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JP3309340B2 - ジアミノピリミジン、それらを含む医薬組成物及びそれらの抗菌剤としての用途 - Google Patents

ジアミノピリミジン、それらを含む医薬組成物及びそれらの抗菌剤としての用途

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JP3309340B2
JP3309340B2 JP52092597A JP52092597A JP3309340B2 JP 3309340 B2 JP3309340 B2 JP 3309340B2 JP 52092597 A JP52092597 A JP 52092597A JP 52092597 A JP52092597 A JP 52092597A JP 3309340 B2 JP3309340 B2 JP 3309340B2
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マシャデリ，ラファエロ
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アルピダ・アーゲー
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ （式中、R1が、直鎖C5-10−アルキル、分岐鎖C3-5−ア
ルキル、C3-6−シクロアルキル又はC3-5−ω−カルボキ
シアルキルを表わし、そして、R2及びR3がC1-5−アルキ
ルを表わすか、 又は、 R1が、水素原子を表わし、R2がC3-5−ω−カルボキシア
ルキルを表わし、そして、R3が、C1-5−アルキルを表わ
す） で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸付
加塩に関する。
これらの化合物は新規であり、価値のある抗生特性を
有している。これらは、感染疾患の抑制又は予防に使用
することができる。特に、これらは著しい抗菌活性を、
多耐性グラム陰性株や例えばPneumocystis cariniiのよ
うな条件的病原体に対しても示す。この化合物は、既知
の抗菌活性物質との組み合わせで適用することができ、
そして相乗効果を示す。典型的な組み合わせ相手は、例
えば、スルホンアミドであり、式Ｉの化合物又はその塩
と種々の割合で混合することができる。
本発明の目的は、式Ｉの化合物、その容易に加水分解
し得るエステル及び薬学的に許容し得る塩それ自体及び
治療的に活性な物質としての用途用；場合によりスルホ
ンアミドと組み合わせてのこれらの物質に基づく医薬、
及びその製造；これらの物質の医薬としての及び抗菌的
に活性な医薬の製造のための使用；並びに式Ｉの化合物
及びそれらの薬学的に許容し得る塩及びその製造用中間
体の製造である。
用語C1-5、C3-5及びC5-10は、当該基における炭素原
子の数を示している。C1-5−アルキル基の例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及び
それらの異性体並びにｎ−ペンチル及びそれらの異性体
である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル及びシクロヘキシルは、C3-6−シクロアルキル基の例
であり、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチル
は、直鎖C5-10−アルキル基の例である。イソプロピ
ル、sec−ブチル及びアミルは、分岐C3-5−アルキル基
の例である。ω−カルボキシプロピルは、好ましいC3-5
−ω−ガルボキシアルキル基である。
式Ｉの化合物の好ましい群は、R1が直鎖C1-5−アルキ
ル、分岐C3-5−アルキル、C3-6−シクロアルキル又はC
3-5−ω−カルボキシアルキルを表わすものを含む。
式Ｉの化合物は、本発明にしたがって ａ）式 （式中、R1、R2及びR3は、上記意味を有する） で示される化合物を環化することによるか、又は ｂ）式 （式中、R1、R2及びR3は、上記意味を有し、Ｘは、脱離
基を表わす） で示される化合物を、グアニジンと反応させて存在して
いる保護基を開裂除去することにより、 そして、所望ならば、このようにして得られた式Ｉの化
合物を薬学的に使用可能な塩に変換することにより製造
することができる。
変法ａ）にしたがう環化は、自体公知の方法で行うこ
とができ、例えば、式IIの化合物を、好都合にはN,N−
ジエチルアニリン、ポリエチレングリコール400、ニト
ロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン又はジフェニルエー
テルのような高沸点溶媒において、例えば、約180−220
℃まで加熱することにより；又はそれを塩素化溶媒中、
約20〜120℃で、銀又は水銀塩で処理することにより行
うことができる。この点に関して、W.K.Anderson and
E.J.LaVoie,J.Org.Chem.,38,3832（1973）、Chem.Revie
ws 84,221−223（1984）及びS.M.Daluge,P.M.Skonezn
y、EP0051879（11.11.1981）を参照のこと。
変法ｂ）にしたがう反応は、同じく自体公知の方法で
行うことができる（例えば、P.S.Manchand et al.,J.Or
g.Chem.57,3531−3535（1992）参照のこと）。メトキシ
のようなアルコキシ、アニリノ及びモルホリノのような
アリールアミノは、脱離基Ｘの例である。
有機酸及び無機酸との薬学的に許容し得る酸付加塩を
形成する式Ｉで示される化合物。式Ｉの化合物の酸付加
塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素及び沃化水素のよう
なハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との
塩、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキル及びアリールスル
ホン酸との、有機スルホン酸塩及び例えば、酢酸，酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ア
スコルビン酸等の有機カルボン酸との塩である。
カルボキシル基を含有している式Ｉの化合物も塩基と
薬学的に許容し得る塩を形成する。式Ｉの化合物のこの
ような塩の例は、例えばナトリウム及びカリウム塩であ
るアルカリ金属塩、アンモニウム塩、例えばジイソプロ
ピルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、トリ
エタノールアミン、トリエチルアミン、N,N−ジベンジ
ルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン及びプロカインのようなアミンとの、又
はアルギニン及びリシンのようなアミノ酸との、有機塩
基との塩である。
式II及びIIIの化合物は新規であり、また本発明の目
的である。これらは次の反応スキーム（式中、R1、R2、
R3及びＸは上記の意味を有する）にしたがって調製する
ことができる。
反応A1 この反応は、自体公知の方法にしたがって実施するこ
とができる（例えば、O.Mitsunobu,Synthesis 1981,1を
参照のこと）。好ましくは、例えば、ジクロロメタン、
テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性溶媒
中、−10℃〜＋50℃の温度範囲で、トリフェニルホスフ
ィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で行う。
アルコール（２）に対応するプロパルギルハライド又は
トシレートが利用できる場合、フェノール基の通常のア
ルキル化も行うことができる（反応D3参照のこと）。
反応B1 この反応も、自体公知の方法にしたがって式Ｉの化合
物の製造用に上記した変法ａ）と同様にして行うことが
できる。
反応C1 この反応も、自体公知の方法にしたがって行うことが
できる。好ましくは、例えば、ジメチルスルホキシド、
N,N−ジメチルホルムアミド等のような不活性溶媒中、2
0℃〜100℃の温度範囲でカリウムtert−ブチラート又は
水素化ナトリウムのような強塩基の存在下行うことがで
きる。例えばP.S.Manchand et al.,J.Org.Chem.57,3531
−3535（1992）参照のこと。
反応A2 この反応もまた、自体公知の方法にしたがって行うこ
とができる（D.R.M.Walton and F.Waugh,J.Organomet.C
hem.37,45（1972）及びK.C.Nicolaou et al.,J.Am.Che
m.Soc.,106,3548（1984）参照のこと）。好ましくは、
例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、−30℃〜
０℃の温度範囲で、塩化アルミニウム及びビス（トリメ
チルシリル）アセチレンの化学量論量の存在下に行う。
反応B2 この反応もまた、自体公知の方法にしたがって行うこ
とができる（A.L.Gemaland J.−L.Luche,J.Am.Chem.So
c.,103,5454（1981）参照のこと）。
反応C2 この反応も自体公知の方法にしたがって行うことがで
きる。
反応D2 この反応も自体公知の方法にしたがって行うことがで
きる（J.A.Katzenellenbogen et al.,J.Org.Chem.54,26
24（1991）（R4＝テトラメチルシリルの場合）及びK.Mo
ri et al.,Liebigs Ann.1991,529参照のこと）。
反応A3 この反応は反応A1と同様にして行うことができる。
出発材料（８）は、既知である（L.Jurd,J.Am.Chem.S
oc.,81,4606（1959）参照のこと）。
反応B3 この反応も自体公知の方法にしたがって行うことがで
きる。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又
はトルエンのような不活性溶媒中の化合物（９）を塩
酸、硫酸、又はトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸
で、水の存在下20℃〜100℃の温度範囲で処理するのが
好ましい。
反応C3 化合物（11）の４−ヒドロキシル基の選択的アルキル
化は、N,N−ジメチルホルムアミドのような非プロトン
二極性溶媒中０℃〜30℃で炭酸水素ナトリウムのような
弱塩基の存在下での沃化アルキルとの反応により行うこ
とができる。
反応D3 この反応もまた、自体公知の方法にしたがって行うこ
とができる。例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメ
チルホルムアミド等のような不活性溶媒中10℃〜50℃の
温度範囲でカリウムtert−ブチラート又は水素化ナトリ
ウムのような強塩基の存在下であるか、アセトン、２−
ブタノン等のような極性溶媒中で50℃〜100℃の温度範
囲炭酸カリウムの存在下でハロゲン化アルキルを用いて
行うことができる。
反応E3 この反応も、自体公知の方法にしたがって上記ａ）と
してふれた変法ａ）と同様にして行うことができる。
反応F3 この反応は、自体公知の方法にしたがって１工程又は
２工程で行うことができる。１工程方法は（R.Kanazawa
及びT.Tokoroyama,Synthesis 1976,526参照のこと）、
好ましくは−30℃〜−10℃で行う。２工程方法は、DIBA
LH又はREDALのような水素化アルミニウムでの対応する
アルコールへの完全還元及び活性化二酸化マンガンで
か、又はジメチルスルホキシド／塩化オキサリルでのSw
ern酸化によるアルデヒドへの続く再−酸化を伴う。
反応G3 この反応は反応C1に相当する。
式IIの化合物は、式 で示される化合物及び式（２）の化合物から反応A1と同
様にして製造することができる。
式IIの化合物は、式（２）及び（14） の化合物から反応A1と同様に製造することができる。
化合物II及びIIIの製造は、更に例において記載され
ている。
既に述べたように式Ｉの化合物及びその薬学的に許容
し得る塩は価値のある抗菌特性を有している。それら
は、細菌ジヒドロ葉酸レダクターセ（DHFR）を阻害する
その活性によって、例えばStaphylococcus aures、Pneu
mocystis carinii等のような多数の病原性微生物に対し
て活性である。
この酵素の阻害は、抗菌活性の測定法としてとった。
Baccanari及びJoynerの方法を用いて測定する（Biochem
istry 20,1710（1981）;P.G.Hartman et al.,FEB 242,1
57−160（1988）も参照のこと）。
IC50値（この酵素が50％阻害される濃度）は、グラフ
によって決定する。
次の表は、式Ｉにより定義される化合物群を代表して
いるものについて得られ上記の試験で測定された阻害濃
度を示している。対照株S.aureus ATCC 25923の精製DHF
Rに対するIC50値（μＭ）及び多耐性株S.aureus 157/46
96の精製DHFRに対するものが示してある。第３番目の欄
は、条件的病原体P.cariniiの精製DHFRに対するIC50値
（μＭ）を示している。トリメトプリム（TM.P.）の阻
害定数が、比較として挙げてある。
本発明による生成物は医薬として、例えば、経腸的又
は非経口的適用用の医薬製剤の形態で使用することがで
きる。例えば、本発明の化合物は、経口により、例え
ば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセ
ル、溶液剤、エマルジョン又は懸濁剤の形態で、経直腸
的に、例えば座剤の形態で、又は非経口的に、例えば注
射溶液の形態で適用することができる。
医薬製剤の製造は、本発明にしたがう物質を、場合に
よりその他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適
切な非毒性の不活性な治療上適合し得る固体又は液体担
体材料及び、所望ならば、通常の医薬添加剤とともに製
剤適用にすることによって当業者のよく知っている方法
で行うことができる。
無機及び有機担体材料は双方ともこのような担体材料
として適切である。そこで、例えば、ラクトース、コー
ンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又は
その塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプ
セルの担体材料として使用することができる。軟ゼラチ
ンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワック
ス、脂質、半固体及び液体ポリオールである（活性成分
の性質によっては、しかしながら、担体は、軟ゼラチン
カプセルの場合必要とされない）。溶液剤及びシロップ
剤の製造用に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオー
ル、蔗糖、転化糖及びグリコースである。注射溶液用の
適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオー
ル、グリセロール及び植物油である。座剤用の適切な担
体材料は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂質及
び半固体又は液体ポリオールである。
通常の保存剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、
甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧変化用の塩、緩衝剤、
マスキング剤及び抗酸化剤が医薬添加剤として考慮され
る。
非経口的な適用には、式Ｉの化合物及び、それぞれ、
その塩は、水又は等張食塩水のような通常の担体での希
釈用の凍結乾燥物又は乾燥粉末として提供されるのが好
ましい。
式Ｉの化合物は、高い抗菌活性によって及び、それぞ
れ、スルホンアミドとの組み合わせにおける著しい相乗
効果及び強い耐性を特徴としている。それらは、細菌ジ
ヒドロ葉酸レダクターゼを阻害し、例えば、スルフイソ
キサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキサ
ゾール、４−スルファニルアミド−5,6−ジメトキシピ
リミジン、２−スルファニルアミド−4,5−ジメチルピ
リミジン又はスルファキノキサリン、スルファジアジ
ン、スルファモノメトキシン、２−スルファニルアミド
−4,5−ジメチルイソキサゾールのようなスルホンアミ
ド、及び例えば、プテリジン誘導体のような葉酸生合成
に関与している他の酵素阻害剤の抗菌活性を増強する。
本発明にしたがう１以上の化合物Ｉをスルホンアミド
と組み合わせることに対して、ヒト用医薬において経
口、経直腸及び非経口適用することが、考慮される。化
合物Ｉのスルホンアミドに対する比率は、広い範囲にお
いて種々変更することができる。例えば、1:40（重量
部）及び1:1（重量部）であり、好ましい比率は、1:10
〜1:2である。
このように、例えば、錠剤は本発明にしたがう化合物
Ｉを80mg及びスルファメトキサゾールを400mg含有する
ことができ、小人用の錠剤は、本発明にしたがう化合物
Ｉを20mg及びスルファメトキサゾール100mgを含有する
ことができる。シロップ剤は、（5ml当たり）化合物I40
mg及びスルファメトキサゾール200mgを含有することが
できる。
本発明にしたがう式Ｉの化合物の約0.2g〜2gの毎日の
投与量が、大人用に考慮される。
次の例は、本発明をより詳細に説明するものである。
例１−４は、式II及びIIIの出発原料の調製について記
載しており、例５−10は、式Ｉの化合物の製造を記載し
ている。温度は、セ氏で示されている。
例 １ 化合物（２）の調製 ａ）29.3gのアルミニウム（III）クロリドを、300mlの
ジクロロメタンにアルゴン雰囲気下に懸濁し、−30℃に
冷却した。44.2mlのビス（トリメチルシリル）アセチレ
ン及び18.3mlのシクロプロパンカルボン酸クロリドの溶
液を−30℃15分間で添加した。反応混合物を−10℃まで
温めるために放置し、250mlの3N HCl及び500gの氷の激
しく攪拌している混合物中に注いで、更に10分間攪拌
し、最終的に２×750mlのヘキサンで抽出した。有機相
を各回750mlの飽和NaCl、NaHCO3及びNaClで連続して洗
浄した。有機相を、乾燥し、蒸発させた。粗生成物の95
℃/14mbarでの蒸留により、１−シクロプロピル−３−
トリメチルシラニリル−プロパ−２−イル−１−オンを
無色油状物として得た。
ｂ）37.3gのCer（III）クロリド７水和物を、170mlメタ
ノール中の16.6gの（RS）−１−シクロプロピル−３−
トリメチルシラニル−プロパ−２−イン−１−オンの溶
液に添加し、混合物を20℃で、すべてが溶解するまで攪
拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム1.9gを、過度の
泡立ちを避けるため注意深く少しずつ添加した。得られ
た白色懸濁液を、10℃に冷却し、50mlの1N HClで処理
し、次に150mlの氷水で希釈した。この混合物を、２×4
00mlのヘキサンで抽出した。ヘキサン相を、300mlの氷
水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させた。粗生成物
を、106℃/14mbarで蒸留して、（RS）−１−シクロプロ
ピル−３−トリメチルシラニル−プロパ−２−イン−１
−オールを、帯黄色油状物として得た。
ｃ）7.8gの（RS）−１−シクロプロピル−３−トリメチ
ルシラニル−プロパ−２−イン−１−オールを、80mlの
メタノールに溶解し、0.64gの炭酸カリウムで処理し、2
0℃で３時間攪拌した。次に、メタノールを、ロータリ
ーエバポレーターで、200mbar/40℃で除去した。
残さを、80mlのジエチルエーテルにとり、80mlの氷水で
抽出した。粗生成物を、14mbar/60℃で蒸留した（爆発
の危険！）。（RS）−１−シクロプロピル−プロパ−２
−イン−１−オールを無色油状物として得た。
ｄ）例1a）と同様にして、グルタール酸モノメチルエス
テルクロリドから、メチル ５−オキソ−７−トリメチ
ルシラニル−ヘプタ−６−イノエートを得た。
ｅ）例1b）と同様にして、メチル ５−オキソ−７−ト
リメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエートから、メチ
ル （RS）−５−ヒドロキシ−７−トリメチルシラニル
−ヘプタ−６−イノエートを得た。
ｆ）例1c）と同様にして、メチル （RS）−５−ヒドロ
キシ−７−トリメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエー
トから、メチル （RS）−５−ヒドロキシ−ヘプタ−６
−イノエートを得た。
例 ２ 化合物（３）の調製： ａ）7.3gの3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズア
ルデヒド、6.9gの（RS）−１−シクロプロピル−３−ト
リメチルシラニル−プロパ−２−イン−１−オール及び
10.5gのトリフェニルホスフィンを、60mlのトルエンに
アルゴン雰囲気下溶解し、５℃に冷却した。6.9mlのジ
エチル アゾジカルボキシレートのトルエン20ml中の溶
液を５℃で50分にわたりゆっくりそこに滴下した。得ら
れる反応混合物を、直接トルエン中シリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけた。4.2gの帯黄色油状物が得られ
た（HPLC80％）。これを40mlのメタノールに溶解し、20
℃で、炭酸カリウム553mgとともに３時間攪拌した。抽
出を、各回２×50mlの酢酸エチル及び水で行った。結晶
化のために、10mlの熱酢酸エチルに溶解し、次に20mlの
ヘキサンで希釈した。（RS）−３−（１−シクロプロピ
ル−プロパ−２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ−
ベンズアルデヒドを白色結晶として得た。
ｂ）63.6gのメチル 3,4−ジメトキシ−５−ヒドロキシ
−ベンゾエート［E.Spth及びH.Rder,Monatsh.fr
Chemie,43,93（1923）］、38.5gの（RS）−１−シクロ
プロピル−プロパ−２−イン−１−オール及び118gのト
リフェニルホスフィンを、600mlのトルエンにアルゴン
雰囲気下溶解し、５℃に冷却した。150mlトルエン中の7
0mlのジエチル アゾジカルボキシレート溶液を、そこ
にゆっくりと、５℃で90分にわたり滴下した。混合物を
５℃で更に１時間及び20℃で３時間攪拌した。次に、30
0mlのトルエンをロータリーエバポレーターで留去し、
得られた懸濁液を、氷浴中30分間攪拌した。分離したト
リフェニルホスフィンオキシドを濾去し、濾液を蒸発さ
せた。得られた油状物を、シリカゲル上ヘキサン／酢酸
エチル4:1、次に、3:1でクロマトグラフィーにかけた。
結晶化は、ジエチルエーテル及びヘキサンから行った。
メチル （RS）−３−（１−シクロプロピル−プロパ−
２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ−ベンゾエート
を白色結晶として得た。
ｃ）例2a）と同様にして、メチル （RS）−５−ヒドロ
キシ−７−トリメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエー
トから、メチル （RS）−５−（５−ホルミル−2,3−
ジメトキシ−フェノキシ）−ヘプタ−６−イノエートを
得た。
ｄ）例2a）と同様にして、（RS）−１−オクチン−３−
オールから、（RS）−3,4−ジメトキシ−５−（１−ペ
ンチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアルデヒ
ドを得た。
ｅ）例2a）と同様にして、（RS）−４−メチル−１−ペ
ンチン−３−オールから、（RS）−３−（１−イソプロ
ピル−プロパ−２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ
−ベンズアルデヒドを得た。
ｆ）例2a）と同様にして、（RS）−５−メチル−１−ヘ
キシン−３−オールから、（RS）−３−（１−イソブチ
ル−プロパ−２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ−
ベンズアルデヒドを得た。
例 ３ 化合物（４）の調製： ａ）33.5gのメチル （RS）−３−（１−シクロプロピ
ル−プロパ−２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ−
ベンゾエートを、330mlのN,N−ジエチルアニリンに溶解
し、200℃にアルゴン雰囲気下で加熱し200℃で更に５時
間攪拌した。溶媒を90℃/1mbarで留去し、残さを抽出し
た:2×1.5lのジエチルエーテル、２×1.5lの1N HCl、２
×1.5lの飽和NaCl。得られた油状物をトルエンで、次
に、トルエン／酢酸エチル9:1で、シリカゲルクロマト
グラフィーにより精製した。結晶化をジエチルエーテル
及びヘキサンから行った。メチル （RS）−２−シクロ
プロピル−7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−
５−カルボキシレートを白色結晶として得た。
b1）2.4gの（RS）−３−（１−シクロプロピル−プロパ
−２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ−ベンズアル
デヒドを、N,N−ジエチルアニリン20mlに溶解し、アル
ゴン雰囲気下200℃に加熱して、200℃で更に１時間攪拌
した。溶媒を、90℃/1mbarで留去し、残さを抽出した:2
×100mlジエチルエーテル、２×100mlの1N HCl、２×10
0mlの飽和NaCl。粗生成物を、それぞれ、ジクロロメタ
ンで及び酢酸エチル／ヘキサン5:1で２回のシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製した。（RS）−２−シク
ロプロピル−7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン
−５−カルボアルデヒドを褐色油状物として得た（HPLC
96％）。
b2）50mlトルエン中の48mlモルホリン溶液を、１時間に
わたりアルゴン雰囲気下200mlトルエンで希釈した143ml
のナトリウム ジヒドリド−ビス−（２−メトキシエト
キシ）アルミネート（トルエン中3.5M）の氷冷溶液に滴
下した。得られた還元溶液を次にアルゴン雰囲気下で、
200mlトルエン中46gのメチル （RS）−２−シクロプロ
ピル−7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−
カルボキシレートの、−35℃に冷却した溶液に１時間滴
下し、混合物を−15℃で更に４時間攪拌した。反応を3N
NaOH40mlを注意深く添加することにより停止し、混合
物を放置して温めた。抽出:3×600mlの氷水、１×600ml
のトルエン。クロマトグラフィー：シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル5:1. ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化。（RS）−２
−シクロプロピル−7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾ
ピラン−５−カルボアルデヒドを固体として得た。
ｃ）例3a）と同様にして、メチル （RS）−５−（５−
ホルミル−2,3−ジメトキシ−フェノキシ）−ヘプタ−
６−イノエートから、メチル （RS）−４−（５−ホル
ミル−7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−
イル）−ブチレートを得た。
ｄ）1.5gのメチル （RS）−４−（５−ホルミル−7,8
−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−ブ
チレートを、テトラヒドロフラン10mlにアルゴン雰囲気
下溶解し、次に、1mlの1N NaOHで処理し、1.5時間20℃
で攪拌した。反応混合物を1N HCl9mlで酸性にし、NaCl
で飽和させて、酢酸エチル２×20mlで抽出した。粗生成
物を酢酸エチルにおいてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけ、トルエン／ヘキサン1:1からクロマトグラ
フィーした。（RS）−４−（５−ホルミル−7,8−ジメ
トキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）−酪酸を白
色結晶として得た。
ｅ）例3a）と同様にして、（RS）−3,4−ジメトキシ−
５−（１−ペンチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベ
ンズアルデヒドから、（RS）−7,8−ジメトキシ−２−
ペンチル−2H−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒ
ドを得た。
ｆ）例3a）と同様にして、（RS）−３−（１−イソプロ
ピル−プロパ−２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ
−ベンズアルデヒドから、（RS）−２−イソプロピル−
7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−カルボ
アルデヒドを得た。
ｇ）例3a）と同様にして、（RS）−３−（１−イソブチ
ル−プロパ−２−イニルオキシ）−4,5−ジメトキシ−
ベンズアルデヒドから、（RS）−２−イソブチル−7,8
−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−カルボアル
デヒドを得た。
例 ４ 式IIIの化合物の調製： 30gの（RS）−２−シクロプロピル−7,8−ジメトキシ
−2H−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒド及び1
7.5gの３−アニリノプロピオニトリルを、ジメチルスル
ホキシド300mlにアルゴン雰囲気下溶解し、10℃に冷却
して、13.5gのカリウムtert−ブチラート少量ずつで処
理した。続いて、混合物を10℃で、更に１時間そして、
20℃で５時間攪拌した。処理のため、混合物を3lの氷／
水上に注ぎ、抽出を行った:2×3lの酢酸エチル、２×3l
の水。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル5:1〜2:1でシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／
酢酸エチルから結晶化した。（RS）−３−アニリノ−２
−（２−シクロプロピル−7,8−ジメトキシ−2H−１−
ベンゾピラン−５−イル−メチル）アクリロニトリルを
白色結晶として得た。m.p.140℃ 例 ５ グアニジン塩酸塩1.45gを20mlのエタノールに溶解
し、カリウムtert−ブチラートの1.7gとともに15分間攪
拌し、次に、Dicaliteをとおして濾過した。濾液に2gの
（RS）−３−アニリノ−２−（２−シクロプロピル−7,
8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−イル−メ
チル）アクリロニトリルを添加して、混合物を８時間煮
沸還流した。生成物は、冷却により自然に晶出した。90
mlのエタノールからの再結晶化によって、（RS）−５−
（２−シクロプロピル−7,8−ジメトキシ−2H−１−ベ
ンゾピラン−５−イル−メチル）−ピリミジン−2,4−
ジアミンを白色結晶として得た。m.p.229℃ 例 ６ 例４及び５と同様にして、（RS）−４−（５−ホルミ
ル−7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）−酪酸から、（RS）−４−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−7,8−ジメトキシ−2
H−１−ベンゾピラン−２−イル］−酪酸を得た。m.p.1
24℃ 例 ７ 例４及び５と同様にして、（RS）−7,8−ジメトキシ
−２−ペンチル−2H−１−ベンゾピラン−５−カルボア
ルデヒドから、（RS）−５−（7,8−ジメトキシ−２−
ペンチル−2H−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）
−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。m.p.188℃ 例 ８ 例４及び５と同様にして、２−イソプロピル−7,8−
ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデ
ヒドから、（RS）−５−（２−イソプロピル−7,8−ジ
メトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）
−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。m.p.223℃ 例 ９ 例４及び５と同様にして、（RS）−２−イゾブチル−
7,8−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−カルボ
アルデヒドから、（RS）−５−（２−イソブチル−7,8
−ジメトキシ−2H−１−ベンゾピラン−５−イル−メチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを得た。m.p.214℃ 例 10 例４及び５と同様にして、tert−ブチル４−（５−ホ
ルミル−８−メトキシ−2H−１−ベンゾピラン−７−イ
ルオキシ）−ブチレートから、tert−ブチル４−［５−
（２−シアノ−３−フェニルアミノ−アリル）−８−メ
トキシ−2H−クロメン−７−イルオキシ］−ブチレート
を経由して、４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−８−メトキシ−2H−１−ベンゾピ
ラン−７−イルオキシ］−酪酸を得た。m.p.250℃ 例 Ａ 錠剤 スルファメトキサゾール 400mg 式Ｉの化合物、例.4−［５−2,4−ジアミノ− ピリミジン−５−イルメチル）−８−メトキシ −2H−１−ベンゾピラン−７−イルオキシ］ −酪酸 80mg PRIMOJEL（でんぷん誘導体） 6mg POVIDONE K30（ポリビニルピロリドン） 8mg ステアリン酸マグネシウム 6mg 全重量 500mg 例 Ｂ 式Ｉの化合物、例.4−［５−2,4−ジアミノ− ピリミジン−５−イルメチル）−８−メトキシ −2H−１−ベンゾピラン−７−イルオキシ］ −酪酸 100mg コーンスターチ 15mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 120mg

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中、R1が、C3-6−シクロアルキルを表わし、そし
    て、R2及びR3がC1-5−アルキルを表わすか、 又は、 R1が、水素を表わし、R2が、C3-5−ω−カルボキシアル
    キルを表わし、そして、 R3がC1-5−アルキルを表わすかのいずれかである） で示される化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】R1が、C3-6−シクロアルキルを表わす、請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】化合物、 （RS）−５−（２−シクロプロピル−7,8−ジメトキシ
    −2H−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）−ピリミ
    ジン−2,4−ジアミン、 又は ４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−
    メチル）−８−メトキシ−2H−１−ベンゾピラン−７−
    イルオキシ］−酪酸。
  4. 【請求項４】式 （式中、R1、R2及びR3は、請求項１で定義した意味を有
    する） で示される化合物。
  5. 【請求項５】式 （式中、R1、R2及びR3は、請求項１で定義した意味を有
    し、Ｘは、脱離基を表わす） で示される化合物。
  6. 【請求項６】請求項１〜３の化合物の製造方法であっ
    て、 ａ）式 （式中、R1、R2及びR3は、上記意味を有する） で示される化合物を環化する工程、又は、 ｂ）式 （式中、R1、R2及びR3は、上記意味を有し、Ｘは、脱離
    基を表わす） で示される化合物をグアニジンと反応させ、存在する保
    護基を開裂除去する工程、及び、所望により、このよう
    にして得られた式Ｉの化合物を薬学的に使用可能な塩に
    変換する工程、 を含む方法。
  7. 【請求項７】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
    物及び治療的に不活性な担体を含んでいる医薬。
  8. 【請求項８】請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合
    物の、抗生物質的に活性な医薬の製造における使用。
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