CN1976915A - Hiv整合酶抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为HIV整合酶抑制剂，并因此可以用于抑制HIV复制，预防和/或治疗HIV感染，和用于治疗AIDS和/或ARC的化合物。

Description

HIV整合酶抑制剂

                        发明背景

人免疫缺陷病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)及其前体AIDS相关复合征(“ARC”)的致病因素，前者的特点在于免疫系统，特别是CD4⁺T细胞的破坏，以及伴随而来的对机会性感染的易感性，后者的特点在于例如持久而普遍的淋巴结病、发热和体重降低的症状.HIV是逆转录病毒；其RNA向DNA的转变是通过酶逆转录酶的作用实现的。抑制逆转录酶功能的化合物能够抑制被感染细胞中的HIV复制。这样的化合物可以用于预防或治疗人的HIV感染。

HIV在人T细胞中复制的必需步骤是通过病毒编码的整合酶，将原病毒的DNA插入宿主细胞基因组内。据信，整合是在一个过程中由整合酶介导的，读过程涉及具有病毒DNA序列的稳定核蛋白的装配，从线状原病毒DNA的3’末端上裂解掉两个核苷酸，并且在交错切口上原病毒DNA的凹陷3’OH末端共价连接，所述交错切口是在宿主靶位点上产生的。所得缺口的修复合成可以由细胞酶完成。

发现治疗人类疾病的新的治疗药物是持续不断的需要。由于HIV整合酶在病毒感染特别是HIV感染中的重要作用，因此对于发现新的疗法来说，HIV整合酶是有吸引力的目标。整合酶抑制剂公开于WO03/062204。本发明化合物显示出优于先前公开的抑制剂的优点，例如增强的效力、代谢稳定性、提高的治疗指数或其它药理学特性。

                        发明概述

本发明涉及作为HIV整合酶抑制剂，因此用于抑制HIV复制，预防和/或治疗HIV感染，并用于治疗AIDS和/或ARC的化合物。本发明涉及式(I)的化合物：

其中：

R¹是一个或多个独立地选自下列基团的取代基：氢、羟基、CN、N(R^aR^b)、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、卤素和C_1-8烷氧基；

R²选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

或者任选当R²是C_5-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_5-7环烯基或C_6-14芳基或杂环时，R²可以稠合到5-7碳环或杂环上；

R^a和R^b独立地是氢、NO₂，OR^c，CN，N(R^cR^d)，C(O)R^c，C(O)C(O)R^c，C(O)N(R^cR^d)，C(O)C(O)N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，S(O)_mN(R^cR^d)，C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

任选地，R^a和R^b可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(R^cR^d)、C(O)、S(O)_m或S；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

任选地，R^c和R^d可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(O)和S(O)_m或S；

R³是氢、羟基、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、N(R^aR^b)或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、氧代基、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^a)＝N(R^b)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(OR^a)＝N(R^b)，和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

m是1或2；

或者其可药用衍生物，条件是：

(a)当R¹和R²都是氢时，则R³不能是被其中R^a和R^b都是C_1-8烷基的N-(R^aR^b)取代的C_1-8烷基；

(b)当R¹是卤素而R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基，或者R²是被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

                       发明详述

本发明包括用于治疗或预防病毒感染特别是HIV感染的式(I)化合物，包含式(I)化合物的药物组合物，和制备本发明化合物的方法。

本发明涉及式(I)化合物：

其中：

R¹是一个或多个独立地选自下列基团的取代基：氢、羟基、CN、N(R^aR^b)、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、卤素和C_1-8烷氧基；

R²选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、  C_3-6炔基、卤素、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，C(SR^a)＝N(R^b),C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

或者任选当R²是C_5-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_5-7环烯基、C_6-14芳基或杂环时，R²可以稠合到5-7元碳环或杂环；

R^a和R^b独立地是氢、NO₂，OR^c，CN，N(R^cR^d)，C(O)R^c，C(O)C(O)R^c，C(O)N(R^cR^d)，C(O)C(O)N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，S(O)_mN(R^cR^d)，C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基和杂环，每一所述基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

任选地，R^a和R^b可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(R^cR^d)、C(O)、S(O)_m或S；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

任选地，R^c和R^d可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(O)和S(O)_m或S；

R³是氢、羟基、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、3-7环烯基、C_3-6炔基、N-(R^aR^b)、或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、氧代基、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^a)＝N(R^b)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(OR^a)＝N(R^b)，和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

m是1或2；

或者其可药用衍生物，条件是：

(a)当R¹和R²都是氢时，则R³不能是被其中R^a和R^b都是C_1-8烷基的N-(R^aR^b)取代的C_1-8烷基；

(b)当R¹是卤素而R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基，或者R²是被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

单独或与任何其它术语结合的术语“烷基”，指的是含有规定数目碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。

术语“环烷基”指的是在任何化学稳定的构型中由3-6个碳原子构成的饱和或部分饱和碳环。适宜的碳环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环己烯基。

单独或与任何其它术语结合的术语“链烯基”，指的是具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烷基。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。

术语“炔基”指的是具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链构型的烃基，所述碳-碳三键可以存在于链上的任何稳定的位置，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等.

术语“烷氧基”指的是烷基醚基团，其中“烷基”为上面所定义.适宜的烷基醚基团的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。

单独或与任何其它术语结合的术语“芳基”，指的是碳环芳族部分(例如苯基或萘基)，所述碳环芳族部分含有规定数目的碳原子，优选6-14个碳原子，更优选6-10个碳原子。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、菲啶基等。除非另外说明，术语“芳基”还包括芳族烃基的每一可能的位置异构体，例如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、菲啶基等。

术语“芳烷基”指的是被芳基取代的烷基。芳烷基的实例包括，但不限于，苄基、苯乙基等.

本文所用的术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”，指的是3-7元单环杂环或8-11元双环杂环系统，所述任何环可以是饱和、部分饱和或不饱和的，并且如果是单环，所述环可以是任选苯并稠合的。每一杂环含有一个或多个碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可以是任选氧化的，而氮原子可以任选是季铵化的，并且包括其中任何上面定义的杂环是稠合到苯环的任何双环基团。杂环可以连接在任何碳或杂原子上，条件是所述连接能够形成稳定的结构。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。当杂环具有取代基时，应当理解，取代基可以连接到环中的任何原子上，不管是杂原子还是碳原子，条件是形成形成稳定的化学结构。“杂芳族”或“杂芳基”包括在上面定义的杂环之内，并且一般指的是其中环系是芳族单环或多环基团的杂环，所述芳族单环或多环基团含有5-20碳原子、优选5-10个碳原子，其中一个或多个环碳原子、优选1-4个碳原子各自被杂原子例如N、O、S和P代替.优选的杂芳基包括5-6元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基。同样包括在术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”的范围内的，是其中非芳族的含有杂原子的环稠合到一个或多个芳环上的基团，例如二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基，其中基团或连接位点在非芳族含有杂原子的环上。除非另外说明，术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”也包括杂环基团的各自可能的位置异构体，例如1-二氢吲哚基，2-二氢吲哚基，3-二氢吲哚基.杂环的实例包括咪唑基、咪唑啉酮基(imidazolinoyl)、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉酮基(indazolinolyl)、全氢哒嗪基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、quinoxolyl、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃酮基、硫代吗啉基砜、_唑基、_二唑基、苯并_唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧杂氮杂_基、氮杂_基、异_唑基、异噻唑基、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、间二氧杂环戊烯基、二_烯基、氧硫杂环戊二烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊二烯基、硫代苯基、四氢硫代苯基、环丁砜基、二_烷基、二氧戊环基、四氢呋喃并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基和四氢吡喃并呋喃基.

术语“杂原子”意指氮、氧或硫原子，并且包括氮和硫的任何氧化形式，例如N(O){N⁺-O^-}和S(O)和S(O)₂，以及任何碱性氮的季铵化形式。

取代基或变量的组合是容许的，只要这样的组合形成稳定的或化学可行的化合物。稳定的或化学可行的化合物是这样的化合物，当保持在40℃或以下的温度时，在没有水分或其它化学反应性条件下，所述化合物中的化学结构在至少一个星期内基本上不会改变。

除非另外说明，本文所描述的结构也意指包括结构的所有立体化学形式，即每一不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和单一非对映异构体，是明确地包括在本发明范围内的。虽然本文所例示的具体化合物是以特定的立体化学构型进行描述的，但是在任何给定手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物也包括在本发明内。

除非另外说明，本文所描述的结构还意味着包括只是在存在一种或多种同位素富集的原子方面有所不同的化合物。例如，具有本发明结构，只是氢被氘或氚代替或碳被¹³C或¹⁴C富集的碳代替的化合物，也在本发明的范围之内。

对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以另外的互变异构形式存在。本发明化合物的所有这样的互变异构形式属于本发明的范围之内。除非另外说明，任何一种互变异构体的表达式意味着包括另一种互变异构体。

术语“药学有效量”指的是，作为单一治疗或与其它药物联合，有效治疗患者病毒感染例如HIV感染的量。本文使用的术语“治疗”指的是减轻患者的特定病症的症状，或者改善与特定病症有关的可确定测量，并且可以包括抑制无症状患者例如其中病毒感染已经变为潜伏的患者的症状发生。术语“预防有效量”是指在患者中，有效防止病毒感染例如HIV感染，或防止这样的感染症状发生的量。如本文所用，术语“患者”指的是哺乳动物，包括人类。

术语“可药用载体或辅料”指的是，可以本发明化合物一起给药于患者，并且当以足以递送治疗量的抗病毒药物的剂量给药时，不会破坏药物的药理学活性的载体或辅料。

本文所用术语“治疗”是指减轻患者的特定病症的症状，或者改善与特定病症有关的可确定测量，并且可以包括抑制无症状患者例如其中病毒感染已经变为潜伏的患者的症状发生。治疗包括预防，所述预防是指在患者中，预防疾病或病症，或者预防这样的疾病或病症的发生.如本文所用，术语“患者”指的是哺乳动物，包括人类。

如本文所用，术语“个体”是指患者、动物或生物样本。如本文所用，术语“生物样本”包括，但不是限制，细胞培养物或其提取物；适用于体外试验的酶的制剂；由哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或者其它体液或其提取物。

在整个本说明书中，单词“包含”或其变化例如“含有”或“包括”应当被理解为意味着包括整体或整体的分组，但不排除任何其它整体或整体的分组。

如本文所用，本发明化合物定义为包括其可药用衍生物。“可药用衍生物”意指任何可药用盐、酯、酯的盐、醚或者本发明化合物的其它衍生物，所述衍生物是指在给药于接受者时，能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。特别有利的衍生物和前药是那些，当将本发明化合物给用于哺乳动物时，所述衍生物和前药，例如，通过使口服给药的化合物更易于吸收到血液，能够提高本发明化合物的生物利用度，或者相对于母化合物，所述衍生物和前药能够提高向生物隔室例如脑和淋巴系统的递送。

本发明化合物的可药用盐包括衍生自可药用无机和有机酸和碱的那些可药用盐.适宜的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸，例如草酸，尽管本身不是可药用的，但在获得本发明化合物及其可药用酸式加成盐中，可以用于制备用作中间体的盐。

衍生自适宜的碱的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵、NW₄ ⁺(其中W是C_1-4烷基)和其它胺盐。氢原子或氨基的可药用盐包括下列酸的盐：有机羧酸例如乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。带有羟基的化合物可药用盐包括所述化合物的阴离子与适宜的阳离子例如Na⁺、NH₄ ⁺、和NW₄ ⁺(其中W是C_1-4烷基)的组合。优选的盐包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、胆碱盐、葡甲胺盐、盐酸盐和季铵盐。

本领域技术人员可以按照本说明书的技术，联同本领域的知识，用容易合成的或市场上可以买到的试剂，制备本发明的其它化合物。

对于任何上述化合物的任何提及，也包括对其可药用盐的提及。

可以通过本领域技术人员已知的方法制备本发明化合物的盐。例如，将本发明化合物在适宜的溶剂中用适宜的碱或酸处理，可以得到相应的盐。

本发明化合物的酯独立地选自下列各组：(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙基、丙基、叔丁基或丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)一、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步用例如C_1-20醇或其反应性衍生物或用2，3-二(C_6-24)酰基甘油进行酯化。

在这样的酯中，除非另外说明，任何存在的烷基部分有利地含有1-18个碳原子，特别是1-6碳原子，更特别地是1-4个碳原子。存在于所述酯中的任何环烷基部分有利地含有3-6个碳原子。存在于所述酯中的任何芳基部分有利地包含苯基.

本发明化合物的醚包括但不限于甲基、乙基、丁基等。

本发明涉及式(I)的化合物，其中：

R¹是氢或卤素；

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)或任选被氧代基或R^a取代的杂环；或者

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2；R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、OR^c、SR^c、C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)， N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

或其可药用衍生物，条件是

(a)当R¹和R²都是氢时，则R³不能是被其中R^a和R^b都是C_1-8烷基的N(R^aR^b)取代的C_1-8烷基；

(b)当R¹是卤素，并且R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

本发明涉及式(I)的化合物，其中

R¹是氢或卤素；

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；或者

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2；R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用衍生物，条件是

(a)当R¹和R²都是氢时，则R³不能是被其中R^a和R^b都是C_1-8烷基的N(R^aR^b)取代的C_1-8烷基；

(b)当R¹是卤素，并且R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

本发明还涉及式(I)的化合物，其中

R¹是氢或卤素；

R²是

(a)氢；

(b)被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、其中R^a是杂环的C(O)R^a、或任选被氧代基取代的杂环；或者

(c)任选被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a取代的C_6-14芳烷基；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或

(e)N(R^aR^b)，其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用衍生物。

本发明涉及式(Ia)的化合物

其中：

R²选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

或者任选当R²是C_5-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_5-7环烯基或C_6-14芳基或杂环时，R²可以稠合到5-7元碳环或杂环上；

R^a和R^b独立地是氢、NO₂，OR^c，CN，N(R^cR^d)，C(O)R^c，C(O)C(O)R^c，C(O)N(R^cR^d)，C(O)C(O)N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，S(O)_mN(R^cR^d)，C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SRC)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

任选地，R^a和R^b可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(R^cR^d)、C(O)、S(O)_m或S；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

任选地，R^c和R^d可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(O)和S(O)_m或^S；

R³是氢、羟基、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、N(R^aR^b)或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、氧代基、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^a)＝N(R^b)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(OR^a)＝N(R^b)，和任选被氧代基或R^a取代的杂环；m是1或2；

或其可药用衍生物，条件是：

当R¹是卤素，并且R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基，或者R²是被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)、或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；或者

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b、或任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、OR^c、SR^c、C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；其中R^c是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

或其可药用衍生物，条件是

当R¹是卤素，并且R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

本发明涉及式(Ia)的化合物，其中：

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)、或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；或者

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b、或任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用衍生物，条件是

当R¹是卤素，并且R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

本发明还涉及式(Ia)化合物，其中：

R²是

(a)氢；

(b)被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、其中^R是杂环的C(O)R^a、或任选被氧代基取代的杂环；或者

(c)被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a任选取代的C_6-14芳烷基；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b、或任选被氧代基或R^a取代的杂环；其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)，其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用衍生物。

本发明还涉及上面所述式(I)的化合物，其中R¹是一个或多个独立地选自羟基、CN、N(R^aR^b)、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、卤素和C_1-8烷氧基的取代基；及其可药用盐。本发明还涉及其中R¹是卤素的式(I)化合物，或其可药用盐。

本发明还涉及上面所述式(Ia)的化合物，其中R²是任选被C(O)N(R^aR^b)取代的C_1-8烷基，其中R^a和R^b是氢或C_1-8烷基，并且R³是任选被OR^a取代的C_1-8烷基，其中OR^a是氢或C_1-8烷基，或其可药用盐。

本发明涉及选自下列的化合物：

7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯；

7-苄基-N，4-二羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

N-环丙基-7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环庚基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环戊基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丁基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-2-氧代-N-(1-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-(环己基甲基)-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环己基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丙基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

苄基-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丙基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丁基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-苄基-N-环丙基-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丁基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-苄基-N-环丁基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-苄基-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯；

N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丁基-4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[(4-氨基苯基)甲基]-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

及其可药用盐。

本发明涉及选自下列的化合物：

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丙基-7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

及其可药用盐。

本发明涉及选自下列的化合物：

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺钠盐；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羟基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

及其可药用盐。

本发明涉及选自下列的化合物：

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

(±)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

及其可药用盐。

本发明还涉及选自下列的化合物：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；及其可药用盐。可药用盐的实例包括7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺钠盐和1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠。

本发明涉及选自下列序号实施例的化合物：

2，9，10，12，17，28，36，37，45，49，50，54，62，64，83，84，85，86，89，91，93，94，95，96，97，98，99，101，102，104，105，106，107，237及其可药用盐。

本发明涉及选自下列序号实施例的化合物：73，114，116，122，125，145，146，148，149，153，154，155，156，162，168，169，170，173，180，185，186，188，189，190，203，206，208，209，210，227，231，234，237，245，253，260，261，262，279，292，296，297，301，302，310，327，339，340，343，359，360，363，366，367，377，380，381，382，383，394，408，409，410，411，428，429，431，434，463，465，471，472，473，476，477，484，495，515，516，519，521，522，524，525，528，535，548，549，554，557，564，566，568，569，574，576，577，579，580，581，582，583，584，588，589，591，593，595，596，598，599，601，602，603，604，624，626，627，628，629，631，633，634，636，637，638，642，646，657，660，662，663，665，669，671，673，674，677，680，681，684，688，690，691，693，694，696，697，和698及其可药用盐。

本发明还涉及选自下列序号实施例的化合物：

12，36，37，49，84，89，91，93，95，96，101，237及其可药用盐。

本发明化合物用作整合酶抑制剂。本发明的一个方面涉及在生物样本中治疗或预防病毒感染例如HIV感染的方法，所述方法包括将生物样本与式(I)或(Ia)化合物或其可药用衍生物接触。本发明的另一个方面涉及在患者中治疗或预防病毒感染例如HIV感染的方法，所述方法包括给药患者治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物或其可药用衍生物。

本发明化合物特别适合于治疗或预防HIV感染和相关疾病。本文所述治疗，包括预防以及治疗确定的感染、症状、以及相关的临床症状例如AIDS相关复合征、卡波西肉瘤和AIDS痴呆。

本发明化合物显示出优于先前公开的整合酶抑制剂的优点：例如增强的功效、代谢的稳定性、提高的治疗指数或其它药物特性。

按照本发明实施方案，可以将式(I)或(Ia)化合物或其盐配制成组合物。在优选的实施方案中，组合物是包含式(I)或(Ia)化合物和可药用载体、辅料或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，组合物包含在生物样本或在患者中有效治疗或预防病毒感染例如HIV感染的量的本发明化合物。在另一实施方案中，可以将本发明化合物及其药物组合物配制成给药(例如口服给药)于患者的制剂，所述药物组合物包含有效抑制病毒感染或者治疗或预防病毒感染或疾病(例如HIV感染)的量的本发明化合物、可药用载体、辅料或赋形剂。

本发明涉及用于药物治疗，例如治疗或预防病毒感染例如HIV感染和相关疾病的本发明化合物。本发明化合物特别用于治疗AIDS病和相关临床症状，如AIDS相关复合征(ARC)、进行性全身性淋巴结病(PGL)、卡波西肉瘤、thromobocytopenic purpura、艾滋病相关的神经病例如艾滋病痴呆复合征、多发性硬化或tropical paraperesis、抗HIV抗体阳性和HIV阳性性疾病，包括无症状患者中的所述疾病。

按照另一个方面，本发明提供在已感染的患者(例如包括人类在内的哺乳动物)中治疗或预防病毒感染的症状或后果的方法，所述方法包括给药所述患者药学有效量的本发明化合物。按照本发明的一个方面，病毒感染是逆转录病毒感染特别是HIV感染。

本发明还包括本发明化合物在制备给药受治疗者以治疗病毒感染特别是HIV感染的药物中的应用。

本发明化合物也可以用于治疗HIV感染或HIV相关的症状或后果例如卡波西肉瘤中的辅助治疗。

本发明还提供用于在患者(例如包括人类在内的哺乳动物)中，治疗包括上文所述临床疾病的方法，所述方法包括用药学有效量的本发明化合物治疗所述患者。本发明还包括用于治疗或预防上述任何疾病的方法。

本文所述治疗包括预防以及治疗确定的疾病、病症和感染及其相关的症状。

本发明的上述化合物及其可药用衍生物可以与用于治疗上述感染或病症的其它治疗药物联合使用。本发明联合治疗包括给药本发明化合物或其可药用衍生物和另外的药物活性剂。可以将活性组分和药物活性剂在同一或不同的药物组合物中同时给药，或者以任何次序相继给药。对给药的活性组分和药物活性剂以及有关组分的量加以选择，以便实现期望的联合治疗效果。

所述治疗药物的实例包括，但不限于，对治疗病毒感染或相关疾病有效的药物。这些药物包括：(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羟基甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韦]；9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羟基甲基)2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷类似物-G)；无环核苷，例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和喷昔洛韦；无环核苷膦酸盐，例如(S)-1-(3-羟基-2-磷酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亚膦基]二(甲醛)-2，2-二甲基丙酸(二-POM PMEA，阿德福韦二匹伏酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替诺福韦)和(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸二-(异丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)；

核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基腙和羟基脲；核苷逆转录酶抑制剂，例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT，齐多夫定)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC，扎西他滨)、2′，3′-双脱氧腺苷、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI，去羟肌苷)、2′，3′-双脱氢胸苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环(DAPD)、3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脱氧-5-碘代-脲苷(碘苷)、(-)-顺式-1-(2-羟基甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、顺式-1-(2-(羟基甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-双脱氧-3′-氟脲苷、(-)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(阿巴卡韦)、9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和利巴韦林；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普那韦、沙奎那韦、膦沙那韦、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代-丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂_-2-酮二甲磺酸酯(mozenavir)、 3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺酰基氨基]苯基]丙基]-4-羟基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氢-2-吡喃酮(替拉那韦)、N′-[2(S)-羟基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔-亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-N^α-(甲氧基羰基)-N’-[4-(2-吡啶基)苄基]-L-叔-亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羟基-3(S)-(-羟基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羟基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)哌嗪基)戊酰胺(MK-944A)；干扰素例如α-干扰素；肾排泄抑制剂例如丙磺舒；

核苷转运抑制剂例如双嘧达莫、己酮可可碱、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、丙环司坦、α-天花粉蛋白、膦甲酸；以及免疫调节剂例如白介素II或胸腺素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、红细胞生成素、可溶性CD₄及其基因工程衍生物；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，例如萘韦拉平(BR-RG-587)、α-((2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙酰胺(洛韦胺)、1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲基亚磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪单甲磺酸盐(地位韦啶)、(10R，11S，12S)-1，2-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氢-2H，6H，10H-苯并(1，2-b：3，4-b’：5，6-b”)三吡喃-2-酮((+)红厚壳属植物提取物)、(4S)-6-氯-4-[1E)-环丙基乙烯基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并_嗪-2-酮(依法韦仑，DMP266)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)和5-(3，5-二氯苯基)硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸盐(卡普韦林)；糖蛋白120拮抗剂，例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)；细胞因子拮抗剂，例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、1，11-(1，4-亚苯基二(亚甲基))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八盐酸盐(AMD-3100)；整合酶抑制剂；以及融合抑制剂，例如T-20和T-1249。

本发明还包括本发明化合物在制备用于与至少另外的治疗药物(例如上面所述的药物)同时或相继给药的药物中的应用。

本发明化合物可以与已知抑制或减少化合物代谢的药物(例如里托纳维)一起给药。因此，本发明涉及通过将本发明化合物与代谢抑制剂联合给药，治疗或预防以上所述疾病的方法。所述联合给药可以是同时或相继给药。

一般情况下，用于上述疾病的适宜剂量范围在0.01-250mg/接受者(例如人)千克体重/天，优选在0.1-100mg/千克体重/天，最优选在0.5-30mg/千克体重/天，而特别是在1.0-20mg/千克体重/天。除非另外说明；所有活性组分的重量是按式(I)或(Ia)的母体化合物计算的；对于它们的盐和酯，重量将按照比例增加.可以将所需剂量以一、二、三、四、五、六或多个亚剂量的形式提供，在一天中按适当的时间间隔给药。在某些情况下，可以将所需剂量隔天提供。可以将这些亚剂量以单位剂型给药，例如，每单位剂型含有10-1000mg或50-500mg，优选20-500mg而最优选50-400mg活性组分。

尽管单独给药活性组分是可能的，但优选将其以药物组合物的形式提供。本发明组合物包含至少一种上述活性组分及其一种或多种可用的载体，和任选其它治疗药物。每一载体必需是在与组合物的其它组分相容并对患者无害的意义上是可用的。

本发明药物组合物包括适用于口服、直肠、鼻、局部(包括经皮、含服和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内和玻璃体内给药的药物组合物。本发明组合物可以方便地以单位剂型提供，并且可以用药学领域众所周知的任何方法制备。所述方法体现本发明的另外方面，并且包括将活性组分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种辅助组分。一般情况下，本发明组合物是通过均匀而密切地将活性组分与液体载体或粉碎的固体载体或两者结合，然后如果必要的话将产物成形制备的.

本发明还包括以上所述的药物组合物，其中本发明化合物或其可药用衍生物以及另外的治疗药物是作为药盒的组成部分，彼此分离地提供的。

适用于经皮给药的组合物，可以适合于与接受者的表皮保持长时间紧密接触的离散斑贴的形式提供。所述斑贴适宜地含有活性化合物，所述活性化合物：1)在任选缓冲的水溶液中或2)溶解和/或散布于粘合剂中或3)散布于聚合物中。活性化合物的适宜浓度为约1％-25％，优选约3％-15％。作为一种特别的可能方式，可以如Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中的一般描述那样，通过电迁移或离子电渗疗法，从斑贴中递送活性化合物。

可以将适用于口服给药的本发明药物组合物以如下方式提供：以离散单位的方式，所述离散单位例如胶囊、囊片、扁胶囊或片剂，每一离散单位含有预定量的活性组分；以粉末或颗粒的方式；以溶液或者水中的或非水液体中的悬浮液方式；或以水包油的液体乳剂或油包水的液体乳剂方式。还可以将活性组分以药丸、药糖剂或糊剂的方式提供。

可以通过压制或模压(任选与一种或多种辅助组分一起)制备片剂。可以通过以下方法制备压制的片剂：将自由流动形式例如粉末或颗粒的活性剂，任选与结合剂(例如聚烯吡酮、凝胶、羟基丙基甲基纤维素)、滑润剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚烯吡酮、交联羧基甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合，在适宜的机器中压制。可以通过将粉末状化合物用惰性液体稀释剂湿润，然后在适宜的机器中模压，制备模压的片剂。可以任选将片剂包衣或刻槽，并且可以对片剂进行配制，以提供片剂中活性组分的缓慢或控制释放，例如，以不同的比例使用羟基丙基甲基纤维素，以提供所需的释放特性。可以任选将片剂包以肠溶衣，以提供在肠部而不是在胃中的释放。

适用于口中局部给药的药物组合物包括，在调味基物(通常为蔗糖和阿拉伯树胶中或黄芪胶)中包含活性组分的锭剂；在惰性基物例如凝胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯树胶中包含活性组分的锭剂；以及在适宜的液体载体中包含活性组分的漱口液。

适用于阴道给药的药物组合物可以阴道药栓、塞子、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂的方式提供。药物组合物可以含有除活性组分以外的本领域已知的适宜载体。

用于直肠给药的药物组合物可以具有适宜载体的栓剂方式提供，所述载体包含例如可可油或水杨酸盐或本领域通常使用的其它材料。通过将活性组合物与柔软或融化的载体混合，然后在模型中冷却并成形，可以方便的制备栓剂。

适用于肠胃外给药的药物组合物包括，水和非水等渗无菌注射溶液，所述注射溶液含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使药物组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；可包括悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌悬浮液；以及设计用来将化合物靶向血液成分或一个或多个器官的脂质体或其它微粒系统。可以将药物组合物提供在单位剂量或多剂量的密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可以以冷冻干燥(冻干)的状态贮存，在使用前只需要即刻加入无菌液体载体例如注射用水。可以由上述无菌粉末、颗粒和片剂等制备临时注射溶液和悬浮液。

单位剂量药物组合物包括含有上述日剂量或日亚剂量的活性组分，或其适宜分数的单位剂量药物组合物。

应当理解，除了上面特别提到的组分以外，本发明药物组合物还可以包含本领域常用的有关所述药物组合物类型的其它添加剂，例如，适用于口服给药的其它添加剂可以包括这样的其它添加剂例如甜味剂、增稠剂和调味剂。

可以按照下面的反应方案和实施例或其变型，使用容易获得的起始原料、试剂和常规合成方法，来制备本发明化合物。在这些反应中还可以使用本领域普通技术人员已知的变型。

本发明化合物很容易通过反应方案1-9中概述的方法，或者通过本领域技术人员已知的方法进行制备。上述式(I)和(Ia)化合物可以通过将化合物例如1c用胺(R³NH₂)处理来制备。将羧酸酯和羧酸衍生物转化为酰胺的这些和其它方法，对于本领域技术人员来说是众所周知的。例如参见：March，J.，高级有机化学，第4版；John Wiley & Sons，1992，pp 419-424。化合物例如1c是通过在质子溶剂例如MeOH或EtOH中，将3-氧代丙酰基衍生物1b用碱(例如NaOMe或NaOEt)处理而制备的。氧代丙酰基衍生物1b可以通过在碱存在下，将胺1a与丙二酰氯衍生物反应来制备。或者，通过在非质子溶剂中将胺1a与丙二酰氯衍生物的溶液加热，来制备化合物1b。

方案1

如方案2中所概述，可以通过用醛和酮对胺2a进行还原性胺化，来制备胺1a。例如，还原性胺化反应参见：March，J.，高级有机化学，第4版；John Wiley & Sons，1992，pp 898-900。

方案2

可以容易地通过方案3中所概述的方法制备胺2a。芳基碘3a与烯丙醇的Heck反应产生3-芳基丙醛3b。制备3b中的Heck反应的实例参见：March，J.，高级有机化学，第4版；John Wiley & Sons，1992，pp717-718。在二乙胺盐酸盐存在下，用甲醛处理3b，获得需要的2-苄基丙烯醛3c。3c与2-氨基富马酸二乙酯反应，产生吡啶二乙酯3d，其可以在碱性条件下(例如NaOH)水解为相应的吡啶二羧酸3e。合成2-氨基富马酸二乙酯的实例参见：Isobe，K.；Mohiri，C.；Sano，H.；Mohri，K.；Enomoto，H.，Chem.Pharm.Bull.，Vol.37，1989，pp3236-3238。用乙酸酐处理3e，产生相应的环酐3f，将其在回流下用EtOH处理，产生吡啶羧酸单酯3g。在t-BuOH存在下的3g的库尔提斯重排，产生BOC保护的3-氨基吡啶衍生物3h，将其用TFA脱保护，获得所需的3-氨基吡啶化合物2a。这种类型的库尔提斯重排的实例参见：Feiser，M.，有机合成试剂，Vol.11；John Wiley & Sons，1984，p222。

方案3

方案4中显示了与1a类似的化合物(4h)的特别有用的合成方法。可以将二取代的吡啶例如4a金属化并与亲电试剂例如醛类反应。用于金属化的条件可包括例如将杂芳基溴例如4a用烷基锂试剂或镁(对于形成格式中间体的情况)处理。然后可将反应性金属化的化合物在低温下暴露于任选取代的苯甲醛(4b)以形成二芳基甲醇。特定的反应条件例如温度和溶剂能够实现这种类型反应的结果。对于这种类型化学反应特别有用的溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。低温条件包括例如-78℃-室温的反应温度。通过还原作用，可以将所得苄醇转化为相应的二芳基甲烷衍生物4d。通常，醇例如4c的还原条件包括催化氢化或氢化物还原条件。催化氢化条件可通常包括例如在醇溶剂或乙酸乙酯中使用Pd/C。对于苄醇的还原，本领域技术人员众所周知的特别有用的还原方案，包括在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理4c。类似地，可以将三乙基硅烷和路易斯酸例如三氟化硼乙醚合物等在任选加热的条件下在惰性溶剂中使用。还能够在还原转化的同一个反应器中，除去4c中的甲基醚，以产生2-羟基吡啶部分。在不能将甲醚充分裂解开的情况下，可以使用酸性条件来解封苯酚。这些条件通常包括强酸例如HBr等，任选在溶剂例如乙酸中，在某些条件下采用加热。可将吡啶酮4d区域选择性地硝化，产生硝基苯酚4e。这种类型的转化对于本领域技术人员通常是已知的，然而获得所需区域化学的特别有用的一组条件包括酸性溶剂例如TFA和硝化剂例如发烟硝酸。然后，可通过在惰性溶剂中使用三溴氧化磷进行处理，来将所述原料转化为2-溴-吡啶衍生物4f。选择的典型溶剂包括但不限于甲苯和1，2-二氯乙烷等。在某些情况下，也可以将通过用三氯氧化磷产生的相应氯代衍生物用于相同的反应顺序。在某些情况下可以加入碱。适宜的碱包括例如二乙基苯胺。可以通过羰基化将化合物例如4f转化为化合物例如4g。通常，这些条件包括在碱存在下，任选在常压或高压下，使用钯(0)源和一氧化碳气氛。在很多情况下，这些反应最好在高温下进行。催化剂可以是例如四-三苯基膦钯(0)或乙酸钯。通常加入适宜的碱例如三乙胺等。通常加入醇以形成所得酯。特别有用的醇是甲醇。用本领域技术人员众所周知的方法，可以将4g中的硝基还原以形成苯胺4h。典型的条件包括催化氢化。适宜的条件可包括在常压或高压的氢气氛下使用披钯碳。在某些情况下，加入铁金属是特别有用的。

方案4

制备类似于1a的化合物的特别有用的途径显示于方案5。所述方案从3-氟-吡啶例如5a开始。如何将吡啶5a氧化以形成相应的吡啶N-氧化物5b，文献中是有充分的前例可参考的(Sharpless，K.B.等人.J.Org.Chem.1998，63，1740)。可以使用文献中Sakamoto等人的方法(Chem.Pharm.Bull.1985，33，565)，通过用TMSCN处理N-氧化物5b，来形成2-氰基-3-氟吡啶5c。这种区域选择性地形成2-腈的方法是众所周知的。按照文献(WO2004/019868)中所描述的方法的变型，可以将所述材料锂化，并且用元素碘处理，以形成4-碘代衍生物5d。然后，可再次按照文献(WO2004/019868)中所概述的方法的变型，将4-碘代衍生物5d再重排为5-碘代衍生物5e。可以将所述5-碘吡啶衍生物进行钯介导的交联反应，所述交联反应是本领域技术人员已知的，例如Negishi类型的偶联。通常，这些交联反应包括芳基卤与烷基锌试剂的反应。在这种情况下，在催化量的钯(0)源存在下，碘化物5e与卤化苄基锌的反应，其结果是形成了5-苄基衍生物5g。卤化苄基锌可以通过文献中的方法制备，或者从供应商处购买。通常，催化剂是Pd(PPh₃)₄等，而溶剂是THF。反应任选可以是加热的。可以用任选取代的胺来置换5g中的3-氟取代基以产生5h。通常，可以通过任选在微波炉中将胺和3-氟吡啶5g在纯净的该胺中或者在惰性溶剂中的混合物加热来进行所述反应，以生成3-氨基-2-氰基衍生物5h。可以将腈官能团在酸性或碱性条件下水解。特别有用的方法包括，将腈在氢氧化钠的乙醇溶液中的混合物加热，以产生相应的羧酸5i。然后，可以用文献中已知的若干方法将酸转化为相应的酯。例如，特别有用的条件包括在溶剂例如醚或甲醇/苯中分别使用重氮甲烷、TMS-重氮甲烷等。将酸转化为酯5j的另外特别有用的方法包括使用碱和烷基化剂。通常，烷基化剂是例如甲基碘等，碱是例如碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠等。所述反应可以任选在惰性溶剂例如DMF等中进行.

方案5

可以将类似于方案5所示的方法用于形成中间体3，5-二溴-2-氰基吡啶6c(方案6)。采用该系统的独特发现是以高水平选择性形成中间体6e的选择性Negishi偶联。可以用任选取代的苄基锌衍生物6d处理二溴衍生物6c，结果是选择性地形成5-苄基产物6e。典型的条件包括在惰性溶剂例如THF等中使用Pd(PPh₃)₄。3-溴取代基是特别有用的，因为众所周知，芳基溴可以用于本领域技术人员已知的钯介导的胺化反应，称为Buchwald-Hartwig型偶联。对于形成其中R²是任选取代的芳基的化合物，这是特别有用的，然而，其能够在一般意义上用于形成各种R²取代的式I化合物。合成的其余部分可以按照上述方案进行。

方案6

将化合物例如2a转化为一组选择的其中R²是芳基或杂芳基的化合物例如7a的另一种值得注意的方法包括使用钯介导的Buchwald-Hartwig反应。通常，用于这类反应的通常条件包括使用钯(0)催化剂源、配体和碱.例如，条件可以使用乙酸钯等作为催化剂。适宜的配体可以包括但不限于膦配体例如Xantphos。碱包括但不限于碳酸铯和叔丁醇钠等。

方案7

用于将式8a化合物转化为一种式1c化合物的有用的方法，包括使用烷基化(方案8)。通常，这类反应在惰性溶剂中使用碱和烷基化剂。例如，适宜的碱包括但不限于LDA、六甲基二硅叠氮基锂(～disilazide)、氢化钠等。烷基化剂包括但不限于烷基卤、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。

方案8

用于将化合物例如2a转化为更高取代的化合物例如1a的有用的方法，包括方案9中所示的方法。对于烷基化，可通过转化成三氟乙酰胺或类似基团例如结构9a中所示基团来将3氨基活化。这通常可使用三氟乙酸酐或类似试剂，任选采用加热，不使用溶剂或者在惰性溶剂中来形成。可以用本领域已知的条件将三氟乙酰胺9a烷基化。典型的条件可以包括在惰性溶剂例如乙腈或DMF中使用碱例如碳酸钾等。烷基化剂包括但不限于烷基卤、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。一般地，可以通过给9a施加水解条件来除去三氟乙酰胺。适宜的条件一般包括在醇中任选在碱存在下加热。

方案9

下面实施例只是意图举例说明而决不是意图限制本发明的范围。

实施例1：7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

步骤1：合成3-(4-氟苯基)丙醛

向1-氟-4-碘苯(300g，1.35mol)、氯化苄基三乙基铵(300g，1.35mol)、NaHCO₃(283g，3.4mol)和烯丙醇(138mL，2.0mol)在DMF(300mL)内的混合物中，加入乙酸钯(3.0g，13.5mmol)。将混合物在搅拌下于50℃加热5小时。于室温加入水(1L)和Et₂O(1L)。通过硅藻土过滤后，将滤液用Et₂O萃取。将萃取液用H₂O和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，获得产物：

¹H NMR(CDCl₃)δ9.81(1H，s)，7.16(2H，m)，6.97(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz).

步骤2：合成2-(4-氟苄基)丙烯醛

将3-(4-氟苯基)丙醛(205g，1.3mol)、二乙胺盐酸盐(148g，1.3mol)和37％福尔马林(约1.2当量)的混合物在110℃加热2小时。加入水(600mL)，并将混合物用EtOAc萃取。把萃取液用H₂O和盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到产物：

¹H NMR(CDCl₃)δ9.59(1H，s)，7.13(2H，m)，6.98(2H，m)，6.10(2H，m)，3.55(2H，s).

步骤3和4：合成5-(4-氟苄基)-2，3-吡啶二甲酸

向2-氨基富马酸二乙酯(153g，0.81mol)和p-TsOH·H₂O(1.5g，8.1mmol)在n-BuOH(325mL)内的溶液中，于120℃滴加2-(4-氟苄基)丙烯醛(162g，0.98mol)。把混合物在120℃搅拌17小时，并在室温搅拌约24小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到5-(4-氟苄基)-2，3-吡啶二甲酸二乙酯粗产物。把所述材料溶解于EtOH(400mL)中，并加入NaOH(88g，2.2mol)在水(300mL)中的冰冷溶液。将混合物在室温搅拌2小时。真空除去EtOH后，加入水(400mL)和6N HCl(200mL)，并将混合物用EtOAc萃取。把EtOAc层用水洗涤，并用6N HCl(175mL)将合并的水层调节至pH 2。将混合物于冰浴温度搅拌1小时，并通过过滤收集产物：

                                                     ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.64(1H，d，J＝2Hz)，8.01(1H，d，J＝2Hz)，7.32(2H，dd，J～9，6Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，4.05(2H，s)；ES⁺MS：276(M+H⁺，100).

步骤5和6：合成5-(4-氟苄基)-2，3-吡啶二甲酸2-乙酯

将5-(4-氟苄基)-2，3-吡啶二甲酸(25.3g，92mmol)和Ac₂O(200mL)的混合物在120℃搅拌3小时。把反应混合物真空浓缩，溶解于甲苯(200mL)中，并再次真空浓缩，得到5-(4-氟苄基)-2，3-吡啶二甲酸酐。把所述材料溶解于EtOH(200mL)中，并将混合物回流加热3小时，然后于室温放置过夜。把反应混合物真空浓缩，溶解于甲苯中并再次浓缩，得到为主要异构体的产物。所述材料含有约30％相应的3-乙酯2-羧酸异构体。主要异构体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.5(1H，br)，8.67(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝2Hz)，7.31(2H，dd，J～9，6Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：304(M+H⁺，80)，326(M+Na⁺，30).

步骤7：合成5-(4-氟苄基)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-2-吡啶甲酸乙酯

将5-(4-氟苄基)-2，3-吡啶二甲酸2-乙酯(28g，92mmol)、二苯基磷酰叠氮(29.7mL，138mmol)和Et₃N(38.5mL，276mmol)在t-BuOH(250mL)中的溶液回流加热5小时，并在室温放置3天。真空除去溶剂后，加入EtOAc，并将混合物用NH₄Cl溶液、NaHCO₃溶液和盐水洗涤，然后干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用30％EtOAc/己烷洗脱，得到为主要异构体的产物。所述材料含有约30％的相应的3-乙酯2-(叔丁氧基)羰基氨基异构体。主要异构体：

        ¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.96(1H，s)，8.30(1H，d，J＝2Hz)，8.24(1H，d，J＝2Hz)，7.27(2H，m)，7.11(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.01(2H，s)，1.43(9H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)；AP⁺MS：375(M+H⁺，100).

步骤8：合成3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯

将5-(4-氟苄基)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-2-吡啶甲酸酯(29g，77mmol)在CH₂Cl₂(200mL)和三氟乙酸(60mL)中的溶液于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，把粗产物溶解于EtOAc中，并用NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，并通过硅胶色谱法进行纯化，用20-60％EtOAc/己烷洗涤，获得产物，为淡黄色固体：

                                                               ¹H NMR(d₆-DMSO)δ7.76(1H，d，J＝1.7Hz)，7.25(2H，m)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，6.92(1H，d，J＝1.7Hz)，6.62(2H，br s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)；AP⁺MS：275(M+H⁺，100)；HRMS计算：C₁₅H₁₅FN₂O₂+H⁺275.1196.实测：275.1206.

步骤9：合成3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-5-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酸乙酯

把3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.32g，8.75mmol)加到3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯(2g，7.29mmol)在DCE(20mL)内的溶液中，并将溶液回流加热1小时。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱法进行纯化，用0-5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得产物，为琥珀色油状物：

         ¹H NMR(CDCl₃)δ8.96(1H，br s)，8.32(1H，d，J ＝1.8Hz)，7.17(2H，dd，J～9，6Hz)，7.00(2H，t，J～9Hz)，4.53(2H，t，J＝7Hz)，4.29(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，s)，3.54(2H，s)，1.48(3H，t，J＝7Hz)，1.33(3H，t，J＝7Hz).

步骤10：合成7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

把2M NaOEt在EtOH中的溶液(5.87mL，11.74mmol)加到3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-5-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.28g，5.87mmol)在EtOH(23mL)内的溶液中，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用浓HCl中和，并真空浓缩。把所得材料用EtOH和1∶1盐水/水的混合物研制，然后过滤，得到产物，为淡棕色固体：

                                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.54(1H，br s)，8.54(1H，d，J＝1.4Hz)，7.44(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8，6Hz)，7.17(2H，t，J～9Hz)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₁₈H₁₅FN₂O₄+H⁺：343.1094.实测：343.1088.

实施例2：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(35mg，0.102mmol)和2-甲氧基乙胺(384mg，5.11mmol)的混合物在密封管中于120℃加热18小时。将该材料用热EtOH研制并过滤，得到产物，为白色固体：

                                                                ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.37(1H，br)，7.39(1H，br)，7.31(2H，br t，J～8Hz)，7.15(2H，br t，J～9Hz)，4.07(2H，br)，3.47(4H，br)，3.33(3H，s)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1360.实测：372.1372.

实施例3：7-苄基-N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1-8.合成3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯

用类似于实施例1、步骤2-8中所描述的方法，由3-苯基丙醛和2-氨基富马酸二乙酯制备本标题化合物。获得产物，为淡棕色固体：

                              ¹H NMR(d₆-DMSO)δ7.77(1H，d，J＝1.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.21(3H，m)，6.94(1H，d，J＝1.6Hz)，6.62(2H，br s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，3.97(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₁₅H₁₆N₂O₂+H⁺：257.1290.实测：257.1286.

步骤9-10：7-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例1、步骤9-10中所描述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸乙酯制备本标题化合物。获得产物，为白色固体。

                                                              ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.72(1H，br s)，8.24(1H，br s)，7.36-7.23(6H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.06(2H，s)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：325(M+H⁺，75)，347(M+Na⁺，26)；分析计算：C₁₈H₁₆N₂O₄：C，53.61；H，3.99；N，6.94.实测：C，53.40；H，3.92；N，6.92.

合成7-苄基-N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例2中所描述的方法，将7-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯用环丙基甲胺处理。获得产物，为白色固体：

                                                ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.85(1H，br)，10.11(1H，br)，8.20(1H，br m)，7.39-7.25(6H，br m)，4.01(2H，br s)，3.33-3.13(2H，br m)，1.20-0.90(1H，m)，0.44(2H，m)，0.19(2H，m)；RRMS计算：C₂₀H₁₉N₃O₃+H⁺：350.1505.实测：350.1517.

实施例4：7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

步骤1：合成5-苄基-3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯

把1M BH₃·SMe₂在CH₂Cl₂中的溶液(7mL，7mmol)滴加到3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯(600mg，2.34mmol)和4-甲基磺酰基苯甲醛(647mg，3.51mmol)在CH₂Cl₂(8mL)和HOAc(4mL)内的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟，再加入一定量的1M BH₃·SMe₂(2mL，2mmol)和4-甲基磺酰基苯甲醛(160mg，3.51mmol)。于室温搅拌过夜后，将溶液真空浓缩，溶解于CH₂Cl₂，并用NaHCO₃溶液洗涤。把有机层干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法进行纯化，用0-5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱。获得产物，为琥珀色泡沫状物：

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ8.31(1H，br m)，7.97(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.22(3H，m)，7.02(2H，dd，J＝8，2Hz)，6.58(1H，s)，4.46(2H，br)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，3.04(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₄N₂O₄S+H⁺：425.1535.实测：425.1524.

步骤2：合成5-苄基-3-{(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯

将5-苄基-3-{[4-(甲基磺酰基)苄基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯(0.54g，1.27mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.21mL，1.67mmol)在DCE(6mL)中的溶液回流加热2.5小时。冷却至室温后，将溶液用CH₂Cl₂稀释，并用NaHCO₃溶液洗涤。把有机层干燥并浓缩，获得产物：

                                    ¹H NMR(CDCl₃)δ8.62(1H，d，J＝2Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.28(3H，m)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，6.97(2H，dd，J＝8，2Hz)，5.52(1H，d，J＝15Hz)，4.38(2H，m)，4.22(1H，d，J＝15Hz)，4.01(2H，m)，3.92(2H，m)，3.24(1H，d，J＝16Hz)，3.11(1H，d，J＝16Hz)，3.02(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₈H₃₀N₂O₇S+H⁺：539.1852.实测：539.1854.

步骤3：合成7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

把1M NaOEt在EtOH中的溶液(2.5mL，2.5mmol)滴加到5-苄基-3-{(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)[4-(甲基磺酰基)苄基]-氨基}-吡啶-2-甲酸乙酯(690mg，1.26mmol)在EtOH(6mL)内的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟，用1M HCl(2.5mL)中和，并将所得沉淀物经由过滤收集，用1∶1水/EtOH洗涤。获得产物，为灰白色固体：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ14.07(1H，br s)，8.56(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，7.30(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.02(3H，m)，5.40(2H，br s)，4.53(2H，q，J＝7Hz)，4.04(2H，s)，3.01(3H，s)，1.48(3H，s)；HRMS计算：C₂₆H₂₄N₂O₆S+H⁺：493.1433.实测：493.1422.

实施例5：7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将7-苄基4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(40mg，0.080mmol)和4-(氨基甲基)吡啶(122μL，1.2mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在密封管中，在微波炉中于120℃加热30分钟。把反应混合物减压浓缩，重置于CH₂Cl₂中，并用1N HCl和盐水的混合物洗涤。将有机层干燥并蒸发，获得产物，为浅绿色固体：

      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.81(1H，br t，J＝6Hz)，8.69(2H，d，J＝7Hz)，8.65(1H，d，J＝1Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.76(2H，d，J＝6Hz)，7.31(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，s)，7.03(2H，m)，5.43(2H，br s)，4.86(2H，d，J＝6Hz)，4.08(2H，s)，3.03(3H，s)；HRMS计算：C₃₀H₂₆N₄O₅S+H⁺：555.1702.实测：555.1699.

实施例6：7-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯

用类似于实施例1、步骤10-11中所述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸甲酯制备本标题化合物。获得产物，为棕褐色固体：

                                                              ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.9(1H，br)，11.59(1H，s)，8.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.43(1H，d，J＝1.6Hz)，7.33-7.20(5H，m)，4.11(2H，s)，3.74(3H，s)；HRMS计算：C₁₇H₁₄N₂O₄+H⁺：311.1032.实测：311.1025.

实施例7：7-苄基-N，4-二羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把7-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(21mg，68，mol)、羟基胺盐酸盐(75mg，1.1mmol)和4.63M NaOMe/MeOH(0.1mL，463μmol)在4∶1 EtOH/水(1.25mL)中的混合物回流加热2小时。将混合物用浓HCl中和，用水稀释，并将所得固体经由过滤收集。将滤饼用EtOAc/MeOH研制，获得淡棕色固体产物：

                                                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.86(2H，br)，9.78(1H，br)，8.50(1H，br)，7.50-7.10(6H，m)，4.10(2H，br s)；HRMS计算：C₁₆H₁₃N₃O₄+H⁺：312.0984.实测：312.0987.

实施例8：7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

步骤1：合成(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛

把草酰氯(0.87mL，10mmol)滴加到DMSO(0.71mL，10mmol)在CH₂Cl(7mL)内的冷却至-78℃的溶液中。于此温度搅拌15分钟后，滴加1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(1g，7.7mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，并滴加Et₃N(2.8mL，20mmol)。把反应温热至室温后，加入NaHCO₃溶液，并将混合物用CH₂Cl₂萃取(6×)。把合并的有机层干燥并浓缩，得到产物，为油状物：

                                    ¹H NMR(CDCl₃)δ9.60(1H，s)，4.16(2H，s)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝8Hz)，2.11(2H，m).

步骤2：合成5-(4-氟苄基)-3-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯

以类似于实施例5、步骤1中所述的方法，将(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛和3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯进行处理，获得产物，为琥珀色油状物：

                                       ¹H NMR(CDCl₃)δ7.89(1H，d，J＝1.4Hz)，7.83(1H，br t，J～6Hz)，7.15(2H，dd，J～9，6Hz)，6.98(2H，t，J～9Hz)，6.92(1H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，3.49(2H，m)，3.41(2H，t，J ＝7Hz)，3.35(2H，q，J＝6Hz)，2.36(2H，t，J＝8Hz)，1.99(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₁H₂₄FN₃O₃+H⁺：386.1880.实测：386.1880.

步骤3-4：合成7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

以类似于实施例1、步骤10-11的方法，由5-(4-氟苄基)-3-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸乙酯制备本标题化合物：

             ¹H NMR(CDCl₃)δ8.50(1H，d，J＝1.4Hz)，8.11(1H，s)，7.26(2H，m)，7.00(2H，ddd，J～9，9，2Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.33(2H，br t，J～7Hz)，4.14(2H，s)，3.52-3.44(4H，m)，2.35(2H，t，J＝8Hz)，2.00(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₄FN₃O₅+H⁺：454.1778.实测：454.1787.

实施例9：N-环丙基-7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(47mg，104mol)和环丙胺(0.1mL，1.44mmol)在EtOH(3mL)中的混合物，在微波炉中于120℃加热20分钟。将混合物真空浓缩，用EtOH研制，经由过滤收集产物，为白色固体：

                                                    ¹H NMR(CDCl₃)δ10.06(1H，d，J＝3Hz)，8.57(1H，d，J＝1.2Hz)，8.08(1H，s)，7.25(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.00(2H，t，J＝8.5Hz)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7.4Hz)，3.41(2H，t，J＝7Hz)，2.95(1H，m)，2.32(2H，t，J＝8Hz)，1.97(2H，m)，0.90(2H，m)，0.69(2H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₅FN₄O₄+H⁺：465.1938.实测：465.1932.

实施例10：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(4-吗啉代)乙胺，制备本标题化合物。将反应混合物真空浓缩，并通过反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为灰白色刚硬泡沫状物：

                                                                   ¹H NMR(CDCl₃)δ10.46(1H，br t，J～6Hz)，8.59(1H，d，J＝1.3Hz)，8.12(1H，s)，7.24(2H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，4.32(2H，br t，J＝7Hz)，4.16(2H，s)，3.98(4H，br)，3.91(2H，q，J＝6Hz)，3.77(2H，br)，3.50(4H，m)，3.39(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，br)，2.41(2H，t，J＝8Hz)，2.05(2H，m)；ES⁺MS：538(M+H⁺，100).

实施例11：7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

步骤1：合成N-[5-苄基-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基]甘氨酸

把3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯(0.543g，2.12mmol)和二羟乙酸一水合物(0.254g，2.76mmol)在EtOH(6mL)中的混合物回流加热1小时.将混合物冷却至室温，并加入NaCNBH₃(266mg，4.23mmol)。于室温搅拌2小时后，用水中止反应，并减压除去EtOH。将含水混合物用CH₂Cl₂萃取，并将有机层干燥并浓缩。把残余材料用EtOAc/己烷研制并过滤，获得产物，为淡棕色固体：

      ¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.2(1H，br)，7.92(1H，br t，J＝4.8Hz)，7.76(1H，s)，7.26(4H，m)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，7.00(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，3.86(2H，br)，1.27(3H，t，J＝7Hz).

步骤2：合成5-苄基-2-(乙氧基羰基)-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)吡啶-3-胺

把HATU(494mg，1.3mmol)通过刮铲加到N-[5-苄基-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基]甘氨酸(328mg，1.04mmol)、吗啉(0.113mL，1.3mmol)和Et₃N(0.18mL，1.3mmol)在DMF(6mL)内的溶液中。于室温搅拌45分钟后，真空除去溶剂，把所得材料溶解于CH₂Cl₂，并用水洗涤。把有机层干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法进行纯化，用0-5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，获得产物：

                                 ¹H NMR(CDCl₃)δ8.57(1H，br)，7.94(1H，s)，7.23(3H，m)，7.15(2H，m)，6.68(1H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，3.90(2H，d，J＝4.2Hz)，3.68(6H，br)，3.43(2H，br)1.42(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：384(M+H⁺，70).

步骤3-4：合成7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用实施例5、步骤2-3中所述的方法，由5-苄基-2-(乙氧基羰基)-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)吡啶-3-胺和3-氯-3-氧代丙酸乙酯，通过两个步骤制备本标题化合物。获得产物，为白色固体：

                              ¹H NMR(CDCl₃)δ14.2(1H，br)，8.53(1H，s)，7.32(3H，m)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，7.05(1H，s)，4.93(2H， s)，4.49(2H，q，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.70(2H，m)，3.66(2H，m)，3.54(4H，m)，1.45(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：452(M+H⁺，100).

实施例12：7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所示的方法，由7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物。获得产物，为白色固体：

                                    ¹H NMR(CDCl₃)δ10.14(1H，br)，8.59(1H，s)，7.37-7.27(3H，m)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，7.01(1H，s)，4.93(2H，s)，4.15(2H，s)，3.70-3.61(6H，m)，3.56(4H，m)，3.52(2H，m)，339(3H，s)；ES⁺MS：481(M+H⁺，100).

实施例13：4-羟基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和异丁胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.82(1H，br，8.22(1H，s)，7.35-7.22(6H，m)，4.03(2H，s)，3.11(2H，br)，1.77(1H，m)，0.92(6H，d，J＝6.5Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₁N₃O₃+H⁺：352.1661.实测：352.1645.

实施例14：N-环庚基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环庚胺，获得产物，为白色固体：

                                                                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.75(1H，br)，8.23(1H，s)，7.38(1H，s)，7.35-7.20(5H，m)，4.04(2H，s)，4.00(1H，m)，1.88-1.34(12H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₅N₃O₃+H⁺：392.1974实测：392.1956.

实施例15：N-环戊基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环戊胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.75(1H，br)，8.24(1H，s)，7.35(1H，s)，732-7.20(5H，m)，4.21(1H，m，J＝6.7Hz)，4.04(2H，s)，1.93-1.35(8H，m)；分析计算：C₂₁H₂₁N₃O₃.1.90HCl：C，58.29；H，5.33；N，9.71.实测：C，58.31；H，5.33；N，9.85.

实施例16：N-环丁基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.00(1H，br)，8.23(1H，br)，7.38-7.25(6H，m)，4.41(1H，m，J＝7.7Hz)，4.04(2H，br s)，2.27(2H，br m)，1.93(2H，br m)，1.71(2H，br m)；分析计算：C₂₀H₁₉N₃O₃.0.45 CH₂Cl₂：C，63.37；H，5.18；N，10.84.实测：C，63.62；H，5.29；N，10.97.

实施例17：4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.80(1H，br)，9.23(1H，br)，7.35-7.22(6H，m)，4.03(2H，br s)，3.45(4H，br m)，3.28(3H，s)；分析计算：C₁₉H₁₉N₃O₄.0.25CH₂Cl₂：C，61.72；H，5.25；N，11.22.实测：C，61.44；H，4.90；N，11.28.

实施例18：4-羟基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和苯乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.90(1H，br)，10.65(1H br)，8.30(1H，br)，7.37-7.22(11H，m)，4.04(2H，br s)，3.53(2H，m，J～5Hz)，2.83(2H，t，J＝7Hz)；分析计算：C₂₄H₂₁N₃O₃.0.25 CH₂Cl₂：C，69.45；H，5.12；N，9.92.实测：C，69.40；H，4.92；N，10.11.

实施例19：4-羟基-2-氧代-N-(1-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和α-甲基苄胺，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.40(1H，br)，10.80(1H，br)，8.35(1H，br)，7.35-7.24(11H，m)，5.14(1H，m)，4.05(2H，br s)，1.46(3H，br)；HRMS计算：C₂₄H₂₁N₃O₃+H⁺：400.1661.实测：400.1670.

实施例20：N-(环己基甲基)-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环己基甲胺，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.80(1H，br)，8.32(1H，br s)，7.39(1H，s)，7.35-7.22(5H，m)，4.05(2H，br s)，3.17(2H，t，J＝6Hz)，1.71-0.79(11H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₅N₃O₃+H⁺：392.1974.实测：392.1956.

实施例21：N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和糠胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.13(1H，br)，11.12(1H，br)，10.15(1H，br)，8.20(1H，br s)，7.57(1H，s)，7.31-7.20(6H，m)，6.38(1H，s)，6.27(1H，br s)，4.48(2H，br)，4.01(2H，br s)；HRMS计算：C₂₁H₁₇N₃O₄+H⁺：376.1297.实测：376.1286.

实施例22：N-环己基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环己胺获得产物，为白色固体：

                                                                     ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.60(1H，br)，8.33(1H，br)，7.39(1H，s)，7.35-7.22(5H，m)，4.05(2H，br s)，3.82(1H，m)，1.85(2H，m)，1.67(2H，m)，1.56(1H，m)，1.38-1.27(5H， m)；HRMS计算：C₂₂H₂₃N₃O₃+H⁺：378.1810.实测：378.1822.

实施例23：4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和噻吩-2-甲胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.25(1H，br)，11.10(1H，br)，10.2(1H，br)，8.28(1H，br s)，7.38(1H，br s)，7.34-7.22(6H，m)，7.04(1H，s)，6.97(1H，d，J＝4.3Hz)，4.68(2H，br)，4.04(2H，br s)；HRMS计算：C₂₁H₁₇N₃O₃S+H⁺：392.1069.实测：392.1070.

实施例24：N-环丙基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，并用二甲基乙酰胺作为反应溶剂，由4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丙胺制备本发明化合物。获得产物，为白色固体：

                                                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.86(1H，s)，10.87(1H，s)，10.14(1H，s)，8.20(1H，s)，7.38-7.25(6H，m)，4.01(2H，br s)，2.79(1H，m)，0.70(2H，m)，0.45(2H，m)；HRMS计算：C₁₉H₁₇N₃O₃+H⁺：336.1348.实测：336.1347.

实施例25：N-环丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.90(1H，br)，10.50(1H，br)，8.33(1H，br)，7.39(1H，br s)，7.31(2H，m)，7.15(2H，t，J～9Hz)，4.42(1H，m，J＝8Hz)，4.06(2H，br s)，2.29(2H，m)，1.95(2H，m)，1.71(2H， m)；HRMS计算：C₂₀H₁₈FN₃O₃+H⁺：368.1410.

实测：368.1410.

实施例26：N-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.80(1H，br)，10.35(1H，br)，8.35(1H，br)，7.38(1H，s)，7.30(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.7Hz)，4.06(2H，br s)，2.85(1H，m)，0.74(2H，m)，0.51(2H，m)；HRMS计算：C₁₉H₁₆FN₃O₃+H⁺：354.1254.实测：354.1255.

实施例27：7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和糠胺制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.70(1H，br)，8.39(1H，br s)，7.61(1H，s)，7.40(1H，s)，7.31(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，6.42(1H，s)，6.33(1H，s)，4.54(2H，s)，4.08(2H，s)；HRMS计算：C₂₁H₁₆FN₃O₄+H⁺：394.1202.实测：394.1195.

实施例28：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                      ¹H NMR(d₆-DMSO)δ1.88(1H，br)，10.82(1H，br)，10.12(1H，br)，8.20(1H，m)，7.38(1H，s)，7.29(2H，m)，7.17(2H，m)，4.01(2H，s)，3.27-3.22(6H，m)，2.21(2H，t，J＝8Hz)，1.91(2H，m)，1.69(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₃FN₄O₄+H⁺：439.1782.实测：439.1774.

实施例29：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(1-吡咯烷基)乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.61(1H，br)，8.28(1H，br s)，7.36(1H，s)，7.30(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，4.04(2H，s)，3.41(2H，m)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54-2.48(4H，m)，1.68(4H，m)；ES⁺MS：411(M+H⁺，100).

实施例30：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-(四氢-2-呋喃基甲基)胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                              ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.9(1H，br)，10.60(1H，br)，8.37(1H，br)，7.39(1H，s)，7.30(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.6Hz)，4.06(2H，br s)，3.96(1H，m)，3.80(1H，q，J～7Hz)，3.64(1H，q，J～7Hz)，3.50-3.20(2H，m)，2.00-1.524H，m)；ES⁺MS：398(M+H⁺，100).

实施例31：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(1-哌啶基)乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

             ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.75(1H，br)，10.70(1H，br)，10.15(1H，br)，8.20(1H，m)，7.38-7.11(5H，m)，4.01(2H，s)，3.39(2H，m)，2.38(6H，m)，1.50(4H，m)，1.39(2H，m)；ES⁺MS：425(M+H⁺，100).

实施例32：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                    ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.40(1H，br)，11.31(1H，br)，10.15(1H，br)，8.48(2H，br m)，8.20(1H，br s)，7.29(5H，m)，7.14(2H，t，J＝8.7Hz)，4.52(2H，brm)，4.01(2H，s)；ES⁺MS：405(M+H⁺，100).

实施例33：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(氨基甲基)吡啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

           ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.30(1H，br)，11.21(1H，br)，10.20(1H，br)，8.52(1H，d，J＝4.2Hz)，8.26(1H，br s)，7.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.36-7.24(5H，m)，7.15(2H，t，J＝8.9Hz)，4.62(2H，br m)，4.04(2H，s)；ES⁺MS：405(M+H，100).

实施例34：7-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-(氨基甲基)吡啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.32(1H，br)，11.29(1H，br)，10.17(1H，br)，8.56(1H，s)，8.44(1H，br)，8.18(1H，br)，7.73(1H，m)，7.30-7.27(4H，m)， 7.14 (2H，t，J＝8.6Hz)，4.55(2H，m)，4.01(2H，s)；ES⁺MS：405(M+H⁺，100).

实施例35：7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和六氢-1-H-氮杂_-1-胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

           ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.90(1H，br)，11.80(1H，br)，10.13(1H，br)，8.15(1H，br s)，7.23(3H，m)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，3.97(2H，s)，2.94(4H，m)， 1.59(8H，m)；ES⁺MS：411(M+H⁺，100).

实施例36：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(4-吗啉代)乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

           ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.79(1H，s)，10.76(1H，br s)10.12(1H，br)，8.18(1H，m)，7.35-7.24(3H，m)，7.12(2H，br m)，3.98(2H，br s)，3.56(4H，m)，3.40(2H，m)，2.39(6H，m)；ES⁺MS：427(M+H⁺，100).

实施例37：7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(3-氨基丙基)吗啉制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

          ¹H NMR(CF₃CO₂D)δ8.71(1H，s)，8.47(1H，s)，7.28(2H，dd，J＝8.5，5.3Hz)，7.13(2H，t，J＝8.5Hz)，4.41(2H，s)，4.38(2H，m)，4.13(2H，m)，3.82(4H，m)，3.54(2H，t，J＝8Hz)，3.43(2H，m)，2.41(2H，m)；ES⁺ MS：441(M+H，100).

实施例38：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(2-氨基乙基)吡啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

         ¹H NMR(CF₃CO₂D)δ8.84(1H，d，J＝6Hz)，8.79(1H，s)，8.71(1H，t，J＝8Hz)，8.55(1Hs)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，t，J＝7Hz)，7.35(2H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，7.20(2H，t，J＝8.6Hz)，4.48(2H，s)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：4419(M+H⁺，100).

实施例39：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例11中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和氢氧化铵制备本标题化合物，获得产物，为浅黄色固体：

               ¹H NMR(CF₃CO₂D)δ8.77(1H，s)，8.51(1H，s)，7.29(2H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，7.13(2H，t，J＝8.6Hz)，4.43(2H，s)；ES⁺ MS：314(M+H⁺，100).

实施例40：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例11中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(1H-咪唑-4-基)乙胺制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：

                          ¹H NMR(CF₃CO₂D)δ8.66(1H，s)，8.60(1H，s)，8.43(1H，s)，7.39(1H，s)，7.22(2H，m)，7.08(2H，t，J＝8.4Hz)，4.36(2H，s)，4.00(2H，br，t，J＝6Hz)，3.29(2H，brt，J＝6Hz)；ES⁺ MS：408(M+H⁺，100).

实施例41：7-苄基-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例10、步骤1-4中所描述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                        ¹H NMR(CDCl₃)δ13.9(1H，br)，8.54(1H，s)，8.11(1H，s)，7.52-7.21(5H，m)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.34(2H，br t，J＝7Hz)，4.18(2H，s)，3.52(2H，br t，J＝7Hz)，3.44(2H，t，J＝7Hz)，2.33(2H，t，J＝8Hz)，1.98(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：458(M+Na⁺，100).

实施例42：苄基-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：

                           ¹H NMR(CDCl₃)δ10.23(1H，br d，J＝7Hz)，8.58(1H，s)，8.02(1H，s)，7.33-7.20(5H，m)，4.53(1H，m)，4.35(2H，br t，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，3.52(2H，t，J＝7Hz)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，2.41(2H，m)，2.28(2H，t，J＝8Hz) ，2.08(2H，m)，1.93(2H，m)，1.80(2H，m)；HRMS计算：C₂₆H₂₈N₄O₄+H⁺：461.2189，实测：461.2205.

实施例43：7-苄基-N-环丙基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                    ¹H NMR(CDCl₃)δ10.04(1H，br d，J＝3.4Hz)，8.61(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，s)，7.03(2H，m)，5.39(2H，br)，4.05(2H，s)，3.01(3H，s)，2.97(1H，m)，0.90(2H，m)，0.70(2H，m)；HRMS计算：C₂₇H₂₅N₃O₅S+H⁺：504.1593.实测：504.1581.

实施例44：7-苄基-N-环丁基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.19(1H，br d，J＝7.4Hz)，8.61(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(3H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，7.03(2H，m)，5.41(2H，br)，4.54(1H，m)，4.05(2H，s)，3.02(3H，s)，2.44(2H，m)，2.08(2H，m)，1.83(2H，m)；HRMS计算：C₂₈H₂₇N₃O₅S+H⁺：518.1740.实测：518.1741.

实施例45：7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                          ¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(1H，br m)，8.61(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8Hz) ，7.29(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.02(2H，M)，5.41(2H，br)，4.05(2H，s)，3.67(2H，m)，3.60(2H，m)，3.40(3H，s)，3.01(3H，s)；HRMS计算：C₂₇H₂₇N₃O₆S+H⁺：522.1699.实测：522.1686.

实施例46：7-苄基-N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和糠胺制备本标题化合物，获得产物，为浅淡棕色固体：

                                     ¹H NMR(CDCl₃)δ10.37(1H，br t，J＝5.5Hz)，8.62(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，s)，7.30(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.03（2H，m)，6.33(2H，m)，5.40(2H，br)，4.66(2H，br d，J＝5.5Hz)，4.05(2H，s)，3.01(3H，s)；HRMS计算：C₂₉H₂₅N₃O₆S+H⁺：544.1542.实测：544.1534.

实施例47：7-苄基-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例5、步骤1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和1-甲基-2-咪唑甲醛制备本标题化合物。获得产物，为灰白色固体：

                                                                       ¹H NMR(CDCl₃)δ13.7(1H，br)，8.50(2H，s)，7.28-7.21(5H，m)，6.99(1H，br s)，6.81(1H，s)，5.66(2H，br)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，3.72(3H，s)，1.46(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₂N₄O₄+H⁺：419.1719.实测：419.1711.

实施例48：7-苄基-N-环丙基-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例11中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.02(1H，br)，8.57(1H，s)，8.45(1H，br s)，7.30-7.21(5H，m)，7.01(1H，br s)，6.83(1H，s)，5.69(2H，br)，4.17(2H，s)，3.67(3H，s)，2.95(1H，m)，0.91(2H，m)，0.71(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₃N₅O₃+H⁺：430.1879.实测：430.1877.

实施例49：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例6中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(1H，br m)，8.55(1H，s)，8.06(1H，s)，7.24(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，4.35(2H，t，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，3.65(2H，m)，3.59(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，m)，3.42(3H，s)，2.31(2H，t，J＝8Hz)，1.97(2H，m)；ES⁺MS：483(M+H⁺，100).

实施例50：7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例6中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物。获得产物，为淡棕色粉末：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.14(1H，br)，8.58(2H，br)，7.32-7.15(5H，m)，7.12(1H，br)，6.88(1H，br s)，5.97(2H，br)，4.22(2H，s)，3.70(3H，s)，3.67(2H，q，J～5Hz)，3.60(2H，t，J～5Hz)，3.42(3H，s)；ES⁺MS：483(M+H⁺，100).

实施例51：7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例11中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                   ¹H NMR(CDCl₃)δ10.48(1H，br t，J＝6Hz)，8.62(1H，d，J＝1.1Hz)，8.58(2H，d，J＝6Hz)，7.38-7.29(3H，m)，7.27(2H，d，J＝6Hz)，7.19(2H，d，J＝7Hz)，7.02(1H，s)，4.93(2H，s)，4.65(2H，d，J＝6Hz)，4.16(2H，s)，3.69(4H，m)，3.57(2H，m)，3.51(2H，m)；ES⁺MS：514(M+H⁺，100).

实施例52：7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例12中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制备本标题化合物。获得产物，为白色固体：

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ14.4(1H，br)，10.84(1H，brt，J＝6Hz)，8.83(2H，d，J＝6.5Hz)，8.63(1H，s)，8.10(1H，s)，7.79(2H，d，J＝6.5Hz)，7.24(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.6Hz)，4.86(2H，d，J＝6Hz)，4.38(2H，t，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，3.54-3.47(4H，m)，2.40(2H，t，J＝8Hz)，2.04(2H，m)；ES⁺MS：516(M+H⁺，100).

实施例53：7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例5、步骤1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和环丙烷甲醛制备本标题化合物，获得产物，为棕褐色蜡状物：

                                                   ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.65(1H，br)，8.47(1H，s)，8.03(1H，s)，7.34-7.28(4H，m)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，4.07(2H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.10(1H，m)，0.38(4H，m)；HRMS计算：C₂₂H₂₂N₂O₄+H⁺：379.1658.实测：379.1673.

实施例54：7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：

              ¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(1H，br t，J＝5Hz)，8.59(1H，d，J＝1.3Hz)，7.46(1H，s)，7.34(2H，m)，7.26(1H，m)，7.20(2H，d，J＝7Hz)，4.16(2H，s)，4.08(2H，d，J＝7Hz)，3.64(2H，q，J～5Hz)，3.58(2H，t，J～5Hz)，3.40(3H，s)，1.00(1H，m)，0.46(2H，m)，0.39(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₅N₃O₄+H⁺：408.1923.实测：408.1914.

实施例55：7-苄基-N-环丁基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：

       ¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(1H，br d，J＝7Hz)，8.59(1H，s)，7.46(1H，s)，7.35(2H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，4.53(1H，m)，4.17(2H，s)，4.08(2H，d，J＝7Hz)，2.42(2H，m)，2.09(2H，m)，1.80(2H，m)，1.01(1H，m)，0.50(2H，m)，0.40(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₅N₃O₃+H⁺：404.1974.实测：404.1971.

实施例56：7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例5、步骤1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和吗啉-4-基乙醛(Duhamel，L.等人；Bull.Soc.Chim.Fr.；1968；4423-4428)制备本标题化合物，获得产物，为琥珀色玻璃状物：

                     ¹H NMR(CDCl₃)δ8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.45(1H，br)，7.35-7.26(4H，m)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，4.72(2H，br)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，4.22(2H，s)，4.02(6H，br)，3.06(4H，br)，1.46(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₇N₃O₅+H⁺：438.2029.实测：438.2021.

实施例57：7-苄基-N-环丁基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：

                ¹H NMR(CDCl₃)δ10.01(1H，br d，J＝5Hz)，8.70(1H，s)，8.61(1H，s)，7.39(2H，d，J＝7.7Hz)，7.30(2H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，m)，4.89(2H，m)，4.52(1H，m)，4.26(4H，m)，4.07(2H，m)，3.50(2H，m)，3.18(2H，m)，3.09(2H，m)，2.43(2H，m)，2.06(2H，m)，1.81(2H，m)；HRMS计算：C₂₆H₃₀N₄O₄+H⁺：463.2345.实测：463.2343.

实施例58：7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和N-(3-氨基丙基)吗啉制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ13.29(1H，br)，10.31(1H，t，J＝6Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(3H，m)7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(1H，s)，7.03(2H，m)，5.40(2H，br)，4.32(2H，m)，4.06(2H，s)，3.97(2H，m)，3.60(2H，m)，3.46(2H，m)，3.08(2H，m)，3.02(3H，s)，2.87(2H，m)，2.34(2H，m)；HRMS计算：C₃₁H₃₄N₄O₆S+H⁺：591.2277.实测：591.2277.

实施例59：7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和N-(2-氨基乙基)吡咯烷制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                          ¹H NMR(CDCl₃)δ12.80(1H，br)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，s)，7.01(2H，m)，5.41(2H，br)，4.05(2H，s)，4.02(2H，q，J＝6.6Hz)，3.87(2H，br)，3.36(2H，t，J＝7Hz)，3.02(3H，s)，2.89(2H，m)，2.24(2H，br)，2.10(2H，br)；HRMS计算：C₃₀H₃₂N₄O₅S+H⁺：561.2172.实测：561.2166.

实施例60：7-苄基-4-羟基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例5、步骤1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和2-噻唑甲醛制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.49(1H，s)，8.05(1H，s)，7.68(1H，d，J＝3.3Hz)，7.65(1H，d，J＝3.3Hz)，7.28-7.15(5H，m)，5.69(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，4.09(2H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₂H₁₉N₃O₄S+H⁺：422.1175.实测：422.1164.

实施例61：7-苄基-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

               ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.27(1H，d，J＝7)，8.56(1H，s)，8.13(1H，s)，7.70(1H，d，J＝3.2Hz)，7.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28-7.16(5H，m)，5.78(2H，s)，4.41(1H，m)，4.09(2H，s)，2.29(2H，m)，2.05(2H，m)，1.71(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₂N₄O₃S+H⁺：447.1491.实测：447.1487.

实施例62：7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-苄基-4-羟基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

          ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.21(1H，t，J＝5Hz)，8.56(1H，s)，8.12(1H，s)，7.69(1H，d，J＝3.2Hz)，7.67(1H，d，J＝3.2Hz)7.28-7.22(4H，m)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，5.78(2H，s)，4.09(2H，s)，3.56-3.48(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS计算：C₂₃H₂₂N₄O₄S+H⁺：451.1440.实测：451.1428.

实施例63：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例5、步骤1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯和4-甲磺酰基苯甲醛制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                                     ¹HNMR(d₆-DMSO)δ8.49(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，dd，J＝8.2，6Hz)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，5.51(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.04(2H，s)，3.15(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：511(M+H⁺，100).

实施例64：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                            ¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(1H，br t，J＝5Hz)，8.58(1H，d，J＝1.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01-6.98(5H，m)，5.44(2H，br)，4.02(2H，s)，3.68(2H，q，J＝5.2Hz)，3.60(2H，t，J＝5.2Hz)；3.41(3H，s)，3.03(3H，s)；ES⁺ MS：540(M+H⁺，100).

实施例65：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                           ¹H NMR(CDCl₃)δ10.59(1H，t，J～6Hz)，8.64(2H，d，J＝6Hz)，8.62(1H，d，J＝1.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝6Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.00(4H，m)，5.43(2H，br)，4.78(2H，d，J＝6Hz)，4.05(2H，s)，3.04(3H，s)；ES⁺MS：573(M+H⁺，100).

实施例66：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-(氨基甲基)吡啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ10.82(1H，br t，J＝6Hz)，8.79(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5Hz)，8.61(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，s)，7.00(4H，m)，5.44(2H，br)，4.83(2H，d，J＝6Hz)，4.05(2H，s)，3.04(3H，s)；ES⁺ MS：573(M+H⁺，100).

实施例67：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(4-吗啉代)乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                     ¹H NMR(CDCl₃)δ13.49(1H，br)，10.45(1H，t，J＝6Hz)，8.57(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，s)，7.00(4H，m)，5.43(2H，br)，4.31(2H，m)，4.08(2H，m)，4.02(2H，s)，3.99(2H，m)，3.58(2H，m)，3.29(2H，m)，3.03(3H，s)，2.97(2H，m)；ES⁺MS：595(M+H⁺，100).

实施例68：4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例5、步骤1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-苄基吡啶-2-甲酸乙酯和4-硝基苯甲醛制备本标题化合物，获得产物，为淡棕色固体：

                                            ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.14(2H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，7.14(3H，m)，7.07(2H，m)，5.43(2H，br)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，1.21(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：460(M+H⁺，30).

实施例69：N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和糠胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                    ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.10(1H，br m)，8.21(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，s)，7.13(3H，m)，7.06(2H，m)，6.39(1H，br s)，6.27(1H，d，J＝3Hz)，5.48(2H，br)，4.45(2H，d，J＝5Hz)，3.91(2H，s)；HRMS计算：C₂₈H₂₂N₄O₆+H⁺：511.1618.实测：511.1609.

实施例70：4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为淡黄色固体：

                               ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.69(1H，br)，8.21(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，s)，7.13(3H，m)，7.07(2H，m)，5.49(2H，br s)，3.91(2H，s)，3.41(4H，m)，3.27(3H，s)；HRMS计算：C₂₆H₂₄N₄O₆+H⁺：489.1774.实测：489.1778.

实施例71：N-环丁基-4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                           ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.91(1H，d，J＝7.6Hz)，8.21(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，7.14(3H，m)，7.08(2H，m)，5.47(2H，br s)，4.40(1H，m)，3.91(2H，s)，2.24(2H，m)，1.86(2H，m)，1.67(2H，m)；HRMS计算：C₂₇H₂₄N₄O₅+H⁺：485.1825.实测：485.1815.

实施例72：1-[(4-氨基苯基)甲基]-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

通过在3％Pt-C存在下，将在THF中的N-环丁基-4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺进行氢化，制备本标题化合物。过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩。通过加入1当量浓盐酸，继之真空浓缩，并用Et₂O研制，获得产物，为棕褐色固体：

                              ¹H NMR(CD₃OD)δ7.76(1H，br)，7.32-7.27(8H，m)，7.16(2H，d，J＝7.5Hz)，5.57(2H，s)，4.57(1H，m)，4.19(2H，s)，2.44(2H，m)，2.13(2H，m)，1.86(2H，m)；HRMS计算：C₂₇H₂₆N₄O₃+H⁺：455.2083.实测：455.2088.

实施例73：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例6中所描述的方法，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-羟基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                           ¹H NMR(CDCl₃)δ10.38(1H，br m)，8.60(1H，s)，8.07(1H，s)，7.24(2H，m)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，4.36(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，s)，3.87(2H，t，J＝5Hz)，3.66(2H，m)，3.51(2H，t，J＝8Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，2.37(2H，t，J＝8Hz)，2.00(2H，m).

实施例74：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.75(1H，br s)，10.30(1H，br s)，8.39(0.47H，br s)，8.20(0.53H，br s)，7.36(1H，s)，7.30-7.26(2H，m)，7.14-7.10(2H，m)，4.00(2H，br s)，3.26-3.28(2H，m)，1.62(1H，t，J＝6.3Hz)，1.43-1.37(2H，m)，0.90(3H，s)，0.88(3H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₃+H⁺：384.1723.实测：384.1721.

实施例75：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.90(1H，br s)，10.40(1H，br s)，8.44(0.51H，br s)，8.20(0.49H，br s)，7.37(1H，br s)，7.31-7.27(2H，m)，7.15-7.13(2H，m)，4.01(2H，br s)，3.15(2H，br s)，1.79(1H，br s)，0.91(3H，s)，0.89(3H，s)；HRMS

计算：C₂₀H₂₀F₂N₃O₃+H⁺：370.1567.实测：370.1559.

实施例76：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-4-吗啉基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ12.94(1H，br s)，11.77(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.20(0.42H，br s)，8.16(0.58H，br s)，7.35-7.23(3H，m)，7.14-7.09(2H，m)，3.98(2H，s)，3.67-3.61(4H，m)，2.85-2.75(4H，m)；HRMS计算：C₂₀H₁₉F₂N₄O₄+H⁺：399.1469.实测：399.1459.

实施例77：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.81(1H，br s)，10.76(1H，br s)，10.11(1H，br s)，8.17(1H，br s)，7.35-7.25(3H，m)，7.16-7.09(2H，m)，3.98(2H，s)，3.29-3.21(2H，m)，2.48(2H，br s)，2.40-2.29(8H，m)，2.11(3H，s)1.65-1.56(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₈FN₅O₃+H⁺：454.2254.实测：454.2242.

实施例78：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.91(1H，br s)，10.90(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.42(1H，s)，8.39(1H，br s)，8.20-8.15(1H，m)，7.69-7.64(1H，m)，7.35-7.25(4H，m)，7.15-7.09(2H，m)，3.98(2H，s)，3.55-3.51(2H，m)，2.85-2.79(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₁₉FN₄O₃+H⁺：419.1519.实测：419.1512.

实施例79：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

HRMS计算：C₂₄H₂₄FN₃O₆+H⁺：470.1727.实测：470.1743.

实施例80：N-(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d-TFA)δ11.60(1H，br s)，8.73(1H，s)，8.45(1H，s)，7.26-7.22(2H，m)，7.11-7.07(2H，m)，5.16-5.11(1H，m)，4.38(2H，m)，3.84-3.73(1H，m)，3.65-3.44(3H，m)，2.95-2.85(1H，m)，2.69-2.59(1H，m)；HRMS计算：C₂₀H₁₈FN₃O₅S+H⁺：432.1029.实测：432.1049.

实施例81：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)δ；10.45(1H，br s)，8.45(1H br s)，7.41(1H，s)，7.31-7.28(2H，m)7.16-7.12(2H，m)，4.08(2H，s)，3.56-3.51(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.6Hz)，2.09(3H，s)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₃S+H⁺：388.1131.实测：388.1125.

实施例82：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.62(1H，br s)，10.41(1H，br s)，8.22(1H，br s)，7.30-7.20(3H，m)，7.14-7.05(2H，m)，4.01(2H，br s)，2.78(3H，br s)；HRMS计算：C₁₇H₁₄FN₃O₃+H⁺：328.1097.实测：328.1084.

实施83：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，使用2-(4-吗啉代)乙胺，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(1H，m)，8.58(1H，s)，7.14(3H，m)，7.03(2H，m)，4.93(2H，s)，4.12(2H，s)，3.86-3.99(8H，m)，3.75(2H，m)，3.68(2H，m)，3.56(4H，m)，3.40(2H，t，J＝5Hz)，2.93(2H，m)；HRMS计算：C₂₈H₃₂FN₅O₆+H⁺：554.2415.实测：554.140

实施例84：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例83的方法，用2-甲氧基乙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                            ¹H NMR(CDCl₃)δ10.10(1H，m)，8.59(1H，s)，7.14(2H，m)，7.09(1H，s)，7.03(2H，m)，4.95(2H，s)，4.12(2H，s)，3.73(2H，m)，3.68(2H，m)，3.63(2H，m)，3.57(6H，m)，3.39(3H，s)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₆+H⁺：499.1993.实测：499.1996.

实施例85：7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.97(1H，t，J＝5.8Hz)，11.04(1H，brs)，9.89(1H，s)，8.18(0.44H，s)，8.15(0.56H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.67(0.57H，t，J＝6.2Hz)，4.56(0.43H，t，J＝5.6Hz)，3.98(2H，s)，3.16-3.13(2H，m)3.08-3.03(2H，m)，0.84(3H，s)，0.81(3H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₄+H⁺：400.1672.实测：400.1665.

实施例86：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ12.09(1H，br s)，11.07(1H，b rs)，10.36(1H，br s)，8.75(0.5H，br s)，8.65(0.5H，br s)，7.60-7.48(3H，m)，7.38-7.34(2H，m)，4.85(1H，br s)，4.23 92H，s)，3.74-3.56(8H，M)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₅+H⁺：402.1465.实测：402.1469.

实施例87：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N′，N′-二甲基-2-氧代-1，2-氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰肼

¹H NMR(d₆-TFA)δ8.80(1H，s)，8.47(1H，s)，7.26-7.22(2H，m)，7.13-7.08(2H，m)，4.40(2H，s)，3.62(3H，s)，3.61(3H，s)；HRMS计算：C₁₈H₁₇FN₄O₃+H⁺：357.1363.实测：357.1351.

实施例88

M+H计算：428.1622.M+H实测：428.1616.

实施例89：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成(4-氟苯基)[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲醇

把2.5M n-BuLi在THF中的溶液(181mL，0.452mol)缓慢地加到5-溴-2-(甲氧基)吡啶(85g，0.452mol)在THF(500mL)内的冷却至-65℃的搅拌着的溶液中。在加入的过程中将内部温度保持在-55℃或低于-55℃；在加入完成时，缓慢地加入4-氟苯甲醛(51g，0.411mol)在THF(120mL)中的溶液，并将溶液保持在-50℃或低于-50℃。加入饱和氯化铵溶液(200mL)，将混合物温热至-15℃并减压浓缩。把混合物用EtOAc(1L)稀释，并用饱和氯化铵溶液洗涤两次。将水层用EtOAc反萃取，把合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到产物为淡琥珀色油状物：

¹H NMR(CDCl₃)δ8.14(1H，d，J＝2.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，7.05(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，5.82(1H，s)，3.94(3H，s)，2.40(1H，br).

步骤2-3：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-2(1H)-吡啶酮

将(4-氟苯基)[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲醇(293g，1.26mol)、DCE(650mL)、TFA(650mL)和三乙基硅烷(650mL)的搅拌着的混合物回流加热5小时；蒸馏除去DCE，并加入冰醋酸(250mL，4.4mol)和48％HBr(250mL，2.2mol)。将所得溶液回流加热6.5小时，在此期间加入另外的48％HBr(100mL，0.88mol)。把混合物在减压下部分浓缩，并将剩余的双相混合物分离。把含有来自上述步骤的硅烷副产物的上层相弃去，把下层相在冰浴中冷却，并用4N NaOH溶液中和至pH8-9。将所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，获得产物，为白色固体：

                     ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.39(1H，br)，7.23(4H，m)，7.08(2H，m)，6.24(1H，d，J＝9Hz)，3.62(2H，s)；ES⁺MS：204(M+H⁺，100).

步骤4：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2(1H)-吡啶酮

把90％HNO₃溶液(57mL，1.22mol)缓慢加到5-[(4-氟苯基)甲基]-2(1H)-吡啶酮(249g，1.22mol)在TFA(750mL)内的搅拌着的溶液中。将溶液在75℃加热2小时，在此期间加入另外的90％HNO₃(25mL，0.5mol)。缓慢加入水(1L)，并蒸馏除去大部分TFA。把混合物冷却至室温，并将产物通过过滤分离，为黄色固体：

                                   ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.76(1H，br)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，3.76(2H，s)；ES⁺MS：249(M+H⁺，100).

步骤5：合成2-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶

把POBr₃(227g，0.79mol)在甲苯(900mL)中的溶液缓慢地加到5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(179g，0.72mol)在甲苯(900mL)内的搅拌着的悬浮液中。将混合物加热至回流温度；然后冷却至室温并缓慢加入DMF(56mL，0.72mol)；把混合物再次加热至回流温度，然后冷却至室温并保持过夜。把混合物在冰浴中冷却后，缓慢加入水(500mL)，继之滴加4N NaOH(450mL，1.76mol)。过滤除去全部不能溶解的材料，并把两个液相分离。将有机层减压浓缩，获得产物，为淡棕色固体：

                                   ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.62(1H，d，J＝2Hz)，8.37(1H，d，J＝2Hz)，7.33(2H，m)，7.12(2H，m)，4.05(2H，s)；ES⁺MS：313(M+H⁺，100)，311(M+H⁺，100).

步骤6：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯

把溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶(206g，0.66mol)、TEA(230mL，1.66mol)、(o-tol)3P(5g，16.4mmol)和Pd(OAc)₂(3.7g，16.6mmol)在MeOH(2L)中的混合物，于60-65℃、CO(g)气氛下加热33小时。在此期间再加入(o-tol)₃P(5g，16.4mmol)和Pd(OAc)₂(5.2g，23mmol)。将混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，重置于EtOAc中并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。将有机相干燥并浓缩，获得产物，为黑色油状物：

     ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.71 1H，d，J＝1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.14(2H，m)，7.06(2H，m)，4.10(2H，s)，3.99(3H，s)；ES⁺MS：291(M+H⁺，100).

步骤7：合成3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯

把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯(200g，0.66mol)和Degussa 10％披钯碳(50％重量的水，20g)在THF(1.5L)中的混合物在H₂气氛下搅拌2天。将混合物通过硅藻土过滤，并用10％披钯碳(30g)于45℃将滤液再进行同样的氢化7天。在此期间，分别大约分三批加入浓HCl(14mL，0.17mol)在MeOH(75mL)中的溶液和10％Pd披钯碳(18g)。将混合物通过硅藻土过滤，减压浓缩，重置于CH₂Cl₂并用饱和NaHCO₃溶液洗涤。把有机相浓缩，并将所得用EtOAc研制，获得产物，为灰白色固体：

                            ¹H NMR(CDCl₃)δ7.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.11(2H，m)，6.98(2H，m)，6.72(1H，1.5Hz)，5.67(2H，br s)，3.95(3H，s)，3.89(2H，s)；ES⁺MS：261(M+H⁺，100).

步骤8-10：合成3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯

把3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(60g，0.23mol)在i-PrOAc(400mL)中的搅拌着的悬浮液加热至30℃，并滴加三氟乙酸酐(35.3mL，0.254mol)。将反应混合物在30℃搅拌15分钟；然后冷却至室温，并缓慢地用0.6M NaHCO₃溶液(512mL，0.32mol)中止反应。把所得双相混合物分离，并将有机相用水洗涤两次；然后用CH₃CN(700mL)稀释，并蒸馏至大约其初始体积的一半。向残余溶液(约600mL)加入K₂CO₃(34.6g，0.255mol)、NaI(5.18g，34.6mol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(26.1mL，0.254mol)，并将所得混合物在80℃加热3.5小时。把反应冷却至60℃，用MeOH(200mL)稀释，回流加热2小时，然后蒸馏至大约其最初体积的一半。把残余混合物冷却至37℃，用2小时加入水(650mL)，期间逐渐冷却至15℃。过滤收集形成的沉淀物，并用水洗涤。把滤饼在真空烘箱中干燥，获得产物，为灰白色固体：

                              ¹H NMR(CDCl₃)δ8.56(1H，br)，7.89(1H，s)，7.12(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，6.98(2H，t，J＝8.5Hz)，6.68(1H，s)，3.96(3H，s)，3.93(2H，s)，3.88(2H，d，J＝4.2Hz)，3.02(3H，s)，3.01(3H，s).

步骤11-12：合成1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

把乙基丙二酰氯(27mL，0.21mol)于室温缓慢加到3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(65.8g，0.19mol)在DCE(350mL)内的溶液中。将混合物回流加热3小时，在此期间再加入乙基丙二酰氯(10mL，78mmol)。当反应完成时，把混合物冷却至室温；用0.8M NaHCO₃溶液洗涤三次，用水洗涤一次。将有机相用EtOH(50mL)稀释，稀释至大约其最初体积的30％，并冷却至室温。加入2.68M NaOEt在EtOH(70mL，0.188mol)中的溶液，并且在室温搅拌10分钟后，将混合物用1N HCl(190mL，190mmol)酸化，并用EtOH(600mL)稀释。把混合物加热至70℃；然后冷却至50℃并过滤。将滤饼用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到产物为白色固体：

                                                ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.44(1H，d，J＝1Hz)，7.67(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.7Hz)，5.04(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，s)，3.10(3H，s)，2.80(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；ES^-MS：426(M-1，100).

步骤13：合成1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(49.2g，115mmol)和2-甲氧基乙胺(14.8mL，172mmol)在NMP(400mL)中的混合物在95-115℃加热1-2小时。将混合物冷却至室温，用水(600mL)稀释并用1N HCl(72mL)酸化。将沉淀物经由过滤收集，用水洗涤并在真空烘箱中干燥过夜，获得产物，为白色固体：

    ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，br t，J＝5Hz)，8.51(1H，s)，7.75(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.12(2H，s)，4.11(2H，s)，3.54-3.44(4H，m)，3.27(3H，s)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.1887.实测：457.1884.

实施例90：N-环丙基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ9.96(1H，br)，8.54(1H，d，J＝1.4Hz)，7.13(2H，m)，7.04-7.00(3H，m)，4.92(2H，s)，4.10(2H，s)，3.11(3H，s)，2.96(3H，s)，2.93(1H，m)，0.86(2H，m，J＝13,7)，0.66(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₃FN₄O₄+H⁺：439.1781.实测：439.1774.

实施例91：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)吗啉制备本标题化合物。获得产物，为白色固体：

                                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.15(1H，br t)，8.54(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.05-7.01(3H，m)，4.96(2H，s)，4.11(2H，s)，3.74(4H，m)，3.56(2H，q，J＝6Hz)，3.13(3H，s)，2.97(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6Hz)，2.52(4H，m)；HRMS计算：C₂₆H₃₀FN₅O₅+H⁺：512.2309.实测：512.2296.

实施例92：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

HRMS计算：C₁₉H₁₇FN₂O₄+H⁺：357.1250.实测：357.1244.

实施例93：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例83的方法，用N-(3-氨基丙基)吗啉制备本标题化合物，得到淡柠檬色固体：

                                               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.14(1H，m)，8.60(1H，s)，7.15(2H，m)，7.07(1H，s)，7.04(2H，m)，4.94(2H，s)，4.14(2H，s)，4.00(4H，m)，3.76(2H，m)，3.70(2H，m)，3.59(8H，m)，3.14(2H，t，J＝8Hz)，2.89(2H，m)，2.17(2H，m)；HRMS计算：C₂₉H₃₄FN₅O₆+H⁺：568.2571.实测：568.2571.

实施例94：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例83的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制备本标题化合物，得到白色固体：

                                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ10.15(1H，m)，8.58(1H，s)，7.14(2H，m)，7.04(3H，m)，4.96(2H，s)，4.13(2H，s)，3.74(2H，m)，3.68(2H，m)，3.57(4H，m)，3.43(6H，m)，2.49(2H，t，J＝8Hz)，2.06(2H，m)，1.87(2H，m)；HRMS计算：C₂₉H₃₂FN₅O₆+H⁺：566.2415.实测：566.2411.

实施例95：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例83的方法，用乙醇胺制备本标题化合物，得到白色固体：

                      ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.26(1H，m)，8.52(1H，s)，7.71(1H，s)，7.31(2H，m)，7.13(2H，m) ，5.17(2H，s)，4.93(1H，m)，4.13(2H，s)，3.67(2H，m)，3.60(2H，m)，3.54(4H，m)，3.40(4H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₅FN₄O₆+H⁺：485.1836.实测：485.1828.

实施例96：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用2-(4-吗啉代)乙胺，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯制备本标题化合物，得到玻璃状物：

                                                ¹H NMR(CDCl₃)δ10.55(1H，m)，8.63(1H，s)，7.46(1H，s)，7.16(2H，m)，7.04(2H，m)，4.16(2H，s)，3.90-3.99(6H，m)，3.80(2H，m)，3.57(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5Hz)，2.93(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₄+H⁺：441.1938.实测：441.1927.

实施例97：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用N-(3-氨基丙基)吗啉，制备本标题化合物，得到玻璃状物：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(1H，m)，8.60(1H，s)，7.44(1H，s)，7.16(2H，m)，7.04(2H，m)，4.15(2H，s)，3.99(4H，m)，3.59(3H，s)，3.56(4H，m)，3.14(2H，m)，2.88(2H，m)，2.15(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₇FN₄O₄+H⁺：455.2095.实测：455.2089.

实施例98：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用2-甲氧基乙胺制备和本标题化合物，得到白色固体：

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(1H，m)，8.59(1H，s)，7.41(1H，s)，7.17(2H，m)，7.03(2H，m)，4.14(2H，s)，3.67(2H，m)，3.60(2H，m)，3.59(3H，s)，3.42(3H，s)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1531.

实施例99：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制备本标题化合物，得到玻璃状物：

                                              ¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(1H，m)，8.66(1H，s)，7.49(1H，s)，7.17(2H，m)，7.04(2H，m)，4.17(2H，s)，3.60(3H，s)，3.42-3.51(6H，m)，2.56(2H，t，J＝8Hz)，2.10(2H，m)，1.91(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₅FN₄O₄+H⁺：453.1938.实测：453.1927.

实施例100：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2043.实测：483.2035

实施例101：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用乙醇胺制备本标题化合物，得到柠檬色固体：

                      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.47(1H，m)，8.58(1H，s)，7.40(1H，s)，7.16(2H，m)，7.03(2H，m)，4.14(2H，s)，3.86(2H，m)，3.65(2H，m)，3.59(3H，s)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1359.实测：372.1355.

实施例102：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用2-甲氧基乙胺，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，得到玻璃状物：

         ¹H NMR(CDCl₃)δ10.00(1H，m)，8.59(1H，s)，7.31(1H，s)，7.13(2H，m)，7.02(2H，m)，5.30(1H，br s)，4.62(2H，brs)，4.12(2H，s)，3.57-3.66(12H，m)，3.39(3H，s)，2.90(3H，s)；HRMS计算：C₂₆H₃₀FN₅O₅+H⁺：512.2309.实测：512.2307.

实施例103：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例102的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制备本标题化合物，得到淡黄色粘稠油状物：

                                                          ¹H NMR(CDCl₃)δ10.09(2H，m)，8.56(1H，s)，7.37(1H，s)，7.13(2H，m)，7.01(2H，m)，5.37(1H，m)，4.60(2H，m)，4.22(1H，m)，4.11(2H，s)，3.91(1H，m)，3.65(2H，m)，3.45(7H，m)，3.31(2H，m)，2.90(3H，s)，2.46(2H，m)，2.08(2H，m)，1.86(2H，m)；HRMS计算：C₃₀H₃₅FN₆O₅+H⁺：579.2734.实测：579.2731.

实施例104：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为灰白色固体：

                                          ¹H NMR(CDCl₃)旋转异构体的混合物δ10.20(1H，br)，8.55 and 8.50(1H，s)，7.34和～7.10(1H，s)，7.15-6.97(4H，m)，5.21和4.98(2H，s)，4.10(2H，s)，3.64-3.41(8H，m)，3.40和3.39(3H，s)，3.34和3.32(3H，s)，3.17和2.97(3H，s)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₆+H⁺：501.2149.实测：501.2140.

实施例105：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-羟基-1-甲基乙基]-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例5、步骤4中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸酯和(±)-2-氨基-1-丙醇制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：

                                                             ¹HNMR(CDCl₃)旋转异构体的混合物δ10.21和10.19(1H，br d)，8.55和8.49(1H，s)，7.33和～7.10(1H，s)，7.12-6.97(4H，m)，5.21和4.97(2H，m)，4.27(1H，m)，4.09(2H，s)，3.80-3.50(6H，m)，3.34和3.32(3H，s)，3.17和2.97(3H，s)，1.30和1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₆+H⁺：501.2149.实测：501.2160.

实施例106：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2-羟基丙基]-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸酯和(±)-1-氨基-2-丙醇制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化，获得产物，为灰白色固体：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)旋转异构体的混合物δ10.35和10.30(1H，br t)，8.54和8.49(1H，s)，7.33和～7.10(1H，s)，7.15-6.97(4H，m)，5.21和4.98(2H，m)，4.09(2H，s)，4.05(1H，m)，3.50-3.30(7H，m)，3.34和3.32(3H，s)，3.17和2.97(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₆+H⁺：501.2149.实测：501.2141.

实施例107：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸

用类似于实施例11、步骤1中描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和二羟乙酸一水合物制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                             ¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.1(1H，br)，7.91(1H，t，J＝5Hz)，7.78(1H，d，J＝1Hz)，7.29(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.09(1H，t，J＝9Hz)，7.02(1H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，d，J＝5Hz)，3.90(2H，s)，1.27(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS：333(M+1).

步骤2-4：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例11、步骤2-4中描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和甲基[2-(甲氧基)乙基]胺，制备本标题化合物。获得产物，为灰白色固体：

                      AP^-MS：470(M-1，100).

步骤5：合成N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺，制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得了产物，为灰白色固体：

                                          ¹H NMR(CDCl₃)旋转异构体的混合物δ10.20(1H，br)，8.56和8.52(1H，s)，7.38和7.10(1H，s)，7.16-7.09(2H，m)，7.04-6.98(2H，m)，5.21和4.98(2H，s)，4.11(2H，s)，3.74-3.50(10H，m)，3.34和3.32(3H，s)，3.18和2.97(3H，s)，1.22和1.23(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₃₁FN₄O₆+H⁺：515.2306.实测：515.2293.

实施例108：N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用N′，N′二甲基甘氨酰胺制备本标题化合物，得到灰白色固体：

                                                 ¹H NMR(CDCl₃)δ10.89(1H，m)，8.58(1H，s)，7.43(1H，s)，7.16(2H，m)，7.02(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5Hz)，4.14(2H，s)，3.59(3H，s)，3.05(3H，s)，3.03(3H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₁FN₄O₄+H⁺：413.1625.实测：413.1617.

实施例109：N-(2，2-二氟乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用2，2-二氟乙胺制备本标题化合物，得到灰白色固体：

                                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(1H，m)，8.65(1H，s)，7.47(1H，s)，7.16(2H，m)，7.04(2H，m)，5.97(1H，m)，4.16(2H，s)，3.84(2H，m)，3.61(3H，s)；HRMS计算：C₁₉H₁₆F₃N₃O₃+H⁺：392.1222.实测：392.1222.

实施例110：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2，2，2-三氟乙胺制备本标题化合物，并将其从DMSO和EtOH中重结晶。获得化合物为白色固体：

                                                    ¹H NMR(d₆-DMSO)：旋转异构体的混合物δ10.53(1H，m)，8.55(1H，s)，7.77和7.59(1H，s)，7.29(2H，m)，7.12(2H，br t，J＝8Hz)，5.20和5.16(2H，s)，4.27(2H，br)，4.12(2H，s)，3.63和3.57(2H，br m)，3.40-3.20(2H，m)，3.33和3.22(3H，s)，3.16和2.81(3H，s)；AP⁺MS：525(M+H⁺，100).

实施例111：N-[3-(乙氧基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.83(1H，t，J＝5.3Hz)，10.80(1H，brs)，10.10(1H，br s)，8.18(0.47H，s)，8.14(0.53H，s)，7.36-7.23 93H，m)，7.14-7.07(2H，m)，3.98(2H，s)，3.43-3.23(6H，m)，1.75-1.64(2H，m)，1.09(3H，m)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₄+H⁺：400.1673.实测：400.1681.

实施例112

AP-MS：470(M-H，100)

实施例113

AP-MS：452(M-H，100)

实施例114：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1-4：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例11、步骤2-4中描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和吡咯烷制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：AP-MS：452(M-1，100)。

步骤5：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例110中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                        ¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(1H，br t，J＝5Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，7.15(2H，dd，J＝9，5Hz)，7.07(1H，s)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，4.88(2H，s)，4.11(2H，s)，3.64(2H，m)，3.57(2H，m)，3.51(2H，m)，3.45(2H，m)，3.39(3H，s)，2.03(2H，m)，1.90(2H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2055.

实施例115：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)吗啉制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                             ¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(1H，brm)，8.55(1H，s)，7.15(3H，m)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，4.85(2H，s)，4.12(2H，s)，3.98(4H，br)，3.88(2H，q，J＝6Hz)，3.72(2H，br)，3.54(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，br)，2.06(2H，m，J＝7Hz)，1.90(2H，m，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₈H₃₂FN₅O₅+H⁺：538.2466.实测：538.2460.

实施例116：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

          ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.27(1H，t，J＝5Hz)，8.51(1H，s)，7.75(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.03(2H，s)，4.90(1H，br)，4.12(2H，s)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.54(2H，m)，3.42(2H，t，J＝7Hz)，3.40(2H，t，J＝7Hz)，1.96(2H，m，J＝7Hz)，1.80(2H，m，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₅FN₄O₅+H⁺：469.1887.实测：469.1896.

实施例117A：生物活性

MT4细胞试验

试验方法

在人T细胞嗜淋巴病毒转化的细胞系MT4中，通过基于二碘化丙锭(propidium iodide)的方法，平行测定抗病毒HIV活性和化合物诱导的细胞毒性。使用Cetus Pro/Pette将等份试样的试验化合物在96-孔平板(Costar3598)内在培养基(RPMI1640，10％胎牛血清(FCS)和庆大霉素)中进行系列稀释。收获指数生长的MT4细胞，并将其在Jouan离心机(型号CR 412)中以1000rpm离心10分钟。把细胞沉淀以5×10⁵细胞/ml的密度重悬于新鲜培养基(RPMI1640，20％FCS，20％IL-2和庆大霉素)中。通过加入HIV-1(株系IIIB)并稀释以给出100×TCmD50的病毒感染复数来将细胞等份试样感染。将类似的细胞等份试样用培养基稀释以给出模拟感染的对照。在具有湿润的5％CO₂气氛的组织培养箱中，于37℃，让感染进行1小时。培养1小时后，用新鲜培养基将病毒/细胞悬浮液稀释6倍，并把125μl细胞悬浮液加到含有预先稀释的化合物的平板的每一个孔中。然后把平板在具有湿润的5％CO₂的组织培养箱中放置5天。在培养结束时，通过(A)二碘化丙锭染色或通过(B)MTS四唑染色法(ref.5)，来评估细胞数目并从而评估HIV导致的细胞病变。

对于二碘化丙锭读出，把27μl 5％Nonidet-40加到培养平板的每一孔中。在用Costar多头吸移管彻底混合后，把60μl混合物转移到滤器装底的96-孔平板中。将平板在自动分析仪(Screen Machine，IdexxLaboratories)上进行分析。在每一试验中，所使用的对照和标准物是在0.01-1μM浓度范围内试验的3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷。3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷的IC₅₀值的预期范围是0.04-0.12μM。所述试验用二碘化丙锭染料来评估每一孔的DNA含量。

对于MTS读出，把20μl CellTiter 96 AQ One溶液试剂(Promega#G3582)加到每一孔中。在加入MTS试剂后的75分钟，使用Tecan Sunrise 96-孔平板读出器读取在492nM的吸收度。

分析

将试验化合物的抗病毒效果记录为IC₅₀，即在HIV诱导的细胞病变作用中产生50％降低的抑制浓度。所述效果是通过与未感染的MT4细胞相比，将HIV感染的MT4细胞的细胞生长恢复50％所需的试验化合物的量来度量的。IC₅₀是用RoboSage，Automated Curve FittingProgram，5.00版，10-Jul-1995计算的。

对于每一试验平板，分别将含有未感染细胞或感染细胞并且不含化合物的孔的结果(相对荧光单位，rfU或OD值)进行平均。为了测定化合物诱导的细胞毒性，将由含有各种化合物浓度和未感染细胞的孔获得的结果，与未用化合物处理的未感染细胞的平均值进行比较。用下式确定剩余细胞的百分比：

剩余细胞百分比＝(化合物处理的未感染细胞，rfU或OD值/未处理的未感染细胞)×100。

79％或更小的剩余细胞百分比水平表示，对于该浓度的化合物，直接化合物诱导的细胞毒性的显著水平。当这种情形发生时，在此浓度由化合物处理的感染的孔获得的结果不包括在IC₅₀的计算之内。

为了测定化合物抗病毒活性，把由含有各种化合物浓度和感染细胞的孔获得的结果与未用化合物处理的未感染细胞和感染细胞的平均值进行比较。用下式确定病毒的百分比抑制：

病毒的百分比抑制＝(1-((平均未处理的未感染细胞-处理的感染细胞)/(平均未处理的未感染细胞-平均未处理的感染细胞)))×100。

参考文献：

1.Averett，D.R.，通过两种新的高效分析进行的抗HIV化合物评估，J.Virol.Methods 23：263-276，1989.

2.Schwartz，O.，等人，用于抗HIV剂的研究的快速而简单的比色试验，AIDS Res.And Human Retroviruses 4(6)：441-447，1988.

3.Daluge，S.M.，等人，5-氯-2′3′-脱氧-3′氟尿苷(935U83)，具有改善的代谢和毒理学特性的一种选择性抗人免疫缺陷病毒剂.Antimicro.Agents and Chemother.38(7)：1590-1603，1994.

4.Dornsife，R.E.，等人，齐多夫定(3′-叠氮胸苷)和去羟肌苷(二脱氧肌苷)的抗人免疫缺陷病毒协同作用以及与其形成对比的正常人骨髓祖细胞的叠加抑制作用，Antimicro.Agents and Chemother.35(2)：322-328，1991.

5.Promega Technical Bulletin#TB245.CellTiter 96 AQ OneSolution Cell Proliferation Assay.

结果

本发明化合物具有IC₅₀＝1-1000nM范围内的抗HIV活性。

实施例117B：生物活性

表达荧光素酶报道基因分析的假型HIV载体

病毒整合后荧光素酶报道基因的表达是基本上如Jarmy，G.等人，J.Medical Virology，64：223-231，2001中所描述那样表现的。

结果

在该测定中，本发明化合物具有IC₅₀＝1-1000nM范围内的抗HIV活性。

                    表1：代表性化合物的IC₅₀值

实施例号                                                   IC₅₀(nM)

2                                                          a^*

9                                                          a

10                                                         a

12                                                         a

17                                                         b^**

28                                                         a

36                                                         a

37                                                         a

45                                                         a

49                                                         a

50                                                         a

54                                                         a

62                                                         a

64                                                         a

83                                                         b

84                                                         a

85                                                         a

86                                                         a

89                                                         a

91                                                         b

93                                                         b

94                                                 b

95                                                 b

96                                                 a

97                                                 a

98                                                 a

99                                                 a

101                                                a

102                                                a

104                                                a

105                                                a

106                                                a

107                                                a

124                                                a

162                                                a

200                                                a

237                                                a

428                                                a

429                                                a

465                                                a

467                                                a

516                                                a

576                                                a

^*IC₅₀＜10nM

^**IC₅₀＝10-25nM

在该测定中，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(WO2004024693)的IC₅₀＞150nM。

实施例118：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例681所描述的方法，制备得本标题化合物，产率94％，为白色固体。

                                    ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.24(m，1H)，8.49(s，1H)，7.16-7.02(m，8H)，6.79(s，1H)，3.99(s，2H)，3.75(m，4H)，3.50-3.44(m，4H)，3.23(s，3H)，3.18(m，4H)；MS m/z 423(M+1).

实施例119：7-苄基-4-羟基-1-异丙基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯

以类似于实施例8、步骤2-4的方法，用丙酮(actone)代替(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛，用3-氨基-5-苄基-2-吡啶甲酸乙酯代替3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯，制备本标题化合物，得到油状物：

                 ¹H NMR(CDCl₃)δ8.62(1H，s)，7.61(1H，s)，7.20-7.39(5H，m)，5.39(1H，br)，4.18(2H，s)，4.02(3H，s)，1.45(6H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₀N₂O₄+H⁺：353.1501.实测：353.1504.

实施例121：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例681所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率98％。

                            ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.26(m，2H)，8.48(s，1H)，7.16-7.02(m，8H)，6.79(s，1H)，4.86(t，J＝4.8，1H)，3.99(s，2H)，3.75(m，4H)，3.50(m，2H)，3.39(m ，2H)，3.18(m，4H)；MS m/z 519(M+1).

实施例122：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丁醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

         ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(t，J＝7.48Hz，3H)1.33-1.48(m，2H)1.49-1.59(m，4H)1.60-1.75(m，4H)2.37-2.44(m，2H)3.17-3.27(m，1H)3.33-3.42(m，4H)3.45-3.59(m，2H)4.16-4.24(m，4H)4.96(d ，J＝5.26Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.95，6.63，2.11Hz，2H)7.38-7.44(m，2H)8.00(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.44(t，J＝5.16Hz，1H)17.22(s，1H)；ES⁺MS：539(M+H⁺).

实施例123：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇制备本标题化合物，获得粉红色固体：

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.90(dd，J＝6.42，1.79Hz，6H)1.39-1.49(m，2H)1.55(d，J＝5.48Hz，4H)1.59-1.75(m，5H)2.35-2.45(m，2H)3.37(d，J＝8.00Hz，2H)3.40(s，2H)3.48(s，2H)4.04-4.13(m，1H)4.19(s，4H)4.93(s，1H)7.11-7.18(m，2H)7.41(dd，J＝8.74，5.58Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.31(d，J＝8.63Hz，1H)17.26(s，1H)；ES⁺MS：567(M+H⁺).

实施例124：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

以类似于实施例474中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(757mg，1.90mmol实施例576中所述)和1N氢氧化钠(1.84ml)，制备1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠(626mg，78％产率)，为白色固体：

                                                               ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.43(d，J＝7.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，4.83(m，1H)，4.10-4.03(m，4H)，3.91(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25-3.22(m，2H)，1.07-1.03(m，5H)；MS m/z 422(M+23).

实施例125：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

                              ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.45(m，1H)，8.53(s，1H)，7.59(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.21(t，J＝7.4Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.86(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63(m，2H) 3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.86(m，2H)；MS m/z 430(M+1).

 实施例126：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

                               ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.53(s，1H)，7.57(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，1H)，4.23(t，J＝7.5Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，1.87(m，2H)；MS m/z 400(M+1).

实施例127：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.35(m，1H)，8.54(s，1H)，7.60(s，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，2H)，4.24(m，2H)，4.12(s，2H)，3.65(m，2H)，3.58(m，2H)，3.41(s，3H)，3.38(m，2H)，3.30(s，3H)，1.89(m，2H)；MS m/z444(M+1).

实施例128：7-(4-氟苄基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

步骤1：合成5-(4-氟苄基)-3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯在氮气氛下向100mL干燥烧瓶中加入实施例1中描述的3-氨基-5-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.73mmol)、Cs₂CO₃(333mg，1.02mmol)、Pd₂dba₃(20.1mg，0.022mmol)和Xantphos(38.2mg，0.066mmol)。加入二_烷(15mL)和1-氟-4-碘苯(0.25mL，2.19mmol)，并将所得溶液回流3小时或者直到TLC(7∶3己烷∶乙酸乙酯)确定反应完全为止。把混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(0-45％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，获得5-(4-氟苄基)-3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯(193mg，72％产率)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.35(s，1H)，7.95(s，1H)，7.14(，s，1H)，7.10-6.99(m，6H)，6.96-6.93(m，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 369(M+1).

步骤2：合成1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

向5-(4-氟苄基)-3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯(456mg，1.24mmol)在1，2-二氯甲烷内的溶液中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.18mL，2.36mmol)，并将所得黄色溶液回流1小时或者直到TLC(5％甲醇/二氯甲烷)确定反应完全为止。把混合物冷却至室温，用水中止反应并用二氯甲烷萃取。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，得到3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](4-氟苯基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(477mg，80％产率)，为旋转异构体的混合物。可以该将黄色油状物进行使用而无需进一步纯化，或者通过硅胶色谱法纯化(0-12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。光谱数据与预计的产物一致，为旋转异构体的混合物。MS m/z 505(M+23)。

把3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)(4-氟苯基)氨基]-5-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酸乙酯(477mg，0.99mmol)溶解于乙醇(50mL)中，并加入乙醇钠(0.91mL2.4M溶液)。将溶液搅拌直到LC-MS确定反应完全为止，并将悬浮液减压浓缩。加入少量水，将混合物用1N盐酸酸化至pH3，并将所得白色固体通过真空过滤收集，得到1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(368mg，85％产率)。

               ¹H NMR(甲醇 -d₄/CDCl₃)δ8.19(s，1H)，7.17-7.06(m，4H)，6.94-6.83(m，4H)，6.58(s，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 459(M+23).

实施例129：7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例132、步骤1-7所述的方法，由2，4-二氟苯甲醛和5-溴-2-甲氧基吡啶制备本标题混合物。获得产物，为灰白色固体：

                                                      ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.38(1H，br s)，7.47-7.43(1H，m)，7.40(1H，s)，7.28-7.22(1H，m)，7.10-7.06(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.10(2H，s)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₁₈H₁₄F₂-N₂O₄+H⁺：361.1000.实测：361.0987.

实施例132：7-(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

步骤1：合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶醇

用类似于实施例89、步骤1-4的方法，由3，4-二氟苯甲醛和5-溴-2-甲氧基吡啶制备本标题化合物。获得产物，为黄色固体。

                                               ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.79(1H，br s)，8.35(1H，s)，7.84(1H，s)，7.41-7.31(2H，m)，7.14-7.11(1H，m)，3.77(2H，s)；ES⁺MS：267(M+H⁺，100).

步骤2：合成2-氯-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶

把5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶醇(10.49g，39.40mmol)和磷酰氯(18ml)的混合物在110℃加热4小时，并在室温搅拌过夜。通过用EtOAc稀释将反应中止，并小心地加入水。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤三次，干燥并真空浓缩，获得产物，为琥珀色油状物：

                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ8.46(1H，s)，7.95(1H，s)，7.19-7.14(1H，m)，7.00-6.96(1H，m)，6.91-6.88(1H，m)，4.03(2H，s).

步骤3：合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲腈

向2-氯-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶(10.88g，38.22mmol)在NMP(50ml)内的溶液中，加入CuCN(10.27g，0.115mmol)和NaCN(1.02g)。在微波炉中于170℃加热1小时，并将所得混合物用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。把水加到滤液中，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将所得产物通过硅胶色谱法纯化，用0-25％EtOAc/己烷洗脱，获得琥珀色油状物。

                                             ¹H NMR(CDCl₃)δ8.82(1H，s)，8.31(1H，s)，7.22-7.15(1H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.94-6.90(1H，m)，4.16(2H，s).

步骤4：合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酰胺

向5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲腈(3.39g，12.32mmol)在丙酮(60ml)内的溶液中，加入水(23ml)、脲-过氧化氢络合物(19.69g，209mmol)和K₂CO₃(2.04g，14.78mmol)。把混合物在室温搅拌30分钟，在不采用加热的条件下将丙酮蒸发。将所得沉淀物经由过滤收集，并用水充分洗涤，得到黄色固体。

                                                      ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.79(1H，s)，8.33(1H，s)，8.21(1H，br s)，7.87(1H，s)，7.49-7.40(1H，m)，7.38-7.33(1H，m)，7.19-7.16(1H，m)，4.12(2H，s).

步骤5：合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯

向5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酰胺(2.7g，9.21mmol)和MeOH(100ml)的混合物中，加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(3.29g，27.62mmol)。室温搅拌过夜后，在不采用加热的条件下将溶剂蒸发，加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤三次，并真空浓缩。将产物通过硅胶色谱法纯化，用20-60％EtOAc/己烷洗脱，获得茶褐色油状物：

      ¹H NMR(CDCl₃)δ8.71(1H，s)，8.05(1H，s)，7.20-7.15(1H，m)，7.00-6.80(2H，m)，4.10(2H，s)，4.01(3H，s)；HRMS计算：C₁₄H₁₀F₂N₂O₄+H⁺：309.0687.实测：309.0681.

步骤6：合成3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2吡啶甲酸甲酯把5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯(1.67g，5.42mmol)、10％Pd-C(1.67g)和MeOH(170ml)的混合物在氢气下还原2小时。将产物通过硅藻土过滤，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用50-75％EtOAc/己烷洗脱。将产物用EtOAc研制，经由过滤获得灰白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ7.77(1H，s)，7.39-7.30(2H，m)，7.08-7.05(1H，m)，6.92(1H，s)，6.62(2H，s)，3.88(2H，s)，3.76(3H，s)；HRMS计算：C₁₄H₁₂F₂N₂O₂+H⁺：279.0945.实测：279.0938.

步骤7：合成7-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例1、步骤9-10中描述的方法，由3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯制备本标题化合物。获得化合物为淡棕色固体：

                                                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.53(1H，br s)，8.44(1H，s)，7.42-7.37(3H，m)，7.12(1H，m)，4.21(2H，q，J ＝7Hz)，4.11(2H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₁₈H₁₄F₂N₂O₄+H⁺：361.1000.实测：361.1013.

实施例139：1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。于室温氮气氛下将3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡甲酸乙酯(1.00g，3.65mmol)和3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙醛(0.929g，4.57mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，7.31mmol)处理。搅拌20分钟后，把反应真空蒸发，并将残余物在EtOAc与5％ w/v K₂CO₃之间分配。分离各层后，将水相用饱和NaCl水溶液稀释，并用EtOAc反萃取。把合并有机层用饱和NaCl洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发。将残余物溶解于Et₂O，剩余少量不能溶解的残余物。把Et₂O倾析除去并蒸发至产生沉淀的大约一半体积。过滤收集产物并在高真空下干燥：

                                                         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ7.78-7.86(4H，m)，7.73(1H，s)，7.65(1H，t，J ＝7Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.06-7.12(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，S)，3.65(2H，t，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝5Hz)，1.80-1.89(2H，m)，1.24(3H，t，7Hz)；ES⁺MS：462(M+H⁺).

3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯

把3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.40g，3.03mmol)和乙基丙二酰氯(0.78mL，6.07mmol)在DCE(15mL)中的溶液在氮气下回流加热2.5小时。将混合物冷却，用CH₂Cl₂稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。把水层分离并用CH₂Cl₂反萃取。将合并有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发，并在硅胶上纯化，用25-60％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，得到产物，为油状物：

                       ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.61(1H，s)，7.80-7.87(5H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，4.06(2H，s)，3.84-3.96(3H，m)，3.49-3.57(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，2.96-3.08(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.22(3H，t，J＝8Hz)，1.05(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：476(M+H⁺).

1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

把3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.17g，2.04mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在氮气下用DBU(0.45mL，3.05mmol)进行处理。室温搅拌15分钟后，将反应混合物用1N NaHSO₄(3.1mL)处理。把所得浆液用水稀释，过滤并在高真空下干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

                            ¹H NMR(CDCl₃)δ13.93(1H，b)，8.51(1H，s)，7.82-7.86(2H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.36(1H，s)，7.12(2H，m)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.49(2H，q，J＝7Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.08(2H，s)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，1.96-2.07(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：530(M+H⁺).

实施例140：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N′-(苯基羰基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰肼

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和苯甲酰肼(benzohydrazide)制备本标题化合物，获得产物，为浅黄色固体：

         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ12.08(1H，br s)，11.83(1H，br s)，11.05(1H，br s)，8.55(1H，br s)，7.91-7.89(2H，m)，7.60-7.49(4H，m)，7.34-7.30(2H，m)，7.16-7.13(2H，m)，4.14(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₁₇FN₄O₄+H⁺：433.1312.实测：433.1311.

实施例141：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例681中所述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率91％。

                              ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.99(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.16-7.04(m，8H)，6.79(s，1H)，3.99(s，2H)，3.75(m，4H)，3.18(m，4H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z 489(M+1).

实施例142：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(苯基氧基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-苯氧基乙胺，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

        ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.85(1H，br s)，10.49(1H，br s)，8.49(1H，br s)，7.42(1H，br s)，7.32-7.25(4H，m)，7.14(2H，t，J＝8.7Hz)，6.97-6.91(3H，m)，4.14-4.08(4H，br m)，3.72(2H，br)；HRMS计算：C₂₄H₂₀FN₃O₄+H⁺：434.1516.实测：434.1519.

实施例143：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例65的方法，用N-(2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为浅黄色玻璃状物：

                                           ¹H NMR(CDCl₃)δ9.74(1H，br)，8.36(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，s)，7.00(4H，d，J＝7Hz)，5.43(2H，br)，4.02(2H，s)，3.65(4H，m)，3.36(3H，s)，3.17(3H，s)，3.02(3H，s)；HRMS计算：C₂₈H₂₈FN₃O₆S+H⁺：554.1761.实测：554.1757.

实施例144：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.80(1H，t，J＝5.5Hz)，10.81(1H，br s)，10.07(1H，br s)，8.18(0.52H，s)，8.14(0.48H，s)，7.35-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.48(1H，br)，3.98(2H，s)，3.48-3.42(2H，m)，333-3.23(2H，m)，1.64-1.59(2H，m)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1360.实测：372.1369.

实施例145：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1-4：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例11、步骤2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和哌啶制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：AP^-MS：466(M-1，100)。

步骤5：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                         ¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(1H，br m)，8.55(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝9,5Hz)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，6.96(1H，s)，4.94(2H，s)，4.11(2H，s)，3.63(2H，q，J＝5Hz)，3.56(2H，t，J＝5Hz)，3.50(2H，t，J＝5Hz)，3.44(2H，t，J＝5Hz)，3.39(3H，s)，1.68(2H，m)，1.60-1.50(4H，m)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2183.

实施例146：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)吗啉制备本标题化合物，并通过反相制备

HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为浅黄色刚硬泡沫状物：

                               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.41(1H，m)，8.57(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，6Hz)，7.03(3H，m)，4.92(2H，s)，4.12(2H，s)，3.99(4H，m)，3.89(2H，q，J＝6Hz)，3.72(2H，m)，3.50(2H，m)，3.46(2H，m)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，br)，1.70(2H，m)，1.61(2H，m)，1.53(2H，m)；HRMS计算：C₂₉H₃₄FN₅O₅+H⁺：552.2622.实测：552.2618.

实施例147：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.79(1H，t，J＝5.4Hz)，10.81(1h，brs)，10.07(1H，br s)，8.18(0.61H，s)，8.15(0.39H，s)，7.35-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.73(1H，br)，3.98(2H，s)，3.51-3.41(2H，m)，3.35-3.20(2H，m)；HRMS计算：C₁₈H₁₆FN₃O₄+H⁺：358.1203.实测：358.1194.

实施例148：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和DL-2-氨基-1-丙醇制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.73(1H，br s)，10.73(1H，brs)，10.02(1H，br s)，8.18(0.56H，s)，8.14(0.44H，s)，7.34-7.22(3H，m)，7.14-7.09(2H，m)，4.78(1H，t，J＝5Hz)，3.98(2H，s)，3.48-3.41(1H，m)，3.23-3.20(2H，m)，1.14(0.58H，d，J＝6.6Hz)，1.08(0.42H，d，J＝6.6Hz)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1360.实测：372.1370.

实施例149：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(1H，m)，8.56(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝9,6Hz)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，6.97(1H，s)，4.93(2H，s)，4.11(2H，s)，3.83(2H，t，J＝5Hz)，3.62(2H，q，J＝5Hz)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，t，J＝5Hz)，1.69-1.58(6H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2060.

实施例150：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和DL-1-氨基-2-丙醇制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.81(1H，t，J＝5.6Hz)，10.81(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.18(0.48H，s)，8.14(052.H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.74(1H，t，J＝4Hz)，3.98(2H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.29-3.15(2H，m)，1.07-1.04(3H，m)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1360.实测：372.1364.

实施例151：1-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率96％。

¹H NMR(甲醇-d₄/CDCl₃)δ9.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.52(m，1H)，7.23(m，1H)，6.97-6.86(m，6H)，6.67(s，1H)，3.90(s，2H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)；MS m/z 422(M+1).

实施例152：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基丙基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯和5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯

向3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(390mg，1.4mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)内的冷(0℃)溶液中加入异丁醛(0.2mL，2.1mmol)、乙酸(0.5mL，8.5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(602mg，2.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌24小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将反应混合物中止。加入二氯甲烷并将层分离。把有机层用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并有机物用硫酸钠干燥。过滤，浓缩，然后进行硅胶色谱法纯化，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基丙基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯和5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯的混合物(419mg～1.7∶1)。所述材料无需进一步

纯化而予以使用。

步骤2：合成3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基丙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯

向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基丙基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯和5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯(～1.7∶1混合物，419mg，1.3mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)内的溶液中，加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.25mL，90％，1.9mmol)。把所得溶液在85℃加热5小时。冷却至室温，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，并分离各层。将有机层用盐水洗涤。把水层用二氯甲烷萃取，并将合并有机物用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之进行硅胶色谱法纯化，得到3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基丙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(309mg，55％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(m，2H)，6.99(m，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02-3.97(m，5H)，3.15(d，J＝15.6Hz，1H)，3.04(d，J＝15.6Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)；MS：m/z 445(M+1).

进一步洗脱，获得3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(115mg，21％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.37(s，1H)，7.32(s，1H)，7.07(m，，2H)，6.97(m，2H)，6.15(s，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.48(s，2H)，1.70(s，3H)，1.59(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；MS：m/z 445(M+1).

步骤3：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

向3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基丙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(309mg，0.70mmol)在乙醇(20mL)内的冷(0℃)溶液中加入乙醇钠(104mg，1.53mmol)。随着浴的升温将所得溶液温热至室温，并搅拌过夜。真空除去溶剂，并把残余物溶解于水中。用1NHCl(水溶液)将pH调节至～5，并把水层用乙酸乙酯萃取。将有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(279mg，99％)，为澄清的泡沫状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ13.77(宽的，1H)，8.49(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.8，8.4Hz，2H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.95(宽的，2H)，1.97(m，1H)1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝6.4Hz，6H)；HRMS计算：C₂₂H₂₄FN₂O₄399.1720(M+H)：实测：399.1720.

步骤4：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸酯(20mg，0.05mmol)在2-甲氧基乙胺(1mL)中的溶液用微波于140℃加热20分钟。真空除去溶剂，并将残余物用反相制备HPLC进行纯化，得到本标题化合物(17mg，79％)，为白色固体。

                                                                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.35(br，1H)，8.54(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.97(br，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，1.95(m，1H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₇N₃O₄(M+H)⁺428.1986，实测：428.1977.

实施例153：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-(甲氧基)-2-丙胺制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为灰白色刚硬泡沫状物：

                                              ¹H NMR(CDCl₃)δ10.07(1H，d，J＝8Hz)，8.55(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，6.93(1H，s)，4.97(1H，d，J＝17Hz)，4.90(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，m)，4.11(2H，s)，3.50(2H，m)，3.44(4H，m)，3.38(3H，s)，1.69(2H，m)，1.57(2H，m)，1.52(2H，m)，1.28(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₇H₃₁FN₄O₅+H⁺：511.2357.实测：511.2162.

实施例154：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                           ¹H NMR(CDCl₃)δ14.1(1H，br)，10.16(1H，d，J＝7Hz)，8.56(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝8.5，6Hz)，7.03(2H，t，J＝8.5Hz)，6.93(1H，s)，4.96(1H，d，J＝7Hz)，4.89(1H，d，J＝7Hz)，4.27(1H，m)，4.11(2H，s)，3.74(1H，m)，3.66(1H，m)，3.50(2H，t，J＝5.5Hz)，3.43(2H，t，J＝5.5Hz)，2.23(1H，m)，1.69(2H，m)，1.52(4H，m)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2186.

实施例155：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                          ¹H NMR(CDCl₃)δ14.4(1H，br)，10.18(1H，m)，8.55(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，7.02(2H，t，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，4.94(2H，s)，4.11(2H，s)，3.61(4H，m)，3.59-3.43(6H，m)，1.68(2H，m)，1.54(4H，m)，1.21(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₇H₃₁FN₄O₅+H⁺：511.2357.实测：511.2366.

实施例156：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-氨基-2-丙醇制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                           ¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(1H，m)，8.55(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.03(2H，t，J＝8.5Hz)，6.97(1H，s)，4.94(2H，m)，4.11(2H，s)，4.04(1H，m)，3.62(1H，m)，3.50(2H，t，J＝5.5Hz)，3.44(2H，t，J＝5.5Hz)，3.35(1H，m)，2.21(1H，d，J＝4Hz)，1.69(2H，m)，1.54(4H，m)，1.26(3H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2189.

实施例157：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.54(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.01(s，1H)，4.07(s，2H)，3.63(m，2H)，3.56(m，2H)，3.37(s，3H)，1.91(s，3H)，1.30(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₅FN₃O₄(M+H)⁺426.1829，实测：426.1835.

实施例158：N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，是其甲酸盐。

                                       ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.58(s，1H)，8.53(s，1H)，8.42(s，1H)，7.26(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.99-3.90(m，3H)，3.81-3.67(m，2H)，3.48(m，1H)，3.28(m，1H)，2.92(m，1H)，2.79(m，1H)，2.25-2.06(m，2H)，1.99-1.87(m，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₃₄N₄O₃F(M+H)⁺481.2615，实测：481.2615.

实施例159：N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，是其甲酸盐。

                                        ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.55(s，1H)，8.47(s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)， 7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，6.01(d，J＝7.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.00-3.84(m，1H)，3.65-3.50(m，2H)，3.28-3.13(m，2H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.20-1.81(m，7H)，1.34-1.25(m，6H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₃₂N₄O₃F(M+H)⁺479.2458，实测：479.2462.

实施例160：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.82(1H，br s)，10.58(1H，br s)，8.19(1H，br s)，7.35-7.26(3H，m)，7.15-7-10(2H，m)，4.03(2H，br s)，3.48-3.41(6H，m)，1.11(3H，t，J＝8.4Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1501.

实施例161：N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率94％。

                                    ¹H NMR(甲醇-d₄/CDCl₃)δ10.03(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.49(m，1H)，7.19(m，1H)，6.93-6.83(m，6H)，6.63(s，1H)，3.88(s，2H)，3.73(m，1H)，3.50-3.34(m，4H)；MS m/z 482(M+1).

实施例162：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把HATU(1.14g，3mmol)在DMF(4mL)中的溶液于60℃分批加到[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙酸(1g，2.3mmol)在29％氢氧化铵(0.4mL，2.9mmol)、TEA(0.4mL，2.9mmol)和DMF(4mL)内的搅拌着的悬浮液中。将混合物在室温搅拌40分钟，并再加入HATU(350mg，0.92mmol)、29％氢氧化铵(0.15mL，1mmol)和DMF(3mL)。搅拌继续进行20分钟，并将悬浮液用水稀释并过滤。把滤饼用水和EtOH洗涤；然后在真空烘箱中干燥，获得产物，为白色固体：

                                                               ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.25(1H，t，J＝5Hz)，8.52(1H，d，J＝1Hz)，7.83(1H，s)，7.64(1H，br s)，7.33(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.27(1H，br s)，7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，3.50(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₁FN₄O₅+H⁺：429.1574.实测：429.1575.

实施例163：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1-3：合成1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例1l、步骤2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和氢氧化铵制备本标题化合物，获得产物，为灰白色固体：ES^-MS：398(M-1，100)。

步骤4：合成1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)吗啉制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为灰白色刚硬泡沫状物：

                                   ¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(1H，m)，8.56(1H，s)，7.61(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.01(2H，t，J＝8.5Hz)，6.87(1H，br s)，5.65(1H，br s)，4.81(2H，s)，4.12(2H，s)，3.98(4H，m)，3.91(2H，q，J＝6Hz)，3.75(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，br)；HRMS计算：C₂₄H₂₆FN₅O₅+H⁺：484.1996.实测：484.1987.

实施例164：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(4-羟基丁基)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.97(br，2H)，3.71(t，J＝6.1Hz，2H)，3.50(dd，J＝12.7，6.6Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.80-1.52(m，6H)，0.89(d，J＝6.9Hz，6H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₉FN₃O₄(M+H)⁺442.2142，实测：442.2119.

实施例165：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基异丙胺，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                           ¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.80(1H，br s)，10.80(1H，br s)，10.05(1H，br s)，8.18(0.45H，s)，8.14(0.55H，s)，7.35-7.24(3H，m)，7.15-7.08(2H，m)，4.15-4.07(1H，m)，3.98(2H，s)，3.40-3.35(5H，m)，1.15(0.45H，d，J＝6.6Hz)，1.09(0.55H，d，J＝6.6Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1513.

实施例166：7-(4-氟苄基)-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

通过将实施例73中的化合物与1N NaOH在乙醇中的溶液于室温搅拌1小时，制备本标题化合物。浓缩获得钠盐，为淡柠檬色固体：

                   ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.57(1H，m)，8.19(1H，s)，7.71(1H，s)，7.34(2H，m)，7.10(2H，m)，4.76(1H，br)，4.15(2H，m)，4.01(2H，s)，3.25-3.44(8H，m)，2.04(2H，m)，1.74(2H，m).

实施例167：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-N-[3-(4吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，是其甲酸盐。

                                        ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.57(s，1H)，8.27(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，5.92(br，2H)，4.14(s，2H)，3.97(br，2H)，3.81(t，J＝4.6Hz，4H)，3.51(dd，J＝12.8，6.3Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)；HRMS m/z 计算：C₂₇H₃₄FN₄O₄(M+H)⁺497.2564，实测：497.2581.

实施例168：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用DL-丙氨酸，制备本标题化合物，获得白色固体：

                   ¹H NMR(CDCl₃)δ10.26(1H，d，J＝7Hz)，8.56(1H，s)，8.10(1H，s)，7.24(2H，m)，7.00(2H，m)，4.35(3H，m)，4.14(2H，s)，3.69(2H，m)，3.50(2H，m)，3.42(2H，m)，2.30(2H，m)，2.19(1H，m)，1.97(2H，m)，1.32(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2054.

实施例169：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用DL-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

                             ¹H NMR(CDCl₃)δ10.40(1H，m)，8.56(1H，s)，8.09(1H，s)，7.26(2H，m)，7.02(2H，m)，4.36(2H，m)，4.14(2H，s)，4.08(1H，br)，3.62(1H，m)，3.50(2H，m)，3.42(3H，m)，2.32(2H，m)，2.16(1H，br)，1.97(2H，m)，1.28(3H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2028.

实施例170：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用甲胺在甲醇中的溶液，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ10.01(1H，m)，8.56(1H，s)，8.05(1H，s)，7.23(2H，m)，6.99(2H，m)，4.35(2H，m)，4.14(2H，s)，3.50(2H，m)，3.41(2H，m)，3.02(3H，d，J＝5Hz)，2.31(2H，m)，1.97(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₃FN₄O₄+H⁺：439.1782.实测：439.1794.

实施例171：[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙酸

把4N NaOH溶液(22mL)滴加到1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(5g，11mmol；实施例89中的标题化合物)在DMSO(50mL)中的100℃的悬浮液中。将混合物在100℃搅拌1小时，冷却至10℃，用H₂O(10mL)稀释，滴加浓HCl(7mL)进行酸化，用EtOH稀释并过滤，获得产物，为白色固体：

         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ13.22(1H，br s)，10.18(1H，m)，8.55(1H，s)，8.03(1H，s)，7.35(2H，m)，7.11(2H，m)，4.98(2H，s)，4.11(2H，s)，3.52(4H，m)，3.28(3H，s).

 实施例172：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.48(s，1H)，8.54(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.95(br，2H)，3.84(t，J＝5.1Hz，2H)，3.62(m，2H)，2.47-1.82(m，2H)，1.94(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₅N₃O₄F(M+H)⁺414.1829，实测：414.1835.

实施例173：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                   ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.54(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H) 4.70(br，1H) 4.12(s，2H)，3.96(br，2H)，3.62(dd，J＝12.3，5.9Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.45-3.39(m，4H)，1.92(m，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，6H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₉N₅O₄F(M+H)⁺482.2204，实测：482.2214.

实施例174：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，是其二甲酸盐。

                                            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.57(s，1H)，8.35(s，2H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.27(br，3H)，6.00(s，1H)，4.09(s，2H)，3.52(m，2H)，3.12(br，4H)，2.78(br，4H)，2.65(s，3H)，2.59(m，2H)，1.92(s，3H)，1.82(m，2H)，1.33(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₈H₃₅N₅O₃F(M+H)⁺508.2724，实测：508.2713.

实施例175：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{1-[(甲氧基)甲基]丙基}-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                       ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.24(d，J＝9.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.13(s，2H)，3.98(br，2H)，3.52(dd，J＝9.7，5.0Hz，1H)，3.47(dd，J＝9.3，4.8Hz，1H)，3.39(s，3H)，1.98(m，1H)，1.80-1.56(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，6H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₃₁N₃O₄F(M+H)⁺456.2299，实测：456.2308.

实施例176：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.37(s，1H)，8.54(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，5.99(s，1H)，4.08(s，2H)，3.83(t，J＝5.1Hz，2H)，3.61(m，2H)，2.20-1.43(m，2H)，1.91(s，3H)，1.31(s，3H)；HRMS m/z  计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，实测：412.1689.

实施例177：1-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率94％。

                                ¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.58(m，1H)，7.29(m，1H)，7.03-6.63(m，6H)，6.71(s，1H) 3.97(s，2H)，3.82(m，2H)，3.62(m，2H)；MS m/z 452(M+1).

实施例178：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.07(d，J＝7.1Hz，2H)，3.53(dd，J＝12.7，6.5Hz，2H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.90(m，2H)，0.99(m，1H)，0.51-0.37(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₇N₃O₄F(M+H)⁺440.1986，实测：440.1996.

实施例179：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.34(s，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.07(d，J＝7.0Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，0.99(m，1H)，0.47(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₅N₃O₄F(M+H)⁺426.1829，实测：426.1830.

实施例180：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(s，1H)，8.55(s，1H)，7.45(s，1H)，7.16(m，2H)，7.03(m，2H)，4.14(s，2H)，4.08(d，J＝7.3Hz，2H)，3.49-3.36(m，6H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.00(m，1H)，0.48(m，2H)，0.41(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₃₀N₄O₄F(M+H)⁺493.2251，实测：493.2257.

实施例181：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.50(s，1H)，8.57(s，1H)，7.46(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，4.09(d，J＝7.0Hz，2H)，3.86(t，J＝5.0Hz，2H)，3.65(dd，J＝11.1，5.3Hz，2H)，1.01(m，1H)，0.50(m，2H)，0.41(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，实测：412.1673.

实施例182：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体。

                       ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.13(s，2H)，4.07(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.39(s，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00(m，1H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₇N₃O₄F(M+H)⁺440.1986，实测：440.1997.

实施例183：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-1-(羟基甲基)-3-(甲基硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.16(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.13(s，2H)，4.05(d，J＝6.9Hz，2H)，3.82(dd，J＝11.1，3.7Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.2，5.4Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.45(br，1H)，2.10(s，3H)，2.03-1.89(m，2H)，0.99(m，1H)，0.48(m，2H)，0.38(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₉N₃O₄F(M+H)⁺486.1863，实测：486.18773.

实施例184：N-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用2-乙氧基乙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                        ¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(1H，m)，8.55(1H，s)，8.04(1H，s)，7.24(2H，m)，6.99(2H，m)，4.35(2H，m)，4.14(2H，s)，3.63(4H，m)，3.56(4H，m)，3.42(2H，m)，2.31(2H，m)，1.96(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2213.

实施例185：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用2-甲氧基异丙胺，制备本标题化合物，获得玻璃状物：

                                        ¹H NMR(CDCl₃)δ10.15(1H，m)，8.55(1H，s)，8.06(1H，s)，7.23(2H，m)，6.99(2H，m)，4.34(3H，m)，4.13(2H，s)，3.46(6H，m)，3.40(3H，s)，2.33(2H，m)，1.97(2H，m)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2188.

实施例186：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用4-(3-氨基丙基)吗啉，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(1H，m)，8.57(1H，s)，8.09(1H，s)，7.24(2H，m)，7.00(2H，m)，4.34(4H，m)，4.15(2H，s)，3.97(2H，m)，3.58(2H，m)，3.45(6H，m)，3.07(2H，m)，2.88(2H，m)，2.33(4H，m)，2.00(2H，m)；HRMS计算：C₂₉H₃₄FN₅O₅+H⁺：552.2622.实测：552.2625.

实施例187：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                               ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.10(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19-7.08(m，4H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.12(s，2H)，4.05(m，2H)，3.82(dd，J＝11.1，3.9Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.9，5.0Hz，1H)，3.14(d，J＝7.3Hz，2H)，2.37(br，1H)，1.64(br，1H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z计算：C₃₁H₃₀N₄O₄F(M+H)⁺541.2251，实测：541.2238.

实施例188：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1-3：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例11、步骤2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和吗啉，制备本标题化合物。获得产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.46(1H，s)，7.61(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝9，5.6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.08(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，3.65(2H，m)，3.58(2H，m)，3.53(2H，m)，3.37(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7Hz).

步骤4：合成N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺，制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体

                            ¹H NMR(CDCl₃)δ10.14(1H，m)，8.55(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.04(3H，m)，4.94(2H，s)，4.11(2H，s)，3.73-3.52(14H，m)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₆+H⁺：513.2149.实测：513.2134.

实施例189：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-(甲氧基)-2-丙胺，制备本标题化合物，并用反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为灰白色刚硬泡沫状物：

                                               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.01(1H，d，J＝8Hz)，8.57(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.03(3H，m)，4.98(1H，d，J＝17Hz)，4.91(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，m)，4.12(2H，s)，3.73(2H，m)，3.68(2H，m)，3.56(4H，m)，3.45(2H，d，J＝5Hz)，3.39(3H，s)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₆+H⁺：513.2149.实测：513.2145.

实施例190：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物。将反应混合物真空浓缩，溶解于DCM，用1N HCl与盐水的混合物洗涤；然后干燥并浓缩。获得产物，为灰白色刚硬泡沫状物：

                                              ¹H NMR(CDCl₃)δ14.15(1H，br)，10.12(1H，br d，J＝6Hz)，8.56(1H，s)，7.14(2H，m)，7.05(3H，m)，4.98(1H，d，J＝17Hz)，4.91(1H，d，J＝17Hz)，4.27(1H，m)，4.12(2H，s)，3.69(6H，m)，3.57(4H，m)，2.18(1H，m)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₆+H⁺：499.1993.实测：499.1993.

实施例191：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[(3R)-四氢-3-呋喃基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152中所描述的方法，使用其甲苯磺酸盐形式的过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

     ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.41(d，J＝7.1Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(m，2H)，7.02(m，2H)，4.62(m，1H)，4.13(s，2H)，4.06(d，J＝6.8Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.89-3.76(m，2H)，2.33(m，1H)，1.98(m，1H)，1.64(br，1H)，0.99(m，1H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)，HRMS m/z计算：C₂₄H₂₅N₃O₄F(M+H)⁺438.1829，实测：438.1804.

实施例192：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(m，1H)，7.44(s，1H)，7.16(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.07(d，J＝6.2Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.82dd，J＝11.1，3.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.0，7.1Hz，1H)，2.40(br，1H)，2.03(m，1H)，1.64(br，1H)，1.05-0.99(m，6H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₉N₃O₄F(M+H)⁺454.2142，实测：454.2130.

实施例193：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.33(d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.10-4.04(m，3H)，3.79(dd，J＝11.1，3.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，1.78-1.58(m，2H)，1.03-0.96(m，4H)，0.47(m，2H)，0.38(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₇N₃O₄F(M+H)⁺40.1986，实测：440.1978.

实施例194：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(苯氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.38(d，J＝8.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.16(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，6.96-6.91(m，3H)，4.55(m，1H)，4.13(s，2H)，4.11-3.99(m，4H)，1.63(br，1H)，1.44(d，J＝6.9Hz，3H)，1.00(m，1H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₉H₂₉N₃O₄F(M+H)⁺502.2142，实测：502.2140.

实施例195：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                              ¹H NMR(400MHz，CDCl₃/CD₃OD)δ10.19(m，1H)，8.24(s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.81-6.71(m，6H)，5.14(be，2H)，3.80(s，2H)，3.55(t，J＝5.5Hz，2H)，3.38(m，2H)，1.90(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₂₆N₄O₅F(M+H)⁺505.1887，实测：505.1874.

实施例196：1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(21mg，0.048mmol)溶解于乙醇(1mL)中，并加入[2-(甲氧基)乙基]胺(0.05mL)。将所述溶液在微波中于140℃加热20分钟。把所得悬浮液减压浓缩，并加入1N盐酸将混合物调节至pH 3。将所得白色固体经由真空过滤收集，获得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(19.8mg，86％)。

                                                          ¹H NMR(CDCl₃)δ10.07(m，1H)，8.52(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.02-6.92(m，4H)，6.70(s，1H)，3.95(s，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.55-3.52(m，2H)，3.33(s，3H)；MS m/z 459(M+23).

实施例197：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(4-羟基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.52(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.99-6.92(m，6H)，5.31(br 2H)，3.99(s，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.17(s，3H)，1.79-1.64(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₉H₃₀N₄O₅F(M+H)⁺533.2200，实测：533.2209.

实施例198：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.30(s，1H)，8.56(s，1H)，7.40-7.34(m，3H)，6.98-6.90(m，6H)，5.31(br，2H)，4.00(s，2H)，3.66(m，2H)，3.59(m，2H)，3.39(s，3H)，2.17(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₈H₂₈N₄O₅F(M+H)⁺519.2044，实测：519.2021.

实施例199：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.12(br，1H)，8.31(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.85-6.76(m，6H)，5.18(br，2H)，4.07(m，1H)，3.86(s，2H)，3.50(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，3.47(dd，J＝10.7，5.1Hz，1H)，1.95(s，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₈H₂₈N₄O₅F(M+H)⁺519.2044，实测：519.2048.

实施例200：1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(26mg，0.0596mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制备1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(24mg，87％产率)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.14(s，1H)，8.50(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.90(m，5H)，6.71(s，1H)，3.93(s，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.59-3.73(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₀F₂N₃O₄：452.1422.实测：452.1424.

实施例201：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.38(d，J＝8.9Hz，1H)，9.90(br，1H)，8.50(s，1H)，7.82-7.70(m，3H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.06-6.98(m，4H)，5.39(br，2H)，5.15(br，1H)，4.90(br，2H)，4.02(s，2H)，3.96(br，1H)，3.59-3.42(m，4H)，1.98(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₈H₂₈N₄O₆F(M+H)⁺535.1993，实测：535.1987.

实施例202：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙酰基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯。

向3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(300mg，1.09mmol)和三乙胺(198μL，1.42mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冷(0℃)溶液中滴加三氟乙酸酐。将反应混合物室温搅拌过夜。把反应混合物倒在冰上，并用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用快速色谱法进行纯化(0-3％梯度的甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙酰基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯，为白色固体。

                                                      ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.24(br，1H)，8.85(d，J＝1.5Hz，1H) 8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 371(M+H)⁺.

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙酰基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯(206mg，0.556mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)内的溶液中，分别加入碳酸铯(362mg，1.11mmol)和1-[(3-碘丙基)磺酰基]吡咯烷(253mg，0.834mmol)。把反应混合物在80℃搅拌5小时，然后加入另外的碳酸铯(362mg，1.11mmol)和1-[(3-碘丙基)磺酰基]吡咯烷(253mg，0.834mmol)。将反应混合物在80℃搅拌另外7小时。把反应海外冷却，并用甲苯稀释。将所得混合物用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用快速色谱法进行纯化(0-5％梯度的甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，为澄清油状物。

                                                                 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.79(m，J＝5.7Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.37-3.31(m，4H)，3.03(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，1.95-1.89(m，4H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 450(M+H)⁺.

3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯(32mg，0.0712mmol)在1，2二氯甲烷(250μL)内的溶液中，加入乙基丙二酰氯(45μL，0.356mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时。把反应混合物冷却，并用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。把有机层用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用快速色谱法进行纯化(0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，得到3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，为黄色油状物。

                                                        ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27-4.18(m，2H)，4.04(s，2H)，4.02-3.88(m，2H)，3.38-3.29(m，4H)，3.19-2.93(m，4H)，1.98(t，J＝7.7Hz，2H)，1.94-1.90(m，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/z 564.2(M+H)⁺.

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。向3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(275mg，0.488mmol)在乙醇(5mL)内的冷(0℃)溶液中，滴加乙醇钠(347μl，3.09M在乙醇中的溶液，1.07mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌10分钟，然后倒在冰上。一旦冰融化，就将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯洗涤。把水层用1N盐酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，获得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，为黄色油状物。

                                                      ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(s，1H)，7.73(s，1H)，7.23(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，4.38(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.37-3.33(m，4H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.96-1.93(m，4H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 518(M+H)⁺.

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.0387mmol)在乙醇(1mL)中溶液中，加入2-甲氧基乙胺(40μL，0.460mmol)。将反应混合物在140℃微波加热20分钟。将反应混合物真空浓缩。通过反相HPLC纯化，获得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，为白色固体。

             ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.26(s，1H)，8.57(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.40(t，J＝8.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.66(q，J＝5.1Hz，2H)，3.59(m，2H)，3.42(s，3H)，3.37-3.34(m，4H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.97-1.93(m，4H)；HRMS C₂₆H₃₁FN₄O₆S(M+H)⁺计算：547.1948，实测：547.2009.

实施例203：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                             ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.41(t，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.23(m，2H)7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.41(t，J＝7.9Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.87(t，J＝5.3Hz，2H)，3.65(q，J＝5.3Hz，2H)，3.38-3.33(m，4H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.98-1.93(m，4H)；HRMS C₂₅H₂₉FN₄O₆S(M+H)⁺计算：533.1792，实测：533.1860.

实施例204：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基丙基吗啉，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(t，J＝5.3Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.76(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.39(t，J＝8.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.84-3.82(m，4H)，3.53(q，J＝6.6Hz，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.06(t，J＝6.5Hz，2H)，2.71-2.62(m，6H)，2.17(m，2H)，1.98-1.93(m，6H)；HRMS C₃₀H₃₈FN₅O₆S(M+H)⁺计算：616.2527，实测：616.2609.

实施例205：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[l-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基异丙胺，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                                         ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22(m，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.43-4.33(m，3H)，4.13(s，2H)，3.48(d，J＝4.7Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.38-3.33(m，4H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.97-1.92(m，4H)，1.31(d，J＝7.0Hz，3H)；HRMS C₂₇H₃₃FN₄O₆S(M+H)⁺计算：561.2105，实测：561.2189.

实施例206：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

           ¹H NMR(CDCl₃)δ14.3(1H，br)，9.94(1H，m)，8.54(1H，s)，7.14(3H，m)，7.02(2H，t，J＝8.6Hz)，4.86(2H，s)，4.11(2H，s)，3.51(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，2.99(3H，d，J＝5Hz)，2.05(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₃FN₄O₄+H⁺：439.1782.实测：439.1794.

实施例207：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ14.4(1H，br)，10.32(1H，m)，8.56(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.02(3H，m)，4.88(2H，s)，4.12(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，3.33(1H，t，J＝7Hz)，3.30(2H，d，J＝7Hz)，3，24(2H，d，J＝7Hz)，2.05(2H，m，J＝7Hz)，1.90(2H，m，J＝7Hz)，0.94(6H，s)；HRMS计算：C₂₇H₃₁FN₄O₅+H⁺：511.2357.实测：511.2341.

实施例208：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-(甲氧基)-2-丙胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                                     ¹H NMR(CDCl₃)δ14.5(1H，br)，10.06(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.02(3H，m)，4.91(1H，d，J＝17Hz)，4.84(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，m)，4.11(2H，s)，3.50-3.44(6H，m)，3.39(3H，s)，2.04(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2188.

实施例209：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二-氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                          ¹H NMR(CDCl₃)δ14.5(1H，br)，10.32(1H，m)，8.54(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.08(1H，s)，7.02(2H，t，J＝8.5Hz)，4.88(2H，m)，4.11(2H，s)，4.05(1H，m)，3.61(1H，m)，3.51-3.44(4H，m)，3.35(1H，m)，2.20(1H，d，J＝4Hz)，2.04(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.26(3H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2029.

实施例210：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)进行纯化。获得产物，为白色固体：

                             ¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(1H，br m)，8.53(1H，d，J＝1Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.08(1H，s)，7.02(2H，m)，4.87(2H，s)，4.11(2H，s)，3.61(4H，m)，3.59-3.44(6H，m)，2.04(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2190.

实施例211：7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基丙醇，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体：

                                           ¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.80(1H，br s)，10.93(1H，br s)，10.22(1H，br s)，8.18(0.29H，s)，8.13(0.71H，s)，7.45-7.38(1H，m)，7.30(1H，s)，7.27-7.21(1H，m)，7.09-7.05(1H，m)，4.59(1H，m)，4.02(2H，s)，3.17-3.05(4H，m)，0.81(6H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₁F₂N₃O₄+H⁺：418.1578.实测：418.1569.

实施例212：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体，是其甲酸盐。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.51(s，1H)，8.27(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.97-6.91(m，6H)，5.94(br，2H)，5.29(br，2H)，3.98(s，2H)，3.77(m，4H)，3.51(m，2H)，2.68-2.60(m，6H)，2.16(s，33H)，1.91(m，2H)；HRMS m/z计算：C₃₂H₃₅FN₅O₅(M+H)⁺588.2622，实测：588.2613.

实施例213：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基1-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)丁基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.39-7.36(m，3H)，7.16(s，1H)，6.97-6.89(m，6H)，5.28(br，2H)，4.18(m，1H)，3.98(s，2H)，3.80(dd，J＝11.1，3.5Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，6.4Hz，1H)，2.31(br，2H)，2.16(s，3H)，1.62(m，2H)，1.43(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₃₀H₃₂FN₄O₅(M+H)⁺547.2357，实测：547.2342.

实施例214：1-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-N-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.16(s，1H)，8.49(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.96-6.90(m，6H)，5.30(br，2H)，3.97(s，2H)，3.44(m，2H)，2.15(s，3H)，1.62(m，2H)，1.41(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₉H₃₀N₄O₄F(M+H)⁺517.2251，实测：517.2241.

实施例215：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得了作为其盐酸盐的白色固体。

                     ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.48(s，1H)，8.45(s，1H)，7.72(s，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，2H)，6.95(d，J＝7.3Hz，2H)，6.35(d，J＝7.8Hz，2H)，5.28(m，2H)，4.89(br，1H)，4.00(s，2H)，3.52(m，2H)，3.40(m，2H)，3.12(m，4H)，1.89(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₉H₃₀N₄O₄F(M+H)⁺517.2251，实测：517.2257.

实施例216：7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-(3-氨基丙基)吗啉制备本标题化合物，获得白色固体：

                                              ¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.75(1H，br s)，10.7(1H，br s)，10.20(1H，br s)，8.17(0.45H，s)，8.15(0.55H，s)，7.45-7.21(3H，m)，7.10-7.04(1H，m)，4.02(2H，s)，3.56-3.51(4H，m)，3.31-3.24(2H，m)，2.48-2.32(6H，m)，1.65-1.61(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₄F₂N₄O₄+H⁺：459.1844.实测：459.1856.

实施例217：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-N-4-吗啉基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                   ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ11.05(s，1H)，8.57(s，1H)，7.28(s，1H)，7.16(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.97(br，2H)，3.87(m，4H)，2.99(m，4H)，1.97(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₈N₄O₄F(M+H)⁺455.2095，实测：455.2096.

实施例218：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N-4H-1，2，4-三唑-4-基-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ12.92(s，1H)，8.65(s，1H)，8.32(s，2H)，7.34(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.08(m，2H)，4.18(s，2H)，4.03(br，2H)，1.98(m，1H)，0.92(d，J＝8.1Hz，6H)；MS m/z 437(M+1).

实施例219：1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸

在氮气氛下向100mL干燥烧瓶中加入实施例1中所述的3-氨基-5-(4-氟苄基)吡啶-2-甲酸乙酯(89mg，0.325mmol)、Cs₂CO₃(148mg，0.455mmol)、Pd₂dba₃(1.5mg，0.0016mmol)和Xantphos(2.8mg，0.0049mmol)。加入二_烷(15mL)和4-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺(1.25mL0.78M在二_烷中的溶液，0.975mmol)，并将所得溶液回流2小时。加入叔丁醇钠(94mg，0.975mmol)，并将混合物搅拌10分钟。把混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。加入水，并将水层用乙酸乙酯洗涤，然后用1N盐酸酸化至pH 4。真空过滤收集所得黄色沉淀物，获得3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(120mg，94％产率)。

                                          ¹H NMR(CDCl₃)δ7.82(s，1H)，7.46(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，3.88(s，2H)，3.07(s，3H)，2.99(s，3H)；MS m/z 392(M-1).

步骤2：合成3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯

把3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(79mg，0.201mmol)溶解于9∶1乙腈∶甲醇溶液(5mL)中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.3mL，0.603mmol)，并将反应于室温搅拌直至通过TLC表明反应完全(10％甲醇/二氯甲烷)。把混合物减压浓缩，加入碳酸氢钠水溶液，并将水层用氯仿萃取。把合并有机物用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，获得3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(40.5mg，49％产率)。

                                                             ¹H NMR(CDCl₃)δ9.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.34-7.36(m，3H)，7.12-7.05(m，4H)，6.97-6.94(m，2H)，3.97(s，3H)，3.87(s，2H)，3.07(br s，3H)，3.02(br s，3H)；MSm/z 408(M+1).

步骤3：合成1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯

用类似于实施例128、步骤2中所描述的方法，由3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(40mg，0.098mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(0.02mL，0.187mmol)，制备得3-{{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}[3-(甲氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯，为黄色油状物。MS m/z 508(M+1)。

用类似于实施例128、步骤2中所描述的方法，由3-{{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}[3-(甲氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(28mg，0.055mmol)、甲醇(10mL)和甲醇钠(0.04mL 6.2M在甲醇中的溶液)，制备得1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(32mg，2步产率68％)，为黄色固体。

                          ¹H NMR(CDCl₃)δ8.45(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.99，(m，2H)，6.95-6.92(m，2H)，6.82(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.14(s，3H)，2.99(s，3H)；MS m/z 476(M+1).

 步骤4：合成1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(20mg，0.0421mmol)、2-氨基乙醇(0.05mL)和甲醇(2mL)，制备得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(14.64mg，69％产率)，反相HPLC纯化后为白色固体。

                      ¹H NMR(CDCl₃)δ10.19(m，1H)，8.51(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.99(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.78(s，1H)，3.93(s，2H)，3.79(t，J＝5.2Hz，2H)，3.59(q，J＝10.4，5.2，2H)，3.15(s，3H)，3.04(s，3H).

实施例220：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-(4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(8mg，0.0168mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(10mg，0.098mmol)和甲醇(2mL)，制备得N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(4.9mg，54％产率)，反相HPLC纯化后为白色固体。

                                                                 ¹HNMR(CDCl₃)δ10.14(m，1H)，8.52(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.79(s，1H)，6.03(br s，1H)，3.94(s，2H)，3.57-3.54(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H).，1.95(s，3H)；MS m/z 546(M+1).

实施例221：1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(20mg，0.0421mmol)、1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)和甲醇(2mL)，制备1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(20mg，80％产率)，反相HPLC纯化后为白色固体。

                                                                 ¹HNMR(CDCl₃)δ10.04(t，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，6.79(d，J＝1.6Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.45-3.33(m，6H)，3.16(s，3H)，3.06(s，3H)，2.36(t，J＝8Hz，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)；MS m/z 586(M+1).

实施例222：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得黄色固体。

                                                                 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.40(s，1H)，8.51(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26(m，2H)，7.03-6.93(m，2H)，6.87(m，2H)，6.40(m，2H)，5.27(s，2H)，4.01(s，2H)，3.53-3.37(m，6H)，3.24(m，4H)，2.78-2.29(m，4H)，2.09-1.95(m，4H)，1.90(m，2H)；HRMSm/z计算：C₃₄H₃₆N₅O₄FNa(M+Na)⁺620.2649，实测：620.2658.

实施例223：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.59(s，1H)，8.51(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02-6.91(m，4H)，6.86(d，J＝8.2Hz，2H)，6.39(d，J＝8.3Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.00(s，2H)，3.40(br，1H)，3.33(m，2H)，3.27-3.20(m，6H)，1.98(m，4H)，0.96(s，6H)；HRMS m/z计算：C₃₂H₃₅N₄O₄FNa(M+Na)⁺581.2540，实测：581.2531.

实施例224：1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(20mg，0.0421mmol)、[2-(4-吗啉基)乙基]胺(0.05mL)和甲醇(2mL)，制备得1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(20mg，83％产率)，反相HPLC纯化后为棕褐色固体。

                                                          ¹H NMR(CDCl₃)δ10.02(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.64(d，(J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-6.98(m，2H)，6.94(m，2H)，6.77(s，1H)，3.93(s，2H)，3.71-3.68(m，4H)，3.58(q，J＝12.4，6.4Hz，2H)，3.15(s，3H).3.05(s，3H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，2.56-2.54(m，4H)；MS m/z 574(M+1).

实施例225：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                               ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.18(s，1H)，8.50(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02-6.92(m，4H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.39(d，J＝8.5Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.00(s，2H)，3.22(m，4H)，3.01(d，J＝4.5Hz，3H)，1.98(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₈H₂₇N₄O₅FNa(M+Na)⁺509.1965，实测：509.1947.

实施例226：1-[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

2-(2-氯乙基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物。向氢化钠(823mg，60％在油中的分散液，0.0206mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)悬浮液中，加入四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(2.53g，0.0187mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌1小时。加入1-溴-2-氯乙烷，并将反应混合物在室温搅拌过夜。把反应混合物真空浓缩，然后进行硅胶色谱法纯化(30-70％，乙酸乙酯在己烷中的混合物)。将所得残余物用乙醚研制，并过滤去固体。把滤液浓缩，获得2-(2-氯乙基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物，其含有一部分原料，并用于下一步骤。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.47-3.42(m，4H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.66(m，2H).

2-(2-碘乙基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物。向2-(2-氯乙基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(1.3g，6.6mmol)在丙酮(13mL)内的溶液中加入碘化钠(4.9g，33mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。把反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。把固体溶解于二氯甲烷并过滤。将滤液浓缩并进行色谱法纯化(0至5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得2-(2-碘乙基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物，为橙色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.51-3.42(m，4H)，3.25(t，J＝7.4Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.69(m，2H).

3-{[2-(l，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙酰基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯(304mg，0.821mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)内的溶液中，分别加入碳酸铯(535mg，1.64mmol)和2-(2-碘乙基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(356mg，1.23mmol)。把反应混合物在80℃搅拌5小时。加入另外的碳酸铯(535mg，1.64mmol)和2-(2-碘乙基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(356mg，1.23mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌过夜。把反应混合物冷却并用甲苯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之进行快速色谱法纯化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得3-{[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，其含有少量杂质，并用于下一步骤。

3-{[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物。将粗产物进行硅胶色谱法纯化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的化合物)，获得3-{[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，其含有少量杂质，并用于下一步骤。

1-[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物。获得1-[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，其含有少量杂质，并用于下一步骤。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(s，1H)，7.23(s，1H)，7.10(m，2H)，6.93(m，2H)，4.42-3.20(m，10H)，2.90(m，2H)，2.10(m，2H)，1.50(m，2H)，1.20(m，3H)；MS m/z504(M+H)⁺.

1-[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制备本化合物，获得白色固体：

                                                                   ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.23(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.23(m，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，4.37(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.64(q，J＝5.2Hz，2H)，3.58(m，2H)，3.43-3.35(m，4H)，3.41(s，3H)，2.95(t，J＝6.1Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.57(m，2H)；MS m/z 533(M+H)⁺.

实施例227：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得作为盐酸盐的白色固体。

                     ¹H NMR(400MHz，CDCl₃/CD₃OD)δ8.31(s，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.83-6.73(m，6H)，5.23(s，2H)，3.84(s，2H)，3.58(m，2H)，3.43-3.38(m，3H)，2.59(br，1H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₁N₄O₄FNa(M+Na)⁺471.1445。实测：471.1453.

实施例228：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得作为盐酸盐的白色固体。

                         ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.93(s，1H)，8.68(br，2H)，8.54(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(br，2H)，7.18(br，2H)，7.02(br，2H)，5.67(s，2H)，4.01(s，2H)，2.88(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₁₉N₄O₃FNa(M+Na)⁺441.1339，实测：441.1336.

实施例229：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得作为甲酸盐的白色固体。

       ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，2H)，6.96-6.90(m，6H).5.36(br，2H)，3.99(s，2H)，3.48-3.37(m，6H)，2.38(t，J＝8.2Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.86(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₉H₂₉N₅O₄F(M+H)⁺530.2204，实测：530.2219.

实施例230：7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制备本标题化合物，获得白色固体：

                           ¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.70(1H，br s)，10.79(1H，br s)，10.19(1H，br s)，8.18(0.45H，s)，8.13(0.55H，s)，7.43-7.36(1H，m)，7.29-7.21(2H，m)7.08-7.05(1H，m)，4.02(2H，s)，3.44-3.37(2H，m)，3.31(3H，s)，3.26-3.20(2H，m)；HRMS计算：C₁₉H₁₇F₂N₃O₄+H⁺；390.1265.实测：390.1255.

实施例231：1-[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制备本标题化合物，获得白色固体：

                                                            ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.40(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(s，1H)，7.24(m，2H)，7.01(t，J＝8.5Hz，2H)，4.40(m，2H)，4.13(s，2H)，3.87(m，2H)，3.66(m，2H)，3.43-3.36(m，4H)，2.97(m，2H)，2.19(m，2H)，1.60(m，2H)；MS m/z 519(M+H)⁺.

实施例232：7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1-11：合成7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1-5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯

用类似于实施例89、步骤1-4和实施例132、步骤2-7中所描述的方法，由4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛和5-溴-2-(甲氧基)吡啶，制备本标题化合物。获得产物，为淡棕色固体。

          ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.50(1H，s)，8.40(1H，d，J＝1.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.56-7.48(2H，m)，7.27(1H，s)，4.29(2H，s)，3.74(3H，s)；HRMS计算：C₁₈H₁₂F₄N₂O₄+H⁺：397.0811.实测：397.0818.

步骤12：合成7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯和[3-(4-吗啉基)丙基]胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物，为白色固体：

                                         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.74(1H，s)，10.26(1H，br t，J＝6Hz)，8.45(1H，d，J＝1.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)，7.59-7.50(2H，m)，7.29(1H，s)，4.29(2H，s)，3.55(4H，m)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，2.31(6H，m)，2.68(2H，m，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₄F₄O₄+H⁺：509.1812.实测：509.1806.

实施例233：7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯和[2-(4-吗啉基)乙基]胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物，为白色固体：

                                         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.72(1H，s)，10.34(1H，br t，J＝5Hz)，8.45(1H，d，J＝1.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)，7.59-7.50(4H，m)，7.29(1H，s)，4.29(2H，s)，3.56(4H，m)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，2.40(4H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₂F₄N₄O₄+H⁺：495.1655.实测：495.1659.

实施例234：(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物，为白色固体：

                            ¹H NMR(CDCl₃)δ10.16(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.3Hz)，7.04(1H，s)，7.02(2H，t，J＝8.5Hz)，4.90(1H，d，J＝17Hz)，4.83(1H，d，J＝17Hz)，4.27(1H，m)，4.11(2H，s)，3.76(1H，m)，3.66(1H，m)，3.50-3.44(4H，m)，2.24(1H，br)，2.05(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2047.

实施例235：7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物，为白色固体：

                                               ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.70(1H，s)，10.37(1H，t，J＝6Hz)，8.47(1H，d，J＝1.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，7.59-7.51(2H，m)，7.30(1H，s)，4.72(1H，t，J＝5Hz)，4.30(2H，s)，3.23(2H，d，J＝6Hz)，3.16(2H，d，J＝5Hz)，0.83(6H，s)；HRMS计算：C₂₂H₂₁F₄N₃O₄+H⁺：468.1546.实测：468.1558.

实施例236：7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯和2-甲氧基乙胺，制备本标题化合物，并通过从DMSO和MeOH中再结晶进行纯化。获得产物，为白色固体：

                                              ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.72(1H，s)，10.28(1H，br t，J＝5Hz)，8.47(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.59-7.51(2H，m)，7.30(1H，s)，4.29(2H，s)，3.52-3.46(4H，m)，3.26(3H，s)；HRMS计算：C₂₀H₁₇F₄N₃O₄+H⁺：440.1233.实测：440.1224.

实施例237：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例89中所描述的方法，用甲胺在乙醇中的溶液，制备本标题化合物，获得白色棉花状物：

                                                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.51(1H，s)，7.77(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.11(2H，s)，4.11(2H，s)，3.12(3H，s)，2.87(3H，s)，2.81(3H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₁FN₄O₄+H⁺：413.1625.实测：413.1616.

实施例238：4-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.27(m，1H)，8.56(s，1H)，7.36-7.28(m，5H)，7.18(s，1H)，7.15(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，5.11(s，2H)，4.12(s，2H)，4.25-4.07(m，4H)，3.62(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，2.60(m，2H)，1.74(m，1H)，1.46(m，2H)，1.22(m，2H)；HRMS m/z计算：C₃₃H₃₆N₄O₆F(M+H)⁺603.2619，实测：603.2611.

实施例239：4-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                               ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.42(m，1H)，8.58(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，7.20(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.15(s，2H)，4.04(m，4H)，3.86(t，J＝5.1Hz，2H)，3.64(m，2H)，2.61(m，2H)，1.74(m，1H)，1.47(m，2H)，1.23(m，2H)；HRMS m/z计算：C₃₂H₃₄N₄O₆F(M+H)⁺589.2462，实测：589.2445.

实施例240：1-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-L5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例237的方法，用2-甲氧基乙胺，由1-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                                                    ¹HNMR(d₆-DMSO)δ10.20(1H，m)，8.55(1H，s)，7.55(1H，s)，7.30(2H，m)，7.11(2H，m)，5.73(2H，s)，4.11(2H，s)，3.44(6H，m)，3.30(3H，s)，3.26(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，0.97(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₅+H⁺：485.2200.实测：485.2186.

实施例241：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

向4-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯(18mg，0.03mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中，加入披钯碳(10wt％，18mg)。向该反应混合物中通入氢气几分钟，然后用氢气囊保持气氛直至通过LC/MS证明反应完全。将所得悬浮液通过硅藻土过滤。把滤液真空浓缩，获得本标题化合物(10mg，71％)。

                                              ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.23(m，1H)，8.48(s，1H)，7.36(s，1H)，7.14(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，6.99(t，J＝8.6Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.02(m，2H)，3.57(m，2H)，3.53(m，2H)，3.35(s，3H)，3.14(m，2H)，2.52(m，2H)，1.78(m，1H)，1.56-1.39(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₃₀N₄O₄F(M+H)⁺469.2251，实测：469.2252.

实施例242：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例241中所描述的方法制备本标题化合物，获得白色固体。

                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.42(m，1H)，8.52(s，1H)，7.89(s，1H)，7.38(dd，J＝8.5，5.9Hz，2H)，7.14(t，J＝9.0Hz，2H)，4.91(m，1H)，4.16(s，2H)，4.11(m，2H)，3.55(m，2H)，3.41(m，2H)，2.97(m，2H)，2.39(m，2H)，1.75(m，1H)，1.47(m，2H)，1.23(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₈N₄O₄F(M+H)⁺455.2095，实测：455.2111.

实施例243：7-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由7-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

                                      ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.40(1H，br s)，7.41-7.36(3H，m)，7.12(1H，br s)，4.70(1H，br s)，4.07(2H，s)，3.20-3.15(4H，m)，0.83(3H，s)，0.77(3H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₁F₂N₃O₄+H⁺：418.1578.实测：418.1573.

实施例244：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

将1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(15.5g，33.96mmol)于EtOH(600mL)的混合物用1N NaOH(39mL，39mmol)处理并在室温搅拌2小时。把反应混合物部分地减压浓缩；将固体材料过滤，用EtOH洗涤并在高真空下干燥，获得产物，为灰白色固体：

                                                             ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.60(1H，br)，8.14(1H，s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.92(2H，s)，3.99(2H，s)，3.36(4H，m)，3.24(3H，s)，3.08(3H，s)；ES-MS：455(M^-，100).

实施例245：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(44mg，0.103mmol)和2-乙氧基乙胺(15μL，0.135mmol)在DMF(0.9mL)中的溶液在100℃加热1.5小时。把反应混合物用水稀释，并过滤收集所得沉淀物。将滤饼用水和MeOH洗涤并真空干燥，获得白色固体。

                                                         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，br m)，8.51(1H，s)，7.74(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，s)，4.11(2H，s)，3.51(4H，s)，3.46(2H，q，J＝7Hz)，3.12(3H，s)，2.81(3H，s)，1.10(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₇FN₄O₅+H⁺：471.2044.实测：471.2050.

实施例246：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例9中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，并通过从DMSO和MeOH中再结晶进行纯化。获得产物，为白色固体：

                          ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.53(1H，br)，8.14(1H，s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，4.92(2H，s)，4.74(1H，br t)，3.99(2H，s)，3.45(2H，m)，3.27(2H，m)，3.08(3H，)，2.78(3H，s)；HRMS计算：C₂₂H₂₃FN₄O₅+H⁺：443.1731.实测：443.1738.

实施例247：4-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.03(m，1H)，8.57(s，1H)，7.36-7.29(m，5H)，7.18(s，1H)，7.15(m，2H)，7.03(m，2H)，5.11(s，2H)，4.13(s，2H)，4.05(m，4H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，2.60(m，2H)，1.71(m，1H)，1.46(m，2H)，1.23(m，2H)；HRMS m/z计算：C₃₁H₃₁N₄O₅FNa(M+Na)⁺581.2176，实测：581.2164.

实施例248：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.85(s，1H)，10.07(s，1H)，8.52(s，1H)，7.97(s，1H)，7.25(m，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.78(s，1H)，5.48(s，2H)，4.06(s，2H)，2.90(d，J＝4.3Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₁₈N₅O₃FNa(M+H)⁺430.1291，实测：430.1299.

实施例249：7-[(4-(氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.89(br，1H)，10.31(m，1H)，8.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.25(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.77(s，1H)，5.46(s，2H)，4.91(m，1H)，4.06(s，2H)，3.53(m，2H)，3.42(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₁N₅)₄F(M+H)⁺438.1578，实测：438.1574.

实施例250：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例241中所描述的方法制备本标题化合物，获得白色固体。

                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆/NaOD in D₂O)δ8.19(s，1H)，7.53(s，1H)，7.29(m，2H)，7.08(m，2H)，4.03(s，2H)，2.77(m，2H)，2.68(s，3H)，2.14(m，2H)，1.66-1.03(m，7H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₆N₄O₃F(M+H)⁺425.1989，实测：425.1989.

实施例251：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例241中所描述的方法制备本标题化合物，获得白色固体。

                             ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.28(m，1H)，8.56(s，1H)，7.23(s，1H)，7.16(m，2H)，7.04(m，2H)，4.12(s，2H)，4.04(br，2H)，3.71(m，4H)，3.55(m，2H)，3.27-2.87(m，2H)，2.60(m，4H)，2.50(m，4H)，1.76(m，1H)，1.62-1.20(m，4H)；＝HRMS m/z计算：C₂₈H₃₅N₅O₄F(M+H)⁺524.2673，实测：524.2699.

实施例252：1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(15mg，0.0344mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)，制备得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(10mg，56％产率)，通过反相HPLC纯化后，为白色固体。

                                                                 ¹H NMR(CDCl₃)δ10.03(t，J＝5.6Hz，1H)，8.50(s，1H) 7.29-7.17(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.91(m，4H)，6.69(s，1H)，3.93(s，2H)，3.44-3.32(m，6H)，2.35(t，J＝8Hz，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.89-1.78(m，，2H)；MS m/z 533(M+1).

实施例253：1-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例240的方法，用甲胺在乙醇中的溶液，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                              ¹H NMR(CDCl₃)δ9.94(1H，m)，8.54(1H，s)，7.13(2H，m)，7.00(2H，m)，6.99(1H，s)，4.92(2H，s)，4.09(2H，s)，3.36(4H，m)，2.98(3H，d，J＝5Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.09(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₄+H⁺：441.1930.实测：441.1957.

实施例254：1-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例240的方法，用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得棕褐色固体：

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(1H，m)，8.56(1H，s)，7.13(2H，m)，7.03(2H，m)，6.95(1H，s)，4.93(2H，s)，4.10(2H，s)，3.23-3.40(8H，m)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.09(3H，t，J＝7Hz)，0.94(6H，s)；HRMS计算：C₂₇H₃₃FN₄O₅+H⁺：513.2513.实测：513.2526.

实施例255：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.95(s，1H)，10.35(m，1H)，8.58(s，1H)，8.04(s，1H)，7.31(dd，J＝8.2，5.7Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.83(s，1H)，5.53(s，2H)，4.12(s，2H)，3.63-3.52(m，4H)，3.35(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₃N₅O₄F(M+H)⁺452.1734，实测：452.1728.

实施例256：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例241中所描述的方法制备本标题化合物，获得白色固体：

                            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.27(m，1H)，8.55(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.01(br，2H)，3.46-3.34(m，6H)，2.98(br，2H) 2.37(m，2H)，2.02(m，2H)，1.86(m，2H)，1.86-1.10(m，5H)；HRMS m/z计算：C₂₉H₃₅N₅)₄F(M+H)⁺536.2673，实测：536.2678.

实施例257：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.87(s，1H)，10.21(m，1H)，8.51(s，1H)，7.95(s，1H)，7.24(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.06(t，J＝8.9Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.76(s，1H)，5.47(s，2H)，4.05(s，2H)，3.34-3.27(m，4H)，3.21(m，2H)，2.16(m，2H)，1.87(m，2H)，1.72(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₂₈N₆O₄F(M+H)⁺519.2156，实测：519.2152.

实施例258：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，使用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

       ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.23(m，1H)，8.51(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.18(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)，7.01-6.97(m，4H)，5.48(s，2H)，4.13(s，2H)，3.80(m，4H)，3.65(m，2H)，2.74(m，2H)，2.65(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₆H₂₈N₆O₄F(M+H)⁺507.2156，实测：507.2153.

实施例259：N-环丁基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺，制备本标题化合物。获得产物，为白色固体：

                                             ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.34(1H，br)，8.49(1H，br)，7.77(1H，br)，7.30(2H，m)，7，12(2H，t，J＝8.8Hz)，5.10(2H，br s)，4.39(1H，m)，4.09(2H，br s)，3.11(3H，s)，2.81(3H，s)，2.27(2H，m)，1.99(2H，m)，1.70(2H，m)，HRMS计算：C₂₄H₂₅FN₄O₄+H⁺：453.1938.实测：453.1937.

实施例260：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物，为白色固体：

                        ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.29(1H，t，J＝6Hz)，8.51(1H，s)，7.72(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝9，5.6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.13(2H，s)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，3.25(2H，d，J＝6Hz)，3.17(2H，d，J＝5Hz)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，0.83(6H，s)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₅+H⁺：485.2200.实测：485.2188.

实施例261：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物，为白色固体：

            ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.56(1H，br)，8.16(1H，br s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.93(2H，s)，4.50(1H，br t)，3.99(2H，s)，4.43(2H，m)，3.27(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.58(2H，m，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.1887.实测：457.1903.

实施例262：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物，为白色固体：

                            ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.22(1H，br t)，8.51(1H，s)，7.74(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，s)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，3.57-3.38(8H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)；HRMS计算：C₂₄H₂₇FN₄O₆+H⁺：487.1993.实测：487.2007.

实施例263：1-(4-氯苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氢代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(15mg，0.0344mmol)和[2-(4-吗啉基)乙基]胺(0.05mL)，制备得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(10mg，56％产率)，通过反相HPLC纯化后为黄色固体。

                                                                ¹H NMR(CDCl₃)δ10.03(br s，1H)，8.51(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.91(m，4H)，6.69(s，1H)，3.93(s，2H)，3.68(m，4H)，3.56(m，2H)，2.59(m，2H)，2.51(m，4H)；MS m/z 521(M+1)

实施例264：1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(22mg，0.0504mmol)和甲胺(0.1mL 8M在乙醇中的溶液)，制备1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(6mg，29％产率)，通过反相制备HPLC纯化后为棕褐色固体。

                                              ¹H NMR(CDCl₃)δ9.87(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.30-7.24(m，2H) 7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.91(m，4H)，6.71(s，1H)，3.94(s，2H)，2.96(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z 422(M+1).

实施例265：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。向3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(150mg，0.547mmol)在1，2二氯乙烷(2mL)内的溶液中，分别加入3-(甲硫基)丙醛(82μL，0.821mmol)、乙酸(156μL，2.74mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(232mg，1.09mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。把反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用快速色谱法纯化(0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，为浅黄色固体。

                                                             ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝5.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，6.82(s，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.24(m，2H)，2.58(m，2H)，2.07(s，3H)，1.90(m，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 363(M+H)⁺.

3-[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(甲基硫基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物。将粗产物进行色谱法纯化(0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(甲硫基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，为澄清油状物。

                                                        ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.62(d，J＝1.4Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07-3.97(m，2H)，4.04(s，2H)，3.38-3.01(m，2H)，2.46(m，2H)，2.01(s，3H)，1.75(s，2H)，1.41-1.15(m，6H)；MS m/z 477(M+H)⁺.

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例202中描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物。由于空气的氧化作用，粗产物似乎是30％S-甲基和70％亚砜产物的混合物。MSm/z 429(M-H)^-(对于S-甲基)。

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。向30％7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和70％7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基亚硫酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(269mg，～0.611mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷(0℃)溶液中，加入间氯过苯甲酸(158mg，0.915mmol)。把反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，获得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，为白色固体。

            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.55(s，1H)，7.66(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(t，J＝7.8Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.16(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.22(m，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 461(M-H)^-.

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制备本化合物，获得白色固体。

                                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(s，1H)，8.57(s，1H)，7.67(s，1H)，7.21(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.39(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，3.41(s，3H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.21(m，2H)；HRMS C₂₃H₂₆FN₃O₆S(M+H)⁺计算：492.1526，实测：492.1603.

实施例266：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，获得白色固体。

                           ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.33(t，J＝4.9Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.67(s，1H)，7.22(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.37(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.14(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.18(m，2H)；HRMS C₂₂H₂₄FN₃O₆S(M+H)⁺计算：478.1370，实测：478.1440.

实施例267：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-异丙氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用2-氨基乙基异丙基醚制备本标题化合物，获得白色固体：

                                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(1H，m)，8.56(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，8)，3.62(5H，m)，3.58(3H，s)，1.19(6H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₄FN₃O₄+H⁺：414.1829.实测：414.1834.

实施例268：1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.043mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(15mg，75％产率)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.03-6.92(m，4H)，6.72(s，1H)，4.03(m，1H)，3.94(s，2H)，3.56(m，1H)，3.36(m，1H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H).MS m/z 466(M+1).

实施例269：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.043mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(60mg，0.595mmol)，制备得N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(12mg，57％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                                                   ¹HNMR(CDCl₃)δ10.17(br s，1H)，8.54(s，1H)，7.32-7.27(m，2H) 7.22-7.18(m，2H)，7.03-6.93(m，4H)，6.74(s，1H)，6.03(br s，1H)，3.96(s，2H)，3.58(m，2H)，3.46(m，2H)，1.97(s，3H)；MS m/z 493(M+1).

实施例270：1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.043mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制备得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(8.8mg，44％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                                     ¹H NMR(CDCl₃)δ10.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.03-6.93(m，4H)，6.71(s，1H)，4.29(m，1H)，3.95(s，2H)，3.73(dd，J＝10.8，4Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z 466(M+1).

实施例271：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.23(t，J＝5.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.65(s，1H)，7.20(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，4.39(t，J＝7.7Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.46-3.35(m，6H)，3.13(t，J＝7.1Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.39(t，J＝8.2Hz，2H)，2.19(m，2H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H)；HRMS C₂₇H₃₁FN₄O₆S(M+H)⁺计算：559.1948，实测：559.2055.

实施例272：N-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例96中所描述的方法，用2-乙氧基乙胺，制备得标题化合物，为白色固体。

                                        ¹H NMR(CDCl₃)δ10.35(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.63(4H，m)，3.58(3H，s)，3.56(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₄+H⁺：400.1673.实测：400.1692.

实施例273：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-(2-丙氧基乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例96所描述的方法，用2-N-丙氧基乙胺，制备得标题化合物，为白色固体。

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.63(4H，m)，3.58(3H，s)，3.45(2H，m)，1.62(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₄FN₃O₄+H⁺：414.1829.实测：414.1825.

实施例274：7-[(4-氟苄基)甲基]-4-羟基-N-(4-羟基丁基)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例152所述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制得标题化合物，为白色固体。

                                                                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10-03(br，1H)，8.30(s，1H)，7.95(s，1H)，7.03(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，6.83(t，J＝8.7Hz，2H)，6.81(s，2H)，5.30(s，2H)，3.99(s，2H)，3.50(m，2H)，3.34(m，2H)，1.64-1.48(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₅N₅O₄(M+H)⁺466.1891，实测：466.1906.

实施例275：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-异丙氧基丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.73(1H，br s)，10.71(1H，br s)，10.23(1H，brs)，8.17(1H，br s)，7.28-7.24(3H，m)，7.15-7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，4.00(2H，s)，3.52-3.46(1H，m)，3.39(2H，t，J＝6Hz)，3.30-3.21(2H，m)，1.68-1.62(2H，m)，1.06(6H，d，J＝6.1Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₄FN₃O₄+H⁺：414.1829.实测：414.1810.

实施例276：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和R-(-)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

                           ¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.81(1H，t，J＝5.7)，10.81(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.18(0.58H，s)，8.15(0.42H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.15-7.08(2H，m)，4,74(1H，t，J＝4.4Hz)，3.98(2H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.26-3.15(2H，m)，1.06(3H，m)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1360.实测：372.1367.

实施例277：N-[2-(乙硫基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(15mg，0.042mmol)和[2-(乙硫基)乙基]胺(38mg，0.373mmol)，制得N-[2-(乙硫基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(13mg，76％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

         ¹H NMR(CDCl₃)δ10.43(br s，1H)， 8.57(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.14(s，2H)，3.66(m，2H)，3.59(s，3H)，2.79(m，2H)，2.61(m，2H)，1.29(m，3H)；MS m/z 416(M+1).

实施例278：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}胺1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲胺(38mg，0.373mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(4mg，32％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.49(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)， 7.38(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(d，J＝6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.91(s，3H)，3.55(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₂N₄O₄F：449.1625实测：449.1626

实施例279：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(47mg，0.364mmol)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(12mg，98％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                     ¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(br s，1H)，8.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)， 4.38(s，1H)，4.12(s，2H)，3.62(m，2H)，3.56-3.53(m，5H)，3.45-3.39(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₅O₄F：440.1734实测：440.1732.

实施例280：N-[2-(乙基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和N-乙基乙二胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.72(1H，br s)，10.68(1H，br s)，8.17(1H，s)，7.27(3H，br s)，7.12(2H，t，J＝8.7Hz)，4.00(2H，s)，2.62-2.48(6H，m)，0.99(3H，t，J＝7.1Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₁FN₄O₃+H⁺：385.1676.实测：385.1685.

实施例281：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-(2-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和N-(2-氨基乙基)-N’-甲基硫脲(48mg，0.364mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-(2-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(4mg，33％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                     ¹H NMR(CDCl₃)δ10.55(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24-.7.15(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.79(br s，1H)，6.19(br s，1H)，4.14(s，2H)，3.75-3.70(m，4H)，3.56(s，3H)，2.95(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₃N₅O₃FS：444.1506实测：444.1532

实施例282：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[(-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(10mg，0.028mmol)和5-(氨基甲基)-2(1H)-吡啶酮(50mg，0.403mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[(6-氧代-1，6-二氢-3-吡啶基)甲基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(7mg，58％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.51(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.49(d，J＝9.6Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，4.38(d，J＝6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.56(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₀N₄O₄F：435.1469实测：435.1470.

实施例283：7-[(4-氟苯基)甲基1-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂蓁-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所描述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(25mg，0.070mmol)和[3-(1-吡咯烷基)丙基]胺(0.08mL 4.68M在氯仿中的溶液，0.0364mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(18mg，60％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                                            ¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，4.13(s，2H)，3.58(s，2H)，3.54-3.52(m，2H)，3.13(br s，4H)，3.03-2.98(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，2.01(br s，4H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₈N₄O₃F：439.2145实测：439.2141.

实施例284：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂蓁-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.10(m，1H)，8.59(s，1H)，8.57(m，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.09(t，J＝8.9Hz，2H)，5.57(s，2H)，4.11(s，2H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₀N₄O₃F(M+H)⁺419.1519，实测：419.1515.

实施例285：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.37(m，1H)，8.59(s，1H)，8.55(s，1H)，8.49(m，1H)，7.89(s，1H)，7.55(m，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.09(t，J＝8.2Hz，2H)，5.56(s，2H)，4.97(m，1H)，4.11(s，2H)，3.60(m，2H)，3.49(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₂N₄O₄F(M+H)⁺449.1625，实测：449.1606.

实施例286：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基丙基)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                               ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ11.94(br，1H)，10.41(m，1H)，8.57(s，1H)，8.02(s，1H)，7.30(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.83(s，1H)，5.54(s，2H)，4.81(m，1H)，4.12(s，2H)，3.33(m，2H)，3.24(d，J＝5.5Hz，2H)，0.90(s，6H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₇N₅O₄F(M+H)⁺480.2047，实测：480.2033.

实施例287：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得浅黄色固体。

                                    ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.33(t，J＝5.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.67(s，1H)，7.21(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.5Hz，2H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.08(m，2H)，3.62(m，1H)，3.35(m，1H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.19(m，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)；HRMS C₂₃H₂₆FN₃O₆S(M+H)⁺计算：492.1526，实测：492.1623.

实施例288：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺钠盐

步骤1：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-(甲基氨基)-2-吡啶甲酸甲酯

如实施例89、步骤9-10中所述，通过与三氟乙酸酐反应，继之用甲基碘进行烷基化，随后在MeOH存在下加热脱去保护，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯制备得本化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.84(1H，s)，7.61(1H，br s)，7.14-7.10(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，3.92(5H，s)，2.83(3H，d，J＝5Hz)；ES⁺MS：275(M+H⁺，100).

步骤2：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-(甲基氨基)-2-吡啶甲酸甲酯(110.3g，0.402mol)在DCE(1L)中的溶液加热至50℃，并用3分钟以流动方式加入乙基丙二酰氯(5.7g，0.502mol)。

将反应混合物在85℃加热1小时。冷却至室温后，加入1N K₂CO₃溶液(1.7L)，搅拌15分钟，并将层分离。把有机层用水(1.5L)洗涤，加入EtOH(3.4L)并蒸馏至最终体积1.3L。用7分钟以流动方式加入2.68M NaOEt在EtOH(102ml)中的溶液。30分钟后，沉淀出固体，冷却至0℃并加入浓HCl(20ml)，然后加入1N HCl(200ml)将pH调整至2-3。用CH₂Cl₂萃取，并将有机层蒸馏以蒸发去CH₂Cl₂。

                                                                     ¹H NMR(CDCl₃)δ8.51(1H，s)，7.35(1H，s)，7.18-7.15(2H，m)，7.05-7.01(2H，m)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，4.19(2H，s)，3.56(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：357(M+H⁺，100).

步骤3：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(143.3g，0.402mol)在EtOH(1.3L)中的溶液中，加入NMP(0.5L)和乙醇胺(27.75g，0.454mol)。用2小时蒸发去EtOH，并将所得反应混合物在110℃加热45分钟。冷却至60℃并滴加水(0.47L)，继之加入1N HCl(0.2L)将pH调整至2-3。冷却至室温，并通过滴加水(1.2L)进行稀释。把沉淀的固体经由过滤收集，用水洗涤，并在真空下于70℃进行干燥，获得棕褐色固体。

                                                            ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.41(1H，t，J＝5.5Hz)，8.53(1H，s)，8.00(1H，s)，7.39-7.35(2H，m)，7.15-7.10(2H，m)，4.92(1H，t，J＝5Hz)，4.15(2H，s)，3.58(3H，s)，3.55-3.53(2H，m)，3.44-3.40(2H，m)；ES⁺MS：372(M+H⁺，100).

步骤4：合成：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺钠盐

向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(96g，0.259mol)在EtOH(2L)中的悬浮液中，用7分钟以流动方式加入1N NaOH(0.298L)溶液。在室温搅拌1小时。将所得固体经由过滤收集，用EtOH洗涤，并在真空下于75℃进行干燥。获得产物为米色固体。

                           ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.58(1H，br s)，8.18(1H，s)，7.62(1H，s)，7.347.31(2H，m)，7.12-7.08(2H，m)，4.73(1H，br s)，4.04(2H，s)，3.45-3.41(2H，m)，3.39(3H，s)，3.27-3.23(2H，m)；ES⁺MS：372(M+H⁺，100.

实施例289：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-)1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺(48mg，0.0384mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(4mg，33％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                    ¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.74(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.12(s，1H)，7.05-7.01(m，3H)，4.15(s，2H)，4.11-4.07((m，2H)，3.59(s，3H)，3.51-3.45(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)；MS m/z436(M+1).

实施例290：7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(13mg，0.0365mmol)和[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]胺(45mg，0.364mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(13mg，86％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                             ¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.38(s，1H) 7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.56(m，1H)，6.06(m，1H)，5.99(s，1H)，4.12(s，2H)，3.68(m，2H)，3.59(s，3H)，3.57(s，3H)，2.90(m，2H)；MS m/z435(M+1).

实施例291：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和(1，3-噻唑-2-基甲基)胺(41mg，0.0364mmol)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(12mg，98％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.89(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.75(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.29(d，J＝3.2Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.97(d，J＝5.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.59(s，3H)；MS m/z425(M+1).

实施例292：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，制备本标题化合物。获得产物为灰白色固体。

                ¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.95(1H，br s)，10.95(1H，brs)，10.01(1H，br s)，8.17(0.70H，s)，8.13(0.30H，s)，7.34-7.25(3H，m)，7.15-7.09(2H，m)，4.86(1H，br s)，3.98(2H，s)，3.50-3.41(2H，m)，1.29(3H，s)，1.24(3H，s)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1521.

实施例293：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.28(m，1H)，8.55(s，1H)，8.51(d，J＝4.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.00-6.98(m，4H)，5.39(s，2H)，4.02(s，2H)，3.47(m，2H)，3.44-3.39(m，4H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₉H₂₉N₅O₄F(M+H)⁺530.2204，实测：530.2189.

实施例294：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用在乙醇中的氢氧化铵(水溶液)，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                              ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.57(br，1H)，8.70(br，1H)，8.57(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(d，J＝4.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9，4.5Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.08(m，2H)，5.79(s，2H)，5.55(s，2H)，4.10(s，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₁₈N₄O₃F(M+H)⁺405.1363，实测：405.1348.

实施例295：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和S-(+)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

                ¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.82(1H，br s)，10.35(1H，br s)，8.50(1H，s)，7.45(1H，s)，7.31-7.27(2H，m)，7.15(2H，t，J ＝8.7Hz)，4.93(1H，d，J ＝4.2Hz)，4.11(2H，s)，3.80-3.75(1H，m)，3.42-3.39(1H，m)，3.20-3.14(1H，m)，1.07(3H，d，J ＝6.1Hz；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1360.实测：372.1355.

实施例296：N-(2，3-二羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(36mg，0.393mmol)，制备得N-(2，3-二羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(10mg，91％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

       ¹H NMR(CDCl₃)δ10.49(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.39(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.13(s，2H)，3.92(m，1H)，3.67-3.54(m，4H)，3.57(s，3H).

实施例297：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.056mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(74mg，0.730mmol)，制备得N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5二氮杂萘-3-甲酰胺(9mg，39％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                     ¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(br s，1H)，8.56(s，1H) 7.39(s，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，6.09(br s，1H)，4.13(s，2H)，3.61-3.58(m，2H)，3.57(s，3H)，3.51-3.48(m，2H)，1.98(s，3H)；MS m/z 413(M+1).

实施例298：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

3-{[2-(([1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和N-(2-氧代乙基)甲酸叔丁酯，制备本化合物，获得白色固体。

                                   ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80(br，1H)，7.13(dd，J＝7.9，5.8Hz，2H)，6.98-6.93(m，3H)，4.85(br，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.30(m，4H)，1.43-1.38(m，12H)；MS m/z418(M+H)⁺.

3-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。向二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物中加入3-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。把反应混合物在室温搅拌3小时，然后真空浓缩。将粗残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。把有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，获得3-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，为浅黄色油状物。

                                                               ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.77(s，1H)，7.72(t，J＝5.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.63(br，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.45(m，2H)，3.08(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯。向3-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(90mg，0.284mmol)和三乙胺(59μL，0.426mmol)在二氯甲烷(1mL)中的冷(0℃)溶液中，滴加甲磺酰氯(26μL，0.341mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物。把反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用冰中止，并用二氯甲烷稀释。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用色谱法纯化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯，为澄清油状物。

                                                                 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.91(s，1H)，7.87(t，J＝5.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(s，1H)，4.93(m，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.38(m，2H)，3.33(m，2H)，2.94(s，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/z 396(M+H)⁺.

3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物。通过快速色谱法从二酰化副产物中分离出所需化合物，获得澄清油状物。

                                              ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(m，1H)，4.04(s，2H)，4.00(m，2H)，3.52(m，1H)，3.39(m，1H)，3.31(m，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.95(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物，获得白色固体。

                                                                 ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.41(s，1H)，7.86(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，4.45(m，2H)，4.28(m，2H)，4.06(s，2H)，3.26(m，2H)，3.12(br，1H)，2.88(s，3H)，1.40(m，3H)；MS m/z 464(M+H)⁺.

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本化合

物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.38(t，J＝5.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.10(s，1H)，7.40(dd，J＝8.2，5.7Hz，2H)，7.27(t，J＝6.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，4.95(t，J＝5.0Hz，1H)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45(m，2H)，3.24(m，2H)，2.89(s，3H)；HRMSC₂₁H₂₃FN₄O₆S(M+H)⁺计算：479.1322，实测：479.1400.

实施例299：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例265中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和4-甲基磺酰基苯甲醛，制备本化合物，获得黄色固体。

3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物，获得黄色油状物。

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物，获得桃红色固体。

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲醇胺，制备本化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.53(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.98-6.95(m，4H)，5.41(br，2H)，4.00(s，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.01(s，3H)；HRMS C₂₆H₂₄FN₃O₆S(M+H)⁺计算：526.1370，实测：526.1434.

实施例300：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(3-异丙氧基丙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用3-异丙氧基丙胺制备本标题化合物，获得黄色玻璃状物：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(1H，m)，8.62(1H，s)，7.45(1H，s)，7.16(2H，m)，7.05(2H，m)，4.15(2H，s)，3.51-3.60(8H，m)，1.89(2H，m)，1.17(6H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₆FN₃O₄+H⁺：428.1986.实测：428.1989.

实施例301：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.056mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(55mg，0.364mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(24mg，96％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.39(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.12(s，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.56(s，3H)，3.42-3.38(m，2H)，2.94(s，3H)，2.82(s，3H).HRMS m/z计算：C₂₁H₂₄N₄O₅FS：463.1451实测：463.1443

实施例302：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ10.38(m，1H)，8.58(s，1H)，8.43(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.76(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.22(dd，J＝8.4，5.9Hz，2H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，5.61(s，2H)，4.95(m，1H)，4.08(s，2H)，3.59(m，2H)，3.47(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₂N₄O₄F(M+H)⁺449.1625，实测：449.1637.

实施例303：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N，1-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用甲胺在甲醇中的溶液，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.09(1H，m)，8.57(1H，s)，7.39(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.58(3H，s)，3.02(3H，d，J＝5Hz)；HRMS计算：C₁₈H₁₆FN₃O₃+H⁺：342.1254.实测：342.1254.

实施例304：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得作为甲酸盐的白色固体。

¹H NMR(400Mz，CD₃OD)δ10.04(m，1H)，8.42(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.15(m，2H)，6.96(s，1H)，6.94(m，2H)，5.41(s，2H)，4.12(s，2H)，2.97(s，3H)；MS m/z 408(M+1).

实施例305：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.49(br，1H)，8.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.17(m，2H)，7.04(m，2H)，4.14(s，2H)，4.08(s，2H)，3.61(m，1H)，3.38(m，1H)，2.42(m，1H)，1.27(br，3H)，1.00(m，1H)，0.49(m，2H)，0.40(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₅N₃O₄F(M+H)⁺426.1829，实测：426.1818.

实施例306：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得作为甲酸盐的白色固体。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ10.42(m，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.83(s，1H)，7.47(s，1H)，7.12(dd，J＝8.6，5.2Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，6.75(s，1H)，5.33(s，2H)，4.08(s，2H)，3.73(m，2H)，3.55(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₁N₅O₄F(M+H)⁺438.1578，实测：438.1592.

实施例307：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.11(br，1H)，8.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.15(m，2H)，7.02(m，2H)，4.13(s，2H)，4.08(d，J＝6.9Hz，2H)，3.00(d，J＝4.0Hz，3H)，0.99(m，1H)，0.49(m，2H)，0.40(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₁N₃O₃F(M+H)⁺382.1567，实测：382.1566.

实施例308：7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由7-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯和乙醇胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.70(1H，br)，10.33(1H，m)，8.49(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，m)，7.32(1H，s)，4.91(1H，br t)，4.32(2H，s)，3.56(2H，m)，3.45(2H，m)；ES-MS：424(M-1，100).

实施例309：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(丙氧基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和[2-(丙氧基)乙基]胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.63(1H，br)，8.21(1H，br s)，7.30(1H，br s)，7.28(2H，dd，J～9，5.6Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.95(2H，s)，4.01(2H，s)，3.43-3.30(6H，m)，3.08(3H，s)，2.79(3H，s)，1.50(2H，m，J＝7Hz)，0.85(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₅+H⁺：485.2200.实测：485.2190.

实施例310：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.67(1H，br)，8.16(1H，br s)，7.27(3H，m)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，4.93(2H，s)，4.00(2H，s)，3.54(1H，m，J＝6Hz)，3.40(2H，m)，3.31(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.08(6H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₅+H⁺：485.2200.实测：485.2205

实施例311：7-{[4-氟-2-(三氟甲基)萘基]甲基}-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯和3-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.74(1H，br)，10.26(1H，m)，8.49(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，m)，7.32(1H，s)，4.58(1H，t，J＝5Hz)，4.32(2H，s)，3.51-3.40(4H，m)，1.70(2H，m，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₀H₁₇F₄N₃O₄+H⁺：440.1233.实测：440.1241.

实施例312：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.96-6.94(m，4H)，5.41(br，2H)，4.01-3.96(m，4H)，3.34(s，1H)，3.00(s，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)；HRMSC₂₇H₂₆FN₃O₆S(M+H)⁺计算：540.1526，实测：540.1612.

实施例313：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.25(t，J＝5.3Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02-6.97(m，5H)，5.45(br，2H)，4.02(s，2H)，3.50-3.38(m，6H)，3.03(s，3H)，2.39(t，J＝7.9Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)；HRMSC₃₁H₃₁FN₄O₆S(M+H)⁺计算：607.1948，实测：607.2043.

实施例314：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.37(m，1H)，8.54(s，1H)，7.45(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.71(br，1H)，4.13(s，2H)，4.06(d，J＝6.6Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.46-3.40(m，4H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₇N₅O₄F(M+H)⁺480.2047，实测：480.2035.

实施例315：1-(环丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.26(m，1H)，4.12(s，2H)，4.05(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，6.1Hz，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.38(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₅N₃O₄F(M+H)⁺426.1829，实测：426.1855.

实施例316：1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

把1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.146mmol)溶解于DMF(5mL)中，并加入(二-三甲基甲硅烷基)氨基锂(49mg，0.292mmol)和正丁基碘(0.1mL，0.876mmol)。将反应搅拌16小时，然后减压浓缩。加入水，将混合物用1N盐酸酸化，并用二氯甲烷萃取。把合并有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，获得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(58mg，98％产率)，为黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.49(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.48(m，2H)，4.11(s，2H)，4.07-4.02(m，2H)，1.51-1.30(m，4H)，1.01-0.850(m，6H)；MS m/z 399(M+1).

步骤2：合成1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5二氮杂萘-3-甲酰胺(8mg，38％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.50(br s，1H)，8.57(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，4.14(s，2H)，4.11-4.07(m，3H)，3.61(m，1H)，3.39(m，1H)，1.57-1.49(m，2H)，1.38-1.24(m，6H)，0.91(m，3H)；MS m/z428(M+1).

实施例317：1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制备得1-丁基-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5二氮杂萘-3-甲酰胺(9mg，43％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.48(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.27(s，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.14(s，2H)，4.07(m，2H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，2H)，0.90(m，3H)；MS m/z 414(M+1).

实施例318：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例316、步骤1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.146mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基锂(49mg，0.292mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.2mL，0.876mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(58mg，95％产率)，为黄色油状物。

¹HNMR(CDCl₃)δ8.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，4.83(m，2H)，4.49(m，2H)，4.13(s，2H)，1.46(m，3H)；MS m/z 425(M+1).

步骤2：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(23mg，0.0542mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(15mg，54％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.05(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.86(br s，2H)，4.14(s，2H)，3.49-3.37(m，6H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 521(M+1).

实施例319：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(d，J＝6.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.14(s，1H)，7.00-6.97(m，4H)，5.37(s，2H)，4.11(m，1H)，4.02(s，2H)，3.73(m，2H)，2.96(m，2H)，2.80(s，3H)，2.15(m，2H)，1.75(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₈H₂₉N₅O₅FS(M+H)⁺566.1873，实测：566.1877.

实施例320：1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)，制备得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(10mg，40％产率)，通过反相HPLC纯化后为黄色油状物。把所述黄色油状物溶解于乙醚中，冷却至0℃，并加入乙醇钠(0.02mL 1M甲醇中的溶液，0.02mmol)。把所得白色悬浮液过滤并收集白色固体，获得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠(11mg，42％总产率)，为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)δ10.34(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.14(s，2H)，4.09(m，2H)，3.48-3.37(m，6H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.53(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(m，3H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₃₂N₄O₄F：495.2408实测：495.2397

实施例321：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.024mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(3mg，29％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(甲醇-d₄/CDCl₃)δ8.53(s，1H)，7.42(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.00-6.96(m，2H)，4.85(br s，2H)，4.10(s，2H)，3.74(m，2H)，3.55(m，2H)；MS m/z 440(M+1).

实施例322：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(15mg，65％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.37(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.82(br s，2H)，4.26(m，1H)，4.13(s，2H)，3.78(dd，J＝10.8，4Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.8，6，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z 454(M+1).

实施例323：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量的胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.17(m，1H)，8.54(s，1H)，8.50(d，J＝4.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.12(s，1H)，6.99-6.94(m，4H)，5.35(s，2H)，4.02-3.98(m，3H)，2.77-1.38(m，8H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₂₆N₄O₃FS(M+H)⁺505.1710，实测：505.1714.

实施例324：N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-N-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(24mg，0.05mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入Oxone(59.3mg，0.10mmol)在水(1mL)中的溶液。把所得混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。加入乙酸乙酯，继之加入水。将有机物用盐水洗涤，并将水层用乙酸乙酯萃取。把合并有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用反相制备HPLC进行纯化，获得本标题化合物(10mg，38％)，为白色固体，为甲酸盐。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.41(d，J＝6.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.53(d，J＝4.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.10(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.16(s，1H)，7.01-6.97(m，4H)，5.37(s，2H)，4.26(m，1H)，4.04(s，2H)，3.14(m，4H)，2.49-2.29(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₂₆N₄O₅FS(M+H)⁺537.1608，实测：537.1601.

实施例325：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(丙氧基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-丙氧基乙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.87(1H，br s)，10.36(1H，br s)，8.49(1H，s)，7.43(1H，s)，7.30-7.27(2H，m)，7.16-7.11(2H，m)，4.09(2H，s)，3.36(2H，t，J＝6.3)，3.31(2H，br s)，2.47-2.40(2H，m)，1.51-1.46(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₄+H⁺：400.1673.实测：400.1673.

实施例326：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(丙氧基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-丙氧基丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.83(1H，br s)，10.26(1H，br s)，8.48(1H，br s)，7.43(1H，s)，7.30-7.26(2H，m)，7.16-7.11(2H，m)，4.09(2H，s)，3.42-3.38(4H，m)，3.30-3.28(2H，m)，1.76-1.71(2H，m)，1.49(2H，q，J＝7Hz)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₄FN₃O₄+H⁺：414.1829.实测：414.1844.

实施例327：7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用实施例11、步骤1-4中所描述的方法，在步骤2中用N，N-二甲胺，由3-氨基-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯制备本标题化合物。然后，用类似于实施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，用甲氧基乙胺形成甲酰胺，获得所需的产物，为灰白色固体。

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，br s)，8.46(1H，s)，7.70(1H，s)，7.41-7.35(1H，m)，7.25-7.20(1H，m)，7.06-7.03(1H，m)，5.10(2H，s)，4.13(2H，s)，3.53-3.50(2H，m)，3.49-3.47(2H，m)，3.26(3H，s)，3.11(3H，s)，2.80(3H，s)；HRMS计算：C₂₃H₂₄F₂N₄O₅+H⁺：475.1784.实测：475.1793.

实施例328：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用2-氨基-2-甲基-1-丙醇制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.53(1H，m)，8.57(1H，s)，7.39(1H，s)，7.16(2H，m)，7.03(2H，m)，4.13(2H，s)，3.72(2H，s)，3.58(3H，s)，1.44(6H，s)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₄+H⁺：400.1673.实测：400.1686.

实施例329：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1-羟基环己基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(18mg，0.050mmol)、1-(氨基甲基)环己醇盐酸盐(110mg，0.66mmol)和三乙胺(0.28mL，1.98mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1-羟基环己基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(4mg，18％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.46(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，4.12(s，2H)，3.58(s，3H)，3.48(d，J＝5.6Hz，2H)，1.62-1.49(m，11H)；MS m/z 440(M+1).

实施例330：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(18mg，0.050mmol)和(1-氨基环戊基)甲醇(76mg，0.66mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(10mg，48％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.56(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.37(s，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.12(s，2H)，3.78(s，2H)，3.56(s，3H)，1.98-1.68(m，8H)；MS m/z 424(M-1).

实施例331：N-(3-乙氧基丙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用3-乙氧基丙胺制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(1H，m)，8.56(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)；7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.48-3.58(9H，m)，1.91(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₄FN₃O₄+H⁺：414.1829.实测：414.1844.

实施例332：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基环己基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(18mg，0.050mmol)、三乙胺(0.3mL，1.95mmol)和2-氨基环己醇盐酸盐(100mg，0.66mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基环己基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(8mg，38％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.12(s，2H)，3.86(m，1H)，3.56-3.47(m，4H)，2.07(m，2H)，1.75(m，2H)，1.42-1.23(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₅N₃O₄F：426.1829实测：426.1834.

实施例333：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用3-氨基-1-丙醇制备本标题化合物，获得浅柠檬色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.33(1H，m)，8.56(1H，s)，7.39(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.70(2H，m)，3.60(2H，m)，3.57(3H，s)，1.83(2H，m)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1501.

实施例334：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.255g，0.48mmol)在EtOH(80mL)中的溶液在氮气氛下于50℃用肼(0.151mL，4.81mmol)处理1小时。在1小时和4小时后，再加入肼(在1小时后加入0.075mL，在4小时后加入0.15mL)，并将反应在50℃搅拌总共8小时。然后把反应容器塞住，并在冰箱中冷冻过夜。将所得悬浮液过滤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz DMSO-D6)δppm 2.8(m，1H)3.4(m，2H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.2(m，2H)4.9(bs，1H)，7.1(t，J＝8.7Hz，2H)7.4(m，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.5(m，1H)；ES⁺MS：401(M+H⁺).

实施例335：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.035g，0.068mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中用乙醇胺(8mg，0.13mmol)于150℃处理2小时。然后把反应冷却至室温，将所得悬浮液过滤，用EtOH和Et₂O洗涤，并在真空下充分干燥，获得本标题化合物，为橙色固体：

¹H NMR(300NHz，DMSO-D6)δppm 3.4(m，5H)3.9(t，J＝6.0Hz，2H)4.1(s，2H)4.5(t，J＝5.8Hz，2H)4.8(t，J＝5.0Hz，1H)7.1(ddd，J＝9.0，6.7，2.2Hz，2H)7.3(m，2H)7.8(m，4H)8.1(d，J＝1.1Hz，1H)8.5(d，J＝1.3Hz，1H)10.0(s，1H)；ES⁺MS：531(M+H⁺).

实施例336：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙醛

把2-[2，2-二(乙氧基)乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(24.60g，93mmol)在THF(150mL)中的溶液在氮气氛下用1N HCl(水溶液)(75mL，75mmol)处理并回流。搅拌20小时后，将反应真空蒸发，并把残余物用1N HCl(100mL)研制。将所得固体经由过滤收集，用1N HCl、水和Et₂O洗涤，并在高真空下干燥，获得所需产物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ9.60(1H，s)，7.87-7.95(4H，m)，4.6(2H，s).

步骤2：合成3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯

在氮气氛下于室温将3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯(1.50g，5.47mmol)和(1，3-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙醛(2.27g，12mmol)在冰醋酸(50mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(2.56g，12.1mmol)处理。搅拌30分钟后，加入40mL冰醋酸(40mL)以稀释反应，继之加入0.17g(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙醛和0.45g三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌另外2.5小时后，将反应在45℃再加热1小时。把反应真空蒸发，并将残余物用水(500mL)研制，过滤并用水洗涤。把所得固体溶解于CH₂Cl₂，用MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发。将残余物溶解于CH₂Cl₂，并进行硅胶色谱法纯化，用0-50％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得产物为固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(t，J＝7.1Hz，3H)3.5(q，J＝6.2Hz，2H)3.8(t，J＝6.0Hz，2H)3.9(s，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)7.1(ddd，J＝9.1，6.9，1.8Hz，2H)7.3(m，3H)7.6(t，J＝6.2Hz，1H)7.7(d，J＝1.6Hz，1H)7.8(m，4H)；ES⁺MS：447(M+H⁺).

步骤3：合成3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯

将3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.88g，4.2mmol)和乙基丙二酰氯(1.2mL，8.4mmol)在DCE(60mL)中的溶液在氮气氛下回流加热25小时。加入另外0.3mL乙基丙二酰氯，并将反应再回流搅拌1小时。把混合物冷却，真空浓缩，用CH₂Cl₂稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。把水层分离，将合并的有机层用无水MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发，然后用硅胶纯化，用25-60％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得产物为油状物。

¹H NMR(300MHz DMSO-D6)δppm 1.0(t，J＝7.1Hz，3H)1.2(m，3H)2.9(m，2H)3.2(m，1H)3.3(s，1H)3.7(m，2H)3.8(qd，J＝7.1，1.0Hz，2H)4.0(m，1H)4.3(m，2H)4.4(ddd，J＝13.9，7.4，6.3Hz，1H)7.1(m，2H)7.3(m，J＝6.0，6.0，2.9，2.8Hz，2H)7.8(ddd，J＝8.9，6.9，4.3Hz，4H)8.0(d，J＝2.0Hz，1H)8.6(d，J＝2.0Hz，1H)ES⁺MS：561(M+H⁺).

步骤4：合成1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

将3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(2.05g，3.65mmol)在EtOH(75mL)中的溶液在氮气氛下用DBU(0.709mL，4.74mmol)处理。在室温搅拌15分钟后，将反应混合物用1N NaHSO₄(5.0mL)处理。把所得浆液用水稀释，过滤，将过滤的固体用水、EtOH和EtzO洗涤，并在高真空下充分干燥，获得本标题混合物，为白色固体：

¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.0(t，J＝7.0Hz，4H)4.4(t，J＝6.5Hz，2H)4.5(q，J＝7.3Hz，2H)7.0(t，J＝8.5Hz，2H)7.1(m，2H)7.7(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)7.8(s，1H)7.8(m，2H)8.4(s，1H)13.9(none，1H)；ES⁺MS：516(M+H⁺).

步骤5：合成1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.021g，0.041mmol)在EtOH(2mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中用乙氧基乙胺(0.021mL，0.2mmol)于150℃处理10分钟，然后在180℃再处理10分钟。把反应冷却至室温后，将所得悬浮液过滤，并把过滤的固体用水和Et₂O洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为米色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.07(t，J＝6.95Hz，4H)1.56-1.91(m，1H)3.34-3.41(m，7H)3.88-3.92(m，2H)4.11(s，2H)4.53-4.56(m，1H)7.12-7.13(m，1H)7.32-7.37(m，2H)7.81-7.82(m，4H)8.14-8.15(m，1H)8.52(dd，J＝1.47，0.35Hz，1H)9.76-10.16(m，1H)；ES⁺MS：559(M+H⁺).

实施例337：N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例324中所描述的方法制备本标题化合物，获得产物为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.23(d，J＝7.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.00(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，6.84(t，J＝8.7Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.92(s，2H)，2.99(m，4H)，2.28-2.05(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₁N₃O₅FS(M+H)⁺446.1187，实测：446.1180.

实施例338：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.019g，0.047mmol)和二异丙基乙胺(0.075mL，0.43mmol)在DMF(1mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用乙酸酐(0.004mL，0.042mmol)处理。把反应稍加温热以便增溶，然后在室温反应10分钟。加入水(2mL)，把反应冷却至0℃，并真空浓缩。将所得残余物用1N NaHSO₄处理，过滤，然后用Et₂O研制，并在空气中干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.7(s，3H)3.3(dd，J＝3.1，1.3Hz，2H)3.4(m，2H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.3(m，2H)4.9(t，J＝4.8Hz，1H)7.1(t，J＝8.8Hz，2H)7.4(m，2H)8.0(m，1H)8.2(s，1H)8.5(s，1H)10.4(d，J＝6.2Hz，1H)17.2(s，1H)；ES⁺MS：443(M+H⁺).

实施例339：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2S)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝5Hz)，8.50(1H，s)，7.75(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.12(2H，m)，4.94(1H，d，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，3.78(1H，m)，3.40(1H，m)，3.18(1H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.07(3H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.18817.实测：457.18875.

实施例340：(±)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，d，J＝8Hz，8.50(1H，s)，7.77(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，m)，4.98(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，4.03(1H，m)，3.45(2H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.15(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.18817.实测：457.18872.

实施例341：N-乙基-7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用乙胺在甲醇中的溶液，制备本标题化合物，获得浅柠檬色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.12(1H，m)，8.56(1H，s)，7.39(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.57(3H，s)，3.48(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₃+H⁺：356.1405.实测：356.1410.

实施例342：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用3-甲氧基丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(1H，m)，8.55(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.03(2H，m)，4.12(2H，s)，3.57(3H，s)，3.54(2H，m)，3.49(2H，m)，3.36(3H，s)，1.90(2H，m)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₄+H⁺：400.1667.实测：400.1672.

实施例343：N-{2-[(二甲基氨基)磺酰基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)、2-氨基-N，N-二甲基乙磺酰胺盐酸盐(200mg，1.09mmol)和三乙胺(0.5mL，3.27mmol)，制备得N-{2-[(二甲基氨基)磺酰基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(19mg，49％产率)，通过反相HPLC纯化后为褐色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.55(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，4.12(s，2H)，3.89(m，2H)3.57(s，3H)，3.24(m，2H)，2.89(s，6H)；HRMS m/z算：C₂₁H₂₄FN₄O₅S：463.1446实测：463.1451

实施例344：4-{[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3基羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸1，1-二甲基乙酯

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)和4-(氨基甲基)环己烷甲酸1，1-二甲基乙酯(221mg，1.04mmol)，制备得4-{[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3基羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸1，1-二甲基乙酯(35mg，80％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.55s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，4.12(s，2H)，3.57(s，3H)，3.29(m，2H)，2.12(m，2H)，1.92(m，5H)，1.60(m，1H)，1.40(s，9H)，1.03(m，2H).HRMS m/z计算：C₂₉H₃₅FN₃O₅：524.2555实测：524.2557

实施例345：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(30mg，0.084mmol)、三乙胺(0.05mL，0.364mmol)、和[2-(甲基磺酰基)乙基]胺盐酸盐(174mg，1.08mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(11mg，22％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.61(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.39(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.13(s，2H)，3.95(m，2H)，3.57(s，3H)，3.37(m，2H)，2.98(s，3H)；MSm/z 434(M+1).

实施例346：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.0207g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.075mL，0.43mmol)在DMF(2mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用氯甲酸甲酯(0.0038mL，0.049mmol)处理。加入水(2mL)，并将反应真空浓缩。把所得残余物通过反相HPLC纯化，由真空浓缩的纯级分中获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.2(m，2H)3.4(m，5H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.3Hz，2H)4.9(t，J＝4.9Hz，1H)7.1(t，J＝8.9Hz，2H)7.3(t，J＝6.0Hz，1H)7.4(m，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.4(m，1H)；ES⁺MS：459(M+H⁺).

实施例347：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)、三乙胺(0.5mL，4.08mmol)和{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}胺(250mg，1.25mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(11mg，26％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体.

¹HNMR(CDCl₃)δ10.28(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.16-7.14(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)4.13(s，2H)，3.72(m，2H)，3.56(s，3H)，3.06-3.02(m，5H)；HRMS m/z计算：C₂₆H₂₅FN₃O₅S：510.1493实测：510.1498.

实施例348：1-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.155g，0.277mmol)在EtOH(6.5mL)中的溶液，在氮气氛下于50℃用肼(0.218mL，6.92mmol)处理7小时。然后把反应冷却至室温并搅拌过夜。在50℃加热另外6.5小时后，把所得溶液倒入水(75mL)中，冷冻，将所得悬浮液过滤，并用冷的3∶1水∶EtOH洗涤。然后把固体在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(t，J＝7.2Hz，2H)3.5(q，J＝6.9Hz，2H)3.5(s，4H)4.2(s，2H)4.2(t，J＝7.1Hz，2H)7.1(t，J＝8.8Hz，2H)7.4(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES⁺MS：429(M+H⁺).

实施例349：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-(3-丙氧基丙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用3-N-丙氧基丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.25(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.58(3H，s)，3.55(4H，m)，3.40(2H，m)，1.91(2H，m)1.60(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₆FN₃O₄+H⁺：428.1980.实测：428.1987.

实施例350：N-(3-丁氧基丙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用3-丁氧基丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.25(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.58(3H，s)，3.52(4H，m)，3.43(2H，m)，1.91(2H，m)1.56(2H，m)，1.38(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₈FN₃O₄+H⁺：442.2137.实测：442.2143.

实施例351：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基乙基异丙基醚，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.72(1H，br s)，10.88(1H，br s)，10.06(1H，brs)，8.18(1H，s)，7.30-7.25(3H，m)，7.16-7.11(2H，m)，3.98(2H，br s)，3.57-3.54(1H，m)，3.50-3.38(4H，m)，1.08(6H，d，J＝5.7Hz)；HRMS计算：C₂₁H₂₂FN₃O₄+H⁺：400.1667.实测：400.1673.

实施例352：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.020g，0.047mmol)和二异丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用乙酸酐(0.0044mL，0.047mmol)处理。将该反应在轻微温热10分钟，以溶解在室温反应的物质。加入水(2mL)，把反应冷却至0℃，并真空浓缩。将所得残余物用1N NaHSO₄处理并过滤，然后用Et₂O研制并真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝6.9Hz，3H)1.7(s，3H)3.3(dd，J＝12.5，5.3Hz，2H)3.5(q，J＝7.0Hz，2H)3.5(s，4H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.7Hz，2H)7.1(t，J＝9.0Hz，2H)7.4(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)8.0(t，J＝5.6Hz，1H)8.2(s，1H)8.6(s，1H)10.4(s，1H)17.1(s，1H)；ES⁺MS：471(M+H⁺).

实施例353：{2-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

将1-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.02g，0.047mmol)和二异丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用氯甲酸甲酯(0.0036mL，0.047mmol)处理。将反应真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理，过滤，然后用1N NaHSO₄和Et₂O洗涤，然后真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝7.0Hz，3H)3.3(m，2H)3.4(s，3H)3.5(m，7H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.0Hz，2H)7.1(t，J＝8.8Hz，2H)7.3(m，1H)7.4(m，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)17.1(s，1H)；ES⁺MS：487(M+H⁺).

实施例354：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[1-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)、三乙胺(0.1mL，0.818mmol)和三氟乙酸盐形式的1-(甲基磺酰基)-4-哌啶胺(171mg，0.589mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[I-(甲基磺酰基)-4-哌啶基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(15mg，43％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)δ10.33(d，J＝7.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.144.09(m，3H)，3.75-3.69(m，2H)，3.58(s，3H)，2.97(m，2H)，2.82(s，3H)，2.14(m，2H)，1.76(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₆FN₄O₅S：489.1602实测：489.1609

实施例355：7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由实施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)和[3-(甲硫基)丙基]胺(0.02mL，0.589mmol)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(15mg，43％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.25(br s，1H)，8.57(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.14(s，2H)，3.59-3.54(m，5H)，2.59(m，2H)，2.12(s，3H)，1.95(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₃FN₃O₃S：416.1438实测：416.1447

实施例356：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.019g，0.047mmol)和二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用N，N-二甲基羰基氯(0.0038mL，0.041mmol)处理。2小时后，加入EtOH(0.25mL)并真空浓缩。把所得残余物悬浮于1N NaHSO₄中并冷冻过夜。通过反相HPLC纯化后，由真空浓缩的纯级分中获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.7(s，6H)3.3(s，4H)3.4(t，J＝5.5Hz，2H)3.6(t，J＝5.3Hz，2H)4.1(s，2H)4.2(t，J＝6.0Hz，2H)4.9(m，1H)6.5(m，1H)7.1(t，J＝8.9Hz，2H)7.4(m，2H)8.3(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES⁺MS：472(M+H⁺).

实施例357：N-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例324中所描述的方法制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.18(m，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，2H)，5.49(s，2H)，4.26(m，1H)，4.02(s，2H)，3.14(m，4H)，2.49-2.28(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₇H₂₆N₄O₅FS(M+H)⁺537.1608，实测：537.1616.

实施例358：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.02g，0.047mmol)和二异丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用N，N-二甲基碳酰氯(0.0043mL，0.047mmol)处理。2小时后，再加入0.001mL碳酰氯，并且将该混合物在室温搅拌另外6小时。将反应真空浓缩，把所得残余物悬浮于DMSO和水中，过滤，用水和Et₂O洗涤，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝7.0Hz，3H)2.7(s，6H)3.3(d，J＝7.0Hz，2H)3.5(q，J＝7.0Hz，2H)3.5(s，4H)4.1(s，2H)4.2(t，J＝6.1Hz，2H)6.6(m，1H)7.1(t，J＝8.9Hz，2H)7.4(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)8.3(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES⁺MS：500(M+H⁺).

实施例359：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得黄色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.21(1H，d，J＝7Hz)，8.54(1H，s)，7.40(1H，s)，7.16(2H，m)，7.03(2H，m)，4.27(1H，m)，4.13(2H，s)，3.83(1H，m)，3.69(1H，m)，3.52(3H，s)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1512.

实施例360：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得黄色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.20(1H，d，J＝7Hz)，8.53(1H，s)，7.41(1H，s)，7.16(2H，m)，7.02(2H，m)，4.26(1H，m)，4.13(2H，s)，3.83(1H，m)，3.69(1H，m)，3.51(3H，s)，1.31(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1517.

实施例361：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例96的方法，用(R)-(-)-1-氨基-丙醇，制备本标题化合物，获得黄色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(1H，m)，8.53(1H，s)，7.37(1H，s)，7.16(2H，m)，7.02(2H，m)，4.12(2H，s)，4.08(1H，m)，3.62(1H，m)，3.54(3H，s)，3.34(1H，m)，1.27(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₀H₂₀FN₃O₄+H⁺：386.1516.实测：386.1518.

实施例362：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例316、步骤1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(160mg，0.468mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.94mL 1M在四氢呋喃中的溶液，0.940mmol)和碘乙烷(0.22mL，2.81mmol)，制备得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(170mg，95％产率)，为黄色油状物。将该产物无需进一步纯化而用于下一步骤。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.37(s，1H)，7.34(s，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，4.39(m，2H)，4.11(m，2H)，4.06(s，2H)，1.35(m，3H)，1.15(m，3H)；MS m/z 393(M+23).

步骤2：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(38mg，0.103mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(489mg，3.21mmol)，制备得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(33mg，67％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.19(m，2H)，4.14(s，2H)，3.66(m，2H)，3.41(m，2H)，2.97(s，3H)，2.84(s，3H)，1.23(m，3H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₆FN₄O₅S：477.1602实测：477.1610

实施例363：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(66mg，0.648mmol)，制备得N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(21mg，60％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.38(s，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.85(br s，1H)，4.16(m，2H)，4.10(s，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，1.94(s，3H)，1.20(m，3H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₄FN₄O₄：427.1776实测：427.1783

实施例364：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.17mL，0.648mmol)，制备得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(13mg，35％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(br s，1H)，8.54(s，1H)，7.35(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，4.41(s，1H)，4.18(m，2H)，4.13(s，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.45-3.39(m，4H)，1.21(m，3H)；MS m/z 454(M+1).

实施例365：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和S-(+)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物。获得产物为灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ见到互变异构体11.71(1H，br s)，10.71(1H，brs)，10.05(1H，br s)，8.18(O.59H，s)，8.14(0.41H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.78(1H，t，J＝5Hz)，3.98(2H，s)，3.97-3.95(1H，m)，3.49-3.41(1H，m)，3.26-3.21(1H，m)，1.13(1.62H，d，J＝6.6Hz)，1.08(1.38H，d，J＝6.6Hz)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1360.实测：372.1356.

实施例366：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和R-(+)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物。获得产物为灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)见到互变异构体δ11.72(1H，br s)，10.70(1H，brs)，10.04(1H，br s)，8.17(0.23H，s)，8.14(0.77H，s)，7.34-7.22(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.79-4.77(1H，m)，3.98(2H，s)，3.97-3.92(1H，m)，3.29-3.21(1H，m)，1.13(1.65H，d，J＝6.6Hz)，1.08(1.35H，d，J＝6.6Hz)；HRMS计算：C₁₉H₁₈FN₃O₄+H⁺：372.1354.实测：372.1361.

实施例367：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.052mL，0.648mmol)，制备得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(21mg，66％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.36(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.28(m，1H)，4.21-4.14(m，4H)，3.79(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，3.68(dd，J＝10.8，6Hz，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₃FN₃O₄：400.1667实测：400.1674

实施例368：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制备得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(18mg，58％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.47(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.20-4.13(m，4H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，1.22(m，3H)；HRMS m/z计算：C₂₀H₂₁FN₃O₄：386.1510实测：386.1517

实施例369：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(12mg，38％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.49(s，1H)，8.56(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，4.23-4.06(m，5H)，3.62(m，1H)，3.38(m，1H)，1.29-1.22(m，6H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₃FN₃O₄：400.1667实测：400.1673

实施例370：1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.095mmol)和乙醇胺(28μL，0.46mmol)的混合物在乙醇(3mL)中合并，并且在微波管中于150℃加热2次，每次10分钟。把该混合物于室温搅拌，将粗产物过滤，并用1N NaHSO₄洗涤。通过反相色谱法纯化，用含有0.1％甲酸的10-90％CH₃CN水溶液洗脱，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.36(1H，b)，8.53(1H，s)，7.81-7.86(2H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.34(1H，s)，7.12-7.17(2H，m)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.24(2H，t，J＝8Hz)，4.08(2H，s)，3.81-3.87(2H，m)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，3.58-3.64(2H，m)，2.44(1H，b)，2.01-2.09(2H，m)；ES⁺MS：545(M+H⁺).

实施例371：1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

N-[2，2-二(甲氧基)乙基]-3-氯-1-丙磺酰胺。向氨基乙醛缩二甲醇(2.22mL，20.4mmol)和三乙胺(3.54mL，25.4mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冷(0℃)溶液中，滴加3-氯丙磺酰氯(2.06mL，16.9mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物。把反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物用水中止。把有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用乙醚研制，获得N-[2，2-二(甲氧基)乙基]-3-氯-1-丙磺酰胺，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.56(s，1H)，4.42(t，J＝5.0Hz，1H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，3.42(s，6H)，3.25-3.21(m，4H)，2.28(m，2H).

2-[2，2-二(甲氧基)乙基]异噻唑烷1，1-二氧化物。向氢化钠(267mg，60％在油中的分散液，6.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冷(0℃)悬浮液中，滴加N-[2，2-二(甲氧基)乙基]-3-氯-1-丙磺酰胺(1.49g，6.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。把反应混合物倒在冰上，并用甲苯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，获得2-[2，2-二(甲氧基)乙基]异噻唑烷1，1-二氧化物，为澄清油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.51(t，J＝5.3Hz，1H)，3.41-3.37(m，8H)，3.17-3.11(m，4H)，2.35(m，2H).

(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙醛。向2-[2，2-二(甲氧基)乙基]异噻唑烷1，1-二氧化物(1.00g，4.77mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中，加入盐酸(600μL，1M水溶液，0.600mmol)。将反应混合物在60℃加热10小时，然后冷却至室温。真空除去过量乙酮，并将所得残余物在水与二氯甲烷之间分配。把有机层分离并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之通过快速色谱法纯化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，获得(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙醛，为褐色油状物。

¹H NMR(400Mz，CDCl₃)δ9.64(s，1H)，3.91(s，2H)，3.39(m，2H)，3.20(t，J＝7.7Hz，2H)，2.44(m，2H).

3-{[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例265中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙醛，制备本化合物，获得产物为褐色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.92(s，1H)，7.89(br，1H)，7.14(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，6.92(s，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2Hz，3.91(s，2H)，3.41(m，2H)，3.29-3.24(m，4H)，3.13(t，J＝7.7Hz，2H)，2.31(m，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 422(M+H)⁺.

3-{[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物，获得产物为褐色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，4.71-2.88(m，14H)，4.04(s，2H)，2.48-2.22(m，2H)，1.48-1.13(m，6H)；MS m/z 536(M+H)⁺.

1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物，获得产物为橙色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.53(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，4.40(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.37(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(m，2H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 490(M+H)⁺.

1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本化合物，获得产物为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.37(t，J＝5.3Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.24(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.36(t，J＝7.0Hz，2H)，3.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(m，2H)；HRMSC₂₃H₂₅FN₄O₆S(M+H)⁺计算：505.1479，实测：505.1558.

实施例372：1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例370中所描述的方法，由1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(乙氧基)乙胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺MS：573(M+H⁺)。

实施例373：{3-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}氨基甲酸甲酯

步骤1：合成1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。

将1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(261mg，0.46mmol)和无水肼(286μL，9.1mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在50℃加热5小时。加入水(40mL)，将所得淤浆冷却至0-5℃并过滤收集，获得产物为白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.52(1H，b)，8.44(1H，s)，7.93(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.42-3.50(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7Hz)，1.65-1.73(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：443(M+H⁺).

{3-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}氨基甲酸甲酯。将1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(15mg，0.034mmol)、氯甲酸甲酯(2.6μL，034mmol)和二异丙基乙胺(30μL，0.17mmol)在无水DMF(1.5mL)中的混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。把粗反应混合物真空蒸发，并通过反相色谱法纯化，用含有0.1％甲酸的10-90％CH₃CN水溶液洗涤，获得产物为白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(2H，b)，8.57(1H，s)，7.36(1H，s)，7.13-7.18(2H，m)，7.00-7.05(2H，m)，5.60(2H，b)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.67(3H，s)，3.63(2H，b)，3.56(2H，q，J＝7Hz)，3.11(2H，b)，1.74-1.81(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：501(M+H⁺).

实施例374：1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(261mg，0.46mmol)和无水肼(286μL，9.1mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在50℃加热5小时。加入水(40mL)，将所得淤浆冷却至0-5℃并过滤收集，获得产物为白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.52(1H，b)，8.44(1H，s)，7.93(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.42-3.50(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7HZ)，1.65-1.73(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺MS：443(M+H⁺).

实施例375：1-[3-(乙酰基氨基)丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例373步骤2中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺MS：485(M+H⁺).

实施例376：1-(3-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例373步骤2中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和二甲基氨基甲酰氯，制备本标题化合物：ES⁺MS：514(M+H⁺).

实施例377：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例316步骤1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.0584mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.18mL 1M在四氢呋喃中的溶液，0.18mmol))和3-碘-1-丙醇(0.03mL，0.350mmol)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(22mg，95％产率)，为黄色油状物。MS m/z 423(M+23).

S7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(27mg，0.0675mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(13mg，46％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.51(1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.27(m，2H)，4.10(s，2H)，3.76(m，2H)，3.57(m，2H)，3.49(m，2H)，1.79(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₃N₃O₅F：416.1622实测：416.1634

实施例378：1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.24(s，1H)，8.58(s，1H)，7.86(s，1H)，7.24(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，3.42(s，3H)，3.36(t，J＝6.9Hz，2H)，3.26(t，J＝6.7Hz，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(m，2H)；HRMS C₂₄H₂₇FN₄O₆S(M+H)⁺计算：519.1635，实测：519.1718.

实施例379：1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制备本标题化合物。将以油状物存在的单体酚用氢氧化钠水溶液处理并浓缩，获得相应的苯酚钠，为白色固体：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(t，J＝5.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.85(s，1H)，7.23(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.47-3.33(m，8H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.07(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝7.9Hz，2H)，2.24(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)；HRMS C₂₈H₃₂FN₅O₆S(M+H)⁺计算：586.2057，实测：586.2133.

实施例380：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例316中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.025mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(50mg，0.329mmol)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(8mg，62％产率)，用反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.33(m，2H)，4.10(s，2H)，3.68-3.61(m，4H)，3.39(m，2H)，3.18(s，3H)，2.95(s，3H)，2.82(s，3H)；MS m/z 507(M+1).

实施例381：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(100mg，0.657mmol)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(18mg，24％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.49(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，4.37(m，2H)，4.14(s，2H)，3.67(m，2H)，3.51(m，2H)，3.41(m，2H)，2.95(s，3H)，2.83(s，3H)，1.83(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₈N₄O₆FS：507.1714实测：507.1712.

实施例382：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)环戊基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(1-氨基环戊基)甲醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为奶油色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.32(1H，s)，8.50(1H，s)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.5，6Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，s)，5.04(1H，br)，4.11(2H，s)，3.51(2H，s)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.91(2H，m)，1.74(4H，m)，1.56(2H，m)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2200.

实施例383：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为奶油色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.35(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.3Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.11(2H，s)，5.09(1H，m)，4.10(2H，s)，3.44(2H，d，J＝5Hz)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.32(6H，s)；HRMS计算：C₂₄H₂₇FN₄O₅+H⁺：471.2044.实测：471.2040.

实施例384：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为奶油色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.20(1H，brt，J＝6Hz)，8.51(1H，s)，7.76(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.3，6Hz)，7.12(2H，t，J＝～9Hz)，5.12(2H，s)，4.11(2H，s)，3.55(2H，q，J＝6Hz)，3.25(2H，m)，3.12(3H，s)，2.85(3H，s)，2.81(3H，s)，2.79(3H，s)；HRMS计算：C₂₄H₂₈FN₅O₆+H⁺：534.1823.实测：534.1812.

实施例385：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，s)，7.77(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.6Hz)，5.12(2H，m)，5.00(1H，br)，4.11(2H，s)，4.03(1H，m)，3.44(2H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.15(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.1887.实测：457.1881.

实施例386：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。获得产物为灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，s)，7.77(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.6Hz)，5.12(2H，m)，4.98(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，4.03(1H，m)，3.44(2H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.15(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.1887.实测：457.1879.

实施例387：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羟基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，并通过反相制备HPLC进行纯化(C-18固定相；10-100％CH₃CN/水/0.1％甲酸流动相)。将所得材料用1.3当量1N NaOH溶液处理，并用CH₃CN研制，获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.59(1H，br)，8.14(1H，s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，m)，4.92(2H，s)，4.80(1H，br)3.99(2H，s)，3.67(1H，br)，3.15(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.04(3H，br d，J～5Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.1887.实测：457.1882.

实施例388：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.143g，0.28mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中用2-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺(0.102mL，0.83mmol)于130℃处理50分钟。把反应转移到试管中，用EtOH(35mL)稀释，并50℃用肼(0.174mL，5.55mmol)处理4小时。反应冷却至室温后，将所得悬浮液用水(150mL)稀释并冷冻过夜。把所得悬浮液过滤，用3∶1水∶EtOH洗涤，并在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(d，J＝6.2Hz，6H)2.8(bs，2H)3.3(s，2H)3.5(m，4H)3.6(m，1H)4.2(s，2H)7.1(t，J＝9.3Hz，2H)7.4(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES⁺MS：443(M+H⁺).

实施例389：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺-[3-(4-吗啉基)丙基]胺(1∶1)

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(2.5mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于130℃用[3-(4-吗啉基)丙基]胺(0.035mL，0.24mmol)处理40分钟。把反应冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用EtOH和Et₂O洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.5(m，4H)2.2(t，J＝7.0Hz，2H)2.3(m，11H)2.6(t，J＝6.9Hz，2H)3.2(q，J＝6.5Hz，2H)3.5(q，J＝4.9Hz，8H)3.9(t，J＝5.5Hz，2H)4.1(s，2H)4.5(t，J＝5.6Hz，2H)7.1(ddd，J＝9.1，6.7，2.1Hz，2H)7.3(m，2H)7.8(m，4H)8.1(s，1H)8.4(t，J＝1.1Hz，1H)10.0(t，J＝6.0Hz，1H)；ES⁺MS：614(M+H⁺).

实施例390：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(2.5mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于130℃用1-(四氢-2-呋喃基)甲胺(0.025mL，0.24mmol)处理40分钟。把反应冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用EtOH和Et₂O洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.7(m，4H)3.2(m，2H)3.6(m，2H)3.8(m，1H)3.9(t，J＝5.7Hz，2H)4.1(s，2H)4.6(m，1H)7.1(m，2H)7.3(m，2H)7.8(s，4H)8.2(s，1H)8.5(d，J＝1.4Hz，1H)10.0(t，J＝5.8Hz，1H)；ES⁺MS：571(M+H⁺).

实施例391：1-[2-(乙酰基氨基乙基]-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.021g，0.046mmol)和二异丙基乙胺(0.04mL，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用乙酸酐(0.0046mL，0.048mmol)处理。把反应真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理。将混合物用EtOAc萃取两次，用MgSO₄干燥，过滤并将滤液浓缩。然后将残余物用Et₂O研制，过滤，并真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(d，J＝6.0Hz，6H)1.7(s，3H)3.3(q，J＝6.1，2H)3.5(m，3H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.5Hz，2H)7.1(m，2H)7.4(ddd，J＝12.1，5.5，3.2Hz，2H)8.0(d，J＝6.0Hz，1H)8.2(d，J＝1.3Hz，1H)8.5(d，J＝1.5Hz，1H)10.4(t，J＝5.1Hz，1H)17.1(s，1H)；ES⁺MS：485(M+H⁺).

实施例392：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.020g，0.045mmol)和二异丙基乙胺(0.04mL，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用氯甲酸甲酯(0.0036mL，0.047mmol)处理。把反应真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理，用EtOH和Et₂O洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为米色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.12(d，J＝6.18Hz，6H)3.22-3.31(m，2H)3.45(s，3H)3.49-3.56(m，4H)3.61(dt，J＝12.07，6.04Hz，1H)4.14(s，2H)4.29(t，J＝6.32Hz，2H)7.11-7.19(m，2H)7.26(t，J＝5.62Hz，1H)7.39(dd，J＝8.56，5.48Hz，2H)8.12(s，1H)8.53(s，1H)10.38(t，J＝5.48Hz，1H)17.12(s，1H)；ES⁺MS：501(M+H⁺).

实施例393：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(100mg，0.99mmol)，制备N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(21mg，31％产率)，通过反相HPLC纯化后为棕褐色固体：

¹H NMR(甲醇-d₄/CDCl₃)δ10.18(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.56(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.94-6.88(m，2H)，4.21(m，2H)，4.04(s，2H)，7.70(m，2H)，3.46(m，2H)，3.33(m，2H)，1.86(s，3H)，1.74(m，2H)；MS m/z 457(M+1).

实施例394：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.07mL)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(20mg，31％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.16(d，J＝7.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.47(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，4.29-4.24(m，3H)，4.11(s，2H)，3.76(dd，J＝11.2，4Hz，1H)，3.65(dd，J＝11.2，6Hz，1H)，3.50(m，2H)，1.81(m，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₅N₃O₅F：430.1778实测：430.1786

实施例395：7-[4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.4mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(22mg，31％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.25(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-7.12(m，2H)，4.73(br s，1H)，4.29(br s，2H)，4.11(s，2H)，3.64-3.39(m，10H)，1.79(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₇N₅O₅F：484.1996实测：484.1997

实施例396：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于150℃用2-氨基-1-丙醇(0.0041mL，0.051mmol)处理10分钟。再将0.001mL该胺加到反应中，并将反应于150℃再微波加热20分钟。然后把反应冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用EtOH洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)d ppm 0.97(d，J＝6.59Hz，3H)3.25-3.31(m，2H)3.86-3.95(m，3H)4.11(s，2H)4.43-4.52(m，1H)4.57-4.65(m，1H)4.90(t，J＝5.31Hz，1H)7.10-7.16(m，2H)7.31-7.38(m，2H)7.80-7.85(m，4H)8.15-8.18(m，1H)8.52(d，J＝1.46Hz，1H)9.96(d，J＝7.87Hz，1H)17.25(s，1H)；ES⁺MS：545(M+H⁺).

实施例397：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于150℃用2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇(0.0042mL，0.058mmol)处理10分钟。再将0.001mL该胺加到反应中，并将反应于150℃再微波加热20分钟。把反应冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用1∶1水∶EtOH洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 3.35-3.44(m，6H)3.44-3.51(m，2H)3.90(t，J＝5.05Hz，2H)4.11(s，2H)4.50-4.62(m，3H)7.08-7.17(m，2H)7.30-7.38(m，2H)7.82(s，4H)8.14(s，1H)8.52(s，1H)10.02(m，1H)17.11(s，1H)；ES⁺MS：575(M+H⁺).

实施例398：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于160℃用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(0.008mL，0.078mmol)处理20分钟。将反应于160℃再微波加热40分钟，冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用EtOH洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)d ppm 0.57(s，6H)1.93(s，1H)2.91(d，J＝5.19Hz，2H)3.08(d，J＝5.62Hz，2H)3.92(t，J＝5.33Hz，2H)4.16(s，2H)4.56-4.68(m，3H)7.11-7.18(m，2H)7.35-7.41(m，2H)7.80(s，4H)8.22(d，J＝0.84Hz，1H)8.55(d，J＝0.56Hz，1H)10.02(t，J＝6.32Hz，1H)；ES⁺MS：573(M+H⁺).

实施例399：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{3-[(4-吗啉基羰基)氨基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例373步骤2中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺MS：556(M+H⁺)

实施例400：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-1-{3-[(2-呋喃基羰基)氨基]丙基}-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(25mg，0.057)、2-呋喃碳酰氯(5.8μL，0.059mmol)和DIEA(49μL，0.282mmol)的混合物在无水DMF(1.5mL)中合并。在氮气氛下于室温搅拌0.5小时后，把反应混合物真空浓缩，并在EtOAc和1N NaHSO₄之间分配。将水层分离，并用EtoAc反萃取。把合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发。将产物从MeOH/Et₂O中结晶并过滤收集，获得白色固体：ES⁺MS：537(M+H⁺)。

实施例401：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-{3-[(2-噻吩基羰基)氨基]丙基}-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例400中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和2-噻吩碳酰氯，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺MS：553(M+H⁺).

实施例402：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例400中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和甲磺酰氯，制备本标题化合物，获得棕褐色固体：ES⁺MS：521(M+H⁺)

实施例403：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中用1-(甲氧基)-2-丙胺(0.0069mL，0.078mmol)于160℃处理20分钟，于150℃处理40分钟。再加入1当量(0.0069mL)的丙胺后，把反应在150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用EtOH洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.99(d，J＝6.59Hz，3H)2.09(s，1H)3.16-3.27(m，5H)3.90(t，J＝5.31Hz，2H)4.02-4.11(m，1H)4.13(s，2H)4.49-4.60(m，2H)7.13(t，J＝8.88Hz，2H)7.36(dd，J＝8.70，5.77Hz，2H)7.79-7.85(m，4H)8.18(s，1H)8.54(d，J＝1.28Hz，1H)9.96(d，J＝8.42Hz，1H)；ES⁺MS：559(M+H⁺).

实施例404：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下于150℃用2-(4-吗啉)乙胺(0.008mL，0.061mmol)处理30分钟。再加入1当量(0.008mL)的胺后，把反应在150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用EtOH洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(300MHz DMSO-d₆)δppm 2.26-2.34(m，6H)3.33-3.37(m，2H)3.48-3.54(m，4H)3.91(t，J＝5.69Hz，2H)4.13(s，2H)4.56(t，J＝5.62Hz，2H)7.10-7.17(m，2H)7.33-7.40(m，2H)7.82(s，4H)8.16(d，J＝1.12Hz，1H)8.53(d，J＝0.84Hz，1H)10.04(t，J＝6.18Hz，1H)；ES⁺MS：600(M+H⁺).

实施例405：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液在氮气氛下用3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙胺(0.0072mL，0.061mmol)于150℃处理30分钟。再加入1当量(0.0072mL)的胺后，把反应在150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并将所得悬浮液过滤，用EtOH洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.74-1.84(m，2H)3.18(q，J＝6.60Hz，2H)3.83(t，J＝6.95Hz，2H)3.91(t，J＝5.48Hz，2H)4.14(s，2H)4.57(t，J＝5.55Hz，2H)6.90(t，J＝1.05Hz，1H)7.09-7.18(m，3H)7.37(td，J＝6.00，2.32Hz，2H)7.57(t，J＝1.12Hz，1H)7.70-7.75(m，2H)7.78-7.83(m，2H)8.19(s，1H)8.54(s，1H)9.93(t，J＝6.04Hz，1H)17.12(bs，1H)；ES⁺MS：595(M+H⁺).

实施例406：1-(2-氨基-2-二氧代乙基)-7-(4-氟苄基)-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

将实施例162的化合物用类似于实施例166的方法处理，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.49(1H，m)，8.17(1H，s)，7.45(1H，s)，7.41(1H，s)，7.26(2H，m)，7.08(3H，m)，4.68(2H，s)，3.99(2H，s)，3.37(4H，m)，3.24(3H，s).

实施例407：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和[2-(甲氧基)乙基]胺(0.05mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(21mg，33％产率)，通过反相HPLC纯化后为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16-7.16(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.31(m，2H)，4.12(s，2H)，3.64(m，2H)，3.57(m，2H)，3.49(m，2H)，3.39(s，3H)，1.82(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₅N₃O₅F：430.1778实测：430.1778

实施例408：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)、三乙胺(0.2mL，1.41mmol)和2-氨基-N，N-二甲基乙磺酰胺盐酸盐(89mg，0.47mmol)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(14mg，18％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.40(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.54(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，4.26(m，2H)，4.08(s，2H)，3.84(m，2H)，3.49(m，2H)，3.22(m，2H)，2.84(s，6H)，1.78(m，2H).

实施例409：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和甲胺(0.1mL 8M在甲醇中的溶液)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(10mg，17％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)δ9.97(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.32(m，2H)，4.13(s，2H)，3.49(m，2H)，3.21(m，1H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，1.83(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₀H₂₁N₃O₄F：386.1516实测：386.1517

实施例410：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(22mg，34％产率)，通过反相HPLC纯化后为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.52(s，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，4.26(m，2H)，4.09(s，2H)，3.95(m，1H)，3.55-3.47(m，3H)，3.29(m，1H)，1.79(m，2H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)；MS m/z 430(M+1).

实施例411：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.93(br，1H)，10.38(m，1H)，8.50(s，1H)，8.15(s，1H)；7.51(s，1H)，7.28(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.9Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.33(s，2H)，4.08(s，2H)，3.55-3.47(m，4H)，3.27(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₃N₅O₄F(M+H)⁺452.1734，实测：452.1734.

实施例412：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下于150℃用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.0085mL，0.061mmol)处理30分钟。在加入另外当量(0.0085mL)胺后，将反应于150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并用1N NaHSO₄处理。把所得悬浮液过滤，用EtOH洗涤，并真空浓缩。将滤液残余物进行反相HPLC纯化。把纯级分合并，并真空浓缩，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.51-1.59(m，2H)1.89-1.96(m，2H)2.21(t，J＝8.24Hz，2H)3.08(t，J＝6.59Hz，2H)3.15-3.21(m，2H)3.27-3.31(m，2H)3.87-3.93(m，2H)4.11(s，2H)4.55(s，2H)7.11-7.16(m，2H)7.35(td，J＝6.46，2.29Hz，2H)7.78-7.85(m，4H)8.15(s，1H)8.51(s，1H)9.95(s，1H)；ES⁺MS：612(M+H⁺).

实施例413：N-{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-({[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基}羰基)-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}-N’-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-苯二甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下于150℃用1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.0078g，0.03mmol，50％W/W在IPA中的溶液)处理30分钟。在加入另外0.6当量(0.015mL)的胺后，将反应于150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并用1N NaHSO₄处理。把所得悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩。将滤液残余物进行反相HPLC纯化。把纯级分合并，并真空浓缩，获得本标题化合物，为黄色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.16-3.22(m，6H)3.26-3.38(m，11H)3.49(dq，J＝12.61，6.42Hz，3H)4.11(s，3H)4.38(t，J＝6.41Hz，2H)6.29(s，1H)6.37(s，1H)7.09(t，J＝8.88hz，1H)7.28-7.39(m，2H)7.41-7.47(m，2H)8.32(s，1H)8.35-8.40(m，1H)8.43-8.47(m，1H)8.51(s，1H)10.37(s，1H)；ES⁺MS：728(M+H⁺).

实施例414：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例162的方法，用乙醇胺制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.30(1H，m)，8.49(1H，s)，7.78(1H，s)，7.62(1H，s)，7.32(2H，m)，7.25(1H，s)，7.10(2H，m)，4.92(1H，t，J＝5Hz)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(2H，m)，3.39(2H，m)；HRMS计算：C₂₀H₁₉FN₄O₅+H⁺：415.1418.实测：415.1416.

实施例415：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下于150℃用1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.0078g，0.03mmol，50％W/W在IPA中的溶液)处理30分钟。在加入另外0.6当量(0.015mL)的胺后，将反应于150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并用1N NaHSO₄处理。把所得悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩。将滤液残余物进行反相HPLC纯化。把纯级分合并，并真空浓缩，获得本标题化合物，为灰白色固体：ES⁺MS：469(M+H⁺)。

实施例416：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酯乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下于150℃用1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.0078g，0.03mmol，50％W/W在IPA中的溶液)处理30分钟。在加入另外0.6当量(0.015mL)胺后，将反应于150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并用1N NaHSO₄处理。把所得悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩。将滤液残余物进行反相HPLC纯化。把纯级分合并，并真空浓缩，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm1.82(s，1H)3.38-3.51(m，4H)3.52-3.65(m，4H)4.00(t，J＝6.67Hz，2H)4.04-4.10(m，2H)4.26(s，1H)4.46(t，J＝6.74Hz，2H)6.91-7.04(m，2H)7.10-7.21(m，2H)7.70-7.78(m，3H)7.79-7.85(m，2H)8.51(d，J＝1.26Hz，1H)10.24(t，J＝6.04Hz，1H)；ES⁺MS：599(M+H⁺).

实施例417：N-{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}-N’-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-苯二甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮气氛下于150℃用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.0085mL，0.061mmol)处理30分钟。在加入另外当量(0.0085mL)胺后，将反应于150℃再微波加热30分钟，冷却至室温，并用1N NaHSO₄处理。把所得悬浮液过滤，用EtOH洗涤，并将滤液真空浓缩。将滤液残余物进行反相HPLC纯化。把纯级分合并，并真空浓缩，获得本标题化合物，为浅黄色玻璃状物：

¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.74(ddd，J＝12.42，6.11，5.90Hz，2H)1.84-1.95(m，2H)1.99-2.12(m，4H)2.41(td，J＝8.14，2.25Hz，4H)3.21-3.32(m，2H)3.35-3.50(m，10H)3.61-3.73(m，2H)4.07(s，2H)4.48(t，J＝6.74Hz，2H)6.91-7.01(m，2H)7.17-7.23(m，2H)7.47-7.62(m，4H)7.71(dd，J＝5.26，3.44Hz，1H)7.77(t，J＝5.90Hz，1H)8.18(s，1H)8.49(s，1H)10.31(t，J＝5.76Hz，1H)；ES⁺MS：754(M+H⁺).

实施例418：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(d，J＝7.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.75(s，1H)，7.42(s，1H)，7.07(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)，6.91(t，J＝8.5Hz，2H)，6.70(s，1H)，5.34(d，J＝15.8Hz，1H)，5.16(d，J＝15.6Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.03(s，2H)，3.64(dd，J＝11.4，4.1Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.1，5.6Hz，1H)，1.23(d，J＝7.2Hz，3H)；HRMSm/z计算：C₂₃H₂₃N₅O₄F(M+H)⁺452.1734，实测：452.1738.

实施例419：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于150℃用1-(四氢-2-呋喃基)甲胺(0.252mL，2.44mmol)处理15分钟。将反应转移到试管中，用EtOH(30mL)稀释，并于50℃用肼(0.4mL，13mmol)处理过夜。把反应冷却至室温后，将所得悬浮液用水(120mL)稀释并冷冻过夜。把所得悬浮液过滤，用2∶1水∶EtOH洗涤，并在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.49-1.61(m，1H)1.80-2.00(m，3H)2.78(t，J＝6.46Hz，2H)3.25-3.41(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.68(t，J＝6.81Hz，1H)3.75-3.86(m，1H)3.95-4.05(m，1H)4.16(s，2H)4.18-4.26(m，2H)7.14(ddd，J＝8.95，6.91，1.82Hz，2H)7.35-7.43(m，2H)8.15(d，J＝1.40Hz，1H)8.51(s，1H)10.44-10.53(m，1H)；ES⁺MS：441(M+H⁺).

实施例420：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于150℃用3-(4-吗啉基)-1-丙胺(0.357mL，2.44mmol)处理15分钟。把反应转移到试管，用EtOH(30mL)稀释，并于50℃用肼(0.4mL，13mmol)处理过夜。在将反应冷却至室温后，把所得悬浮液用水(120mL)稀释并冷冻过夜。把所得悬浮液过滤，用2∶1水∶EtOH洗涤并在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为浅黄色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.68-1.76(m，2H)2.31-2.38(m，7H)2.78(t，J＝6.81Hz，2H)3.35-3.46(m，3H)3.55-3.62(m，5H)4.16(s，2H)4.22(t，J＝6.81Hz，2H)7.10-7.17(m，2H)7.38(ddd，J＝9.02，5.79，3.02Hz，2H)8.15(s，1H)8.50(d，J＝1.26Hz，1H)10.41(d，J＝3.93Hz，1H)；ES⁺MS：484(M+H⁺).

实施例421：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于150℃用2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇(0.176mL，2.44mmol)处理15分钟。把混合物转移到试管中，用EtOH(30mL)稀释，并于50℃用肼(0.4mL，13mmol)处理过夜。在将反应冷却至室温后，把所得悬浮液用水稀释(120mL)并冷冻过夜。将所得悬浮液过滤，用2∶1水∶EtOH洗涤并在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，1H)2.79(t，J＝6.81Hz，2H)3.45-3.61(m，8H)4.12-4.17(m，2H)4.22(t，J＝6.74Hz，2H)4.62(s，1H)7.10-7.18(m，2H)7.33-7.42(m，2H)8.07-8.16(m，1H)8.46-8.54(m，1H)10.44(t，J＝5.19Hz，1H)；ES⁺MS：445(M+H⁺).

实施例422：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于150℃用2-(4-吗啉基)乙胺(0.321mL，2.44mmol)处理30分钟。在加入另外当量(0.064mL)的胺后，将反应于150℃再微波加热另外30分钟。把反应转移到试管，用EtOH(30mL)稀释，并在50℃用肼(0.4mL，13mmol)处理过夜。在将反应冷却至室温后，把所得悬浮液用水(120mL)稀释并冷冻过夜。将所得悬浮液过滤，用2∶1水∶EtOH洗涤并在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为浅黄色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.27(s，1H)2.39-2.46(m，5H)2.70-2.81(m，2H)3.40-3.53(m，1H)3.57-3.61(m，6H)4.16(s，2H)4.18-4.26(m，2H)7.10-7.17(m，2H)7.35-7.41(m，2H)8.13-8.15(m，1H)8.50-8.51(m，1H)10.36-10.43(m，1H)；ES⁺MS：470(M+H⁺).

实施例423：1-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率94％。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.03(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.55(m，1H)，7.24(m，1H)，7.01-6.91(m，6H)，6.67(s，1H)，3.94(s，2H)，3.62(m，2H)，3.53(m，2H)，3.33(s，3H)；MS m/z 466(M+1).

实施例424：1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基1-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

1-(3-氯丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(40mg，0.117mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(234μL，1.0M在四氢呋喃中的溶液，0.234mmol)。滴加1-氯-3-碘丙烷(50μL，0.468mmol)，并在室温搅拌4小时。将反应混合物用冷1N盐酸水溶液酸化并用甲苯萃取。把有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，获得1-(3-氯丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，为淡黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.18(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27(t，J＝7.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.61(t，J＝5.9Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z 417(M-H)^-.

1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。向1-(3-氯丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(24mg，0.057mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(700μL)中的溶液中分别加入琥珀酰亚胺(23mg，0.23mmol)、碳酸钾(32mg，0.23mmol)和碘化钾(38mg，0.23mmol)。将反应混合物在70℃搅拌过夜。把反应混合物冷却，用冷1N盐酸水溶液中止，并用甲苯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，获得1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，为浅黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(s，1H)，7.31(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.12(m，4H)，3.58(t，J＝7.1Hz，2H)，2.71(s，4H)，1.90(m，2H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 504(M+Na)⁺.

1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例202中所描述的方法，由1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制备本化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.27(s，1H)，8.56(s，1H)，7.34(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.18-4.12(m，4H)，3.64(m，2H)，3.61-3.57(m，4H)，3.42(s，3H)，2.73(s，4H)，1.91(m，2H)；HRMS C₂₆H₂₇FN₄O₆(M+H)⁺计算：511.1915，实测：511.1988.

实施例425：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺，制备本标题化合物。获得产物为灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.93(1H，br s)，10.91(1H，brs)，9.99(1H，br s)，8.10(1H，br s)，7.35-7.25(3H，m)，7.18-7.08(2H，m)，3.98(2H，brs)，3.46(2H，br s)，3.21(2H，br s)，2.85(3H，s)，2.81(3H，s)；HRMS计算：C₂₀H₂₁FN₄O₅S+H⁺：449.1295.实测：449.1292.

实施例426：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮气氛下于40℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)处理。2.5小时后，把反应冷却，真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理，过滤，用水洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为橙色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.98-1.34(m，1H)1.48-1.67(m，1H)1.67-2.12(m，3H)2.70(s，6H)3.32-3.41(m，1H)3.57(d，J＝18.81Hz，1H)3.63-3.71(m，1H)3.78-3.85(m，1H)4.00(d，J＝1.97Hz，2H)4.12(s，3H)4.26(t，J＝6.04Hz，2H)6.52-6.57(m，1H)7.14(t，J＝8.70Hz，2H)7.35-7.43(m，2H)8.28(s，1H)8.53(s，1H)10.46(s，1H)；

ES⁺MS：512(M+H⁺).

实施例427：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮气氛下于40℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)处理。2.5小时后，把反应冷却，真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理，过滤，用水洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为浅黄色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.73(s，1H)2.70(s，6H)3.24-3.30(m，3H)3.46-3.62(m，7H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.32Hz，2H)4.62(t，J＝5.19Hz，1H)6.56(t，J＝5.76Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.30(s，1H)8.53(d，J＝1.69Hz，1H)10.41(t，J＝5.26Hz，1H)；ES⁺MS：516(M+H⁺).

实施例428：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得米色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(1H，m)，8.53(1H，s)，8.03(1H，s)，7.22(2H，m)，6.98(2H，m)，4.31(2H，m)，4.13(2H，s)，4.07(1H，m)，3.62(1H，m)，3.31-3.49(5H，m)，3.13(2H，br)，2.32(2H，m)，1.96(2H，m)，1.27(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2046.

实施例429：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得米色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(1H，m)，8.54(1H，s)，8.02(1H，s)，7.22(2H，m)，6.98(2H，m)，4.63(2H，br)，4.31(2H，m)，4.13(2H，s)，4.08(1H，m)，3.62(1H，m)，3.30-3.49(5H，m)，2.34(2H，m)，1.97(2H，m)，1.27(3H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2038.

实施例430：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮气氛下于40℃用乙酸酐(0.06mL，0.63mmol)处理。把反应真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理，过滤，用水洗涤并真空干燥，获得本标题化合物，为浅黄色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.56(ddd，J＝15.28，11.80，7.14Hz，1H)1.67(s，3H)1.79-1.89(m，2H)1.90-2.00(m，1H)3.26-3.31(m，2H)3.33-3.40(m，1H)3.56(ddd，J＝13.91，5.95，4.30Hz，1H)3.64-3.71(m，1H)3.76-3.84(m，1H)3.96-4.04(m，1H)4.15(s，2H)4.27(t，J＝6.77Hz，2H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.03(t，J＝5.85Hz，1H)8.19(d，J＝1.46Hz，1H)8.56(d，J＝1.46Hz，1H)10.42(t，J＝5.58Hz，1H)；ES⁺MS：483(M+H⁺).

实施例431：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷基-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用3-甲氧基丙胺，制备本标题化合物，获得玻璃状物：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.15(1H，m)，8.58(1H，s)，8.03(1H，s)，7.21(2H，m)，6.98(2H，m)，6.19(1H，br)，4.34(2H，m)，4.13(2H，s)，3.43-3.55(8H，m)，3.36(3H，s)，2.37(2H，m)，1.99(2H，m)，1.90(2H，m)；HRMS计算：C₂₆H₂₉FN₄O₅+H⁺：497.2200.实测：497.2197.

实施例432：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.24(br，1H)，8.21(s，1H)，7.63(s，1H)，7.28(s，1H)，6.92(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，6.76(t，J＝8.7Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.17(d，J＝15.6Hz，1H)，5.12(d，J＝15.8Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.77(m，1H)，3.34(m，1H)，3.13(m，1H)，1.02(d，J＝6.2Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₃N₅O₄F(M+H)⁺452.1734，实测：452.1728.

实施例433：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得甲酸盐形式的产物，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.25(br，1H)，8.25(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.34(s，1H)，6.95(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，6.79(t，J＝8.6Hz，2H)，6.60(s，1H)，5.17(s，2H)，3.92(s，2H)，3.50(s，2H)，1.25(s，6H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₅N₅O₄F(M+H)⁺466.1891，实测：466.1884.

实施例434：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例9的方法，用3-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得粘稠油状物：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.22(1H，m)，8.60(1H，s)，8.04(1H，s)，7.22(2H，m)，6.99(2H，m)，5.03(2H，br)，4.34(2H，m)，4.15(2H，s)，3.72(2H，m)，3.60(2H，m)，3.46(4H，m)，2.39(2H，m)，2.01(2H，m)，1.84(2H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2047.

实施例435：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.05(m，1H)，8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.69(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.15(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，5.54(s，2H)，4.02(s，2H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₀N₄O₃F(M+H)⁺419.1519，实测：419.1524.

实施例436：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例162的方法，用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.29(1H，m)，8.52(1H，s)，7.82(1H，s)，7.64(1H，s)，7.33(2H，m)，7.26(1H，s)，7.11(2H，m)，4.95(1H，m)，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，3.78(1H，m)，3.41(1H，m)，3.18(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₁H₂₁FN₄O₅+H⁺：429.1574.实测：429.1580.

实施例437：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下用甲磺酰氯(0.0053mL，0.068mmol)于40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应真空浓缩，并将所得残余物用Et₂O∶MeOH研制，过滤，用2∶1 Et₂O∶MeOH洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为浅黄色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.67(s，1H)1.99(br.s.，2H)2.90(s，3H)3.07(d，J＝12.07Hz，2H)3.12-3.28(m，4H)3.39-3.51(m，4H)3.59-3.72(m，2H)3.92-4.04(m，1H)4.15(s，2H)4.35(t，J＝7.23Hz，2H)7.09-7.17(m，2H)7.29(t，J＝6.60Hz，1H)7.35-7.44(m，2H)8.13(s，1H)8.56(d，J＝1.40Hz，1H)9.80(br.s.，1H)10.31(t，J＝5.83Hz，1H)；ES⁺MS：562(M+H⁺).

实施例438：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基)羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)基]乙基}氨基甲酸甲酯

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下用氯甲酸甲酯(0.0087mL，0.11mmol)于40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应真空浓缩，并将残余物用Et₂O∶MeOH研制，过滤，用2∶1 Et₂O∶MeOH洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为浅黄色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.23(s，1H)3.06-3.20(m，2H)3.25-3.32(m，2H)3.36-3.43(m，2H)3.45(s，3H)3.55(d，J＝10.95Hz，2H)3.69(t，J＝12.21Hz，2H)3.78(d，J＝6.74Hz，2H)4.00(d，J＝12.35Hz，2H)4.15(s，2H)4.31(t，J＝5.76Hz，2H)7.12-7.19(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.16(s，1H)8.55(s，1H)9.91(br.s.，1H)10.39(t，J＝6.60Hz，1H)；ES⁺MS：528(M+H⁺).

实施例439：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下用甲磺酰氯(0.0053mL，0.068mmol)在40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应真空浓缩，并将所得残余物用Et₂O∶MeOH处理，过滤，用2∶1 Et₂O∶MeOH洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.35-2.46(m，2H)2.90(s，3H)3.06-3.20(m，1H)3.21-3.29(m，2H)3.34-3.45(m，2H)3.52-3.68(m，4H)3.72-3.83(m，2H)3.97-4.02(m，1H)4.15(d，J＝0.56Hz，2H)4.30-4.41(m，2H)7.13(t，J＝8.98Hz，2H)7.29(s，1H)7.41(dd，J＝8.84，5.62Hz，2H)8.13(s，1H)8.56(s，1H)9.83(br.s.，1H)10.32-10.41(m，1H)；ES⁺MS：548(M+H⁺).

实施例440：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下用4-吗啉碳酰氯(0.008mL，0.068mmol)于40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应真空浓缩，并将所得残余物用Et₂O∶MeOH研制，过滤，用2∶1 Et₂O∶MeOH洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.3(s，1H)3.10(s，2H)3.13-3.22(m，8H)3.27-3.33(m，1H)3.42-3.50(m，4H)3.55(d，J＝10.67Hz，2H)3.63-3.73(m，2H)3.78(d，J＝4.49Hz，1H)3.93-4.05(m，2H)4.14(s，2H)4.30(t，J＝6.67Hz，2H)7.11-7.19(m，2H)7.39-7.47(m，2H)8.34(s，1H)8.57(d，J＝1.12Hz，1H)9.88(br.s.，1H)10.38-10.48(m，1H)；ES⁺MS：583(M+H⁺).

实施例441：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液在氮气氛下用甲磺酰氯(0.0053mL，0.068mmol)在40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应真空浓缩，并将所得残余物用Et₂O∶MeOH研制，过滤，用2∶1 Et₂O∶MeOH洗涤。由滤液过滤获得第二批产物，真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.90(s，3H)3.19-3.30(m，2H)3.46-3.61(m，8H)4.14(s，2H)4.34(t，J＝6.53Hz，2H)4.60-4.64(m，1H)7.09-7.16(m，2H)7.23-7.29(m，1H)7.37-7.44(m，2H)8.11(d，J＝0.84Hz，1H)8.55(d，J＝1.54Hz，1H)10.35(t，J＝5.48Hz，1H)17.12(s，1H)；ES⁺MS：523(M+H⁺).

实施例442：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下用氯甲酸甲酯(0.0087mL，0.11mmol)于40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应真空浓缩，并将所得残余物用Et₂O∶MeOH研制，过滤，用2∶1 Et₂O∶MeOH洗涤，获得本标题化合物，为橙色固体：

                                                          ¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.56-1.76(m，1H)1.99(s，2H)2.99-3.12(m，2H)3.17(s，2H)3.29(d，J＝6.32Hz，2H)3.39-3.51(m，7H)3.66(t，J＝12.42Hz，2H)3.97(D，J＝11.23Hz，2H)4.15(s，2H)4.30(t，J＝5.90Hz，2H)7.15(ddd，J＝8.91，6.74，2.18Hz，2H)7.30(t，J＝5.97Hz，1H)7.40(td，J＝5.86，2.18Hz，2H)8.15(s，1H)8.54(d，J＝0.98Hz，1H)10.34(t，J＝5.97Hz，1H)；ES⁺ MS：542(M+H⁺).

实施例443：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下用甲磺酰氯(0.0053mL，0.068mmol)于40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应浓缩，并将所得残余物用Et₂O∶MeOH研制，过滤，用2∶1 Et₂O∶MeOH洗涤，并真空干燥，获得本标题化合物，为浅黄色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.44-1.67(m，1H)1.80-1.89(m，3H)2.90(s，3H)3.19-3.29(m，2H)3.34-3.41(m，1H)3.53-3.61(m，1H)3.64-3.71(m，1H)3.77-3.87(m，1H)3.97-4.08(m，1H)4.14(s，2H)4.35(t，J＝6.18Hz，2H)7.10-7.18(M，2H)7.26(t，J＝5.76Hz，1H)7.40(dd，J＝8.14，5.48Hz，2H)8.11(s，1H)8.55(s，1H)10.39(t，J＝5.97Hz，1H)17.10(s，1H)；ES⁺ MS：519(M+H⁺).

实施例444：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮气氛下用氯甲酸甲酯(0.008mL，0.07mmol)于40℃处理1小时，然后在室温处理3.5小时。把反应真空浓缩，并将所得残余物用Et₂O∶MeOH研制，再次用EtOAc研制，然后再次真空浓缩。将所得悬浮液过滤并真空干燥，获得本标题化合物，为橙色固体：

                                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆).dppm 1.23-1.29(m，2H)1.99-2.05(m，1H)3.04-3.08(m，2H)3.10-3.19(m，7H)3.42(s，2H)3.44-3.49(m，6H)3.70(t，J＝11.81Hz，2H)3.96(d，J＝13.19Hz，2H)4.14(s，2H)4.29(t，J＝6.59Hz，2H)6.81(t，J＝4.67Hz，1H)7.14(t，J＝8.79Hz，2H)7.42(dd，J＝8.70，5.59Hz，2H)8.32(s，1H)8.55(d，J＝1.28Hz，1H)10.15(s，1H)10.37(t，J＝6.50Hz，1H)；ES⁺ MS：597(M+H⁺)

实施例445：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：554(M+H⁺).

实施例446：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：526(M+H⁺)。

实施例447：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮气氛下于40℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)处理。2.5小时后，把反应冷却，真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理。把混合物用EtOAc萃取3次，并将有机层浓缩。然后把残余物溶解于EtOAc，并用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤，然后将有机物浓缩。将残余物用Et₂O研制，过滤，并真空干燥，获得本标题化合物，为橙色固体：

            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.66-1.79(m，2H)1.76-1.93(m，1H)2.35(t，J＝6.18Hz，6H)2.70(s，6H)3.19-3.31(m，2H)3.40-3.48(m，2H)3.53-3.63(m，4H)4.11(s，2H)4.25(s，2H)6.54-6.59(m，1H)7.14(t，J＝8.84Hz，2H)7.37-7.44(m，2H)8.17-8.39(m，1H)8.52(s，1H)10.38(s，1H)；ES⁺MS：555(M+H⁺).

实施例448：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-{[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]羰基}-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

用类似于实施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：499(M+H⁺)

实施例449：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.68(s，3H)2.36(s，1H)2.40-2.54(m，6H)3.29(s，1H)3.50(q，J＝6.13Hz，2H)3.61(s，4H)4.14(s，2H)4.27(t，J＝6.39Hz，2H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.04(t，J＝6.25Hz，1H)8.20(d，J＝1.12Hz，1H)8.55(d，J＝1.40Hz，1H)10.37(t，J＝5.69Hz，1H)17.21(s，1H)；ES⁺ MS：512(M+H⁺).

实施例450：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮气氛下于40℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)处理。2.5小时后把反应冷却，真空浓缩，并将所得残余物用EtOAc和水研制，过滤并真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

                                      ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.84(s，1H)2.39-2.47(m，4H)2.52-2.57(m，2H)2.71(s，6H)3.23-3.31(m，2H)3.44-3.55(m，2H)3.56-3.62(m，4H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.32Hz，2H)6.57(t，J＝5.55Hz，1H)7.09-7.18(m，2H)7.41(dd，J＝8.70，5.62Hz，2H)8.30(s，1H)8.53(s，1H)10.40(t，J＝5.90Hz，1H)；ES⁺ MS：541(M+H⁺).

实施例451：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.27(d，J＝7.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(s，1H)7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.15(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，5.54(s，2H)，4.96(t，J＝5.3Hz，1H)，4.03(m，1H)，4.01(s，2H)，3.44(m，2H)，1.15(d，J＝7.0Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₄N₄O₄F(M+H)⁺463.1782，实测：463.1786.

实施例452：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                               ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.30(m，1H)，8.53(s，1H)，8.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.16(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.9Hz，2H)，5.56(s，2H)，4.03(s，2H)，3.55-3.47(m，4H)，3.30(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₄N₄O₄F(M+H)⁺463.1782，实测：463.1775.

实施例453：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                              ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.33(m，1H)，8.51(s，1H) 8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.23(m，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，5.55(s，2H)，4.91(d，J＝4.8Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.77(m，1H)，3.42(m，1H)，3.16(m，1H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₄N₄O₄F(M+H)⁺463.1782，实测：463.1784.

实施例454：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.48(s，1H)，8.51(s，1H)，8.43(d，J＝4.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)7.47(s，1H)，7.15(m，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.90(m，2H)，5.48(s，2H)，3.99(s，2H)，3.73(s，2H)，1.44(s，6H)；HRMS m/z计算：C₂₆H₂₆N₄O₄F(M+H)⁺477.1938，实测：477.1939.

实施例455：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮气氛下于40℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.06mL，0.63mmol)处理。2.5小时后把反应冷却，真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理。把混合物用EtOAc萃取3次，并将有机物浓缩。然后通过制备TLC在硅胶上纯化残余物(9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH)。收集纯的色谱带，获得本标题化合物，为灰白色固体：

                                   ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.17(d，J＝5.31Hz，6H)3.43-3.50(m，4H)3.54(dt，J＝14.83，5.22Hz，4H)3.60(q，J＝5.25Hz，2H)4.13(s，2H)4.24-4.33(m，2H)4.62(t，J＝4.85Hz，2H)6.79(t，J＝5.95Hz，2H)7.14(t，J＝8.79Hz，2H)7.42(dd，J＝8.61，5.86Hz，2H)8.28(s，1H)8.48-8.60(m，1H)10.28-10.48(m，1H)；ES⁺ MS：558(M+H⁺).

实施例456：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液在氮气氛下于40℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.06mL，0.63mmol)处理。2.5小时后，把反应冷却，真空浓缩，并将所得残余物用1N NaHSO₄处理。把混合物用EtOAc萃取3次，并将有机物浓缩。然后通过制备TLC在硅胶上纯化残余物(9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH)。收集纯的色谱带，获得本标题化合物，为灰白色固体：

                            ¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.98(s，3H)3.46-3.54(m，2H)3.68(d，J＝4.76Hz，2H)3.71(s，4H)3.77-3.88(m，2H)4.17(s，2H)4.36(t，J＝7.23Hz，2H)5.31(s，1H)6.14(s，1H)7.02(t，J＝8.79Hz，2H)7.22-7.25(m，2H)8.07(s，1H)8.58(s，1H)10.51(s，1H)；ES⁺ MS：487(M+H⁺).

实施例457：7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

(2-氧代-1-吡咯烷基)乙醛。将N-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(5.00g，38.8mmol)和三乙酰氧基过碘烷(triacetoxyperiodinane)(24.6g，58.0mmol)在CH₂Cl₂中的混合物在室温搅拌大约64小时。把反应混合物真空蒸发，并将残余物用Et₂O研制。过滤去固体后，把母液真空蒸发，获得产物为粗油状物：

¹H NMR(CDCl₃)δ9.60(1H，s)，4.16(2H，s)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝8Hz)，2.11(2H，m).

5-(4-氟苄基)-3-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯。将(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛(2.00g，15.7mmol)和3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯(2.00g，7.32mmol)在1∶1二氯乙烷/乙酸(10mL)中合并，并在氮气氛下冷却至0-5℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.10g，14.6mmol)，并将反应搅拌15分钟。以15分钟的间隔再加入两份所述醛(1.0g，7.8mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(1.65g，7.8mmol)。把反应混合物真空蒸发，溶解于CH₂Cl₂，并用K₂CO₃水溶液(5％w/v)处理。将层分离后，把水相用CH₂Cl₂反萃取两次。将合并的有机相用MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发，并用硅胶纯化，用0-3％MeOH在EtOAc中的混合物洗脱，获得油状物：

                              ¹H NMR(CDCl₃)δ7.89(1H，d，J＝1.4Hz)，7.83(1H，br t，J～6Hz)，7.15(2H，dd，J～9，6Hz)，6.98(2H，t，J～9Hz)，6.92(1H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，3.49(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，q，J＝6Hz)，2.36(2H，t，J＝8Hz)，1.99(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：386(M+H⁺).

3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。将5-(4-氟苄基)-3-{[-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯(2.445g，6.34mmol)和乙基丙二酰氯(1.25mL，9.5mmol)在氮气氛下回流加热1小时。再加入乙基丙二酰氯(0.25mL，1.9mmol)，并将反应继续回流一小时。把反应混合物冷却，用CH₂Cl₂稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液处理。在把相分离后，将水相用CH₂Cl₂萃取两次。把合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，并在硅胶上纯化，用3％MeOH在CH₂Cl₂中的混合物洗脱，获得油状物

                                                             ¹H NMR(CDCl₃)δ8.57(1H，d，J＝2Hz)，8.23(1H，d，J＝2Hz)，7.23(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.00(2H，t，J＝8Hz)，4.66-4.76(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，3.98-4.08(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，3.24-3.31(1H，m)3.02(2H，dd，J＝16，32Hz)，2.86-2.96(2H，m)，2.30-2.48(2H，m)，1.92-2.11(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝Hz)；ES⁺ MS：500(M+H⁺).

7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。将3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.80g，3.98mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用DBU(1.53mL，10.3mmol)处理。在氮气氛下搅拌20分钟后，将反应用1N HCl(7.8mL)中止，并真空蒸发。用水研制并过滤，获得产物为白色固体：

                                            ¹H NMR(CDCL₃)δ8.50(1H，d，J＝1.4Hz)，8.11(1H，s)，7.26(2h，m)，7.00(2H，ddd，J～9，9，2Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.33(2H，br t，J～7Hz)，4.14(2H，s)，3.52-3.44(4H，m)，2.35(2H，t，J＝8Hz)，2.00(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：476(M+Na⁺)

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。将7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(1.13g，2.50mmol)和2-甲氧基乙胺(1.1mL，12.5mmol)在异丙醇(20mL)中的混合物回流加热3小时。冷却后，把所得浆液用异丙醇(10mL)稀释并过滤。把沉淀物在CH₂Cl₂和1N NaHSO₄之间分配。将层分离后，把水相用CH₂Cl₂反萃取，并将合并的有机物用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发，获得另外一批产物，为白色固体：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(1H，br m)，8.55(1H，s)，8.06(1H，s)，7.24(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，4.35(2H，t，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，3.65(2H，m)，3.59(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，m)，3.42(3H，s)，2.31(2H，t，J＝8Hz)，1.97(2H，m)；ES⁺ MS：483(M+H⁺).

7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠。将7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(693mg，1.436mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用1.009M NaOH(1.423mL，1.436mmol)处理。把溶液真空蒸发，用Et₂O研制，过滤并在高真空下干燥，获得产物为白色固体：

                                              ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.65(1H，s)，8.20(1H，s)，7.73(1H，s)，7.35(2H，dd，J＝5，9Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.16(2H，t，J＝9Hz)，4.02(2H，s)，3.24-3.39(8H，m)，3.25(3H，s)，2.05(2H，t，J＝9Hz)，1.69-1.79(2H，m)；ES^- MS：483(M-H⁺).

实施例458：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[4-氟苯基)甲基]-4-羟基-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例336中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：545(M+H⁺)

实施例459：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例348中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：415(M+H⁺)。

实施例460：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例336中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：587(M+H⁺)。

实施例461：1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例336中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：573(M+H⁺)。

实施例462：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

将实施例237中的化合物用类似于实施例166的方法进行处理，获得白色固体：

                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.34(1H，m)，8.15(1H，s)，7.30(1H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.92(2H，s)，3.98(2H，s)，3.07(3H，s)，2.78(3H，s)，2.70(3H，d，J＝5Hz).

实施例463：1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例574步骤2的方法，由1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲胺在乙醇中的溶液，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

                    ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 1.80-1.87(m，3H)2.95(d，J＝4.94Hz，6H)3.53(t，J＝6.79Hz，2H)4.18(s，2H)4.36(s，2H)7.12(t，J＝8.44Hz，2H)7.35-7.40(m，2H)8.05(s，1H)8.54(s，1H)10.07(s，1H)17.05(br.s.，1H)；ES⁺ MS：427(M+H⁺).

实施例464：1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例388中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制得标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：443(M+H⁺)。

实施例465：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例11、步骤1-4中所描述的方法，在步骤2中使用甲胺，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，并且随后用类似于实施例2所述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，用2-甲氧基乙胺形成甲酰胺，制备本标题化合物。获得产物为灰白色固体：

                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.61(1H，br s)，8.21(1H，s)，7.85-7.80(1H，m)，7.35(1H，s)，7.29-7.25(2H，m)，7.12-7.08(2H，m)，4.67(2H，s)，4.00(2H，s)，3.38(3H，s)，3.31(2H，s)，3.25(3H，s)，2.52(3H，d，J＝4.5Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₃FN₄O₅+H⁺：443.1731.实测：443.1729.

实施例466：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(4-羟基丁基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                 ¹H NMR(400MHz，CD₃OD/CDCl₃)δ10.17(s，1H)，8.43(s，1H)，8.00(s，1H)，7.14(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.83(s，1H)，5.53(s，2H)，4.10(s，2H)，3.67(s，3H)，3.59(t，J＝6.2Hz，2H)，3.46(m，2H) 1.74-1.58(m，4H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₇N₅O₄F(M+H)⁺480.2047，实测：480.2040.

实施例467：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.26(m，1H)，8.51(s，1H)，8.10(s，1H)，7.27(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.9Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.66(s，1H)，5.49(s，2H)，4.07(s，2H)，3.68(s，3H)，3.53-3.46(m，4H)，3.26(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₅N₅O₄F(M+H)⁺⁴66.1891，实测：466.1885.

实施例468：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得甲酸盐形式的白色固体。

         ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆/CD₃OD)δ8.50(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.27(ddd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.06(t，J＝9.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.67(s，1H)，5.49(s，2H)，4.07(s，2H)，3.69(s，3H)，3.52(t，J＝5.3Hz，2H)，3.40(t，J＝5.5Hz，2H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₃N₅O₄F(M+H)⁺452.1734，实测：452.1727.

实施例469：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.01(m，1H)，8.51(s，1H)，8.17(s，1H)，7.28(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.68(s，1H)，5.49(s，2H)，4.07(s，2H)，3.68(s，3H)，2.88(d，J＝4.9Hz，3H)；HRMS m/s计算：C₂₂H₂₁N₅O₃F(M+H)⁺422.1628，实测：422.1622.

实施例470：N-环丁基-1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1-3：合成1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例11、步骤2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和环丙胺，制备本标题化合物。获得产物为白色固体：

         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ8.47(1H，s)，8.26(1H，d，J ＝4Hz)，7.65(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.4，6Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.73(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，s)，2.56(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，0.59(2H，m)，0.35(2H，m)；ES⁺ MS：440(M+H⁺，100).

步骤4：合成N-环丁基-1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和环丁胺，制备本标题化合物。将粗原料用MeOH和1N HCl混合物研制，获得产物为白色固体：

                        ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.30(1H，d，J＝7Hz)，8.54(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.11(2H，t，J～9hz)，4.80(2H，s)，4.40(1H，m，J＝8Hz)，4.11(2H，s)，2.56(1H，m)，2.29(2H，m)，2.03(2H，m)，1.71(2H，m)，0.59(2H，m)，0.36(2H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₅FN₄O₄+H⁺：465.1938.实测：465.1934.

实施例471：1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制备本标题化合物。将粗产物用MeOH和1NHCl混合物研制，获得产物为白色固体：

                            ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.22(1H，br)，8.54(1H，br s)，8.24(1H，br s)，7.74(1H，br s)，7.32(2H，m)，7.11(2H，m)，4.80(2H，s)，4.11(2H，s)，3.51(4H，m)，3.27(3H，s)，2.56(1H，m)，0.59(2H，m)，0.34(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₅FN₄O₅+H⁺：469.1887.实测：469.1882.

实施例472：1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物。将粗产物用MeOH和1N HCl混合物研制，获得产物为白色固体：

                        ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.25(1H，t，J＝5Hz)，8.54(1H，s)，8.25(1H，d，J＝4Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.5，5.7Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.92(1H，br m)，4.80(2H，s)，4.11(2H，s)，3.54(2H，t，J＝5Hz)，3.42(2H，q，J～5Hz)，2.57(1H，m)，0.59(2H，m)，0.35(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₃FN₄O₅+H⁺：455.1731.实测：455.1728.

实施例473：1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲胺的甲醇溶液，制备本标题化合物。将粗产物用MeOH和1N HCl研制，获得产物为白色固体：

                                       ¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.99(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，s)，8.23(1H，d，J＝4Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.79(2H，s)，4.13(2H，s)，2.88(3H，d，J＝5Hz)，2.57(1H，m)，0.59(2H，m)，0.34(2H，m)；HRMS计算：C₂₂H₂₁FN₄O₄+H⁺：425.1625.实测：425.1623.

实施例474：1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

把实施例200中所描述的1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(311mg，0.690mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，加入1N氢氧化钠(0.68mL)，并将所得白色悬浮液搅拌1小时。将混合物用乙醚(50mL)稀释，并将固体通过真空过滤收集，获得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠(300mg，92％产率)，为白色固体。

                           ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.53(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.31(m，2H)，7.19(m，2H)，7.11(m，2H)，7.03(m，2H)，6.48(s，1H)，4.71(br s，1H)，3.85(s，2H)，3.41(m，2H)，3.26(m，2H)；MS m/z 452(M+1).

实施例475：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-氨基乙醇(1∶1)

步骤1：合成(2-羟基乙基)甲基氨基甲酸苯基甲酯

将2-甲基氨基乙醇(24.59g，327mmol)和三乙胺(64mL，459mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液在氮气氛下于冰/水浴中冷却，并用氯甲酸苯基甲酯(50mL，350mmol)处理1.5小时。加入完成后，把混合物温热至室温，并再搅拌2小时。把反应倒入分液漏斗并在1N HCl(200mL)和CH₂Cl₂(200mL)之间分配。将水层用CH₂Cl₂(200mL)反萃取，把有机物用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，并真空蒸发，获得所需材料，为澄清粘油状物。

                                                    ¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.34(s，1H)3.01(s，3H)3.47(t，J＝5.26Hz，2H)3.78(s，2H)5.14(s，2H)7.30-7.41(m，5H)；ES⁺ MS：232(M+Na⁺).

步骤2：合成甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯基甲酯

将(2-羟基乙基)甲基氨基甲酸苯基甲酯(2.02g，9.64mmol)和DessMartin′s试剂(6.36g，15.6mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液在氮气氛下合并，并在室温搅拌4小时。加入CH₂Cl₂(100mL)，并将有机物用2M Na₂CO₃(水溶液)、饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发。使用硅胶通过快速色谱纯化残余物，采用0-10％MeOH在CH₂Cl₂中的混合物于20分钟内进行梯度洗脱，合并纯级份并且真空浓缩后，获得了产物，为黄色粘稠油状物：

                                                 ¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.03(d，J＝6.59Hz，3H)4.06(s，1H)4.13(s，1H)5.12-5.21(m，2H)7.29-7.40(m，5H)9.63(d，J＝16.28Hz，1H)；ES⁺ MS：230(M+Na⁺).

步骤3：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯

在氮气氛下于室温将3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯(1.78g，6.5mmol)和甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯基甲酯(2.58g，12.4mmol)在冰醋酸(300mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(2.56g，12.1mmol)处理过夜。把反应真空浓缩，然后溶解于冰醋酸(100mL)中，并在室温再用1g三乙酰氧基硼氢化钠处理2小时。把反应真空蒸发，并将残余物用硅胶进行纯化，用98∶2-95∶5 CH₂Cl₂∶EtOAc洗脱，获得澄清粘稠油状物。并将该油状物溶解于CH₂Cl₂，用饱和K₂CO₃、水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空蒸发，获得产物，为黄色粘稠油状物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.27(t，J＝7.09Hz，3H)2.87(d，J＝5.90Hz，3H)3.34-3.51(m，4H)3.89(d，J＝20.22Hz，2H)4.24(q，J＝7.16Hz，2H)5.02(d，J＝23.16Hz，2H)7.09(t，J＝8.84Hz，2H)7.18-7.39(m，7H)7.66(d，J＝16.00Hz，1H)7.77(s，1H)；ES⁺ MS：466(M+N⁺).

步骤4：合成3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯

将5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯(1.62g，3.5mmol)和乙基丙二酰氯(1.24mL，8.7mmol)在DCE(50mL)中的溶液在氮气氛下回流加热2小时。再加入0.5mL乙基丙二酰氯，并将反应回流搅拌另外0.5小时。把混合物冷却，用EtOH(25mL)处理，然后真空浓缩。使用硅胶纯化残余物，采用0-100％EtOAc在CH₂Cl₂中的混合物进行梯度洗脱，合并纯级份并且真空浓缩后，获得了产物，为黄色粘稠油状物：

                                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 1.11(t，J＝6.77Hz，2H)1.28(t，J＝7.14Hz，3H)2.82(s，3H)3.03(s，3H)3.34-3.43(m，2H)3.96(d，J＝5.85Hz，2H)4.02-4.07(m，4H)4.27-4.35(m，2H)5.02(s，2H)7.08(t，J＝8.87Hz，2H)7.23-7.34(m，7H)7.70(s，1H)8.59(s，1H)；ES⁺ MS：580(M+H⁺).

步骤5：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

将3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.32g，2.3mmol)在EtOH(25mL)中的溶液在氮气氛下用DBU(0.54mL，3.55mmol)处理。在室温搅拌5分钟后，把反应混合物用1N NaHSO₄(3.6mL)处理。把所得浆液用水稀释，过滤，将过滤的固体用1∶1 水∶EtOH和EtzO洗涤，并在高真空下充分干燥，获得本标题混合物，为白色固体：

                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25(q，J＝6.96Hz，3H)2.84(d，J＝15.02Hz，3H)3.42-3.50(m，1H)3.54(t，J＝4.94Hz，1H)4.03(s，1H)4.14(s，1H)4.19-4.27(m，2H)4.32-4.38(m，2H)4.72(s，1H)4.93(s，1H)7.00(d，J＝4.21Hz，1H)7.10(t，J＝8.79Hz，2H)7.19-7.30(m，4H)7.30-7.39(m，2H)8.04(s，1H)8.41(s，1H)8.49(s，1H)；ES⁺ MS：534(M+H⁺).

步骤6：合成{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-氨基乙醇(1∶1)

将7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.022g，0.041mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮气氛下用乙氧基乙胺(0.012mL，0.20mmol)在微波容器中于150℃处理15分钟，然后在150℃再处理1小时。在把反应冷却至室温后，将所得悬浮液过滤，并将过滤的固体用EtOH和Et₂O洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为白色固体：

                                       ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 2.62(t，J＝5.67Hz，2H)2.87(s，3H)3.38(t，J＝7.14Hz，2H)3.43-3.49(m，2H)3.55(t，J＝5.95Hz，2H)3.60(s，3H)4.07-4.15(m，3H)4.41(t，J＝5.67Hz，3H)4.64(s，1H)4.87(s，2H)7.08(t，J＝8.97Hz，2H)7.16(s，2H)7.28(d，J＝2.20Hz，2H)7.29-7.34(m，3H)7.87(s，1H)8.48(s，1H)10.30(s，1H)；ES⁺ MS：549(M+H⁺).

实施例476：1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

将7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.255g，0.48mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液与二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.22mL，2.4mmol)和Pd/C(0.030g，10％w/w)合并。将所得悬浮液用氮气吹扫和抽空几次，在气囊下充入氢气，并在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，并真空浓缩。把残余物用EtOAc∶己烷1∶1洗涤，过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用水研制，并将所得悬浮液过滤，获得本标题化合物，为灰白色结晶固体：

                                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.25(t，J＝7.05Hz，3H)2.59(s，6H)2.80(s，3H)3.26-3.30(m，2H)4.17(s，2H)4.23(q，J＝7.16Hz，2H)4.32(t，J＝6.21Hz，2H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.11(s，1H)8.50(d，J＝1.47Hz，1H)；ES⁺ MS：471(M+H⁺).

步骤2：合成1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例574、步骤2的方法，由1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲胺在乙醇中，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

                  ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 2.61-2.64(m，6H)2.81(s，3H)3.35(dd，J＝7.07，6.52Hz，2H)3.48(q，J＝5.53Hz，2H)3.61(q，J＝5.31Hz，2H)4.18(s，2H)4.35-4.42(m，2H)4.64(t，J＝4.67Hz，1H)7.12(ddd，J＝8.99，6.66，2.20Hz，2H)7.36-7.41(m，2H)8.03-8.07(m，1H)8.54(d，J＝1.65Hz，1H)10.32(s，1H)；ES⁺ MS：486(M+H⁺).

实施例477：1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，获得产物，为白色固体。

                                ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.36(t，J＝5.3Hz，1H)，8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.5Hz，2H)，4.17-4.13(m，4H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.72(s，4H)，1.92(m，2H)；HRMS C₂₅H₂₅FN₄O₆(M+H)⁺计算：497.1758，实测：497.1832.

实施例478：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-[(丙基氨基)羰基]-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-1-丙胺(1∶1)

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：547(M+H⁺)。

实施例479：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-甲胺(1∶1)

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：519(M+H⁺)。

实施例480：1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和(2R)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(20mg，63％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                ¹H NMR(CDCl₃)δ10.48(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.14(s，2H)，4.10-4.06(m，3H)，3.61(m，1H)，3.66(m，1H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(m，3H)；MS m/z 428(M+1).

实施例481：1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和(2S)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(20mg，63％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                ¹H NMR(CDCl₃)δ10.45(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.25(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.12(s，2H)，4.09-4.04(m，3H)，3.59(m，1H)，3.35(m，1H)，1.49(m，2H)，1.32(m，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(m，3h)；MS m/z 428(M+1).

实施例482：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-甲基丙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为棕褐色固体：ES⁺ MS：561(M+H⁺)。

实施例483：{2-[3-[(乙基氨基)羰基]-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-乙胺(1∶1)

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，为白色固体：ES⁺MS：533(M+H⁺)。

实施例484：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(27mg，0.264mmol)，制备N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(20mg，59％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                              ¹H NMR(CDCl₃)δ10.41(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.27(s，1H)，8.17-7.13(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.18(br s，1H)，4.13(s，2H)，4.06(m，2H)，3.59(m，2H)，3.47(m，2H)，1.97(s，3H)，1.52(m，2H)，1.33(m，2H)，0.90(m，3H)；MS m/z 455(M+1).

实施例485：1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(过量)，制备1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(21mg，55％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.41(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.13(s，2H)，4.08(m，2H)，3.65(m，2H)，3.39(m，2H)，2.94(s，3H)，2.82(s，3H)，1.50(m，2H)，1.33(m，2H)，0.89(m，3H)；MS m/z505(M+1).

实施例486：1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(0.05mL)，制备得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(18mg，53％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                             ¹H NMR(CDCl₃)δ10.51(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.14(s，2H)，4.08(m，2H)，3.39(m，1H)，3.30(m，2H)，3.22(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，2H)，0.94(s，6H)，0.90(m，3H)；MS m/z 456(M+1).

实施例487：{2-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为棕褐色固体：ES⁺ MS：577(M+H⁺)。

实施例488：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为棕褐色固体：ES⁺ MS：577(M+H⁺)。

实施例489：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为棕褐色固体：ES⁺ MS：613(M+H⁺)。

实施例490：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(3-羟基丙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

用类似于实施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物。将所得原料用水研制，用EtOH覆盖，并用1当量1N NaOH溶液处理。真空浓缩，获得产物为白色固体：

                  ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.53(1H，br)，8.14(1H，s)，7.25(3H，m)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，4.92(2H，s)，4.49(1H，br)，3.98(2H，s)，3.43(2H，m)，3.25(2H，m)，3.07(3H，s)，2.78(3H，s)，1.58(2H，m，J＝6Hz)；AP⁺ MS：457(M+H⁺，100).

实施例491：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例152中所描述的方法，用过量胺和作为溶剂的乙醇，制备本标题化合物，获得白色固体。

                                                                ¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ10.19(s，1H)，8.42(s，1H)，8.04(s，1H)，7.11(m，2H)，6.92(m，2H)，6.82(s，2H)，5.50(s，2H)，4.07(s，2H)，3.63(s，3H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，1.82(m，2H)；HRMS m/z计算：rC₂₄H₂₅N₅O₄F(M+H)⁺466.1897，实测：466.1896.

实施例492：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯盐酸盐

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：618(M+H⁺).

实施例493：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1，2-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯盐酸盐

用类似于实施例475、步骤6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：632(M+H⁺)

实施例494：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例334中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                                          ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.18(d，J＝6.78Hz，3H)2.77(t，J＝6.87Hz，2H)3.42-3.49(m，2H)3.99-4.09(m，2H)4.15(s，2H)4.20(t，J＝6.96Hz，2H)5.00(t，J＝4.85Hz，1H)7.09-7.17(m，2H)7.39(dd，J＝8.61，5.68Hz，2H)8.13(s，1H)8.49(s，1H)10.41(d，J＝7.69Hz，1H)；ES⁺ MS：415(M+H⁺).

步骤2：合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.67(s，3H)3.26-3.31(m，2H)3.48(t，J＝5.04Hz，2H)4.01-4.11(m，1H)4.14(s，2H)4.25(t，J＝6.68Hz，2H)5.01(t，J＝5.22Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.04(t，J＝5.86Hz，1H)8.20(d，J＝1.10Hz，1H)8.56(d，J＝1.46Hz，1H)10.37(d，J＝7.87Hz，1H)；ES⁺ MS：457(M+H⁺).

实施例495：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例456中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，为棕褐色固体：

                    ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.67(s，3H)3.27-3.32(m，5H)3.49-3.58(m，4H)4.14(s，2H)4.26(t，J＝6.50Hz，2H)7.08-7.17(m，2H)7.41(dd，J＝8.61，5.68Hz，2H)8.04(t，J＝5.95Hz，1H)8.20(s，1H)8.56(d，J＝1.28Hz，1H)10.38(t，J＝5.22Hz，1H)17.08(s，1H)；ES⁺ MS：457(M+H⁺).

实施例496：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例334中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备棕褐色固体状本标题化合物：ES⁺ MS：457(M+H⁺)。

步骤2：合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备灰白色固体状本标题化合物：ES⁺ MS：499(M+H⁺)。

实施497：{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

[3，3-二(乙氧基)丙基]甲基氨基甲酸苯基甲酯。将[3，3-二(乙氧基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯(4.17g，14.8mmol，J.Med.Chem.1998 41，3919-3922)在无水DMF(15mL)中的溶液，在氮气氛下于室温用LiHMDS(1.0M在THF中的溶液，17.8mL，17.8mmol)处理。搅拌5分钟后，加入甲基碘(1.11mL，17.8mmol)。搅拌另外15分钟后，通过加入饱和盐水、水和Et₂O将反应混合物中止。把相分离后，将水层用Et₂O反萃取。把合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发，在硅胶上纯化，用25％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得产物，为油状物：

                                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.38(5H，m)，5.12(2H，s)，4.45-4.56(1H，m)，3.29-3.68(6H，m)，2.92(3H，s)，1.81-1.90(2H，m)，1.11-1.23(6H，m)；ES⁺ MS：318(M+Na⁺).

甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸苯基甲酯。将[3，3-二(乙氧基)丙基]甲基氨基甲酸苯基甲酯(2.982g，10.1mmol)和TFA(15mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。把反应真空蒸发，并将残余物在硅胶上纯化，用30％EtOAc在己烷中的混合物洗脱，获得产物，为油状物：

           ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ9.63(1H，s)，7.26-7.36(5H，m)，5.02(2H，b)，3.48(2H，b)，2.75-2.85(3H，m)，2.64(2H，b)；ES⁺ MS：244(M+Na⁺).

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。将3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯(1.21g，4.10mmol)和甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸苯基甲酯(1.63g，7.39mmol)在冰醋酸(15mL)中的混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(1.74g，8.21mmol)处理，并在氮气氛下于室温搅拌。大约1小时后，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.00g，4.72mmol)。在另外3-4小时后，再加入甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸苯基甲酯(1.00g，4.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.00g，4.72mmol)。将反应混合物真空蒸发，把残余物溶解于CH₂Cl₂，并用2N KOH处理。分离各层后，将水相用CH₂Cl₂反萃取，并将合并的有机层用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发，在硅胶上纯化，用3％MeOH在CH₂Cl₂中的混合物洗脱，获得产物为油状物：

                                                       ¹H NMR(CDCl₃)δ7.88(1H，s)，7.77(1H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.11(2H，b)，6.97(2H，t，J＝8.8)，6.74(1H，d，J＝31Hz)，5.12(2H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7)，3.06-3.20(2H，m)，2.92(3H，s)，1.86(2H，b)，1.42(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：480(M+H⁺).

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例457、步骤3-4中所描述的方法，在两个步骤中由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸乙酯，制备本化合物。获得产物为白色固体：

                                                              ¹H NMR(d⁶-DMSO，80℃)δ8.65(1H，b)，7.73(1H，b)，7.23-7.39(7H，m)，7.10(2H，t，J＝7Hz)，5.05(2H，s)，3.90-4.12(4H，m)，3.40(2H，q，J＝7Hz)，3.32(2H，b)，2.85(3H，s)，1.74(2H，b)，1.09(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：470(M+Na⁺).

{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯。将7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.036mmol)和2-氨基乙醇(13μL，0.22mmol)的混合物在EtOH(2mL)中合并，并在微波容器中于125℃加热15分钟。加入另外的2-氨基乙醇(50μL，0.84mmol)，并将反应在150℃加热20分钟。把混合物真空蒸发，并在CH₂Cl₂与1N NaHSO₄之间分配。将层分离后，把水相用CH₂Cl₂反萃取。把合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发并用Et₂O研制，获得产物为白色固体：

                                  ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.37(1H，b)，8.54(1H，s)，7.93-8.03(1H，m)，7.17-7.40(7H，m)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.89-5.09(3H，m)，4.12-4.22(4H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.29(3H，s)，2.81-2.88(2H，m)，1.78(b，2H)；ES⁺ MS：563(M+H⁺).

实施例498：{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例497步骤5的条件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：577(M+H⁺)。

实施例499：{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-{[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]羰基}-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例497的条件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(四氢-2-呋喃基甲基)胺，制备得本标题化合物：ES⁺ MS：603(M+H⁺)。

实施例500：{3-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例497步骤5的条件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(乙氧基)乙胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：591(M+H⁺)

实施例501：{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2-羟基丙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例497步骤5的条件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：577(M+H⁺)

实施例502：{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸乙酯

用类似于实施例497步骤5的条件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：605(M+H⁺)。

实施例503：{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(4-羟基丁基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯

用类似于实施例497步骤5的条件，由7-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-1-丁醇，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：591(M+H⁺)。

实施例504：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}胺(1∶1)

用类似于实施例475步骤6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：605(M+H⁺)。

实施例505：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-[(2-氨基乙基)氧基]甲醇(1∶1)

用类似于实施例475步骤6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺MS：593(M+H⁺)。

实施例506：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-{[(2羟基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-氨基-1-丙醇(1∶1)

用类似于实施例475步骤6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺MS：563(M+H⁺).

实施例507：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}胺(1∶1)

用类似于实施例475步骤6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为棕褐色固体：

                                                   ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.08(td，J＝6.86，4.39Hz，12H)2.84(d，J＝5.85Hz，3H)3.36(q，J＝6.95Hz，4H)3.46-3.53(M，6H)3.55-3.58(m，1H)4.04(s，1H)4.12(s，1H)4.42(t，J＝5.40Hz，2H)4.58(s，1H)4.84(s，1H)6.91(d，J＝4.94Hz，1H)7.05-7.15(m，3H)7.16-7.19(m，1H)7.25-7.36(m，4H)7.99(d，J＝65.68Hz，1H)8.50(d，J＝24.52Hz，1H)8.47(s，1H)10.35(d，J＝25.62Hz，1H)；ES⁺ MS：591(M+H⁺).

实施例508：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-({[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基}羰基)-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(1∶1)

用类似于实施例475步骤6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 2.67(t，J＝6.50Hz，2H)2.86(s，3H)3.05(t，J＝6.50Hz，2H)3.19-3.25(m，3H)3.28(t，J＝6.40Hz，3H)3.34-3.43(m，4H)3.50-3.57(m，4H)4.11(s，2H)4.41(t，J＝6.04Hz，2H)4.85(br.s.，2H)5.89(s，1H)6.00(s，1H)7.05-7.11(m，2H)7.13-7.16(m，2H)7.26-7.33(m，5H)7.88(s，1H)8.48(s，1H)10.25-10.31(m，1H)；ES⁺ MS：617(M+H⁺).

实施例509：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-{[(四氢-2-呋喃基甲基)氨基]羰基}-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-(四氢-2-呋喃基甲基)胺(1∶1)

用类似于实施例475步骤6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺MS：589(M+H⁺)。

实施例510：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                                        ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.09-1.21(m，5H)3.26-3.29(m，3H)3.39(d，J＝4.94Hz，2H)4.08-4.14(m，2H)4.14-4.23(m，1H)4.28(s，2H)7.02-7.13(m，2H)7.26-7.37(m，2H)8.11(s，1H)8.49(s，1H)10.36(d，J＝7.87Hz，1H)；ES⁺ MS：429(M+H⁺).

步骤2：合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于上述338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.20(d，J＝6.74Hz，3H)1.67(s，3H)3.24-3.30(m，2H)3.31(s，3H)3.43(d，J＝4.91Hz，2H)4.14(s，2H)4.18-4.29(m，3H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.04(t，J＝5.97Hz，1H)8.18(s，1H)8.55(s，1H)10.40(d，J＝8.42Hz，1H)；ES⁺ MS：471(M+H⁺).

实施例511：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例334中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：

    ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.69-1.79(m，2H)1.88-1.96(m，2H)2.22(t，J＝7.97Hz，2H)2.93(s，2H)3.20-3.27(m，4H)3.34-3.39(m，4H)4.16(s，2H)4.35(s，2H)7.14(t，J＝8.70Hz，2H)7.30-7.41(m，2H)8.14(s，1H)8.53(s，1H)10.29(s，1H)；ES⁺ MS：482(M+H⁺).

步骤2：合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.68(s，3H)1.69-1.81(m，J＝6.91，6.91，6.91，6.91Hz，2H)1.92(qd，J＝7.58，7.44Hz，2H)2.22(t，J＝7.93Hz，2H)3.21-3.29(m，4H)3.34-3.39(m，4H)4.14(s，2H)4.26(t，J＝6.25Hz，2H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.46(m，2H)8.05(t，J＝5.62Hz，1H)8.19(s，1H)8.54(s，1H)10.33(t，J＝5.76Hz，1H)；ES⁺ MS：524(M+H⁺).

实施例512：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                       ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.85-0.95(m，8H)1.96-2.01(m，1H)2.83(t，J＝6.87Hz，2H)3.48(d，J＝9.89Hz，2H)3.57(d，J＝13.55Hz，1H)3.82-3.88(m，1H)4.17(s，2H)4.20-4.31(m，2H)4.88(s，1H)7.15(t，J＝8.88Hz，2H)7.34-7.43(m，2H)8.16(s，1H)8.52(d，J＝1.28Hz，1H)10.44(d，J＝7.88Hz，1H)；ES⁺ MS：443(M+H⁺).

步骤2：合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                             ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89-1.00(m，8H)1.27(s，1H)2.04(dd，J＝13.54，6.77Hz，1H)2.99(s，2H)3.35(q，J＝6.28Hz，2H)3.51-3.62(m，3H)3.87-3.94(m，1H)4.17(s，2H)4.28-4.33(m，1H)7.04-7.14(m，2H)7.38(dd，J＝8.42，5.49Hz，2H)7.76(s，1H)8.10(s，1H)8.52(s，1H)10.34(d，J＝7.68Hz，1H)；ES⁺ MS：485(M+H⁺).

实施例513：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例338的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺MS：511(M+H⁺)。

实施例514：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                                 ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.87(s，6H)2.94(t，J＝6.23Hz，2H)3.21(d，J＝4.58Hz，2H)3.28(d，J＝6.04Hz，4H)4.17(s，2H)4.36(t，J＝6.23Hz，2H)4.78(t，J＝5.13Hz，1H)7.12-7.17(m，2H)7.39(dd，J＝8.70，5.40Hz，2H)8.12(s，1H)8.54(s，1H)10.43(s，1H)；ES⁺ MS：443(M+H⁺).

步骤2：合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                         ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.87(s，6H)1.68(s，3H)3.20(d，J＝5.12Hz，2H)3.24-3.32(m，4H)4.14(s，2H)4.27(t，J＝6.40Hz，2H)4.80(t，J＝5.12Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.97，6.59，2.20Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)8.03(t，J＝6.13Hz，1H)8.19(d，J＝1.10Hz，1H)8.55(s，1H)10.47(s，1H)；ES⁺MS：485(M+H⁺).

实施例515：1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                           ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.35(s，6H)2.76-2.85(m，2H)3.29(s，2H)3.47(s，2H)4.16(s，2H)4.24(t，J＝6.96Hz，2H)5.14(s，1H)7.14(t，J＝8.88Hz，2H)7.39(dd，J＝8.61，5.49Hz，2H)8.15(d，J＝1.46Hz，1H)8.51(d，J＝1.65Hz，1H)10.51(s，1H)；ES⁺ MS：429(M+H⁺).

步骤2：合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：

                       ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.34(s，6H)1.66(s，3H)3.23-3.29(m，2H)3.46(s，2H)4.12(s，2H)4.22(t，J＝6.22Hz，2H)5.13(s，1H)7.10-7.15(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.03(t，J＝5.85Hz，1H)8.17(d，J＝1.46Hz，1H)8.53(d，J＝1.46Hz，1H)10.48(s，1H)；ES⁺ MS：471(M+H⁺).

实施例516：N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.140mmol)和2(R)-3-氨基-1，2-丙二醇(0.03mL，0.42mmol)，制备得N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(39mg，68％产率)，为白色固体。

                                                              ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.44(br s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，5.06(m，1H)，4.77(m，1H)，4.16(s，2H)，3.61-3.55(m，4H)，3.39(m，1H)，3.24(m，1H)；MS m/z 402(M+1).

实施例517：1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-3-({[(2S)-2-羟基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

将实施例339中的化合物用类似于实施例166的方法处理，获得白色固体：

                 ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.48(1H，m)，8.15(1H，s)，7.30(1H，s)，7.26(2H，m)，7.10(2H，m)，4.93(2H，s)，4.76(1H，m)，3.99(2H，s)，3.68(1H，m)，3.17(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6Hz).

实施例518：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为棕褐色固体：

                 ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.70(s，6H)3.19-3.31(m，6H)3.34-3.44(m，2H)3.52(q，J＝6.22Hz，2H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.53Hz，2H)6.38(s，1H)6.53-6.59(m，1H)7.14(t，J＝8.91Hz，2H)7.40(dd，J＝8.84，5.48Hz，2H)8.29(s，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.33(t，J＝6.60Hz，1H)17.07(s，1H)；ES⁺ MS：540(M+H⁺).

实施例519：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                         ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.71(s，1H)2.70(s，6H)3.22-3.30(m，2H)3.31(s，3H)3.49-3.58(m，4H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.46Hz，2H)6.55(t，J＝5.55Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.28(d，J＝1.40Hz，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.43(t，J＝4.98Hz，1H)；ES⁺ MS：486(M+H⁺).

实施例520：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                       ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.70-1.81(m，2H)1.88-1.97(m，2H)2.22(t，J＝8.07Hz，2H)2.70(s，6H)3.22-3.31(m，6H)3.33-3.39(m，2H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.04Hz，2H)6.56(t，J＝5.40Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.28(s，1H)8.52(s，1H)10.35(s，1H)；ES⁺ MS：553(M+H⁺).

实施例521：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为棕褐色固体：

             ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(d，J＝6.60Hz，3H)2.70(s，6H)3.19-3.31(m，2H)3.48(t，J＝4.84Hz，2H)3.99-4.11(m，1H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.81Hz，2H)5.01(t，J＝5.33Hz，1H)6.53(t，J＝5.55Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.25(d，J＝1.54Hz，1H)8.52(d，J＝1.40Hz，1H)10.42(d，J＝7.44Hz，1H)17.20(s，1H)；ES⁺ MS：486(M+H⁺).

实施例522：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.93(t，J＝6.46Hz，6H)1.91(s，1H)1.93-2.07(m，1H)2.70(s，6H)3.23-3.30(m，2H)3.44-3.60(m，2H)3.80-3.91(m，1H)4.12(s，2H)4.19-4.33(m，2H)4.88(t，J＝4.91Hz，1H)6.54(t，J＝5.40Hz，1H)7.14(t，J＝8.91Hz，2H)7.41(dd，J＝8.77，5.55Hz，2H)8.26(s，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.45(d，J＝9.55Hz，1H)；ES⁺ MS：514(M+H⁺).

实施例523：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.87(s，6H)2.71(s，6H)3.24(dd，J＝19.51，5.48Hz，6H)4.12(s，2H)4.27(t，J＝6.32Hz，2H)4.78(t，J＝5.05Hz，1H)6.55(t，J＝5.40Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.27(d，J＝1.26Hz，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.50(t，J＝6.25Hz，1H)17.20(s，1H)；ES⁺ MS：514(M+H⁺).

实施例524：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.21(d，J＝6.74Hz，3H)1.73(s，1H)2.70(s，6H)3.19-3.30(m，3H)3.33-3.35(m，2H)3.43(d，J＝4.91Hz，2H)4.12(s，2H)4.18-4.29(m，3H)6.53(t，J＝5.55Hz，1H)7.10-7.19(m，2H)7.40(ddd，J＝12.18，5.51，3.37Hz，2H)8.26(d，J＝1.40Hz，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.43(d，J＝8.98Hz，1H)；ES⁺ MS：500(M+H⁺).

实施例525：1-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.36(s，6H)2.70(s，6H)3.27(q，J＝6.55Hz，2H)3.48(d，J＝5.33Hz，2H)4.11(s，2H)4.24(t，J＝5.90Hz，2H)5.12(t，J＝4.77Hz，1H)6.52-6.57(m，1H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.25-8.27(m，1H)8.52(s，1H)10.54(s，1H)17.31(s，1H)；ES⁺ MS：500(M+H⁺).

实施例526：1-(2-{[(二甲氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，为灰白色固体。

                            ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(d，J＝6.18Hz，6H)1.72-1.81(m，2H)2.70(s，6H)3.28(d，J＝5.90Hz，2H)3.41-3.49(m，4H)3.51-3.57(m，1H)4.11(s，2H)4.25(t，J＝6.11Hz，2H)6.55(t，J＝5.62Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.28(d，J＝1.12Hz，1H)8.52(d，J＝1.40Hz，1H)10.33-10.38(m，1H)；ES⁺ MS：528(M+H⁺).

实施例527：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例265中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙醛，制备本化合物，获得产物为澄清油状物。

         ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(br，1H)，7.07(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝1.3Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)3.86(s，2H)，3.35-3.29(m，4H)，3.10(m，2H)，2.33(t，J＝8.2Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.79(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 400(M+H)⁺.

3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物，获得产物为浅黄色油状物。

                                     ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58(s，1H)，7.64(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，4.41(m，2H)，4.05(s，2H)，4.03-3.94(m，4H)，3.36(m，2H)，3.26-3.01(m，2H)，2.35(m，2H)，2.00(m，2H)，1.69(m，2H)，1.37(m，3H)，1.17(m，3H)；MS m/z 514(M+H)⁺.

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例202中所描述的方法，由3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本化合物，获得产物为黄色固体。

            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.18(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15-4.10(m，4H)，3.41(m，2H)，2.39(t，J＝7.9Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 468(M+H)⁺.

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制备本化合物，获得产物为白色固体：

                                  ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.55(d，J＝0.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.18(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.17-4.12(m，4H)，3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，3.42-3.37(m，7H)，2.40(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)；HRMS C₂₆H₂₉FN₄O₅(M+Na)⁺.计算：519.2122，实测：519.2023.

实施例528：7-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例11、步骤1-4中所描述的方法，在步骤2中使用N，N-二甲胺，由3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯制备本标题化合物。随后用类似于实施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，用甲氧基乙胺形成甲酰胺，获得所需的产物，为灰白色固体：

                                          ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，t，J＝5.2Hz)，8.54(1H，s)，7.77(1H，s)，7.42-7.33(2H，m)，7.15(1H，br s)，5.14(2H，s)，4.12(2H，s)，3.53-3.48(4H，m)，3.27(3H，s)，3.14(3H，s)，2.82(3H，s)；HRMS计算：C₂₃H₂₄F₂N₄O₅+H⁺：475.1793.实测：475.1793.

实施例529：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺MS：560(M+H⁺)。

实施例530：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：493(M+H⁺)。

实施例531：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺MS：547(M+H⁺)。

实施例532：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺MS：507(M+H⁺)。

实施例533：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺MS：521(M+H⁺)。

实施例534：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：493(M+H⁺)

实施例535：7-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例11、步骤1-4中所描述的方法，在步骤2中使用N，N-二甲基胺，由3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯，制备本标题化合物。随后用类似于实施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，用S-(+)-1-氨基-2-丙醇形成甲酰胺，获得所需的产物，为浅黄色固体：

                                                         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.29(1H，t，J＝5.4Hz)，8.54(1H，s)，7.77(1H，s)，7.42-7.33(2H，m)，7.15(1H，br s)，5.14(2H，s)，4.95(1H，d，J＝4.3Hz)，4.12(2H，s)，3.81-3.75(1H，m)，3.46-3.40(1H，m)，3.22-3.16(1H，m)，3.14(3H，s)，2.83(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.1Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₄F₂N₄O₅+H⁺：475.1793.实测：475.1805.

实施例536：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物橙色固体：ES⁺ MS：582(M+H⁺).

实施例537：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺MS：507(M+H⁺)。

实施例538：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.72(s，1H)3.13-3.20(m，3H)3.31(s，4H)3.45-3.50(m，5H)3.50-3.58(m，5H)4.13(s，2H)4.28(t，J＝6.39Hz，2H)6.77(t，J＝5.40Hz，1H)7.14(t，J＝8.84Hz，2H)7.41(dd，J＝8.49，5.55Hz，2H)8.26(s，1H)8.55(d，J＝0.70Hz，1H)10.42(t，J＝5.62Hz，1H)；ES⁺ MS：528(M+H⁺).

实施例539：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：595(M+H⁺)。

实施例540：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺MS：521(M+H⁺)。

实施例541：7-[(4-氟苯基甲基)]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：535(M+H⁺)。

实施例542：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：528(M+H⁺)。

实施例543：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                                     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.21(d，J＝6.60Hz，3H)1.74(s，1H)3.12-3.19(m，4H)3.30(s，2H)3.32(s，3H)3.43(d，J＝4.77Hz，2H)3.45-3.50(m，4H)4.14(s，2H)4.17-4.32(m，3H)6.74(t，J＝5.76Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.39-7.44(m，2H)8.24(s，1H)8.55(d，J＝1.40Hz，1H)10.43(d，J＝8.00Hz，1H)；ES⁺ MS：542(M+H⁺).

实施例544：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(-甲基乙基)氧基]丙基}-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺ MS：570(M+H⁺)。

实施例545：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                                         ¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.88-0.96(m，6H)1.92-2.04(m，2H)3.12-3.21(m，4H)3.27-3.31(m，2H)3.44-3.51(m，5H)3.51-3.61(m，1H)3.86(ddd，J＝14.64，5.30，5.19Hz，1H)4.14(s，2H)4.29(t，J＝6.25Hz，2H)4.88(t，J＝5.05Hz，1H)6.77(t，J＝5.76Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.39-7.45(m，2H)8.25(d，J＝1.54Hz，1H)8.54(d，J＝0.98Hz，1H)10.44(d，J＝9.13Hz，1H)；MS⁺ MS：556(M+H⁺).

实施例546：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：

                                                  ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.36(s，6H)2.03(s，1H)3.13-3.20(m，4H)3.27-3.30(m，2H)3.48(dt，J＝4.56，2.35Hz，6H)4.13(s，2H)4.27(t，J＝6.04Hz，2H)5.09-5.15(m，1H)6.75(t，J＝5.76Hz，1H)7.10-7.18(m，2.04Hz，2H)7.39-7.44(m，2H)8.23(d，J＝1.54Hz，1H)8.53(d，J＝1.26Hz，1H)10.53(s，1H)；ES⁺ MS：542(M+H⁺).

实施例547：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1-{2-[(4-吗啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺和4-吗啉碳酰氯，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：ES⁺ MS：556(M+H⁺)

实施例548：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                               ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.36(t，J＝5.7Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.16-4.11(m，4H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.38-3.33(m，4H)，2.40(t，J＝8.0Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.82(m，2H)；HRMS C₂₅H₂₇FN₄O₅(M+H)⁺计算：483.2044，实测：483.2046.

实施例549：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲胺(8M在乙醇中的溶液)，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                                            ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.04(m，1H)，8.55(s，1H)，7.41(s，1H)7.17(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.16-4.11(m，4H)，3.41-3.37(m，4H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)；HRMS C₂₄H₂₅FN₄O₄(M+H)⁺计算：453.1938，实测：453.1945.

实施例550：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

用类似于实施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：ES⁺ MS：473(M+H⁺)

实施例551：{2-[7-{(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

用类似于实施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：ES⁺MS：515(M+H)

实施例552：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

用类似于实施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为灰白色固体：

                                ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.20(d，J＝6.84Hz，3H)3.22-3.30(m，2H)3.31(s，3H)3.43(d，J＝5.34Hz，2H)3.46(s，3H)4.14(s，2H)4.20-4.31(m，3H)7.12-7.18(m，2H)7.27(t，J＝6.41Hz，1H)7.37-7.44(m，2H)8.11(s，1H)8.53(s，1H)10.37(d，J＝7.48Hz，1H)17.12(s，1H)；ES⁺ MS：486(M+H⁺).

实施例553：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[1-(1-甲基乙基)乙烯基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

用类似于实施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，为橙色固体：ES⁺ MS：482(M+H⁺)

实施例554：{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯

用类似于实施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得产物为橙色固体：

                    ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.75(qd，J＝6.84，6.62Hz，2H)1.86-1.99(m，2H)2.22(t，J＝8.01Hz，2H)3.19-3.28(m，4H)3.34-3.38(m，4H)3.46(s，3H)4.13(s，2H)4.29(d，J＝7.05Hz，2H)7.11-7.18(m，2H)7.29(t，J＝7.26Hz，1H)7.37-7.44(m，2H)8.11(s，1H)8.52(s，1H)10.05-10.53(m，1H)17.07-17.32(m，1H)；ES⁺ MS：540(M+H⁺).

实施例555：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N，1-二[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制备本标题化合物。游离酚以油状物形式存在，因此用氢氧化钠水溶液处理并浓缩，获得相应的酚钠，为白色固体。

                                  ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.27(t，J＝5.9Hz，1H)，8.55(d，J＝1.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.18(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.18-4.12(m，4H)，3.49-3.36(m，10H)2.43-2.37(m，4H)，2.10-2.00(m，4h)，1.92-1.80(m，4H)；MS m/z 564(M+H)⁺.

实施例556：7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羟基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

用类似于实施例457步骤5和6的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制备得本标题化合物：

          ¹H NMR(D₂O)δ8.24(1H，s)，7.51(1H，s)，7.17(2H，dd，J＝6，7Hz)，6.94(2H，t，J＝7Hz)，4.16(2H，t，J＝6Hz)，3.98(2H，s)，3.86-3.92(1H，m)，3.35(2H，t，J＝5Hz)，3.28(1H，dd，J＝4，14Hz)，3.13(1H，dd，J＝8，14Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，1.86(2H，t，J＝8Hz)，1.43-1.52(2H，m)，1.07(3H，d，J＝6Hz)；ES⁺ MS：483(M+H⁺).

实施例557：N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例516中所描述的方法，制备得N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，为白色固体，产率88％。分析数据与实施例516的完全相同。

实施例558：1-[2-(环丁基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

把O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐(57mg，0.15mmol)于室温加到[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙酸、实施例171的标题化合物(50mg，0.12mmol)、三乙胺(0.02mL，0.15mmol)和环丁胺(0.012mL，0.15mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。1小时后，将混合物用H₂O(4mL)稀释，并过滤收集本标题化合物，获得白色固体：

                              ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.22(1H，m)，8.54(1H，s)，8.42(1H，m)，7.75(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.81(2H，s)，4.13(1H，m)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.27(3H，s)，2.09(2H，m)，1.84(2H，m)，1.59(2H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2044.实测：483.2049.

实施例559：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用异丙胺制备本标题化合物，获得白色固体：

                                       ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.24(1H，m)，8.55(1H，s)，8.04(1H，m)，7.66(1H，s)，7.30(2H，m)，7.10(2H，m)，4.81(2H，s)，4.11(2H，s)，3.76(1H，m)，3.49(4H，m)，3.27(3H，s)，1.00(6H，d，J＝6Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₇FN₄O₅+H⁺：471.2044.实测：471.2039.

实施例560：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺ MS：525(M+H⁺)。

实施例561：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺MS：537(M+H)⁺。

实施例562：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(四氢-2-呋喃基甲基)胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                      ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.39(1H，t，J＝6Hz)，8.55(1H，s)，8.12(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.38(2H，b)，4.15(2H，s)，3.95-4.02(1H，m)，3.80(1H，q，J＝8Hz)，3.66(1H，q，J＝8Hz)，3.50-3.57(1H，m)，3.32-3.46(5H，m)，1.89-1.99(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.49-1.58(1H，m)；ES⁺ MS：509(M+H⁺).

实施例563：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.066mmol)和2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇(100μL)的混合物在EtOH(3mL)中在微波炉内于175℃加热45分钟。把反应真空蒸发并在1N NaHSO₄与CH₂Cl₂之间分配。将水相用CH₂Cl₂反萃取，并把合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤，真空蒸发并用Et₂O研制，获得产物为白色固体：

                                                                     ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.35(1H，t，J＝5Hz)，8.54(1H，s)，8.09(1H，s)，7.39(2H，dd，J＝5，9Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，4.36(2H，t，J＝6Hz)，4.14(2H，s)，3.33-3.56(12H，m)，1.93(2H，t，J＝8Hz)，1.74(2H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：513(M+H⁺).

实施例564：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制备本标题化合物，获得白色固体：

                             ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝6Hz)，8.55(1H，s)，8.10(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，t，J＝6Hz)，4.15(2H，s)，3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.31-3.39(6H，m)，3.22(2H，t，J＝7Hz)，2.22(2H，t，J＝8Hz)，1.87-2.00(4H，m)，1.70-1.78(4H，m)；ES⁺ MS：550(M+H⁺).

实施例565：N-(2，3-二羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1，2-丙二醇，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺ MS：499(M+H⁺)。

实施例566：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{1-[(甲氧基)甲基]丙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(甲氧基)-2-丁胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.32(1H，d，J＝9Hz)，8.53(1H，s)，8.11(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，b)，4.14(2H，s)，4.05(1H，b)，3.32-3.47(6H，m)，3.26(3H，s)，1.95(2H，t，J＝8Hz)，1.69-1.80(2H，m)，1.56-1.66(1H，m)，1.42-1.56(1H，m)，0.86(3H，t，J＝8Hz)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例567：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1，3-丙二醇，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺ MS：499(M+H⁺)。

实施例568：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-3-甲基-1-丁醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

                        ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.38(1H，d，J＝9Hz)，8.55(1H，s)，8.14(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.87(1H，t，J＝5Hz)，4.30-4.50(2H，m)，4.16(2H，s)，3.79-3.87(1H，m)，3.32-3.60(7H，m)，1.89-2.04(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，0.90(6H，dd，J＝7，9Hz)；ES⁺ MS：511(M+H⁺).

实施例569：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-(羟基甲基)丁基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563中所使用的条件，由7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1-戊醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

        ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.31(1H，d，J＝8Hz)，8.55(1H，s)，8.12(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.93(1H，t，J＝5Hz)，4.30-4.46(2H，m)，4.15(2H，s)，3.94-4.03(1H，m)，3.32-3.53(6H，m)，1.88-2.05(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，1.42-1.64(2H，m)，1.25-1.36(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：511(M+H⁺).

实施例570：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用氮杂环丁烷-3-醇制备本标题化合物，获得米色固体：

                         ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.22(1H，m)，8.53(1H，s)，7.82(1H，s)，7.33(2H，m)，7.14(2H，m)，4.91(2H，m)，4.55(1H，m)，4.47(1H，m)，4.12(2H，s)，4.06(2H，m)，3.63(1H，m)，3.50(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS计算：C₂₄H₂₅FN₄O₆+H⁺：485.1836.实测：485.1836.

实施例571：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例321所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(38mg，0.089mmol)和(2S)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(34mg，85％产率)，为白色固体。

          ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.07(d，J＝8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，5.19(m，2H)，5.01(m，1H)，4.12(s，2H)，4.03(m，1H)，3.43(m，2H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₀F₄N₃O₄：454.1385 实测：454.1391

实施例572：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例571中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(38mg，0.089mmol)和(2R)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(40mg，95％产率)，为白色固体。分析数据与实施例571的完全相同。

实施例573：7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

用类似于实施例474中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(436mg，1.13mmol实施例359中所述)和氢氧化钠(1.08mL 1N溶液)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠(331mg，72％产率)，为白色固体：

                                   ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，4.79(m，1H)，3.93(m，1H)，3.41(m，1H)，3.28(s，3H)，3.24(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z 386(M+1).

实施例574：1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

将7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.023g，0.043mmol)在CH₂Cl₂(1.5mL)中的溶液与二异丙基乙胺(0.0038mL，0.22mmol)、乙酸酐(0.021mL，0.22mmol)和Pd/C(0.012g，10％w/w)合并。将所得悬浮液用氮气吹扫并抽空数次，在气囊下充以氢气，并在室温搅拌过夜。把反应混合物过滤，用CH₂Cl₂洗涤，并真空浓缩。将残余物溶解于CH₂Cl₂，用1N NaHSO₄和盐水洗涤，把有机物浓缩，获得本标题化合物，为油状物：

                    ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.22(d，J＝6.59Hz，3H)1.86(s，3H)2.94(s，3H)3.50(t，J＝6.86Hz，2H)4.18(s，2H)4.28(q，J＝6.83Hz，4H)7.12(t，J＝8.69Hz，2H)7.35-7.40(m，2H)8.02(d，J＝6.40Hz，1H)8.47(s，1H)；ES⁺ MS：442(M+H⁺).

步骤2：合成1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.019g，0.039mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮气氛下、微波容器中于160℃用2-氨基-1-丙醇(0.02mL，0.27mmol)处理30分钟。把反应冷却至室温后，将所得悬浮液真空浓缩，用Et₂O∶MeOH研制，过滤，并把过滤的固体用Et₂O洗涤，然后在高真空下充分干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

      ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 1.23(d，J＝6.86Hz，3H)1.85(s，3H)2.95(s，3H)3.50-3.55(m，4H)4.08-4.11(m，1H)4.18(s，2H)4.35(s，2H)4.69-4.72(m，1H)7.10-7.15(m，2H)7.37-7.42(m，2H)8.08(s，1H)8.55(s，1H)10.29(d，J＝4.53Hz，1H)17.15(s，1H)；ES⁺ MS：471(M+H⁺).

实施例575：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丙醇，制备得本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.36(t，J＝5.8Hz，1H)8.52(s，1H)7.38(s，1H)7.16(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)7.01(t，J＝8.7Hz，2H)4.20-4.00(m，6H)3.60(m，1H)3.43-3.25(m，5H)，2.39(m，2H)，2.01(m，2H)1.80(m，2H)1.25(d，J＝6.4Hz，3H)；MS m/z 497(M+H)⁺.

实施例576：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.162mmol)和(2S)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制备1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(33mg，51％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.33(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，4.27(m，6H)，3.78(dd，J＝11.2，3.6Hz，1H)，3.65(dd，J＝11.2，6Hz，1H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(m，3H)；MS m/z 400(M+1).

实施例577：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和(2S)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(16mg，25％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。分析数据与实施例578的完全相同。

实施例578：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和(2R)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(16mg，25％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                                                               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.02(s，1H)，8.35(s，1H)，7.56(s，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，4.17(m，2H)，4.01(s，2H)，3.89(m，1H)，3.45-3.39(m，3H)，3.19(m，1H)，1.71(m，2H)，1.09(m，3H)；MS m/z 430(M+1).

实施例579：1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.162mmol)和(2R)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制备1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(50mg，85％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。分析数据与实施例576的完全相同。

实施例580：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例457步骤2-4的方法，以3个步骤，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和(2-氧代-1-哌啶基)乙醛(WO01/90081A1)，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ8.50(1H，s)，8.35(1H，s)，7.23-7.28(2H，m)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.53(2H，q，J＝7Hz)，4.36(2H，t，J＝8Hz)，4.16(2H，s)，3.54(2H，t，J＝7)，3.41(2H，b)，2.39(2H，b)，1.76-1.81(4H，m)，1.49(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：490(M+Na⁺).

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基乙醇，制备本化合物，获得白色固体：

                                                           ¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(1H，b)，8.53(1H，s)，8.25(1H，s)，7.21-7.26(2H，m)，6.97(2H，t，J＝8Hz)，4.38(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，s)，3.86(2H，t，J＝5Hz)，3.49-3.66(4H，m)，3.35(2H，b)，2.85(1H，t，J＝5Hz)，2.35(2H，b)，1.72-1.76(4H，m)；ES⁺ MS：483(M+H⁺).

实施例581：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲基氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(甲氧基)乙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

              ¹H NMR(CDCl₃)δ10.29(1H，b)，8.54(1H，s)，8.26(1H，s)，7.24(2H，dd，J＝6，9Hz)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.39(2H，t，J＝8Hz)，4.15(2H，s)，3.50-3.69(6H，m)，3.42(3H，s)，3.36(2H，b)，2.36(2H，b)，1.75(4H，b)；ES⁺ MS：497(M+H⁺).

实施例582：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

       ¹H NMR(CDCl₃)δ10.28(1H，d，J＝7Hz)，8..55(1H，s)，8.28(1H，s)，7.25(2H，dd，J＝6，8Hz)，6.99(2H，t，J＝8Hz)，4.38(2H，t，J＝8Hz)，4.25-4.34(1H，m)，4.16(2H，s)，3.80(1H，dd，J＝4，11Hz)，3.68(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.53(2H，t，J＝7Hz)，3.37(2H，b)，2.36(2H，b)，1.76(4H，b)，1.33(3H，d，J＝7Hz)；ES⁺ MS：497(M+H⁺).

实施例583：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

   ¹H NMR(CDCl₃)δ10.42(1H，b)，8.56(1H，s)，8.30(1H，s)，7.25(2H，dd，J＝5，9Hz)，6.99(2H，dd，J＝9Hz)，4.39(2H，t，J＝7Hz)，4.16(2H，s)，4.04-4.12(1H，m)，3.60-3.67(1H，m)，3.54(2H，t，J＝8Hz)，3.34-3.42(3H，m)，2.36(2H，b)，1.73-1.80(4H，m)，1.28(3H，d，J＝6Hz)；ES⁺ MS：497(M+H⁺).

实施例584：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(甲氧基)-2-丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

               ¹H NMR(CDCl₃)δ10.17(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，s)，8.27(1H，s)，7.23(2H，dd，J＝5，8Hz)，6.98(2H，t，J＝8Hz)，4.31-4.43(3H，m)，4.15(2H，s)，3.53(2H，b)，3.47(2H，d，J＝5Hz)，3.40(3H，s)，3.36(2H，b)，2.35(2H，b)，1.75(4H，b)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；ES⁺ MS：511(M+H⁺).

实施例585：N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-(乙氧基)乙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

     ¹H NMR(CDCl₃)δ10.36(1H，b)，8.53(1H，s)，8.16(1H，s)，7.37(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，t，J＝6Hz)，4.13(2H，s)，3.42-3.50(8H，m)，3.24(2H，t，J＝6Hz)，1.99(2H，t，J＝6Hz)，1.48-1.62(4H，m)，1.10(3H，t，J＝7Hz)；ES⁺ MS：511(M+H⁺).

实施例586：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-丙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺MS：539(M+H⁺).

实施例587：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                         ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.37(1H，b)，8.53(1H，s)，8.15(1H，s)，7.37(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，b)，4.13(2H，s)，3.53-3.62(1H，m)，3.45-3.53(6H，m)，3.24(2H，t，J＝6Hz)，1.98(2H，t，J＝6Hz)，1.48-1.63(4H，m)，1.09(6H，d，J＝6Hz)；ES⁺ MS：525(M+H⁺).

实施例588：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制备本标题化合物，获得白色固体：

                    ¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝6Hz)，8.53(1H，s)，8.16(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，4.13(2H，s)，3.47(2H，t，J＝7Hz)，3.18-3.35(8H，m)，2.19(2H，t，J＝9Hz)，2.02(2H，t，J＝5Hz)，1.84-1.94(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.49-1.62(4H，m)；ES⁺ MS：564(M+H⁺).

实施例589：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(4-羟基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-1-丁醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d⁶-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝7Hz)，8.53(1H，s)，8.17(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.42(1H，t，J＝5Hz)，4.36(2H，t，J＝5Hz)，4.13(2H，s)3.47(2H，t，J＝7Hz)，3.21-3.42(6H，m)，2.00(2H，t，J＝6Hz)，1.41-1.82(8H，m)；ES⁺ MS：511(M+H⁺).

实施例590：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-羟基-1-(羟基甲基乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1，3-丙二醇，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺MS：513(M+H⁺)。

实施例591：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                                                    ¹HNMR(d⁶-DMSO)δ10.10(1H，b)，8.53(1H，s)，8.15(1H，s)，7.37(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.34(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，3.22(2H，t，J＝6Hz)，2.88(3H，d，J＝5Hz)，2.01(2H，t，J＝7Hz)，1.48-1.62(4H，m)；ES⁺ MS：553(M+H⁺).

实施例592：1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。用类似于实施例316步骤1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(29mg，0.085mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.17mL 1M在四氢呋喃中的溶液)和碘乙腈(0.04mL，0.51mmol)，制备1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(33mg，95％产率)，为黄色油状物。将产物用于下一步骤而无需进一步纯化。

                                                 ¹H NMR(CDCl₃)δ8.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，5.10(s，2H)，4.46(m，2H)，4.13(s，2H)，1.41(m，3H)；MS m/z 404(M+23).

1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。用类似于实施例196中所描述的方法，由1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(33mg，0.087mmol)和[2-(甲氧基)乙基]胺(0.05mL)，制备1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(14mg，40％产率)，通过反相HPLC纯化后为白色固体。

                ¹H NMR(CDCl₃)δ9.95(s，1H)，8.62(s，1H)，7.38(s，1H)7.18-7.15(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，5.12(s，2H)，4.17(s，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.41(s，3H)；MS m/z 411(M+1).

实施例593：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-{2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用2，2，2-三氟乙胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                       ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.18(1H，m)，8.88(1H，m)，8.54(1H，s)，7.77(1H，s)，7.30(2H，m)，7.10(2H，m)，4.96(2H，s)，4.09(2H，s)，3.89(2H，m)，3.49(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS计算：C₂₃H₂₂F₄N₄O₅+H⁺：511.1600.实测：511.1598.

实施例594：7-(4-氟苄基)-1-{2-[(4-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用4-氟苯胺，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

                                      ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.43(1H，s)，10.20(1H，m)，8.55(1H，s)，7.98(1H，s)，7.54(2H，m)，7.30(2H，m)，7.14(2H，m)，7.03(2H，m)，5.08(2H，s)，4.10(2H，s)，3.49(4H，m)，3.26(3H，s)；HRMS计算：C₂₇H₂₄F₂N₄O₅+H⁺：523.1790.实测：523.1787.

实施例595：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用硫代吗啉，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

                                          ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.21(1H，m)，8.53(1H，s)，7.65(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.16(2H，s)，4.13(2H，s)，3.83(2H，m)，3.66(2H，m)，3.49(4H，m)，3.26(3H，s)，2.86(1H，m)，2.70(3H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅S+H⁺：515.1760.实测：515.1759.

实施例596：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用噻唑烷，制备本标题化合物，获得柠檬色固体：

                         ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.21(1H，m)，8.52(1H，s)，7.84(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.16(2H，s)，4.76(1H，s)，4.43(1H，s)，4.11(2H，s)，3.92(1H，m)，3.63(1H，m)，3.52(4H，m)，3.26(3H，s)，3.22(1H，m)，3.02(1H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₅FN₄O₅S+H⁺：501.1600.实测：501.1600.

实施例597：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用3-氨基吡啶，制备本标题化合物，获得白色固体：

                                   ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.66(1H，s)10.19(1H，m)，8.72(1H，s)，8.56(1H，m)，8.28(1H，m)，8.01(2H，m)，7.38(1H，m)，7.31(2H，m)，7.03(2H，m)，5.13(2H，s)，4.11(2H，s)，3.52(4H，m)，3.26(3H，s)；HRMS计算：C₂₆H₂₄FN₅O₅+H⁺：506.1830.实测：506.1833.

实施例598：1-{2-[乙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙酸和N-乙基甲胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

                             ¹H NMR(d₆-DMSO)δ旋转异构体的混合物10.22(1H，m)，8.52(1H，s)，7.69和7.64(1H，s)，7.31(2H，m)，7.11(2H，m)，5.12和5.10(2H，s)4.11和4.10(2H，s)，3.53-3.45(4H，m)，3.27(2H，m)，3.26(3H，s)，3.09和2.78(3H，s)，1.20和0.97(3H，t，J＝7Hz)；AP⁺MS：471(M+H⁺，100).

实施例599：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-{2-[甲基(甲氧基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙酸和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐，制备本标题化合物，获得产物为白色固体：

                                                        ¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.17(1H，br t，J＝5Hz)，8.53(1H，s)，7.82(1H，s)，7.32(2H，t，J～8Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.19(2H，s)，4.12(2H，s)，3.83(3H，s)，3.53-3.48(4H，m)，3.26(3H，s)，3.12(3H，s)；AP⁺ MS：473(M+H⁺，100).

实施例600：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和四氢-2H-吡喃-4-胺，制备本标题化合物，获得白色固体：ES⁺ MS：523(M+H⁺)

实施例601：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

           ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(d，J＝6.32Hz，3H)1.55-1.65(m，4H)2.04(t，J＝5.79Hz，2H)3.15-3.28(m，2H)3.40-3.53(m，4H)3.81(br.s.，1H)4.16(s，2H)4.39(t，J＝6.42Hz，2H)4.95(d，J＝3.58Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.20(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.68Hz，1H)10.42(t，J＝5.16Hz，1H)17.23(s，1H)；ES⁺ MS：497(M+H⁺).

实施例602：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.09(t，J＝7.05Hz，2H)1.52-1.65(m，4H)1.65-1.75(m，2H)2.04(t，J＝6.42Hz，2H)3.26(t，J＝5.48Hz，2H)3.39-3.53(m，4H)4.16(s，2H)4.39(t，J＝6.42Hz，2H)4.55-4.63(m，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.20(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.32(t，J＝5.58Hz，1H)17.25(s，1H)；ES⁺ MS：497(M+H⁺).

实施例603：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丁醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

     ¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.83-0.93(m，3H)1.38-1.45(m，2H)1.54-1.65(m，4H)2.04(t，J＝6.00Hz，2H)3.18-3.30(m，3H)3.44-3.57(m，4H)4.16(s，2H)4.31-4.45(m，2H)4.95(d，J＝5.26Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.20(s，1H)8.56(d，J＝1.68Hz，1H)10.42(t，J＝5.58Hz，1H)17.23(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例604：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

将7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-

1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.064mmol)和(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(75μL，0.64mmol)的混合物在EtOH(3mL)中在微波炉内于175℃加热45分钟。把反应混合物冷却至室温并放置过夜。加入1NNaHSO₄(2mL)，将所得悬浮液过滤，由EtOH∶水1∶1和Et₂O洗涤，然后将滤液真空浓缩。将残余物用Et₂O研制，过滤真空干燥，获得本标题化合物，为灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.91(d，J＝6.53Hz，6H)1.40-1.50(m，2H)1.53-1.67(m，6H)1.99-2.11(m，2H)3.18-3.29(m，2H)3.35-3.50(m，4H)3.53-3.59(m，1H)4.09(dd，J＝4.32，3.26Hz，1H)4.17(s，2H)4.93(t，J＝5.16Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.21(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.69Hz，1H)10.31(d，J＝9.06Hz，1H)17.27(s，1H)；ES⁺MS：539(M+H⁺).

实施例605：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-N-[(3R)-四氢-3-呋喃基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(3R)-四氢-3-呋喃胺，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.54-1.65(m，4H)1.88(d，J＝8.42Hz，1H)2.04(t，J＝5.69Hz，2H)2.23-2.32(m，1H)3.25-3.30(m，2H)3.45-3.54(m，2H)3.65(dd，J＝9.16，2.84Hz，1H)3.72-3.88(m，3H)4.17(s，2H)4.39(t，J＝7.16Hz，2H)4.55(s，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.23(s，1H)8.58(d，J＝1.47Hz，1H)10.50(d，J＝7.16Hz，1H)16.83(s，1H)；ES⁺MS：509(M+H⁺).

化合物A1-2：2-苄氧基-1-溴-4-氟-苯

向化合物A1-1(50.0g，131mmol)在丙酮(250mL)内的溶液中于室温加入碳酸钾(37.8g，137mmol)和苄基溴(31.0mL，131mmol)，并将混合物于80℃回流2小时。然后，把混合物用碎冰和1N HCl(300mL)处理，并用EtOAc萃取。将萃取物用水和盐水洗涤。在用Na₂SO₄干燥后，将溶剂真空浓缩，获得72.2g化合物A1-2(产率＝98.0％)，为浅黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.51-7.30(m，6)，6.68(dd，J＝10.5Hz，2.7Hz，1H)，6.62-6.50(m，1H)，5.13(s，2H).

化合物A1-3：2-苄氧基-4-氟-苯甲醛

在氮气氛下、65℃，用90分钟向镁(6.36g)在THF(40mL)中的悬浮液中，搅拌滴加A1-2(70.1g，249mmol)在THF(240mL)中的溶液。在65℃搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(500mL)处理。然后把混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。把溶剂真空浓缩，获得57.5g化合物A1-3(quant)，为褐色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.44(s，1H)，7.88(t，7.5Hz，1H)，7.42(m，5H)，6.74(m，2H)，5.17(s，2H).

化合物A1-4：(2-苄氧基-4-氟-苯基)-甲醇

于0℃向化合物A1-3(57.1g，248mmol)在EtOH(170mL)中的溶液中加入NaBH₄(4.69g)并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液(300mL)处理，然后将混合物用EtOAc处理。把合并的有机层用水和盐水洗涤。在用Na₂SO₄干燥后，将溶剂真空浓缩。将所得混合物用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc/正己烷＝1/5-1/3v/v)，获得43.4g化合物A1-4(产率＝74％)，为浅黄色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.41-7.33(m，5H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.70-6.62(m，2H)，5.08(s，2H)，4.68(s，2H)，2.10(brs，1H).

化合物A1：2-苄氧基-1-氯甲基-4-氟-苯

于0℃用7分钟向化合物A1-4(42.4g，182mmol)在CH₂Cl₂(210mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(15.6mL，219mmol)，然后加入DMF(1滴)。在室温搅拌30分钟后，把溶剂真空浓缩。向所得残余物中加入冷水(100mL)和Et₂O(200mL)，并将混合物用饱和NaHCO₃溶液中和至pH7.2。中和后，将混合物用Et₂O萃取几次。把合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥。将溶剂真空浓缩，获得粗产物。将粗产物通过用正己烷结晶来进行纯化，获得41.7g化合物A-1(产率＝89.0％)，为浅黄色粉末。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.47-7.29(m，6H)，6.65(m，2H)，5.12(s，2H)，4.66(s，2H).

化合物A2-2：(2-溴-5-氟-苯基)-甲醇

于0℃向化合物A2-1(75.0g，369mmol)在EtOH(375mL)中的溶液中加入NaBH₄(4.47g，118mmol)在水(9mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用水和EtOAc处理，并用EtOAc萃取。把萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。将溶剂真空浓缩，获得75.6g化合物A2-2(产率＝99.8％)，为无色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.50-7.46(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，6.92-6.85(1H，m)，4.72(2H，s).

化合物A2-3：[2-(2-溴-5-氟-苄氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-甲硅烷

在氮气氛下、0℃向化合物A2-2(75.6g，369mmol)和二异丙胺(57.7g，446mmol)在CH₂Cl₂(770mL)中的溶液中，加入SEMCl(73.8g，443mmol)。在室温搅拌45分钟后，将混合物用冷水处理，并搅拌10分钟。把所得混合物用正己烷萃取，并用水和盐水洗涤。在用Na₂SO₄干燥后，将溶剂真空浓缩，获得131.0g化合物A2-3(定量)。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.48-7.43(1H，m)，7.24-7.20(1H，m)，6.88-6.82(1H，m)，4.79(2H，s)，4.60(2H，s)，3.69-3.63(2H，m)，0.97-0.91(2H，m)，0.00(9H，s).

化合物A2-4：4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-苯甲酸甲酯

于室温向化合物A2-3(65.4g，184mmol)在DMF(464mL)和MeOH(186mL)中的溶液中加入Et₂N(257mg，1844mmol)、Pd(OAc)₂(8.28g，36.9mmol)和二苯基(膦基)丙烷(19.0g，46.1mmol)。将混合物在CO气氛下于80℃搅拌18小时。在将反应混合物用NH₄Cl溶液和EtOAc处理后，过滤去不溶原料，把滤液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥。将溶剂真空浓缩，获得粗产物。加入丙酮和正己烷后，过滤去沉淀物。把滤液真空浓缩，获得59.6g化合物A2-4(定量)，为红色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.01-7.97(1H，m)，7.44-7.40(1H，m)，7.01-6.95(1H，m)，5.00(2H，s)，4.81(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70-3.63(2H，m)，0.97-0.91(2H，m)，0.00(9H，s).

化合物A2-5：[4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-苯基]-甲醇

于0℃用70分钟向LiAlH₄(14.0g，369mmol)在Et₂O(1000mL)中的悬浮液中滴加化合物A2-4(119g，184mmol)在Et₂O(200mL)中的溶液，并搅拌75分钟。在把水(14mL)和2N NaOH溶液(14mL)加到反应混合物后，分离Et₂O层。将Et₂O层用Na₂SO₄干燥，把溶剂真空浓缩，获得100g化合物A2-5(产率＝95％)，为红色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.35-7.31(1H，m)，7.10-7.06(1H，m)，7.00-6.94(1H，m)，4.72(2H，s)，4.65(2H，s)，4.61(2H，s)，3.64-3.58(2H，m)，0.94-0.88(2H，m)，0.00(9H，s).

化合物A2：[2-(2-氯甲基-5-氟-苄氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-甲硅烷

向化合物A2-5(100g，350mmol)在THF(1000mL)中的溶液中搅拌加入P(Ph)₃(96.5g，368mmol)。把NCS(49.1g，368mmol)加到溶液中，并将混合物于室温搅拌1小时。过滤去所得沉淀物，并将滤液真空浓缩。将残余油状物通过蒸馏(148-154℃/2mmHg)进行纯化，获得93.2g化合物A2(产率＝87.0％)，为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.34-7.29(1H，m)，7.16-7.12(1H，m)，6.98-6.92(1H，m)，4.75(2H，s)，4.70(2H，s)，4.62(2H，s)，3.67-3.62(2H，m)，0.96-0.91(2H，m)，0.00(9H，s).

化合物B-2：5-溴-吡啶-2，3-二甲酸

在搅拌下，于80℃向3-溴喹啉(10ml，72.7mmol)和水(200mL)的混合物中分六批(每批15分钟)加入KMnO₄(69.0g，436mmol)。将反应冷却至室温后，把MeOH(20mL)加到溶液中。将所得混合物用甲苯(100mL)洗涤，并将水层用浓HCl调节至pH 1。把混合物用EtOAc/THF(100mL/50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空除去溶剂。把水加到残余物中，过滤除去不溶原料。把乙酸异丁酯加到滤液中，然后真空除去。过滤收集所得沉淀物并干燥，获得4.45g化合物B-2(产率＝25％)，为无色晶体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ12.50(1H，s)，8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，8.43(1H，d，J＝2.1Hz).

化合物B-3：5-溴-吡啶-2，3-二甲酸2-异丙酯

将化合物B-2(179g，728mmol)和乙酸酐(1250mL)的混合物在120℃加热1.5小时。在将反应冷却至后，真空除去乙酸酐。在把2-丙醇加到残余物后，将所得混合物回流加热13小时。在将反应冷却后，真空除去溶剂。将粗产物通过用丙酮/(ⁱPr)₂O结晶来进行纯化，获得77.8g化合物B-4(产率＝37.0％)，为褐色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.88(1H，d，J＝2.1Hz)，8.44(1H，d，J＝2.1Hz)，7.70(1H，bs)，5.41-5.28(1H，m)，1.40(6H，d，J＝6.3Hz).

化合物B-4：5-溴-3-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸异丙酯

于室温氮气氛下向化合物B-3(101g，352mmol)在^t-BuOH(1014mL)中的溶液中搅拌加入Et₃N(147ml，1055mmol)和二苯基(磷酰基)叠氮(94.6ml，422mmol)。把混合物回流加热2.5小时后，使之冷却至室温。将反应混合物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。在将溶剂真空浓缩后，把丙酮/正己烷的混合物加到残余物中。除去所得不溶原料，然后将溶剂真空浓缩。将所得产物通过用(ⁱPr)₂O/正己烷结晶来进行纯化，获得104g化合物B-4(产率＝82.0％)，为浅褐色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.31(1H，s)，9.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，5.36-5.29(1H，m)，1.54(9H，s)，1.45(6H，d，J＝6.3Hz).

化合物B-5：5-溴-3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-2-甲酸异丙酯

于9℃在氮气氛下将NaH(60％，13.9g，347mmol)分7批加到化合物B-4(104g，289mmol)在THF/DMF(416mL/623mL)内的溶液中。在把MeI(27ml，434mmol)滴加到混合物后，将反应混合物在室温搅拌75分钟。把所得混合物用NH₄Cl溶液处理，用EtOAc萃取两次。把萃取物用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后将溶剂真空浓缩，获得116g化合物B-5(定量)，为红色油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.64(1H，s)，7.76(1H，s)，5.29-5.23(1H，m)，3.23(3H，s)，1.39(6H，d，J＝6.3Hz)，1.34(9H，s).

化合物B-6：5-溴-3-甲基氨基-吡啶-2-甲酸异丙酯

将化合物B-5(116g，289mmol)在4N HCl(1，4二_烷溶液)中的溶液在室温搅拌1.5小时。除去溶剂后，把碎冰和饱和NaHCO₃溶液加到残余物中。将所得混合物用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。把溶剂真空浓缩，然后将所得产物通过用正己烷结晶来进行纯化，获得71.9g化合物B-6(产率＝91.0％)，为黄色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.80(1H，brs)，7.20(1H，d，J＝1.8Hz)，5.32-5.24(1H，m)，2.90(3H，d，J＝5.0Hz)，1.43(6H，d，J＝6.4Hz).

化合物B-7：5-溴-3-[(2-乙氧基羰基-乙酰基)-甲基-氨基]-吡啶-2-甲酸异丙酯

向化合物B-6(2.33g，8.53mmol)在THF(14mL)中的悬浮液中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.20ml，9.37mmol)。将混合物在120℃于密封试管中微波加热5分钟。冷却后，把饱和NaHCO₃溶液加到混合物中，并将混合物用EtOAc萃取两次。把萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后将溶剂真空浓缩。将残余物通过用正己烷结晶来进行纯化，获得2.81g化合物B-7(产率＝85％)，为浅褐色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.80(1H，d，J＝1.8Hz)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，5.35-5.27(1H，m)，4.16-4.10(2H，m)，3.24(3H，s)，3.15(2H，d，J＝10.8Hz)，1.37(6H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，J＝7.2Hz).

化合物B-8：7-溴-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于0℃在氮气氛下向化合物B-7(88.0g，227mmol)在DMF(880mL)中的溶液中滴加KOEt在EtOH(178ml，24wt％，454mmol)中的溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。于0℃将反应混合物用2N HCl调节至pH 4，并用EtOAc萃取数次。并合并的萃取物用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。将所得产物用Et₂O研制，获得68.3g化合物B-8(产率＝92.0％)，为浅褐色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ13.98(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝1.8Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，3.63(3H，s)，1.49(3H，t，J＝7.2Hz).

化合物B1：4-乙酰氧基-7-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

将化合物B-8(26.1g)和乙酸酐(200mL)的混合物在130℃搅拌加热1.5小时。除去溶剂后，再将残余溶剂与甲苯减压蒸发2次。将所得产物用Et₂O研制，获得27.4g化合物B1(产率＝93.0％)，为浅褐色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.58(1H，d，J＝1.8Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，3.68(3H，s)，2.43(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz).

化合物A1-B1：7-(2-苄氧基-4-氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于室温向Zn(8.21g，125.5mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中滴加化合物A1(26.2g，104.5mmol)，然后加入1，2-二溴乙烷(0.50ml)和三甲基甲硅烷基氯(0.50ml)。将反应混合物在60℃加热90分钟后，把混合物冷却至室温。向反应混合物中加入P(Ph)3(1.37g，5.23mmol)、Pd(OAc)₂(587mg，2.62mmol)和化合物B1(19.3g，52.3mmol)，并在60℃搅拌加热30分钟。在将反应混合物冷却至室温后，把混合物用2NHCl(20mL)处理，用EtOAc萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将溶剂真空浓缩，获得30.5g粗化合物A1-B1。

化合物C：7-(2-苄氧基-4-氟-苄基)-4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于0℃向化合物A1-B1在吡啶(103mL)中的溶液中加入新戊酰氯(5.5ml，44.6mmol)，并在室温搅拌1小时。将所得混合物用水处理，用EtOAc萃取两次，并用Na₂SO₄干燥。把溶剂真空浓缩，获得粗产物，将该产物混合物用硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc＝3/2v/v)，获得9.32g化合物C(产率＝77.0％，从化合物B1开始计)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.34(1H，d，J＝1.4Hz)，7.36-7.33(4H，m)，7.26-7.17(3H，m)，6.70-6.64(2H，m)，4.94(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03(2H，s)，3.31(3H，s)，1.41(9H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz).

化合物D：4-(2，2-二甲基-丙酰基氧基)-7-(4-氟-2-羟基-苄基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于室温向化合物C(10.9g，19.9mmol)在1，4-二_烷中的溶液中加入10％Pd-C(4.36g)。将悬浮液在3.5个大气压的氢气氛下搅拌18小时。通过硅藻土过滤后，将滤液真空浓缩。将残余物用EtOAc洗涤，获得8.99g化合物D(产率＝99.0％)，为无色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.25(1H，bs)，8.44(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.07-7.02(1H，m)，6.66-6.62(1H，m)，6.55-6.50(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03(2H，s)，3.63(3H，s)，1.41(9H，s)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz).

化合物A2-B1：7-[4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-苄基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于室温向Zn(6.40g，97.5mmol)在THF(120mL)中的悬浮液中滴加化合物A2(24.8g，81.1mmol)在THF(24mL)中的溶液，然后加入THF(6mL)、1，2-二溴乙烷(0.30ml)和三甲基甲硅烷基氯(0.30ml)。将反应混合物在50-55℃加热3小时后，把P(Ph)₃(1.07g，4.08mmol)和Pd(OAc)₂(456mg，2.03mmol)搅拌加到混合物中。用30分钟向反应混合物中搅拌滴加化合物B1(15.0g，40.6mmol)在THF(135mL)中的溶液。再加入THF(15mL)，在搅拌下于50℃加热30分钟。把反应混合物冷却至室温后，将混合物用2N HCl(97.5mL)和水(90mL)处理，并用EtOAc(450mL)处理。把萃取物用水(200ml)盐水(100mL)洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将溶剂真空浓缩，获得41.6g粗化合物A2-B1。

化合物F：4-苯甲酰氧基-7-[4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-苄基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于0℃向粗化合物A2-B1(41.64g)在CH₂Cl₂(300ml)中的溶液中加入Et₃N(11.5ml，82.5mmol)和苯甲酰氯(7.0ml，60.3mmol)。室温搅拌1小时后，将反应混合物用1NHCl(62ml)和水(248mL)处理。把有机层分离，用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤。用Na₂SO₄干燥后，将溶剂真空浓缩，获得粗产物。将粗产物用硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc＝3/2v/v)，获得15.8g化合物F(产率＝62.4％，从化合物B1开始计)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.35(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20-8.24(2H，m)，7.50-7.70(3H，m)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.18(3H，m)，4.69(2H，s)，4.54(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，s)，3.58-3.64(5H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，0.91(2H，t，J＝8.4Hz)，0.00(9H，s).

化合物G：4-苯甲酰氧基-7-(4-氟-2-羟基甲基-苄基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用15分钟向化合物F(15.75g，25.37mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基氯(16.1ml，127mmol)。加入MeOH(6mL)后，将混合物在30-40℃搅拌1小时。把混合物用水(80mL)处理，将所得混合物在0℃搅拌20分钟。将沉淀物通过过滤收集，用水(40mL×2)洗涤，获得9.5g化合物G(产率＝76.6％)，为浅黄色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.34(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20-8.23(2H，m)，7.50-7.70(3H，m)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.19(3H，m)，4.63(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，s)，3.63(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz).

化合物H：4-苯甲酰氧基-7-(4-氟-2-甲酰基-苄基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3甲酸乙酯

向化合物G(9.25g，18.86mmol)在CHCl₃(270mL)中的溶液中加入MnO₂(27.75g，319mmol)，并将混合物回流加热3小时。冷却至室温后，过滤去不溶解的原料。把滤液真空浓缩，获得粗产物，将粗产物通过用CHCl₃/(ⁱPr)₂O再结晶进行纯化，获得8.86g化合物H(产率＝96.2％)，为无色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.05(1H，s)，8.32(1H，d，J＝1.8Hz)，8.19-8.22(2H，m)，7.50-7.69(5H，m)，7.28-7.31(2H，m)，4.54(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz).

化合物I：4-苯甲酰氧基-7-(2-羧基-4-氟-苄基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于室温向NaClO₄(2.24g，24.77mmol)和硫酰胺(2.41g，24.82mmol)在水(100mL)中的溶液中加入化合物H(5.50g，11.26mmol)在THF(350mL)中的溶液，并将混合物在40℃搅拌1小时。另外，向反应混合物中加入NaClO₄(1.12g，12.38mmol)和硫酰胺(1.21g，12.46mmol)在水(50mL)中的溶液，并在40℃搅拌30分钟。真空除去溶剂，获得粗残余物，将该残余物用水(300mL)处理。将所得沉淀物通过过滤收集，用水(100mL)洗涤，获得5.33g化合物I(产率＝94.1％)，为无色晶体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ8.34(1H，s)，8.10-8.13(2H，m)，7.98(1H，s)，7.79-7.84(1H，m)，7.59-7.67(3H，m)，7.36-7.50(2H，m)，4.52(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.64(3H，s)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz).

化合物J：4-苯甲酰氧基-7-(2-苄氧基羰基氨基-4-氟-苄基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[15]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于室温在氮气氛下相继向I₂(2.424g，4.80mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中搅拌加入二苯基磷酰基叠氮(1.20ml，5.57mmol)、Et₃N(2.07ml，14.8mmol)和苄醇(2.50ml，24.05mmol)，并将混合物回流加热2小时。把反应混合物倒入冰/水(300mL)中，用EtOAc(150mL)萃取，并用饱和NaHCO₃溶液和水洗涤。用Na₂SO₄干燥后，将溶剂真空浓缩。把所得固体(5.9g)用Et₂O(10mL)和(ⁱPr)₂O(10mL)的混合物洗涤，获得2.54g化合物J(产率＝86.9％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.33-8.30(1H，m)，8.23-8.19(2H，m)，7.70-7.64(2H，m)，7.56-7.50(3H，m)，7.32(5H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.88-6.82(1H，m)，6.41(1H，bs)，5.12((2H，s)，4.32(2H，四重峰，J＝7.2Hz)，4.05(2H，s)，3.50(3H，s)，1.19(3H，trip，J＝7.2Hz).

化合物K：7-(2-氨基-4-氟-苄基)-4-苯甲酰氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

向10％Pd-C(1.11g)在1，4二_烷(100mL)中的悬浮液中加入化合物J(5.525g，9.06mmol)在1，4二_烷(350mL)中的溶液，用1，4二_烷(20mL)洗涤。将混合物在H2气氛下搅拌1.5小时。将混合物过滤并用THF洗涤后，把滤液真空浓缩，获得粗产物(4.71g)。把粗产物溶解于CH₂Cl₂(20mL)，将所得沉淀物通过过滤收集，并用CH₂Cl₂洗涤，获得3.26g化合物K(产率＝75.8％)，为浅黄色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.39(1H，d，J＝1.5Hz)，8.22-8.19(2H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.55-7.50(2H，m)，7.45(1H，bs)，6.98-6.93(1H，m)，6.53-6.47(2H，m)，4.32(2H，四重峰，J＝7.2Hz)，4.00(2H，s)，3.63(3H，s)，1.18(3H，trip，J＝7.2Hz).

化合物A3-B1：4-羟基-1-甲基-2-氧代-7-(2，4，6-三氟-苄基)-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酰乙酯

于室温向Zn(424mg，6.28mmol)在THF(9mL)中的悬浮液中滴加化合物A3(1.22g，5.42mmol)，然后加入THF(1mL)、1，2-二溴乙烷(0.02ml)和三甲基甲硅烷基氯(0.02ml)。将反应混合物在50℃加热15分钟后，把混合物冷却至室温。向反应混合物中加入P(Ph)₃(72mg，0.27mmol)、Pd(OAc)₂(60mg，0.27mmol)和化合物B1(1.0g，2.71mmol)在THF(10mL)中的溶液，并在50℃搅拌加热1小时。把反应混合物冷却至室温后，将混合物用2N HCl(20mL)处理，用EtOAc萃取。将萃取物用水盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。把溶剂真空浓缩，获得粗产物。将粗产物通过用丙酮/Et₂O结晶来进行纯化，获得603mg化合物A3-B1(产率＝56.7％)，为无色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.57(1H，s)，7.48(1H，s)，6.72(2H，t，J＝8.1Hz)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，4.13(2H，s)，3.60(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz).

实施例606：4-羟基-1-甲基-2-氧代-7-(2，4，6-三氟-苄基)-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

把化合物A3-B1 196mg，0.500mmol)在EtOH(4mL)和2-氨基乙醇(69μL，1.00mmol)中的混合物在密封管中于140℃微波加热10分钟。冷却至室温后，过滤收集所得沉淀物。将粗产物通过用丙酮/EtOH结晶进行纯化，获得实施例A3-B1-1(产率＝80.0％)。

m.p.：202-203℃；元素分析：

C₁₉H₁₆F₃N₃O₄；计算(％)：C，56.02；H，3.96；N，10.32；F，13.99.；实测(％)：C，56.03；H，3.98；N，10.35；F，13.71.；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.42(1H，bs)，8.46(1H，s)，7.87(1H，s)，7.29-7.23(2H，m)，4.96-4.92(1H，m)，4.21(2H，s)，3.58(3H，s)，3.60-3.54(2H，m)，3.47-3.42(2H，m).

实施例607：4-羟基-1-甲基-2-氧代-7-(2，4，6-三氟-苄基)-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物A3-B1制备并以53.0％产率获得本标题化合物：

m.p.：166-168℃；

元素分析：C₂₀H₁₈F₃N₃O₄；计算(％)：C，57.01；H，4.31；N，9.97；F，13.53；

实测(％)：C，56.94；H，4.14；N，9.99；F，13.32；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.41-10.37(1H，m)，8.44(1H，s)，7.86(1H，s)，7.28-7.20(2H，m)，4.19(2H，s)，3.56(3H，s)，3.56-3.50(4H，m)，3.29(3H，s).

化合物A4-B1：7-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[15]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

以类似于实施例A3-B1中所描述的方法，由化合物B1(750mg，2.03mmol)和化合物A4(841mg，4.06mmol)，制备粗化合物A4-B1。

将上述化合物A4-B1的粗产物与乙酸酐的混合物在120℃加热2小时。除去溶剂后，将残余物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc＝1/2v/v)，获得378mg化合物A4-B1-1，为无色晶体。将在EtOH(7.5mL)中的化合物A4-B1-1(375mg，0.901mmol)与KOEt在EtOH中的溶液(0.53ml，24wt％1.35mmol)的混合物在室温搅拌15分钟。冷却至0℃后，把10％柠檬酸溶液(5mL)和水(50mL)搅拌加到反应混合物中，然后将所得混合物搅拌15分钟。将所得沉淀物通过过滤收集并用水(20mL×3)洗涤，获得340mg化合物A4-B1(产率＝44.7％，从化合物B1开始计)。

¹H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，s)，7.38(1H，s)，6.92-7.19(3H，m)，4.77(1H，bs)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，4.12(2H，s)，3.58(3H，s)，1.49(3H，t，J＝7.2Hz).

实施例608：7-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A4-B1-1中所描述的方法，由化合物A4-B1(160mg，0.427mmol)制备并以69.8％产率获得本标题化合物：

m.p.：187-189℃；元素分析：C₁₉H₁₇F₂N₃O₄；计算(％)：C，58.61；H，4.40；N，10.79；F，9.76；实测(％)：C，58.48；H，4.43；N，10.79；F，9.39；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.44(1H，bs)，8.58(1H，s)，8.04(1H，s)，7.52-7.19(3H，m)，4.94(1H，bs)，4.17(2H，s)，3.61-3.42(7H，m).

实施例609：7-(3，4-二氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A4-B1-1中所描述的方法，由化合物A4-B1(160mg，0.427mmol)制备并以66.2％产率获得本标题化合物：

m.p.：180-181℃；元素分析：C₂₀H₁₉F₂N₃O₄；计算(％)：C，59.55；H，4.75；N，10.42；F，9.42；实测(％)：C，59.52；H，4.73；N，10.41；F，9.05；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.41(1H，bs)，8.57(1H，s)，8.04(1H，s)，7.51-7.19(3H，m)，4.17(2H，s)，3.61(3H，s)，3.58-3.27(7H，m).

实施例610：7-(4-氟-2-羟基-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D制备本标题化合物：

m.p.：281-283℃；元素分析：C₁₉H₁₈F₁N₃O₅；计算(％)：C，58.91；H，4.68；N，10.85；F，4.90；实测(％)：C，58.75；H，4.67；N，10.87；F，4.59；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.43(1H，bs)，8.51(1H，s)，7.91(1H，s)，7.23-7.18(1H，m)，6.63-6.59(1H，m)，4.93(1H，bs)，4.05(2H，s)，3.57-3.53(5H，m)，3.47-3.43(2H，m).

实施例611：7-(4-氟-2-羟基-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酰(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D制备本标题化合物：

m.p.：268-270℃；元素分析：C₂₀H₂₀F₁N₃O₅；计算(％)：C，59.85；H，5.02；N，10.47；F，4.73；实测(％)：C，59.94；H，5.05；N，10.44；F，4.36；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.41(1H，bs)，10.14(1H，bs)，8.51(1H，s)，7.91(1H，s)，7.23-7.18(1H，m)，6.64-6.58(1H，m)，4.05(2H，s)，3.57-3.51(7H，m)，3.30(3H，s).

化合物D1：4-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-7-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于室温向化合物D(500mg，1.10mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(167mg，1.21mmol)和MeI(75μL，1.21mmol)，搅拌3小时。将混合物用水处理，并用EtOAc萃取。把合并的有机层用水洗涤，用Na₂SO₄干燥。将溶剂真空浓缩，获得480mg化合物D1(产率＝93.0％)，为无色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.40(d，1.8Hz，1H)，7.42(d，1.8Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.66-6.61(m，2H)，4.40(q，6.90Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.79(s，3H)，3.63(s，3H)，1.41(s，9H)，1.37(t，6.9Hz，3H).

实施例612：7-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D1制备并以70％产率获得本标题化合物：

m.p.：240-242℃元素分析：C₂₀H₂₀FN₃O₅；计算(％)：C，59.85；H，5.02；N，10.47；F，4.73；实测(％)：C，59.64；H，4.96；N，10.46；F，4.50；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.43(s，1H)，8.48(s，1H)，7.89(s，1H)，7.29(dd，J＝8.1Hz，6.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.1Hz，2.4Hz，1H)，6.74(dt，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，4.94(t，J＝4.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.82(s，3H)，3.57(s，3H)，3.43(m，4H).

实施例613：7-(4-氟-2-甲氧基-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D1制备并以51％产率获得本标题化合物：

m.p.：191-192℃；元素分析：C₂₀H₂₀FN₃O₅；计算(％)：C，60.72；H，5.34；N，10.12；F，4.57；实测(％)：C，60.68；H，5.30；N，10.09；F，4.36；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.40(s，1H)，8.46(d，1.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.27(dd，J＝8.4Hz，6.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝11.7Hz，2.7Hz，1H)，6.71(dt，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.80(s，3H)，3.55(s，3H)，3.50(m，4H)，3.28(s，3H).

实施例614：7-(2-氨基-4-氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K制备并以50.0％产率获得本标题化合物：

m.p.：200-201℃；¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.42(t，J＝8.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.88(s，1H)，6.97(dd，J ＝8.1Hz，6.9Hz，1H)，6.42(dd，J＝11.7Hz，2.7Hz，1H)， 6.28(dt，J＝8.7Hz，3.6Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.96(s，2H)，3.59(s，3H)，3.56-3.30(m，4H).

实施例615：7-(2-氨基-4-氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K制备并以56.0％产率获得本标题化合物：

m.p.：196-197℃；元素分析：C₂₀H₂₁FN₄O₄；计算(％)：C，59.99；H，5.29；N，13.99；F，4.74；实测(％)：C，59.70；H，5.29；N，13.70；F，4.34.¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.40(s，1H)，8.47(s，1H)，7.94(s，1H)，6.96(dd，J＝8.1Hz，6.9Hz，1H)，6.41(dd，J＝11.4Hz，2.4Hz，1H)，6.27((dt，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.97(s，2H)，3.55(s，3H)，3.50-3.30(m，4H)，3.29(s，3H).

化合物K1：7-(2-乙酰基氨基-4-氟-苄基)-4-苯甲酰基氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

于0℃向化合物K(500mg)和Et₃N(176μL)在THF中的混合物中，加入乙酰氯(83μL)，并将混合物搅拌1小时。加入NH₄Cl溶液后，过滤收集所得沉淀物，获得369mg化合物K2(产率＝69.0％)，为无色固体。

¹H NMR(DMSO-d6)δ8.33(1H，d，J＝1.5Hz)，8.11(2H，d，J＝7.5Hz)，7.91(1H，m)，7.81(1H，t，J＝7.5Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.33-7.24(2H，m)，7.04-6.96(1H，m)，7.03(1H，br)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，s)，3.63(3H，s)，2.01(3H，s)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz).

实施例616：7-(2-乙酰基氨基-4-氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K1制备本标题化合物：

m.p.：285-286℃；元素分析：C₂₁H₂₁F₁N₄O₅；计算(％)：C，58.87；H，4.94；N，13.08；F，4.43；实测(％)：C，58.74；H，4.91；N，12.78；F，4.13；MS(FAB)m/z：429[(M+H)+]；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.42(1H，brt，J＝5.1Hz)，9.59(1H，brs)，8.44(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.34-7.27(2H，m)，7.01(1H，ddd，J＝2.9Hz，8.7Hz，8.7Hz)，4.93(1H，brt，J＝5.1Hz)，4.19(2H，s)，3.59-3.54(2H，m)，3.55(3H，s)，3.47-3.42(2H，m)，2.01(3H，s).

实施例617：7-(2-乙酰基氨基-4-氟-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K1制备本标题化合物：

MS(FAB)m/z：432[(M+H)+]，885[(2M+H)+]；HRMS(FAB)：C22H23FN4O5+H.计算：443.1731.实测：443.1738(Int.97.8％)；¹HNMR(CDCl₃)δ10.34(1H，brt，J＝3.9Hz)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32-7.38(3H，m)，7.14(1H，m)，6.97(1H，m)，4.08(2H，s)，3.70-3.584H，m)，3.54(3H，s)，3.43(3H，s)，2.12(3H，s).

化合物K2：4-苯甲酰氧基-7-(4-氟-2-甲磺酰基氨基-苄基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

向化合物K(371.0mg，0.78mmol)的溶液中加入MsCl(362μl，4.68mmol)和吡啶(631μl，7.8mmol)，并将混合物在室温搅拌5小时。用盐水中止反应混合物后，把所得混合物用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥。将溶剂真空浓缩，把残余物用硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：CHCl₃)，获得367.1mg化合物K3(产率＝85.0％)，为无色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.28(1H，d，J＝1.4Hz)，8.18(2H，dd，J＝7.0，1.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.61(1H，s)，7.52(2H，dd，7.9，7.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)，7.09(1h，dd，6.3，2.4Hz)，6.93(1H，dd，7.9，2.4Hz)，6.89(1h，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，s)，3.59(3H，s)，2.98(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz).

实施例618：7-(4-氟-2-甲磺酰基氨基-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K2制备本标题化合物：

¹H NMR(DMSO d-6)δ10.45(1H，bs)，8.50(1H，s)，7.97(1H，s)，7.27-7.14(2H，m)，6.90(1H，m)，4.98(1H，brs)，4.23(2H，s)，3.58(3H，s)，3.65-3.55(2H，m)，3.46-3.39(2H，m)，2.93(3H，s).

实施例619：7-(4-氟-2-甲磺酰基氨基-苄基)-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K2制备本标题化合物：

¹H NMR(CDCl₃)δ10.32(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.68(1H，s)，7.27-7.20(1H，m)，7.18-7.10(2H，m)，4.17(2H，s)，3.70-3.60(4H，m)，3.56(3H，s)，3.45(3H，s)，3.14(3H，s).

化合物K3：4-苯甲酰氧基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苄基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

向化合物K(500mg，1.05mmol)在THF(20mL)中的溶液中，于室温加入吡啶(0.187ml，2.31mmol)，并于0℃加入甲氧基乙酰氯(0.106ml，1.16mmol)，并将混合物搅拌10分钟。把反应混合物倒入2N HCl(5mL)中，用EtOAc萃取所得溶液。将萃取物用水洗涤两次，并用Na₂SO₄干燥。把溶剂真空浓缩，获得粗产物。将粗产物通过用EtOAc/Et₂O结晶进行纯化，获得477.0mg化合物K4(产率＝82.8％)，为无色晶体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.40(1H，s)，8.19-8.21(2H，m)，8.10(1H，bs)，7.51-7.84(4H，m)，7.40(1H，s)，7.15-7.22(1H，m)，6.87-6.93(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.09(2H，s)，3.92(2H，s)，3.63(3H，s)，3.33(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz).

实施例620：7-[4-氟-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基-苄基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K3(230mg，0.42mmol)制备并以22.3％产率获得本标题化合物：

m.p.：205-206℃；元素分析：C₂₂H₂₃F₁N₄O₆；计算(％)：C，57.64；H，5.06；N，12.22；F，4.14；实测(％)：C，57.47；H，4.83；N，12.05；F，3.90；¹H NMR(CDCl₃)δ10.46(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.15(1H，bs)，7.78-7.82(1H，m)，7.35(1H，s)，7.18-7.23(1H，m)，6.89-6.96(1H，m)，4.13(2H，s)，3.93(2H，s)，3.85-3.93(2H，m)，3.63-3.68(2H，m)，3.54(3H，s)，3.38(3H，s).

实施例621：7-[4-氟-2-(2-甲氧基-乙酰基氨基-苄基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K3(230mg，0.42mmol)制备并以57.4％产率获得本标题化合物：

m.p.：194-195℃；元素分析：C₂₃H₂₅F₁N₄O₆；计算(％)：C，58.47；H，5.33；N，11.86；F，4.02；实测(％)：C，58.35；H，5.11；N，11.85；F，3.83；¹H NMR(CDCl₃)δ10.34(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.14(1H，bs)，7.79-7.83(1H，m)，7.34(1H，s)，7.18-7.22(1H，m)，6.89-6.96(1H，m)，4.13(2H，s)，3.92(2H，s)，3.54-3.69(7H，m)，3.42(3H，s)，3.37(3H，s).

化合物K4：4-苯甲酰氧基-[2-(二甲基氨基草酰基-氨基)-4-氟-苄基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-甲酸乙酯

以类似于对化合物K3中所描述的方法，由化合物K制备本标题化合物：

¹H NMR(DMSO-d6)δ8.31(1H，s)，8.09(2H，d，J＝7.2Hz)，7.94(1H，s)，7.78(1H，t，J＝7.5Hz)，7.62(2H，t，J＝7.5Hz)，7.42-7.40(1H，m)，7.33-7.29(1H，m)，7.10-7.05(1H，m)，4.22-4.17(4H，m)，3.64(3H，s)，2.89(3H，s)，2.88(3H，s)，1.06(3H，t，J＝6.9Hz).

实施例622：N-{5-氟-2-[8-羟基-7-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-基甲基]-苯基}-N′，N′-二甲基-草酰胺

以类似于实施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K4制备本标题化合物：

m.p.：263-265℃；元素分析：C₂₃H₂₄F₁N₃O₅；计算(％)：C，56.90；H，4.98；N，14.43；F，3.91；实测(％)：C，56.82；H，4.93；N，14.35；F，3.66；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.42(2H，bs)，8.45(1H，s)，7.85(1H，s)，7.43-7.32(2H，m)，7.13-7.08(1H，m)，4.92(1H，t，J＝5.5Hz)，4.21(2H，s)，3.57-3.54(5H，m)，3.46-3.43(2H，m)，2.92(3H，s)，2.90(3H，s).

实施例623：N-{5-氟-2-[8-羟基-7-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-[1，5]二氮杂萘-3-基甲基]-苯基}-N，，N，-二甲基-草酰胺

m.p.：239-241℃；元素分析：C₂₄H₂₆F₁N₅O₆；计算(％)：C，57.71；H，5.25；N，14.02；F，3.80；实测(％)：C，57.94；H，5.43；N，14.16；F，3.56；¹H NMR(DMSO-d6)δ10.48(1H，bs)，10.40(1H，bs)，8.46(1H，s)，7.85(1H，s)，7.43-7.32(2H，m)，7.14-7.08(1H，m)，4.21(2H，s)，3.57-3.51(7H，m)，3.29(3H，s)，2.92(3H，s)，2.90(3H，s).

实施例624：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-[3-(甲基氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.45(m，1H)，8.53(s，1H)，7.58(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.21(m，2H)，4.11(s，2H)，4.07(m，1H)，3.60(ddd，J＝13.7，6.2，3.4Hz，1H)，3.39-3.31(m，3H)，3.28(s，3H)，1.86(m，2H)，1.25(d，J＝6.5Hz，3H)；MS m/z 444(M+1).

实施例625：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

本标题化合物的合成和光谱数据与实施例624中所描述的对映体的完全相同。

实施例626：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.59(s，1H)，7.17(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.27(m，1H)，4.20(m，2H)，4.12(s，2H)，3.79(dd，J＝11.2，3.9Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.7，6.1Hz，1H)，3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.87(m，1H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H)；MSm/z444(M+1).

实施例627：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

本标题化合物的合成和光谱数据与实施例626中所描述的对映体的完全相同。

实施例628：1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例574、步骤2的方法，由1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 1.14(d，J＝6.17Hz，3H)1.84(s，3H)91-2.98(m，3H)3.23-3.33(m，1H)3.40-3.50(m，1H)3.54(t，J＝6.72Hz，2H)3.85-3.88(m，1H)4.18(s，2H)4.37(d，J＝7.55Hz，2H)4.65(d，J＝5.90Hz，1H)7.12(t，J＝8.51Hz，2H)7.36-7.43(m，2H)8.07(s，1H)8.55(s，1H)10.35(s，1H)16.97-17.20(m，1H)；ES⁺MS：471(M+H⁺).

实施例629：1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例574、步骤2的方法，由1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 1.23(d，J＝6.72Hz，3H)1.85(s，3H)2.95(s，2H)3.50-3.55(m，5H)4.07-4.12(m，1H)4.18(s，2H)4.36(d，J＝4.80Hz，2H)4.70(t，J＝5.63Hz，1H)7.12(t，J＝8.78Hz，2H)7.37-7.41(m，2H)8.08(s，1H)8.55(s，1H)10.27(s，1H)17.14(s，1H)；ES⁺MS：471(M+H⁺).

实施例630：(3R)-3-[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-基}羰基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙酯

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(3R)-3-氨基丁酸1，1-二甲基乙酯，制备本标题化合物，获得橙色固体：ES⁺MS：581(M+H⁺)

实施例631：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-2-丁醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06-1.12(m，3H)1.53-1.68(m，6H)2.04(t，J＝5.90Hz，2H)3.22-3.30(m，2H)3.48(dt，J＝13.48，6.74Hz，4H)3.62-3.76(m，1H)4.16(s，2H)4.39(t，J＝6.21Hz，2H)4.64(d，J＝4.63Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.19(s，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.33(t，J＝5.48Hz，1H)17.27(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例632：(3S)-3-[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-基}羰基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙酯

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(3S)-3-氨基丁酸1，1-二甲基乙酯，制备本标题化合物，获得橙色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25(d，J＝6.74Hz，3H)1.39(s，9H)1.52-1.67(m，4H)1.99-2.11(m，2H)2.52-2.58(m，2H)3.19-3.30(m，2H)3.49(t，J＝6.84Hz，2H)4.16(s，2H)4.35-4.42(m，3H)7.11-7.17(m，2H)7.41(m，2H)8.20(d，J＝1.47Hz，1H)8.57(d，J＝1.68Hz，1H)10.41(d，J＝8.21Hz，1H)17.06(d，J＝5.26Hz，1H)；ES⁺MS：581(M+H⁺).

实施例633：l-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例574、步骤2的方法，由1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 1.85(s，3H)2.95(s，2H)3.49(q，J＝5.58Hz，3H)3.53(d，J＝13.58Hz，2H)3.58-3.66(m，2H)4.18(s，2H)4.36(d，J＝6.04Hz，2H)4.62-4.65(m，1H)7.12(t，J＝8.92Hz，2H)7.37-7.43(m，2H)8.07(s，1H)8.55(s，1H)10.32(s，1H)17.08(s，1H)；ES⁺MS：457(M+H⁺).

实施例634：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基N-(3-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2-甲基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得橙色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.89(d，J＝6.95Hz，3H)1.52-1.65(m，4H)1.79-1.88(m，1H)2.03(t，J＝6.00Hz，2H)3.20-3.47(m，6H)3.51(t，J＝6.00Hz，2H)4.16(s，2H)4.40(t，J＝6.11Hz，2H)4.64(s，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.20(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.38(t，J＝5.90Hz，1H)17.24(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例635：N-(1-环丙基-3-羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-3-环丙基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.24-0.34(m，2H)0.38-0.46(m，1H)0.52(t，J＝8.74Hz，1H)1.00-1.11(m，1H)1.54-1.67(m，4H)1.75-1.88(m，2H)2.04(s，2H)3.28(t，J＝5.69Hz，3H)3.46-3.60(m，5H)4.17(s，2H)4.41(t，J＝6.95Hz，2H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.22(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.36(d，J＝8.63Hz，1H)17.23(s，1H)；ES⁺MS：537(M+H⁺).

实施例636：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙酸和甲胺，制备本标题化合物。获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.00(1H，brs)，8.53(1H，s)，8.03(1H，brs)，7.79(1H，s)，7.33-7.30(2H，m)，7.15-7.05(2H，m0，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，2.88(3H，d，J＝3.8Hz)，2.52(3H，d，J＝4.4Hz)；HRMS计算：C₂₀H₁₉FN₄O₄+H⁺：399.1463.实测：399.1465.

实施例637：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-{2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，使用2，2，2-三氟乙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.94(1H，m)，8.87(1H，t，J＝6Hz)，8.53(1H，s)，7.78(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.96(2H，s)，4.09(2H，s)，3.88(2H，m)，2.87(3H，d，J＝4Hz)；HRMS计算：C₂₁H₁₈F₄N₄O₄+H⁺：467.1340.实测：467.1340.

实施例638：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用异丙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.54(1H，s)，8.02(1H，d，J＝7Hz)，7.67(1H，s)，7.30(2H，m)，7.12(2H，m)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，3.77(1H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，0.99(6H，d，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₃FN₄O₄+H⁺：427.1780.实测：427.1777.

实施例639：1-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用N，N-二甲基乙二胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.52(1H，s)，8.08(1H，m)，7.71(1H，s)，7.30(2H，m)，7.10(2H，m)，4.84(2H，s)，4.10(2H，s)，3.08(2H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，2.10(6H，s)；HRMS计算：C₂₃H₂₆FN₅O₄+H⁺：456.2040.实测：456.2043.

实施例640：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用氢氧化铵，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.00(1H，m)，8.52(1H，s)，7.82(1H，s)，7.63(1H，s)，7.33(2H，m)，7.26(1H，s)，7.10(2H，m)，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，2.88(3H，d，J＝4Hz)；HRMS计算：C₁₉H₁₇FN₄O₄+H⁺：385.1310.实测：385.1309.

实施例641：1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

通过用1.5当量1N NaOH溶液处理得自实施例473的产物的混合物，制备本标题化合物。将混合物在室温搅拌4小时并过滤，获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.15(1H，br)，8.25(1H，s)，7.69(1H，br)，7.27(3H，m)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，4.70(2H，brs)，4.05(2H，s)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.60(1H，m)，0.61(2H，m)，0.40(2H，m).

实施例642：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-{2-[(甲氧基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮杂萘-1(2H)-基]乙酸和甲氧基胺，制备本标题化合物。获得产物为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ11.39(1H，brs)，9.96(1H，brs)，8.55(1H，s)，7.88(1H，s)，7.36-7.31(2H，m)，7.14-7.09(2H，m)，4.80(2H，s)，4.11(2H，s)，3.52(3H，s)，2.88(3H，d，J＝4.8Hz)；HRMS计算：C₂₀H₁₉FN₄O₅+H⁺：415.1412.实测：415.1416.

实施例643：l-{2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用(氨基甲基)环丙烷，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.08(1H，m)，8.45(1H，s)，8.17(1H，m)，7.61(1H，s)，7.29(2H，m)，7.09(2H，m)，4.81(2H，s)，4.07(2H，s)，2.89(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4Hz)，0.84(1H，m)，0.35(2H，m)，0.10(2H，m)；HRMS计算：C₂₃H₂₃FN₄O₄+H⁺：439.1780.实测：439.1779.

实施例644：7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用正丙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.98(1H，m)，8.54(1H，s)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.72(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，4.83(2H，s)，4.10(2H，s)，2.95(2H，m)，2.87(3H，d，J＝4Hz)，1.32(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₃FN₄O₄+H⁺：427.1780.实测：427.1781.

实施例645：7-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

用类似于实施例474中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(实施例467中所描述，506mg，1.09mmol)和1N氢氧化钠(1.06mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠(473mg，89％产率)，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.96(s，1H)，6.71(s，1H)，5.34(s，2H)，3.94(s，2H)，3.59(s，3H)，3.38-3.33(m，4H)，3.23(s，3H)；MS m/z466(M+1).

实施例646：7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例558的方法，用2-甲氧基乙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.52(1H，s)，8.27(1H，t，J＝6Hz)，7.73(1H，s)，7.31(2H，m)，7.11(2H，m)，4.86(2H，s)，4.10(2H，s)，3.28(2H，m)，3.21(3H，s)，3.18(2H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)；HRMS计算：C₂₂H₂₃FN₄O₅+H⁺：443.1730.实测：443.1729.

实施例647：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基甲基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

3-氟-4-碘-2-吡啶甲腈。对WO 2004/019868的方法的改进。向二异丙胺(4.84mL，32mmol)在THF(82.3mL)中的冷(0℃)溶液中滴加正丁基锂(12.8mL，2.5M在己烷中的溶液，32mmol)。将所得溶液在0℃搅拌15分钟，获得0.32M LDA的贮备液。向LDA(74mL，0.32M在THF中的溶液，23.7mmol)在THF(50mL)中的冷(-78℃)溶液中，加入作为在THF(20mL)中的溶液的3-氟-2-吡啶甲腈(2.4g，19.7mmol)(Sakamoto等人Chem.Pharm.Bull.1985，33，565)。15分钟后，迅速加入I2(5.49g，21.6mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将所得悬浮液-78℃搅拌20分钟。通过加入水将反应混合物中止，并温热至室温。加入乙酸乙酯，并相继用硫代硫酸钠和盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取水层，并用Na₂SO₄干燥合并的有机物。过滤并浓缩，继之用硅胶色谱法纯化，获得3-氟-4-碘-2-吡啶甲腈(3.6g，73％)，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98(t，J＝4.8Hz，1H).

3-氟-5-碘-2-吡啶甲腈。对WO 2004/019868的方法的改进。向新制备的LDA(39mL，0.5M在THF中的溶液，19.5mmol)在100mL THF内的冷(-78℃)溶液中，滴加3-氟-4-碘-2-吡啶甲腈(3.72g，15.0mmol)在THF中的预冷却(0℃)溶液。将所得溶液在-78℃搅拌2.5小时。加入水，继之加入乙酸乙酯，并将混合物温热至室温。分离各层，并用盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机物用Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩，继之用硅胶色谱法纯化，获得3-氟-5-碘-2-吡啶甲腈(2.35g，63％)，为白色固体，含有回收的原料(456mg)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.82(s，1H)8.06(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H).

3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈。向3-氟-5-碘-2-吡啶甲腈(2.31g，9.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入氯化4-氟苄基锌(27.9mL，0.5M在THF中的溶液，14.0mmol)，继之加入Pd(PPh₃)₄(538mg，0.47mmol)。将所得溶液在75℃(浴温度)加热3小时。冷却至室温后，加入水和乙酸乙酯。分离各层，用盐水洗涤有机层。将水层用1N HCl酸化至澄清，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机物。过滤并浓缩，继之用硅胶色谱法纯化，获得3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(1.6g，75％)，为黄色固体

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，4.04(s，2H).MS m/z231(M+1).

3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈。把3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(546mg，2.4mmol)溶解于环丙胺(8mL)中，并于75℃微波加热10分钟，然后再加热12分钟。将混合物真空浓缩，并将残余物用硅胶色谱法纯化，获得3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(417mg，66％)，为白色固体。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，5.9Hz，2H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，5.02(s，1H)，4.00(s，2H)，2.48(m，1H)，0.86(m，2H)，0.61(m，2H).

3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸。将3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(360mg，1.34mmol)在乙醇(25mL)中的溶液用氢氧化钠(2mL，50％水溶液)处理，并在100℃(浴温度)加热14小时。把反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于水中，并冰浴中冷却。通过缓慢加入6N HCl将溶液酸化(最终pH～3)。用乙酸乙酯萃取水层，并将有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(385mg，99％)，为白色粉末。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.94(br，1H)，7.93(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，3.97(s，2H)，2.40(m，1H)，0.77(m，2H)，0.54(m，2H)；MS m/z287(M+1).

3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯。向3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(298mg，1.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(316mg，2.3mmol)，继之加入甲基碘(0.15mL，2.3mmol)。把所得悬浮液搅拌1.5小时，在此期间加入水和乙酸乙酯。将层分离，并用盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取水层，并将合并的有机物用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用硅胶色谱法纯化，获得3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(234mg，77％)，在静置后，为白色固体结晶。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78(br，1H)，7.24(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.93(s，3H)，2.39(m，1H)，0.77(m，2H)，0.52(m，2H)；MS m/z301(M+1).

1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯。3-(环丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(234mg，0.78mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.13mL，90％，1.0mmol)的溶液在85℃加热3小时。冷却至室温后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，并分离各层。用盐水洗涤有机层。用二氯甲烷萃取水层，并把合并的有机物用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，继之用硅胶色谱法纯化，获得3-{环丙基[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(285mg，88％)，为油状物。

将3-{环丙基[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(402mg，0.97mmol)在乙醇(20mL)中的溶液于0℃用乙醇钠(165mg，2.4mmol)处理。使反应混合物随着过夜温热的浴温温热至室温。真空中除去溶剂，并把残余物溶解于水。用1N HCl(水溶液)将pH调节至～5，并用乙酸乙酯萃取水层。将有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得作为固体的1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(362mg，98％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.18(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(s，2H)，2.77(m，1H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(m，2H)，0.76(m，2H)；MS m/z383(M+1).

1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。将1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(24mg，0.06mmol)和2-氨基甲醇(0.05mL)在乙醇(1mL)中的溶液微波加热20分钟。把反应混合物真空浓缩，并将残余物溶解于水。用1N HCl将溶液酸化至最终pH～4。用Teflon过滤器过滤将沉淀物并收集固体。将所得材料与甲醇共沸，获得本标题化合物(16mg，64％)，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.38(s，1H)，8.54(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(m，2H)，7.03(m，2H)，4.13(s，2H)，3.84(m，2H)，3.62(m，2H)，2.82(m，1H)，1.23(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMSm/z计算：C₂₁H₂₁N₃O₄F(M+H)⁺398.1517，实测：398.1512.

实施例648：7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

以类似于实施例474中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(336mg，0.744mmol，实施例468中所描述)和1N氢氧化钠，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠(324mg，92％产率)，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.61(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.27(m，2H)，7.08(m，2H)，6.98(s，1H)，6.73(s，1H)，5.36(s，2H)，4.76(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.62(s，3H)，3.46(brs，2H)，3.30(brs，2H)；MS m/z 452(M+1).

实施例649：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.04(s，1H)，8.57(s，1H)，7.82-7.18(m，2H)，7.05(m，2H)，4.15(s，2H)，3.01(d，J＝4.0Hz，3H)，2.83(br，1H)，1.25(m，2H)，0.78(m，2H)；HRMSm/z计算：C₂₀H₁₉N₃O₃F(M+H)⁺368.1411，实测：368.1404.

实施例650：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.25(m，1H)，8.55(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，2.80(m，1H)，1.23(m，2H)，0.77(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，实测：412.1668.

实施例651：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.38(m，1H)，8.52(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.06(m，1H)，3.58(ddd，J＝13.8，6.1，3.4Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.79(m，1H)，1.26-1.17(m，5H)，0.75(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，实测：412.1668.

实施例652：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(d，J＝7.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(m，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，4.26(m，1H)，4.13(s，2H)，3.76(dd，J＝10.9，3.4Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，2.79(m，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，实测：412.1665.

实施例653：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

本标题化合物的合成和光谱数据与实施例651中所描述的对映体的完全相同。

HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，

实测：412.1668.

实施例654：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

本标题化合物的合成和光谱数据与实施例652中所描述的对映体的完全相同。

HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，

实测：412.1664.

实施例655：1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

通过用类似于实施例166的方法处理实施例471中的化合物，制备本标题化合物，获得黄色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.51(1H，m)，8.19(1H，s)，8.08(1H，d，J＝4Hz)，7.30(1H，s)，7.25(2H，m)，7.09(2H，m)，4.64(2H，s)，3.99(2H，s)，3.37(4H，m)，3.24(3H，s)，2.53(1H，m)，0.56(2H，m)，0.34(2H，m).

实施例656：3-({[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠

以类似于实施例474中所描述的方法，由N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(395mg，0.985mmol实施例516中所描述)和1N氢氧化钠(0.99mL)，制备得3-({[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠(390mg，产率94％)，为白色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.61(s，1H)，8.17(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.11-7.06(m，2H)，4.85(m，1H)，4.57(m，1H)，4.02(s，2H)，3.50(m，1H)，3.38(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.16(m，1H)；MS m/z402(M+1).

实施例657：1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例574、步骤2的方法，由1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆@90℃)δppm 1.23(d，J＝6.72Hz，3H)1.85(s，3H)，2.80(s，1H)2.95(s，2H)3.50-3.55(m，4H)4.05-4.14(m，1H)4.18(d，J＝0.82Hz，2H)4.35(s，2H)4.70(t，J＝5.56Hz，1H)7.09-7.15(m，2H)7.36-7.42(m，2H)8.08(s，1H)8.55(s，1H)10.06-10.42(m，1H)17.06-17.18(m，1H)；ES⁺MS：471(M+H⁺).

实施例658：1-环丙基-N-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.40(m，1H)，8.53(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，1H)，3.91(m，1H)，3.70-3.49(m，4H)，2.80(m，1H)，3.20-2.20(br，2H)，1.23(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₅F(M+H)⁺428.1623，实测：428.1618.

实施例659：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.22(m，1H)，8.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.45-3.34(m，6H)，2.79(m，1H)，2.38(t，J＝7.9Hz，2H)，2.02(t，J＝7.4Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.22(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₆H₂₈N₄O₄F(M+H)⁺479.2095，实测：479.2090.

实施例660：1-环丙基-N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

本标题化合物的合成和光谱数据与实施例658中所描述的异构体的完全相同。

HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₅F(M+H)⁺428.1623，实测：428.1618.

实施例661：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.27(m，1H)，8.54(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.61(m，2H)，3.54(m，2H)，3.44-3.39(m，4H)，2.81(m，1H)，1.23(m，2H)，0.77(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₅N₅O₄F(M+H)⁺466.1891，实测：466.1886.

实施例662：1-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用乙胺在THF中的溶液，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.54(1H，s)，8.10(1H，t，J＝6Hz)，7.74(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，4.82(2H，s)，4.10(2H，s)，3.02(2H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，0.94(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₁H₂₁FN₄O₄+H⁺：413.1620.实测：413.1622.

实施例663：1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用叔丁胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.01(1H，m)，8.55(1H，s)，7.88(1H，s)，7.60(1H，s)，7.31(2H，m)，7.09(2H，m)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，1.19(9H，s)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₄+H⁺：441.1930.实测：441.1935.

实施例664：1-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(4-羟基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.15(m，1H)，8.53(s，1H)，7.79(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.68(m，2H)，3.46(m，2H)，2.79(m，1H)，2.00(br，1H)，1.75-1.63(m，4H)，1.22(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₅N₃O₄F(M+H)⁺426.1830，实测：426.1826.

实施例665：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.44(m，1H)，8.55(s，1H)，7.70(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，4.34(t，J＝5.3Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.65-3.61(m，4H)，3.18(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₁H₂₃N₃O₅F(M+H)⁺416.1623，实测：416.1618.

实施例666：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N，1-二[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.29(m，1H)，8.54(s，1H)，7.70(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.66-3.63(m，4H)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.18(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₅N₃O₅F(M+H)⁺430.1779，实测：430.1772.

实施例667：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.07(m，1H)，8.56(s，1H)，7.70(s，1H)，7.16(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.35(t，J＝5.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(t，J＝5.3Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₀H₂₁N₃O₄F(M+H)⁺386.1517，实测：386.1512.

实施例668：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ10.27(m，1H)，8.54(s，1H)，8.03(s，1H)，7.22(m，2H)，6.98(t，J＝8.4Hz，2H)，4.39-4.34(m，3H)，4.11(s，2H)，3.64(m，2H)，3.58(m，2H)，3.46-3.39(m，4H)，3.40(s，3H)，3.29(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₇N₅O₅F(M+H)⁺484.1997，实测：484.1991.

实施例669：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺  步骤1：合成N-[3，3-二(乙氧基)丙基]-5-氯戊酰胺

将[3，3-二(乙氧基)丙基]胺(9.02g，61mmol)和二异丙基乙胺(13.3mL，76.4mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液，用2小时滴加到5-氯戊酰氯(10.35g，61mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的冷(0℃)溶液中。加入完成后，用1N NaHSO₄(75mL)处理混合物，并在分液漏斗中分离各层。将水层用CH₂Cl₂反萃取，然后把有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，分离并真空浓缩。将所得油状物通过硅胶色谱纯化，使用50-100％ EtOAC在己烷中的混合物梯度洗脱100分钟。将纯级分收集、合并、真空浓缩，获得所需的产物，为黄色粘稠油状物：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(t，J＝7.09Hz，6H)1.44-1.55(m，2H)1.59-1.75(m，4H)2.04(t，J＝7.23Hz，2H)3.01-3.08(m，2H)3.41(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)3.50-3.64(m，4H)4.48(t，J＝5.69Hz，1H)7.74(t，J＝4.98Hz，1H)；ES⁺MS：288(M+Na⁺).

步骤2：合成1-[3，3-二(乙氧基)丙基]-2-哌啶酮

将N-[3，3-二(乙氧基)丙基]-5-氯戊酰胺(10g，38mmol)在THF(400mL)中的溶液，于室温用六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS，1.0M在THF中的溶液)(40mL，40mmol)处理。搅拌15分钟后，再加入10mLLiHMDS，并将反应再搅拌30分钟。在TLC(EtOAc)显示没有起始原料后，把反应倒入含有EtOAc(500mL)和1N NaHSO₄(500mL)的分液漏斗中。用EtOAc反萃取，然后把有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，获得产物为澄清粘稠油状物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(t，J＝7.02Hz，6H)1.63-1.74(m，6H)2.17(t，J＝6.11Hz，2H)3.20-3.28(m，4H)3.42(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)3.56(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)4.47(t，J＝5.62Hz，1H).

步骤3：合成3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛

将1-[3，3-二(乙氧基)丙基]-2-哌啶酮(1.52g，6.61mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液，在氮气氛下用三氟乙酸(TFA)(1.5mL，19.5mmol)处理，并在室温搅拌1小时。再加入1.5mL TFA并且TLC(EtOAc，KMnO₄染色)表明原料消耗完全后，把反应混合物在CH₂Cl₂和1∶1饱和NaHCO₃∶水(150mL)溶液之间分配。将水层用CH₂Cl₂再萃取两次，然后把有机相合并，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩，获得所需的产物，为澄清油状物：

¹H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.78-1.91(m，4H)2.67(t，J＝6.11Hz，2H)2.85(td，J＝6.42，0.91Hz，2H)3.50(t，J＝5.48Hz，2H)3.71(t，J＝6.32Hz，2H)9.53-9.58(m，1H)；ES⁺MS：156(M+H⁺).

步骤4：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1哌啶基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯

将3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯(0.79g，2.9mmol)和3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛(0.56g，3.6mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液，在氮气氛下于0℃用三乙酰氧基硼氢化钠(1.21g，5.7mmol)处理30分钟。再搅拌30分钟后，再加入0.23g 3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛和0.36g三乙酰氧基硼氢化钠。再搅拌1小时后，再加入0.145g 3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛和0.3g三乙酰氧基硼氢化钠，并在0℃再搅拌0.5小时。将反应真空蒸发，并把残余物溶解于CH₂Cl₂，用2N Na₂CO₃洗涤，并用CH₂Cl₂反萃取两次。把有机相合并，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并真空蒸发。把残余物溶解于CH₂Cl₂，并进行硅胶色谱法纯化，用10-100％丙酮在己烷中的混合物洗脱，将纯级分合并，并真空浓缩后，获得产物为澄清粘稠油状物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25-1.31(m，3H)1.63-1.77(m，6H)2.19(t，J＝5.90Hz，2H)3.12-3.25(m，4H)3.24-3.39(m，2H)3.94(s，2H)4.26(q，J＝7.11Hz，2H)7.08-7.16(m，3H)7.31(ddd，J＝12.00，5.33，3.02Hz，2H)7.61(t，J＝5.69Hz，1H)7.76(d，J＝1.82Hz，1H)；ES⁺MS：414(M+H⁺).

步骤5：合成3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯

用类似于实施例336、步骤3的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得红色粘稠油状物：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.08(t，J＝7.16Hz，3H)1.23-1.28(m，3H)1.43-1.59(m，2H)1.60-1.70(m，4H)2.16(t，J＝4.91Hz，1H)2.96-3.19(m，6H)3.34-3.40(m，2H)3.83-3.98(m，2H)4.01-4.16(m，2H)4.29(q，J＝7.16Hz，2H)7.08-7.17(m，2H)7.30-7.39(m，2H)7.90(d，J＝1.82Hz，1H)8.65(d，J＝1.82Hz，1H)12.71(br.s.，1H)；ES⁺MS：528(M+H⁺).

步骤6：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例336、步骤4的方法，由3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得棕褐色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.26(t，J＝7.07Hz，3H)1.65-1.77(m，6H)2.19(t，J＝6.39Hz，2H)3.21(t，J＝5.56Hz，2H)3.34-3.39(m，2H)4.08-4.16(m，2H)4.18(s，2H)4.24(q，J＝7.14Hz，2H)7.10-7.17(m，2H)7.36-7.42(m，2H)7.94-7.97(m，1H)8.49(d，J＝1.37Hz，1H)；ES⁺MS：482(M+H⁺).

步骤7：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.64-1.79(m，6H)2.19(t，J＝6.42Hz，2H)3.21(t，J＝5.58Hz，2H)3.33-3.48(m，4H)3.50-3.61(m，2H)4.15-4.25(m，4H)4.93(t，J＝5.05Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.00(d，J＝1.26Hz，1H)8.55(d，J＝1.26Hz，1H)10.41(t，J＝5.90Hz，1H)；ES⁺MS：497(M+H⁺).

实施例670：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2S)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.11(d，J＝5.90Hz，3H)1.64-1.80(m，6H)2.19(t，J＝5.69Hz，2H)3.16-3.27(m，4H)3.34-3.49(m，2H)3.78-3.84(m，1H)4.16-4.25(m，4H)4.96(d，J＝4.84Hz，1H)7.11-7.19(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.00(s，1H)8.56(s，1H)10.43(t，J＝5.48Hz，1H)17.23(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例671：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和甲胺，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.65-1.81(m，6H)2.19(t，J＝6.21Hz，2H)2.91(d，J＝4.84Hz，3H)3.20(t，J＝5.79Hz，2H)3.38(q，J＝7.09Hz，2H)4.16-4.25(m，4H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.01(s，1H)8.55(d，J＝1.68Hz，1H)10.14(d，J＝4.63Hz，1H)17.23(s，1H)；ES⁺MS：467(M+H⁺).

实施例672：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.09(t，J＝6.63Hz，3H)1.66-1.80(m，6H)2.19(t，J＝5.79Hz，2H)3.16-3.25(m，4H)3.34-3.48(m，2H)3.73-3.87(m，1H)4.17-4.24(m，4H)4.96(d，J＝4.63Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.00(s，1H)8.56(s，1H)10.43(s，1H)16.84(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例673：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得棕褐色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(d，J＝6.74Hz，3H)1.65-1.81(m，6H)2.19(t，J＝5.79Hz，2H)3.21(t，J＝5.90Hz，2H)3.37(t，J＝6.95Hz，2H)3.48(t，J＝5.05Hz，2H)4.05(t，J＝6.00Hz，1H)4.14-4.23(m，4H)5.00(t，J＝5.16Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)7.98(s，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.31-10.39(m，1H)17.24(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例674：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得棕褐色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(d，J＝6.74Hz，3H)1.65-1.80(m，6H)2.19(t，J＝5.79Hz，2H)3.21(t，J＝5.16Hz，2H)3.37(t，J＝7.79Hz，2H)3.48(t，J＝5.16Hz，2H)4.00-4.12(m，1H)4.16-4.28(m，4H)5.00(t，J＝5.16Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.41(dd，J＝8.74，5.58Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.37(d，J＝8.63Hz，1H)17.26(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例675：7-[(4-氟苯基甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用正丙胺制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.54(1H，s)，8.10(1H，m)，7.72(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.84(2H，s)，4.10(2H，s)，3.50(4H，m)，327(3H，s)，2.96(2H，m)，1.32(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₄H₂₇FN₄O₅+H⁺：471.2040.实测：471.2041.

实施例676：1-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例558的方法，用N，N-二甲基乙二胺制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.53(1H，s)，8.10(1H，m)，7.71(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.85(2H，s)，4.10(2H，s)，3.49(4H，m)，3.27(3H，s)，3.10(2H，m)，2.21(2H，t，J＝7Hz)，2.10(6H，s)；HRMS计算：C₂₅H₃₀FN₅O₅+H⁺：500.2300.实测：500.2307.

实施例677：1-{2-[(环丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用(氨基甲基)环丙烷制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.53(1H，s)，8.24(1H，t，J＝5Hz)，7.73(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.86(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.27(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，0.80(1H，m)，0.36(2H，m)，0.10(2H，m)；HRMS计算：C₂₅H₂₇FN₄O₅+H⁺：483.2040.实测：483.2040.

实施例678：1-{2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用叔丁胺制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.26(1H，m)，8.56(1H，s)，7.89(1H，s)，7.58(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.27(3H，s)，1.19(9H，s)；HRMS计算：C₂₅H₂₉FN₄O₅+H⁺：485.2190.实测：485.2195.

实施例679：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得灰色固体：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.69-1.79(m，8H)2.21(t，J＝6.31Hz，2H)2.82-2.87(m，1H)3.20-3.24(m，2H)3.37(t，J＝7.23Hz，2H)3.45-3.56(m，4H)4.17-4.25(m，3H)4.26-4.32(m，1H)7.09-7.15(m，2H)7.35-7.40(m，2H)7.86(s，1H)8.53(s，1H)10.29(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例680：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用2-甲氧基乙胺，制备本标题化合物，为白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.53(1H，s)，8.28(1H，m)，7.73(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.86(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.30(2H，m)，3.27(3H，s)，3.22(3H，s)，3.19(2H，m)；HRMS计算：C₂₄H₂₇FN₄O₆+H⁺：487.1990.实测：487.1989.

实施例681：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

3，5-二溴-2-吡啶甲腈。把3，5-二溴吡啶(30.5g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(80mL)，并加入甲基三氧化铼(150mg.0.603mmol)。用5分钟缓慢加入30％过氧化氢(27mL)，并将混合物在室温搅拌3小时。再加入40mL过氧化氢，并将反应搅拌16小时。加入二氧化锰(100mg)，并将悬浮液搅拌40分钟。将混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。加入乙酸乙酯，并将悬浮液回流30分钟直到固体溶解为止，然后把混合物冷却至室温并老化48小时。真空过滤收集3，5-二溴吡啶1-氧化物(25.09g，82％产率)，为浅黄色针状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.27(s，2H)，7.56(s，1H).

把3，5-二溴吡啶1-氧化物(25.09g，0.099mol)溶解于乙腈(200mL)，并加入三乙胺(28mL，0.198mol)和三甲基甲硅烷基氰化物(40mL，0.297mol)。把反应搅拌16小时，然后用二氯甲烷、碳酸钠水溶液、水稀释，然后通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱。将混合物用二氯甲烷萃取，并用硅胶色谱法纯化(3∶2己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，获得3，5-二溴-2-吡啶甲腈(18.98g，73％产率)，为棕褐色固体。

¹HNMR(CDCl₃)δ8.68(d，J＝2Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)；MS m/z 262(M+1).

3-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈。把3，5-二溴-2-吡啶甲腈(4.52g，15.34mmol)溶解于四氢呋喃(75mL)，并加入四(三苯膦)钯(0.887g，0.767mmol)和氯化4-氟苄基锌(46.02mL，0.5M在四氢呋喃中的溶液)。将混合物在85℃加热1小时。再加入12.3mL氯化4-氟苄基锌，将反应加热40分钟，然后冷却至室温。将混合物用水和乙酸乙酯稀释，加入几滴1N盐酸，并用乙酸乙酯萃取反应。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。硅胶色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，获得3-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(2.54g，57％产率)，为浅黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.48(s，1H)，7.74(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，4.02(s，2H)；MSm/z 292(M+1).

5-[(4-氟苯基)甲基-3-{[4-甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲腈。把50mL干燥烧瓶装上3-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(55.3mg，0.190mmol)、碳酸铯(87mg，0.266mmol)、乙酸钯(2.1mg.0.0095mmol)、rac-BINAP(8.9mg，0.0143mmol)、4-(甲氧基)苯胺(28mg，0.228mmol)和甲苯(5mL)。将混合物回流5小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲腈(52.2mg，83％产率)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.07-7.02(m，4H)，6.98-6.88(m，5H)，6.21(br s，1H)，3.82(s，2H)；MS m/z 334(M+1).

5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯。把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲腈(505mg，1.52mmol)溶解于乙醇(50mL)，加入50％氢氧化钠，并将混合物在100℃加热1小时。把反应冷却至室温，减压浓缩，并用6N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取水层，将有机层用Na₂SO₄干燥并减压浓缩，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸(560mg，95％产率)。

¹H NMR(CDCl3/甲醇-d₄)δ7.95(s，1H)，7.32(s，1H)，7.01-6.98(m，4H)，6.93-6.83(m，4H)，3.86(s，2H)，3.75(s，3H)；MS m/z 353(M+1).

把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸(560mg，1.59mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，并加入碳酸钾(483mg，3.50mmol)和碘甲烷(0.15mL，2.39mmol)。将反应在室温搅拌3小时，用乙酸乙酯和水稀释，并用乙酸乙酯萃取。把有机相用Na₂SO₄干燥，并减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化(20-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，获得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯(373mg，64％产率)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.22(s，1H)，7.89(s，1H)，7.09-7.02(m，4H)，6.96-6.86(m，4H)，3.97(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)；MS m/z 367(M+1).

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯。以类似于实施例128的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯(385mg，1.05mmol)，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(418mg，两个步骤的产率为92％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.44(s，1H)，7.09-6.93(m，8H)，6.74(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)；MS m/z 435(M+1).

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。以类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(50mg，0.115mmol)和2-氨基乙醇(0.03mL)，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(47mg，89％产率)，为白色固体。

 ¹H NMR(CDCl₃)δ10.18(s，1H)，8.44(s，1H)，7.08-7.02(m，4H)，6.98-6.94(m，2H)，6.91-6.87(m，2H)，6.74(s，1H)，3.90(s，2H)，3.85(s，3H)，3.71(m，2H)，3.53(m，2H)；HRMS m/z计算：C₂₅H₂₃FN₃O₅：464.1616实测：464.1617.

实施例682：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(50mg，0.115mmol)和甲胺，制备得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(48mg，97％产率)，为白色固体。

¹HNMR(CDCl₃)δ9.96(s，1H)，8.48(s，1H) 7.11-7.05(m，4H)，7.01-6.98(m，4H)，6.77(s，1H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₁FN₃O₄：434.1511实测：434.1512.

实施例683：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸甲酯(50mg，0.115mmol)和[2-(甲氧基)乙基]胺，制备7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺(47mg，89％产率)，为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.14(s，1H)，8.47(s，1H)，7.12-7.04(m，4H)7.00-6.96(m，2H)，6.93-6.89(m，2H)，6.74(s，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，3.59(m，2H)，3.51(m，2H)，3.31(s，3H)；HRMS m/z计算：C₂₆H₂₅FN₃O₅：478.1773实测：478.1773.

实施例684：1-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例558的方法，用乙胺在THF中的溶液，制备本标题化合物，获得白色固体：

¹H NMR(d₆-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.54(1H，s)，8.12(1H，t，J＝5Hz)，7.74(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)4.82(2H，s)，4.11(2H，s)，3.50(4H，m)，3.27(3H，s)，3.03(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7Hz)；HRMS计算：C₂₃H₂₅FN₄O₅+H⁺：457.1880.实测：457.1885.

实施例685：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.41(m，1H)，8.53(s，1H) 7.69(s，1H)，7.16(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，4.44(dd，J＝14.7，2.3Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.10(s，2H)，3.98(dd，J＝14.7，7.5Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.64-3.55(m，4H)，2.04(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.59(m，1H)；HRMS m/z计算：C₂₃H₂₅N₃O₅F(M+H)⁺442.1779，实测：442.1773.

实施例686：7-[(4-氟苯基甲基)-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.29(s，1H)，8.52(s，1H)，7.69(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，4.47(d，J＝14.4Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.09(s，2H)，3.98(dd，J＝13.9，7.4Hz，1H)，3.65-3.54(m，6H)，3.38(s，3H)，2.04(m，2H)，1.85-1.78(m，4H)，1.60(m，1H)；HRMS m/z计算：C₂₄H₂₇N₃O₅F(M+H)⁺456.1936，实测：456.1929.

实施例687：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.08(s，1H)，8.54(s，1H)，7.71(s，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，2H)，4.46(d，J＝14.2Hz，1H)，4.17-4.00(m，2H)，4.11(s，2H)，3.60(m，2H)，3.00(s，3H)，2.05(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.62(m，1H)；HRMS m/z计算：C₂₂H₂₃N₃O₄F(M+H)⁺412.1673，实测：412.1665.

实施例688：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

步骤1：合成N-[3，3-二(乙氧基)丙基]-6-氯己酰胺

用类似于实施例669、步骤1的方法，由[3，3-二(乙氧基)丙基]胺和6-氯己酰氯，制备本标题化合物，获得黄色粘稠油状物：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(t，J＝7.09Hz，6H)1.28-1.40(m，2H)1.44-1.56(m，2H)1.59-1.75(m，4H)2.04(t，J＝7.23Hz，2H)3.01-3.09(m，2H)3.41(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)3.50-3.64(m，4H)4.48(t，J＝5.69Hz，1H)7.74(t，J＝5.33Hz，1H)；ES⁺MS：302(M+Na⁺).

步骤2：合成1-[3，3-二(乙氧基)丙基]六氢-2H-氮杂_-2-酮

用类似于实施例669、步骤2的方法，由[3，3-二(乙氧基)丙基]胺，制备本标题化合物，获得黄色粘稠油状物：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(t，J＝7.02Hz，6H)1.52(td，J＝10.28，5.40Hz，4H)1.58-1.71(m，4H)2.36-2.41(m，2H)3.24-3.30(m，2H)3.30(s，1H)3.33(s，1H)3.42(dq，J＝9.53，7.03Hz，2H)3.55(dq，J＝9.49，7.08Hz，2H)4.45(t，J＝5.62Hz，1H)；ES⁺MS：266(M+Na⁺).

步骤3：合成3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙醛(propanal)

用类似于实施例669、步骤3的方法，由1-[3，3-二(乙氧基)丙基]六氢-2H-氮杂_-2-酮，制备本标题化合物，获得黄色油状物：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.46-1.56(m，4H)1.58-1.66(m，2H)2.38(td，J＝4.99，1.74Hz，2H)2.58(td，J＝6.63，2.10Hz，2H)3.34-3.37(m，2H)3.53-3.57(m，2H)9.62(t，J＝2.10Hz，1H)；ES⁺MS：170(M+H⁺).

步骤4：合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯

用类似于实施例669、步骤4的方法，由3-氨基-5-(4-氟苄基)-2-吡啶甲酸乙酯和3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙醛，制备本标题化合物，获得澄清油状物：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.28(t，J＝7.09Hz，3H)1.47-1.58(m，4H)1.58-1.74(m，4H)2.36-2.44(m，2H)3.15(q，J＝6.74Hz，2H)3.28-3.38(m，4H)3.94(s，2H)4.26(q，J＝7.07Hz，2H)7.07-7.16(m，3H)7.27-7.34(m，2H)7.62(t，J＝5.62Hz，1H)7.77(d，J＝1.82Hz，1H)；ES⁺MS：428(M+H⁺).

步骤5：合成3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯

用类似于实施例336、步骤3的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得橙色粘稠油状物：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06-1.11(m，3H)1.22-1.29(m，3H)1.34-1.65(m，8H)2.33-2.41(m，2H)3.02-3.07(m，2H)，3.24(d，J＝7.02Hz，2H)3.36(s，1H)3.47(s，3H)3.83-3.98(m，2H)4.05-4.15(m，2H)4.21-4.34(m，2H)7.07-7.18(m，2H)7.30-7.41(m，2H)7.90(d，J＝1.83Hz，1H)8.65(d，J＝1.97Hz，1H)；ES⁺MS：542(M+H⁺).

步骤6：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯

用类似于实施例336、步骤4的方法，由3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制备本标题化合物，获得棕褐色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.26(t，J＝7.16Hz，3H)1.47-1.60(m，4H)1.60-1.73(m，4H)2.34-2.45(m，2H)3.34(dd，J＝11.48，8.11Hz，4H)3.39(s，1H)4.06-4.17(m，2H)4.19(s，2H)4.24(q，J＝7.16Hz，2H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)7.96(s，1H)8.49(d，J＝1.47Hz，1H)；ES⁺MS：496(M+H⁺).

步骤7：合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2羟基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2S)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.08-1.13(m，3H)1.55(d，J＝2.74Hz，4H)1.63(s，2H)1.65-1.78(m，2H)2.41(d，J＝10.11Hz，2H)3.19(s，1H)3.38(d，J＝6.95Hz，5H)3.81(s，1H)4.16-4.25(m，4H)4.96(d，J＝4.63Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.44(t，J＝6.21Hz，1H)17.21(s，1H)；ES⁺MS：525(M+H⁺).

实施例689：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(4-羟基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-IH-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-1-丁醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.25-1.85(m，12H)2.35-2.45(m，2H)3.40(ddd，J＝18.53，12.53，6.42Hz，8H)4.15-4.23(m，4H)4.44(t，J＝5.16Hz，1H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.37-7.43(m，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.31(t，J＝6.11Hz，1H)17.21(s，1H)；ES⁺MS：539(M+H⁺).

实施例690：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.54(d，J＝4.42Hz，4H)1.60-1.76(m，6H)2.36-2.44(m，2H)3.33-3.39(m，4H)3.39-3.52(m，4H)4.15-4.24(m，4H)4.60(t，J＝5.05Hz，1H)7.14(ddd，J＝9.00，6.69，2.00Hz，2H)7.38-7.44(m，2H)7.99(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.33(t，J＝5.90Hz，1H)17.23(s，1H)；ES⁺MS：525(M+H⁺).

实施例691：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.06-1.12(m，4H)1.54(d，J＝5.05Hz，4H)1.60-1.75(m，4H)2.36-2.45(m，2H)3.15-3.25(m，1H)3.32-3.47(m，4H)3.82(ddd，J＝10.84，6.63，4.42Hz，1H)4.15-4.24(m，4H)4.96(d，J＝4.84Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.00(d，J＝1.26Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.44(t，J＝5.58Hz，1H)17.21(s，1H)；ES⁺MS：525(M+H⁺).

实施例692：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和[3-(甲氧基)丙基]胺，制备本标题化合物，获得橙色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.54(d，J＝3.58Hz，4H)1.64(d，J＝7.16Hz，2H)1.69-1.75(m，2H)1.77-1.82(m，2H)2.38-2.44(m，2H)3.24-3.26(m，3H)3.34-3.47(m，8H)4.15-4.25(m，4H)7.11-7.18(m，2H)7.40(dd，J＝8.63，5.69Hz，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.34(t，J＝5.90Hz，1H)17.19(s，1H)；ES⁺MS：539(M+H⁺).

实施例693：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-2-丁醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.10(d，J＝6.32Hz，3H)1.37-1.87(m，10H)2.36-2.45(m，2H)3.32-3.48(m，5H)3.63-3.77(m，2H)4.12-4.23(m，4H)4.62(br.s.，1H)7.14(ddd，J＝9.05，6.63，2.21Hz，2H)7.37-7.44(m，2H)7.99(d，J＝1.05Hz，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.35(t，J＝5.69Hz，1H)17.26(s，1H)；ES⁺MS：539(M+H⁺).

实施例694：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(d，J＝6.53Hz，3H)1.47-1.58(m，4H)1.61-1.74(m，4H)2.41(d，J＝11.58Hz，2H)3.38(t，J＝6.95Hz，4H)3.48(t，J＝5.05Hz，2H)3.97-4.12(m，1H)4.15-4.27(m，4H)4.98-5.02(m，1H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.41(dd，J＝8.84，5.69Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.37(d，J＝8.00Hz，1H)17.24(s，1H)；ES⁺MS：525(M+H⁺).

实施例695：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.54(d，J＝3.58Hz，4H)1.59-1.65(m，2H)1.65-1.81Im，4H)1.84-1.97(m，2H)2.21(t，J＝8.21Hz，2H)2.35-2.47(m，2H)3.24(t，J＝6.74Hz，2H)3.35(td，J＝7.05，2.95Hz，8H)4.15-4.25(m，4H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.31-7.54(m，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.31(t，J＝5.90Hz，1H)17.15(s，1H)；ES⁺MS：592(M+H⁺).

实施例696：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.54(d，J＝5.05Hz，4H)1.60-1.75(m，4H)2.41(d，J＝11.16Hz，2H)3.34-3.42(m，4H)3.45(t，J＝5.58Hz，2H)3.53-3.63(m，2H)4.16-4.24(m，4H)4.93(t，J＝4.21Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.45(m，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.41(t，J＝6.00Hz，1H)17.20(s，1H)；ES⁺MS：511(M+H⁺).

实施例697：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和N-甲胺在乙醇中的混合物，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H MR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.54(d，J＝4.42Hz，4H)1.61-1.77(m，4H)2.35-2.44(m，2H)2.91(d，J＝4.84Hz，3H)3.34-3.42(m，4H)4.14-4.23(m，4H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.40(dd，J＝8.84，5.48Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.14(d，J＝4.63Hz，1H)17.22(s，1H)；ES⁺MS：481(M+H⁺).

实施例698：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制备本标题化合物，获得灰白色固体：

¹H NMR (300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.19(d，J＝6.74Hz，3H)1.48-1.59(m，4H)1.59-1.75(m，4H)2.35-2.47(m，2H)3.33-3.42(m，4H)3.48(t，J＝5.05Hz，2H)3.99-4.12(m，1H)4.14-4.23(m，4H)4.97-5.02(m，1H)7.14(ddd，J＝8.95，6.63，2.11Hz，2H)7.24-7.54(m，2H)7.98(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.37(d，J＝8.00Hz，1H)17.24(s，1H)；ES⁺MS：525(M+H⁺).

实施例699：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率98％。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.10(m，1H)，8.78(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，7.00-6.90(m，4)，6.65(s，1H)，3.93(s，2H)，3.79(m，2H)，3.58(m，2H)；MS m/z435(M+1).

实施例700：N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率93％。

¹H NMR(甲醇-d₄/CDCl₃)δ10.00(m，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.43(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，6.96-6.85(m，4H)，6.62(s，1H)，3.90(s，2H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，4H)；MS m/z 465(M+1).

实施例701：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率92％。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.77(brs，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(d，J＝1.2Hz，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，7.00-6.90(m，4H)，6.67(s，1H)，3.94(s，2H)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z 405(M+1).

实施例702：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率97％。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.97(brs，1H)，8.78(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52-8.50(m，2H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，6.99-6.90(m，4H)，6.64(s，1H)，3.93(s，2H)，3.61(m，2H)，3.52(m，2H)，3.33(s，3H)；MS m/z 449(M+1).

实施例703：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率98％。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.03(brs，1H)，8.80(brs，1H)，8.54(s，1H)，8.52(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.00-6.91(m，4H)，6.67(s，1H)，6.01(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45(m，2H)，1.95(s，3H)；MS m/z 476(M+1).

实施例704：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率98％。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.11(brs，1H)，8.53(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H) 6.62(s，1H)，3.94(s，2H)，3.81(m，2H)，3.59(m，2H)，3.03(m，4H)，1.63(m，4H)，1.44(m，2H)；MS m/z 581(M+1).

实施例705：N-(2，3-二羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率91％。

¹H NMR(甲醇-d₄/CDCl₃)δ9.90(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86-6.74(m，4H)，6.51(s，1H)，3.80(s，2H)，3.64(brs，1H)，3.46-3.28(m，4H)，2.85(m，4H)，1.47(brs，4H)，1.28(m，2H)；MS m/z 611(M+1).

实施例706：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率98％。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.98(brs，1H)，8.52(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H)，6.62(s，1H)，3.93(s，2H)，3.62(m，2H)，3.54(m，2H)，3.34(s，3H)，3.03(m，4H)，1.63(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 595(M+1).

实施例707：7-[4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率85％。

¹H NMR(CDCl₃)δ9.77(brs，1H)，8.53(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99-6.91(m，4H)，6.63(s，1H)，3.93(s，2H)，3.03-2.96(m，7H)，1.64(brs，4H)，1.44(m，2H)；MS m/z551(M+1).

实施例708：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

用类似于实施例681中所描述的方法，制备得本标题化合物，为白色固体，产率77％。

¹H NMR(CDCl₃)δ10.05(brs，1H)，8.53(s，1H)，7.91(d，J＝7.6，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H)，6.64(s，1H)，6.05(brs，1H)，3.94(s，2H)，3.57(m，2H)，3.46(m，2H)，3.03(m，4H)，1.95(s，3H)，1.64(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 622(M+1).

实施例709：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.00(br，1H)，8.43(s，1H)，7.60(s，1H)，7.12(m，2H)，6.99(m，2H)，4.35(m，2H)，4.06(s，2H)，3.97(m，2H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z372(M+1).

实施例710：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-羟基乙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.24(br，1H)，8.47(s，1H)，7.59(s，1H)，7.13(m，2H)，6.99(m，2H)，4.36(m，2H)，4.08(s，2H)，3.96(m，2H)，3.63(m，2H)，3.58(m，2H)，3.40(s，3H)；MS m/z416(M+1).

实施例711：N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.24(br，1H)，8.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.11(m，2H)，6.95(m，2H)，4.27(m，2H)，4.05(s，2H)，3.82(m，2H)，3.50(m，2H)，3.39(m，2H)，1.91(s，3H)；MS m/z 443(M+1).

实施例712：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N，1-二(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃/CD₃OD)δ10.28(br，1H)，8.43(s，1H)，7.69(s，1H)，7.10(m，2H)，6.95(m，2H)，4.28(m，2H)，4.06(s，2H)，3.80(m，2H)，3.72(m，2H)，3.53(m，2H)；MS m/z402(M+1).

实施例713：1-(2，3-二羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.32(br，1H)，8.42(s，1H)，7.96(s，1H)，7.18(m，2H)，6.98(m，2H)，4.40(m，1H)，4.23(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.94(m，2H)，3.62-3.51(m，4H)；MS m/z 432(M+1).

实施例714：1-(2，3-二羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ10.13(br，1H)，8.51(s，1H)，7.66(s，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，4.42(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.95(m，1H)，3.66-3.50(m，6H)，3.39(s，3H)；MS m/z446(M+1).

实施例715：1-(2，3-二羟基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺

以类似于实施例647中所描述的方法，制备本标题化合物，获得白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.90(br，1H)，8.52(s，1H)，7.66(s，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，4.43(dd，J＝14.8，6.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.94(m，1H)，3.62(dd，J＝12.0，3.6Hz，1H)，3.51(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，3.00(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z402(M+1).

Claims (32)

1.式(I)的化合物：

其中：

R¹是一个或多个独立地选自下列基团的取代基：氢、羟基、CN、N(R^aR^b)、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、卤素和C_1-8烷氧基；

R²选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

或者任选当R²是C_5-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_5-7环烯基、C_6-14芳基或杂环时，R²可以稠合到5-7元碳环或杂环上；

R^a和R^b独立地是氢、NO₂，OR^c，CN，N(R^cR^d)，C(O)R^c，C(O)C(O)R^c，C(O)N(R^cR^d)，C(O)C(O)N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，S(O)_mN(R^cR^d)，C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

任选地，R^a和R^b可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(R^cR^d)、C(O)、S(O)_m或S；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

任选地，R^c和R^d可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(O)和S(O)_m或S；

R³是氢、羟基、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、N(R^aR^b)或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、氧代基、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^a)＝N(R^b)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(OR^a)＝N(R^b)和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

m是1或2；

或者其可药用盐，条件是：

(a)当R¹和R²都是氢时，则R³不能是被其中R^a和R^b都是C_1-8烷基的N(R^aR^b)取代的C_1-8烷基；

(b)当R¹是卤素而R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基，或者R²是被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

2.式(I)的化合物

其中：

R¹是氢或卤素；

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)或任选被氧代基或R^a取代的杂环；或者

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、OR^c、SR^c、C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

或其可药用盐，条件是

(a)当R¹和R²都是氢时，则R³不能是被其中R^a和R^b都是C_1-8烷基的N(R^aR^b)取代的C_1-8烷基；

(b)当R¹是卤素，并且R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

3.式(I)的化合物

其中：

R¹是氢或卤素；

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；或者

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用盐，条件是

(a)当R¹和R²都是氢时，则R³不能是被其中R^a和R^b都是C_1-8烷基的N(R^aR^b)取代的C_1-8烷基；

(b)当R¹是卤素，并且R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

4.式(I)的化合物

其中：

R¹是氢或卤素；

R²是

(a)氢；

(b)被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、其中R^a是杂环的C(O)R^a、或任选被氧代基取代的杂环；或者

(c)任选被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)mR^a取代的C_6-14芳烷基；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b或者任选被氧代基或

R^a取代的杂环；其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或

(e)N(R^aR^b)，其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用盐。

5.式(Ia)的化合物

其中：

R²选自氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)和任选被氧代基和R^a取代的杂环；

或者任选当R²是C_5-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_5-7环烯基、C_6-14芳基或杂环时，R²可以稠合到5-7碳环或杂环上；

R^a和R^b独立地是氢、NO₂，OR^c，CN，N(R^cR^d)，C(O)R^c，C(O)C(O)R^c，C(O)N(R^cR^d)，C(O)C(O)N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，S(O)_mN(R^cR^d)，C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

任选地，R^a和R^b可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，以形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(R^cR^d)、C(O)、S(O)_m或S；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

任选地，R^c和R^d可以通过一个或多个环碳原子和/或环杂原子连接在一起，形成饱和或不饱和3-8元碳环或杂环，所述环碳原子和/或环杂原子包括N、O、C(O)和S(O)_m或S；

R³是氢、羟基、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、N(R^aR^b)或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、卤素、氧代基、

CN，NO₂，OR^a，N(R^aR^b)，S(O)_mR^a，SR^a，OS(O)_mR^a，S(O)_mOR^a，OS(O)_mOR^a，N(R^a)S(O)_mR^b，S(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mN(R^aR^b)，OS(O)_mN(R^aR^b)，N(R^a)S(O)_mOR^b，C(O)R^a，OC(O)R^a，C(O)OR^a，OC(O)OR^a，N(R^a)C(O)R^b，C(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)N(R^aR^b)，OC(O)N(R^aR^b)，N(R^a)C(O)OR^b，C(NR^a)＝N(R^b)，C(SR^a)＝N(R^b)，C(OR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(NR^aR^b)＝N(R^a)，N(R^a)C(SR^a)＝N(R^b)，N(R^a)C(OR^a)＝N(R^b)和任选被氧代基或R^a取代的杂环；

m是1或2；

或其可药用盐，条件是：

当R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基，或者R²是被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

6.按照权利要求5的式(Ia)的化合物，其中：

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)、或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b、或任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、OR^c、SR^c、C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环，所述每一基团可以任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基、

CN，NO₂，OR^c，N(R^cR^d)，S(O)_mR^c，SR^c，OS(O)_mR^c，S(O)_mOR^c，OS(O)_mOR^c，N(R^c)S(O)_mR^d，S(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mN(R^cR^d)，OS(O)_mN(R^cR^d)，N(R^c)S(O)_mOR^d，C(O)R^c，OC(O)R^c，C(O)OR^c，OC(O)OR^c，N(R^c)C(O)R^d，C(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)N(R^cR^d)，OC(O)N(R^cR^d)，N(R^c)C(O)OR^d，C(NR^cR^d)＝N(R^c)，C(SR^c)＝N(R^d)，C(OR^c)＝N(R^d)和杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

R^c和R^d独立地是氢、C_1-8烷基、C_1-8卤代烷基、C_3-7环烷基、C_6-14芳烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烯基、C_3-6炔基、C_6-14芳基或杂环；

或其可药用盐，条件是

当R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

7.按照权利要求5的式(Ia)的化合物，其中：

R²是

(a)氢；

(b)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、OR^a、N(R^aR^b)、C(O)R^a、C(O)N(R^aR^b)、或者任选被氧代基或R^a取代的杂环；或

(c)任选被S(O)_mR^a或R^a取代的C_6-14芳烷基；其中m是2

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b、或任选被氧代基或R^a取代的杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)；

其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用盐，条件是

当R²是C_1-8烷基、被其中R^a是C_1-8烷基的C(O)R^a取代的C_1-8烷基时，则R³不能是C_1-8烷基或被其中R^a是C_1-8烷基的OR^a取代的C_1-8烷基。

8.按照权利要求5的式(Ia)的化合物，其中：

R²是

(a)氢；

(b)被下列基团取代的C_1-8烷基：C_3-7环烷基、其中R^a是杂环的C(O)R^a、或任选被氧代基取代的杂环；或者

(c)任选被其中R^a是C_1-8烷基且m是2的S(O)_mR^a取代的C_6-14芳烷基；

R³是

(a)任选被下列基团取代的C_1-8烷基：C_1-8烷基、C_3-7环烷基、OR^a、SR^a、C(O)N(R^aR^b)、NR^aC(O)R^b、或任选被氧代基或R^a取代的杂环；其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

(b)C_3-7环烷基；

(c)C_1-8卤代烷基；

(d)任选被氧代基取代的杂环；或者

(e)N(R^aR^b)，其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基或杂环；

其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基；

或其可药用盐。

9.按照权利要求1的式(I)的化合物，其中R¹是一个或多个独立地选自下列基团的取代基：羟基、CN、N(R^aR^b)、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、卤素和C_1-8烷氧基；或其可药用盐。

10.按照权利要求5-7中的任何一项的式(Ia)的化合物，其中R²是任选被C(O)N(R^aR^b)取代的C_1-8烷基，其中R^a和R^b独立地是氢或C_1-8烷基，并且R³是任选被OR^a取代的C_1-8烷基，其中OR^a是氢或C_1-8烷基，或其可药用盐。

11.选自下列的化合物：

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N，4-二羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丙基-7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环庚基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环戊基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丁基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-2-氧代-N-(1-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-(环己基甲基)-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环己基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丙基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(四氢-2-呋喃基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(六氢-1H-氮杂_-1-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

苄基-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丙基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丁基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丙基-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丁基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丁基-4-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-(2-呋喃基甲基)-4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丁基-4-羟基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[(4-氨基苯基)甲基]-N-环丁基-4-羟基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

及其可药用盐。

12.选自下列的化合物：

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-环丙基-7-(4-氟苄基)-4-羟基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羟基-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-1-(环丙基甲基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

及其可药用盐。

13.选自下列的化合物：

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺钠盐；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羟基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

N-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-4-酚钠；

及其可药用盐。

14.选自下列的化合物

7-苄基-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

(±)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-(3-羟基丙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-1-(3-羟基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-(4-氟苄基)-4-羟基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氢-1H-氮杂_-1-基)丙基]-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺；

及其可药用盐。

15.选自下列实施例的化合物及其可药用盐：实施例2、9、10、12、17、28、36、37、45、49、50、54、62、64、83、84、85、86、89、91、93、94、95、96、97、98、99、101、102、104、105、106、107、237。

16.选自下列实施例的化合物及其可药用盐：实施例73，114，116，122，125，145，146，148，149，153，154，155，156，162，168，169，170，173，180，185，186，188，189，190，203，206，208，209，210，227，231，234，237，245，253，260，261，262，279，292，296，297，301，302，310，327，339，340，343，359，360，363，366，367，377，380，381，382，383，394，408，409，410，411，428，429，431，434，463，465，471，472，473，476，477，484，495，515，516，519，521，522，524，525，528，535，548，549，554，557，564，566，568，569，574，576，577，579，580，581，582，583，584，588，589，591，593，595，596，598，599，601，602，603，604，624，626，627，628，629，631，633，634，636，637，638，642，646，657，660，662，663，665，669，671，673，674，677，680，681，684，688，690，691，693，694，696，697，698.

17.选自下列实施例的化合物及其可药用盐：实施例12、36、37、49、84、89、91、93、95、96、101、237。

18.选自下述的化合物及其可药用盐：7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-N-(2-羟基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟苄基)-4-羟基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酰胺。

19.按照权利要求1-18中任一项的化合物，其中可药用盐是钠盐。

20.治疗人类病毒感染的方法，包括向所述人类给药抗病毒有效量的按照权利要求1-18中任一项的化合物。

21.按照权利要求20的方法，其中病毒感染是HIV感染。

22.用于医疗的权利要求1-18中任一项的化合物。

23.权利要求1-18中任一项的化合物在制备用于治疗或预防病毒感染的药物中的应用。

24.权利要求23的应用，其中病毒感染是HIV感染。

25.包含有效量的权利要求1-18中任一项的化合物以及可药用载体的药物组合物。

26.片剂或胶囊剂形式的按照权利要求25的药物组合物。

27.液体或悬浮液形式的按照权利要求25的药物组合物。

28.治疗人类病毒感染的方法，所述方法包括向所述人类给药包含权利要求1-18中任一项的化合物和另一治疗药物的组合物。

29.按照权利要求28的方法，其中病毒感染是HIV感染。

30.按照权利要求25的组合物，其中所述组合物包含至少一种选自下列的另外的治疗药物：(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羟基甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韦]，9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羟基甲基)2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷类似物-G)，TMC-114，BMS-232632，无环核苷[例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和喷昔洛韦)，无环核苷膦酸盐[例如(S)-1-(3-羟基-2-磷酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)，[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]亚膦基]二(氧亚甲基)-2，2-二甲基丙酸(二-POM PMEA，阿德福韦二匹伏酯)，[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替诺福韦)，(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸二-(异丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)，核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基腙和羟基脲)，核苷逆转录酶抑制剂(例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT，齐多夫定)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC，扎西他滨)、2′，3′-双脱氧腺苷、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI，去羟肌苷)、2′，3′-双脱氢胸苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环(DAPD)、3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脱氧-5-碘代-脲苷(碘苷)、as(-)-顺式-1-(2-羟基甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、或顺式-1-(2-(羟基甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-双脱氧-3′-氟脲苷、(-)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(阿巴卡韦)、9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和利巴韦林)；蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普那韦、沙奎那韦、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代-丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂_-2-酮二甲磺酸酯(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺酰基氨基]苯基]丙基]-4-羟基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氢-2-吡喃酮(替拉那韦)、N′-[2(S)-羟基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔-亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-N^α-(甲氧基羰基)-N’-[4-(2-吡啶基)苄基]-L-叔-亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羟基-3(S)-(3-羟基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羟基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基)戊酰胺(MK-944A)，和GW433908)，干扰素例如α-干扰素，肾排泄抑制剂例如丙磺舒，核苷转运抑制剂例如双嘧达莫；己酮可可碱，N-乙酰半胱氨酸(NAC)，丙环司坦，α-天花粉蛋白，膦甲酸，以及免疫调节剂例如白介素II或胸腺素，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，红细胞生成素，可溶性CD₄及其基因工程衍生物，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)例如，TMC-120、TMC-125、萘韦拉平(BR-RG-587)、α-((2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙酰胺(洛韦胺)、1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲基亚磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪单甲磺酸盐(地位韦啶)、(10R，11S，12S)-12-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氢-2H，6H，10H-苯并(1，2-b：3，4-b’：5，6-b”)三吡喃-2-酮((+)红厚壳属植物提取物)、(4S)-6-氯-4-[1E)-环丙基乙烯基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸盐(卡普韦林)，糖蛋白120拮抗剂[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]，细胞因子拮抗剂[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、和1，11-(1，4-亚苯基二(亚甲基))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八盐酸盐(AMD-3100)，以及融合抑制剂例如T-20和T-124。

31.按照权利要求28的方法，其中所述治疗药物选自下列药物：

(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羟基甲基)环丁基]鸟嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韦]，9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羟基甲基)2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷类似物-G)，无环核苷[例如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦和喷昔洛韦)，无环核苷磷酸盐[例如(S)-1-(3-羟基-2-磷酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)，[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亚膦基]二(甲醛)-2，2-二甲基丙酸(二-POM PMEA，阿德福韦二匹伏酯)，[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替诺福韦)，(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸二-(异丙氧基羰基氧基甲基)酯(二-POC-PMPA)，核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基腙和羟基脲)，核苷逆转录酶抑制剂(例如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT，齐多夫定)、2′，3′-双脱氧胞苷(ddC，扎西他滨)、2′，3′-双脱氧腺苷、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI，去羟肌苷)、2′，3′-双脱氢胸苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环(DAPD)、3′-叠氮基-2′，3′-双脱氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脱氧-5-碘代-脲苷(碘苷)、as(-)-顺式-1-(2-羟基甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、或顺式-1-(2-(羟基甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脱氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-双脱氧-3′-氟脲苷、(-)-顺式-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇(阿巴卡韦)、9-[4-羟基-2-(羟基甲基)丁-1-基]-鸟嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和利巴韦林)，蛋白酶抑制剂(例如茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普那韦、沙奎那韦、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代-丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂_-2-酮二甲磺酸酯(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺酰基氨基]苯基]丙基]-4-羟基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氢-2-吡喃酮(替拉那韦)、N′-[2(S)-羟基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔-亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-N^α-(甲氧基羰基)-N’-[4-(2-吡啶基)苄基]-L-叔-亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羟基-3(S)-(3-羟基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基苄基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羟基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基)戊酰胺(MK-944A)，和GW433908)，干扰素例如α-干扰素，肾排泄抑制剂例如丙磺舒，核苷转运抑制剂例如双嘧达莫；己酮可可碱，N-乙酰半胱氨酸(NAC)，丙环司坦，α-天花粉蛋白，膦甲酸，以及免疫调节剂例如白介素II或胸腺素，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，红细胞生成素，可溶性CD₄及其基因工程衍生物，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)[例如萘韦拉平(BR-RG-587)、α-((2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙酰胺(洛韦胺)、1-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲基亚磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪单甲磺酸盐(地位韦啶)、(10R，11S，12S)-12-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氢-2H，6H，10H-苯并(1，2-b：3，4-b’：5，6-b”)三吡喃-2-酮((+)红厚壳属植物提取物)、(4S)-6-氯-4-[1E)-环丙基乙烯基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫代-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸盐(卡普韦林)，糖蛋白120拮抗剂[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]，细胞因子拮抗剂[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、和1，11-(1，4-亚苯基二(亚甲基))二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷八盐酸盐(AMD-3100)，以及融合抑制剂例如T-20和T-1249。

32.式4h化合物的制备方法

其中R¹是一个或多个独立地选自下列的取代基：氢、羟基、CN、N(R^aR^b)、C_1-8烷基、C_3-7环烷基、卤素和C_1-8烷氧基，其中R^a和R^b独立地是氢、NO₂、OR^c、C(O)R^c、任选被OR^c取代的C_1-8烷基、C_6-14芳基、S(O)₂mR^c或杂环，其中R^c是氢、C_1-8烷基或C_6-14芳基，并且

其中m是1或2；

所述方法包括：

(a)用烷基锂试剂或镁处理式4a化合物

(b)使式4a化合物与式4b化合物反应

以形成式4c化合物

(c)将式4c化合物还原以形成式4d化合物

(d)在酸溶剂中将式4d化合物硝化以形成式4e化合物

(e)在惰性溶剂中用三溴氧化磷处理式4e化合物以形成式4f化合物

(f)在钯存在下将式4f化合物羰基化以形成式4g化合物

(g)将式4g化合物还原以形成式4h化合物。