk) 2021-04-28
PH12015501445B1 (en) 2015-09-14
MD20200093A2 (ro) 2021-05-31
DK2822954T3 (en) 2016-05-30
JP6028105B2 (ja) 2016-11-16
CA3012242C (en) 2021-11-02
CY2018022I1 (el) 2019-07-10
HUE028284T2 (en) 2016-12-28
ES2577283T3 (es) 2016-07-14
US11548901B2 (en) 2023-01-10
HRP20220899T1 (hr) 2022-10-28
PL3067358T3 (pl) 2020-02-28
NZ718708A (en) 2018-11-30
KR20200067930A (ko) 2020-06-12
LUC00083I2 (en) 2018-10-15
EP3067358A1 (en) 2016-09-14
MX2015008009A (es) 2015-10-22
KR20170073733A (ko) 2017-06-28
US9663528B2 (en) 2017-05-30
US10035809B2 (en) 2018-07-31
HUE059688T2 (hu) 2022-12-28
AU2023286038A1 (en) 2024-01-25
CN116640140A (zh) 2023-08-25
JP2025138660A (ja) 2025-09-25
CL2016000837A1 (es) 2016-10-21
LT3608325T (lt) 2022-09-12
TW202212342A (zh) 2022-04-01
MY164352A (en) 2017-12-15
KR20230061576A (ko) 2023-05-08
CN107674086A (zh) 2018-02-09
MX357940B (es) 2018-07-31
US20140221356A1 (en) 2014-08-07
AR094197A1 (es) 2015-07-15
ES2753548T3 (es) 2020-04-13
IL274988A (en) 2020-07-30
US20190092787A1 (en) 2019-03-28
CN111303152B (zh) 2023-04-11
KR20210049956A (ko) 2021-05-06
AU2018232957A1 (en) 2018-10-11
SG11201504857SA (en) 2015-07-30
HK1250711A1 (zh) 2019-01-11
PH12016500389A1 (en) 2018-10-01
AU2021221427B2 (en) 2023-10-12
NO2018026I2 (no) 2018-08-23
CA2893843C (en) 2018-09-04
RS54873B1 (sr) 2016-10-31
KR102246963B1 (ko) 2021-04-30
CL2015001756A1 (es) 2015-08-07
HK1205124A1 (en) 2015-12-11
EA037633B1 (ru) 2021-04-23
IL247311A0 (en) 2016-09-29
LT3067358T (lt) 2019-11-25
PH12015501445A1 (en) 2015-09-14
MD4736B1 (ro) 2020-12-31
EP2822954A1 (en) 2015-01-14
MD4841B1 (ro) 2023-01-31
PT3608325T (pt) 2022-10-17
CR20170279A (es) 2017-10-19
JP2021193090A (ja) 2021-12-23
AU2021221427A1 (en) 2021-09-16
AU2013361401A1 (en) 2015-08-27
SMT201600157B (it) 2016-08-31
MD4736C1 (ro) 2021-07-31
HK1216643A1 (zh) 2016-11-25
CA3012242A1 (en) 2014-06-26
KR102120875B1 (ko) 2020-06-09
KR102040007B1 (ko) 2019-11-05
TW202400591A (zh) 2024-01-01
BR122015029881A2 (pt) 2016-03-22
PE20170528A1 (es) 2017-05-28
NL300947I2 (nl) 2018-09-26
JP6933690B2 (ja) 2021-09-08
AU2020202914A1 (en) 2020-05-21
CY1117570T1 (el) 2017-04-26
CY1122246T1 (el) 2020-11-25
PH12016500389B1 (en) 2018-10-01
TW201918485A (zh) 2019-05-16
MX2020003055A (es) 2020-07-27
US10689399B2 (en) 2020-06-23
DK3067358T3 (da) 2019-11-04
JP2016179996A (ja) 2016-10-13
SI3608325T1 (sl) 2022-09-30
WO2014100323A1 (en) 2014-06-26
ZA201507997B (en) 2019-09-25
AU2020202914B2 (en) 2021-09-09
EP3608325B1 (en) 2022-07-06
SI2822954T1 (sl) 2016-07-29
LTC2822954I2 (lt) 2019-10-10
HUE046559T2 (hu) 2020-03-30
EP3608325A1 (en) 2020-02-12
KR20190124814A (ko) 2019-11-05
US9216996B2 (en) 2015-12-22
BR122015029881B1 (pt) 2022-04-26
TW202104229A (zh) 2021-02-01
HRP20160544T1 (hr) 2016-07-15
CY2018022I2 (el) 2019-07-10
KR102351912B1 (ko) 2022-01-17
NZ709260A (en) 2016-07-29
ZA201903516B (en) 2020-01-29
BR112015014714A2 (pt) 2016-01-05
EP3067358B1 (en) 2019-08-07
AU2013361401B2 (en) 2017-01-05
BR112015014714B1 (pt) 2018-12-26
EA201890236A1 (ru) 2018-10-31
PH12019501848A1 (en) 2020-03-02
DK3608325T3 (da) 2022-08-22
AU2013361401C1 (en) 2018-08-09
CR20150380A (es) 2015-08-21
KR20220080208A (ko) 2022-06-14
MY191741A (en) 2022-07-13
HUS1800035I1 (hu) 2018-09-28
JP6571256B2 (ja) 2019-09-04
IL245780A0 (en) 2016-08-02
CN111303152A (zh) 2020-06-19
US20170260204A1 (en) 2017-09-14
JP2016508134A (ja) 2016-03-17
MD20150064A2 (ro) 2015-11-30
TWI693224B (zh) 2020-05-11
EA030003B1 (ru) 2018-06-29
KR102406288B1 (ko) 2022-06-13
PL2822954T3 (pl) 2016-09-30
EP4122935A1 (en) 2023-01-25
PT3067358T (pt) 2019-11-18
JP2023134483A (ja) 2023-09-27
US20210053988A1 (en) 2021-02-25
CN107674086B (zh) 2020-03-31
EA201591027A1 (ru) 2016-05-31
SI3067358T1 (sl) 2019-12-31
LTPA2018511I1 (lt) 2018-10-10
JP2019218368A (ja) 2019-12-26
KR20150096504A (ko) 2015-08-24
JP7301918B2 (ja) 2023-07-03
US20170057976A1 (en) 2017-03-02
JP2019023204A (ja) 2019-02-14
NO2018026I1 (no) 2018-08-23
CA2893843A1 (en) 2014-06-26
TWI642669B (zh) 2018-12-01
HRP20191957T1 (hr) 2020-02-07
TWI830624B (zh) 2024-01-21
IL239316A (en) 2016-09-29
MX344879B (es) 2017-01-11
KR101770048B1 (ko) 2017-08-21
AP2015008510A0 (en) 2015-06-30
TWI752457B (zh) 2022-01-11
CN104995198A (zh) 2015-10-21
ES2926068T3 (es) 2022-10-21
US9732092B2 (en) 2017-08-15
CL2017001191A1 (es) 2018-02-09
EP2822954B1 (en) 2016-03-09
AU2018232957B2 (en) 2020-01-30
UA114351C2 (uk) 2017-05-25
JP6411409B2 (ja) 2018-10-24
AU2016262722B2 (en) 2018-10-18
MX372534B (es) 2020-03-23
CA3131094A1 (en) 2014-06-26
PT2822954E (pt) 2016-06-16
MD4754B1 (ro) 2021-05-31
TWI815245B (zh) 2023-09-11
PE20151499A1 (es) 2015-10-29
IL239316A0 (en) 2015-07-30
CN104995198B (zh) 2018-01-30
TW201441224A (zh) 2014-11-01
ME02400B (me) 2016-09-20
UY35213A (es) 2014-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7301918B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的用途
HK1227856B (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
OA17631A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use.

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued