CN109384753B - 一种2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法 - Google Patents
一种2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，提供了一种2‑苯基‑3‑甲基苯并呋喃化合物的合成方法。反应通式如下所示，该方法的反应底物为不同取代的3‑苯并呋喃甲基苯基醚，在无催化剂和无溶剂条件下通过搅拌加热促进反应进行。此反应可重排生成一系列2‑苯基‑3‑甲基苯并呋喃类化合物，具有操作简单、应用范围广、副产物少、收率高和反应绿色的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法。具体涉及具有特定取代的3-苯并呋喃甲基苯基醚在无催化剂和无溶剂存在的条件下，经重排生成2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的方法。
背景技术
2-苯基-3-甲基苯并呋喃是一类从植物中分离得到结构多样且具有多种活性的天然产物，由于其广泛的生物活性一直以来吸引了很多科学家的注意，是可以作为药物开发的一类先导化合物。多种以2-苯基-3-甲基苯并呋喃为骨架的天然产物都具有多样的生物活性以及药理作用，比如抗菌活性(J.Nat.Prod.2006,69,121-124.)，抗氧化活性(Biosci.Biotechnol.Biochem.2001,65,1402-1405.)，抗肿瘤活性(Chem.Commun.2009,14,1879-1881.)，抗糖尿病活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,5398-5401.)，以及抗炎活性(J.Nat.Prod.2014,77,1297-1303)。因此，2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物无论是在生物活性方面，还是在药物或天然产物全合成应用方面均有重要的研究意义。目前已经报道的有关2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物合成的方法主要是通过昂贵的金属催化剂的催化偶联来实现的。
2004年，Gillmore课题组发现了通过Pd2(dba)3催化，可以通过构建分子内的C-O键，合成取代的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物，收率在80％左右。然而此方法需要用价格昂贵的催化剂(Org.Lett.2004,6,4755-4757.)。
2004年，Naito课题组发现了三氟乙酰三氟甲磺酸酯和4-二甲氨基吡啶催化肟醚类化合物在0℃反应1.5-5小时可以发生酰化和重排得到取代的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物，收率在15-99％之间。然而此方法的缺点也是需要用价格昂贵的三氟乙酰三氟甲磺酸酯作为催化剂(Org.Lett.2004,6,1761-1763.)。
2006年，Sanz课题组报道了合成2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的方法。通过锂卤交换和苄位亚甲基锂化反应与羧酸酯环化，在氯化铟催化下脱水，得到取代的2-苯基-3-甲基苯并呋喃化合物，收率在35-73％之间(J.Org.Chem.2006,71,4024-4027.)。
2011年，Jumbam课题组通过2-乙酰苯甲酸苯酯在三氯化钛或者四氯化钛催化下在四氢呋喃中回流48小时进行环合反应得到2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物，收率在65-76％之间(Bull.Chem.Soc.Ethiop.2011,25,157-160.)。
2015年，Chung课题组通过3-甲基苯并呋喃和碘苯在醋酸钯和碳酸银催化下发生偶联反应得到2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物，收率为40％(Chem.Commun.,2015,51,14543-14546.)。
2015年，Li课题组通过铑催化的N-苯氧乙酰胺C-H活化反应得到2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物(J.Org.Chem.2015,80,10686-10693)。
综上所述，2-苯基-3-甲基苯并呋喃类天然产物结构多样，且具有多方面的生物活性，在很多方面都具有非常重要的作用，已知的合成2-苯基-3-甲基苯并呋喃类似物反应条件需要的催化剂价格昂贵，且溶剂对环境污染。根据反应的原子经济性原则，最理想、经济、绿色的反应应该是避免使用价格昂贵催化剂和污染环境的溶剂，减少环境不友好的副产物的产生。但现有技术中，尚未有这样一个不需要催化剂和溶剂方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是克服现有技术中催化剂昂贵，环境污染严重的缺陷，提供了一种首次以3-苯并呋喃甲基苯基醚类化合物作为底物不需要催化剂和溶剂通过加入硅胶作为添加物能够降低反应温度提高反应收率经重排反应合成2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的新方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
在无催化剂无溶剂加热的条件下，通过3-苯并呋喃甲醇类化合物和苯酚类化合物经过mitsunobu反应制得的3-苯并呋喃甲基苯基醚经重排生成2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物。化学反应通式如下所示：
其中，R1，R2为氢、苄氧基、C1-C4烷氧基。
本发明的制备方法如下：
1.加料
将3-苯并呋喃甲基苯基醚底物加入到圆底烧瓶中，然后加入摩尔体积用量为底物1-10倍的反应介质，再加入用量1-3倍重量比的硅胶，将介质通过旋转蒸发仪蒸干。所述的反应介质为：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、四氢呋喃，优选为：二氯甲烷，其用量为：底物摩尔体积的1-10倍，优选5倍摩尔体积。2.反应
在温度为120-160℃条件下搅拌反应，反应时间为3-5h，以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:50/1～2/1)或正己烷/乙酸乙酯(v/v:50/1～2/1)或者石油醚/正己烷/乙酸乙酯(v/v/v:25/25/1～1/1/1)
3.反应液后处理
将冷却后的反应物，用硅胶对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:50/1～2/1)或正己烷/乙酸乙酯(v/v:50/1～2/1)或者石油醚/正己烷/乙酸乙酯(v/v/v:25/25/1～1/1/1)体系。
本发明的优点是从3-苯并呋喃甲基苯基醚出发，无需催化剂和溶剂加热条件下即可生成2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物，反应应用范围比较广，底物也较为廉价易得，反应操作简单方便。相对于现有技术中的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物合成方法，该方法符合绿色化学的概念，还保证了较高的反应收率。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1
将底物1(1mmol)溶于均三甲苯(2mL)中，将反应混合物加热到180℃，搅拌反应4小时，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标产物a，收率35％。其反应方程式为：
产物a的波谱数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,5H),7.33(m,2H),7.25(m,5H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.12(s,2H),5.04(s,2H),5.02(s,2H),2.09(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.7,158.6,157.3,156.7,155.6,143.9,137.1,136.8,136.7,128.8,128.7,128.6,128.3,128.1,127.8,127.7,127.6,127.1,124.1,119.7,115.8,112.2,100.4,97.3,94.7,94.2,70.8,70.6,70.30,9.26；HRMS(ESI):m/z:Calcd.for C36H30O5[M+H]+543.2166,Found 543.2173。
实施例2
将底物1(1mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入ZnCl2(0.2mmol,27mg)，将反应混合物加热到140℃，搅拌反应4小时，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标产物a，收率40％。其反应方程式为：
产物a的波谱数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,5H),7.33(m,2H),7.25(m,5H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.12(s,2H),5.04(s,2H),5.02(s,2H),2.09(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.7,158.6,157.3,156.7,155.6,143.9,137.1,136.8,136.7,128.8,128.7,128.6,128.3,128.1,127.8,127.7,127.6,127.1,124.1,119.7,115.8,112.2,100.4,97.3,94.7,94.2,70.8,70.6,70.30,9.26；HRMS(ESI):m/z:Calcd.for C36H30O5[M+H]+543.2166,Found 543.2173。
实施例3
将底物1(1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入硅胶(1g)，减压蒸馏将二氯甲烷蒸干，将反应混合物加热到140℃，搅拌反应4小时，反应完成后，用快速柱层析的方法分离得到目标产物a，收率75％。其反应方程式为：
产物a的波谱数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(d,J＝7.1Hz,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,5H),7.33(m,2H),7.25(m,5H),7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.93(s,1H),5.12(s,2H),5.04(s,2H),5.02(s,2H),2.09(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.7,158.6,157.3,156.7,155.6,143.9,137.1,136.8,136.7,128.8,128.7,128.6,128.3,128.1,127.8,127.7,127.6,127.1,124.1,119.7,115.8,112.2,100.4,97.3,94.7,94.2,70.8,70.6,70.30,9.26；HRMS(ESI):m/z:Calcd.for C36H30O5[M+H]+543.2166,Found 543.2173。
实施例4
将反应底物1改为反应底物2,其他同实施例3，得到目标化合物b，反应收率63％。其反应方程式为：
产物b的波谱数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.47(t,J＝8.3Hz,4H),7.42(m,5H),7.35(m,3H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.66(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.14(s,2H),5.10(s,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.5,136.9,136.8,129.9,128.8,128.2,128.1,127.7,126.6,119.6,112.6,112.0,110.0,108.0,103.0,97.2,70.8,70.2,9.3；HRMS(ESI):m/z:Calcd.forC29H24O4[M+H]+437.1747,Found 437.1750。
实施例5
将反应底物1改为反应底物3，其他同实施例3，得到目标化合物c，反应收率为79％。其反应方程式为：
产物c的波谱数据为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.63(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.58(t,J＝2.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),5.15(d,J＝0.6Hz,2H),5.12(s,2H),3.80(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.0,16.0,157.5,156.6,142.5,136.9,130.1,128.8,128.2,127.6,120.5,120.4,116.8,112.8,106.9,109.8,101.5,97.5,70.7,61.4,55.4；HRMS(ESI):m/z:Calcd.for C23H20O4[M+H]+361.1434,Found 361.1439。
Claims (6)
1. 2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：其方法如下，
（1）加料
3-苯并呋喃甲基苯基醚底物加入摩尔体积用量为底物1-10倍的反应介质，再加入用量1-3倍重量比的硅胶，将介质通过旋转蒸发仪蒸干；
（2）反应
在温度为120-160 °C条件下搅拌反应，反应时间为3-5 h，以薄层色谱检测反应过程；
（3）反应液后处理
将冷却后的反应物，用硅胶对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物；
R1，R2为氢、苄氧基、C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）所述的反应介质为：二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、四氢呋喃，其用量为：底物摩尔体积的1-10倍。
3.根据权利要求1所述的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。
4.根据权利要求1所述的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述的薄层色谱的展开剂为体积比为50/1~2/1的石油醚/乙酸乙酯或正己烷/乙酸乙酯展开体系或体积比为25/25/1~1/1/1的石油醚/正己烷/乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（3）中产物的分离提纯方法为：直接用柱层析的方法进行分离提纯，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液。
6.根据权利要求1所述的2-苯基-3-甲基苯并呋喃类化合物的合成方法，其特征在于：步骤（3）中以体积比为50/1~2/1的石油醚/乙酸乙酯或正己烷/乙酸乙酯体系或体积比为25/25/1~1/1/1的石油醚/正己烷/乙酸乙酯体系进行柱层析分离。
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