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KR19990071912A - 디아미노피리미딘, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들의 항균제로서의 용도 - Google Patents

디아미노피리미딘, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들의 항균제로서의 용도 Download PDF

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KR19990071912A
KR19990071912A KR1019980704199A KR19980704199A KR19990071912A KR 19990071912 A KR19990071912 A KR 19990071912A KR 1019980704199 A KR1019980704199 A KR 1019980704199A KR 19980704199 A KR19980704199 A KR 19980704199A KR 19990071912 A KR19990071912 A KR 19990071912A
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KR
South Korea
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dimethoxy
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benzopyran
alkyl
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KR1019980704199A
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English (en)
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KR100417207B1 (ko
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라파엘로 마시아드리
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 (I)의 디아미노피리미딘 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 항생성을 갖고, 감염성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 직쇄 C5-10-알킬, 분지쇄 C3-5-알킬, C3-6-시클로알킬 또는 C3-5-ω-카복시알킬이고, R2및 R3는 C1-5-알킬이거나;
R1은 수소이고, R2는 C3-5-ω-카복시알킬이고, R3는 C1-5-알킬이다.

Description

디아미노피리미딘, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 이들의 항균제로서의 용도
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 직쇄 C5-10-알킬, 분지쇄 C3-5-알킬, C3-6-시클로알킬 또는 C3-5-ω-카복시알킬이고, R2및 R3는 C1-5-알킬이거나;
R1은 수소이고, R2는 C3-5-ω-카복시알킬이고, R3는 C1-5-알킬이다.
이들 화합물은 신규하고 유용한 항생성(antibiotic properties)을 갖는다. 이들은 감염성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 구체적으로, 이들은 다저항성, 그램-양성 균주 및 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)와 같은 기회감염성 병원체에 대해서도 뚜렷한 항균 활성을 나타낸다. 화합물은 또한 공지된 항균 활성 물질과 조합해서 투여되어 상승 효과를 나타낼 수 있다. 설폰아마이드와 같은 전형적인 조합 파트너는 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 염과 상이한 비율로 혼합될 수 있다.
본 발명의 목적은, 자체로서 및 치료 활성 물질로서의 화학식 (I)의 화합물, 이들의 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 염; 이들 물질을 기초로 하고, 선택적으로 설폰아마이드와 조합한 약제, 및 이들의 생산 방법; 약제로서 및 항균 활성 약제의 생산을 위한 이들 물질의 용도; 및 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 및 이들 제조를 위한 중간체이다.
C1-5, C3-5및 C5-10이라는 용어는 해당하는 기내의 탄소 원자의 갯수를 의미한다. C1-5-알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이의 이성질체, 및 n-펜틸 및 이의 이성질체가 있다. C3-6-시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 직쇄 C5-10-알킬기의 예로는 n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸이 있다. 분지쇄 C3-5-알킬기의 예로는 이소프로필, 2급-부틸 및 아밀이 있다. 바람직한 C3-5-ω-카복시알킬기는 ω-카복시프로필이다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 군은 R1이 직쇄 C5-10-알킬, 분지쇄 C3-5-알킬, C3-6-시클로알킬 또는 C3-5-ω-카복시알킬인 화합물을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은, a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 고리화하거나, b) 하기 화학식 (III)의 화합물과 구아니딘을 반응시키고 존재하는 보호기를 제거하고, 필요할 경우 이렇게 수득한 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 이용가능한 염으로 전환시킴으로써 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다.
방법 a)에 따른 고리화는, 예를 들면 편리하게 N,N-디에틸아닐린, 폴리에틸렌 글리콜 400, 니트로벤젠, 오르토-디클로로벤젠 또는 디페닐 에테르와 같은 고-비점 용매내에서 화학식 (II)의 화합물을 예를 들면 약 180 내지 220℃로 가열하거나; 약 20 내지 120℃에 염소화된 용매내에서 화학식 (II)의 화합물을 은 및 수은염으로 처리함으로써 자체적으로 공지된 방식으로 수행할 수 있고, 이에 관하여 앤더슨(W. K. Anderson) 및 라보이에(E. J. LaVoie)의 문헌[J, Org. Chem., 38, 3832(1973), Chem. Reviews 84, 221-223(1984)] 및 달루게(S. M. Daluge) 및 스코네즈니(P. M. Skonezny)의 유럽 특허 제 0051879 호(1981년 11월 11일)를 참조한다.
방법 b)에 따른 반응은 자체적으로 공지된 방식[예컨대, 만찬드(P. S. Manchand) 등의 문헌 "J. Org. Chem. 57, 3531-3535(1992)"을 참조]으로 수행될 수 있다. 이탈기 X의 예로는 메톡시와 같은 알콕시, 아닐리노 및 모폴리노와 같은 아릴아미노가 있다.
화학식 (I)의 화합물은 유기산 및 무기산을 갖는 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염의 예로는 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화 수소 및 요오드화 수소와 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 및 인산 등을 갖는 염; 유기 설폰산, 예를 들면 메탄설폰산, p-톨루엔-설폰산 및 벤젠설폰산 등과 같은 알킬- 및 아릴설폰산을 갖는 염과 더불어 유기 카복실산, 예를 들면 아세트산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 살리실산 및 아스코르브산 등을 갖는 염이 있다.
카복실기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 염기를 갖는 약학적으로 허용가능한 염을 또한 형성할 수 있다. 이러한 화학식 (I)의 화합물의 염의 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 암모늄염, 유기 염기, 예를 들면 디이소프로필아민, 벤질아민, 디벤질아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, N,N-디벤질에틸렌디아민과 같은 아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페라진, N-에틸피페리딘, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인을 갖는 염, 또는 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산을 갖는 염이 있다.
화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물은 신규하고 또한 본 발명의 목적이기도 하다. 이들은 하기 반응식 (1)에 따라 제조될 수 있고, R1, R2, R3및 X는 상기 정의된 바와 같다.
반응 A1
자체적으로 공지된 방법[예컨대, 미츠노부(O. Mitsunobu)의 문헌 "Synthesis 1981, 1"을 참조]에 따라 이 반응을 수행할 수 있다. 트리페닐포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트의 존재하에 -10℃ 내지 +50℃에서 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 알콜(2)에 상응하는 할로겐화 프로파길 또는 토실레이트가 이용가능할 경우, 페닐기의 정상적인 알킬화를 또한 수행할 수 있다(반응 D3를 참조).
반응 B1
화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해 상기 기술된 방법 a)와 유사한 자체적으로 공지된 방법에 따라 이 반응을 수행할 수 있다.
반응 C1
자체적으로 공지된 방법에 따라 이 반응을 수행할 수 있다. 포타슘 3급-부틸레이트 또는 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에 20℃ 내지 100℃에서 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은 불활성 용매내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하고, 예를 들어 만찬드 등의 문헌[J. Org. Chem. 57, 3531-3535(1992)]을 참조한다.
반응 A2
자체적으로 공지된 방법[예컨대, 왈톤(D.R.M Walton) 및 와우프(F. Waugh)의 문헌 "J. Organomet. Chem. 37, 45(1972)" 및 니콜라우(K.C. Nicolaou) 등의 문헌 "J. Am. Chem. Soc., 106, 3548(1984)"을 참조]에 따라 이 반응을 수행할 수 있다. 화학양론적 양의 염화알루미늄 및 비스(트리메틸실릴)-아세틸렌의 존재하에 -30℃ 내지 0℃에서 디클로로메탄과 같은 불활성 용매내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
반응 B2
자체적으로 공지된 방법에 따라 또한 이 반응을 수행할 수 있다[게말(A.L. Gemal) 및 루체(J.L. Luche)의 문헌 "J. Am. Chem. Soc., 103, 5454(1981)"].
반응 C2
자체적으로 공지된 방법에 따라 또한 이 반응을 수행할 수 있다.
반응 D2
자체적으로 공지된 방법에 따라 이 반응을 수행할 수 있고, 예를 들어 카체넬렌보겐(J.A. Katzenellenbogen) 등의 문헌[J. Org. Chem. 54, 2624(1991)](여기서, R4는 테트라메틸실릴이다) 및 모리(K. Mori) 등의 문헌[Liebigs Ann. 1991, 529]을 참조한다.
반응 A3
반응 A1과 유사하게 이 반응을 수행한다.
출발 물질 (8)은 공지되어 있고, 주르드(L. Jurd) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 81, 4606(1959)]을 참조한다.
반응 B3
자체적으로 공지된 방법에 따라 또한 이 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 디클로메탄, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매내의 화합물 (9)을 20℃ 내지 100℃에서 물의 존재하에 염산, 황산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 양자성 산(protic acid)으로 처리한다.
반응 C3
화합물 (11)내의 4-히드록시기의 선택적인 알킬화는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은 비양자성 이극성 용매내에서 0℃ 내지 30℃에서 탄산수소나트륨과 같은 약염기의 존재하에서 요오드화 알킬과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응 D3
자체적으로 공지된 방법에 따라 또한 이 반응을 수행할 수 있다. 포타슘 3급-부틸레이트 또는 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 10℃ 내지 50℃에서 디메틸 설폭사이드, N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은 불활성 용매내에서, 또는 탄산칼륨의 존재하에 50℃ 내지 100℃에서 아세톤, 2-부타논 등과 같은 극성 용매내에서 할로겐화 알킬을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
반응 E3
상기 a)에 대해 언급된 방법 a)와 유사하게 자체적으로 공지된 방법에 따라 이 반응을 또한 수행할 수 있다.
반응 F3
자체적으로 공지된 방법에 따라 1 단계 또는 2 단계로 반응시킬 수 있다. 1 단계 방법[가나자와(R. Kanazawa) 및 도코로야마(T. Tokoroyama)의 문헌 "Sysnthesis 1976, 526"을 참조]은 -30℃ 내지 -10℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 2 단계 방법은 상응하는 알콜을 DIBALH 또는 REDAL과 같은 수소화 알루미늄으로 완벽히 환원시키는 단계, 이어 활성화된 이산화망간을 사용해 알데히드로 재산화시키거나 디메틸 설폭사이드/염화옥살릴로 스원(Swern) 산화시키는 단계를 포함한다.
반응 G3
이 반응은 반응 C1에 상응한다.
화학식 (II)의 화합물은 반응 A1과 유사하게 하기 화학식의 화합물 및 화학식 (2)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 반응 A1과 유사하게 화학식 (2) 및 하기 화학식 (14)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물의 제조는 실시예에서 기술된다.
상술된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 항균성을 갖는다. 이들은 박테리아의 디히드로폴레이트 리덕타아제(DHFR)를 억제하는 활성에 의해, 예컨대 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 뉴모시스티스 카리니 등과 같은 다수의 병원성 미생물에 대한 활성을 갖는다.
항균 활성을 측정함으로써 이 효소의 억제도를 알 수 있었다. 박카나리(Baccanari) 및 조이너(Joyner)의 방법[Biochemistry 20, 1710(1981)]을 사용하여 측정하고; 하트만(P.G. Hartman) 등의 문헌[FEB 242, 157-160(1988)]을 또한 참조한다.
IC50값(효소가 50%로 억제되는 농도)을 그래프에 의해 측정한다.
하기 표는 화학식 (I)에 의해 정의된 화합물의 군의 대표적인 구성원에 대해 수득되고 상기 시험에서 측정된 억제 농도를 나타낸다. 기준 균주인 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 25923의 정제된 DHFR 및 다중내성 균주 스타필로코커스 아우레우스 157/4696에 대한 IC50값(μM)이 제공된다. 기회감염성 병원균인 뉴모시스티스 카리니의 정제된 DHFR에 대한 IC50값(μM)은 세번째 열에 제시된다. 트리메톱프림(TMP)의 억제 상수는 비교치로서 또한 제공된다.
실시예 번호의 화합물 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 25923 스타필로코커스 아우레우스 157/4696 뉴모시스티스 카리니
6 0.005 0.770 0.220
7 0.016 0.850 2.800
8 0.001 1.000 1.000
9 0.001 0.900 3.000
10 0.005 0.520 0.040
TMP 0.007 2.250 5.500
본 발명에 따른 생성물은 약제로서, 예컨대 장용성 또는 비경구 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 생성물은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액과 같은 형태로 경구적으로; 좌약과 같은 형태로 직장으로; 또는 주사액과 같은 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
약학 제제는, 본 발명에 따른 물질을 선택적으로 치료에 유용한 다른 물질과 조합하여 적절한 무독성, 불활성, 치료 화합성 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요할 경우 통상적인 약학적 부가물과 함께 생약 투여 형태를 갖춤으로써, 당해 분야의 특정 숙련자에게 익숙한 방식으로 생산될 수 있다.
무기 및 유기 담체 물질 모두는 이러한 담체 물질로서 적합하다. 따라서, 예를 들면 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염은, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체의 예로는 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이 있다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라 어떠한 담체도 연질 젤라틴 캡슐의 경우 요구되지 않는다). 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체 물질의 예로는 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 및 글루코즈가 있다. 주사액에 적합한 담체 물질의 예로는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이 있다. 좌약에 적합한 담체 물질의 예로는 천연 오일 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이 있다.
통상적인 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 은폐제(masking agent) 및 산화 방지제는 약학적 부가물로서 고려된다.
경구 투여의 경우, 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 각각의 염은 희석을 위해 물 및 등장성 염수와 같은 통상적인 담체와 함께 동결 건조물 또는 무수 분말로서 제공되는 것이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물은 각각 높은 항균성, 설폰아마이드와의 조합시 뚜렷한 상승 효과 및 양호한 내성으로 특징지워진다. 이들은 박테리아의 디히드로폴레이트 리덕타아제를 억제하고, 예를 들면 설피속사졸, 설파디메톡신, 설파메톡사졸, 4-설파닐아미도-5,6-디메톡시-피리미딘, 2-설파닐아미도-4,5-디메틸-피리미딘 또는 설파퀴녹살린, 설파디아진, 설파모노메톡신, 2-설파닐아미도-4,5-디메틸-이속사졸, 및 프테리딘 유도체 등의 폴산 생합성 반응에 포함되는 다른 효소 억제제와 같은 설폰아마이드의 항균 활성을 갖는다.
본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 (I)과 설폰아마이드를 이렇게 조합할 경우, 인간에게 사용하는 약제로서 경구, 직장 및 비경구 투여가 고려된다. 화합물 (I) 대 설폰아마이드이 비율은 광범위하게 변할 수 있고, 이의 양은 예를 들면 1:40(중량부) 내지 1:1(중량부)이고, 바람직한 비율은 1:10 내지 1:2이다.
따라서, 예를 들면 정제는 본 발명에 따른 화합물 (I) 80mg 및 설파메톡사졸 400mg을 함유하고, 어린이용 정제는 본 발명에 따른 화합물 (I) 20mg 및 설파메톡사졸 100mg을 함유하고; 시럽(5mL당)은 화합물 (I) 40mg 및 설파메톡사졸 200mg을 함유한다.
본 발명에 따른 화합물 (I) 약 0.2g 내지 약 2g의 일일 투여량이 성인에게 적당하다.
하기 실시예는 보다 상세하게 본 발명을 설명한다. 실시예 1 내지 4는 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 출발 물질의 제조를 설명하는 반면, 실시예 5 내지 10은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 설명한다. 온도는 섭씨로 나타낸다.
실시예 1
화합물 (2)의 제조:
a) 염화 알루미늄(III) 29.3g을 아르곤하에 디클로로메탄 300mL내에 현탁하고 -30℃로 냉각하였다. 비스(트리메틸실릴)아세틸렌 44.2mL 및 시클로프로판카복실산 18.3mL의 용액을 15분에 걸쳐 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 -10℃로 가온하고, 3N의 HCl 250mL와 얼음 500g의 격렬하게 교반된 혼합물에 붓고 추가로 10분 동안 교반한 후, 최종적으로 헥산 750mL로 2회 추출하였다. 유기상을 포화된 NaCl, NaHCO3및 NaCl 각각 750mL로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 95℃/14밀리바에서 조생성물을 증류시켜 무색 오일로서 1-시클로프로필-3-트리메틸실란일-프로프-2-인-1-온을 수득하였다.
b) 염화세륨(III) 7수화물 37.3g을 메탄올 170mL내의 (RS)-1-시클로프로필-3-트리메틸실란일-프로프-2-인-1-온 16.6g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 모두 용해될 때까지 20℃에서 교반하였다. 이어, 붕수소화나트륨 1.9g을 과도한 포밍(foaming)을 막기위해 일부분씩 주의하여 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 1N의 HCl 50mL로 처리한 후, 얼음물 150mL로 희석시켰다. 이 혼합물을 헥산 400mL로 2회 추출하였다. 헥산상을 얼음물 300mL로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 106℃/14밀리바에서 조생성물을 증류시켜 황색 오일로서 (RS)-1-시클로프로필-3-트리메틸실란일-프로프-2-인-1-올을 수득하였다.
c) (RS)-1-시클로프로필-3-트리메틸실란일-프로프-2-인-1-올 7.8g을 메탄올 80mL내에 용해시키고, 탄산칼륨 0.64g으로 처리하고, 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어, 메탄올을 200밀리바/40℃에서 회전 증발기상에서 제거하였다. 잔여물을 디에틸 에테르 80mL내에 첨가하고 얼음물 80mL로 추출하였다. 조생성물을 14밀리바/60℃에서 증류하였다(폭발의 위험성이 있음!). (RS)-1-시클로프로필-프로프-2-인-1-올을 무색 오일로서 수득하였다.
d) 실시예 1a)와 유사하게, 글루타르산 모노메틸에스테르 클로라이드로부터 메틸 5-옥소-7-트리메틸-실란일-헵트-6-이노에이트를 수득하였다.
e) 실시예 1b)와 유사하게, 메틸 5-옥소-7-트리메틸-실란일-헵트-6-이노에이트로부터 메틸 (RS)-5-히드록시-7-트리메틸실란일-헵트-6-이노에이트를 수득하였다.
f) 실시예 1c)와 유사하게, 메틸 (RS)-5-히드록시-7-트리메틸실란일-헵트-6-이노에이트로부터 메틸 (RS)-5-히드록시-헵트-6-이노에이트를 수득하였다.
실시예 2
화합물 (3)의 제조:
a) 3,4-디메톡시-5-히드록시벤즈알데히드 7.3g, (RS)-1-시클로프로필-3-트리메틸실란일-프로프-2-인-1-올 6.9g 및 트리페닐포스핀 10.5g을 아르곤하에 톨루엔 60mL내에서 용해시키고 5℃로 냉각하였다. 톨루엔 20mL내의 디에틸 아조디카복실레이트 6.9mL의 용액을 50분에 걸쳐 5℃에서 천천히 이에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 톨루엔내의 실리카 겔상에서 직접 크로마토그래피를 수행하였다. 황색 오일 4.2g(HPLC 80%)을 수득하였다. 이를 메탄올 40mL에 용해시키고 3시간 동안 탄산칼륨 553mg과 함께 20℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물 각각 50mL로 2회씩 추출하였다. 결정화를 위해, 이를 고온의 에틸 아세테이트 10mL내에 용해시킨 후, 헥산 20mL로 희석시켰다. 백색 결정으로서 (RS)-3-(1-시클로프로필-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다.
b) 3,4-디메톡시-5-히드록시-벤조에이트[스패쓰(E. Spath) 및 뢰더(H. Roder)의 문헌 "Monatsh. fur Chemie, 43, 93(1923)"] 63.6g, (RS)-1-시클로프로필-프로프-2-인-1-올 38.5g 및 트리페닐포스핀 118g을 아르곤하에 톨루엔 600mL내에 용해시키고 5℃로 냉각하였다. 톨루엔 150mL내의 디에틸 아조디카복실레이트 70mL의 용액을 90분에 걸쳐 5℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 5℃ 및 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이어, 톨루엔 300mL를 회전 증발기상에서 증류시키고, 수득된 현탁액을 30분 동안 빙욕에서 교반하였다. 분리된 산화트리페닐포스핀을 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 생성된 오일을 4:1, 이어 3:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켰다. 백색 결정으로서 메틸 (RS)-3-(1-시클로프로필-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤조에이트를 수득하였다.
c) 실시예 2a)와 유사하게, 메틸 (RS)-5-히드록시-7-트리메틸실란일-헵트-6-이노에이트로부터 메틸 (RS)-5-(5-포름일-2,3-디메톡시-페녹시)-헵트-6-이노에이트를 수득하였다.
d) 실시예 2a)와 유사하게, (RS)-1-옥틴-3-올로부터 (RS)-3,4-디메톡시-5-(1-펜틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈알데히드를 수득하였다.
e) 실시예 2a)와 유사하게, (RS)-4-메틸-1-펜틴-3-올로부터 (RS)-3-(1-이소프로필-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다.
f) 실시예 2a)와 유사하게, (RS)-5-메틸-1-헥신-3-올로부터 (RS)-3-(1-이소부틸-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤즈알데히드를 수득하였다.
실시예 3
화합물 (4)의 제조:
a) 메틸 (RS)-3-(1-시클로프로필-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤조에이트 33.5g을 N,N-디에틸아닐린 330mL에 용해시키고, 아르곤하에 200℃로 가열하고 추가로 5시간 동안 200℃에서 교반하였다. 용매를 90℃/1밀리바에서 증류시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 1.5L, 1N의 HCl 1.5L 및 포화된 NaCl 1.5L로 각각 2회씩 추출하였다. 수득된 오일을 톨루엔, 이어 9:1의 톨루엔/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켰다. 메틸 (RS)-2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카복실레이트를 백색 결정으로 수득하였다.
b1) (RS)-3-(1-시클로프로필-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤즈알데히드 2.4g을 N,N-디에틸아닐린 20mL내에 용해시키고, 아르곤하에서 200℃로 가열하고, 추가로 1시간 동안 200℃에서 교반하였다. 용매를 90℃/1밀리바에서 증류시키고, 잔여물을 디에틸 에테르 100mL, 1N의 HCl 100mL 및 포화된 NaCl 100mL로 각각 2회씩 추출하였다. 조생성물을 디클로로메탄, 이어 5:1의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 2겹 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 연속적으로 정제하였다. (RS)-2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드를 갈색 오일로서 수득하였다(HPLC 96%).
b2) 톨루엔 50mL내의 모르폴린 48mL의 용액을 톨루엔 200mL로 희석된 소듐 디히드리도-비스-(2-메톡시에톡시) 알루미네이트 143mL의 빙냉 용액(톨루엔중 3.5M)에 아르곤하에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어, 생성된 환원 용액을 톨루엔 200mL내의 메틸 (RS)-2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카복실레이트 46g의 -35℃로 냉각된 용액에 1시간 동안 아르곤하에서 적가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 3N의 NaOH 40mL를 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 종결하고, 혼합물을 따뜻하게 방치하였다. 얼음물 600mL로 3회, 톨루엔 600mL로 1회 추출하였다. 5:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하였다. (RS)-2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드를 고형분으로서 수득하였다.
c) 실시예 3a)와 유사하게, 메틸 (RS)-5-(5-포름일-2,3-디메톡시-페녹시)-헵트-6-이노에이트로부터 메틸 (RS)-4-(5-포름일-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-2-일)-부티레이트를 수득하였다.
d) 메틸 (RS)-4-(5-포름일-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-2-일)-부티레이트 1.5g을 아르곤하에서 테트라히드로푸란 10mL내에 용해시킨 후, 1N의 NaOH 1mL로 처리하고 1.5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N의 HCl 9ml로 산성화시키고, NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트 20mL로 2회 추출하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트내에서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하고, 1:1의 톨루엔/헥산으로부터 크로마토그래피를 수행하였다. 백색 결정으로서 (RS)-4-(5-포름일-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-2-일)-부티르산을 수득하였다.
e) 실시예 3a)와 유사하게, (RS)-3,4-디메톡시-5-(1-펜틸-프로프-2-이닐옥시)-벤즈알데히드로부터 (RS)-7,8-디메톡시-2-펜틸-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드를 수득하였다.
f) 실시예 3a)와 유사하게, (RS)-3-(1-이소프로필-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤즈알데히드로부터 (RS)-2-이소프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드를 수득하였다.
g) 실시예 3a)와 유사하게, (RS)-3-(1-이소부틸-프로프-2-이닐옥시)-4,5-디메톡시-벤즈알데히드로부터 (RS)-2-이소부틸-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드를 수득하였다.
실시예 4
화합물 (III)의 화합물의 제조:
(RS)-2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드 30g 및 3-아닐리노프로피오니트릴 17.5g을 아르곤하에서 디메틸 설폭사이드 300mL에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고 포타슘 3급-부틸레이트 13.5g으로 일부분씩 처리하였다. 이어, 혼합물을 추가로 1시간 동안 10℃ 및 5시간 동안 20℃에서 교반하였다. 시험을 위해, 혼합물을 얼음/물 3L에 붓고, 에틸 에세테이트 3L 및 물 3L로 각각 2회씩 추출하였다. 헥산/에틸 아세테이트를 5:1에서 2:1 비율로 바꾸면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. (RS)-3-아닐리노-2-(2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일-메틸)아크릴로니트릴을 융점 140℃인 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 5
구아니딘 히드로클로라이드 1.45g을 에탄올 20mL내에 용해시키고, 15분 동안 포타슘 3급 부틸레이트 1.7g과 함께 교반한 후, 디칼리테(Dicalite)를 통해 여과하였다. 여액을 (RS)-3-아닐리노-2-(2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일-메틸)아크릴로니트릴 2g에 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 환류하에 비등시켰다. 생성물은 냉각시 저절로 결정화되었다. 에탄올 90mL로부터 재결정화하여 융점 229℃인 백색 결정으로서 (RS)-5-(2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일-메틸)피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다.
실시예 6
실시예 4 및 5와 유사하게, (RS)-4-(5-포름일-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-2-일)-부티르산으로부터 융점 124℃인 (RS)-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-2-일]-부티르산을 수득하였다.
실시예 7
실시예 4 및 5와 유사하게, (RS)-7,8-디메톡시-2-펜틸-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드로부터 융점 188℃인 (RS)-5-(7,8-디메톡시-2-펜틸-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다.
실시예 8
실시예 4 및 5와 유사하게, 2-이소프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드로부터 융점 223℃인 (RS)-5-(2-이소프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민으로부터 수득하였다.
실시예 9
실시예 4 및 5와 유사하게, (RS)-2-이소부틸-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-카브알데히드로부터 융점 214℃인 (RS)-5-(2-이소부틸-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민을 수득하였다.
실시예 10
실시예 4 및 5와 유사하게, 3급-부틸 4-[5-(2-시아노-3-페닐아미노-알릴)-8-메톡시-2H-크로멘-7-일옥시]-부티레이트를 경유하여 3급-부틸 4-(5-포름일-8-메톡시-2H-1-벤조피란-7-일옥시)-부티레이트로부터 융점 250℃인 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-메톡시-2H-1-벤조피란-7-일옥시]-부티르산을 수득하였다.
실시예 A
정제
설파메톡사졸 400mg
화학식 (I)의 화합물, 예컨대 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-메톡시-2H-1-벤조피란-7-일옥시]-부티르산 80mg
프리모젤(PRIMOJEL) (전분 유도체) 6mg
포비돈(POVIDONE) K30 (폴리비닐피롤리돈) 8mg
마그네슘 스테아레이트 6mg
총 중량 500mg
실시예 B
화학식 (I)의 화합물, 예컨대 4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-메톡시-2H-1-벤조피란-7-일옥시]-부티르산 100mg
옥수수 전분 15mg
활석 3mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
총 중량 120mg

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 직쇄 C5-10-알킬, 분지쇄 C3-5-알킬, C3-6-시클로알킬 또는 C3-5-ω-카복시알킬이고, R2및 R3는 C1-5-알킬이거나;
    R1은 수소이고, R2는 C3-5-ω-카복시알킬이고, R3는 C1-5-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 직쇄 C5-10-알킬, 분지쇄 C3-5-알킬, C3-6-시클로알킬 또는 C3-5-ω-카복시알킬인 화합물.
  3. (RS)-5-(2-시클로프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일-메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    (RS)-4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-2-일]-부티르산,
    (RS)-5-(7,8-디메톡시-2-펜틸-2H-1-벤조피란-5-일-메틸)-피리미딘-2,4-디아민,
    (RS)-5-(2-이소프로필-7,8-디메톡시-2H-1-벤조피란-5-일메틸)-피리미딘-2,4-디아민, 및
    4-[5-(2,4-디아미노-피리미딘-5-일메틸)-8-메톡시-2H-1-벤조피란-7-일옥시)-부티르산 화합물.
  4. 하기 화학식 (II)의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. 하기 화학식 (III)의 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 제 1 항에 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  7. a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 고리화하거나, b) 하기 화학식 (III)의 화합물과 구아니딘을 반응시키고 존재하는 보호기를 제거하고, 필요할 경우 이렇게 수득한 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 이용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기이다.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 함유하는 약제.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 특히 감염성 질환에 대한 약제로서의 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 항생 활성(antibiotically-active) 약제의 제조에서의 용도.
  11. 상술된 바와 같은 발명.
KR10-1998-0704199A 1995-12-04 1996-11-22 디아미노피리미딘,이들을함유하는약학조성물및이들의항균제로서의용도 Expired - Fee Related KR100417207B1 (ko)

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