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CN112645863B - 二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN112645863B CN202011527195.7A CN202011527195A CN112645863B CN 112645863 B CN112645863 B CN 112645863B CN 202011527195 A CN202011527195 A CN 202011527195A CN 112645863 B CN112645863 B CN 112645863B
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Abstract

本发明提供了一种二吡咯甲烯‑1‑酮类化合物，其结构式如式1所示，其中，R选自氢、C1～C5烷基和苄基中的一种；R1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R2选自甲基、烷氧羰基、醛基、乙酰氧甲基，羧基和氢中的一种。本发明提供了一种新的二吡咯甲烯‑1‑酮类化合物，其可用于制备治疗肿瘤的药物，本发明还提供了该二吡咯甲烯‑1‑酮类化合物的制备方法，与现有技术中类似化合物的合成方法相比，本发明去除了三丁基膦，三氟乙酸，硝基甲烷等试剂，原料简单易得，更经济，更安全，更易于分离纯化，适合工业化生产。

Description

二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明专利属于药物化学领域，更具体地，本发明涉及一种二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
二吡咯甲烯-1-酮类化合物是一种重要的药物中间体，然而现有技术中，公开的二吡咯甲烯-1-酮类化合物种类不多，且对其化合物本身的用途鲜有研究，另外，已公开的具体二吡咯甲烯-1-酮类化合物合成方法复杂，例如，文献Bull.Chem.Pharm.Bull.Jp.1994,67(11),3088报道了该类化合物的合成方法，具体地，该文献以3-对甲苯磺酰基乙基-4-甲基-5-对甲苯磺酰基1,5-二氢-2H-2-吡咯酮为原料，在DBU和三丁基膦催化下与吡咯醛缩合，生成二吡咯甲烯-1-酮类。
此外，5-对甲苯磺酰基-2-吡咯烷酮的合成是以对甲苯黄酰基乙烯为起始原料，经过加成，缩合，脱脂，成环，溴代，水解等步骤，得到产物。
该路线反应路线长，一些步骤收率低，分离困难，需要柱层析方法分离，不适合工业化要求。合成过程要使用一些价格较高试剂如三丁基膦，三溴化三甲基苯胺等，增加了原料成本，另外需要使用一些污染大的试剂，如三氟乙酸，DBU等，以及一些毒性大，或易燃易爆试剂如甲烷磺酰氯等，硝基甲烷等，限制了工业化生产。
因此，为解决现有技术存在的众多问题，有必要寻找更多的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，挖掘二吡咯甲烯-1-酮类化合物的更多用途，研究更经济、安全、易于分离的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的合成方法。
发明内容
本发明旨在一定程度上解决现有技术中存在的问题，为此，提供一种新的二吡咯甲烯-1-酮类化合物及其制备方法和其用途。
在本发明的第一方面，本发明提供一种二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其结构式如式1所示，
其中，R选自氢、C1～C5烷基和苄基中的一种；R1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R2选自甲基、烷氧羰基、醛基、乙酰氧甲基，羧基和氢中的一种。
优选地，R选自氢、C1～C5烷基；R1选自对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R2选自甲基、烷氧羰基和氢中的一种。
更优选地，二吡咯甲烯-1-酮类化合物(式1所示化合物)的结构式选自如下结构：
在本发明的第二方面，本发明还提供一种上述化合物的制备方法，其由式2化合物和式3化合物经缩合反应得到，反应式如下所示：
其中，R选自氢、C1～C5烷基和苄基中的一种；R1选自苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基、对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R2选自甲基、烷氧羰基、乙酰氧甲基，羧基和氢中的一种。
根据本发明的实施例，所述缩合反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、四氢呋喃和甲基四氢呋喃的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述缩合反应在碱催化下进行。
根据本发明的实施例，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和DBU中的一种或多种。
根据本发明的实施例，控制所述缩合反应温度为15～150℃，优选70～110℃。
根据本发明的实施例，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比为1：0.5～2：0.2～2，优选为1：0.8～1.2：0.5～1。
本发明还提供一种上述的二吡咯甲烯-1-酮在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
根据本发明的实施例，所述肿瘤为乳腺癌或肺癌。
本发明的有益效果主要表现在如下方面：
1、本发明提供了一种新的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其可以制备制备治疗肿瘤的药物，例如，乳腺癌或肺癌。
2、本发明提供了一种新的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其制备工艺简单，条件温和，在室温下即可进行，成本低；与现有技术中类似化合物的合成方法相比，本发明去除了三丁基膦，三氟乙酸，硝基甲烷等试剂，原料简单易得，更经济，更安全，更易于分离纯化，适合工业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。NMR用Bruker-AMX400核磁共振仪测定；ESI-MS用Finnigan-MAT-95质谱仪测定；所有试剂都为分析纯(国药试剂公司)。未经说明的化合物原料皆购于市售。以下所述实施例中，5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙-2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)按照文献Bull.Chem.Soc.Jpn.,1994,67,3088～3093方法制备，3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基吡咯甲醛(式8所示化合物)按照文献J.Chem.Soc.,Perkin I,1987,265～276方法制备，4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)按照文献Tetrahedron,1990,42,7599方法制备，2,2-二甲氧基丙胺(式13所示化合物)按照文献Euro.J.Med.Chem.,1995,30,931～942方法制备；4-对甲苯硫基丁酰氯(式14所示化合物)按照文献MedChemComm,2017,8,1268～1274方法制备。
实施例1：9-叔丁氧羰基--2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1a所示化合物)的合成
在氮气保护下，14.85克(42.8mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式5所示化合物)和11.80克(40.0mmol)5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙基2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)混合，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体13.60克，收率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(s，9H)，2.06(s,3H),2.13(s,3H),2.27(s,3H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),3.15(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),6.02(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz，2H),7.23(d,J＝8.1Hz，2H),9.91(s,1H),10.17(s,1H)；ESI-Mass:546.63[M+Na]+。
实施例2：9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1b所示化合物)的合成：
在氮气保护下，3.47克(10mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式6所示化合物)和3.00克(10.2mmol)化合物5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙-2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体3.56克，收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.57(s，9H)，2.08(s,3H),2.15(s,3H),2.30(s,3H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),6.00(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz，2H),7.23(d,J＝8.0Hz，2H),9.89(s,1H),10.20(s,1H)；ESI-Mass:563.45[M+Na]+。
实施例3：9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1c所示化合物)的合成
在氮气保护下，2.80克(10mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式7所示化合物)和3.00克(10.2mmol)化合物5-甲酰基-4-甲基-3-甲氧羰基乙-2-吡咯甲酸叔丁酯(式4所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体3.31克，收率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.56(s,9H),2.11(s,3H),2.14(s,3H),2.35(s,3H),2.52(t,J＝8.10Hz，2H),2.87(t,J＝7.18Hz，2H),2.99(t,J＝8.07Hz，2H),3.45(t,J＝7.30Hz，2H),3.67(s,3H),5.96(s,1H),6.66(s,1H),7.26(d,J＝8.23Hz，2H),7.72(d,J＝8.23Hz，2H)，9.16(s,1H),9.49(s,1H)；ESI-Mass:579.27[M+Na]+。
实施例4：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1d所示化合物)的合成：
称取3.47(10mmol)克化合物1-叔丁氧羰基-3-对甲苯硫基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式5所示化合物)和2.30克(11.0mmol)3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基吡咯甲醛(式8所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.32克，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.09(s,3H),2.13(s,3H),2.28(s,3H),2.35(s,3H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),2.69～2.64(m,4H),3.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,3H),6.14(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz，2H),7.23(d,J＝8.0Hz，2H),9.45(s,1H),10.17(s,1H)；ESI-Mass:461.50[M+Na]+。
实施例5：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1e所示化合物)的合成：
称取3.63克(10.0mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式6所示化合物)和2.30克3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基-2-吡咯甲醛(式8所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.58克，收率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.28(s,3H),2.36(s,3H),2.45(t,J＝7.4Hz,2H),2.68～2.65(m,4H),3.09(t,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,3H),6.14(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.22(d,J＝8.0Hz，2H),9.44(s,1H),10.16(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na]+。
实施例6：3,7,9-三甲基-8-(2-羧基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1f所示化合物)的合成：
氮气保护下,3.47(10mmol)克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯砜基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式7所示化合物)和2.30克(11.0mmol)3,5-二甲基-4-甲氧羰基乙基吡咯甲醛(式8所示化合物)，溶于20毫升甲苯，再加入4毫升DBU，于80℃保温搅拌6小时，降温，稀盐酸酸化至pH5，二氯甲烷提取，析出黄色固体，抽滤，乙醇洗涤，得浅黄色固体2.22克，收率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ2.11(s,3H),2.15(s,3H),2.25(s,3H),2.35(s,3H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.62～2.66(m,4H),3.10(t,J＝7.6Hz,2H),6.15(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz，2H),7.21(d,J＝8.0Hz，2H),9.40(s,1H),10.11(s,1H)；ESI-Mass:423.32[M-1]+。
实施例7：3,7–二甲基-8-(2-乙氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1g所示化合物)的合成：
称取3.47克(10.0mmol)1-叔丁氧羰基-3-对甲苯硫基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式5所示化合物)和2.14(11.0mmol)克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌5小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.80克，收率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(t,J＝7.4Hz,3H),2.12(s，3H)，2.16(s,3H),2.27(s,3H),2.52(t,J＝8.3Hz,2H),2.71～2.76(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.15(q,J＝7.4Hz,2H),6.23(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.05(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:461.20[M+Na]+。
实施例8：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1h所示化合物)的合成：
称取3.63克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式6所示化合物)和1.95克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.24克，收率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(t,J＝7.2Hz,3H),2.11(s，3H)，2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.70～2.77(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),6.22(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na]+。
实施例9：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式1i所示化合物)的合成：
称取3.63克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式7所示化合物)和1.95克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式9所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.24克，收率51％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(t,J＝7.2Hz,3H),2.11(s，3H)，2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.70～2.77(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),6.22(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na]+。
实施例10：
实验组1：1-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式7所示化合物)的合成：
称取3.47克式5所示化合物，用50毫升甲醇溶解，加入5.7毫升30％过氧化氢，于75℃保温2小时，10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷提取，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色油状物3.47克，收率91％，直接用于下一步反应。
实验组2：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式6所示化合物)的合成：
称取3.47克式5所示化合物，用50毫升二氯甲烷溶解，降温至0℃，分批加入2.21克85％的间氯过氧苯甲酸，温度控制在5℃以下，加完后继续保温搅拌2小时，10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色油状物3.48克，收率95％，直接用于下一步反应。
实验组3：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯硫基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式5所示化合物)的合成：
称取6.80克式10所示化合物，投入溶解有3.0克氢氧化钠的50毫升DMSO，室温搅拌30分钟，反应物倒入100毫升冰水中，乙酸乙酯提取，稀盐酸洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得土黄色固体6.0克，收率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55(s，9H)，δ1.95(s，3H)，2.30(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz，2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:717.14[2M+Na]+。
实验组4：N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式10所示化合物)的合成
称取8克式11所示化合物，溶于50毫升二氯甲烷，再加入8.0克DMAP，降温到0℃，缓慢滴加溶解于90毫升二氯甲烷的13.2克Boc2O，控制温度不超过5℃，加完后15～30℃搅拌10小时，反应物倒入100毫升冰水中，水相用稀盐酸酸化到pH3，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色液体10.81克，即为N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s，9H)，1.93～1.97(m，2H)，2.14(s,3H),2.30(s,3H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),4.49(s,2H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H)；ESI-Mass:387.97[M+Na]+。
实验组5：N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式11所示化合物)的合成
11.73克式12所示化合物溶解于50ml二氯甲烷，加入8.0克(10.8mmol)5％稀盐酸，室温搅拌4小时，静置，分出二氯甲烷层，依次用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得10.20克白色固体，即为N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺，收率为96％。N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.92～1.97(m，2H)，2.20(s,3H),2.31(s,3H),2.39(t,6.8Hz，2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),4.14(d,J＝4.0Hz,2H),6.22(s,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:266.0[M+H]+。
实验组6：N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺(12)的合成
称取6.80克2,2-二甲氧基丙胺(式13所示化合物，57.1mmol)，用20毫升二氯甲烷溶解，再加入6.10克三乙胺(60.4mmol)，降温到0℃，缓慢滴加溶于20毫升二氯甲烷的13.03克(57.1mmol)4-对甲苯硫基丁酰氯(式14所示化合物)，控制温度在5℃以下，滴加完毕后在20～30℃下搅拌10小时，过滤，即得N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液直接用于下一步反应。
实施例11:
1.实验方法：
抗肿瘤活性测试：对A-549乳腺癌细胞的体外抗肿瘤活性测定，采用磺酰罗丹明B(SRB)法。将处于对数生长的A-549人乳腺癌细胞按90μL/孔接种于96孔微量培养板内，培养24h后分别加入含有本发明所得的的化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i的溶液10μL/孔，每个浓度均为三个复孔，另设无细胞调零孔。所述含有本发明所得的的化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i的溶液的化合物浓度均为10-5M。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72h后，弃去培液，加100μL/孔10％TCA于4℃固定1h，蒸馏水洗涤三次，自然干燥。加4mg/mLSRB(Sigma)染色液100μL/孔，室温染色15分钟，1％醋酸水溶液洗涤三次，自然干燥。加100μL/孔10mM Tris-base水溶液。然后用酶标在560nm波长测测定光密度(OD560)值。按(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100％计算被测物对肿瘤细胞生长的抑制率。
2.实验结果如表1所示：
表1化合物浓度均为10-5M的化合物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i溶液对肿瘤细胞生长的抑制率结果
3.结论：
在上述浓度下化合物对A-549人乳腺癌细胞有一定的抑制活性。因此，本发明的二吡咯甲烯-1-酮可用于制备治疗肿瘤的药物或是先导化合物，特别是用于治疗乳腺癌、肺癌的药物及先导化合物。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其特征在于，其结构式如式1所示:
其中，R选自氢、C1～C5烷基中的一种；R1选自对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基中的一种；R2选自甲基、叔丁氧羰基和氢中的一种。
2.根据权利要求1所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其特征在于，所述式1化合物结构式选自如下结构中的一种：
3.一种权利要求1或2中所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，其由式2化合物和式3化合物经缩合反应得到，反应式如下所示：
其中，R选自氢、C1～C5烷基中的一种；R1选自对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基中的一种；R2选自甲基、叔丁氧羰基和氢中的一种。
4.根据权利要求3所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、DMF、甲苯、二甲苯、四氢呋喃和甲基四氢呋喃的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在碱催化下进行。
6.根据权利要求5所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和DBU中的一种或多种。
7.根据权利要求3所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，控制所述缩合反应温度为15～150℃。
8.根据权利要求7所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，控制所述缩合反应温度为70～110℃。
9.根据权利要求5所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比为1：(0.5～2)：(0.2～2)。
10.根据权利要求9所述的二吡咯甲烯-1-酮类化合物的制备方法，其特征在于，式2化合物、式3化合物和碱的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.5～1)。
11.一种二吡咯甲烯-1-酮在制备治疗乳腺癌的药物中的用途；
所述二吡咯甲烯-1-酮类化合物，其结构式如式1所示:
其中，R选自氢、C1～C5烷基；R1选自对甲苯硫基、对甲苯亚磺酰基、对甲苯磺酰基中的一种；R2选自甲基、叔丁氧羰基和氢中的一种。
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