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CN114605437A - 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺 - Google Patents

连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺 Download PDF

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CN114605437A
CN114605437A CN202210349198.9A CN202210349198A CN114605437A CN 114605437 A CN114605437 A CN 114605437A CN 202210349198 A CN202210349198 A CN 202210349198A CN 114605437 A CN114605437 A CN 114605437A
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CN
China
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pot
compound
telaprevir
acid
reaction
Prior art date
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Pending
Application number
CN202210349198.9A
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Inventor
赵长阔
王先恒
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Zunyi Medical University
Original Assignee
Zunyi Medical University
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D498/18—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种连续一锅法制备3个“替拉韦”药物的合成工艺，包括：(1)、4‑甲氧基乙酰乙酸甲酯、DMF‑DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；(2)、化合物4、相应的手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI；(3)、化合物VI、相应的氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在LiBr作用下“一锅”反应后，分别得到三个“替拉韦”抗艾滋病药物‑卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦。在本发明合成化合物4、VI及VIII的一锅法工艺中，每一锅反应均无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本，易于工业化生产等优点。

Description

连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺
技术领域
本发明属于化学原料药的制备合成领域。具体涉及到连续一锅法制备三个“替拉韦”抗艾滋病药物(包括卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦)的合成工艺。
背景技术
HIV病毒是一种逆转录病毒，与其增殖有关的酶有逆转录酶，蛋白酶及整合酶。20世纪80到90年代HIV病毒逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂的出现，使艾滋病从一种迅速导致死亡的疾病转变为一种慢性疾病，但是这两类药物存在一些缺陷，例如药物毒副作用、耐药性。整合酶抑制剂是最新一代抗艾滋病药物。Dolutegravir(本文英译为多替拉韦)由ViiV Healthcare公司于2013年首次获得美国FDA批准上市，Bictegravir(本文英译为比克替拉韦) 由Gilead公司开发；Cabotegravir(本文英译为卡博替拉韦)也由ViiVHealthcare公司开发。
Figure BDA0003578676050000011
葛兰素公司在专利申请WO2011119566中报道了一种由4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为起始原料合成多替拉韦的方法，包括以下8步反应，详见下式。
Figure BDA0003578676050000012
Figure BDA0003578676050000021
上述反应式所示的多替拉韦的合成方法包括了8步反应，反应步骤多，生产成本高。
为了减少药物合成步骤，减低生成成本，本课题组开发了一种连续一锅法制备多替拉韦的合成工艺。由于卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦这3个药物在化学结构上极为相似，而且拥有共同的合成中间体-化合物4，该方法被成功应用该三个“替拉韦”抗艾滋病药物的合成制备中。
发明内容
本发明提供了一种一锅法制备三个“替拉韦”抗艾滋病药物(包括卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦)的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：
在第一锅反应容器中制备得到化合物4。
在第二锅反应容器中制备得到中间体VI。
在第三锅反应容器中制备得到目标“替拉韦”药物VIII。
进一步的，本发明提供了一种连续一锅法制备3个“替拉韦”药物的合成工艺，包括：
1)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；
2)、化合物4、手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI；
3)、化合物VI、氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在路易斯酸催化下“一锅”反应合成得到本申请所述的“替拉韦”药物。如下所示。
Figure BDA0003578676050000022
上述合成化合物4、VI及VIII的“一锅”反应指的是在一锅反应容器进行的反应，“一锅”反应的本质在于无需分离和纯化“一锅”反应得到的中间产物。
本发明的实施方案中，在第一锅反应容器中制备得到化合物4的工艺是：将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯置于反应容器中，在该反应容器中与DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”合成得到化合物4。在合成化合物4的工艺中，无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本。
本发明的实施方案中，在第二锅反应容器中制备得到化合物VI的工艺是：将化合物6 置于反应容器中，与相应的手性氨基醇以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI。在合成化合物VI的工艺中，无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本。
在第二锅反应中，当手性氨基醇分别选自(S)-2-氨基丙醇、(R)-3-氨基丁醇和(1R,3S)-3- 氨基环戊醇，分别得到用于合成卡博替拉韦、多替拉韦、比克替拉韦的中间体-化合物VIa,VIb, VIc。
进一步，在第二锅反应中，所述手性氨基醇的盐选自盐酸盐，硫酸盐的一种；优选盐酸盐。
进一步，在第二锅反应中，所述的酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸中的一种与乙酸形成的混酸，优选甲磺酸与乙酸的混酸。
本发明的实施方案中，在第三锅反应容器中制备得到“替拉韦”药物(在本申请中化合物编号为VIII)的工艺是：将化合物VI置于反应容器中，与氟代苄胺在耦合剂及有机碱催化剂作用下发生偶联，并在路易斯酸(例如MgBr2、LiCl或LiBr)作用下“一锅”反应合成得到本申请所述的“替拉韦”药物VIII。在合成化合物VI的工艺中，无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本。
在第二锅反应中，当氟代苄胺选自2,4-二氟苯胺，得到用于合成卡博替拉韦(化合物 VIIIa)及多替拉韦(化合物VIIIb)，当氟代苄胺选自2,4,6-三氟苯胺，得到用于合成比克替拉韦(化合物VIIIc)，详见以下反应式。
进一步，在第三锅反应中，所述耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)中的一种，优选EDCI。
进一步，在第三锅反应中，所述有机碱催化剂选自三乙烯二胺(DABCO)，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)，吡啶；优选DMAP。
进一步，在第三锅反应中，所述路易斯酸选自MgBr2、LiCl、LiBr中的一种，优选MgBr2， LiBr。
在上述合成及制备工艺中，反应溶剂、反应温度、反应时间本领域技术人员可根据有机化学的基本原理进行适当选择。例如，反应溶剂可以依据反应对温度、溶剂极性的需求，从 N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF)、二甲基亚砜(缩写DMSO)、二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿、乙腈、四氢呋喃中等选取。反应温度可依据反应类型适当选取。反应中，可以用色谱法、液质连用谱来监控反应进程。色谱法中，可适用薄层色谱，还可用气相色谱法或液相色谱法如HPLC代替等。反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。本发明中，(S)-2-氨基丙醇、(R)-3-氨基丁醇和(1R,3S)-3-氨基环戊醇也可以选用其盐酸盐。
本发明的有益之处在于：本发明提供了式I所示的3个“替拉韦”药物新的合成工艺中，在上述的合成化合物4、VI及VIII的一锅法工艺中，每一锅反应均无需进行任何中间产物的分离纯化，极大简化了生产工艺的流程和成本，易于工业化生产等优点。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中使用的4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，草酸二甲酯、甲磺酸、DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)、(S)-2-氨基丙醇、(R)-3-氨基丁醇和(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐,醋酸、MgBr2，LiBr来自中国国药集团。
以下实施例中，英语缩写h代表小时，TLC代表薄层层析，mL代表毫升，N代表mol/L的浓度。
第一部分：第一锅反应
Figure BDA0003578676050000041
实施例1、化合物4的制备
将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯8mL(61.80mmol)、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)9.6mL(72.26mmol)于150mL的圆底烧瓶中室温搅拌1.5小时，溶液由黄色变成棕黄色，TLC薄层层析法跟踪，化合物1(结构式见式1，在本锅反应中无需分离) 的Rf＝0.137(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝5：1，在紫外灯254nm处观察)。在反应液中加入20mL甲醇稀释并加入氨基乙醛缩二甲醇6.68mL(61.31mmol)，室温搅拌1h，溶液变为酒红色，TLC薄层层析法跟踪，化合物2(结构式见式1，在本锅反应中无需分离)的Rf＝0.557 (在紫外灯254nm处观察，展开剂：乙酸乙酯)。停止反应并蒸发浓缩成红棕色油状液体。该残留物加入甲醇45.2mL溶解，草酸二甲酯18.34g(155.34mmol)，待草酸二甲酯完全溶解后，控制温度在25℃以下，分批加入氢化锂LiH 108.67mmol，溶液成棕红色悬浮液，加入完毕之后，将反应液放置在40℃的油浴锅中反应14小时后，溶液由悬浮液变成砖红色溶液；将所得反应液冷却至-5℃并加入无水氢氧化锂5.94g(123.8mmol)同时控制温度在在 3-5℃的环境中，反应液由砖红色变成橙黄色悬浮液，反应2小时后，加入2N盐酸146.8mL 进行淬灭反应，控制反应温度低于5℃下进行。加入180mL乙酸乙酯进行萃取并将温度升至20℃，抽滤，固体弃去；收集液相并将其分液，收集有机相，同时在有机相中加入90mL 的水，减压浓缩，抽滤，收集滤饼并于50℃真空干燥，得到化合物4为白色固体，Rf＝0.35 (展开剂：乙酸乙酯，在紫外灯254nm下观察),12.51g,产率：65％，m.p.111.3℃.1H NMR (400MHz,CDCl3)δ＝8.40-8.42(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.10-4.14(m,2H),3.98(s,3H),3.97 (s,3H),3.38(s,3H),3.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝174.86,165.99,161.60, 148.65,145.47,136.59,116.53,102.31,60.97,57.26,55.97,53.77.
第二部分：第二锅反应
实施例2、化合物VIa(合成Cabotegravir的中间体)的制备
称取实施例1中得到的中间体缩醛(化合物4,1g,3.2mmol)溶解在50mL CH3CN中。在室温下加入HOAc(1mL)和CH3SO3H(0.3mL，5.7mmol)的CH3CN(50mL)溶液和(S)-2-氨基丙醇(705mg，9.4mmol)，将混合物回流30小时。浓缩混合物，将残余物重新溶解在 CH2Cl2(100mL)中。添加1N的HCl(50mL)后，所得混合物分层，水层用CH2Cl2(150mL× 2)萃取，合并有机层并浓缩。加入MeOH(80mL)并再次浓缩所得混合物。加入MeOH(50mL) 后将所得混合物加热回流2小时，逐渐冷却至20℃并在20℃保持15小时。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物VIa(746mg,80％)，为白色固体，Rf＝0.69(展开剂：乙酸乙酯，在紫外灯254nm下观察)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝8.43(s,1H),5.39(dd,J＝9.9, 3.4Hz,1H),4.56(dd,J＝12.4,3.4Hz,1H),4.47–4.33(m,2H),4.07(s,3H),3.96(dd,J＝12.1, 10.2Hz,1H),3.71(t,J＝7.5Hz,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝176.16,165.78,153.85,152.48,143.04,131.51,116.04,82.38,73.15,61.60,55.74,52.20,17.02.
实施例3、化合物VIb(合成Dolutegravir的中间体)的制备
称取实施例1中得到的中间体缩醛(化合物4,20g,63mmol)溶解在100mL CH3CN中。在室温下加入HOAc(100mL)和CH3SO3H(1.2mL，18.5mmol)和(R)-3-氨基-1-丁醇 (16.73g，188mmol)的CH3CN溶液(100mL)，并将混合物回流15小时。浓缩混合物，并将残余物重新溶解在CH2Cl2(200mL)中。添加稀HCl(1N，100mL)并分离各层。水层用 CH2Cl2(100mL×2)萃取，合并有机层并浓缩。加入MeOH(50mL)并将所得混合物加热回流 2小时，有黄色固体从反应液中析出。停止反应，冷却至室温，过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物VIb(12.6g,收率65％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝15.02(d, J＝16.7Hz,1H),8.42(d,J＝11.8Hz,1H),5.29(dd,J＝5.4,3.9Hz,1H),4.97(q,J＝6.4Hz,1H), 4.52(t,J＝4.5Hz,1H),4.43(dd,J＝13.6,3.5Hz,1H),4.26(dd,J＝13.6,5.8Hz,1H),4.13(d,J ＝4.5Hz,1H),4.05(d,J＝13.0Hz,2H),3.98(d,J＝2.2Hz,3H),3.96(d,J＝2.9Hz,1H),3.39(s, 3H),2.22-2.09(m,1H),1.52(dd,J＝13.9,1.6Hz,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝173.23,164.17,162.24,149.45,144.64,135.03,130.77,130.73,130.67,119.35, 111.34,111.30,111.13,111.09,103.81,102.73,60.78,56.81,55.72,53.47,36.60,36.56.HRMS (ESI-TOF):309.1166[M+1].
实施例4、化合物VIc(合成Bictegravir的中间体)的制备
称取实施例1中得到的中间体缩醛(化合物4,1g,3.2mmol)溶解在50mL CH3CN中。在室温下加入HOAc(1mL)和CH3SO3H(0.3mL，5.7mmol)的CH3CN(50mL)溶液和(1R,3S)-3- 氨基环戊醇(1.29g，9.4mmol)，将混合物回流30小时。浓缩混合物，将残余物重新溶解在CH2Cl2(100mL)中。添加1N的HCl(50mL)后，所得混合物分层，水层用CH2Cl2(150mL× 2)萃取，合并有机层并浓缩。加入MeOH(80mL)并再次浓缩所得混合物。加入MeOH(50mL) 后将所得混合物加热回流2小时，逐渐冷却至20℃并在20℃保持15小时。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物VIa(634mg,62％)，为微黄固体，Rf＝0.38(展开剂：DCM:CH3OH ＝97:3，在紫外灯254nm下观察)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70(s,1H),5.40(dd,J ＝9.7,3.8Hz,1H),5.07(d,J＝4.0Hz,1H),4.70(dd,J＝12.9,3.8Hz,1H),4.07(dd,J＝12.8,9.7 Hz,1H),3.81(s,3H),1.89(s,2H),1.88(s,1H),1.76(d,J＝10.7Hz,2H),1.52(dt,J＝12.3,3.3 Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝176.04,165.67,153.30,151.69,144.06,133.00, 115.10,76.61,74.13,60.94,54.09,51.01,38.10,28.90,27.86.
第三部分：第三锅反应
实施例5、化合物VIIIa(Cabotegravir)的制备
称取实施例2中得到的化合物VIa(2g,6.8mmol)溶解在100mL CH3CN中，添加EDCI(3.87g,20.2mmol)、DMAP(334mg,2.7mmol)和2,4-二氟苄胺(1.17g,8.2mmol)以形成悬浮溶液。将混合物在油浴中加热至80℃，2小时后完全溶解。然后加入LiBr(1g,12mmol)。4 小时后，过滤收集产物，真空干燥，得到白色固体标题化合物VIIIa(Cabotegravir)(2.5g，收率90％)。Rf＝0.31(DCM:CH3OH＝97:3).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.24(s,1H), 7.86(s,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝9.4Hz,1H),7.02–6.92(m,1H),5.16(dd,J＝ 9.9,4.0Hz,1H),4.67(dt,J＝20.1,10.3Hz,2H),4.29(t,J＝7.7Hz,1H),4.17(d,J＝14.4Hz,2H),3.60(t,J＝7.6Hz,1H),3.54–3.42(m,1H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝177.55,165.46,164.68,159.27,136.60,131.16,115.15,111.83,111.61,109.99, 109.78,104.42,104.16,103.91,81.52,72.67,54.19,51.59,35.90,17.28.
实施例6、化合物VIIIb(Dolutegravir的中间体)的制备
称取实施例3中得到的化合物VIb(10g,32mmol)溶解在300mL CH3CN中，添加EDCI(20.0g,104mmol)、DMAP(1.72g,14.1mmol)和2,4-二氟苄胺(5.85g,40.9mmol)以形成悬浮溶液。将混合物在油浴中加热至80℃，2小时后完全溶解。然后加入LiBr(5.5g,62mmol)。 4小时后，过滤收集产物，真空干燥，得到白色固体标题化合物VIIIb(Dolutegravir(8.0g，收率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝12.48(s,1H),10.33(t,J＝4Hz,1H),8.47(s,1H),7.35(q,J＝4Hz,1H),7.20(td,J＝8Hz,4Hz,1H),7.02(dd,J＝8Hz,4Hz,1H),5.42(t,J＝8Hz,1H), 4.76(t,J＝8Hz,1H),4.57(d,J＝4Hz,1H),4.51(d,J＝4Hz,2H),4.33(q,J＝8Hz,1H),4.00(t,J ＝12Hz,1H),3.88-3.85(d,J＝4Hz，1H),2.03-1.94(m,1H),1.51(d,J＝12Hz,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ＝174.23,170.89,164.35,164.15,162.22,155.74,153.63,142.92,140.43,130.58, 130.07,121.65,116.88,116.80,115.52,115.42,110.99,110.77,103.51,103.26,102.99,76.43, 76.28,62.36,62.01,60.34,53.07,52.04,48.08,45.05,44.85,36.00,29.12,14.74,14.27.
实施例7、化合物VIIIc(Bictegravir)的制备
称取实施例4中得到的化合物VIc(1.80g,5.6mmol)溶解在100mL CH3CN中，添加EDCI (3.87g,20.2mmol)、DMAP(334mg,2.7mmol)和2,4,6-三氟苄胺(1.32g,,8.2mmol)以形成悬浮溶液。将混合物在油浴中加热至80℃，2小时后完全溶解。然后加入LiBr(1g,12mmol)。4小时后，过滤收集产物，真空干燥，得到标题化合物VIIIc(Bictegravir)(2.14g,收率85％)，为白色固体。Rf＝0.38(DCM:CH3OH＝97:3).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.32(s,1H), 10.25(s,1H),8.25(s,1H),6.61(t,J＝8.0Hz,2H),5.36(dd,J＝9.4,4.0Hz,1H),5.25(d,J＝9.5 Hz,1H),4.65–4.58(m,2H),4.24(dd,J＝13.1,4.1Hz,1H),3.95(dd,J＝12.8,9.3Hz,1H),3.43 (d,J＝1.1Hz,1H),2.12–1.89(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝171.13,163.70,160.45, 155.68,140.21,116.27,115.78,100.48,100.23,100.20,100.18,99.95,99.93,77.28,74.24,53.36, 51.27,37.89,30.59,28.98,27.85.
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (11)

1.一种一锅法制备三个“替拉韦”药物-卡博替拉韦、多替拉韦和比克替拉韦的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第一锅反应容器中制备得到化合物4。
2.根据权利要求1所述的“替拉韦”药物的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第二锅反应容器中制备得到中间体VI。
3.根据权利要求1所述的“替拉韦”药物的合成工艺，包括以下在一锅反应容器中的操作工艺：在第三锅反应容器中制备得到目标“替拉韦”药物VIII。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，包括以下连续三个在一锅反应容器中的操作工艺：
1)、4-甲氧基乙酰乙酸甲酯、DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”反应合成得到化合物4；
2)、化合物4、手性氨基醇的盐以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI；
3)、化合物VI、氟代苄胺在耦合剂和有机碱作用下发生偶联，并在路易斯酸催化下“一锅”反应合成得到本申请所述的“替拉韦”药物；
Figure FDA0003578676040000011
5.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，第一锅反应容器中：将4-甲氧基乙酰乙酸甲酯置于反应容器中，在该反应容器中与DMF-DMA、草酸二甲酯以及氨基乙醛缩二甲醇“一锅”合成得到化合物4。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第二锅反应容器中制备得到化合物VI的工艺是：将化合物6置于反应容器中，与相应的手性氨基醇以及酸催化剂在反应溶剂中“一锅”反应合成得到化合物VI。
7.根据权利要求6所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第二锅反应，当手性氨基醇分别选自(S)-2-氨基丙醇、(R)-3-氨基丁醇和(1R,3S)-3-氨基环戊醇，分别制备得到用于合成卡博替拉韦、多替拉韦、比克替拉韦的中间体-化合物VIa,VIb,VIc。
8.根据权利要求7所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，所述的酸催化剂选自对甲苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸中的一种与乙酸形成的混酸，优选甲磺酸与乙酸的混酸。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：将化合物VI置于反应容器中，与氟代苄胺在耦合剂及有机碱催化剂作用下发生偶联，并在路易斯酸作用下“一锅”反应合成得到所述的“替拉韦”药物VIII；当氟代苄胺选自2,4-二氟苯胺，得到用于合成卡博替拉韦及多替拉韦，当氟代苄胺选自2,4,6-三氟苯胺，得到用于合成比克替拉韦。
10.根据权利要求9所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：所述耦合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑、N,N'-羰基二咪唑，优选EDCI。
11.根据权利要求9所述的“替拉韦”药物的合成工艺，其特征在于，在第三锅反应中：所述路易斯酸选自MgBr2、LiCl、LiBr中的一种，优选MgBr2，LiBr。
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