TWI518084B

TWI518084B - 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法

Info

Publication number: TWI518084B
Application number: TW099108871A
Authority: TW
Inventors: 隅野幸仁; 岡本和也; 桝井盛泰
Original assignee: 鹽野義製藥股份有限公司
Priority date: 2009-03-26
Filing date: 2010-03-25
Publication date: 2016-01-21
Also published as: ES2582211T3; EP2412709B1; EP3109235A1; KR101726888B1; CN104151234B; SG174598A1; CN105037259A; JPWO2010110409A1; CN102482219B; EP2412709A1; CN105037259B; EP2412709A4; US9260453B2; CN104151234A; TW201038570A; CN102482219A; US20150031876A1; US8865907B2; WO2010110409A1; JP5632829B2

Description

哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法

本發明為有關呈示CAP依存性核酸內切酶抑制活性之新穎抗流行性感冒藥之合成中間體、哌喃酮衍生物與吡啶酮衍生物、此等之製造方法、及此等之使用方法。

流行性感冒為起因於流行性感冒病毒之感染之急性呼吸器感染症。於日本每冬有數百萬人流行性感冒樣患者之報告，流行性感冒為伴隨高罹患率和死亡率。於乳幼兒、高齡者等高危險集團中為特別重要之疾病，於高齡者肺炎之合併率高，由於流行性感冒死亡多為高齡者。

抗流行性感冒藥乃以抑制病毒之脫核過程之三環癸胺(Symmetrel；商品名：金剛胺(Amantadine))或金剛乙胺(Flumadine；商品名：金剛乙胺(Rimantadine))、抑制病毒由細胞之出芽‧放出之神經胺酸酶(Neuraminidase)抑制劑奧司他偉(Oseltamivir；商品名：克流感(Tamiflu))或札那米偉(Zanamivir；商品名：瑞樂沙(Relenza))為習知。但耐性株之出現或副作用之問題，又病原性或致死性高之新型流行性感冒病毒之世界性大流行等被掛慮，故殷望開發新穎機制之抗流行性感冒藥。

屬於流行性感冒病毒由來酵素之CAP依存性核酸內切酶為病毒增殖所必須，且為無宿主之病毒特異性酵素活性，故認為適合抗流行性感冒藥之標靶。CAP依存性核酸內切酶為以宿主mRNA前驅體為基質，生成含有CAP構造之9～13個鹼基(CAP構造之鹼基不包括於數)之片段之核酸內切酶活性。此片段乃以病毒RNA聚合酶之引子來機能，用以編碼病毒蛋白質之mRNA之合成。也即抑制CAP依存性核酸內切酶之物質為抑制病毒mRNA之合成來抑制病毒蛋白質之合成，結果認為抑制病毒增殖。

作為抑制CAP依存性核酸內切酶之物質，雖有拂它邁(flutimide；專利文獻1及非專利文獻1及2)或4-取代2,4-二側氧基丁酸(非專利文獻3～5)等之報告，但未至作為臨床抗流行性感冒藥使用。又於專利文獻2～11及非專利文獻6作為具有HIV整合酶抑制活性之化合物，記載呈示CAP依存性核酸內切酶抑制活性之新穎抗流行性感冒藥和類似構造之化合物及此等之製法。又哌喃酮衍生物及吡啶酮衍生物揭示於非專利文獻7～9。

(先前技術文獻) 專利文獻

專利文獻1：GB第2280435號說明書

專利文獻2：國際公開第2007/049675號小冊

專利文獻3：國際公開第2006/088173號小冊

專利文獻4：國際公開第2006/066414號小冊

專利文獻5：國際公開第2005/092099號小冊

專利文獻6：國際公開第2005/087766號小冊

專利文獻7：國際公開第2005/016927號小冊

專利文獻8：國際公開第2004/024078號小冊

專利文獻9：國際公開第2006/116764號小冊

專利文獻10：國際公開第2006/030807號小冊

專利文獻11：日本國專利公開公報2006-342115號

非專利文獻

非專利文獻1：Tetrahedron Lett 1995,36(12),2005

非專利文獻2：Tetrahedron Lett 1995,36(12),2009

非專利文獻3：抗生素劑及化療,Dec. 1994,p.2827-2837

非專利文獻4：抗生素劑及化療,May 1996,p.1304-1307

非專利文獻5：J. Med. Chem. 2003,46,1153-1164

非專利文獻6：生物有機及醫藥化學訊息17(2007)5595-5599

非專利文獻7：有機化學雜誌1960,25,p.1052-1053

非專利文獻8：Tetrahedron Lett 1981,22(23),2207

非專利文獻9：有機化學雜誌1991,56,p.4963-4967

本發明之目的為提供新穎抗流行性感冒藥之合成中間體、新穎哌喃酮衍生物及吡啶酮衍生物、此等之製造方法、及此等之使用方法。具體而言，有效率地製造作為抗流行性感冒藥有用如下式(I)、式(II)或式(III)化合物等：

(式中，R¹為羥基、可有取代基群E取代之低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷氧基、可有取代基群E取代之雜環低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷胺基、或可有取代基群E取代之雜環低烷胺基；Z為CR¹²R¹³、或單鍵；Y為CH₂、氧原子、或N-R¹⁴；R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、及R¹⁴各自獨立為氫、可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之低烯基、可有取代基群E取代之低炔基、可有取代基群E取代之碳環低烷基、或可有取代基群E取代之雜環低烷基；R³及R⁵可一起形成4～8員之可有取代基群E取代之碳環式基或可有取代基群E取代之雜環式基，或R⁷及R⁵可一起形成4～8員之可有取代基群E取代之雜環式基；於此，若Z為單鍵時，R¹⁴及R¹⁰可一起形成4～8員之可有取代基群E取代之雜環式基。取代基群E：鹵素、氰基、羥基、羧基、甲醯基、胺基、側氧基、硝基、低烷基、鹵素低烷基、低烷氧基、可有取代基群F取代之碳環式基、可有取代基群F取代之雜環式基、可有取代基群F取代之碳環低烷氧基、可有取代基群F取代之雜環低烷氧基、可有取代基群F取代之碳環低烷硫基、可有取代基群F取代之雜環低烷硫基、可有取代基群F取代之碳環低烷胺基、可有取代基群F取代之雜環低烷胺基、可有取代基群F取代之碳環氧基、可有取代基群F取代之雜環氧基、可有取代基群F取代之碳環羰基、可有取代基群F取代之雜環羰基、可有取代基群F取代之碳環胺羰基、可有取代基群F取代之雜環胺羰基、鹵素低烷氧基、低烷氧低烷基、低烷氧低烷氧基、低烷羰基、低烷氧羰基、低烷氧羰胺基、低烷胺基、低烷羰胺基、低烷胺羰基、低烷磺醯基、及低烷磺醯胺基；取代基群F：鹵素、羥基、羧基、胺基、側氧基、硝基、低烷基、鹵素低烷基、低烷氧基、及胺基保護基)。

本發明為提供以下之項目。

(項目1)

一種式(X4)化合物或其鹽之製造方法，包括以下之工程：

(工程B)

令如下式(X2)化合物與如下式(V2)化合物反應：

(式中，R^1d為氫、鹵素、可有取代基群E取代之低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷氧基、可有取代基群E取代之雜環低烷氧基、或-OSi(R^1e)₃；R^1e各自獨立為可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之碳環式基、可有取代基群E取代之雜環式基、可有取代基群E取代之碳環低烷基或可有取代基群E取代之雜環低烷基；R^2d為氫、可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之碳環低烷基、或可有取代基群E取代之雜環低烷基；R^3d為氫、可有取代基群E取代之低烷基、-N(R^3e)₂、或-OR^3e；R^3e各自獨立為可有取代基群E取代之低烷基、或可一起形成雜環式基、及波線表示E體及/或Z體或此等之混合物；取代基群E：鹵素、氰基、羥基、羧基、甲醯基、胺基、側氧基、硝基、低烷基、鹵素低烷基、低烷氧基、可有取代基群F取代之碳環式基、可有取代基群F取代之雜環式基、可有取代基群F取代之碳環低烷氧基、可有取代基群F取代之雜環低烷氧基、可有取代基群F取代之碳環低烷硫基、可有取代基群F取代之雜環低烷硫基、可有取代基群F取代之碳環低烷胺基、可有取代基群F取代之雜環低烷胺基、可有取代基群F取代之碳環氧基、可有取代基群F取代之雜環氧基、可有取代基群F取代之碳環羰基、可有取代基群F取代之雜環羰基、可有取代基群F取代之碳環胺羰基、可有取代基群F取代之雜環胺羰基、鹵素低烷氧基、低烷氧低烷基、低烷氧低烷氧基、低烷羰基、低烷氧羰基、低烷氧羰胺基、低烷胺基、低烷羰胺基、低烷胺羰基、低烷磺醯基、及低烷磺醯胺基；取代基群F：鹵素、羥基、羧基、胺基、側氧基、硝基、低烷基、鹵素低烷基、低烷氧基、及胺基保護基)；

(式中，R^4d為可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之碳環低烷基、或可有取代基群E取代之雜環低烷基；R^5d為氫、鹵素、可有取代基群E取代之低烷氧基、或-O-SO₂-R^5e；R^5e為可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之碳環式基、或可有取代基群E取代之雜環式基、可有取代基群E取代之碳環低烷基、或可有取代基群E取代之雜環低烷基、取代基群E與前述同意義)，而得如下式(X3)化合物之工程：

(式中，各符號與前述同意義)；及

(工程C)

令式(X3)化合物與式(V3)化合物反應：

(式中，R^6d為可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之低烯基、可有取代基E取代之胺基、可有取代基E取代之低烷胺基、可有取代基群E取代之碳環式基、或可有取代基群E取代之雜環式基、取代基群E與前述同意義)，得式(X4)化合物：

(式中，各符號與前述同意義)

之工程之式(X4)化合物或其鹽。

(項目2)

如項目1記載之製造方法，係以將工程B及工程C連續施行為特徵。

(項目3)

一種式(XA4)化合物或其鹽之製造方法，包括令如下式(X2)化合物：

(式中，各符號與前述同意義)

與如下式(VA2)化合物：

(式中，R^4e各自獨立為氫、可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之碳環式基、或可有取代基群E取代之雜環式基，及R^5d及取代基群E與前述同意義)

反應之工程；及與如下式(V3)化合物：

(式中，R^6d與前述同意義)

反應之工程，而得如下式(XA4)化合物或其鹽：

(式中，R^a為氫、羥基、可有取代基群E取代之低烷胺基、可有取代基群E取代之低烯胺基、可有取代基群E取代之低炔胺基、可有取代基群E取代之碳環低烷胺基、或可有取代基群E取代之雜環低烷胺基，及各符號與前述同意義)。

(項目4)

一種式(X3)或式(XA3)化合物或其鹽之製造方法，其特徵為令如下式(X2)化合物：

(式中，各符號與項目1同意義)

與如下式(V2)或式(VA2)化合物：

(式中，各符號與項目1同意義)

反應，式(X3)或式(XA3)化合物為：

(式中，各符號與項目1同意義)。

(項目5)

一種式(X4)或式(XA4)化合物或其鹽之製造方法，包括令如下式(X3)或式(XA3)化合物：

(式中，各符號與項目1同意義)

、或式(XA3)之衍生物，與如下式(V3)化合物：

(式中，符號與項目1同意義)

反應之工程，而得如下式(X4)或式(XA4)化合物：

(式中，各符號與項目1及項目3同意義)或其鹽。

(項目6)

一種式(X4’)或式(XA4’)化合物之製造方法，其特徵為令令如下式(X2)化合物： (式中，各符號與項目1同意義)與如下式(V2)或式(VA2)化合物： (式中，各符號與項目1同意義)、及如下式(V2’)化合物：[NH₄]⁺[X^d]^- (V2’)(式中，X^d-為銨陽離子之逆陰離子)反應，式(X4’)或式(XA4’)化合物為：

(式中，各符號與項目1同意義)

或其鹽。

(項目7)

一種式(X4)或式(XA4)化合物之製造方法，包括令項目6記載之製造方法所得如下式(X4’)或式(XA4’)化合物：

(式中，各符號與項目1同意義)

、或式(XA4’)之衍生物與如下式(V3’)化合物：

(式中，R^6d與項目1同意義，L^d為脫離基，及Ph為苯基)

反應之工程，而得如下式(X4)或式(XA4)化合物：

(式中，各符號與項目1或項目3同意義)

或其鹽。

(項目8)

如項目1、2、3、4或項目6記載之製造方法，其中式(X2)化合物為令如下式(X1)化合物：

(式中，各符號與項目1同意義)

與如下式(V1)化合物：

(式中，P^d為可有取代基群E取代之低烷基、及R^3d及取代基群E與項目1同意義)反應而得。

(項目9)

如項目1、2、3、4或項目6記載之製造方法，其中式(X2)化合物為令如下式(Z1)化合物：

(式中，各符號與項目1同意義)

與如下式(Z2)化合物：

(式中，各符號與項目1同意義)反應而得。

(項目10)

一種如下式(X3)化合物或其製藥容許鹽或此等之溶劑合物，

(式中，各符號與項目1同意義)。

(項目11)

一種如下式(X4)化合物或其製藥容許鹽或此等之溶劑合物，

(式中，各符號與項目1同意義)。

(項目12)

一種如下式(X4’)化合物或其製藥容許鹽或此等之溶劑合物，

(式中，各符號與項目1同意義)。

(項目13)

一種如下式(1D)化合物或其溶劑合物之結晶，其粉末X線繞射譜中，於繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、10.0°±0.2°、11.5°±0.2°、20.0°±0.2°、23.4°±0.2°及34.0°±0.2°具有高峰，

(式中，Me為甲基、及Bn為苄基)。

(項目14)

一種如下式(2D)化合物或其溶劑合物之結晶，其粉末X線繞射譜中，於繞射角度(2θ)：17.6°±0.2°、25.2°±0.2°、26.4°±0.2°及28.1°±0.2°具有高峰，

(式中，Me為甲基、Et為乙基、及Bn為苄基)。

(項目15)

一種如下式(9C’)化合物或其溶劑合物之結晶或其溶劑合物之結晶，其粉末X線繞射譜中，於繞射角度(2θ)：14.2°±0.2°、16.0°±0.2°、22.0°±0.2°、22.2°±0.2°、24.4°±0.2°及25.9°±0.2°具有高峰，

(式中，Me為甲基、及Bn為苄基)。

(項目16)

如項目13記載之結晶，其為由與第1圖實質上一致之粉末X線繞射譜來特徵。

(項目17)

如項目14記載之結晶，其為由與第由與第2圖實質上一致之粉末X線繞射譜來特徵。

(項目18)

如項目15記載之結晶，其為由與第3圖實質上一致之粉末X線繞射譜來特徵。

本發明之製造方法為將新穎抗流行性感冒藥之包括式(I)、式(II)或式(III)等之化合物能以高產率、有效率地及/或以短工程製造之方法。又施行本發明之製造方法，則可回避伴隨毒性的反應試藥之使用，能回避伴隨危險的反應，可回避使用高價之反應試藥，可回避使用環境上有害試藥或溶劑等多數優點。本發明化合物之哌喃酮衍生物(X3)、吡啶酮衍生物(X4)及/或(X4’)具有包括式(I)、式(II)或式(III)等化合物製造時作為共同中間體之泛用性而有用。更可將哌喃酮衍生物(X3)及/或吡啶酮衍生物(X4)以結晶獲得。此等結晶吸濕性少，對光或熱呈示高安定性，故有保存或製造上之操作性優異等優點。故本發明製造方法及中間體及此等之結晶作為醫藥品(抗流行性感冒藥、抗HIV藥、抗炎症劑、鎮痛劑、抗腫瘤藥等)之工業製造為有用的。

(式中，各符號與前述同意義)。

(實施發明之形態)

本說明書中，「鹵素」包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本說明書中，「低烷基」包括碳數1～15，宜碳數1～10，尤宜碳數1～6，更尤宜碳數1～4之直鏈或分枝狀之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基及正癸基等。「低烷基」之適宜態樣可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。更適宜態樣可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。

本說明書中，「低烯基」包括於任意位置具有1以上雙鍵之碳數2～15，宜碳數2～10，尤宜碳數2～6，更尤宜碳數2～4之直鏈或分枝狀烯基。具體而言為乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。「低烯基」之適宜態樣可為乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。

本說明書中，「低炔基」包括於任意位置具有1以上參鍵之碳數2～10，宜碳數2～8，更尤宜碳數3～6之直鏈或分枝狀炔基。具體而言，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。此等也可更於任意位置具有雙鍵。「低炔基」之適宜態樣可為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。

本說明書中、「低烷氧基」、「低烷羰基」、「低烷氧羰基」、「碳環低烷基」、「雜環低烷基」、「碳環氧低烷基」、「雜環氧低烷基」、「鹵素低烷基」、「碳環低烷氧基」、「雜環低烷氧基」、「碳環低烷硫基」、「雜環低烷硫基」、「碳環低烷胺基」、「雜環低烷胺基」、「鹵素低烷氧基」、「低烷氧低烷基」、「低烷氧低烷氧基」、「低烷羰基」、「低烷氧羰基」、「低烷胺基」、「低烷羰胺基」、「低烷胺羰基」、「低烷氧羰胺基」、「低烷磺醯基」、及「低烷磺醯胺基」之低烷基部分也與上述「低烷基」同樣。

本說明書中，「低烯胺基」之低烯基部分也與上述「低烯基」同樣。

本說明書中，「低炔胺基」之低炔基部分也與上述「低炔基」同樣。

本說明書中，「鹵素低烷基」、及「鹵素低烷氧基」之鹵素部分也與上述「鹵素」同樣。於此各「低烷基」、及「低烷氧基」之烷基上任意位置也可有相同或不同之1或多數個鹵素原子取代。

本說明書中，「碳環式基」乃指碳數3～20，宜碳數3～16，尤宜碳數4～12之碳環式基，包括環烷基、環烯基、芳基及非芳香族稠合碳環式基等。

具體而言，「環烷基」乃指碳數3～16，宜碳數3～12，尤宜碳數4～8之碳環式基，包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。

具體而言，「環烯基」乃指於上述環烷基之環中任意位置具有1以上雙鍵者，包括例如環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚炔基、環辛炔基及環己二烯基等。

具體而言，「芳基」包括苯基、萘基、蒽基及菲基等，尤宜苯基。

具體而言，「非芳香族稠合碳環式基」包括由上述「環烷基」、「環烯基」及「芳基」選擇之2個以上之環狀基稠合之基，例如氫茚基、茚基、四氫萘基、茀基、金剛烷基及如下示基

等。

「碳環式基」之適宜態樣可為環烷基、芳基及非芳香族稠合碳環式基、具體而言，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基等。

「碳環低烷基」、「碳環低烷氧基」、「碳環低烷硫基」、「碳環低烷胺基」、「碳環氧基」、「碳環羰基」及「碳環胺羰基」之碳環部分也與上述「碳環式基」同樣。

本說明書中，「雜環式基」包括於環內具有由O、S及N任意選擇之相同或不同之雜原子1以上之雜芳基、非芳香族雜環式基、2環稠合雜環式基、及3環稠合雜環式基等雜環式基。

具體而言，「雜芳基」可為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等之5～6員之芳香族環式基。

具體而言，「非芳香族雜環式基」可為二烷基、噻丙環基、丙環基、丁環基、噻茂烷基、吖丁啶基、噻丙環基、噻唑丙啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫基、六氫吖丁啶基、四氫二吖丁啶基、四氫嗒基、六氫嘧啶基、二茂烷基等。

具體而言，「2環之稠合雜環式基」可為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、呔基、喹唑啉基、奈啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三基、嗒唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、奈啶基、二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并基、二氫苯并咪唑基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并呋喃基、苯并二茂基、苯并二茂烷基、色烷基、色烯基、八氫色烯基、二氫苯并二英基、二氫苯并丁啶基、二氫苯并二庚英基、二氫噻吩并二英基等。

具體而言，「3環之稠合雜環式基」可為咔唑基、吖啶基、基、啡噻基、啡噻基、啡基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氫咔唑基、及如下示基

等。

「雜環式基」之適宜態樣可為5～6員之雜芳基或非芳香族雜環式基、3環之稠合雜環式基。

「雜環低烷基」、「雜環低烷氧基」、「雜環低烷硫基」、「雜環低烷胺基」、「雜環氧基」、「雜環羰基」及「雜環胺羰基」之雜環部分也與上述「雜環式基」同樣。

「將工程B及工程C連續施行」乃指施行工程B後，不施行工程B生成之生成物之單離操作或柱層析精製等，而實施工程C。施行工程B之反應容器，與施行工程C之反應容器可相同或不同。

「可有取代基群E取代之低烷基」乃指「低烷基」為無取代，或由1個或多數個化學上容許之取代基群E選擇之取代基結合。若取代基有多數個結合之場合，多數個之取代基可相同或不同。包括例如甲基、氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、及

等。

「可有取代基群E取代之碳環式基」乃指「碳環式基」為無取代，或由1個或多數個之化學上容許之取代基群E選擇之取代基結合。若取代基有多數個結合之場合，多數個之取代基可相同或不同。包括例如氟苯基、二氟苯基、甲氧基氟苯基等。

「可有取代基群E取代之碳環低烷基」乃指「碳環式基」及/或「低烷基」為無取代，或由1個或多數個之化學上容許之取代基群E選擇之取代基結合。若取代基有多數個結合之場合，多數個之取代基可相同或不同。包括例如4-氟苄基、2,4-二氟苄基、4-甲氧基2-氟苄基、4-甲氧基苯基二氟甲基等。

「可有取代基群E取代之低烷氧基」、「可有取代基群E取代之碳環低烷氧基」、「可有取代基群E取代之雜環低烷氧基」、「可有取代基群E取代之低烯基」、「可有取代基群E取代之胺基」、「可有取代基群E取代之低烷胺基」、「可有取代基群E取代之低烯胺基」、「可有取代基群E取代之低炔胺基」、「可有取代基群E取代之碳環低烷胺基」、及「可有取代基群E取代之雜環低烷胺基」也同樣。

「可有取代基群F取代之碳環式基」乃指「碳環式基」為無取代，或由1個或多數個之化學上容許之取代基群F選擇之取代基結合。若取代基有多數個結合之場合，多數個之取代基可相同或不同。包括例如氟苯基、二氟苯基、甲氧基氟苯基等。

「可有取代基群F取代之低烷氧基」乃指「碳環式基」部分為無取代，或由1個或多數個之化學上容許之取代基群F選擇之取代基結合。若取代基有多數個結合之場合，多數個之取代基可相同或不同。包括例如氟苄氧基、二氟苄氧基、甲氧基氟苄氧基等。

「可有取代基群F取代之雜環式基」、「可有取代基群F取代之雜環低烷氧基」、「可有取代基群F取代之碳環低烷硫基」、「可有取代基群F取代之雜環低烷硫基」、「可有取代基群F取代之碳環低烷胺基」、「可有取代基群F取代之雜環低烷胺基」、「可有取代基群F取代之碳環氧基」、「可有取代基群F取代之雜環氧基」、「可有取代基群F取代之碳環羰基」、「可有取代基群F取代之雜環羰基」、「可有取代基群F取代之碳環胺羰基」，及「可有取代基群F取代之雜環胺羰基」也同樣。

「-N(R^3e)₂之R^3e也可一起形成雜環式基」包括例如下式等。

「-N(R^3e)₂之R^3e也可一起形成雜環式基」之「雜環式基」之定義也與上述同樣。

「胺基保護基」只要為一般性胺基之保護基即可，例如於有機合成之保護基Theodora W Green(John Wiley & Sons)記載之作為胺基保護基例示。宜第三丁氧羰基、苄氧羰基。

「羧基保護基」只要為一般性胺基之保護基即可，例如於有機合成之保護基Theodora W Green(John Wiley & Sons)記載之以羧基保護基例示。宜甲基、乙基、第三丁基、甲氧甲基、烯丙基、苄基、對甲氧苄基等。

X^d中「銨陽離子之抗衡陰離子」可為鹵素^-、CH₃COO^-、HCOO^-、NO₃ ^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、HO^-、Ph-SO₃ ^-、CH₃-Ph-SO₃ ^-、CH_3-SO₃ ^-、PO₄ ^3-、SO₄ ^2-或HSO₄ ^-等。宜鹵素^-、CH₃COO^-、NO₃ ^-、SO₄ ^2-。若陰離子為2價或3價之場合，NH4⁺陽離子乃指各2分子或3分子結合，而無帶電狀態者。NH₄ ⁺X^d-之具體例可為(NH₄ ⁺)₂SO₄ ^2-、(NH₄ ⁺)₃PO₄ ^3-等。

「脫離基」乃指由親核反應而脫離之取代基，如鹵素、-O-SO₂-CH₃、-O-SO₂-CF₃、-O-SO₂-Ph或-O-SO₂-Ph-CH₃等。宜鹵素。

「式(XA3)之衍生物」乃指由於烯烴部位被氧化開裂，而對醛基或羧基或、羧基予以縮合反應來形成醯胺者。具體而言，以下之式(XA3a)、式(XA3b)或式(XA3c)表示：

(式中，R^b為氫、可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之低烯基、可有取代基群E取代之低炔基、可有取代基群E取代之碳環低烷基、或可有取代基群E取代之雜環低烷基，其他之各符號與項目1及項目3同意義)。

上述式(XA3a)與式(V3)反應時，生成R^a為氫之式(XA4)。上述式(XA3b)與式(V3)反應時，生成R^a為羥基之式(XA4)。上述式(XA3b)與式(V3)反應時，生成R^a為羥基之式(XA4)。上述式(XA3c)與式(V3)反應時，生成R^a為可有取代基群E取代之低烷胺基、可有取代基群E取代之低烯胺基、可有取代基群E取代之低炔胺基、可有取代基群E取代之碳環低烷胺基、或可有取代基群E取代之雜環低烷胺基之式(XA4)。

「式(XA3)之烯烴部位被氧化開裂，而對醛基或羧基或、羧基予以縮合反應而形成醯胺」中，「氧化開裂」可於一般性習知之氧化反應條件(例如臭氧化反應、RuCl₃-NaIO₄氧化反應等)施行。反應生成物為醛體(XA3a)時，可於其次之一般性氧化反應條件(例如Cr₃-吡啶、PCC氧化、SO₃-吡啶氧化、NaClO₂氧化等)誘導為羧基。

「由縮合反應之醯胺化」可對羧基施行一般性脫水縮合反應(光延反應，使用羧醯鹵、羧酸酐、或縮合劑(例如WSC、羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺)等來反應)而施行。

「式(XA4’)之衍生物」乃指烯烴部位被氧化開裂，而對醛基或羧基或羧基施行縮合反應而形成醯胺者。具體而言，如下式(XA4’a)、式(XA4’b)或式(XA4’c)：

(式中，各符號與項目1、項目3及前述同意義)。

上述式(XA4’a)與式(V3’)反應時，生成R^a為氫之式(XA4)。上述式(XA4’b)與式(V3’)反應時，生成R^a為羥基之式(XA4)。上述式(XA4’c)與式(V3’)反應時，生成R^a可有取代基群E取代之低烷胺基、可有取代基群E取代之低烯胺基、可有取代基群E取代之低炔胺基、可有取代基群E取代之碳環低烷胺基、或可有取代基群E取代之雜環低烷胺基之式(XA4)。

「式(XA4’)之烯烴部位被氧化開裂，而對醛基或羧基或、羧基予以縮合反應而形成醯胺」也與前述(XA3)之場合同樣。

以下就本發明製造方法說明。

(工程A)

本工程乃如下反應式所示，將化合物(X1)及化合物(V1)反應，而得含有化合物(X2)之溶液之工程。

於此「溶液」乃指化合物(X2)呈溶解狀態者，但也包括化合物(X2)不完全溶解而分散之懸浮液狀態者、或料漿狀態者。以下本說明書中「溶液」包括所有同樣懸浮液狀態者、或料漿狀態者。

(式中，各符號與前述同意義)化合物(X1)為市售之試藥、或可依習知之方法而得。

R^1d為鹵素之場合，於溶劑中，添加可有取代基群E取代之低醇、可有取代基群E取代之碳環低烷基醇、可有取代基群E取代之雜環低烷基醇、或(R^1e)₃Si-OH等醇試藥，也可依所望而於鹼存在下施行親核取代反應，得R^1d為可有取代基群E取代之低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷氧基、可有取代基群E取代之雜環低烷氧基、或-OSi(R^1e)₃之化合物(X1)。

R^1d中「可有取代基群E取代之低烷氧基」之例可為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。宜甲氧基。

R^1d中「可有取代基群E取代之碳環低烷氧基」之例可為苄氧基、苯乙氧基、2,4-三氟苄氧基、4-甲氧苄氧基等。宜苄氧基。

R^1d中「可有取代基群E取代之雜環低烷氧基」之例可為吡啶基甲氧基等。

R^1d之適宜態樣為氫、氯、溴、甲氧基、苄氧基。

R^2d中「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基等。

R^2d中「可有取代基群E取代之碳環低烷基」之例可為苄基、4-甲氧苄基等。

R^2d中「可有取代基群E取代之雜環低烷基」之例可為吡啶基甲基等。

R^2d之適宜態樣為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、苄基等。

R^1e之適宜態樣為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基等。

製造上述(X1)之親核取代反應之反應溶劑以非質子性溶劑較佳。例如乙腈、四氫呋喃、二烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啶酮等。

上述鹼只要為可醇試藥之脫質子化之鹼即可，例如正丁基鋰、第三丁基鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、第三戊醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、二異丙醯胺鋰、雙三甲基矽烷醯胺鋰等。

鹼之量為對R^1d為鹵素之化合物(X1)約1.0～3.0莫耳等量。

醇試藥之量為對R^1d為鹵素之化合物(X1)約0.5～1.5莫耳等量。

反應溫度通常為0℃～回流溫度，宜室溫～50℃。

反應時間通常為10分～50小時，宜1～4小時。

化合物(V1)為市售之試藥、或可依習知之方法而得。

P^d中「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為甲基、乙基、三氟甲基等。P^d之適宜態樣為甲基。

R^3d中「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為甲基、乙基、三氟甲基等。

R^3e中「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為甲基、乙基、三氟甲基等。

R^3d之適宜態樣為-N(CH₃)₂、-OCH₃、或吡咯啶基。

將化合物(X1)及化合物(V1)反應而得化合物(X2)之所用反應溶劑可為例如乙腈、四氫呋喃、二烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啶酮等。

化合物(V1)之使用量為對化合物(X1)約1.0～3.0莫耳等量，也可將化合物(V1)作為溶劑使用。

反應溫度通常為0℃～回流溫度，宜室溫。

反應時間通常為30分～50小時，宜2～8小時。由於本工程，得含有化合物(X2)之溶液。化合物(X2)可依一般性精製方法(萃取、蒸餾、柱層析、晶析等)單離，但也可不單離而供其次之反應使用。

(工程A’)

又化合物(X2)也可依下述反應而得。

(式中，R^7d為鹵素、可有取代基群E取代之低烷氧基、或-O-SO₂-R^5e，而其他各符號與上述同樣)

化合物(Z1)為市售之試藥、或可依習知之方法而得。

R^3d之適宜態樣為-N(CH₃)₂、-OCH₃、或吡咯啶基。

R^1d之適宜態樣為氫、氯、溴、甲氧基、苄氧基。

化合物(Z1)為市售之試藥、或也可依習知之方法而得。

R^7d之適宜態樣為氯、溴、甲氧基、乙氧基、乙醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。

令化合物(Z1)及化合物(Z2)反應而得化合物(X2)之反應所用溶劑可為例如乙腈、四氫呋喃、二烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啶酮等。

化合物(Z2)之使用量為對化合物(Z1)約1.0～3.0莫耳等量。

反應溫度通常為-10℃～回流溫度，宜室溫。

反應時間通常為10分～10小時，宜1～4小時。

必要時，可添加3級胺。3級胺可為吡啶、三乙胺、二甲胺基吡啶、N-甲基嗎啉等。

依本工程可得含有化合物(X2)之溶液。化合物(X2)可依一般性精製方法(萃取、蒸餾、柱層析、晶析等)單離，但也可不單離而供其次之反應使用。

(工程B)

本工程乃如以下之反應式所示，依所望而於鹼之存在下，將化合物(X2)及化合物(V2)反應，得含有化合物(X3)之溶液之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

R^1d之適宜態樣為氫、氯、溴、甲氧基、苄氧基。

R^2d之適宜態樣為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基等。

R^3d之適宜態樣為-N(CH₃)₂、-OCH₃、或吡咯啶基。

化合物(V2)為市售之試藥、或可依習知之方法而得。

R^4d中「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基等。

R^4d中「可有取代基群E取代之碳環低烷基」之例可為苄基、4-甲氧苄基等。

R^4d中「可有取代基群E取代之雜環低烷基」之例可為吡啶基甲基等。

R^4d之適宜態樣可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、苄基、4-甲氧苄基等。

R^5d之適宜態樣可為氯、溴、甲氧基、乙氧基、乙醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。尤其以氯、甲氧基、乙氧基較佳。

反應溶劑可為例如乙腈、四氫呋喃、二烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啶酮、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯啶酮等。

鹼可為例如正丁基鋰、第三丁基鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、第三戊醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、二異丙醯胺鋰、雙三甲基矽烷醯胺鋰等。

鹼之使用量為對化合物(X2)約1.0～5.0莫耳等量。

化合物(V2)之使用量為對化合物(X2)約1.5～5.0莫耳等量、或將化合物(V2)作為溶劑使用。

反應溫度通常為-80℃～回流溫度，宜-20℃～50℃。

反應時間通常為30分～50小時，宜2～12小時。

依本工程，得含有化合物(X3)之溶液。化合物(X3)可依一般性精製方法(萃取、蒸餾、柱層析、晶析等)單離，也可不單離而供其次之反應使用。宜晶析除去不純物而以結晶單離。

(工程B-II)

本工程乃以如下反應式所示，依所望有鹼之存在下，將化合物(X2)及化合物(VA2)反應，得含有化合物(XA3)之溶液之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

式(X2)及(VA2)中，R^1d、R^2d、R^3d、及R^5d之例及適宜態樣各與上述同樣。

化合物(VA2)為市售之試藥、或可依習知之方法而得。

R^4e之「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為甲基、乙基等。

R^4e之「可有取代基群E取代之碳環式基」之例可為苯基、環己基。

R^4e之「可有取代基群E取代之雜環式基」之例可為吡啶基、哌基。

R^4e以一方為氫、他方為苯基者較佳。

鹼之使用量為對化合物(XA2)約1.0～5.0莫耳等量。

化合物(VA2)之使用量為對化合物(X2)約1.0～2.0莫耳等量。

反應溫度通常為-80℃～20℃，宜-80℃～-40℃。

反應時間通常為5分～6小時，宜15分～2小時。

依本工程得含有化合物(XA3)之溶液。化合物(XA3)可依一般性精製方法(萃取、蒸餾、柱層析、晶析等)單離，也可不單離而供其次之反應使用。宜晶析除去不純物而以結晶單離。

(工程C)

本工程為如下反應式所示，將化合物(X3)及化合物(V3)反應，得化合物(X4)之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

R^1d之適宜態樣為氫、氯、溴、甲氧基、苄氧基。

化合物(V3)為市售之試藥、或可依習知之方法而得。

R^6d中「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為HC(=O)-CH₂-、CH(-OH)₂-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、CH₂=CH-CH₂-、HO-CH₂-CH(-OH)-CH₂-、或或、

等。

R^6d中「可有取代基E取代之胺基」之例可為甲胺基、乙胺基、苄基氧羰胺基、第三丁氧羰胺基等。

R^6d中「可有取代基群E取代之碳環式基」之例可為

等。

R^6d中「可有取代基群E取代之雜環式基」之例可為

等。

反應溶劑可為例如乙腈、四氫呋喃、二烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啶酮、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯啶酮、甲醇、乙醇、異丙醇等。

化合物(V3)之使用量為對化合物(X3)約1.0～2.0莫耳等量。

反應溫度通常為0℃～回流溫度，宜20℃～70℃。

反應時間通常為30分～50小時，宜2～12小時。

若生成化合物(X4)之R^6d不為具有HC(=O)-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-或CH(-OH)₂-CH₂-等之醛基或其等價體之基場合，可依有機合成之保護基Theodora W Green(John Wiley & Sons)記載之將醛基之保護基脫保護之方法、或依如國際公開第2006/116764號小冊、或國際公開第2006/088173號小冊等所示習知之方法誘導為醛基或具有其等價體之基、HC(=O)-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-或CH(-OH)₂-CH₂-等。

例如若化合物(X4)之R^6d為二甲氧基乙基之場合，可於含有化合物(X4)之溶液，添加酸來誘導為HC(=O)-CH₂-。酸無限定，可為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、草酸等例示。酸之使用量為對化合物(X4)2.0～10.0莫耳等量。乙酸或甲酸也可作為溶劑使用，也可與上述酸混合使用。

反應溫度通常為約0℃～80℃，宜10℃～40℃。

反應時間通常為30分～50小時，宜2～12小時。

若胺基被胺基保護基保護時，可依有機合成之保護基Theodora W Green(John Wiley & Sons)記載之胺基之保護基來脫保護之方法、或也可依習知之方法得脫保護之化合物。脫保護反應之施行順序可適時變更。

依本工程可得含有化合物(X4)之溶液。化合物(X4)可依一般性精製方法(萃取、蒸餾、柱層析、晶析等)單離，也可不單離而供其次之反應使用。宜晶析除去不純物而以結晶單離。

(工程C-II)

本工程乃如以下之反應式所示，依所望而於鹼之存在下，令化合物(XA3)及化合物(V3)反應，得含有化合物(XA4)之溶液之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

式(XA3)及(VA4)中，R^1d、R^2d、R^4e之例及適宜態樣各與上述同樣。

式(XA4)中，R^a之「可有取代基群E取代之低烷胺基」之例可為甲胺基、乙胺基、異丙胺基、第三丁胺基、甲氧甲胺基、甲氧乙胺基、乙氧乙胺基、甲氧基丙胺基、羥乙胺基、哌基羰乙胺基、嗎啉基羰乙胺基、甲胺乙胺基、甲基磺醯乙胺基、第三丁基羰胺乙胺基、異丙基氧羰胺乙胺基、甲基羰胺乙胺基、胺乙胺基、第三丁基氧羰胺乙胺基等。

R^a之「可有取代基群E取代之低烯胺基」之例可為乙烯胺基、丙烯胺基等。

R^a之「可有取代基群E取代之低炔胺基」之例可為丙炔胺基。

R^a之「可有取代基群E取代之碳環低烷胺基」之例可為苄胺基、二氟苄胺基、氯氟苄胺基、環丙基甲胺基、4-氟苄胺基、環己基亞甲胺基、環丙胺基、乙氧羰乙胺基、羧乙胺基、二甲基胺羰基、4-甲氧苄胺基、4-甲基苄胺基等。

R^a之「可有取代基群E取代之雜環低烷胺基」之例可為吡啶基甲胺基、四氫吡喃基亞甲胺基、甲基異唑亞甲胺基等。

R^6d中「可有取代基群E取代之低烷基」之例可為HC(=O)-CH₂-、CH(-OH)₂-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、CH₂=CH-CH₂-、HO-CH₂-CH(-OH)-CH₂-、或或、若R^a為羥基之場合，R^6d為

等、或若R^a為「可有取代基群E取代之低烷胺基」、「可有取代基群E取代之低烯胺基」、「可有取代基群E取代之低炔胺基」、「可有取代基群E取代之碳環低烷胺基」、或「可有取代基群E取代之雜環低烷胺基」之場合，R^6d為

等。

R^6d中「可有取代基群E取代之胺基」之例可為甲胺基、乙胺基、苄基氧羰胺基、第三丁氧羰胺基等。

R^6d中「可有取代基群E取代之碳環式基」之例可為

等。

R^6d中「可有取代基群E取代之雜環式基」之例可為

等。

由烯烴體(-CH=C(R^4e)₂)至-CO-R^a之轉換可為R^a為羥基之場合，對於一般性習知之氧化反應條件(例如臭氧化反應、RuCl₃-NaIO₄氧化反應等)所得之醛(R^a為氫)，可於其次之一般性氧化反應條件(例如Cr₃-吡啶、PCC氧化、SO₃-吡啶氧化、NaClO₂氧化等)來施行。

R^a為「可有取代基群E取代之低烷胺基」、「可有取代基群E取代之低烯胺基」、「可有取代基群E取代之低炔胺基」、「可有取代基群E取代之碳環低烷胺基」、或「可有取代基群E取代之雜環低烷胺基」之場合，可依對於羧基(R^a為羥基)使用一般性脫水縮合反應(光延反應、羧醯鹵、羧酸酐、或縮合劑(例如WSC、羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺)之反應)來施行。

化合物(V3)之使用量為對化合物(XA3)約1.0～3.0莫耳等量。

反應溫度通常為0℃～回流溫度，宜20℃～70℃。

反應時間通常為10分～50小時，宜1～12小時。

若生成化合物(X4)之R^6d為HC(=O)-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-或CH(-OH)₂-CH₂-等非具有醛基或其等價體之基之場合，可依與上述同樣之方法誘導為具有醛基或其等價體之基之HC(=O)-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-或CH(-OH)₂-CH₂-等。

胺基為由胺基保護基來保護之場合，可依有機合成之保護基Theodora W Green(John Wiley & Sons)記載之將胺基之保護基予以脫保護之方法、或依習知之方法，也可得脫保護之化合物。可將脫保護反應之施行順序適時變更。

由本工程可得含有化合物(XA4)之溶液。化合物(XA4)可依一般性精製方法(萃取、蒸餾、柱層析、晶析等)單離，也可不單離而供其次之反應使用。宜晶析除去不純物而以結晶單離。

(工程B’)

本工程乃如以下之反應式所示，依所望而於鹼之存在下，令化合物(X2)與化合物(V2)及化合物(V2’)反應，得化合物(X4’)之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

式(X2)及(V2)中，R^1d、R^2d、R^3d、R^4d、及R^5d之例及適宜態樣各與上述同樣。

鹼之使用量為對化合物(X2)約1.0~5.0莫耳等量。

化合物(V2)之使用量為對化合物(X2)約1.0~3.0莫耳等量、或也可將化合物(V2)作為溶劑使用。

反應溫度通常為-80℃~回流溫度，宜-20℃~30℃。

反應時間通常為10分~10小時，宜30分~4小時。

其次於上述反應液添加化合物(V2’)來反應。

化合物(V2’)之例可為乙酸銨、氯化銨、溴化銨、硫酸銨、硫酸氫銨、甲酸銨、硝酸銨、氫氧化銨、磷酸銨、NH₄ ⁺BF₄ ^-、NH₄ ⁺PF₆ ^-、NH₄ ⁺Ph-SO₃ ^-、NH₄ ⁺CH₃-Ph_-SO₃ ^-、NH₄ ⁺CH₃-SO₃ ^-等。宜乙酸銨、氯化銨、硫酸銨、硫酸氫銨、甲酸銨。

化合物(V2’)之使用量為對化合物(X2)約1.0～3.0莫耳等量。

反應溫度通常為0℃～回流溫度，宜20℃～80℃。

反應時間通常為10分～10小時，宜30分～4小時。

由本工程可得含有化合物(X4’)之溶液。化合物(X4’)可依一般性精製方法(萃取、蒸餾、柱層析、晶析等)單離，也可不單離而供其次之反應使用。宜晶析除去不純物而以結晶單離。

(工程C’)

本工程乃如以下之反應式所示，依所望而於鹼之存在下，令化合物(X4’)及化合物(V3’)反應，得化合物(X4)之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

式(X4’)及(V3’)中，R^1d、R^2d、R^4d及R^6d之例示及適宜態樣各與上述同樣。

L^d中「脫離基」可為鹵素、-O-SO₂-CH₃、-O-SO₂-CF₃、-O-SO₂-Ph或-O-SO₂-Ph-CH₃等。宜鹵素。

若生成化合物(X4)之R^6d不具有HC(=O)-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-或CH(-OH)₂-CH₂-等醛基或其等價體時，誘導為醛基或其等價體之方法也與前述同樣。

反應溶劑可為例如乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啶酮、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯啶酮等。

鹼可為碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、正丁基鋰、第三丁基鋰、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、第三戊醇鈉、甲醇鈉、三乙胺、4-二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺、DBU(1,8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)等。

鹼之使用量為對化合物(X4’)約1.0～5.0莫耳等量。

化合物(V3’)之使用量為對化合物(X4’)約1.0～4.0莫耳等量、或可將化合物(V3’)作為溶劑使用。

反應溫度通常為0℃～回流溫度，宜20℃～80℃。

反應時間通常為30分～24小時，宜1～8小時。

化合物(X4)中R^6d為-NH₂之場合，也可對化合物(X4’)，依所望而於鹼之存在下，令O-(2,4-二硝苯基)羥胺試藥反應而得。

反應溶劑可為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基咪唑啶酮、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯啶酮等。

鹼可為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鋰等。

鹼之使用量為對化合物(X4’)約1.0～5.0莫耳等量。

上述試藥之使用量為對化合物(X4’)約1.0～4.0莫耳等量。

反應溫度通常為0℃～回流溫度，宜20℃～60℃。

反應時間通常為30分～24小時，宜1～8小時。

(工程D-1)

本工程為於化合物(X4A)為以下之構造之場合，得化合物(I)之工程。

(式中，R¹⁵為胺基保護基、氫、可有取代基群E取代之低烷基、可有取代基群E取代之低烯基、可有取代基群E取代之低炔基、可有取代基群E取代之碳環低烷基、或可有取代基群E取代之雜環低烷基，各符號與前述同意義)

對化合物(XA4)之醯胺部位(-CONH-R¹⁵)和羥基，發生分子內脫水縮合反應(例如光延反應)，則可得閉環體。若R¹⁵為胺基保護基時，可予以習知之脫保護反應後，施行前述分子內脫水縮合反應。

R⁷不為氫時，對胺基施行習知之親核取代反應，則可得目的之R⁷。

-COOR^2d部位為R^2d非氫之場合，可施行習知之反應(酯水解反應、羧基保護基之脫保護反應等)，而將R^2d作成氫後，施行與可有取代基群E取代之碳環低烷胺、可有取代基群E取代之低烷基醇等之習知反應(脫水縮合反應等)，則可誘導為-COR¹。又若R^2d為甲基或乙基等低烷基時，也可施行解胺基反應，而直接誘導為-COR¹。

R^1d為可有取代基群E取代之低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷氧基、可有取代基群E取代之雜環低烷氧基、或-OSi(R^1e)₃時，予以習知之羥基脫保護反應來誘導為羥基。

R^1d為鹵素之場合，可與三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液來誘導為羥基。作為別的條件，氫化鈉/水(生物有機及醫藥化學訊息17,1713,2007)、氫氧化鉀/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/二-第三丁基芳基膦(美國化學會誌128,10694,2006)、磷酸鉀水合物(K₃PO₄‧H₂O)/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/三-第三丁基膦(Tetrahedoron Letters,48,473,2007)也可作為鹵素向羥基之轉換反應。如此，若原料之R^1d為鹵素之場合，可就此予以衍生物化，故與實施醇之保護及/或脫保護反應之方法比較，可削減反應工程數、構築更有利之工業製法。

R^1d為氫之場合，將N-溴丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、磺醯氯等鹵素化劑反應，而使R^1d轉換為鹵素後，同樣將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液，也可誘導為羥基。如此可依反應基質之反應性，選擇適宜此等R^1d。

又上述工程中，可將各反應之順序適宜交換。

(工程D-2)

本工程為於化合物(X4A)為以下之構造時，得化合物(II)之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

可對化合物(XA4)之醯胺部位(-CONH-R¹⁵)和羥基發生分子內脫水縮合反應(例如光延反應)而得閉環體。R¹⁵為胺基保護基時，可予以習知之脫保護反應後，施行前述分子內脫水縮合反應。

R⁷不為氫之場合，可對胺基施行習知之親核取代反應而得目的之R⁷。

COOR^2d部位為R^2d不為氫之場合，施行習知之反應(酯水解反應、羧基保護基之脫保護反應等)，而將R^2d作成氫後，施行與可有取代基群E取代之碳環低烷胺、可有取代基群E取代之低烷基醇等習知之反應(脫水縮合反應等)，則可誘導為-COR¹。又R^2d為甲基或乙基等低烷基時，施行解胺基反應，則也可直接誘導為-COR¹。

R^1d為可有取代基群E取代之低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷氧基、可有取代基群E取代之雜環低烷氧基、或-OSi(R^1e)₃時，予以習知之羥基脫保護反應，則可誘導為羥基。

R^1d為鹵素之場合，將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液，則可誘導為羥基。作為別的條件，氫化鈉/水(生物有機及醫藥化學訊息，17,1713,2007)、氫氧化鉀/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/二-第三丁基芳基膦(美國化學會誌128,10694,2006)、磷酸鉀水合物(K₃PO₄‧H₂O)/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/三-第三丁基膦(Tetrahedoron Letters,48,473,2007)，也可作為鹵素之向羥基之轉換反應。如此，若原料之R^1d為鹵素之場合，也可就此予以衍生物化，故與實施醇之保護及/或脫保護反應之方法比較，可削減反應工程數，而構築更有利之工業製法。

R^1d為氫之場合，可將N-溴丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、磺醯氯等鹵素化劑反應，而使R^1d轉換為鹵素後，同樣與三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液，也可誘導為羥基。如此可依反應基質之反應性，選擇適宜此等R^1d。

又上述工程中，可將各反應之順序適宜交換。

(工程D-3)

本工程為化合物(X4A)呈以下構造時得化合物(I)之工程

(式中，各符號與前述同意義)。

對化合物(XA4)之羧基(-COOH)和胺基，發生分子內脫水縮合反應(例如光延反應，使用縮合劑之醯胺化反應等)則可得閉環體。R¹⁵為胺基保護基時，可予以習知之脫保護反應後，施行前述分子內脫水縮合反應。

R⁷不為氫之場合，對胺基施行習知之親核取代反應，則可得目的之R⁷。

-COOR^2d部位中R^2d不為氫之場合，施行習知之反應(酯水解反應、羧基保護基之脫保護反應等)，將R^2d作成氫後，與可有取代基群E取代之碳環低烷胺、可有取代基群E取代之低烷基醇等施行習知之反應(脫水縮合反應等)，則可誘導為-COR¹。又R^2d為甲基或乙基等低烷基時，施行解胺基反應，則可直接誘導為-COR¹。

R^1d為鹵素之場合，與三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液，則可誘導為羥基。作為別的條件，氫化鈉/水(生物有機及醫藥化學訊息17,1713,2007)、氫氧化鉀/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/二-第三丁基芳基膦(美國化學會誌128,10694,2006)、磷酸鉀水合物(K₃PO₄‧H₂O)/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/三-第三丁基膦(Tetrahedoron Letters,48,473,2007)也可為鹵素之向羥基之轉換反應。如此，原料之R^1d為鹵素之場合，可就此予以衍生物化，故與實施醇之保護及/或脫保護反應之方法比較，可削減反應工程數，構築更有利之工業製法。

R^1d為氫之場合，可將N-溴丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、磺醯氯等鹵素化劑反應，使R^1d轉換為鹵素後，同樣將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液，也可誘導為羥基。如此可依反應基質之反應性而適宜選擇此等R^1d。

又上述工程中，可將各反應之順序適宜交換。

(工程D-4)

本工程為得化合物(X4A)呈如下構造之場合，得化合物(II)之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

對化合物(XA4)之羧基(-COOH)和胺基，發生分子內脫水縮合反應(例如光延反應，使用縮合劑之醯胺化反應等)，而得閉環體。R¹⁵為胺基保護基時，可予以習知之脫保護反應後，施行前述分子內脫水縮合反應。

R⁷不為氫之場合，對胺基施行習知之親核取代反應，可得目的之R⁷。

-COOR^2d部位R^2d不為氫之場合，施行習知之反應(酯水解反應、羧基保護基之脫保護反應等)，將R^2d作成氫後，與可有取代基群E取代之碳環低烷胺、可有取代基群E取代之低烷基醇等施行習知之反應(脫水縮合反應等)，則可誘導為-COR¹。又R^2d為甲基或乙基等低烷基時，施行解胺基反應，也可直接誘導為-COR¹。

R^1d為鹵素之場合，可將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液，則可誘導為羥基。作為別的條件，氫化鈉/水(生物有機及醫藥化學訊息17,1713,2007)、氫氧化鉀/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/二-第三丁基芳基膦(美國化學會誌128,10694,2006)、磷酸鉀水合物(K₃PO₄‧H₂O)/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/三-第三丁基膦(Tetrahedoron Letters,48,473,2007)，也可為鹵素轉換羥基之反應。如此，若原料之R^1d為鹵素之場合，可就此予以衍生物化，故與實施醇之保護及/或脫保護反應之方法比較，可削減反應工程數，而構築更有利之工業製法。

R^1d為氫之場合，與N-溴丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、磺醯氯等鹵素化劑反應，而將R^1d轉換為鹵素後，同樣與三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液，也可誘導為羥基。如此可依反應基質之反應性，而適宜選擇此等R^1d。

又上述工程中，可將各反應之順序適宜交換。

(工程D-5)

本工程為於化合物(XA4)呈如下構造之場合，得化合物(II)之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

將化合物(X4)之醯胺部位(-CONH-R¹⁵)和胺基(-NH-R³)，與具有羰基之化合物(R⁵-CO-R⁶)發生縮合反應，則可得閉環體。R⁵-CO-R⁶之例可為三聚甲醛，於此場合，R⁵及R⁶為氫。施行上述縮合反應之際，必要時添加酸。酸可為例如乙酸、甲酸、硫酸等。

R¹⁵為胺基保護基時，可予以習知之脫保護反應後，施行前述縮合反應。

-COOR^2d部位中R^2d不為氫之場合，可施行習知之反應(酯水解反應、羧基保護基之脫保護反應等)，而R^2d作成氫後，與可有取代基群E取代之碳環低烷胺、可有取代基群E取代之低烷基醇等施行習知之反應(脫水縮合反應等)，而誘導為-COR¹。又若R^2d為甲基或乙基等低烷基時，施行解胺基反應，則也可直接誘導為-COR¹。

R^1d為可有取代基群E取代之低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷氧基、可有取代基群E取代之雜環低烷氧基、或-OSi(R^1e)₃時，可予以習知之羥基脫保護反應而誘導為羥基。

R^1d為鹵素之場合，可將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰反應，添加無機酸之水溶液來誘導為羥基。作為別的條件，氫化鈉/水(生物有機及醫藥化學訊息,17,1713,2007)、氫氧化鉀/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/二-第三丁基芳基膦(美國化學會誌128,10694,2006)、磷酸鉀水合物(K₃PO₄‧H₂O)/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/三-第三丁基膦(Tetrahedoron Letters,48,473,2007)，也可為鹵素向羥基之轉換反應。如此，原料之R^1d為鹵素之場合，可就此予以衍生物化，故與實施醇之保護及/或脫保護反應之方法比較，可削減反應工程數，而構築更有利之工業製法。

R^1d為氫之場合，將N-溴丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、磺醯氯等之鹵素化劑予以反應，而使R^1d轉換為鹵素後，同樣將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰予以反應，而添加無機酸之水溶液，則也可誘導為羥基。如此可依反應基質之反應性，而適宜選擇此等R^1d。

又上述工程中，可將各反應之順序適宜交換。

(工程D-6)

本工程為於化合物(X4)呈如下構造之場合，得化合物(III)之工程。

(式中，各符號與前述同意義)

將化合物(X4)之醛部位與化合物(V4)之胺基及-Y-H反應，則可得3環系之化合物。若Z為單鍵時，R¹⁴及R¹⁰也可一起形成4～8員之可有取代基群E取代之雜環式基，於此場合，得化合物(III)成為4環系之化合物。

化合物(V4)之例可為3-胺基丁醇等。

-COOR^2d部位R^2d不為氫之場合，可施行習知之反應(酯水解反應、羧基保護基之脫保護反應等)，將R^2d作成氫後，與可有取代基群E取代之碳環低烷胺、可有取代基群E取代之低烷基醇等施行習知之反應(脫水縮合反應等)，則可誘導為-COR¹。又若R^2d為甲基或乙基等低烷基時，可施行解胺基反應來直接誘導為-COR¹。

R^1d為可有取代基群E取代之低烷氧基、可有取代基群E取代之碳環低烷氧基、可有取代基群E取代之雜環低烷氧基、或-OSi(R^1e)₃時，可予以習知之羥基脫保護反應來誘導為羥基。

R^1d為鹵素之場合，可將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰予以反應，添加無機酸之水溶液來誘導為羥基。作為別的條件，氫化鈉/水(生物有機及醫藥化學訊息，17,1713,2007)、氫氧化鉀/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/二-第三丁基芳基膦(美國化學會誌128,10694,2006)、磷酸鉀水合物(K₃PO₄‧H₂O)/參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂dba₃)/三-第三丁基膦(Tetrahedoron Letters,48,473,2007)，也可為鹵素向羥基之轉換反應。如此，原料之R^1d為鹵素之場合，可就此予以衍生物化，故與實施醇之保護及/或脫保護反應之方法比較，可削減反應工程數，而構築更有利之工業製法

R^1d為氫之場合，將N-溴丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、磺醯氯等鹵素化劑予以反應，而使R^1d轉換為鹵素後，同樣將三甲基矽酸鉀、三甲基矽酸鋰予以反應，添加無機酸之水溶液，也可誘導為羥基。如此可依反應基質之反應性而適宜選擇此等R^1d。

又上述工程中，可將各反應之順序適宜交換。

以下舉本發明之實施例及試驗例更詳細說明本發明，但本發明不受此等之限定。實施例所用各符號之意義如下。

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMA：N,N-二甲基乙醯胺

NMP：N-甲基吡咯啶酮

DMI：二甲基咪唑啶酮

THF：四氫呋喃

Ms：甲磺醯

Ts：對甲苯磺醯

Boc：第三丁氧羰基

DIBALH：二異丁基氫化鋁

WSC：N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺

HOBt：1-羥基苯并三唑

HATU：O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

NBS；N-溴丁二醯亞胺

NCS：N-氯丁二醯亞胺

TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧根

PDC：二氯酸吡錠

DEAD：偶氮基二羧酸二乙酯

DIAD：偶氮基二羧酸二異丙酯

DMAP：4-二甲胺基吡啶

mCPBA：間氯過苯甲酸

DBU：1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯

以下作為實施例列示本案之合成法。

[實施例1]

第一工程

於第三戊醇鈉(2.55g,23.2mmol)之THF(4ml)懸浮液於氮氣雰圍下室溫添加苄醇(1.00g,9.25mmol)之THF(3ml)溶液，於40℃攪拌2小時。將此反應液以冰浴冷卻，於0-10℃滴下化合物1A(1.53g,10.2mmol)之THF(3ml)溶液。將反應液於室溫攪拌2小時後，添加2N鹽酸(15ml)，以乙酸乙酯萃取2回。合併萃取液而以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯4：1,v/v)精製，得化合物1B 1.89g(產率92%)油狀物。

¹H-NMR(CDC1₃)δ：3.56(2H,s),3.71(3H,s),4.14(2H,s),4.59(2H,s),7.27-7.42(5H,m).

第二工程

將化合物1B(1.80g,8.1mmol)溶解於1,4-二烷(18mL)，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醛(1.45g,12.2mmol)，於室溫攪拌6小時。將反應液減壓濃縮後，殘留物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯1：4,v/v)精製，得化合物1C 1.77g(產率79%)油狀物。

¹H-NMR(CDC1₃)δ：2.90(3H,br),3.25(3H,br),3.69(3H,s),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.24-7.40(5H,m),7.73(s,1H).

第三工程

於3頸燒瓶氮氣雰圍下添加第三丁醇鈉(2.55g,23.2mmol)、草酸二甲酯(639mg,5.41mmol)、DMI(3ml)，於25-30℃滴下化合物1C(0.50g,1.80mmol)之DMI(2ml)溶液。於室溫攪拌7小時後，添加2N鹽酸(10ml)，於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯萃取2回，合併萃取液而以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯2：1～1：1,v/v)精製，得化合物1D 488 mg(產率85%)白色結晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.89(3H,s),3.93(3H,s),5.34(2H,s),7.32-7.40(3H,m),7.45-7.49(2H,m),8.50(1H,s).

[實施例2]

第一工程

於第三戊醇鈉(1.67g,15.2mmol)之DMI(4ml)懸浮液氮氣雰圍下室溫添加苄醇(0.66g,6.1mmol)之DMI(3ml)溶液，於40℃攪拌2小時。此反應液以冰浴冷卻，於0-10℃滴下化合物2A(1.10g,6.68mmol)之DMI(3ml)溶液。反應液於0-5℃ 2小時，於室溫3小時之攪拌後，添加2N鹽酸(15ml)，以乙酸乙酯萃取2回。合併萃取液而以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯4：1,v/v)精製，得化合物2B 1.29g(產率90%)油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H,t,J=7.2 Hz),3.54(2H,s),4.14(2H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.59(2H,s),7.28-7.40(5H,m).

第二工程

將化合物2B(9.73g,41.2mmol)溶解於甲苯(45mL)，添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醛(7.36g,61.8mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應液添加水，以乙酸乙酯萃取2回。合併萃取液而以水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。所得油狀物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯1：1～3：7,v/v)精製，得化合物2C 7.90g(產率66%)油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H,t,J=7.2 Hz),2.95(3H,br),3.22(3H,br),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.22-7.40(5H,m),7.73(1H,s).

第三工程

於3頸燒瓶氮氣雰圍下添加第三丁醇鈉(495mg,5.15mmol)、DMI(2ml)，此於25-30℃滴下草酸二甲酯608mg,5.15mmol)，得化合物2C(0.50g,1.72mmol)之DMI(3ml)溶液。於室溫攪拌4小時後，添加2N鹽酸(10ml)，於室溫攪拌15小時。以甲苯萃取2回，合併萃取液而以水、飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯2：1,v/v)精製，得化合物2D 420mg(產率74%)白色結晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H,t,J=7.2 Hz),3.88(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),5.34(2H,s),7.30-7.41(3H,m),7.45-7.50(2H,m),8.48(1H,s).

[實施例3]

第一工程

於化合物3A(5.0g,30.4mmol)0℃冷卻下滴下N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醛(4.9 ml,36.5mmol)。於0℃攪拌1小時後，反應液添加乙酸乙酯100ml，以0.5N鹽酸水(50ml)洗淨。將水層分液而以乙酸乙酯(50ml)萃取。合併有機層，以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯1：1(v/v)→乙酸乙酯)精製，得化合物3B 4.49g(產率67%)油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H,t,J=7.1 Hz),2.90(3H,br s),3.29(3H,br s),4.23(2H,q,J=7.1 Hz),4.54(2H,s),7.81(1H,s).

第二工程

將六甲基乙矽烷鋰(1.0M甲苯溶液,49ml,49.0mmol)以四氫呋喃(44ml)稀釋，於此-78℃冷卻下將化合物3B(4.49g,20.4mmol)之四氫呋喃(10ml)溶液滴下後，將乙基草醯氯(3.35g,24.5mmol)之四氫呋喃(10ml)溶液滴下。於-78℃攪拌2小時後，昇溫至0℃。於反應液添加2N鹽酸而攪拌20分後，以乙酸乙酯萃取(200ml x 2)，有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯7：3→5：5→0：10(v/v))精製，得化合物3C 1.77g(產率31%)白色固體。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36-1.46(6H,m),4.35-4.52(8H,m),8.53(1H,s).

第三工程

於化合物3C(300mg,1.09mmol)之乙醇(6ml)溶液0℃添加胺基乙醛二甲基乙醛(0.13ml,1.20mmol)，於0℃ 1小時30分，於室溫18小時，次於60℃ 4小時之攪拌後，將反應液減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯5：5→0：10(v/v))精製，得化合物3D 252mg(產率64%)油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36-1.47(6H,m),3.42(6H,s),3.90(2H,d,J=5.2 Hz),4.37(3H,q,J=7.2 Hz),4.50(2H,q,J=7.2 Hz),8.16(1H,s).

第四工程

於化合物3D(1.02g,2.82mmol)之甲酸(10ml)溶液添加62%-硫酸(892 mg,5.64mmol)，於室溫攪拌16小時。減壓蒸除甲酸而於殘渣添加二氯甲烷，添加飽和碳酸氫鈉水而調整為pH=6.6。將二氯甲烷層分液，水層以二氯甲烷萃取。合併二氯甲烷層而以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物3E 531.8mg黃色油狀物。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.28-1.49(6H,m),4.27-4.56(4H,m),4.84(2H,s),8.10(1H,s),9.72(1H,s).

第五工程

於化合物3E(531mg,1.68mmol)之甲苯(5ml)溶液添加甲醇(0.20ml,5.0mmol)、(R)-3-胺基-丁-1-醇(179mg,2.0mmol)、乙酸(0.096ml,1.70mmol)，加熱回流4小時。將反應液冷卻至室溫而以氯仿稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水洗淨，水層以氯仿萃取。合併氯仿層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(氯仿-甲醇100：0→90：10)精製，得化合物3F 309.4mg褐色油狀物。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H,t,J=7.1 Hz),1.40(3H,d,J=7.1 Hz),1.55-1.61(1H,m),2.19-2.27(1H,m),4.00(1H,d,J=1.5 Hz),4.03(1H,d,J=2.5 Hz),4.10(1H,dd,J=13.2,6.3 Hz),4.26(1H,dd,J=13.2,3.8 Hz),4.38(2H,q,J=7.1 Hz),5.00-5.05(1H,m),5.31(1H,dd,J=6.4,3.9 Hz),8.10(1H,s).

第六工程

於化合物3F(159mg,0.47mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(2ml)溶液添加三甲基矽烷酸鉀(333mg,2.34mmol)，於室溫攪拌7小時。於反應液添加1N-鹽酸與飽和食鹽水，以氯仿萃取。合併氯仿層，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑,得化合物3G 34.4 mg(產率25%)橙色粉末。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H,d,J=3.5 Hz),1.58-1.65(1H,m),2.26-2.30(1H,m),4.06-4.10(2H,m),4.31(1H,dd,J=13.8,5.6 Hz),4.48(1H,dd,J=13.6,3.9 Hz),5.03(1H,t,J=6.4 Hz),5.36(1H,dd,J=5.5,4.0 Hz),8.44(1H,s),12.80(1H,s),14.90(1H,s).

[實施例4]

第一工程

於化合物4A(10.0g,76.8mmol)0℃冷卻滴下N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醛(12.2ml,92.2mmol)。於0℃ 1小時30分，次於室溫2小時30分之攪拌後，於反應液添加乙酸乙酯100ml，蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯5：5→0：10(v/v))精製，得化合物4B 12.45g(產率88%)油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H,t,J=7.1 Hz),2.33(3H,s),3.04(6H,br s),4.23(2H,q,J=7.2 Hz),7.68(1H,s).

第二工程

將六甲基乙矽烷鋰(1.0M甲苯溶液,24ml,24.0mmol)以四氫呋喃(20ml)稀釋，於此-78℃冷卻滴下化合物4B(1.85g,10.0mmol)之四氫呋喃(5ml)溶液後，滴下乙基草醯氯(1.34ml,12.0mmol)之四氫呋喃(5ml)溶液。於-78℃攪拌2小時後，於反應液添加2N-鹽酸而於室溫攪拌20分。以乙酸乙酯萃取而有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯75：25→455：5(v/v))精製，得化合物4C 1.03g(產率43%)褐色油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.38(3H,t,J=7.1 Hz),1.42(3H,t,J=7.4 Hz),4.33-4.47(4H,m),7.19(1H,s),8.54(1H,s).

第三工程

於化合物4C(680mg,2.83mmol)之乙醇(6.8ml)溶液0℃添加胺基乙醛二甲基乙醛(0.34ml,3.11mmol)，於室溫靜置16小時。反應液減壓蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯90：10(v/v))精製，得化合物4D 875mg(產率94%)油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：l.38(3H,t,J=7.1 Hz),1.39(3H,t,J=7.1 Hz),3.40(6H,s),4.33(2H,d,J=4.7 Hz),4.37(4H,q,J=7.1 Hz),4.49(1H,t,J=4.7 Hz),7.06(1H,s),8.17(1H,s).

第四工程

於化合物4D(2.68g,8.18mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)溶液添加N-溴丁二醯亞胺(1.46g,8.18mmol)．於室溫攪拌48小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水後，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯90：10(v/v))精製，得化合物4E 2.83g(產率85%)油狀物。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H,t,J=7.1 Hz),1.48(3H,t,J=7.1 Hz),3.42(6H,s),3.90(2H,d,J=5.0 Hz),4.39(2H,q,J=7.1 Hz),4.53(3H,q,J=14.3 Hz),4.54(3H,s),4.57(3H,t,J=5.4 Hz),8.19(1H,s).

第五工程

於化合物4E(2.23g,5.49mmol)之甲酸(15ml)溶液添加62%-硫酸(1.74g,10.98mmol)，於室溫攪拌8小時。添加0.5N-氫氧化鈉水溶液(120ml)，以二氯甲烷萃取。合併二氯甲烷層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物4F 1.31g白色粉末。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.31-1.46(6H,m),4.33-4.48(4H,m),4.82(2H,s),8.11(1H,s),9.71(1H,s).

第六工程

於化合物4F(1.31g,3.64mmol)之甲苯(13ml)溶液添加甲醇(0.44ml,10.9mmol)、(R)-3-胺基-丁-1-醇(389mg,4.36mmol)、乙酸(0.21ml,3.64mmol)，加熱回流3小時。反應液冷卻至室溫後，以氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水洗淨，水層以氯仿萃取。合併氯仿層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(氯仿-甲醇100：0→90：10)精製,得化合物4G 1.58g油狀物。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H,d,J=5.7 Hz),1.56-1.60(1H,m),2.19-2.24(1H,m),3.99(1H,d,J=2.0 Hz),4.02(1H,d,J=2.4 Hz),4.11(1H,dd,J=13.3,6.7 Hz),4.28(1H,dd,J=13.3,3.9 Hz),4.36(3H,q,J=7.1 Hz),4.49-4.56(1H,m),4.98-5.03(1H,m),5.34(1H,dd,J=6.6,3.8 Hz),8.07(1H,s).

第七工程

於化合物4G(300mg,0.78mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液添加三甲基矽烷酸鉀(249mg,1.95mmol)，於室溫攪拌1小時。追加三甲基矽烷酸鉀(249mg,1.95mmol)，更於60℃攪拌1小時。於反應液添加1N-鹽酸與飽和食鹽水，以氯仿萃取。合併氯仿層，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物3G 100.3mg(產率43%)黃色粉末。

[實施例5]

第一工程

令化合物5A(598mg,4.09mmol)和N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醛(488mg,4.09mmol)溶解於甲苯(1ml)，於室溫攪拌11小時。將反應液減壓蒸除溶劑，所得殘渣(含有化合物5B)不精製而供第二工程使用。

第二工程

將第三丁醇鈉(400mg,4.16mmol)懸浮於二甲基咪唑啶酮(5ml)，於此添加第一工程所得之粗生成物之二甲基咪唑啶酮(5ml)溶液後，滴下草酸二甲酯(983mg,8.32 mmol)之THF(10ml)溶液，於室溫攪拌45分。將反應液注入2N鹽酸-甲醇(20ml)，於0℃攪拌20分。添加水後，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物5C 222mg(產率：由5A22%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.91(3H,s),3.97(3H,s),4.05(3H,s),8.50(1H,s).

[實施例6]

第一工程

將六甲基乙矽烷鋰(1.0M甲苯溶液，12ml,12.0mmol)以四氫呋喃(11ml)稀釋，於此冷卻-78℃而滴下化合物6A(1.46g,5.0mmol)之四氫呋喃(2ml)溶液後，滴下乙基草醯氯(0.67ml,6.0mmol)之四氫呋喃(2ml)溶液。於-78℃攪拌2小時後，於反應液添加乙酸銨(500mg)和乙酸(10ml)，於65℃攪拌1小時30分。於反應液添加水而以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和碳酸氫鈉水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯55：45→45：55(v/v))精製，得化合物6B 505.1mg黃色固體。將此以異丙醚-己烷(1：2)洗淨，減壓下乾燥，得化合物6B 416.8mg(產率24%)黃色結晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H,t,J=7.1 Hz),1.46(3H,t,J=7.1 Hz),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),4.50(2H,q,J=7.1 Hz),5.20(2H,s),7.33-7.41(3H,m),7.49-7.52(2H,m),8.76(1H,s),11.61(1H,br s).

第二工程

於化合物6B(51.8mg,0.15mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1ml)溶液添加碳酸銫(73.3mg,0.23mmol)和溴乙醛二甲基乙醛(38.0mg,0.23mmol)，於室溫攪拌終夜。追加碳酸銫(73.3mg,0.23mmol)及溴乙醛二甲基乙醛(38.0mg,0.23mmol)，更於100℃攪拌20分。於反應液添加水後，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯50：50→30：70(v/v))精製，得化合物6C 35.3mg(產率54%)無色油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J=7.1 Hz),1.40(3H,t,J=7.1 Hz),3.39(6H,s),3.91(2H,d,J=5.0 Hz),4.29(2H,q,J=7.1 Hz),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),4.50(1H,t,J=5.0 Hz),5.30(2H,s),7.31-7.37(3H,m),7.43-7.46(2H,m),8.12(1H,s).

[實施例7]

第一工程

將化合物6A(291mg,1.0mmol)和草酸二甲酯(354mg,3.0mmol)溶解於二甲基咪唑啶酮(1.4ml)，於此添加甲醇鈉(28%-甲醇溶液、0.30ml，1.5mmol)，於室溫攪拌2小時。於此添加1,3-二烷-2-基甲胺(154mg,1.5mmol)及乙酸(0.29ml,5.0mmol)，於室溫攪拌38小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯層，以水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析(己烷-乙酸乙酯33：67→15：85)精製，得化合物6C’ 294.8mg(產率70%)淡黃色油狀物。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H,t,J=7.1 Hz),3.73-3.75(2H,m),3.81(3H,s),3.82-3.85(2H,m),4.21(2H,d,J=2.2 Hz),4.42(2H,q,J=7.1 Hz),5.14(1H,t,J=2.3 Hz),5.32(2H,s),7.34-7.37(3H,m),7.44-7.46(2H,m),8.14(1H,s).

[實施例8]

第一工程

於化合物8A(900mg,2.60mmol)之乙醇(5ml)溶液添加胺基乙醛二甲基乙醛(7.80mmol)，於室溫攪拌22小時。於反應液添加乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)，以乙酸乙酯(5ml)萃取。有機層以水(10ml)洗淨後，蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯2：1)精製，得化合物6C 0.37g(產率33%)無色油狀物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.90(1H,s),7.45-7.43(5H,m),5.30(2H,s),4.51(1H,t,J=5.1 Hz),4.40(2H,q,J=7.1 Hz),4.30(2H,q,J=7.1 Hz),3.91(2H,d,J=5.1 Hz),3.46(6H,s),1.40(3H,t,J=7.1 Hz),1.26(3H,t,J=7.1 Hz).

第二工程

於化合物6C(433.5mg,1.0mmol)之甲酸(4ml)溶液添加62%-硫酸(316mg,2.0mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液添加二氯甲烷，以0.5N-氫氧化鈉水溶液(12ml)洗淨，水層以二氯甲烷萃取。合併二氯甲烷層而以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物8C 207.6mg(產率51%)黃色泡狀物。

1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.1 Hz),1.42(3H,t,J=7.1 Hz),4.25(2H,q,J=7.2 Hz),4.42(2H,q,J=7.1 Hz),4.79(2H,s),5.34(2H,s),7.31-7.53(5H,m),8.05(1H,s),9.67(1H,s).

[實施例9]

第一工程

於2頸燒瓶氮氣雰圍下將化合物9C(291.3mg,10mmol)溶解於DMI(1.4mL)，添加草酸二甲酯(354.3mg,3.0mmol)、甲醇鈉(28%-甲醇溶液0.3mL,1.5mmol)，於室溫攪拌2小時。於此添加2-(胺甲基)-1,3-二烷(154.7mg,1.5mmol)及乙酸(0.29mL,5.0mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應液添加乙酸乙酯(50mL)，以水(20mL)、10%-氯化銨水溶液(20mL)、水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯1：1→1：3,v/v)精製，得化合物9C' 99.0mg(產率25%)白色結晶。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：8.14(1H,s),7.44-7.42(5H,m),5.29(2H,s),5.12(1H,s),4.19(2H,s),3.93(3H,s),3.83-3.70(2H,m),3.83(2H,s).

[實施例10]

第一工程

將化合物1D(318.3mg,1.0mmol)和乙酸(0.023mL,0.4mmol)溶解於甲苯(2mL)，於65℃滴下肼甲酸第三丁酯(132.2mg,1.0mmol)之甲苯(2mL)溶液，於65℃攪拌5小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。蒸除溶劑後，所得殘渣以矽膠柱層析(己烷：乙酸乙酯=50：50→33：67)精製，得化合物10B 315.3mg(產率72.9%)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.36(9H,s),3.84(6H,s),5.11(2H,s),7.34-7.38(5H,m),8.33(1H,s),11.11(1H,br s).

第二工程

化合物10B(310.3mg,0.72mmol)溶解於四氫呋喃-甲醇(2mL-1mL)，添加1N-氫氧化鋰水溶液(1.44mL,1.44mmol)，於室溫攪拌2小時。於冰水浴冷卻而添加2N-鹽酸後，添加乙酸乙酯和水。將乙酸乙酯層分液，水層以乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得化合物10C 284.1mg(產率94.3%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(9H,s),3.98(3H,s),5.34(2H,s),7.36-7.37(5H,m),8.44(1H,s),14.53(1H,br s).

[實施例11]

第一工程

將化合物11A(12.8g,89.4mmol)和吡啶(8.50g,107 mmol)之二氯甲烷(90mL)溶液冷卻為1-3℃，邊保持同溫度，邊以50分滴下苄氧乙醯氯(19.8g,107mmol)之二氯甲烷(90mL)溶液。將反應液於同溫度攪拌30分後，徐徐以60分昇高至15℃，添加冰水。分離二氯甲烷層，水層以二氯甲烷萃取1回。合併萃取液而水洗3回，以飽和食鹽水洗淨後乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽膠柱層析精製。先以正己烷溶出，次以正己烷-乙酸乙酯(1：1,v/v)溶出。將目的之劃份濃縮，則得油狀物22.2g化合物11B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.90(3H,brs),3.24(3H,brs),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.58(2H,s),7.25-7.38(5H,m),7.72(1H,s).

第二工程

將1N之六甲基二矽氮烷鋰THF溶液(4.29ml,4.29mmol)冷卻為-78℃，邊保持同溫度邊以3分滴下化合物11B(500mg,1.72mmol)和桂皮醯氯(343.2mg,2.06mmol)之THF溶液(4ml)。反應液於同溫度攪拌25分後，添加2N鹽酸(10ml)，更於室溫攪拌10分。於反應溶液添加乙酸乙酯而分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取3回。合併萃取液而以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽膠柱層析精製。由以正己烷-乙酸乙酯(1：1,v/v)溶出之劃份得固體364.3 mg(產率56%)之化合物11C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H,t,J=7.2 Hz),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),5.27(2H,s),6.99(1H,d,J=16.2 Hz),7.23(1H,d,J=16.2),7.26-7.48(10H,m),8.45(1H,s).

第三工程

於氮氣流下所得化合物11C和氯化釕(2.76mg,0.0133mmol)之乙腈(5ml)溶液室溫下以10分滴下過碘酸鈉(625.8mg,2.93mmol)和96%硫酸(287.4mg,2.93mmol)之水溶液(8ml)。將反應液於同溫度攪拌5分後，添加乙酸乙酯而分離有機層，水層以乙酸乙酯萃取2回。合併萃取液而以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽膠柱層析精製。由正己烷-乙酸乙酯(1：1,v/v)溶出之劃份以油狀物得303.2mg(產率75%)之化合物11D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H,t,J=6.9 Hz),4.40(2H,q,J=6.9 Hz),5.54(2H,s),7.37(5H,s),8.48(1H,s),9.85(1H,s).

第四工程

於化合物11D(1.00g,3.31mmol)之乙腈(15ml)溶液室溫下攪拌添加96%硫酸(421.7mg,4.30mmol)和胺基磺酸(642.7mg,6.62mmol)之水溶液(10ml)，邊保持同溫度邊以5分滴下亞氯酸鈉(388.9mg,4.30mmol)之水溶液(10 ml)。將反應液於同溫度攪拌5分後，添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取3回。合併萃取液而以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽膠柱層析精製。先以氯仿溶出，次以氯仿-甲醇(7：3,v/v)溶出。將目的之劃份濃縮，則得油狀物748.8 mg(產率71%)之化合物11E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(3H,t,J=7.2 Hz),3.93(1H,br s),4.40(2H,q,J=7.2 Hz),5.61(2H,s),7.38-7.44(10H,m),8.52(1H,s).

第五工程

於化合物11E(1.00g,3.14mmol)之DMF(10 ml)溶液室溫下添加WSC鹽酸(1.20g,6.28mmol)和HOBt(551.6mg,4.08mmol)，於同溫度攪拌90分。反應液冷卻為0℃，以3分滴下2-甲氧基乙胺(236.0mg,3.14mmol)之DMF(2ml)溶液。將反應液於同溫度攪拌1小時，添加水而以乙酸乙酯萃取3回。將萃取液水洗3回，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽柱層析精製。先以正己烷-乙酸乙酯(1：1,v/v)溶出，次以正己烷-乙酸乙酯(1：9,v/v)溶出。將目的之劃份濃縮，則得油狀物928.5mg(產率79%)之化合物11F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H,t,J=7.2 Hz),3.29(3H,s),3.41(2H,t,J=5.4 Hz),3.47-3.53(2H,m),4.39(2H,q,J=7.2 Hz),5.44(2H,s),7.36(3H,m),7.44-7.47(2H,m),8.07(1H,br s),8.54(1H,s).

第六工程

將化合物11F(500mg,1.33mmol)和(S)-2-胺基-3-苯基丙-1-醇(604.2mg,4.0mmol)之二甲苯(2ml)溶液加熱120℃攪拌30分。將反應溶液冷卻至室溫，蒸除溶劑後，所得油狀物以矽柱層析精製。先以氯仿溶出，次以氯仿-甲醇(9：1,v/v)溶出。將目的之劃份濃縮，則得油狀物487mg(產率72%)之化合物11G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.41(3H,t,J=6.9 Hz),2.24-2.34(1H,m),2.24-3.00(1H,m),3.03-3.16(1H,m),3.05(3H,m),3.25-3.32(2H,m),4.13-4.19(1H,m),4.17-4.30(1H,m),4.36-4.47(1H,m),4.51-4.54(1H,m),4.55(1H,d,J=10.5 Hz),5.78(1H,t,J=6.9 Hz),7.17-7.26(4H,m),7.28-7.35(5H,m),7.49(1H,t,J=5.4 Hz),6.32(1H,s).

第七工程

於化合物11G(2.86g,5.63mmol)和三苯膦(2.21g,8.45mmol)之THF(6ml)溶液室溫以3分滴下DEAD 40wt%甲苯溶液(3.68g,8.45mmol)。將反應液於同溫度攪拌30分，蒸除溶劑後，所得油狀物以矽柱層析精製。由乙酸乙酯-甲醇(9：1,v/v)溶出之劃份以油狀物得1.37g(產率50%)之化合物11H。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.31(3H,t,J=7.2 Hz),3.07(2H,d,J=6.9 Hz),3.33(3H,s),3.57-3.80(4H,m),3.95(1H,dd,J=3.0 Hz,6.6 Hz),4.01-4.14(1H,m),4.16-4.34(2H,m),5.24(1H,d,J=9.9 Hz),5.51(1H,d,J=9.9 Hz),7.01-7.03(2H,m),7.21-7.37(5H,m),7.41-7.58(1H,m),7.64-7.69(2H,m).

第八工程

於化合物11H(1.0 g,2.04 mmol)之乙醇(6 ml)溶液，添加2N氫氧化鈉水溶液(6 ml)，於室溫下攪拌30分。反應液以2N鹽酸中和，濾取析出之固體來乾燥，得754 mg(產率80%)之化合物11I。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.10(2H,d,J=7.8 Hz),3.33(3H,s),3.57-3.69(4H,m),3.82-3.90(1H,m),3.95(1H,dd,J=3.3 Hz,13.8 Hz),4.36(1H,dd,J=6.3 Hz,7.5 Hz),5.36(1H,d,J=10.2 Hz),5.45(1H,d,J=10.2 Hz),6.98-7.01(2H,m),7.28-7.39(6H,m),7.59(2H,dd,J=1.8 Hz,8.1 Hz),7.87(1H,s).

第九工程

將化合物11I(1.0 g,2.16 mmol)溶解於THF(10 ml)，添加10% Pd-C(200 mg)，於氫氣流下予以接觸還原反應。濾除觸媒，將濾液濃縮。所得殘渣以乙醚洗淨，得512 mg(產率64%)之化合物11。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.24(2H,d,J=6.3 Hz),3.36(3H,s),3.60-3.86(5H,m),4.14(1H,d,J=12.9 Hz),4.47(1H,s),7.03-7.05(2H,m),7.30-7.35(3H,m),7.88(1H,s),12.68(1H,s),14.83(1H,s).

[實施例12]

第一工程

將化合物12A(1.53g,5.80mmol)溶解於THF(6ml)和水(6ml)，添加碳酸鉀(2.41g,17.4 mmol)來攪拌，於0℃滴下氯甲酸苄酯(1.09g,6.38mmol)。於0℃攪拌10分後，於室溫攪拌2小時。將反應液注入碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。萃取液以1N鹽酸和飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，得無色膠狀物質2.32g之化合物12B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.98(1H,brs),3.55(1H,m),3.75(1H,m),4.20(1H,d,J=10.5Hz),4.58(1H,m),4.83(1H,brs),5.07(2H,s),7.16-7.39(15H,m).

第二工程

將化合物12B(1.94g,5.37mmol)、三苯膦(2.11g,8.05mmol)和酞醯亞胺(948mg,6.44mmol)添加於THF(20ml)，於室溫滴下偶氮二羧酸二異丙酯(2.2M於甲苯,3.66ml,8.05mmol)。於室溫攪拌4小時後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯，1：1,v/v)精製，得無色固體2.39g之化合物12C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.73(2H,m),4.05(1H,d,J=10.1Hz),4.70(1H,d,J=9.6Hz),4.77(2H,d,J=7.2 Hz)5.02(1H,m),7.03-7.42(15H,m),7.68(2H,dd,J=5.7,2.1 Hz),7.78(2H,dd,J=5.7,2.1Hz).

第三工程

將化合物12C(2.39g,4.87mmol)添加於THF(20ml)和甲醇(20ml)，添加肼水合物(4.88g,97.4mmol)而於50℃攪拌4小時。濾除白色沉澱物，以甲醇洗淨。減壓蒸除濾液後，所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,99：1,v/v)精製，得無色固體1.41g之化合物12D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.63(1H,dd,J=13.2,5.8 Hz),2.86(1H,d,J=9.9 Hz),4.07(1H,d,J=10.4 Hz),4.53(1H,m),4.81(1H,m),5.00(2H,d,8.4Hz),7.20-7.36(10H,m).

第四工程

將化合物12D(1.41g,3.91mmol)溶解於THF(15ml)，於室溫添加Boc2O(896mg,4.11mmol)。攪拌1.5小時後，將溶劑減壓濃縮。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,1：1,v/v)精製，得無色固體1.77g之化合物12E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.41(9H,s),3.23(2H,brm),3.97(1H,d,J=9.8 Hz),4.58-4.80(3H,m),5.00(2H,d,J=9.8 Hz),7.15-7.29(10H,m).

第五工程

將化合物12E(1.73g,3.76mmol)和鈀-活性碳(10%,濕,200mg)添加於甲醇(20ml)，於氫氣雰圍下，室溫攪拌1小時。以矽藻土過濾後，將溶劑減壓濃縮，得無色油狀物質12F 1.01 g。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(9H,s),2.82(1H,m),3.31(1H,m),3.73(2H,d,J=6.9 Hz),4.98(1H,s),7.18-7.39(10H,m).

第六工程

將3-(苄氧基)-4-氧-4H-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯(974mg,3.06mmol)和12F(999mg,3.06mmol)添加於甲苯(10ml)，於110℃攪拌5小時。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,98：2,v/v)精製，得淡黃色固體1.51g之化合物12G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36(9H,s),3.40(1H,m),3.53(1H,m),3.82(3H,s),3.91(3H,s),4.29(1H,d,J=11.3 Hz),4.78(1H,m),4.82(1H,m),5.11(1.9H,d,J=7.5 Hz),7.10-7.38(10H,m),8.27(1H,s).

第七工程

於化合物12G(1.45g,2.31mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液,20ml)，於室溫攪拌1.5小時。減壓蒸除溶劑後，添加飽和碳酸氫鈉水，於室溫攪拌1.5小時。以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，得無色固體1.01g之化合物12H。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.40(1H,dd,J=13.6,6.6 Hz),3.78(3H,s),3.80(1H,m),4.37(1H,d,J=11.6 Hz),4.59(1H,d,J=11.0 Hz),5.43(2H,d,J=10.2 Hz),5.93(1H,d,J=5.8 Hz),7.03-7.21(5H,m),7.37(9H,m),7.63(2H,m).

第八工程

將化合物12H(50mg,0.10mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(165mg,0.50mmol)。於室溫攪拌30分後，添加甲基碘(0.032ml,0.50mmol)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液注入水，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，得無色固體49mg之化合物12I。

第九工程

將化合物12I(49mg,0.096mmol)溶解於THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.24ml,0.48mmol)，而就此攪拌1.5小時。添加1N鹽酸而以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得無色固體54 mg之化合物12J。

MS：m/z=481[M+H]⁺.

第十工程

於第九工程所得之化合物12J添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH3，以氯仿萃取而以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加氯仿-甲醇-乙醚，濾取析出之固體，得無色固體26mg之化合物12。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.01(3H,s),3.26(1H,t,J=14.4 Hz),4.23(1H,dd,J=13.5,3.8 Hz),4.57(1H,d,J=11.6 Hz),5.78(1H,d,J=11.3 Hz),7.16-7.70(10H,m),8.00(1H,s),13.00(1H,s),15.10(1H,s).

MS：m/z=405[M+H]⁺.

[實施例13]

第一工程

將化合物28A(3.20g,17.1mmol)添加於THF(20ml)，添加三乙胺(2.60ml,18.8mmol)，於室溫攪拌10分。於室溫添加Boc2O(4.09g,18.8mmol)後，就此攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，添加水而以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得無色固體5.17g之化合物28B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.52(9H,s),2.77(2H,m),3.03-3.12(1H,m),3.38(1H,m),3.90-3.98(1H,m),4.93(1H,brs),7.20-7.35(5H,m).

第二工程

將化合物28B(4.29g,17.1mmol)、三苯膦(5.37g,20.5mmol)和酞醯亞胺(2.76g,18.8mmol)添加於THF(60ml)，室溫滴下偶氮基二羧酸二乙酯(2.2M於甲苯,11.6ml,25.6mmol)。室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,2：1,v/v)精製，得無色固體6.13 g之化合物28C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.30(9H,s),3.14(1H,dd,J=13.8,6.2 Hz),3.39(2H,m),3.87(1H,m),4.67(1H,m),4.81(1H,brs),7.16-7.19(5H,m),7.66(2H,dd,J=5.3,3.1 Hz),7.75(2H,dd,J=5.7,3.0 Hz).

第三工程

將化合物28C(1.00g,2.63mmol)添加於THF(7ml)和甲醇(7ml)，添加肼水合物(2.63g,52.6mmol)，於50℃攪拌2小時。濾除白色沉澱物，以甲醇洗淨。減壓蒸除濾液後，所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,99：1,v/v)精製，得無色固體249mg之化合物28D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(9H,s),1.95(2H,brs),2.55-3.31(5H,m),5.06(1H,brs),7.18-7.33(5H,m).

第四工程

將3-(苄氧基)-4-氧-4H-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯(313mg,0.983mmol)和28D(246mg,0.983mmol)添加於甲苯(3ml)，於100℃攪拌2.5小時。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,98：2,v/v)精製，得淡黃色膠狀物質320 mg之化合物28E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(9H,s),3.07(2H,m),3.56(2H,m),3.68(3H,s),3.95(3H,s),4.26(1H,s),4.86(1H,s),5.18(1H,d,J=10.8 Hz),5.22(1H,d,J=10.8 Hz),7.01(2H,m),7.24-7.38(8H,m),8.22(1H,s).

MS：m/z=551[M+H]⁺.

第五工程

於化合物28E(315mg,0.572mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液5ml)，於室溫攪拌30分。減壓蒸除溶劑後，添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，得無色固體210mg之化合物28F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.07-3.15(2H,m),3.34(1H,dd,J=13.2,6.0 Hz),3.74(2H,m),3.86(3H,s),4.12(1H,m),5.27(1H,d,J=10.1 Hz),5.47(1H,d,J=10.1 Hz),6.76(1H,d,J=6.4 Hz),7.04(2H,m),7.32(6H,m),7.62(2H,dd,J=7.7,1.4 Hz),7.70(1H,s).

MS：m/z=419[M+H]⁺.

第六工程

將化合物28F(50mg,0.12mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(195mg,0.597mmol)。於室溫攪拌30分後，添加碘乙烷(0.048ml,0.60mmol)，於室溫攪拌3.5小時。將反應液注入水，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，得無色固體47mg之化合物28G。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(3H,t,J=7.2 Hz),3.00-3.15(2H,m),3.28(1H,dd,J=13.6,1.6 Hz),3.48(1H,m),3.75(1H,m),3.85(3H,s),3.88(1H,dd,J=13.3,3.2 Hz),4.15(1H,m),5.25(1H,d,J=9.9 Hz),5.50(1H,d,J=9.9 Hz),7.04(2H,m),7.29-7.38(6H,m),7.60(1H,s),7.68(2H,m).

MS：m/z=447[M+H]⁺.

第七工程

將化合物28G(47mg,0.11mmol)溶解於THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.26ml,0.53mmol)，就此攪拌1小時。添加1N鹽酸而以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，得無色固體40mg之化合物28H。

MS：m/z=433[M+H]⁺.

第八工程

於第七工程所得之化合物28H添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH3，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加氯仿-甲醇-乙醚，濾取析出之固體，得無色固體17mg之化合物28。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.17(3H,t,J=7.2 Hz),3.08(2H,m),3.51-3.63(3H,m),4.08(1H,dd,J=13.6,3.9 Hz),5.03(1H,brs),7.21(5H,m),8.07(1H,s),12.98(1H,s),15.07(1H,brs).

MS：m/z=343[M+H]⁺.

[實施例14]

第一工程

將化合物43A(2.00g,6.11mmol)、三苯膦(2.40g,9.16mmol)和酞醯亞胺(1.08g,7.33mmol)添加於THF(20ml)，於室溫滴下偶氮基二羧酸二乙酯(2.2M於甲苯,4.16ml,9.16mmol)。於室溫攪拌3小時後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,1：1,v/v)精製,得無色固體2.39g之化合物43B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.00(9H,s),3.30(1H,m),3.61(1H,dd,J=13.4,10.2 Hz),4.15(1H,d,J=12.2 Hz),4.75(1H,m),6.79(1H,d,J=9.5 Hz),7.25(15H,m),7.76-7.89(4H,m).

第二工程

將化合物43B(2.06g,4.51mmol)添加於THF(20ml)和甲醇(20ml)，添加肼水合物(4.52g,90.2mmol)，於60℃攪拌5小時。濾除白色沉澱物，以甲醇洗淨。減壓蒸除濾液後，所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,99：1,v/v)精製，添加正己烷，濾取析出之固體，得無色固體1.25g之化合物43C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(9H,s),2.55(1H,dd,J=13.3,6.0 Hz),2.80(1H,dd,J=13.3,3.5 Hz),3.99(1H,d,J=10.1 Hz),4.47(2H,m),7.13-7.33(10H,m).

第三工程

將3-(苄氧基)-4-氧-4H-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯(488mg,1.53mmol)和43C(500mg,1.53mmol)添加於甲苯(8ml)，於110℃攪拌1小時。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,97：3→96：4→94：6,v/v)精製，得淡黃色膠狀物質667mg之化合物43D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.28(9H,s),3.63(3H,s),3.80(1H,m),3.87(3H,s),4.02(1H,dd,J=14.5,10.1 Hz),4.21(1H,d,J=10.4 Hz),4.47(2H,m),5.20(1H,d,J=10.8 Hz),5.26(1H,d,J=10.7 Hz),7.30(15H,m),8.05(1H,s).

MS：m/z=627[M+H]⁺.

第四工程

於化合物43D(664mg,1.06mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液,10ml)，於室溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑後，添加THF和飽和碳酸氫鈉水而攪拌2.5小時。以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加二氯甲烷-乙醚，濾取析出之固體，得無色固體458mg之化合物43E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.86(3H,m),3.92(3H,s),4.41-4.48(1H,m),5.32(1H,d,J=10.8 Hz),5.42(1H,d,J=10.1 Hz),5.92(1H,s),7.21-7.39(13H,m),7.59(2H,m),7.89(1H,s).

MS：m/z=495[M+H]⁺.

第五工程

將化合物43E(50mg,0.10mmol)溶解於DMF(1ml)，添加碳酸銫(165mg,0.51mmol)。於室溫攪拌30分後，添加甲基碘(0.025ml,0.40mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液注入水，以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,97：3→95：5,v/v)精製，得無色固體60mg之化合物43F。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.57(3H,s),3.75(2H,d,J=11.3 Hz),3.93(3H,s),4.20-4.29(2H,m),5.25(1H,d,J=9.9 Hz),5.57(1H,d,J=9.9 Hz),7.15-7.41(13H,m),7.63(1H,s),7.72-7.76(2H,n)).

第六工程

將第五工程所得之化合物43F溶解於THF(0.5ml)和甲醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.25ml,0.50 mmol)而就此攪拌1小時。添加1N鹽酸而以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得無色膠狀之化合物43G。

第七工程

於第六工程所得之化合物43G添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH3,以氯仿萃取而以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加氯仿-乙醚而濾取析出之固體，得無色固體27mg之化合物43。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.53(3H,s),4.26(1H,d,J=10.9 Hz),4.35(1H,d,J=13.3 Hz),4.58(1H,dd,J=13.8,3.5 Hz),5.06(1H,d,J=10.9 Hz),7.36(10H,m),8.36(1H,s),12.58(1H,s),15.62(1H,s).

MS：m/z=405[M+H]⁺.

[實施例15]

第一工程

於戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(0.3M,二氯甲烷溶液,52.0ml,15.6mmol)0℃滴下化合物49A(2.97g,10.4mmol)之二氯甲烷溶液(20ml)。於室溫攪拌3小時後，注入1N氫氧化鈉水溶液中，以乙醚萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，得2.08 g白色固體化合物49B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.13(2H,d,J=6.6Hz),4.53(1H,q,J=6.7 Hz),5.12(2H,s),5.28(1H,brs),7.26(10H,m),9.64(1H,s).

第二工程

將化合物49B(700 mg,2.47mmol)、2-胺基乙醇(166mg,2.72mmol)和硫酸鈉(1.76g,12.4mmol)添加於甲苯(20ml)，於室溫攪拌1小時。將Boc2O(0.631ml,2.72mmol)於室溫添加，就此攪拌18小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,1：1,v/v)精製，得893mg無色膠狀物質化合物49C。

第三工程

將化合物49C(890mg,2.09mmol)和鈀-活性碳(10%,濕,200mg)添加於乙醇(20ml)，於氫氣雰圍下，室溫攪拌2小時。以矽藻土過濾後，溶劑減壓濃縮，得656mg無色油狀物質化合物49D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.40(9H,s),2.65-2.86(2H,m),3.32(2H,m),3.80(2H,m),4.03-4.12(1H,m),4.86(1H,brs),7.22(5H,m).

第四工程

將3-(苄氧基)-4-氧-4H-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯(610mg,2.09mmol)和化合物49D(664mg,2.09mmol)添加於甲苯(6ml)，於100℃攪拌4小時。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,1：1,v/v)精製，得淡黃色膠狀物質884mg之化合物49E。

MS：m/z=593[M+H]⁺.

第五工程

於化合物49E(860mg,1.45mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液,10ml)。於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑。其次添加甲苯(10ml)和2-胺基乙醇(0.175ml,2.90mmol)，於80℃攪拌30分。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,99：1→95：5→90：10,v/v)精製，得157mg無色膠狀物質之化合物49F和217mg黃色固體之化合物49G。

49F：¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.48(1H,dd,J=14.0,11.4 Hz),3.22(1H,dd,J=14.1,3.3 Hz),3.69(1H,m),3.77(3H,s),3.83-3.95(1H,m),4.08(1H,m),4.29(1H,m),4.41(1H,m),5.34(2H,m),5.48(1H,d,J=10.1 Hz),6.86(2H,m),7.20-7.39(7H,m),7.64(2H,m)

49G：¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.70(2H,t,J=5.3 Hz),3.73(3H,s),3.86(2H,t,J=5.3 Hz),4.14(2H,s),4.98(1H,t,J=5.0 Hz),5.06(2H,s),6.98(1H,s),7.35(8H,m),7.62(2H,d,J=7.1 Hz),8.34(1H,d,J=0.8 Hz).

第六工程

將化合物49G(214mg,0.465mmol)溶解於THF(4ml)、乙醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1.16ml,2.32mmol)而就此攪拌2.5小時。添加1N鹽酸，以氯仿萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，得158mg黃色固體之化合物49H。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.70(2H,q,J=5.2 Hz),3.89(2H,t,J=5.3 Hz),4.22(2H,s),4.97(1H,t,J=5.6 Hz),5.12(2H,s),7.23-7.41(9H,m),7.60(2H,m),8.54(1H,s).

第七工程

將化合物49H(50.0mg,0.112mmol)和鈀-活性碳(10%,濕,12mg)添加於甲醇(1ml)和DMF(3ml)，於氫氣雰圍下，室溫攪拌5小時。以矽藻土過濾後，將溶劑減壓濃縮，添加氯仿-甲醇-乙醚，濾取析出之固體，得9.0mg無色固體化合物49。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.10(2H,m),3.51-3.69(4H,m),4.10(1H,d,J=10.7 Hz),4.94(2H,m),7.11-7.26(5H,m),8.03(1H,s),12.94(1H,brs),15.30(1H,brs).

MS：m/z=359[M+H]⁺.

[實施例16]

第一工程

將化合物50A(1.00g,3.98mmol)、三苯膦(1.15g,4.48mmol)和N-甲基-2-硝基苯磺醯胺(860mg,3.98mmol)添加於THF(10ml)，於室溫滴下偶氮基二羧酸二乙酯(2.2M於甲苯,1.99ml,4.38mmol)。於室溫攪拌3小時後，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,1：1,v/v)精製，得無色膠狀物質710mg之化合物50B。

第二工程

將化合物50B(458mg,1.02mmol)溶解於乙腈，添加碳酸鉀(422mg,3.06mmol)和苯硫酚(0.126ml,1.22mmol)，於室溫攪拌5小時。將反應液注入1N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥。所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，得147mg無色油狀物質化合物50C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36(9H,s),2.40(3H,s),2.51-2.89(4H,m),3.90(1H,s),4.69(1H,s),7.17-7.31(5H,m).

第三工程

將化合物50C(140mg,0.530mmol)和3-(苄氧基)-4-氧-4H-吡喃-2-羧酸(WO2006/116764,119mg,0.482mmol)添加於THF(3ml)，添加1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(111mg,0.578mmol)和1-羥基苯并三唑(65.1mg,0.482mmol)，於室溫攪拌18小時。將反應液注入碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,97：3,v/v)精製，得219mg無色固體化合物50D。

MS：m/z=493[M+H]⁺.

第四工程

於化合物50D(216mg,0.439mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液,3ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑。其次添加乙醇(4ml)和飽和碳酸鈉水溶液(3mll)，於60℃攪拌2小時。添加水而以乙酸乙酯萃取後，以硫酸鈉乾燥。所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，得108mg淡黃色膠狀物質化合物50E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.00(2H,m),3.13(3H,s),3.18(1H,m),3.88(1H,dd,J=13.5,3.4 Hz),4.00-4.07(1H,m),5.26(1H,d,J=10.2 Hz),5.46(1H,d,J=10.1 Hz),6.25(1H,d,J=7.5 Hz),6.73(1H,d,J=7.5 Hz),6.99-7.02(2H,m),7.28-7.37(6H,m),7.63-7.67(2H,m).

第五工程

於化合物50E(105mg,0.280mmol)添加三氟乙酸(2ml),於室溫攪拌30分。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH6，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加二氯甲烷-甲醇-乙醚，濾取析出之固體，得29mg無色固體化合物50。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.99(3H,s),3.26-3.47(3H,m),4.07(1H,d,J=11.1 Hz),4.80(1H,m),6.43(1H,d,J=6.9 Hz),7.11-7.29(5H,m),7.50(1H,d,J=6.9 Hz).

MS：m/z=285[M+H]⁺.

[實施例17]

第一工程

將化合物65A(WO2006/088173,20.0g,69.6mmol)之THF(1.1 L)溶液於水浴上保持25℃，以30分滴下亞氯酸鈉(25.2g,278mmol)、胺基硫酸(27.0g,278mmol)之水(378mL)溶液。將反應液於同溫度攪拌1小時後，減壓濃縮。於殘渣添加冰水(100 mL)、乙醚(100 mL)，將析出之固體過濾。所得粗精製物以水及乙醚洗淨，得20.3g白色固體化合物65B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.74(3H,s),5.11(2H,s),7.31-7.38(3H,m),7.48(2H,d,J=7.2 Hz),8.11(1H,s),12.07(1H,brs).

第二工程

將化合物65B(2.0g,6.59mmol)溶解於DMF(340mL)，添加HATU(2.76g,7.25mmol)、甲胺(2mol/L THF溶液,3.63mL,7.25mmol)、三乙胺(9.89mmol),於室溫攪拌5小時。將反應液分配於乙酸乙酯-水。分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取1回。將合併萃取液以水、飽和食鹽水洗淨後，乾燥而蒸除溶劑，得1.66g白色固體化合物65C之粗精製物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.38(3H,brs),3.75(3H,s),5.37(2H,s),7.34-7.44(5H,m),8.10(1H,s),8.38(1H,s),11.84(1H,brs).

第三工程

於化合物65C(1.2g,3.79mmol)之DMF(20mL)溶液，添加碳酸鉀(1.04g,7.59mmol)、O-(2,4-二硝苯基)羥胺(831mg,4.17mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液添加水，濾取析出之固體，以水洗淨，得1.0g化合物65D之粗精製物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.74(3H,s),3.83(3H,brs),5.05(2H,s),6.46(2H,brs),7.31-7.38(5H,m),8.20(1H,s),8.52(1H,brs).

第四工程

於化合物65D(1.0g,3.02mmol)之DMF(10mL)溶液室溫下添加三聚甲醛(109mg,3.62mmol)、乙酸(0.017ml,0.302mmol)，於105℃攪拌2小時。反應液冷卻為0℃，添加碳酸銫(3.44g,10.6mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液添加水，分配於乙酸乙酯-水。有機層以飽和食鹽水洗淨而乾燥。蒸除溶劑，得120mg化合物65E。

MS：m/z=344[M+H]⁺.

第五工程

於化合物65E(17.0mg,0.05mmol)之DMF(1mL)溶液添加碳酸銫(81.4mg,0.25mmol)、甲胺(2mol/L THF溶液,0.125ml,0.25mmol)，於室溫攪拌5小時。將反應液過濾，將濾液以LCMS分取精製，得化合物65F。

MS：m/z=358[M+H]⁺.

第六工程

於化合物65F之DMF(0.5mL)溶液添加2N氫氧化鈉水溶液(0.2mL)，於室溫攪拌2小時。於反應液添加離子交換樹脂DOWEX(50W-X8)而過濾，以DMF洗淨。將濾液濃縮後，添加三氟乙酸(0.5mL)，於80℃攪拌4小時。將反應液濃縮後，添加水、氯仿而分離有機層。將有機層濃縮後，以LCMS分取精製，得6.47mg化合物65。

MS：m/z=254[M+H]⁺.

[實施例18]

第一工程

將化合物95A(WO2006/116764,1g,4.06mmol)溶解於28%氨水，於室溫下攪拌12小時。將反應液濃縮後，所得殘渣以2N鹽酸中和，將析出之固體懸浮於乙酸乙酯，濾取來乾燥，得1.14g(產率100%)之化合物95B。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：5.14(2H,s),7.31(1H,d,J=6.6 Hz),7.34-7.41(3H,m),7.45-7.51(2H,m),8.17(1H,d,J=6.6 Hz).

第二工程

於上述化合物95B(3.00g,10.65mmol)之DMF(10ml)溶液，室溫下添加WSC HCl(3.06g,15.98mmol)和HOBt(1.58g,11.7mmol)攪拌10分，滴下甲胺33wt.%乙醇溶液(1.50g,15.98mmol)。將反應液於同溫度攪拌2小時後，添加水而以氯仿萃取5回。將萃取液以硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑後，所得油狀物以矽柱層析精製。由乙酸乙酯-甲醇(6：4,v/v)溶出之劃份得固體2.62g(產率95%)之化合物95C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.77(3H,d,J=4.8 Hz),5.49(2H,s),6.57(1H,d,J=6.9 Hz),7.25-7.43(5H,m),7.48(1H,t,J=6.0 Hz),8.23(1H,brs),9.77(1H,brs).

第三工程

於上述化合物95C(2.62g,10.14mmol)之DMF(10ml)溶液室溫下懸浮碳酸鉀(4.20g,30.42mmol)而攪拌5分後，添加O-(2,4-二硝苯基)羥胺(3.03g,15.21mmol)，於同溫度攪拌3小時。於反應液添加水，以氯仿萃取5回，將萃取液以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑後，所得油狀物以矽柱層析精製。由乙酸乙酯-甲醇(6：4,v/v)溶出之劃份得固體1.41g(產率51%)之化合物95D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.62(3H,d,J=5.1 Hz),5.06(2H,s),5.22(2H,s),6.18(1H,d,J=7.8 Hz),7.25-7.36(5H,m),5.89(1H,d,J=7.8 Hz),7.57(1H,q,J=5.1 Hz).

第四工程

於上述化合物95D(1.0g,3.66mmol)之甲苯(10ml)溶液添加三聚甲醛(109.9mg,3.66mmol)和乙酸(22mg,0.37mmol)，於100℃加熱攪拌40分。冷卻後，蒸除溶劑，殘留物不精製而溶解於DMF(10ml)，於冰冷下添加碳酸銫(3.58g,10.98mmol)而攪拌10分。於反應液添加二苯甲基溴(1.36g,5.49mmol)，於室溫攪拌3小時後，添加水而以乙酸乙酯萃取3回。將萃取液水洗3回後，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，所得油狀物以矽柱層析精製。由乙酸乙酯-甲醇(9：1,v/v)溶出之劃份得固體1.26g(產率71%)之化合物95E。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.91(3H,s),4.26(1H,d,J=13.2 Hz),4.77(1H,d,J=13.2 Hz),5.12(1H,s),5.42(1H,J=13.2 Hz),5.45(1H,d,J=13.2 Hz),5.82(1H,J=7.5 Hz),6.71(1H,d,J=7.5 Hz),7.10-7.23(5H,m),7.27-7.46(6H,m),7.52(2H,d,J=6.9 Hz),7.60-7.64(2H,m).

第五工程

將上述化合物95E(100mg,0.221mmol)溶解於三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1小時。蒸除溶劑，殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水中和。所得溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，而分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1回，合併有機層而水洗後，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑後，所得固體以二異丙醚洗淨，得50mg(產率63%)之化合物95。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.95(3H,s),4.36(1H,d,J=13.2 Hz),4.95(1H,d,J=13.2 Hz),5.22(1H,s),5.71(1H,d,J=7.8 Hz),6.75(1H,d,J=7.8 Hz),7.21(5H,br s),7.33-7.47(4H,m),7.55(2H,d,J=6.6 Hz).

[實施例19]

第一工程

於仿化合物95D之合成法合成之化合物107A(3.0g,9.96mmol)之DMF(30ml)溶液，添加三聚甲醛(299mg,9.96mmol)和乙酸(1ml)，於120℃加熱攪拌4小時。蒸除溶劑後，於殘渣添加乙酸乙酯-二異丙醚，濾取析出之固體，得2.85g(產率91%)之化合物107B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.19(6H,J=6.6 Hz),4.34(2H,J=7.5 Hz),4.72-4.86(1H,m),5.30(2H,s),5.49(1H,t,J=7.5 Hz),6.36(1H,d,J=7.8 Hz),7.26-7.35(4H,m),7.37(1H,d,J=7.8 Hz),7.55-7.58(2H,m).

第二工程

於化合物107B(100mg,0.319mmol)之乙酸(2ml)溶液室溫下96%硫酸(0.5ml)，添加雙(3-氯苯基)甲醇(242.3mg,0.957mmol)，於80℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫後，添加水而以乙酸乙酯萃取3回。有機層水洗1回後，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑後，於殘渣添加二異丙醚，濾取析出之固體，得42mg(產率29%)之化合物107。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.953(3H,d,J=3.9 Hz),1.12(3H,d,J=4.2 Hz),4.51(1H,13.5 Hz),4.83(1H,d,J=13.5 Hz),4.83-4.92(1H,m),5.18(1H,s),5.74(1H,d,J=7.8 Hz),6.73(1H,d,J=7.8 Hz),6.90(1H,d,J=7.5 Hz),7.12(2H,dd,J=7.2 Hz,8.1 Hz),7.19-7.22(1H,m),7.37-7.41(3H,m),7.55(1H,s).

[實施例20]

第一工程

將化合物95B(1.00g,3.55mmol)和環丙胺(0.492m1,7.10mmol)添加於吡啶(20ml)，順序添加1-羥基苯并三唑(544mg,3.55mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.36 g,7.10mmol)，於室溫攪拌18小時。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)，其次以胺基柱層析(氯仿-甲醇,99：1,v/v)精製，得1.19g無色固體化合物126A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.22(1H,m),0.70(2H,m),2.76-2.83(1H,m),5.50(2H,s),6.59(1H,dd,J=7.0,1.9 Hz),7.44(5H,d,J=0.7 Hz),7.53(1H,dd,J=6.9,6.2 Hz),8.30(1H,brs),9.71(1H,brs).

第二工程

將化合物126A(1.19g,4.19mmol)溶解於DMF(15ml)，添加碳酸鉀(2.90g,20.1mmol)，於室溫攪拌30分。添加O-(2,4-二硝苯基)羥胺(1.67g,8.38mmol)，於室溫攪拌18小時。於反應液添加氯仿，濾除析出之黃色沉澱物，將濾液減壓濃縮。所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,97：3→95：5,v/v)精製，得851mg黃色固體化合物126B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.41-0.46(2H,m),0.76(2H,m),2.73-2.81(1H,m),5.19(2H,s),5.61(2H,s),6.26(1H,d,J=7.2 Hz),7.38(5H,s),7.44(1H,d,J=7.8 Hz),7.70(1H,s).

第三工程

將化合物126B(847mg,2.83mmol)和三聚甲醛(255mg,8.49mmol)添加於乙醇(12ml)，於微波爐照射下140℃攪拌30分。將反應液減壓濃縮，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇，97：3→95：5→90：10,v/v)，其次以胺基柱層析(氯仿-甲醇,97：3,v/v)精製，添加二氯甲烷-乙醚，濾取析出之固體，得665mg無色固體化合物126C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.61-0.66(2H,m),0.87(2H,m),2.68-2.76(1H,m),4.32(2H,d,J=7.9 Hz),5.28(2H,s),6.33(1H,d,J=7.7 Hz),6.45(1H,t,J=7.7 Hz),7.33(3H,m),7.38(1H,d,J=7.7 Hz),7.52(2H,m).

第四工程

將化合物126C(100mg,0.321mmol)溶解於DMF(0.5ml)，於0℃添加碳酸銫(314mg,0.964mmol)和(溴亞甲基)二苯(119mg,0.482mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應液注入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇，97：3→95：5,v/v)精製，得124mg無色膠狀物質之化合物126D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.37-0.47(2H,m),0.74(2H,m),2.63-2.68(1H,m),4.35(1H,d,J=13.4 Hz),4.65(1H,d,J=13.4 Hz),5.07(1H,s),5.40(1H,d,J=10.7 Hz),5.47(1H,d,J=10.5 Hz),5.79(1H,d,J=7.6 Hz),6.67(1H,d,J=7.8 Hz),7.04-7.62(15H,m).

第五工程

於第四工程所得之化合物126D添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH6，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加二氯甲烷-乙醚，濾取析出之固體，得52mg無色固體化合物126。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：-0.19--0.06(1H,m),0.44-0.54(1H,m),0.82(2H,m),2.62-2.69(1H,m),4.21(1H,d,J=13.3 Hz),5.11(1H,d,J=13.1 Hz),5.32(1H,s),5.47(1H,t,J=11.1 Hz),7.13(1H,d,J=7.6 Hz),7.23(3H,m),7.28-7.47(8H,m),7.69(2H,t,J=8.5 Hz).

MS：m/z=388[M+H]⁺.

[實施例21]

第一工程

將化合物95B(2.40g,8.52mmol)和3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(2.62g,17.0mmol)添加於吡啶(30ml)，順序添加1-羥基苯并三唑(1.31g,8.52mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.27g,17.0mmol)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇，95：5,v/v)精製，得1.90g無色固體之化合物128A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(3H,t,J=7.1 Hz),2.48(2H,t,J=6.4 Hz),3.58(2H,q,J=6.3 Hz),4.17(2H,q,J=7.1 Hz),5.59(2H,s),6.57(1H,dd,J=7.1,1.6 Hz),7.37-7.52(6H,m),8.73(1H,brs),9.72(1H,brs).

第二工程

將化合物128A(2.58g,7.49mmol)溶解於DMF(30ml)，添加碳酸鉀(5.18g,37.5mmol)，於室溫攪拌30分。添加O-(2,4-二硝苯基)羥胺(2.98g,15.0mmol)，於室溫攪拌20小時。於反應液添加氯仿，濾除析出之黃色沉澱物，將濾液減壓濃縮。所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,97：3→95：5,v/v)，其次以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,95：5→92：8,v/v)精製，得1.67g黃色固體之化合物128B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J=7.2 Hz),2.42(2H,t,J=6.6 Hz),3.43(2H,q,J=6.4 Hz),4.12(2H,q,J=7.1 Hz),5.13(2H,s),5.53(2H,s),6.21(1H,d,J=7.6 Hz),7.33(5H,s),7.39(1H,d,J=7.6 Hz),7.85(1H,t,J=5.6 Hz).

第三工程

將化合物128B(1.66g,4.62mmol)和三聚甲醛(416mg,13.9mmol)添加於乙醇(20ml)，於微波爐照射下，140℃攪拌30分。將反應液減壓濃縮，所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,99：1→95：5,v/v)精製，得1.57g無色固體之化合物128C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.27(3H,t,J=7.2 Hz),2.70(2H,t,J=5.7 Hz),3.57(2H,t,J=5.8 Hz),4.13(2H,q,J=7.1 Hz),4.50(2H,d,J=7.9 Hz),5.27(2H,s),5.87(1H,t,J=7.8 Hz),6.32(1H,d,J=7.6 Hz),7.31(4H,m),7.54(2H,m).

第四工程

將化合物128C(1.00 g,2.69mmol)溶解於DMF(10ml)，於0℃添加碳酸銫(2.63g,8.08mmol)和(溴亞甲基)二苯(998mg,4.04mmol)，於室溫攪拌18小時。將反應液注入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,98：2,v/v)精製，得500mg無色膠狀物質之化合物128D。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(3H,t,J=7.3 Hz),2.46(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.87-2.96(1H,m),4.11(2H,q,J=7.3 Hz),4.12(1H,m),4.48(1H,d,J=13.7 Hz),4.85(1H,d,J=13.7 Hz),5.10(1H,s),5.47(2H,s),5.83(1H,d,J=8.0 Hz),6.73(1H,d,J=8.0 Hz),7.37(15H,m).

第五工程

於化合物128D(40 mg,0.074 mmol)添加三氟乙酸(1 ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH6，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加二氯甲烷-乙醚，濾取析出之固體，得20 mg無色固體之化合物128。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.16(3H,t,J=7.1 Hz),2.45-2.58(3H,m),3.70(1H,m),4.02(2H,q,J=7.1 Hz),4.39(1H,d,J=13.4 Hz),5.09(1H,d,J=13.3 Hz),5.48(1H,d,J=3.2 Hz),5.51(1H,s),7.19-7.38(7H,m),7.45(2H,t,J=7.3 Hz),7.69(2H,d,J=7.2 Hz).

MS：m/z=448[M+H]⁺.

[實施例22]

第一工程

將化合物95B(1.50g,5.32mmol)和2-胺乙基(甲基)胺甲酸第三丁酯(1.86g,10.7mmol)添加於吡啶(20ml)，順序添加1-羥基苯并三唑(815mg,5.32mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.04g,10.7mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液注入1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，其次以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,95：5,v/v)精製，得1.63g無色膠狀物質之化合物135A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(9H,s),2.82(3H,s),3.28(4H,m),5.59(2H,s),6.57(1H,d,J=6.0 Hz),7.46(6H,m),8.46(1H,m),9.68(1H,brs).

第二工程

將化合物135A(1.05g,2.62mmol)溶解於DMF(15ml)，添加碳酸鉀(1.81g,13.1mmol)，於室溫攪拌30分。添加O-(2,4-二硝苯基)羥胺(1.04g,5.23mmol)，於室溫攪拌18小時。於反應液添加氯仿，濾除析出之黃色沉澱物，將濾液減壓濃縮。所得粗生成物以胺基柱層析(氯仿-甲醇,97：3→95：5,v/v)精製，得887mg淡黃色固體之化合物135B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.44(9H,s),2.84(3H,s),3.38(4H,m),5.33(2H,s),5.68(1H,brs),5.80(1H,brs),6.35(1H,d,J=7.6 Hz),6.74(1H,brs),7.39(5H,brm),7.52(1H,t,J=9.5 Hz).

第三工程

將化合物135B(880mg,2.11mmol)和三聚甲醛(190mg,6.34mmol)添加於乙醇(18ml)，於微波爐照射下，140℃攪拌30分。將反應液減壓濃縮，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,97：3→95：5→90：10,v/v)，其次以胺基柱層析(氯仿-甲醇,97：3,v/v)精製，得721mg無色固體之化合物135C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(9H,s),2.95(3H,s),4.38(2H,brs),5.33(2H,brs),6.36(1H,d,J=7.6 Hz),6.85(1H,t,J=7.4 Hz),7.33(4H,m),7.55(2H,m).MS：m/z=429[M+H]⁺.

第四工程

將化合物135C(720mg,1.68mmol)溶解於DMF(3.5ml)，於0℃添加碳酸銫(1.64g,5.04mmol)和(溴亞甲基)二苯(623mg,2.52mmol)，於室溫攪拌18小時。於反應液注入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,97：3→95：5,v/v)精製，得732 mg化合物135D。

第五工程

於化合物135D(727mg,1.22mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液,10ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑。添加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，於所得粗生成物添加二氯甲烷-乙醚，濾取析出之固體，得575mg無色固體之化合物135E。

第六工程

於化合物135E(50mg,0.10mmol)添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1.5小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和氯化銨水溶液調節為pH6，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加二氯甲烷-乙醚，濾取析出之固體，得15mg無色固體之化合物135。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.40(3H,s),2.80(1H,s),3.12(3H,m),3.87(1H,m),4.37(1H,d,J=13.6 Hz),5.10(1H,d,J=13.4 Hz),5.52(1H,s),5.53(1H,d,J=5.5 Hz),7.15-7.70(11H,m).

MS：m/z=405[M+H]⁺.

[實施例23]

第一工程

於化合物165A(WO2006/088173,37.0g,108mmol)之DMF(370mL)溶液於室溫順次添加碳酸鉀(17.9g,129 mmol)及甲基碘(8.03mL,129mmol)後，攪拌1.5小時。將反應液冰冷下添加於氯化銨(20.8g,390mmol)之水(1110 mL)溶液，濾取析出之固體，水洗而得粗生成物(33g)。又將水層以食鹽來鹽析後，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，由所得残渣得粗生成物(9g)。將粗生成物合併以矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷=50%→100%)精製，得化合物165B(36.5 g,95%)白色固體。

第二工程

於化合物165B(36.5g,102mmol)之1,4-二烷(548mL)溶液室溫順次添加鋨酸鉀二水合物(1.13g,3.06mmol),過碘酸鈉(87.3g,408mmol)及水(365mmol)後，攪拌6小時。反應液以二氯甲烷萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得残渣以矽膠柱層析(乙酸乙酯/正己烷=50%→100%)精製，得化合物165C(33.0g,90%)褐色泡狀物。

第三工程

於化合物165C(1.38g,3.66mmol)之甲苯(25mL)懸浮液室溫順次添加乙二胺(0.247mL,3.66mmol)及乙酸(0.0210mL,0.366mmol)後，攪拌1小時，更於50℃攪拌17小時。將析出之固體濾取後，以乙醚洗淨，得化合物165D(1.11g,100%)薄黃色固體。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：3.05(2H,m),3.26(1H,m),3.63(2H,m),3.75(3H,s),3.87(1H,m),4.52(1H,dd,J=3.3,12.6 Hz),4.69(1H,m),4.99(1H,d,J=10.4 Hz),5.15(1H,d,J=10.4 Hz),7.35(3H,m),7.54(2H,m),8.41(1H,s).

第四工程

於化合物165D(2.77g,7.50mmol)、碳酸鉀(2.23g,16.1mmol)及碘化鈉(102mg,0.680mmol)之乙腈(30mL)懸浮液室溫添加溴二苯甲烷(2.26g,9.14mmol)，於90℃攪拌7小時。將反應液注入鹽酸(2 N,10mL)和冰(20 g)，以氯仿(100mL x 2)萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得残渣以矽膠柱層析(氯仿/甲醇=0%→5%)精製，得化合物165E(2.72g,68%)薄黃色固體。

第五工程

於化合物165E(2.72 g,5.08 mmol)之乙醇(30 mL)溶液室溫添加氫氧化鈉水溶液(2 N,10 mL)而攪拌3日。於反應液室溫添加鹽酸(1N,20mL)(pH=1)，以氯仿(100 mL x 2)萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得残渣以矽膠柱層析(氯仿/甲醇=0%→10%)精製，得化合物165F(1.77g,67%)薄黃色固體。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：2.63(1H,m),3.16(1H,m),3.49(1H,m),3.73(1H,m),4.12(2H,m),4.56(1H,m),5.04(1H,s),5.09(1H,d,J=10.7 Hz),5.19(1H,d,J=10.7 Hz),7.28-7.53(15H,m),8.32(1H,s),8.39(1H,s).

第六工程

將化合物165F(1.77 g,3.39 mmol)及氯化鋰(0.515g,12.2mmol)之N,N’-二甲基咪唑啶酮(20mL)溶液於90℃攪拌1小時。於反應液室溫順次添加水(10mL)、鹽酸(2N,10mL)及水(10mL)。濾取析出之固體，以乙醚洗淨後，添加DMF-水，濾取析出之固體，得化合物165(599mg,41%)白色固體。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：2.60(1H,m),3.20(1H,m),3.64(2H,m),4.00(2H,m),4.55(1H,m),5.01(1H,s),7.28-7.47(10H,m),8.16(1H,s),11.97(1H,brs).

MS：m/z=432[M+H]⁺.

[實施例24]

第一工程

於化合物167A(WO2006/11674,3.58g,7.61mmol)之二甲苯(30 ml)溶液添加(S)-N1-苄基-3-苯基丙-1,2-二胺(美國化學會誌；英文；127；30；2005；10504,1.83g,7.61mmol)和乙酸(0.5ml)而回流2小時。冷卻至室溫後，蒸除溶劑，所得油狀物以矽柱層析精製。先以正己烷-乙酸乙酯(9：1,v/v)溶出，次以正己烷-乙酸乙酯(1：1,v/v)溶出。將目的之劃份濃縮，則得油狀物349mg(產率7%)之化合物167B。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.54(1H,t,J=9.6 Hz),2.77(1H,dd,J=9.0 Hz,13.2 Hz),3.31(1H,dd,J=6.9 Hz,9.6 Hz),3.43-3.78(5H,m),4.04-4.15(1H,m),4.42-4.48(1H,m),4.62(2H,d,J=6.0 Hz),5.29(1H,d,J=10.5 Hz),5.43(1H,d,J=10.5 Hz),6.77-6.85(2H,m),7.19-7.39(14H,m),7.60(2H,d,J=6.3 Hz),8.05(1H,s).

第二工程

於化合物167B(968mg,1.47mmol)之乙腈(10ml)溶液添加Boc2O(3ml)和DMAP(180mg,1.47mmol)，加熱回流5小時。於反應液添加2N氫氧化鈉水溶液使反應停止，以2N鹽酸來中和後，以乙酸乙酯萃取3回。萃取液以飽和食鹽水洗淨後，蒸除溶劑，所得油狀物以矽柱層析精製。先以正己烷-乙酸乙酯(6：4,v/v)溶出，次只以乙酸乙酯溶出。得目的之劃份濃縮固體349mg(產率45%)之化合物167C。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.54(1H,t=9.0 Hz),2.76(1H,dd,J=9.3 Hz,16.5 Hz),3.31(1H,dd,J=6.9 Hz,9.6 Hz),3.45(1H,dd,J=3.3 Hz,12.6 Hz),3.51-3.78(4H,m),4.04-4.13(1H,m),4.42-4.52(1H,m),4.61(2H,d,J=6.0 Hz),2.79(1H,d,J=10.2 Hz),5.29(1H,d,J=10.2 Hz),5.43(1H,d,J=10.2 Hz),6.76-7.39(11H,m),7.60(2H,d,J=6.6 Hz),8.05(1H,s),10.42(1H,t,J=5.7 Hz).

第三工程

將上述化合物167C(150mg,0.280mmol)溶解於三氟乙酸(2ml)，於室溫下攪拌1小時。蒸除溶劑，將殘渣溶解於二氯甲烷(2ml)，以飽和碳酸氫鈉水來中和。所得溶液以檸檬酸水溶液作成酸性，分離有機層。水層以二氯甲烷萃取1回，合併有機層而水洗後，以硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑後，所得固體以二異丙醚洗淨，得71mg(產率57%)之化合物167。

¹HNMR(CDCl₃)δ：2.65(1H,dd,J=8.4 Hz,9.6 Hz),2.97(1H,dd,J=9 Hz,13.5 Hz),3.43(1J,dd,J=7.2 Hz,9.6 Hz),3.55(1H,dd,J=3.0 Hz,13.2 Hz),3.61-3.80(4H,m),4.15(1H,dd,J=4.2 Hz,9.9 Hz),4.51-4.60(1H,m),7.15-7.18(2H,m),7.28-7.38(8H,m),8.02(1H,s),12.04(1H,s).

[實施例25]

第一工程

於化合物95A(WO2006/116764,500mg,2.03mmol)之　乙醇(5mL)溶液添加2,2-二甲氧基乙胺(0.49ml,4.47 mmol)，於80℃攪拌3小時。將反應液放冷後，於室溫添加乙酸(0.27ml,4.69mmol)而減壓濃縮。所得殘渣溶解於DMF(5mL)，於氮氣雰圍下前後添加DBU(0.66mL,4.4mmol)和甲基碘(1.02mL,16.2mmol)，於室溫攪拌3小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。於合併萃取液添加硫酸鈉，過濾而濃縮，所得殘渣以矽柱層析精製。以氯仿-甲醇(9：1)溶出，將目的之劃份濃縮，得258mg茶色油之化合物169A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.37(6H,s),3.80(3H,s),3.87(2H,d,J=4.8 Hz),4.46(1H,t,J=4.8 Hz),5.30(2H,s),6.75(1H,d,J=6.0 Hz),7.30-7.41(6H,m).

第二工程

於化合物169A(1.00g,2.88mmol)前後添加甲酸(31mL)和水(5mL)，於70℃攪拌6.5小時。於反應混合物添加水、乙酸乙酯，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取。合併萃取液，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，添加硫酸鈉，過濾而濃縮，所得殘渣以矽柱層析精製。以乙酸乙酯-甲醇溶出，將目的之劃份濃縮則以無色透明油狀物得醛水合物及甲基乙醛之混合物。將所得油狀物溶解於二氯甲烷(5mL)，前後添加1,3-二胺基丙烷二鹽酸鹽(354 mg,2.41mmol)和乙酸(0.069ml,1.2mmol)，於室溫攪拌6小時。將反應液以二氯甲烷稀釋，將不溶物過濾後，減壓濃縮，得化合物169B之粗精製物。

MS：m/z=326.20[M+H]⁺.

第三工程

於化合物169B(391mg,1.20 mmol)之乙腈(4mL)溶液前後添加碳酸鉀(498mg,3.61mmol)和溴亞甲基二苯(890 mg,3.61mmol)。將反應液於90℃攪拌2小時後，於反應液添加水、乙酸乙酯、鹽水，分離乙酸乙酯層，水層以乙酸乙酯萃取1回。合併萃取液，以硫酸鎂乾燥後，過濾而濃縮。所得殘渣以矽膠柱層析精製。以乙酸乙酯-甲醇溶出，將目的之劃份濃縮則得106mg橙色固體之化合物169C。

MS：m/z=492.15[M+H]⁺.

第四工程

於化合物169C(105mg,0.214mmol)之DMI(2mL)溶液添加氯化鋰(27.2mg,0.641mmol)，於90℃攪拌3小時。更添加氯化鋰(27.2mg,0.641mmol)，於90℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得殘渣用LCMS分取裝置來精製。蒸除溶出溶劑，於殘渣添加乙醚，濾取析出之固體。以乙醚洗淨而乾燥，得27mg化合物169。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.63(1H,dd,J=13.4,2.8 Hz),1.84(1H,br s),2.55-2.64(1H,m),2.90-3.10(2H,m),4.30(1H,dd,J=14.5,4.0 Hz),4.52(4H,dd,J=14.5,3.8 Hz),4.63-4.75(4H,m),5.16(1H,s),6.16(1H,d,J=7.2 Hz),6.78(1H,d,J=7.2 Hz),7.16-7.32(10H,m).

MS：m/z=402.10[M+H]⁺.

[實施例26]

第一工程

將化合物49B(950mg,3.35mmol)、3-胺基丙-1-醇(277mg,3.69mmol)和硫酸鈉(1.91g,13.4mmol)添加於甲苯(25 ml)，於室溫攪拌1小時。於室溫添加Boc2O(0.856ml,3.69mmol)，就此攪拌18小時。更於室溫添加Boc2O(0.400ml,1.72mmol)，就此攪拌60小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,1：1,v/v)精製，得1.02g無色膠狀物質化合物171A。

第二工程

將化合物171A(1.01g,2.29mmol)和鈀-活性碳(10%,濕,200mg)添加於乙醇(20ml)，於氫氣雰圍下室溫攪拌1.5小時。以矽藻土過濾後，將溶劑減壓濃縮，得755mg無色油狀物質171B。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(5H,s),1.49(4H,s),1.56-1.92(2H,m),2.49(0.4H,dd,J=13.6,9.8 Hz),2.62(0.6H,dd,J=13.6,8.5 Hz),2.81(0.4H,dd,J=13.5,3.6 Hz),3.16(1.6H,m),3.60-4.14(4H,m),5.13(0.6H,d,J=8.8 Hz),5.19(0.4H,d,J=8.5 Hz),7.22-7.37(5H,m).

第三工程

將3-(苄氧基)-4-氧-4H-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯(660mg,1.99mmol)和171B(609mg,1.99mmol)添加於甲苯(8ml)，於100℃攪拌1.5小時。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,99：1,v/v)精製，得1.02g淡黃色膠狀物質化合物171C。

第四工程

於化合物171C(991mg,1.60mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液,12ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑。其次添加甲苯(12ml)和3-胺基丙-1-醇(0.244ml,3.19 mmol)，於80℃攪拌10分。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,99：1→95：5→90：10,v/v)精製，得341mg黃色膠狀物質之化合物171D和338 mg無色固體之化合物171E。

171D：¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.29(3H,t,J=7.1 Hz),1.51(1H,d,J=13.7 Hz),1.97(1H,m),2.91(1H,dd,J=13.8,9.8 Hz),2.99-3.10(2H,m),3.90(1H,td,J=12.1,2.5 Hz),4.12(2H,m),4.25(2H,m),4.83(2H,m),5.33(1H,d,J=10.1 Hz),5.51(1H,d,J=10.1 Hz),6.88(2H,m),7.23-7.40(7H,m),7.68(2H,m)

171E：¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.19(3H,t,J=7.2 Hz),1.82-1.99(2H,m),2.73(1H,dd,J=14.0,11.3 Hz),3.13(1H,m),3.35(1H,dd,J=14.0,3.4 Hz),3.63(1H,m),3.90-4.26(4H,m),4.43(1H,d,J=13.6 Hz),5.27(1H,t,J=3.5 Hz),5.31(2H,s),6.78(2H,dd,J=6.3,3.2 Hz),7.01(1H,d,J=7.0 Hz),7.18(3H,t,J=3.1 Hz),7.28-7.39(3H,m),7.67(2H,m).

第五工程

將化合物171D(329mg,0.673mmol)溶解於乙醇(2ml)和THF(4ml)，添加2N氫氧化鈉水溶液(1.69ml,3.38mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液添加2N鹽酸，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮，得215mg無色固體之化合物171F。

MS：m/z=461[M+H]⁺.

第六工程

於化合物171F(50mg,0.11mmol)添加三氟乙酸(2ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH6，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加氯仿-甲醇-乙醚，濾取析出之固體，得24 mg無色固體之化合物171。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.63(1H,d,J=12.6 Hz),1.83(1H,m),2.96-3.29(3H,m),4.05(2H,m),4.55(1H,dd,J=13.2,4.4 Hz),5.08(1H,dd,J=9.2,5.4 Hz),5.30(1H,s),7.19(5H,m),8.09(1H,s),12.84(1H,brs).

MS：m/z=371[M+H]⁺.

[實施例27]

第一工程

於戴斯-馬丁氧化劑(0.3M，二氯甲烷溶液，25.0ml,7.50mmol)0℃滴下化合物2b(1.98g,5.48mmol)之二氯甲烷溶液(10ml)。於室溫攪拌3小時後，注入1N氫氧化鈉水溶液，以乙醚萃取。有機層以1N氫氧化鈉水溶液和飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑後，以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,2：1,v/v)精製，得1.73g白色固體化合物175A。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.55(1H,d,J=7.3 Hz),5.09(2H,s),5.14(2H,m),7.22-7.35(15H,m),9.62(1H,s).

第二工程

將化合物175A(1.30g,4.59mmol)、3-胺基丙-1-醇(379 mg,5.05mmol)和硫酸鈉(3.26g,22.4mmol)添加於甲苯(40ml)，於室溫攪拌1小時。於室溫添加Boc2O(1.17ml,5.05mmol)，就此攪拌18小時。添加Boc2O(1.17ml,5.05mmol)和硫酸鈉(3.26g,22.4mmol)，攪拌60小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮。所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯，1：1,v/v)精製，得635mg無色固體175B。

第三工程

將化合物175B(632mg,1.22mmol)和鈀-活性碳(10%，濕，100mg)添加於乙醇(10ml)和THF(5ml)，於氫氣雰圍下，室溫攪拌3小時。以矽藻土過濾後，將溶劑減壓濃縮，得502mg無色油狀物質175C。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.45(9H,s),1.77(2H,m),3.18-3.27(1H,m),3.43-3.51(1H,m),4.04(4H,m),4.92(1H,d,J=4.7 Hz),7.28(10H,m).

第四工程

將3-(苄氧基)-4-氧-4H-吡喃-2,5-二羧酸二甲酯(390mg,1.22mmol)和175C(468mg,1.22mmol)添加於甲苯(5ml)，於100℃攪拌2小時。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(正己烷-乙酸乙酯,1：1,v/v)精製，得391 mg淡黃色膠狀物質之化合物175D。

第五工程

於化合物175D(388mg,0.568mmol)添加4N鹽酸(乙酸乙酯溶液,4ml)。於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑。其次添加甲苯(4ml)和3-胺基丙-1-醇(0.0870ml,1.14mmol)，於80℃攪拌5小時。減壓蒸除溶劑後，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,98：2,v/v)精製，得57mg黃色膠狀物質之化合物175E和44mg茶色膠狀物質之化合物175F。

175E：¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.91-2.00(2H,m),2.87(1H,m),3.78(3H,s),3.87-4.15(3H,m),4.61(1H,d,J=12.1 Hz),4.78(2H,m),5.33(1H,d,J=10.2 Hz),5.63(1H,d,J=10.2 Hz),6.95(2H,m),7.13-7.53(12H,m),7.76(2H,m)

175F：¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.83-1.97(2H,m),3.12-3.22(1H,m),3.50(1H,m),3.85(3H,s),3.90(1H,m),4.34-4.40(1H,m),4.74(1H,d,J=8.6 Hz),4.84-4.89(1H,m),5.09(1H,d,J=3.3 Hz),5.15(1H,d,J=9.9 Hz),5.26(1H,d,J=9.6 Hz),7.08-7.50(13H,m),7.65-7.77(3H,m).

第六工程

將化合物175E(57mg,0.10mmol)溶解於THF(0.5ml)和乙醇(0.5ml)，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(0.25ml,0.50mmol)，就此攪拌1小時。添加1N鹽酸，以氯仿萃取後，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得粗生成物以矽膠柱層析(氯仿-甲醇,98：2,v/v)精製，得化合物175G。

第七工程

於第六工程所得之化合物175G添加三氟乙酸(1ml)，於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以碳酸氫鈉水和2N鹽酸調節為pH3，以氯仿萃取，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑後，添加氯仿-甲醇-乙醚，濾取析出之固體，得11mg無色固體之化合物175。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.50(1H,d,J=13.1 Hz),1.79(1H,m),3.17(1H,m),3.86(1H,t,J=11.0 Hz),4.03(1H,dd,J=10.8,4.1 Hz),4.46(1H,d,J=12.0 Hz),4.53(1H,dd,J=12.7,4.2 Hz),4.84(1H,s),5.85(1H,d,J=11.7 Hz),7.22(7H,m),7.44(2H,t,J=7.6 Hz),7.65(2H,d,J=7.3 Hz),8.14(1H,s),12.75(1H,s),15.33(1H,brs).

MS：m/z=447[M+H]⁺.

[實施例28] 粉末X線繞射圖形之測定

各實施例所得之結晶之粉末X線繞射測定乃依日本藥典之一般試驗法記載之粉末X線繞射測定法，以如下測定條件施行。

(裝置)

Bruker公司製D-8Discover

(操作方法)

就試料以如下條件施行測定。

測定法：反射法

光源之種類：Cu管球

使用波長：CuKα線

管電流：40mA

管電壓：40Kv

試料盤：玻璃

X線之入射角：3°及12°

試驗例1：CAP依存性核酸內切酶(CEN)抑制活性之測定 1)基質之調製

購入將5'末端之G以2磷酸化修飾，且2'位之羥基予以甲氧基化修飾，將由5'末端第6之U以Cy3標識，將3'末端以BHQ2標識之30merRNA(5'-pp-[m2'-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3'：日本生技服務公司製)，使用EPICENTRE公司製之ScriptCap系統附加cap構造(產物為m7G[5’]-ppp-[5’][m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3’)。將此依變性聚丙烯醯胺凝膠電泳法來分離‧精製，作為基質使用。

2)酵素之調製

RNP乃依定法由病毒粒子來調製(參考文獻：VIROLOGY(1976)73,p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY)。具體而言，將A/WSN/33病毒1x10³ PFU/mL、200μL接種於10日齡發育鶏卵，於37℃培養2日後，回收鶏卵之漿尿液。由使用20%蔗糖之超離心將病毒粒子予以精製，使用TritonX-100和溶血卵磷脂使病毒粒子可溶化後，依使用30-70%甘油密度梯度之超離心來採集RNP劃份(50～70%甘油劃份)，作為酵素液(含有約1nM之PB1‧PB2‧PA複合體)使用。

3)酵素反應

於聚丙烯製之384穴盤將酵素反應液(組成：53mM Tris-鹽酸鹽(pH7.8)、1mM氯化鎂、1.25mM二硫蘇糖醇、80mM氯化鈉、12.5%甘油、酵素液0.15μL)分注2.5μL。次於以二甲基亞碸(DMSO)階段稀釋之被檢化合物溶液0.5μL、正對照(PC)及負對照(NC)添加DMSO 0.5Ml而充分混合。次添加基質溶液(1.4nM基質RNA、0.05%Tween20)2μL而開始反應，於室溫保溫60分後，將反應液1μL添加於10μL之Hi-Di Formamide溶液(作為貼標劑含有GeneScan 120 Liz Size Standard：appliedbio系統(ABI)公司製)，使反應停止。NC於反應開始前添加EDTA(4.5mM)來預先停止反應(標記濃度皆為終濃度)。

3)抑制率(IC₅₀值)之測定

將使反應停止之溶液於85 ℃加熱5分，於冰上急冷2分後，以ABI PRIZM 3730通用分析機來分析。由解析軟體ABI Genemapper將CAP依存性核酸內切酶產物之高峰予以定量，將PC、NC之螢光強度作為各0%抑制、100%抑制求出被檢化合物之CEN反應抑制率(%)後，使用曲線適合軟體(XLfit2.0：Model 205(IDBS公司製)等)來求出IC₅₀值。被檢物質之IC₅₀值如表1。

試驗例2：CPE抑制效果確認試驗 <材料>

‧2% FCS E-MEM(於MEM(最低需求培養基)(Invitrogen)添加康徽素及FCS來調整)

‧0.5% BSA E-MEM(於MEM(最低需求培養基)(Invitrogen)添加康徽素及BSA來調整M)

‧HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)

‧MDBK細胞

以2% FCS E-MEM調整為適當細胞數(3×10⁵/mL)。

‧MDCK細胞

以HBSS洗2回後，以0.5% BSA E-MEM調整為適當細胞數(5×10⁵/mL)。

‧胰蛋白酶溶液

將取自猪胰臟之胰蛋白酶(SIGMA)以PBS(-)溶解，以0.45μm之過濾器來過濾。

‧EnVision(PerkinElmer)

‧WST-8 Kit(岸田化學公司)

‧10% SDS溶液

<操作順序> 被驗試料之稀釋、分注

作為培養液，於使用MDBK細胞時，使用2% FCS E-MEM，使用MDCK細胞時，使用0.5% BSAE-MEM。以下對病毒‧細胞‧被驗試料之稀釋，使用同樣之培養液。

將預先被驗試料以培養液稀釋為適度之濃度，於96穴盤製作2～5倍段階稀釋系列(50μL/穴)。製作抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用之2片。就各藥劑實施3重測定。

使用MDCK細胞時，只於抗Flu活性測定用，將胰蛋白酶於細胞添加成最終濃度3μg/mL。

‧流行性感冒病毒之稀釋、分注

預先將流行性感冒病毒以培養液稀釋成適當濃度，於加入被驗試料之96穴盤各分注50μL/穴。於細胞毒性測定用之盤，將培養液各分注50μL/穴。

‧細胞之稀釋、分注

將調整為適當細胞數之細胞，於加入被驗試料之96穴盤各分注100μL/穴。

以盤混和機來混和，於二氧化碳保温機培養。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用皆培養3日。

‧WST-8之分注

將培養3日之96穴盤於肉眼、顯微鏡下觀察，確認細胞之形態‧結晶之有無等。去除上清以免由盤吸細胞。

將WST-8 Kit以培養液稀釋10倍，將此WST-8溶液於各穴分注100μL。於盤混和機混和後，於二氧化碳保温機培養1～3小時。

於抗Flu活性測定用盤培養後，於各穴將10% SDS溶液各穴分注10μL，使病毒不活化。

‧吸光度之測定

將混和之96穴盤於EnVision以450 nm/620 nm之2波長測定吸光度。

<各測定項目值之算出>

基於如下計算式，使用微軟Excel或同等之具有計算處理能力之程序來算出。

‧50%流行性感冒感染細胞死抑制濃度(EC50)算出EC50=10^ Z

Z=(50%-高%)/(高%-低%)x{log(高濃度)-log(低濃度)}+log(高濃度)

被檢物質之IC₅₀值如表1。

被檢化合物呈示高CAP依存性核酸內切酶(CEN)抑制活性、高CPE抑制效果。此等化合物可作為由於流行性感冒病毒感染而誘發之症狀及/或疾病之治療及/或預防劑有用之醫藥。

故本發明之化合物及製造方法為能將可作為醫藥使用之化合物有效率地製造之有用中間體化合物及製造方法。

(第1圖)

實施例1所得之化合物1D之粉末X線圖形。縱軸為高峰強度、橫軸為繞射角度(2θ)。

(第2圖)

實施例2所得之化合物2D之粉末X線圖形。縱軸為高峰強度、橫軸為繞射角度(2θ)。

(第3圖)

實施例9所得之化合物9C’之粉末X線圖形。縱軸為高峰強度、橫軸為繞射角度(2θ)。

Claims

一種式(X4)化合物或其鹽之製造方法，其包括以下之工程：(工程B)藉由令如下式(X2)化合物與如下式(V2)化合物反應，而得如下式(X3)化合物之工程， (式中，R^1d為氫、鹵素、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、苄氧基、苯乙氧基、2,4-三氟苄氧基、4-甲氧苄氧基、吡啶基甲氧基、或-OSi(R^1e)₃，R^1e各自獨立為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，R^2d為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、苄基、4-甲氧苄基、或吡啶基甲基，R^3d為氫、甲基、乙基、三氟甲基、-N(R^3e)₂、或-OR^3e，R^3e各自獨立為甲基、乙基、或三氟甲基、或可一起形成吡咯啶基，及波線為E體及/或Z體或此等之混合物)， (式中，R^4d為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、苄基、4-甲氧苄基、或吡啶基甲基，R^5d為氫、氯、溴、甲氧基、乙氧基、乙醯氧基、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、或對甲苯磺醯氧基)， (式中，R^1d及R^2d與式(X2)中的R^1d及R^2d同意義，R^4d與式(V2)中的R^4d同意義)；及(工程C)藉由令如上式(X3)化合物與如下式(V3)化合物反應，而得如下式(X4)化合物之步驟，H₂N-R^6d(V3)(式中，R^6d為HC(=O)-CH₂-、CH(-OH)₂-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、CH₂=CH-CH₂-、HO-CH₂-CH(-OH)-CH₂-、甲胺基、乙胺基、苄基氧羰胺基、第三丁氧羰胺基、或)， (式中，R^1d及R^2d與式(X2)中的R^1d及R^2d同意義，R^4d與式(V2)中的R^4d同意義，且R^6d與式(V3)中的R^6d同意義)。
如申請專利範圍第1項之製造方法，其為將工程B及工程C連續施行。
一種式(XA4)化合物或其鹽之製造方法，其包括以下之工程：令如下式(X2)化合物與如下式(VA2)化合物反應，而得如下式(XA3)化合物之工程； (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)， (式中，R^4e各自獨立為氫、甲基、乙基、苯基、環己基、吡啶基、或哌基，及R^5d與申請專利範圍第1項同意義) (式中，R^1d及R^2d與申請專利範圍第1項同意義，R^4e與式(VA2)中的R^4e同意義)；及式(XA3)化合物與如下式(V3)化合物反應，而得如下式(XA4)化合物之工程，H₂N-R^6d(V3)(式中，R^6d與式(XA4)中的R^6d同意義)， (式中，R^a為氫、羥基、甲胺基、乙胺基、異丙胺基、第三丁胺基、甲氧甲胺基、甲氧乙胺基、乙氧乙胺基、甲氧基丙胺基、羥乙胺基、哌基羰乙胺基、嗎啉基羰乙胺基、甲胺乙胺基、甲基磺醯乙胺基、第三丁基羰胺乙胺基、異丙基氧羰胺乙胺基、甲基羰胺乙胺基、胺乙胺基、第三丁基氧羰胺乙胺基、乙烯胺基、丙烯胺基、丙炔胺基、苄胺基、二氟苄胺基、氯氟苄胺基、環丙基甲胺基、4-氟苄胺基、環己基亞甲胺基、環丙胺基、4-甲氧苄胺基、4-甲基苄胺基、吡啶基甲胺基、四氫吡喃基亞甲胺基、或甲基異唑亞甲胺基，R^6d為HC(=O)-CH₂-、CH(-OH)₂-CH₂-、MeO-CH(-OH)-CH₂-、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、CH₂=CH-CH₂-、HO-CH₂-CH(-OH)-CH₂-、甲胺基、乙胺基、苄基氧羰胺基、第三丁氧羰胺基、若R^a為羥基之場合，R^6d進一步可為選自：若R^a為甲胺基、乙胺基、異丙胺基、第三丁胺基、甲氧甲胺基、甲氧乙胺基、乙氧乙胺基、甲氧基丙胺基、羥乙胺基、哌基羰乙胺基、嗎啉基羰乙胺基、甲胺乙胺基、甲基磺醯乙胺基、第三丁基羰胺乙胺基、異丙基氧羰胺乙胺基、甲基羰胺乙胺基、胺乙胺基、第三丁基氧羰胺乙胺基、乙烯胺基、丙烯胺基、丙炔胺基、苄胺基、二氟苄胺基、氯氟苄胺基、環丙基甲胺基、4-氟苄胺基、環己基亞甲胺基、環丙胺基、4-甲氧苄胺基、4-甲基苄胺基、吡啶基甲胺基、四氫吡喃基亞甲胺基、或甲基異唑亞甲胺基之場合，R^6d進一步可為選自： R^1d及R^2d與申請專利範圍第1項同意義)。
一種式(X3)或其鹽之製造方法，其特徵為包括：令如下式(X2)化合物與如下式(V2)化合物反應，而得如下式(X3)化合物之工程， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
一種式(X4)化合物或其鹽之製造方法，其包括令如下式(X3)化合物及如下式(V3)化合物反應，而得如下式(X4)化合物之工程， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)，H₂N-R^6d(V3)(式中，符號與申請專利範圍第1項同意義)， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
一種式(XA4)化合物或其鹽之製造方法，其包括令如下式(XA3)化合物、或式(XA3)化合物的如下式(XA3a)、式(XA3b)或式(XA3c)衍生物，及如下式(V3)化合物反應，而得如下式(XA4)化合物之工程， (式中，各符號與申請專利範圍第3項同意義)， (式中，R^b為氫、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、羥乙基、哌基羰乙基、嗎啉基羰乙基、甲胺乙基、甲基磺醯乙基、第三丁基羰胺乙基、異丙基氧羰胺乙基、甲基羰胺乙基、胺乙基、第三丁基氧羰胺乙基、乙烯基、丙烯基、丙炔基、苄基、二氟苄基、氯氟苄基、環丙基甲基、4-氟苄基、環己基亞甲基、環丙基、4-甲氧苄基、4-甲基苄基、吡啶基甲基、四氫吡喃基亞甲基、或甲基異唑亞甲基，R^1d及R^2d與申請專利範圍第3項同意義)，H₂N-R^6d(V3)(式中，R^6d與申請專利範圍第3項同意義)， (式中，各符號與申請專利範圍第3項同意義)。
一種式(X4’)或其鹽之製造方法，其特徵為：令如下式(X2)化合物與如下式(V2)化合物，而得如下式(X3)化合物之工程，及式(X3)化合物與如下式(V2’)化合物反應，而得如下式(X4’)化合物之工程， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)，[NH₄]⁺[X^d]^- (V2’)(式中，[X^d]^-為銨陽離子之抗衡陰離子)， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
一種式(X4)化合物或其鹽之製造方法，其包括令如申請專利範圍第7項之製造方法所得之式(X4’)化合物、與如下式(V3’)化合物反應，而得如下式(X4)化合物之工程， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)，R^6d-L^d (V3')(式中，R^6d與申請專利範圍第1項同意義，L^d為脫離基)， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
如申請專利範圍第1、2、3、4或7項中任一項之製造方法，其中式(X2)化合物為藉由令如下式(X1)化合物與如下式(V1)化合物反應而得， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義) (式中，P^d為甲基、乙基、或三氟甲基，及R^3d與申請專利範圍第1項同意義)。
如申請專利範圍第1、2、3、4或7項中任一項之製造方法，其中式(X2)化合物為藉由令如下式(Z1)化合物與如下式(Z2)化合物反應而得， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義) (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
一種如下式(X3)化合物或其製藥容許鹽或此等之溶劑合物， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
一種如下式(X4)化合物或其製藥容許鹽或此等之溶劑合物， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
一種如下式(X4’)化合物或其製藥容許鹽或此等之溶劑合物， (式中，各符號與申請專利範圍第1項同意義)。
一種如下式(1D)化合物或其溶劑合物之結晶，其中於粉末X線繞射譜中，於繞射角度(2θ)：7.9°±0.2°、10.0°±0.2°、11.5°±0.2°、20.0°±0.2°、23.4°±0.2°及34.0°±0.2°具有高峰， (式中，Me為甲基、及Bn為苄基)。
一種如下式(2D)化合物或其溶劑合物之結晶，其中於粉末X線繞射譜中，於繞射角度(2θ)：17.6°±0.2°、25.2°±0.2°、26.4°±0.2°及28.1°±0.2°具有高峰， (式中，Me為甲基，Et為乙基，及Bn為苄基)。
一種如下式(9C’)化合物或其溶劑合物之結晶，其中於粉末X線繞射譜中，於繞射角度(2θ)：14.2°±0.2°、16.0°±0.2°、22.0°±0.2°、22.2°±0.2°、24.4°±0.2°及25.9°±0.2°具有高峰， (式中，Me為甲基，及Bn為苄基)。