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KR20180126582A - 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 - Google Patents

스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20180126582A
KR20180126582A KR1020187031878A KR20187031878A KR20180126582A KR 20180126582 A KR20180126582 A KR 20180126582A KR 1020187031878 A KR1020187031878 A KR 1020187031878A KR 20187031878 A KR20187031878 A KR 20187031878A KR 20180126582 A KR20180126582 A KR 20180126582A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
progesterone
surfactant
lipophilic
castor oil
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020187031878A
Other languages
English (en)
Inventor
필립 비. 잉스키프
피터 에이치.알. 퍼시케이너
아네트 쉐이다약
톨스타인 토르스테인슨
프레더릭 디. 산실리오
제이슨 디. 레가시
Original Assignee
쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 filed Critical 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 스테로이드 호르몬을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 신규 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
본 발명은 스테로이드 호르몬의 분야에 관한 것이며, 상세하게는, 현재 시판되는 제형과 비교하여 향상된 경구 생체이용률을 갖는 완전-가용화된 스테로이드 호르몬을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
스테로이드 호르몬은 인체의 적절한 기능을 위한 중요한 성분이며, 그들이 결합하는 수용체에 기초하여 5개의 그룹, 즉, 글루코코르티코이드, 미네랄로코르티코이드, 안드로겐, 에스트로겐, 및 프로게스토겐으로 분류될 수 있다. 스테로이드 호르몬은 대사의 조절, 물 및 염 기능의 조절, 면역 기능의 조절, 염증의 제어, 및 성징(sexual characteristic)의 발현을 돕는 것으로 알려져 있다.
넓은 범위의 생물학적 활성에도 불구하고, 스테로이드 호르몬은 추가의 스테로이드 호르몬이 질환 또는 장애의 치료를 도울 수 있는 그러한 질환 또는 장애를 겪는 대상체에게 전달되기가 어렵다. 예를 들어, 프로게스테론은 그의 제한된 수용성으로 인해 극히 불량한 경구 생체이용률을 갖는다. 결과로서, 경구적으로 제공되는 경우, 그것은 원하는 약동학적 프로파일을 얻기에 충분히 높은 용량으로 투여되어야 한다. 그러나, 더 높은 투여량은 본질적으로 덜 바람직한데, 이는, 투여되는 양이 더 클수록, 환자가 필요로 하는 것을 넘어선 추가의 약물이 신체로 들어가서 효과를 발휘할 수 있는 위험이 더 크기 때문이다.
프로게스테론은 프로게스토겐 부류에 속하는 천연 발생 C-21 스테로이드 호르몬이다. 그것은 배란후 황체기 동안 황체의 세포에 의해 생성되며, 더 적은 정도로는, 임신의 제2부 동안 부신 및 태반에 의해 생성된다. 여성에서, 프로게스테론 수준은 월경 주기의 배란기 전(pre-ovulatory phase) 동안에는 비교적 낮고, 배란 후에 올라가고, 황체기 동안 상승되어 있다. 프로게스테론은 일반적으로 "임신 호르몬"으로 지칭되는데, 이는, 그것이 태아 발달에 있어서 중요한 역할을 하기 때문이다. 또한, 프로게스테론 부족은 월경전 증후군 및 월경 불규칙으로 이어질 수 있다.
프로게스테론은 보조 생식 기술(Assisted Reproductive Technology, ART) 주기에서 임신을 지원하는 데, 지속적인 배란 출혈을 제어하는 데, 불임증 요법에서 자궁 내막을 제조하는 데, 그리고 조기 임신을 지원하는 데 사용된다. 또한, 프로게스테론은 월경을 규칙화하는 데 사용될 수 있다.
프로게스테론은 또한 에스트로겐 요법으로 폐경기의 증상을 치료 중인 여성에서 자궁 과형성 및 자궁암을 방지하는 데 사용된다.
프로게스테론은 물 중에 용해되지 않고 불량하게 흡수되어, 그 결과, 투여될 때 환자내 및 환자간 변동성 둘 모두에 있어서 거의 100%가 된다. 천연 프로게스테론과 관련된 불량한 생체이용률의 결점을 극복하기 위하여, 연구자들은 다양한 합성 프로게스테론 유도체, 예컨대 메드록시프로게스테론, 노르에티스테론, 메틸에스트레놀론, 클로르마디논 아세테이트, 6-데하이드로레트로프로게스테론, 및 리네스트레놀을 사용해 왔다. 그러나, 이들 유도체의 사용은 천연 프로게스테론과는 관련이 없는 부작용과 관련되어 있다.
본 발명은 완전 가용화된 스테로이드 호르몬, 적어도 하나의 친유성 계면활성제, 및 적어도 하나의 친수성 계면활성제, 및 선택적으로, 터펜(terpene)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정 실시형태에서, 완전 가용화된 스테로이드 호르몬은 프로게스토겐, 예컨대 프로게스테론일 수 있다. 소정 실시형태에서, 적어도 하나의 친유성 계면활성제는 제1 친유성 계면활성제 및 제2 친유성 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 친수성 계면활성제는 제1 친수성 계면활성제 및 제2 친수성 계면활성제를 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, 선택적인 터펜은 단환식 터펜, 예컨대 d-리모넨일 수 있다. 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 프로게스테론에 더하여, 생물학적으로 동일한 에스트로겐을 포함한다. 소정 실시형태에서, 에스트로겐은 에스트라다이올이다.
본 발명은 스테로이드 호르몬 결핍증을 특징으로 하는 병태 또는 장애, 그리고 특히, 낮은 수준의 프로게스테론을 특징으로 하는 병태 또는 장애를 치료, 억제, 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 스테로이드 호르몬을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 스테로이드 호르몬, 서로 상이한 제1 친유성 계면활성제 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제 시스템, 제1 및 제2 친수성 계면활성제를 포함하는 친수성 계면활성제 시스템, 및 선택적인 터펜을 포함하며, 분획화된 식물성 오일이 완전히 또는 실질적으로 없다.
소정 실시형태에서, 제1 친유성 계면활성제는 제1 부분 트라이글리세라이드이다.
소정 실시형태에서, 제2 친유성 계면활성제는 제2 부분 트라이글리세라이드이다.
소정 실시형태에서, 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 IMWITOR 988, IMWITOR 742, IMWITOR 308, CAPMUL MCM NF, CAPMUL 708G, 및 글리세릴 다이라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제1 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL MCM NF이고, 제2 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL 708G이다.
일부 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체이다.
소정 실시형태에서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체는 TWEEN 20 또는 TWEEN 80이다.
소정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트이다.
일부 실시형태에서, 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR EL, CREMOPHOR RH40, ETOCAS 40, CRODURET 60, 또는 KOLLIPHOR HS 15이다.
일부 실시형태에서, 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR RH40이다.
일부 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 LABRASOL, TPGS, 또는 아스코르빌-6 팔미테이트이다.
일부 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 TPGS이다.
소정 실시형태에서, 터펜은 선택적이지 않고 d-리모넨, 멘텐, 멘톨, 펠란드렌, 터피넨, 또는 터피네올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 터펜은 d-리모넨이다.
일부 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 프로게스테론이다.
본 발명은 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제1 친유성 계면활성제는 제1 부분 트라이글리세라이드이다.
일부 실시형태에서, 제2 친유성 계면활성제는 제2 부분 트라이글리세라이드이다.
소정 실시형태에서, 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 IMWITOR 988, IMWITOR 742, IMWITOR 308, CAPMUL MCM NF, CAPMUL 708G, 및 글리세릴 다이라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제1 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL MCM NF이고, 제2 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL 708G이다.
일부 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체이다.
소정 실시형태에서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체는 TWEEN 20 또는 TWEEN 80이다.
소정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트이다.
소정 실시형태에서, 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR EL, CREMOPHOR RH40, ETOCAS 40, CRODURET 60, 또는 KOLLIPHOR HS 15이다.
일부 실시형태에서, 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR RH40이다.
소정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 LABRASOL, TPGS, 또는 아스코르빌-6 팔미테이트이다.
소정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 TPGS이다.
소정 실시형태에서, 터펜은 선택적이지 않고 d-리모넨, 멘텐, 멘톨, 펠란드렌, 터피넨, 또는 터피네올로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 터펜은 d-리모넨이다.
소정 실시형태에서, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태는 자궁내막 과형성; 속발성 무월경; 조산의 예방; 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시형태에서, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태는 폐경기이다.
전술한 요약뿐만 아니라 하기의 상세한 설명은 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 예시 목적으로, 도면은 구체적인 실시형태의 사용을 기술할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 도면에서 논의되거나 기술된 정확한 실시형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
도 1은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 20㎕의 각각의 다양한 실시형태 또는 20㎕의 PROMETRIUM이 투여된 래트에 대한 프로게스테론의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다. 제형화되는 방식으로 인해, PROMETRIUM은 400㎎의 프로게스테론/g 제형을 함유한다. 그와 같이, 20㎕의 PROMETRIUM으로 처리된 래트에 투여된 프로게스테론의 양은 20㎕의 본 발명의 약제학적 조성물로 처리된 래트에게 전달된 프로게스테론의 양을 훨씬 초과하였다.
도 2는 도 1의 로그-선형 버전이다.
도 3은 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 다양한 실시형태 및 PROMETRIUM에 대한 프로게스테론 대사물 알로프레그나놀론 설페이트의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다. 상기 논의된 바와 같이, 20㎕의 PROMETRIUM으로 처리된 래트에게 투여된 프로게스테론의 양은 20㎕의 본 발명의 약제학적 조성물로 처리된 래트에게 투여된 프로게스테론의 양을 훨씬 초과하였다.
도 4는 도 3의 로그-선형 버전이다.
도 5는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 다양한 실시형태 및 PROMETRIUM에 대한 프로게스테론 대사물 20α-다이하이드로프로게스테론의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다. 상기 논의된 바와 같이, 20㎕의 PROMETRIUM으로 처리된 래트에게 투여된 프로게스테론의 양은 20㎕의 본 발명의 약제학적 조성물로 처리된 래트에게 투여된 프로게스테론의 양을 훨씬 초과하였다.
도 6은 도 5의 로그-선형 버전이다.
도 7은 20㎕(25 ㎎/㎏ 샘플)의 PROMETRIUM이 투여된 급식 및 절식 래트에 대한 프로게스테론의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다.
도 8은 가비지(gavage) 마이크로 캡슐 내의 시험 약제학적 조성물 D가 20㎕(3.7 ㎎/㎏ 프로게스테론) 투여된 급식 및 절식 래트에 대한 프로게스테론의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다.
도 9는 가비지 마이크로 캡슐 내의 시험 약제학적 조성물 C가 20㎕(3.7 ㎎/㎏ 프로게스테론) 투여된 급식 및 절식 래트에 대한 프로게스테론의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다.
도 10은 가비지 마이크로 캡슐 내의 시험 약제학적 조성물 A가 20㎕(3.7 ㎎/㎏ 프로게스테론) 투여된 급식 및 절식 래트에 대한 프로게스테론의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다.
도 11은 PROMETRIUM 및 시험 약제학적 조성물 D에 대한 프로게스테론의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다.
정의
단수형은 그 맥락이 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 논리합(logical disjunction)(즉, 및/또는)이며, 용어 "둘 중 어느 것인가 하나", "~하지 않는 한", "대안적으로" 및 유사한 효과의 단어를 사용하여 배타적 선언(exclusive disjunction)인 것으로 명백히 나타내지 않는 한 배타적 선언을 나타내지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적으로 동일한(bioidentical)"은 주어진 화합물, 전형적으로 호르몬이 인체 내에서 천연적으로 또는 내생적으로 발생되는 화합물의 화학적 구조 및 효과와 동일하거나 그와 매칭됨을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 달리 명시되지 않는 한, 그리고 해당 범위의 상한치가 약제학적 조성물의 100%를 초과하지 않는 한 - 이 경우에, 해당 범위의 상한치는 99.9%로 제한됨 -, 언급된 값의 ±10%를 지칭한다. 따라서, 그리고 단지 예로서, 약 10 중량%의 주어진 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 9 내지 11 중량%의 상기 화합물을 가질 수 있다. 유사하게, 약 95 중량%의 주어진 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 내에 85.5 내지 99.9 중량%의 상기 화합물을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "호르몬 결핍증"은 대상체에서의 낮은 수준의 하나 이상의 스테로이드 호르몬을 지칭한다. 정상 호르몬 수준은 대상체마다 다양할 것이며, 알려진 방법을 통해 결정될 수 있다. 낮은 호르몬 수준은 피로, 불규칙 출혈, 성욕 저하, 및 우울증을 포함하지만 이로 한정되지 않는 증상과 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 프로게스테론 결핍증에 대처하기 위하여 프로게스테론 요법으로 치료될 수 있는 병태는 자궁내막 과형성, 속발성 무월경; 조산의 예방; 혈관운동성 증상(예를 들어, 일과성 열감(hot flash) 및 야간 발한)을 포함한 폐경기-관련 증상; 예를 들어 그리고 제한 없이, 혈관운동성 증상, 수면 장애, 기분 변화, 및 외음부-질 위축증을 포함한 저에스트로겐증 관련 증상의 치료와 관련하여; 그리고 보충 프로게스테론으로 치료되는 골다공증 및 다른 비-폐경기 질환 상태 또는 병태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주", "대상체", 및 "환자"는 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다.
어구 "친수성 계면활성제"는 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 10 이상인 계면활성제를 지칭한다.
어구 "친유성 계면활성제"는 친수성-친유성 균형(HLB) 값이 10 미만인 계면활성제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "미분화된(micronized)"은 X50 입자 크기 값이 약 15 마이크로미터 미만이거나 X90 입자 크기 값이 약 25 마이크로미터 미만인 입자를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 미분화된 입자는 X90 입자 크기가 5 마이크로미터 미만일 수 있다. 용어 "X50"은 샘플 내의 입자들의 절반의 직경이 주어진 수보다 더 작다는 것을 의미한다. 예를 들어, X50이 5 마이크로미터인 미분화된 입자는, 미분화된 입자의 주어진 샘플에 대하여, 입자들의 절반의 직경이 5 마이크로미터 미만임을 의미한다. 유사하게, 용어 "X90"은 샘플 내의 입자들의 90%의 직경이 주어진 수보다 더 작다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "주로"는 적어도 50%를 의미한다. 단지 예로서, 선형인 주로 C10인 알킬렌기를 포함하는 화합물은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 선형 C10 알킬렌기를 포함하며, 나머지는 C10보다 크거나 작은 알킬렌기이다. 소정 실시형태에서, '주로'는 적어도 85%를 의미한다. "주로"는 다양한 단위 측정 시스템에 사용될 수 있으며, 이에는, 예를 들어 지방산 에스테르의 몰%, w/w, 또는 총수가 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다"는 병태(예를 들어, 스테로이드 호르몬 결핍증)가 발병될 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 지칭하는 것으로, 이는 대상체가 병태가 발병될 가능성에 있어서 감소를 가져온다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "프로게스테론"은 프레근-4-엔-3,20-다이온을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 프로게스테론은 하기 구조를 갖는 인체 내에서 발견되는 프로게스테론의 생물학적으로 동일한 또는 생체-동일 형태를 지칭한다:
Figure pct00001
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용어 "가용화된 프로게스테론"은 프로게스테론 또는 그의 일부분이 본 명세서에 개시된 조성물 중에 가용화 또는 용해됨을 의미한다. 가용화된 프로게스테론은 약 80% 가용화된, 약 85% 가용화된, 약 90% 가용화된, 약 95% 가용화된, 약 96% 가용화된, 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 프로게스테론은 "완전 가용화"되며, 이때에는 모든 또는 실질적으로 모든 프로게스테론이 주어진 조성물 중에 가용화 또는 용해된다. 완전 가용화된 프로게스테론은 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 이는 중량%(wt%)로도 나타냄)로 표현될 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 손상, 질환 또는 병태의 치료 또는 개선의 임의의 성공 징후를 지칭하는 것으로, 이에는 증상의 감퇴; 관해(remission); 감소와 같은, 또는 손상, 질환, 또는 병태를 환자가 더 참을 수 있게 하거나; 퇴화 또는 저하 속도를 늦추거나; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙(well-being)을 개선하는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터가 포함된다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적인 파라미터에 기초할 수 있으며, 이에는 신체 검사, 신경정신 검사, 또는 정신 감정의 결과가 포함된다.
어구 "치료적 유효량"은 특정 증상, 장애 또는 질환을 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물 또는 주어진 스테로이드 호르몬의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "실질적으로"는 적어도 약 90%, 소정 실시형태에서는 적어도 약 95%, 그리고 또 다른 추가의 실시형태에서는 적어도 약 98%를 의미한다. 예를 들어, "실질적으로 순수한" 물체, 또는 다른 물체가 "실질적으로 없는" 물체는 적어도 약 90%(중량 기준) 순도, 적어도 약 95%(중량 기준) 순도, 또는 적어도 약 98%(중량 기준) 순도이고, 약 10 중량% 미만, 약 5 중량% 미만 또는 약 2 중량% 미만의 오염물을 함유하는 화합물 또는 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "스테로이드 호르몬"은 프로게스테론, 17-하이드록시프로게스테론, 5α-다이하이드로프로게스테론, 또는 에스트라다이올을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "d-리모넨"은 (4R)-1-메틸-4-(1-메틸에테닐)-사이클로헥센(CAS 번호 5989-27-5)을 지칭하며, 이는 또한 (+)-4-아이소프로페닐-1-메틸사이클로헥센, (+)-p-멘타-1,8-다이엔, 및 (R)-(+)-리모넨을 포함한 동의어로 알려져 있다.
용어 "곡선하 면적"("AUC")은, 활성 약제학적 성분의 용량의 투여 후 시간 경과에 따라, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 프로게스테론 또는 에스트라다이올), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈액 농도에 있어서의 변화에 의해 한정된 곡선하의 면적을 지칭한다. "AUC0-∞"는 용량의 투여 후에 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선하의 면적이다. "AUC0-t"는 용량의 투여 후에 시간 0으로부터 시간 t까지의 농도-시간 곡선하의 면적이며, 여기서 t는 측정가능한 농도를 갖는 마지막 시점이다.
용어 "Cmax"는, 시간 경과에 따라, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 프로게스테론 또는 에스트라다이올), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈액 농도에 있어서의 변화를 나타내는 곡선 상에 나타낸 혈액 농도의 최대값을 지칭한다.
용어 "tmax"는 활성 약제학적 성분(예를 들어, 프로게스테론 또는 에스트라다이올), 또는 활성 약제학적 성분의 대사물의 혈액 농도가 그의 최대값에 있게 되는 가장 초기 시점을 지칭한다.
21 C.F.R. § 320.1(a)에 정의된 의미를 갖는 용어 "생체이용률"은 활성 성분 또는 활성 모이어티(moiety)가 약물 제품으로부터 흡수되어 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 지칭한다. 혈류 내로 흡수되도록 의도되지 않은 약물 제품의 경우, 생체이용률은 활성 성분 또는 활성 모이어티가 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 반영하도록 의도된 측정치에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 생체이용률은 시간 함수로서의 혈액(혈청 또는 혈장) 중의 활성 성분의 양으로서 측정될 수 있다. 약동학적(PK) 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, 또는 tmax가 생체이용률을 측정하고 평가하는 데 사용될 수 있다.
용어 "생물학적으로 동등한(bioequivalent)"은 21 C.F.R. § 320.1(e)에 정의된 의미를 가지며, 약제학적 동등물 또는 약제학적 대체물 내의 활성 성분 또는 활성 모이어티가, 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도에 있어서의 상당한 차이의 부재를 지칭한다. (예를 들어, 소정의 연장 방출 투여 형태에서) 속도에 있어서 의도적인 차이가 있는 경우에, 소정의 약제학적 동등물 또는 대체물은, 각각의 제품으로부터의 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 정도에 있어서 상당한 차이가 없다면, 생물학적으로 동등한 것으로 여겨질 수 있다. 이는, 단지, 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도에 있어서의 차이가 의도적이고 제안된 라벨링(proposed labeling)에 반영되어 있고, 만성 사용 시에 효과적인 신체 약물 농도의 획득에 본질적이지 않고, 약물에 대해 의학적으로 무의미한 것으로 여겨지는 경우에만 적용된다. 실제로, AUC 또는 Cmax의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 이내에 있다면, 2가지 제품은 생물학적으로 동등한 것으로 여겨진다.
용어 "생물학적으로 동일한 호르몬"은 인체에서 천연적으로 또는 내생적으로 발견되는 호르몬(예를 들어, 에스트라다이올 및 프로게스테론)과 구조적으로 동일한 활성 약제학적 성분을 지칭한다.
용어 "에스트라다이올"은 (17β)-에스트라-1,3,5(10)-트라이엔-3,17-다이올을 지칭한다. 에스트라다이올은 상호교환 가능하게 17β-에스트라다이올, 에스트라다이올(oestradiol), 또는 E2로도 불리며, 인체 내에서 내생적으로 발견된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 에스트라다이올은 하기 구조를 갖는 인체 내에서 발견되는 에스트라다이올의 생물학적으로 동일한 또는 생체-동일 형태를 지칭한다:
Figure pct00002
에스트라다이올은 무수 또는 반수화물 형태로 공급된다. 본 발명의 목적을 위하여, 무수 형태 또는 반수화물 형태는, 잘 알려져 있고 이해되어 있는 기법에 따라 물 또는 물의 결여를 고려함으로써 다른 하나 대신 사용될 수 있다.
용어 "가용화된 에스트라다이올"은 에스트라다이올 또는 그의 일부분이 본 명세서에 개시된 가용화제(들) 또는 제형 중에 가용화 또는 용해됨을 의미한다. 가용화된 에스트라다이올은 약 80% 가용화된, 약 85% 가용화된, 약 90% 가용화된, 약 95% 가용화된, 약 96% 가용화된, 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 에스트라다이올은 "완전 가용화"되며, 이때에는 모든 또는 실질적으로 모든 에스트라다이올이 가용화제 중에 가용화 또는 용해된다. 완전 가용화된 에스트라다이올은 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 이는 중량%(wt%)로도 나타냄)로 표현될 수 있다.
주어진 스테로이드 호르몬의 용해도는 한 장의 여과지를 칭량하고, 칭량된 여과지를 부흐너 깔때기(유리 프릿을 갖는 유리 또는 자기(porcelain)) 내에 놓고, 기지량의 약제학적 조성물을 진공을 사용하여(예컨대, 네오프렌 칼라(neoprene collar)가 구비된 사이드-아암 플라스크를 사용하여) 여과지를 통해 뽑아냄으로써 표준 기법을 사용하여 측정될 수 있다. (실온에서 또는 승온에서) 적절한 기간 동안 건조시킨 후에, 여과지를 재칭량한다. 여과지 상의 스테로이드 호르몬의 양이 계산되고, 가용화된 스테로이드 호르몬의 양 및 불용성 스테로이드 호르몬의 양이 계산된다.
용어 "폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체"는 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00003
상기 식에서, w+x+y+z는 약 10 내지 약 50, 그리고 특정 실시형태에서는 약 10 내지 약 30의 범위이고, R은 C6-C18 지방산 라디칼이다. 본 정의의 범주 내의 예시적인 폴리솔베이트는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 65, 및 폴리솔베이트 80을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
약제학적 조성물
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 스테로이드 호르몬, 그리고 특히 프로게스테론 및 에스트라다이올을 완전 가용화할 수 있다. 의외로, 본 발명에서의 약제학적 조성물은 스테로이드 호르몬, 그리고 특히 프로게스테론에 대하여, 이를 필요로 하는 대상체에서, 현재 시판되는 약제학적 조성물, 예컨대 PROMETRIUM보다 유의하게 더 우수한 약동학적("PK") 프로파일을 제공한다. 본 약제학적 조성물은 비견되는 부피의 PROMETRIUM의 약 1/6 내지 약 1/8 정도의 프로게스테론을 함유함에도 불구하고 이러한 향상된 PK 프로파일을 달성한다. 예를 들어, PROMETRIUM은 제형 그램당 대략 400㎎의 프로게스테론을 함유하는 반면, 본 명세서에서 제공되는 약제학적 조성물은, 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물 그램당 약 10 내지 약 100㎎의 프로게스테론, 그리고 소정 실시형태에서는 약제학적 조성물 그램당 약 60㎎의 프로게스테론을 함유한다. 따라서, 그리고 단지 예로서, 인간 대상체에게 500㎎ 젤캡(gelcap)(일반적인 젤캡 크기)의 PROMETRIUM 또는 약 6 중량%의 프로게스테론을 포함하는 본 명세서에 개시된 500㎎의 약제학적 조성물을 함유하는 젤캡을 투여한다면, PROMETRIUM 용량은 200㎎의 프로게스테론을 함유하는 데 비하여, 예시적인 약제학적 조성물 내에는 단지 30㎎의 프로게스테론이 존재할 것이다. 따라서, 예시적인 조성물을 제공받은 인간은 PROMETRIUM이 투여된 대상체보다 유의하게 더 적은 프로게스테론을 제공받을 것이다. 투여되는 프로게스테론의 양의 차이에도 불구하고, 본 조성물은 PROMETRIUM에 비하여 유의하게 증가된 생체이용률을 제공한다는 것을 의외로 이제 알아내었다. 본 조성물 내의 프로게스테론 또는 다른 스테로이드 호르몬의 향상된 생체이용률은 PROMETRIUM과 동일하거나 더 우수한 결과를 달성하기 위하여 용량당 대상체에게 투여되어야만 하는 프로게스테론, 또는 다른 스테로이드 호르몬의 양의 유의한 감소를 가능하게 한다.
어떠한 특정 이론에 의해서도 구애되고자 함이 없이, 소정 실시형태에서, 기재된 약제학적 조성물은 투여 시에 마이셀을 형성하는 것으로 여겨지는데, 이러한 마이셀은 스테로이드 호르몬 또는 호르몬들을 소화 환경(digestive milieu)으로부터 보호하고 또한 장 점막을 가로질러 그리로 혈류 내로 스테로이드 호르몬 또는 호르몬들의 흡수를 촉진한다. 그렇기는 하지만, 다른 실시형태에서, 그리고 어떠한 특정 이론에 의해서도 구애되고자 함이 없이, 모든 본 조성물에서 관찰되는 향상된 생체이용률은 조성물에 존재하는 프로게스테론의 완전-가용화된 성질 및 현탁된 (불용성) 프로게스테론의 부재에 기인할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 마이셀을 형성할 수 있는 완전-가용화된 프로게스테론 약제학적 조성물로서 특징지어질 수 있다. 그러나, 다른 실시형태는 완전-가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있지만 마이셀은 형성하지 않을 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 완전-가용화된 프로게스테론의 존재, 및 이와 함께, 동일한 약제학적 조성물에서의 마이셀의 형성 둘 모두는 단지 마이셀만을 형성하거나 단지 완전-가용화된 프로게스테론이 존재하는 경우에 얻어질 생체이용률보다 프로게스테론의 생체이용률을 추가로 향상시키는 효과를 가져올 수 있다.
마이셀 형성은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 물 또는 다른 수계 유체, 예컨대 인공 위액(simulated gastric fluid: SGF)에 첨가함으로써 관찰될 수 있다. 본 약제학적 조성물을 물 또는 SGF와 혼합함으로써 생성되는 마이셀의 크기 또는 크기 분포는 양성자 상관 분광법을 사용하여 측정될 수 있다. 소정 실시형태에서, 입자는 크기 분포가 물 중에서 약 1㎚ 내지 약 1400㎚, 또는 물 중에서 약 130㎚ 내지 약 465㎚, 또는 물 중에서 약 100㎚ 내지 약 210㎚의 범위일 수 있다.
소정 실시형태에서, 마이셀은 제타 전위(㎷)가 약 -10 내지 약 -30 ㎷의 범위일 수 있다. 소정 실시형태에서, 마이셀의 제타 전위는 약 -10 ㎷, 약 -11 ㎷, 약 -12 ㎷, 약 -13 ㎷, 약 -14 ㎷, 약 -15 ㎷, 약 -16 ㎷, 약 -17 ㎷, 약 -18 ㎷, 약 -19 ㎷, 약 -20 ㎷, 약 -21 ㎷, 약 -22 ㎷, 약 -23 ㎷, 약 -24 ㎷, 약 -25 ㎷, 약 -26 ㎷, 약 -27 ㎷, 약 -28 ㎷, 약 -29 ㎷, 또는 약 -30 ㎷일 수 있다. 소정 실시형태에서, 제타 전위는 약 -16 내지 약 -17 ㎷일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제타 전위는 약 -18 내지 약 -19 ㎷일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제타 전위는 약 -20 내지 약 -21 ㎷일 수 있다.
소정 실시형태에서, 본 발명은 마이셀을 형성할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 스테로이드 호르몬, 적어도 하나의 친유성 계면활성제, 적어도 하나의 친수성 계면활성제, 및 선택적으로, 터펜을 포함한다.
일부 실시형태에서, 마이셀을 형성할 수 있는 약제학적 조성물은 스테로이드 호르몬, 친유성 계면활성제 시스템, 친수성 계면활성제 시스템, 및 선택적으로, 터펜을 포함한다.
또 다른 추가의 실시형태에서, 마이셀을 형성할 수 있는 약제학적 조성물은 스테로이드 호르몬, 제1 친유성 계면활성제 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제 시스템, 제1 친수성 계면활성제 및 제2 친수성 계면활성제를 포함하는 친수성 계면활성제 시스템, 및 선택적으로, 터펜을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 친수성 계면활성제의 완전한 또는 실질적인 부재 하에서 스테로이드 호르몬 및 친유성 계면활성제를 포함하는 마이셀 비형성 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 친수성 계면활성제의 완전한 또는 실질적인 부재 하에서 스테로이드 호르몬 및 친유성 계면활성제 시스템을 포함하는 마이셀 비형성 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은, 모두 친수성 계면활성제의 완전한 또는 실질적인 부재 하에서 스테로이드 호르몬 및 제1 친유성 계면활성제 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제 시스템을 포함하는 마이셀 비형성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 모든 약제학적 조성물에서, 스테로이드 호르몬은 프로게스테론일 수 있다.
친유성 계면활성제
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 친유성 계면활성제는 HLB 값이 10 미만인 친유성 계면활성제이다. 원하는 HLB 값을 갖는 예시적인 친유성 계면활성제는 지방산 및 이의 에스테르(예를 들어, C6-C14 지방산, C7-C12 지방산, C8-C10 지방산, 또는 C8 지방산, 또는 C10 지방산)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 지방산은 카프릴산, 카프르산, 옥탄산, 데칸산, 운데칸산, 라우르산, 및 미리스트산을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 지방산은 포화된다. 다른 실시형태에서, 지방산은 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 소정 실시형태에서는 2개, 3개, 또는 4개의 이중 결합을 함유한다.
다른 적합한 친유성 계면활성제는 부분 트라이글리세라이드일 수 있다. 부분 트라이글리세라이드는 글리세롤의 지방산 모노-에스테르, 글리세롤의 지방산 다이-에스테르, 그리고 소정 실시형태에서는 이들 모노- 및 다이글리세라이드의 조합이다. 다이글리세라이드는 동일한 또는 상이한 지방산에 의해 에스테르화될 수 있다. 부분 트라이글리세라이드는 당업계에 잘 알려져 있으며, 널리 구매가능하다.
부분 트라이글리세라이드가 생성되는 방식으로 인해, 이들은 종종 소량의 불순물을 함유한다. 이들 불순물은, 예를 들어 모노글리세라이드의 경우에는 다이- 및 트라이글리세라이드, 그리고 다이글리세라이드의 경우에는 모노- 및 트라이글리세라이드를 포함한다. 추가적으로, 많은 지방산은 천연적으로 공급되기 때문에, 이들은 종종, 원하는 사슬 길이를 갖는 지방산에 더하여, 바람직한 지방산(들)보다 더 길거나 더 짧은 사슬 길이를 갖는 지방산을 함유한다. 이들 불순물은 소량으로 존재하고 제거하기가 어렵기 때문에, 이들은 부분 트라이글리세라이드를 제조하는 데 사용되는 에스테르화 공정에 계속 존재하게 된다. 결과로서, 원하는 사슬 길이 이외의 사슬 길이를 갖는 지방산으로 에스테르화된 소량의 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드가 임의의 주어진 부분 트라이글리세라이드 조성물 내에 존재할 수 있다. 그러나, 이들 원치 않는 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드는 충분히 낮은 양으로 존재하기 때문에, 이들의 존재는 주어진 구매가능한 제품의 대부분을 구성하는 부분 트라이글리세라이드(들)의 효능 또는 유용성에 영향을 주거나 기여하지 않는다.
본 발명의 목적상, "부분 트라이글리세라이드"는 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물이다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 H 또는 구조 ―C(=O)R4를 갖는 C6-C14 지방산 라디칼이며, 여기서 각각의 R4는 서로 독립적으로, 선형의 주로 C5인 알킬렌기, 선형의 주로 C6인 알킬렌기, 선형의 주로 C7인 알킬렌기, 선형의 주로 C8인 알킬렌기, 선형의 주로 C9인 알킬렌기, 선형의 주로 C10인 알킬렌기, 선형의 주로 C11인 알킬렌기, 선형의 주로 C12인 알킬렌기, 또는 선형의 주로 C13인 알킬렌기이며, 각각의 알킬렌기는 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 각각의 알킬렌기는 선택적으로 ―OH 또는 -NH2로 적어도 1회 치환되되; 단, 조성물은, R1, R2, 및 R3이 모두 H 이외의 것으로, 이들이 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만으로 존재하는 불순물, 및 3개의 모든 R1, R2, 및 R3이 H(즉, 글리세롤)로서, 이들이 약 5 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 1 중량% 미만, 약 0.1 중량% 미만, 약 0.01 중량% 미만으로 존재하거나, 또는 글리세롤이 완전히 부재하는 불순물을 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, R1, R2, 및 R3이 모두 H 이외의 것인 화합물은 원하는 화합물(들)과 함께 약 10 중량% 미만으로 존재한다. 다른 실시형태에서, R1, R2, 및 R3이 모두 H 이외의 것인 화합물은 원하는 화합물(들)과 함께 약 5 중량% 미만으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 부분 트라이글리세라이드는 부분 트라이글리세라이드들의 혼합물일 수 있다. 일 그러한 실시형태에서, 혼합물은, 각각의 R4가 독립적으로 선형의 주로 C7인 알킬렌 또는 선형의 주로 C9인 알킬렌일 수 있는 부분 트라이글리세라이드들의 혼합물일 수 있되, 단 R1, R2, 및 R3이 모두 H 이외의 것인 불순물이 혼합물의 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만을 구성한다. 이러한 혼합물의 소정 실시형태에서, 혼합물의 약 60%는 R4가 선형의 주로 C7인 알킬렌 또는 선형의 주로 C9인 알킬렌인 모노글리세라이드일 수 있으며, 한편 혼합물의 약 35%는 각각의 R4가 독립적으로, 주로 C7 또는 주로 C9인 알킬렌기일 수 있는 다이글리세라이드일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 주로 C7인 기 대 주로 C9인 기의 중량비는 약 75 내지 약 25 내지 약 85 내지 약 15의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에서, 주로 C7인 기 대 주로 C9인 기의 중량비는 약 83 내지 약 17일 수 있다. 그러한 부분 트라이글리세라이드 혼합물의 구매가능한 예는 CAPMUL MCM NF 및 CAPMUL MCM EP이다.
다른 실시형태에서, 부분 트라이글리세라이드는, 각각의 R4가 선형의 주로 C7인 알킬렌기일 수 있는 모노글리세라이드일 수 있되, 단 R1, R2, 및 R3 중 적어도 2개가 H 이외의 것인 화합물이 부분 트라이글리세라이드의 약 20 중량% 미만, 약 15 중량% 미만, 약 10 중량% 미만, 약 9 중량% 미만, 약 8 중량% 미만, 약 7 중량% 미만, 약 6 중량% 미만, 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만을 구성한다. 기재된 성분 및 순도를 갖는 부분 트라이글리세라이드(모노글리세라이드)의 한 예가 CAPMUL 708G로서 구매 가능한 글리세릴 모노카프릴레이트이다.
HLB 값이 10 미만이고 상기에 제공된 정의의 범주 내에 속하는 다양한 구매가능한 부분 트라이글리세라이드가 당업자에게 알려져 있으며, 이에는 IMWITOR 988(글리세릴 모노-/다이-카프릴레이트, Sasol로부터 입수가능함), IMWITOR 742(카프릴릭/카프릭 글리세라이드, Sasol로부터 입수가능함), IMWITOR 308(글리세릴 모노-카프릴레이트, Cremer Oleo Division으로부터 입수가능함), CAPMUL MCM NF(글리세릴 카프릴레이트/카프레이트, Abitec Corp.로부터 입수가능함), CAPMUL 708G(글리세릴 모노카프릴레이트, Abitec Corp.로부터 입수가능함), 및 글리세릴 다이라우레이트가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
HLB 값이 10 미만인 다른 적합한 친유성 계면활성제는 트라이글리세라이드이다. 적합한 트라이글리세라이드는, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, -OH 또는 -NH2로 적어도 1회 선택적으로 치환된 하나 이상의 주로 중간 사슬(즉, C6-C14) 지방산에 의한 글리세롤의 에스테르화로부터 제조되는 트라이글리세라이드를 포함한다. 당업자에게 알려진 적합한 트라이글리세라이드는 MIGLYOL 808(트라이카프릴린), MIGLYOL 810(카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드), 및 MIGLYOL 8108(카프릴릭/카프릭 트라이글리세라이드)을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 이들 각각은 Sasol로부터 입수가능하다.
다른 실시형태에서, HLB 값이 10 미만인 친유성 계면활성제는 글리콜 지방산 에스테르일 수 있다. 소정 실시형태에서, 글리콜은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 폴리프로필렌 글리콜, 또는 이들의 임의의 조합이다. 글리콜 지방산 에스테르는 당업계에 잘 알려져 있으며, 전술된 바와 같은 하나 이상의 주로 중간 사슬 지방산에 의해 글리콜, 또는 글리콜들의 조합을 에스테르화함으로써 얻어질 수 있다.
상기 기재된 유형의 지방산의 예시적인 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이-에스테르는 LAUROGLYCOL 90(프로필렌 글리콜 모노라우레이트, Gattefosse로부터 입수가능함), 프로필렌 글리콜 모노미리스테이트, CAPTEX 200(프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트/다이카프레이트, Abitec Corp.로부터 입수가능함), MIGLYOL 840(프로필렌 글리콜 다이카프릴로카프레이트(다이카프릴레이트/다이카프레이트), Sasol 및 Cremer Oleo GmbH & Co.로부터 입수가능함) 및 NEOBEE M-20(프로필렌 글리콜 다이(카프릴레이트/카프레이트), Stepan으로부터 입수가능함)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 폴리에틸렌 글리콜 다이에스테르는 LIPOPEG 2-DL(PEG-4 다이라우레이트, Vantage Specialty Ingredients로부터 입수가능함)이다.
추가의 적합한 친유성 계면활성제는 지방산의 모노- 또는 다이-글리세라이드의 아세트산, 석신산, 락트산, 시트르산 또는 타르타르산 에스테르, 예를 들어 MYVACET 9-45(증류된 아세틸화 모노글리세라이드, Sheffield Bioscience로부터 입수가능함), Miglyol 829(카프릴릭/카프릭 다이글리세릴 석시네이트, Cremer Oleo Division으로부터 입수가능함), 모노/다이-석시닐화 모노글리세라이드, IMWITOR 372 P(글리세릴 스테아레이트 시트레이트, Sasol로부터 입수가능함), 및 IMWITOR 375(글리세릴 시트레이트/락테이트/리놀레에이트/올레에이트, Sasol로부터 입수가능함)를 포함한다.
원하는 HLB 값을 갖는 추가의 적합한 친유성 계면활성제는 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 예컨대 PLUROL Oleique CC 497(폴리글리세릴-3 올레에이트, Gattefosse로부터 입수가능함), CAPROL ET(폴리글리세릴-6 옥타스테아레이트, Abitec으로부터 입수가능함), 및 DREWPOL 10-10-O(데카글리세릴 데카올레에이트, Stepan으로부터 입수가능함)를 포함한다. 저 에톡실레이트 함량의 피마자유 에톡실레이트(HLB<10), 예컨대 ETOCAS 5(폴리옥시에틸렌 (5) 피마자유, Croda로부터 입수가능함)가 또한 사용될 수 있다.
HLB 값이 10 미만인 다른 친유성 계면활성제는 지방산 소르비탄 에스테르, 예를 들어 SPAN 20(소르비탄 모노라우레이트, SIGMA-ALDRICH로부터 입수가능함), 및 SPAN 80(소르비탄 올레에이트, Croda로부터 입수가능함)을 포함한다.
천연 또는 수소화 식물성 오일 트라이글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 교환 생성물이 또한 HLB 값이 10 미만인 친유성 계면활성제로서 사용될 수 있다. 예에는 LABRAFIL M1944CS(올레오일 폴리옥실-6-글리세라이드 NF, Gattefosse로부터 입수가능함), 및 LABRAFIL M2125CS(리놀레오일 마크로골-6-글리세라이드 EP, Gattefosse로부터 입수가능함)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
HLB 값이 10 미만인 다른 적합한 친유성 계면활성제는 알코올 에톡실레이트, 예를 들어 BRIJ O3(올레스(Oleth)-3, Croda로부터 입수가능함), BRIJ O2(올레스-2, Croda로부터 입수가능함), BRIJ L4(라우레스(Laureth)-4, Croda로부터 입수가능함), 및 PLURONICS, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 예를 들어 SYNPERONIC PE/L42 및 SYNPERONIC PE/L62 - 둘 모두 Croda로부터 입수가능함 - 를 포함한다.
친유성 계면활성제 시스템
앞서 논의된 바와 같이, 소정 실시형태에서, 본 발명은 스테로이드 호르몬, 적어도 하나의 친유성 계면활성제, 적어도 하나의 친수성 계면활성제, 및 선택적으로, 터펜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정 실시형태에서, 적어도 하나의 친유성 계면활성제는 상기 논의된 친유성 계면활성제들 중 임의의 것일 수 있다.
그러나, 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 친유성 계면활성제는 친유성 계면활성제 시스템일 수 있다. 소정 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 제1 친유성 계면활성제 및 제1 친유성 계면활성제와 상이한 제2 친유성 계면활성제를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 제1 친유성 계면활성제, 제2 친유성 계면활성제, 및 제3 친유성 계면활성제를 포함할 수 있으며, 제1, 제2, 및 제3 친유성 계면활성제 각각은 서로 상이하다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 제1 친유성 계면활성제, 제2 친유성 계면활성제, 제3 친유성 계면활성제, 및 제4 친유성 계면활성제를 포함할 수 있으며, 제1, 제2, 제3, 및 제4 친유성 계면활성제 각각은 서로 상이하다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 제1 친유성 계면활성제, 제2 친유성 계면활성제, 제3 친유성 계면활성제, 제4 친유성 계면활성제, 및 제5 친유성 계면활성제를 포함할 수 있으며, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 친유성 계면활성제 각각은 서로 상이하다. 이들 실시형태 각각에 대하여, 제1, 제2, 제3, 제4, 및 제5 친유성 계면활성제는 상기 논의된 적합한 친유성 계면활성제들 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
친유성 계면활성제 시스템이 제1 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하며, 제1 및 제2 친유성 계면활성제가 서로 상이한 실시형태에서, 제1 친유성 계면활성제는 친유성 계면활성제 시스템의 약 1 중량% 내지 약 99 중량%를 구성할 수 있고, 나머지는 제2 친유성 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제1 친유성 계면활성제는 친유성 계면활성제 시스템의 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 20 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 30 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 40 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 60 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 70 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 80 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 90 중량% 내지 약 99 중량%, 친유성 계면활성제 시스템의 약 90 중량% 내지 약 95 중량%를 구성할 수 있다. 소정 실시형태에서, 제1 친유성 계면활성제는 친유성 계면활성제 시스템의 약 85 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 친유성 계면활성제 시스템의 약 88 내지 약 92 중량%를 구성할 수 있다.
소정 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 약 90 중량%의 제1 친유성 계면활성제 및 약 10 중량%의 제2 친유성 계면활성제를 포함한다. 대안적인 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 90 중량%의 제1 친유성 계면활성제 및 10 중량%의 제2 친유성 계면활성제를 포함한다.
소정 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 약 95 중량%의 제1 친유성 계면활성제 및 약 5 중량%의 제2 친유성 계면활성제를 포함한다. 대안적인 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 95 중량%의 제1 친유성 계면활성제 및 5 중량%의 제2 친유성 계면활성제를 포함한다.
친유성 계면활성제 시스템은 약제학적 조성물의 약 30 중량% 내지 약 95 중량%를 구성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 약제학적 조성물의 약 40 중량% 내지 약 95 중량%, 약제학적 조성물의 약 50 중량% 내지 약 95 중량%, 약제학적 조성물의 약 60 중량% 내지 약 95 중량%, 약제학적 조성물의 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 약제학적 조성물의 약 75 중량% 내지 약 95 중량%, 약제학적 조성물의 약 75 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 약제학적 조성물의 약 80 중량%를 구성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 친유성 계면활성제는 각각 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드일 수 있으며, 제1 부분 트라이글리세라이드는 제2 부분 트라이글리세라이드와 상이하다.
제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드를 포함하는 실시형태에서, 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 독립적으로, IMWITOR 988, IMWITOR 742, IMWITOR 308, CAPMUL MCM NF, CAPMUL 708G로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 단, 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 상이하다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 친유성 계면활성제는 CAPMUL MCM NF 및 CAPMUL 708G일 수 있다. 소정 실시형태에서, CAPMUL 708G는 친유성 계면활성제 시스템의 약 90 또는 약 95 중량%일 수 있으며, CAPMUL MCM NF를 사용하여, 계면활성제 시스템의 나머지 양을 구성한다.
친수성 계면활성제
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 사용하기에 적합한 친수성 계면활성제는, 당업자에게 알려져 있고 HLB 값이 10 이상인 친수성 계면활성제를 포함한다. 예에는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체, 예를 들어 TWEEN 20(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트; 폴리솔베이트 20; Sigma-Aldrich로부터 구매가능함), TWEEN 80(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노올레에이트; 폴리솔베이트 80; Sigma-Aldrich로부터 구매가능함), 및 MONTANOX 40(폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노팔미테이트; 폴리소르베트 40; Sigma-Aldrich로부터 구매가능함)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
원하는 HLB 값을 갖는 다른 적합한 친수성 계면활성제는 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트, 예를 들어 CREMOPHOR EL(폴리옥실 35 피마자유 USP, BASF로부터 입수가능함), CREMOPHOR RH40(KOLLIPHOR RH 40; 폴리옥실 40 수소화 피마자유 USP, BASF로부터 입수가능함), ETOCAS 40(PEG 40 피마자유, Croda로부터 입수가능함), CRODURET 60(PEG-60 수소화 피마자유, Croda로부터 입수가능함), 및 KOLLIPHOR HS 15(폴리에틸렌 글리콜 15-하이드록시스테아레이트, Sigma-Aldrich로부터 구매가능함)를 포함한다.
다른 적합한 친수성 계면활성제는 LABRASOL(카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드 EP, Gattefosse로부터 입수가능함), 아스코르빌 팔미테이트(Sigma-Aldrich로부터 구매가능함), 및 하기 화학식을 갖는 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 유도체를 포함한다:
Figure pct00005
상기 식에서, n은 1 내지 약 100, 그리고 특정 실시형태에서는 약 1 내지 약 50 또는 약 1 내지 약 25의 범위일 수 있다. 특정 실시형태에서, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 유도체는 d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트일 수 있으며, 이는 TPGS-1000 및 TPGS(n
Figure pct00006
22)로도 지칭된다. TPGS-1000은 Sigma-Aldrich로부터 구매가능하다.
원하는 HLB 값을 갖는 추가의 적합한 친수성 계면활성제는 GELUCIRE - GELUCIRE 50/13(스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 EP/스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF, Gattefosse로부터 입수가능함)을 포함함 -; 지방산 에톡실레이트, 예를 들어 MYRJ S8(폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트, Croda로부터 입수가능함), PEG-30 글리세릴 라우레이트(미국 워싱턴주 스노퀄미 소재의 MakingCosmetics로부터 입수가능함), 및 PEG-20 글리세릴 스테아레이트; 알코올 에톡실레이트, 예컨대 BRIJ O10(폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르; 올레스-10; Croda로부터 입수가능함); 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체, 예컨대 PLURONIC F-68(폴록사머(Poloxamer) 188, Sigma-Aldrich로부터 구매가능함) 및 폴록사머 407(Sigma-Aldrich로부터 구매가능함); 및 음이온성 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 올레에이트, 및 소듐 다이옥틸설포석시네이트를 포함한다.
친수성 계면활성제 시스템
앞서 논의된 바와 같이, 소정 실시형태에서, 본 발명은 스테로이드 호르몬, 적어도 하나의 친유성 계면활성제, 적어도 하나의 친수성 계면활성제, 및 선택적으로, 터펜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정 실시형태에서, 적어도 하나의 친수성 계면활성제는 상기 논의된 친수성 계면활성제들 중 임의의 것일 수 있다.
그러나, 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 친수성 계면활성제는 친수성 계면활성제 시스템일 수 있다. 소정 실시형태에서, 친수성 계면활성제 시스템은 제1 친수성 계면활성제 및 제2 친수성 계면활성제를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 친수성 계면활성제는 상기 논의된 적합한 친수성 계면활성제들 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
소정 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 친수성 계면활성제 시스템의 약 1 중량% 내지 약 99 중량%를 구성할 수 있고, 나머지는 제2 친수성 계면활성제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 친수성 계면활성제 시스템의 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 20 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 30 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 40 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 60 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 70 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 80 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 90 중량% 내지 약 99 중량%, 친수성 계면활성제 시스템의 약 90 중량% 내지 약 95 중량%를 구성할 수 있다.
특정 실시형태에서, 제1 및 제2 친수성 계면활성제는 각각 친수성 계면활성제 시스템의 약 50 중량%를 구성할 수 있다. 다른 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 친수성 계면활성제 시스템의 약 75 중량%를 구성할 수 있고, 제2 친수성 계면활성제가 친수성 계면활성제 시스템의 나머지를 구성한다.
친수성 계면활성제 시스템은 약제학적 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%를 구성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 친수성 계면활성제 시스템은 약제학적 조성물의 약 7 중량% 내지 약 12 중량%, 약제학적 조성물의 약 8 중량% 내지 약 11 중량%, 약제학적 조성물의 약 8 중량% 내지 약 10 중량%, 약제학적 조성물의 약 9 중량% 내지 약 10 중량%, 약제학적 조성물의 약 9.2 중량% 내지 약 9.6 중량%, 약제학적 조성물의 약 9.3 중량% 내지 약 9.5 중량%, 또는 약제학적 조성물의 약 9.4 중량%를 구성할 수 있다.
소정 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체일 수 있다. 추가의 실시형태에서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체는 TWEEN 20(폴리솔베이트 20) 또는 TWEEN 80(폴리솔베이트 80)일 수 있다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 TWEEN 80일 수 있다.
소정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트일 수 있다. 특정 실시형태에서, 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR EL, CREMOPHOR RH40, ETOCAS 40, CRODURET 60, 또는 KOLLIPHOR HS 15일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 KOLLIPHOR RH 40일 수 있다.
다른 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 LABRASOL, TPGS 1000, 또는 아스코르빌-6 팔미테이트일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 TPGS 1000일 수 있다.
특정 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 TWEEN 80일 수 있다. 소정 실시형태에서, TWEEN 80은 친수성 계면활성제 시스템의 약 50 중량%를 구성할 수 있다. 다른 실시형태에서, TWEEN 80은 친수성 계면활성제 시스템의 약 75 중량%를 구성할 수 있다.
소정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 TPGS 1000 또는 PHOR RH 40일 수 있다. 소정 실시형태에서, TPGS 1000 또는 KOLLIPHOR RH 40은 친수성 계면활성제 시스템의 약 50 중량%일 수 있다. 다른 실시형태에서, TPGS 1000 또는 KOLLIPHOR RH 40은 친수성 계면활성제 시스템의 약 25 중량%일 수 있다.
소정 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 TWEEN 80일 수 있고, 제2 친수성 계면활성제는 TPGS 1000일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 TWEEN 80일 수 있고, 제2 친수성 계면활성제는 KOLLIPHOR RH 40일 수 있다.
친유성 및 친수성 계면활성제 시스템을 포함하는 마이셀 을 형성할 수 있는 약제학적 조성물
소정 실시형태에서, 본 발명은 스테로이드 호르몬, 친유성 계면활성제 시스템, 친수성 계면활성제 시스템, 및 선택적으로, 터펜을 포함하는, 마이셀을 형성할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 스테로이드 호르몬은 프로게스테론, 에스트라다이올, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 이들은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 논의된 양으로 존재한다.
이들 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템 및 친수성 계면활성제 시스템은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 약제학적 조성 및 특성을 가질 수 있다. 그와 같이, 그리고 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 확인되는 양으로 존재하는 스테로이드 호르몬, 제1 친유성 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제 시스템, 제1 및 제2 친수성 계면활성제를 포함하는 친수성 계면활성제 시스템, 및 선택적인 터펜을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 친유성 계면활성제는 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드, 예컨대 각각 CAPMUL 708G 및 CAPMUL MCM NF일 수 있으며, 이들은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 논의된 다양한 비로 존재한다. 제1 친수성 계면활성제는 TWEEN 80일 수 있고, 제2 친수성 계면활성제는 KOLLIPHOR RH 40 또는 TPGS 1000일 수 있다. 제1 및 제2 친수성 계면활성제는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 비 및 양으로 존재할 수 있다.
소정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에는 동물성 오일, 식물성 오일, 분획화된 식물성 오일, 모든 오메가-3 유리 지방산, 모든 오메가-3 지방산 에스테르, EPA 지방산 에스테르, 및 DHA 지방산 에스테르가 완전히 또는 실질적으로 없을 수 있다. 예시적인 제외된 동물성 오일은 어간유, 상어유, 및 밍크유를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 제외된 분획화된 식물성 오일은 분획화된 코코넛유를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 제외된 식물성 오일은 대두유, 홍화씨유, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 낙화생유, 해바라기씨유, 코코넛유, 팜유, 및 채종유를 포함한다. 예시적인 제외된 오메가-3 유리 지방산 및 오메가-3 지방산 에스테르는, 예를 들어 헥사데카트라이엔산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트라이엔산, 에이코사펜타엔산, 헨에이코사펜타엔산, 도코사펜텐산, 도코사헥사엔산, 테트라코사펜텐산, 테트라코사헥사엔산, 이들의 조합, 또는 이들의 에스테르를 포함한다.
친수성 계면활성제의 부재 하에서 친유성 계면활성제 시스템을 포함하는 마이셀 비형성 약제학적 조성물
소정 실시형태에서, 본 발명은 친수성 계면활성제, 및 선택적으로, 터펜의 부재 하에서 스테로이드 호르몬 및 친유성 계면활성제 시스템을 포함하는 마이셀 비형성 약제학적 조성물을 제공한다. 스테로이드 호르몬은 프로게스테론, 에스트라다이올, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 이들은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 논의된 양으로 존재한다.
이들 실시형태에서, 친유성 계면활성제 시스템은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 약제학적 조성 및 특성을 가질 수 있다. 그와 같이, 그리고 일부 실시형태에서, 본 발명은, 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 확인되는 양으로 존재하는 스테로이드 호르몬, 제1 친유성 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제 시스템, 및 선택적인 터펜을 포함하며, 모두는 친수성 계면활성제 시스템의 부재 하에 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 친유성 계면활성제는 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드, 예컨대 각각 CAPMUL 708G 및 CAPMUL MCM NF일 수 있으며, 이들은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 논의된 다양한 비로 존재한다.
소정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 마이셀 비형성 약제학적 조성물에는 동물성 오일, 식물성 오일, 분획화된 식물성 오일, 모든 오메가-3 유리 지방산, 모든 오메가-3 지방산 에스테르, EPA 지방산 에스테르, 및 DHA 지방산 에스테르가 완전히 또는 실질적으로 없을 수 있다. 예시적인 제외된 동물성 오일은 어간유, 상어유, 및 밍크유를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 제외된 분획화된 식물성 오일은 분획화된 코코넛유를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 제외된 식물성 오일은 대두유, 홍화씨유, 옥수수유, 올리브유, 면실유, 낙화생유, 해바라기씨유, 코코넛유, 팜유, 및 채종유를 포함한다. 예시적인 제외된 오메가-3 유리 지방산 및 오메가-3 지방산 에스테르는, 예를 들어 헥사데카트라이엔산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트라이엔산, 에이코사펜타엔산, 헨에이코사펜타엔산, 도코사펜텐산, 도코사헥사엔산, 테트라코사펜텐산, 테트라코사헥사엔산, 이들의 조합, 또는 이들의 에스테르를 포함한다.
스테로이드 호르몬
소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.025 중량% 내지 약 15 중량%의 스테로이드 호르몬을 포함할 수 있다. 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.025 중량%의 스테로이드 호르몬 내지 약 10 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 1 내지 약 10 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 1 내지 약 9 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 1 내지 약 8 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 1 내지 약 7 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 2 내지 약 7 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 3 내지 약 7 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 4 내지 약 7 중량%의 스테로이드 호르몬, 약 5 내지 약 7 중량%의 스테로이드 호르몬, 또는 약 6 중량%의 스테로이드 호르몬을 포함할 수 있다.
스테로이드 호르몬, 그리고 특정 실시형태에서 프로게스테론은 조성물의 특정 성분에 따라 부분 가용화(즉, 약 80% 미만으로 가용화), 가용화, 또는 완전 가용화될 수 있다. 전형적인 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 약제학적 조성물 중에 적어도 가용화되며, 소정 실시형태에서는 완전 가용화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가의 스테로이드 호르몬이 용해되지 않도록 포화된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 가용화된 스테로이드 호르몬 및 현탁된 (불용성) 스테로이드 호르몬 둘 모두를 함유한다. 그렇기는 하지만, 그리고 더 전형적으로, 스테로이드 호르몬은 약제학적 조성물 중에 주어진 농도로 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 99%, 또는 100% 가용화된다. 소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬, 그리고 특히 프로게스테론은 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 방법에 따라 측정될 때 완전 가용화, 즉 적어도 약 95% 가용화, 적어도 약 98% 가용화, 또는 적어도 약 99% 가용화된다. 그러나, 다른 실시형태에서, 프로게스테론은 가용화되거나 단지 부분적으로 가용화될 수 있다.
소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 프로게스테론이며, 특정 실시형태에서, 프로게스테론은 약제학적 조성물의 약 6 중량%를 구성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 프로게스테론은 약제학적 조성물 내의 유일한 활성 성분이다.
소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 프로게스테론 및 에스트라다이올의 병용물일 수 있다. 소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 프로게스토겐이며, 이에는 생물학적으로 동일한 프로게스테론 또는 프로게스테론 유사체가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 에스트로겐이며, 이에는 에스트라다이올, 에스트론, 에스트라이올, 또는 에스트로겐 유사체가 포함된다.
약제학적 조성물을 제형화하는 데 사용되는 스테로이드 호르몬은 임의의 입자 크기를 가질 수 있지만, 소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 평균 입자 크기가 약 100 마이크로미터 미만일 수 있다. 소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 미분화될 수 있다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 구애되고자 함이 없이, 더 작은 평균 입자 크기를 갖는 스테로이드 호르몬이 약제학적 조성물 중에 더 가용성일 것으로 여겨진다.
터펜
약제학적 조성물은 또한 선택적인 터펜을 포함할 수 있다. 터펜은 많은 유형의 식물 및 꽃의 정유(essential oil)의 1차 성분이며, 전형적으로 하나 이상의 아이소프렌(C5H8) 단위로부터 직접 형성된다. 터펜은 천연 발생일 수 있거나 합성적으로 제조될 수 있다. 터펜은 그들의 천연 공급원으로부터 얻어지고, 예를 들어, 감귤유 또는 오렌지유와 같은 천연 오일로부터 단리되고, 선택적으로, 실질적으로 순수하게 정제될 수 있거나, 또는 화학적으로 합성될 수 있다.
소정 실시형태에서, 터펜은 테르페노이드일 수 있다. 터펜의 예가, 예를 들어 문헌[Dev et al., "CRC Handbook of Terpenoids: Acyclic, Monocyclic, Bicyclic, Tricyclic, and Tetracyclic Terpenoids" (1989) CRC Press Inc.]; 문헌[Hanson, J.R., Annu. Rep. Prog. Chem., Sect. B: Org. Chem., (1985) 82, 353-375]; 및 문헌[Degenhardt et al., Phytochemistry (2009) 70:1621-1637]에 제공되어 있다. 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
선택적인 터펜은 선형 또는 환식(방향족을 포함함)일 수 있다. 환식 터펜은 단환식 터펜 또는 이환식 터펜일 수 있다. 특정 실시형태에서, 환식 터펜은 단환식 터펜일 수 있다. 소정 실시형태에서, 환식 터펜은 비방향족일 수 있다. 환식 터펜의 예에는, 제한 없이, 리모넨(d-리모넨, l-리모넨, 또는 이들의 혼합물로서), 펠란드렌(알파 또는 베타), 캄퍼, 멘톨, 멘텐, 카르본(carvone), 터피넨(알파, 베타, 또는 감마), 터피네올(알파, 베타, 또는 감마), 알파-이오논, 투존(thujone), 및 이들의 유도체가 포함된다. 소정 실시형태에서, 환식 터펜은 리모넨, 멘텐, 멘톨, 펠란드렌, 터피넨, 또는 터피네올이다. 일부 실시형태에서, 선택적인 터펜은 d-리모넨일 수 있다.
소정 실시형태에서, 터펜이 존재하는 경우, 터펜은 약제학적 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%; 약제학적 조성물의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%; 약제학적 조성물의 약 2 중량% 내지 약 9 중량%; 약제학적 조성물의 약 3 중량% 내지 약 8 중량%; 약제학적 조성물의 약 4 중량% 내지 약 8 중량%; 약제학적 조성물의 약 5 중량% 내지 약 7 중량%; 또는 약제학적 조성물의 약 6 중량%를 구성할 수 있다.
소정 실시형태에서, 선택적인 터펜은 d-리모넨이며, 상기 기재된 양들 중 임의의 것으로 존재한다. 다른 실시형태에서, 선택적인 터펜은 d-리모넨이며, 약제학적 조성물의 약 6 중량%로 존재한다.
소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤 아세테이트, 아세톤 소듐 바이설파이트, 아세틸시스테인, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 시스테인, 시스테인 하이드로클로라이드, α-토코페롤, 다이티오트레이톨, 모노티오글리세롤, 노르다이하이드로구아이아레트산, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨, 티오우레아, 토코페롤, 또는 이들 중 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 산화방지제는 BHT이다.
산화방지제는 원하는 기간 동안 약제학적 조성물의 성분들 중 임의의 것, 일부, 또는 전부의 산화를 억제하기에 적절한 양으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 산화방지제는 약제학적 조성물 내에 존재하는 스테로이드 호르몬(들)의 임의의 것, 친유성 계면활성제들 중 임의의 것, 친수성 계면활성제들 중 임의의 것, 또는 터펜의 산화를, 이들 성분이 조성물 내에 존재하는 한에 있어서 억제할 수 있다. 소정 실시형태에서, 산화방지제는 터펜의 산화를 억제하기 위하여 존재하며, 이때 터펜은 소정 실시형태에서 d-리모넨일 수 있다. 소정 실시형태에서, BHT는 약 0.01 내지 약 0.1 중량%로 약제학적 조성물 내에 존재한다. 다른 실시형태에서, BHT는 약 0.03 중량%로 존재한다.
호르몬 결핍증을 치료하는 방법
소정 실시형태에서, 본 발명은 대상체에서 호르몬 결핍증과 관련된 하나 이상의 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 유효량을 경구 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료되는 병태는 프로게스테론 결핍증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 병태는 자궁내막 과형성, 속발성 무월경, 일과성 열감, 야간 발한, 수면 장애, 기분 변화, 또는 골다공증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 에스트라다이올 요법을 제공받은 대상체에서 에스트라다이올의 부작용을 상쇄하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료되는 병태는 에스트로겐 결핍증일 수 있다. 일부 실시형태에서, 병태는 일과성 열감, 야간 발한, 수면 장애, 기분 변화, 외음질 위축증, 또는 골다공증일 수 있다.
소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에게, 대상체가 스테로이드 호르몬, 그리고 특정 실시형태에서는 프로게스테론을 약 0.1㎎ 내지 약 1 g; 약 1㎎ 내지 약 600 mg; 또는 약 10㎎ 내지 약 500㎎ 범위의 양으로 제공받도록 투여될 수 있다. 소정의 특정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 프로게스테론이다.
다른 실시형태에서, 프로게스테론은 본 발명에서의 약제학적 조성물을 사용하여 이를 필요로 하는 대상체, 그리고 특히 인간에게, 이를 필요로 하는 대상체/인간이 약 10㎎ 내지 약 500㎎ 범위, 그리고 소정 실시형태에서는 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25mg, 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 125㎎, 약 150㎎, 약 175㎎, 약 200㎎, 약 225㎎, 약 250㎎, 약 275㎎, 약 300㎎, 약 325㎎, 약 350㎎, 약 375㎎, 약 400㎎, 약 425㎎, 약 450㎎, 약 475㎎, 약 500㎎, 또는 기재된 값들 중 임의의 것을 포함하는 임의의 범위의 프로게스테론의 양을 제공받도록 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 본 발명에서의 약제학적 조성물을 사용하여 용량당 투여되는 프로게스테론의 양은 약 10㎎ 내지 약 50㎎ 또는 약 15㎎ 내지 약 45㎎의 범위일 수 있다. 소정 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 프로게스테론의 양은 약 15㎎, 약 16㎎, 약 17㎎, 약 18㎎, 약 19㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 31㎎, 약 32㎎, 약 33㎎, 약 34㎎, 약 35㎎, 약 36㎎, 약 37, 약 38㎎, 약 39㎎, 또는 약 40㎎의 프로게스테론일 수 있다. 특정 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간은, 약제학적 조성물이 투여될 때, 약 20㎎의 프로게스테론 또는 약 36㎎의 프로게스테론을 제공받을 수 있다.
용량당 원하는 양의 프로게스테론을 제공받기 위하여, 이를 필요로 하는 인간에게, 소정 실시형태에서, 약 300㎎ 내지 약 2000㎎의 약제학적 조성물, 약 350㎎ 내지 약 1700㎎의 약제학적 조성물, 약 400㎎ 내지 약 1400㎎의 약제학적 조성물, 약 450㎎ 내지 약 1100㎎의 약제학적 조성물, 약 500㎎ 내지 약 800㎎의 약제학적 조성물, 약 550㎎ 내지 약 750㎎의 약제학적 조성물, 약 575㎎ 내지 약 625㎎의 약제학적 조성물, 또는 약 600㎎의 약제학적 제형이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 약 300 내지 약 350㎎의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 약 350 내지 약 400㎎의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 약 400 내지 약 450㎎의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 약 450 내지 약 500㎎의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 약 500 내지 약 550㎎의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 약 550 내지 약 600㎎의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이를 필요로 하는 인간에게 약 600 내지 약 650㎎의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다.
조성물 내의 프로게스테론의 양이 조성물의 약 6 중량%이고, 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 프로게스테론의 양이 약 20 mg인 실시형태에서, 인간에게 투여될 수 있는 약제학적 제형의 양은 약 333 mg일 수 있다.
조성물 내의 프로게스테론의 양이 조성물의 약 6 중량%이고, 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 프로게스테론의 양이 약 36 mg인 실시형태에서, 인간에게 투여될 수 있는 약제학적 제형의 양은 약 600 mg일 수 있다.
이들 투여량은 본 약제학적 조성물에 의해 제공된 프로게스테론의 의외로 향상된 생체이용률을 반영한다. 이들 조성물은 현재 시판되는 제품, 예컨대 PROMETRIUM에 비하여 이를 필요로 하는 인간에게 투여되는 프로게스테론의 양을 감소시킬 가능성을 제공한다. 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 논의된 바와 같이, 본 약제학적 조성물이 투여될 때 관찰된 PK 파라미터는 PROMETRIUM과 관련된 알려진 PK 파라미터를 고려해 볼 때 매우 의외이다.
소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 프로게스테론으로 치료가능한 질환 또는 병태의 치료에 대해 전술한 양으로 이를 필요로 하는 인간에게 투여될 수 있다. 그러한 질환 및 병태는 자궁내막 과형성; 속발성 무월경; 조산의 예방; 및 골다공증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
소정 실시형태에서, 자궁내막 과형성을 치료하기 위하여 인간에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 약 300㎎ 내지 약 650㎎ 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 속발성 무월경을 치료하기 위하여 인간에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 약 300㎎ 내지 약 1000㎎ 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 조산을 치료하기 위하여 인간에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 약 300㎎ 내지 약 650㎎ 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 골다공증을 치료하기 위하여 인간에게 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 약 300㎎ 내지 약 650㎎ 투여될 수 있다.
전술된 실시형태 각각에서, 인간이 약제학적 조성물의 용량당 약 20㎎ 또는 약 36㎎의 프로게스테론을 제공받도록, 인간에게 약 333㎎ 또는 약 600㎎의 대략적인 용량의 약제학적 조성물이 투여될 수 있다.
소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 질환 또는 병태가 치료될 때까지 상기 기재된 양들 중 임의의 것 이내로 일일 1회 투여될 수 있다.
추가의 실시형태에서, 약 333㎎의 약제학적 조성물이 질환 또는 병태를 치료하기 위하여 일일 1회 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 약 600㎎의 약제학적 조성물이 질환 또는 병태를 치료하기 위하여 일일 1회 투여될 수 있다.
소정 실시형태에서, 주어진 인간 대상체에게 투여되는 약제학적 조성물의 양은 약제학적 조성물이 PROMETRIUM과 생물학적으로 동등하게 되게 하는 양일 수 있다.
소정 실시형태에서, PROMETRIUM과 생물학적으로 동등한 약제학적 조성물의 양은 약 300 내지 약 350㎎의 약제학적 조성물일 수 있다. 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 6 중량%의 프로게스테론을 포함할 수 있다. 그리고, 또 다른 추가의 실시형태에서, PROMETRIUM과의 생물학적 동등성을 달성하기 위하여 본 약제학적 조성물을 사용하여 인간 대상체에게 투여되는 프로게스테론의 양은 약 20㎎의 프로게스테론일 수 있다.
소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 에스트라다이올이다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체가 약 0.01㎎ 내지 약 2㎎의 범위, 그리고 소정 실시형태에서는 약 2㎎, 약 1㎎, 약 0.75㎎, 약 0.5㎎, 약 0.25㎎, 약 0.1㎎, 약 0.075㎎, 약 0.050㎎, 약 0.025㎎, 약 0.01㎎, 또는 기재된 값들 중 임의의 것을 포함하는 임의의 범위의 에스트라다이올의 양을 제공받도록 투여될 수 있다.
소정 실시형태에서, 스테로이드 호르몬은 프로게스테론 및 에스트라다이올의 병용물이며, 이들의 투여량은 앞선 단락들에 기재되어 있다.
많은 프로게스테론 제형의 약동학적 프로파일이 제형이 음식과 함께 섭취되는지의 여부에 의해 영향을 받을 수 있기는 하지만, 일부 실시형태에서, 본 약제학적 조성물은 음식의 존재 및 부재 하 둘 모두에 있어서 일관되게 프로게스테론을 전달할 수 있는 것으로 의외로 밝혀졌다. 즉, 그리고 의외로, 일부 실시형태에서, 본 약제학적 조성물은 음식 효과를 나타내지 않는다. 이것은 개시된 약제학적 조성물의 소정 실시형태의 극히 유익한 특성인데, 이는, 그것이 덜 제한적인 투여를 가능하게 하고 주어진 투여 계획(dosing regimen)에 대한 환자 순응도의 가능성을 증가시키기 때문이다. 음식 효과의 부재는 본 발명의 약제학적 조성물이 투여될 때 환자간 및 환자내 변동성을 추가로 감소시킬 수 있다.
약동학적 특성 및 대사물
개시된 약제학적 조성물은 현재 시판되는 약물인 PROMETRIUM과 대비하여 향상된 약동학적 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약물이 공복 상태로 투여될 때, AUC0-t가 PROMETRIUM보다 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 또는 적어도 약 2배 더 클 수 있다.
유사하게, 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물이 공복 상태로 투여될 때, Cmax가 PROMETRIUM보다 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 1.6배, 적어도 약 1.7배, 적어도 약 1.8배, 적어도 약 1.9배, 적어도 약 2배, 적어도 약 2.2배, 적어도 약 2.4배, 적어도 약 2.6배, 적어도 약 2.8, 또는 적어도 약 3배 더 클 수 있다.
소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 약제학적 조성물이 공복 상태로 투여될 때, tmax가 PROMETRIUM보다 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 11배, 적어도 약 12배, 적어도 약 13배, 적어도 약 14배, 적어도 약 15배, 적어도 약 16, 또는 적어도 약 17배 더 짧을 수 있다. 즉, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 PROMETRIUM보다 상당히 더 빨리 그의 Cmax에 도달한다.
약제학적 조성물의 제조 방법
소정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 하기 일반적 절차에 따라 제조될 수 있다. 소정 실시형태에서, 그리고 제1 단계에서, 스테로이드 호르몬, 그리고 특정 실시형태에서, 프로게스테론은 온화한 가열 하에서, 즉 약 35℃ 내지 약 60℃, 그리고 소정 실시형태에서는 약 40℃에서 스테로이드 호르몬을 적어도 하나의 친유성 계면활성제와 혼합함으로써 적어도 하나의 친유성 계면활성제 중에 가용화될 수 있다. 혼합물은 스테로이드 호르몬을 적어도 하나의 친유성 계면활성제 중에 가용화하고 균일하게 분포시키기에 충분한 시간 동안 혼합될 수 있다. 전형적으로, 가용화는 적절한 베셀(vessel), 예컨대, 중간 규모 및 대규모 제형 제조 시설에서 전형적으로 발견되는 유형의 선택적으로 온도-제어되는 재킷형 스테인리스 강 베셀에서 수행될 수 있다.
적어도 하나의 친유성 계면활성제는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 기재된 특성을 가질 수 있으며, 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 명시된 양으로 첨가될 수 있다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 친유성 계면활성제는 제1 친유성 계면활성제 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제 시스템일 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 친유성 계면활성제는 각각 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드일 수 있으며, 제1 부분 트라이글리세라이드는 제2 부분 트라이글리세라이드와 상이하다.
제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드를 포함하는 일부 실시형태에서, 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 독립적으로, IMWITOR 988, IMWITOR 742, IMWITOR 308, CAPMUL MCM NF, CAPMUL 708G로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 단, 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 상이하다.
일부 실시형태에서, 제1 및 제2 친유성 계면활성제는 CAPMUL MCM NF 및 CAPMUL 708G일 수 있다. 소정 실시형태에서, CAPMUL 708G는 친유성 계면활성제 시스템의 약 90 또는 약 95 중량%일 수 있으며, CAPMUL MCM NF를 사용하여, 계면활성제 시스템의 나머지 양을 구성한다.
일단 스테로이드 호르몬이 적어도 하나의 친유성 계면활성제 또는 계면활성제 시스템 중에 충분히 용해되었다면, 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 명시된 바와 같은 주어진 조성물 내에 포함될 수 있는 추가의 성분이 또한 첨가될 수 있다. 예를 들어, 소정 실시형태에서, 적어도 하나의 친수성 계면활성제가 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 명시된 양으로 친유성 계면활성제/스테로이드 호르몬 혼합물에 첨가될 수 있다.
소정 실시형태에서, 적어도 하나의 친수성 계면활성제는 친수성 계면활성제 시스템을 포함한다. 소정 실시형태에서, 친수성 계면활성제 시스템은 제1 친수성 계면활성제 및 제2 친수성 계면활성제를 포함할 수 있다. 제1 및 제2 친수성 계면활성제는 상기 논의된 적합한 친수성 계면활성제들 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
일 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체일 수 있다. 추가의 실시형태에서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체는 TWEEN 20(폴리솔베이트 20) 또는 TWEEN 80(폴리솔베이트 80)일 수 있다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 제1 친수성 계면활성제는 TWEEN 80일 수 있다.
다른 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트일 수 있다. 특정 실시형태에서, 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR EL, CREMOPHOR RH40, ETOCAS 40, CRODURET 60, 또는 KOLLIPHOR HS 15일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 KOLLIPHOR RH 40일 수 있다.
다른 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 LABRASOL, TPGS 1000, 또는 아스코르빌-6 팔미테이트일 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 친수성 계면활성제는 TPGS 1000일 수 있다.
소정 실시형태에서, 적어도 하나의 친수성 계면활성제에 더하여, 산화방지제가 또한 첨가될 수 있다. 산화방지제는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 개시된 것들과 일치되는 양 및 실시형태로 첨가될 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 산화방지제는 생략될 수 있다.
전형적으로, 그리고 주어진 조성물에 첨가될 때, 다양한 추가의 성분은 혼합하면서 그리고 온화한 가열 하에서 첨가되어 조성물 중에의 다양한 성분의 균질한 분포를 보장한다.
일단 필요한 또는 원하는 모든 성분의 첨가가 완료되면, 조성물은 그것이 실온에 도달할 때까지 교반될 수 있다. 일단 실온에 있으면, 그리고 필요에 따라, 터펜, 예컨대 d-리모넨이 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 명시된 임의의 양으로 조성물에 첨가될 수 있다.
이어서, 생성된 조성물은, 선택적인 탈기 공정 후에, 하기에 개시된 캡슐화 공정에서 충전 물질로서 사용될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 실온에서 선택적인 터펜을 제외한 원하는 성분들을 혼합하고, 후속으로, 생성된 혼합물을 약 35℃ 내지 약 60℃, 그리고 소정 실시형태에서 약 40℃로 가온하여 스테로이드 호르몬의 용해를 달성함으로써 제조될 수 있다. 조성물 내의 다양한 성분의 원하는 수준의 용해 및 균질한 분포를 보장하도록 충분하게 교반한 후에, 혼합물은 실온으로 냉각될 수 있다. 냉각 후에, 그리고 상기 논의된 대안적인 실시형태에서와 같이, 터펜, 예컨대 d-리모넨이 본 명세서의 어딘가 다른 곳에 명시된 임의의 양으로 조성물에 첨가될 수 있다.
이어서, 생성된 조성물은, 선택적인 탈기 공정 후에, 하기에 개시된 캡슐화 공정에서 충전 물질로서 사용될 수 있다.
캡슐화
약제학적 조성물이 액체로서 투여될 수 있기는 하지만, 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐, 또는 당업자에게 알려진 다른 유사한 캡슐화된 투여 형태 내에 캡슐화될 수 있다. 젤라틴 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 2-피스 표준 젤라틴 캡슐일 수 있는데, 이는 전형적으로 제1 캡슐 부분(즉, 절반부 또는 하부) 및 제2 캡슐 부분(즉, 다른 절반부 또는 상부)을 포함한다. 연질 젤라틴 캡슐은 2개의 부분이 함께 밀봉된 2-피스 캡슐, 또는 1-피스 기밀 캡슐일 수 있다.
소정 실시형태에서, 연질 젤라틴 캡슐은 1-피스 기밀 젤라틴 기반 캡슐일 수 있으며, 이는 당업자에게 알려진 기법에 의해 제조될 수 있다. 소정 실시형태에서, 연질 젤라틴 캡슐을 형성하는 데 사용되는 젤라틴은 캡슐의 유연성 및 가요성을 제어하기 위해 물, 젤라틴, 및 가소제를 포함할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 제조하기에 적합한 젤라틴에 사용하기 위한 다른 첨가제에는 향미제, 착색제, 및 불투명화제가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
연질 젤라틴 캡슐은 알려진 방식으로 생성될 수 있으며, 이러한 방식에는 회전 다이 공정을 사용하는 것이 포함되는데, 여기서는 적절하거나 필요한 첨가제를 함유하는 젤라틴의 용융된 덩어리가 저장소로부터 드럼 상에 공급되어 반용융된 상태의 젤라틴의 2개의 이격된 시트 또는 리본을 형성한다. 이들 리본은 롤러 주위에 공급되고, 대향하는 다이 공동들을 갖는 한 쌍의 롤러 다이의 닙(nip) 내로 수렴각(convergent angle)으로 합쳐진다. 이어서, 액체 충전 조성물, 예컨대 본 발명의 약제학적 조성물이 리본들의 쐐기형 조인더(wedge-shaped joinder) 내로 공급될 수 있다. 젤라틴 리본이 다이들 사이에 연속적으로 수송되며, 이때 충전 조성물의 일부분들이 다이 공동들 내의 시트들 사이에 포획된다. 이어서, 시트들이 함께 가압되고, 시트의 대향하는 에지들이 함께 유동하여, 포획된 액체 조성물 주위에 연속 젤라틴 외피(sheath)를 형성하도록 각각의 다이 주위에서 절단된다. 이어서, 세그먼트들로부터 절단되어 캡슐을 형성하는 젤라틴 시트의 부분은 재순환을 위하여 수집되거나 폐기될 수 있다. 이어서, 생성된 연질 캡슐은 건조 및 패키징될 수 있다.
종래 기술에 알려진 다양한 젤라틴 조성물이 본 발명의 약제학적 조성물을 캡슐화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 젤라틴 캡슐이 약 30% w/w 내지 약 85% w/w, 그리고 소정 실시형태에서는 약 30% w/w 내지 약 50% w/w의 젤라틴; 약 15% w/w 내지 약 40% w/w의 하나 이상의 가소제; 및 25% w/w 내지 약 50% w/w의 물을 포함하는 젤라틴 혼합물로부터 제조될 수 있다. 소정 실시형태에서, 젤라틴은 약 150 내지 약 275 범위의 블룸(bloom)을 가질 것이며, 타입 A 또는 B 젤라틴 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
적합한 타입 A 젤라틴의 예에는, 제한 없이, 산성 뼈 젤라틴이 포함된다. 적합한 타입 B 젤라틴의 예에는, 제한 없이, 석회 뼈 젤라틴이 포함된다.
적합한 젤라틴 가소제가 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이에는 다가 알코올, 예컨대 소르비톨, 글리세린, 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 및 소르비탄; 다이알킬프탈레이트; 저급 알킬 시트레이트(여기서, 저급 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐); 글리콜 및 폴리글리콜 - 분자량 범위가 약 200 내지 약 2,000인 폴리에틸렌 글리콜, 메톡실-프로필렌-글리콜, 및 1,2-프로필렌 글리콜을 포함함 -; 폴리하이드록시-알코올의 에스테르, 예컨대 글리세롤의 모노-, 다이-, 및 트라이-아세테이트; 리시놀레산 및 이의 에스테르; 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 젤라틴 조성물은 또한, 맛 변형제(taste modifier), 착색제, 불투명화제, 및 수분 보유제를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다른 성분을 함유할 수 있다.
실시예
이제, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 하기 실시예를 참조하여 추가로 상세히 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 제공되고, 본 명세서에 기재된 실시형태들은 결코 이들 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이들 실시형태는 본 명세서에 제공된 교시내용의 결과로서 명백해지는 임의의 그리고 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1: 약제학적 조성물
표 1에 제시된 성분들을 갖는 약제학적 조성물을, 표준 제조 기법을 사용하여 이들 성분을 배합함으로써 제조하였다.
Figure pct00007
실시예 2: 입자 크기 분석
실시예 1에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물 A, B, C, 및 D 각각에 대한 평균 입자 크기를 DELSA 나노 광자 상관 분광계를 사용하여 측정하였다. 대략 0.5 g의 주어진 샘플을 55 ml의 여과된 탈이온수로 희석시키고, 생성된 입자의 평균 크기 및 제타 전위를 계산하였다.
Figure pct00008
실시예 3: 래트에서의 경구 생체이용률
약제학적 조성물의 경구 생체이용률을 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 평가하였다. 프로토콜에 따라, 30 마리의 수컷 래트를 각각 5 마리 래트로 된 6개의 그룹으로 나누었다. 이어서, 실시예 1에 논의된 약제학적 조성물(조성물 A, B, C, 및 D), 약제학적 조성물 H(표 3에 더 충분히 기재된 본 발명의 범주 내의 마이셀 비형성, 완전-가용화된 프로게스테론 약제학적 조성물), 또는 PROMETRIUM 중 하나로 표 4에 제시된 일정에 따라 래트를 처리하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
PROMETRIUM을 20㎕의 PROMETRIUM 제형으로 충전된 캡슐로 투여하였지만, PROMETRIUM 캡슐은 PROMETRIUM이 제형화되는 방식으로 인해 시험 약제학적 조성물의 프로게스테론(60 ㎎/g 조성물)의 적어도 6배(400 ㎎/g 제형)를 함유하였다.
이어서, 동결된 혈장 샘플을 분석하고 데이터를 도표로 나타내었다. 결과가 도 1(선형-선형) 및 도 2(로그-선형)에 나타나 있다. 두 도면 모두는 시험 약제학적 조성물 A, C, 및 D가 약제학적 조성물 H 및 PROMETRIUM보다 더 우수하게 수행하였음을 보여준다. 도 11은 다른 시험된 제형의 부재 하에서 약제학적 조성물 D 및 PROMETRIUM의 성능을 보여주는데, 이들 둘 모두는 도 1에 나타낸 바와 같다.
관찰된 PK 파라미터의 평균(+/- 표준 편차)이 표 5에 제시되어 있다.
Figure pct00011
PROMETRIUM보다 유의하게 더 적은 프로게스테론을 함유함에도 불구하고, 시험 약제학적 조성물 각각은, 표준 1㎎ 용량에 대해 정규화될 때, PROMETRIUM에 대해 관찰된 것보다 더 높은 Cmax(10배 더 높음) 및 AUC0 -t(4.5 내지 10배 ― 단, 약제학적 조성물 H는 제외하는데, 이는 PROMETRIUM과 유사한 AUC를 보여줌)를 제공하였다. 시험 약제학적 조성물 각각은 PROMETRIUM보다 더 높은 Cmax 및 더 짧은 tmax를 가졌는데, 이는 더 신속한 흡수를 시사한다.
게다가, 프로게스테론의 하류 대사물(알로프레그나놀론 설페이트)의 상대량이 PROMETRIUM(프로게스테론에 대한 AUC의 대략 90%의 AUC)이 투여된 래트에서, 시험 약제학적 조성물(대략 6 내지 15%)이 투여된 래트보다 훨씬 더 높았다. 알로프레그나놀론은 인간에서 졸림 부작용과 관련된 것으로 여겨진다. 소정 실시형태에서, 약제학적 조성물 A, B, C, 또는 D는 프로게스테론 요법을 필요로 하는 환자에서 졸림 부작용을 감소 또는 제거하기 위해 투여될 수 있다. 도 3 및 도 4를 참조한다.
시험 약제학적 조성물 각각은 또한 1시간 30분 초과만큼 PROMETRIUM보다 더 빠른 작용 개시를 제공하였다. 소정 실시형태에서, 더 빠른 작용 개시는 현재 입수가능한 호르몬 제형에 비하여 개선된 생체이용률을 입증한다. PROMETRIUM과 기재된 약제학적 조성물 사이의 프로게스테론 농도의 큰 차이를 고려하면, 이들 결과는 매우 의외이며 예기치 않은 것이다.
실시예 4: 경구 흡수에 대한 음식 효과
프로토콜에 따라, 56 마리의 스프라그-돌리 수컷 래트를 각각 7 마리 래트로 된 8개의 그룹으로 나누었다. 각각의 그룹에 표 7에 나타낸 일정에 따라 표 6에 제시된 3개의 시험 약제학적 조성물 또는 PROMETRIUM 중 하나를 제공하였다. "급식" 그룹 내의 동물에는 주어진 약제학적 조성물을 제공받기 전 15분째에 사전-칭량된 양의 먹이를 제공하였다. 투여 후 45분째에 먹이를 제거하고 칭량하여 동물당 평균 소비량을 계산하였다. 절식 그룹 내의 동물들은 투여 후 대략 4시간째에 먹이를 제공받았다.
이 연구의 결과는 도 7, 도 8, 도 9 및 도 10에 나타나 있으며, 임의의 약제학적 조성물의 PK에 대해 분명한 음식 효과가 없었음을 보여주지만, 시험 약제학적 조성물에 대한 용량-정규화된 프로게스테론 노출은 PROMETRIUM보다 Cmax의 경우 대략 5배 그리고 AUC0-t의 경우 3배 더 높았다.
소정 실시형태에서, PROMETRIUM은 제형 그램당 약 400㎎의 프로게스테론을 함유하는 반면, 시험 약제학적 조성물은 제형 그램당 60㎎의 프로게스테론(즉, 약 6 중량%)을 함유한다는 것을 고려하면, 시험 조성물과 PROMETRIUM 사이의 Cmax 및 AUC0-t 차이는 의외이다. 두 조성물 모두가 동일한 부피(즉, 20㎕)로 투여되었을 때 이용가능한 프로게스테론의 양에 있어서의 이러한 유의한 차이를 고려해 볼 때, 당업자는 본 약제학적 조성물이 PROMETRIUM에 비하여 향상된 경구 생체이용률을 가질 것임을 예측하지 못하였을 것이다.
본 발명의 범위 및 범주는 전술된 예시적인 실시형태들 중 임의의 것에 의해 제한되어야 하는 것이 아니라 단지 하기의 청구범위 및 그의 등가물에 따라서만 한정되어야 한다.
본 출원에서 언급되거나 참고된 모든 특허, 특허 출원, 및 다른 참고문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
Figure pct00012
Figure pct00013

Claims (32)

  1. 스테로이드 호르몬을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물로서,
    스테로이드 호르몬, 서로 상이한 제1 친유성 계면활성제 및 제2 친유성 계면활성제를 포함하는 친유성 계면활성제 시스템, 제1 및 제2 친수성 계면활성제를 포함하는 친수성 계면활성제 시스템, 및 선택적인 터펜(terpene)을 포함하며, 분획화된 식물성 오일이 완전히 또는 실질적으로 없는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 친유성 계면활성제는 제1 부분 트라이글리세라이드인, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 친유성 계면활성제는 제2 부분 트라이글리세라이드인, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 IMWITOR 988, IMWITOR 742, IMWITOR 308, CAPMUL MCM NF, CAPMUL 708G, 및 글리세릴 다이라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제1 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL MCM NF이고, 상기 제2 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL 708G인, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제1 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체는 TWEEN 20 또는 TWEEN 80인, 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제2 친수성 계면활성제는 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트인, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR EL, CREMOPHOR RH40, ETOCAS 40, CRODURET 60, 또는 KOLLIPHOR HS 15인, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR RH40인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제2 친수성 계면활성제는 LABRASOL, TPGS, 또는 아스코르빌-6 팔미테이트인, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 제2 친수성 계면활성제는 TPGS인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 터펜은 선택적이지 않고 d-리모넨, 멘텐, 멘톨, 펠란드렌, 터피넨, 또는 터피네올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 터펜은 d-리모넨인, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 스테로이드 호르몬은 프로게스테론인, 약제학적 조성물.
  16. 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
    상기 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제1 친유성 계면활성제는 제1 부분 트라이글리세라이드인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 제2 친유성 계면활성제는 제2 부분 트라이글리세라이드인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제1 및 제2 부분 트라이글리세라이드는 IMWITOR 988, IMWITOR 742, IMWITOR 308, CAPMUL MCM NF, CAPMUL 708G, 및 글리세릴 다이라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제1 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL MCM NF이고, 상기 제2 부분 트라이글리세라이드는 CAPMUL 708G인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 제1 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체는 TWEEN 20 또는 TWEEN 80인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 제2 친수성 계면활성제는 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR EL, CREMOPHOR RH40, ETOCAS 40, CRODURET 60, 또는 KOLLIPHOR HS 15인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 피마자유 또는 수소화 피마자유 에톡실레이트는 CREMOPHOR RH40인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 제2 친수성 계면활성제는 LABRASOL, TPGS, 또는 아스코르빌-6 팔미테이트인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제2 친수성 계면활성제는 TPGS인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  28. 제16항에 있어서, 상기 터펜은 선택적이지 않고 d-리모넨, 멘텐, 멘톨, 펠란드렌, 터피넨, 또는 터피네올로 이루어진 군으로부터 선택되는, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 터펜은 d-리모넨인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  30. 제16항에 있어서, 상기 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태는 자궁내막 과형성; 속발성 무월경; 조산의 예방; 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  31. 제16항에 있어서, 상기 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태는 폐경기인, 프로게스테론 수준 감소와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  32. 제15항에 있어서, 상기 프로게스테론은 완전-가용화되는, 약제학적 조성물.
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