CN110498812B - 一种艾拉普林的中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种艾拉普林的中间体化合物的制备方法。具体地，本发明提供了一种1‑环丙基‑3‑(三甲基硅基)丙基‑2‑炔‑1‑酮在醋酸的存在下，被硼氢化钠还原为1‑环丙基‑3‑(三甲基硅基)丙基‑2‑炔‑1‑醇的方法。本发明方法使用价格较低的醋酸，显著地减少了成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物生产领域，具体的涉及一种艾拉普林的中间体化合物的制备方法。
背景技术
艾拉普林(英文名：iclaprim)，化学名为5-[(2RS)-2-环丙基-7,8-二甲氧基-2H-苯并吡喃-5-甲基]嘧啶-1,4-二胺，如结构式1所示，是MotifBio公司研制开发的一种二氢叶酸还原酶抑制剂，预计于2018年第二季度在美国提交用于治疗急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)的新药上市申请。
在艾拉普林制备过程中，中间体2为重要中间体。目前，文献中制备中间体2的方法如下：
文献方法：(参考文献：WO/1997020839)
该方法中，化合物3(即中间体3)以七水合氯化铈为路易斯酸，于甲醇中经硼氢化钠还原制得中间体2(即中间体2)，但是该步还原反应中，需要使用价格昂贵的七水合氯化铈，且七水合氯化铈难以回收使用，使得合成中间体2成本很高，难以用于工业化大生产。
综上所述，本领域迫切需要开发一种不使用七水合氯化铈的简单、经济且可工业化大生产的制备艾拉普林中间体2的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的制备艾拉普林的关键中间体的方法中，需要使用昂贵试剂的不足，并提供了一种与现有技术不同的，不使用七水合氯化铈的简单、经济且可工业化大生产的制备艾拉普林中间体2的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种艾拉普林的中间体化合物的制备方法，包括步骤：
在有机溶剂中，在醋酸及硼氢化钠的存在下，使中间体3(即1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-酮)进行还原反应，得到中间体2(即1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇)。
在另一优选例中，醋酸:中间体3的摩尔比为(1～3):1。
在另一优选例中，醋酸:中间体3的摩尔比为(1～2.5):1；优选地，为(1～2):1。
在另一优选例中，硼氢化钠:中间体3的摩尔比为(0.5～2):1。
在另一优选例中，硼氢化钠:中间体3的摩尔比为(1～2):1。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、或其组合。
在另一优选例中，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，所述有机溶剂与中间体3的用量比(ml:g)为(5～20):1。
在另一优选例中，所述有机溶剂与中间体3的用量比(ml:g)为(5～10):1。
在另一优选例中，所述还原反应的反应温度为0～50℃。
在另一优选例中，所述还原反应的反应温度为10～25℃。
在另一优选例中，所述还原反应的反应时间为3～6小时。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(1)将中间体3、所述醋酸溶于所述有机溶剂后，再加入所述硼氢化钠，得到反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物，在0～50℃下进行反应，反应完毕后得到中间体2。
在另一优选例中，步骤(2)中，还包括对反应完毕的反应混合物进行后处理步骤，所述后处理步骤用于提纯中间体2。
在另一优选例中，所述后处理步骤包括：淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、和/或蒸干。
在另一优选例中，所述后处理步骤包括：
(2.1)用1～3mol/L的盐酸淬灭反应完毕的反应混合物；
(2.2)向淬灭后的反应混合物加入萃取剂，进行萃取，取有机相；
(2.3)对所述有机相进行洗涤、干燥、浓缩及蒸干，得到粗产品中间体2。
在另一优选例中，所述蒸干为减压蒸干。
在另一优选例中，所述后处理步骤还包括：(2.4)对粗产品中间体2进行蒸馏(优选地，所述蒸馏在真空中进行)，得到提纯的中间体2。
在另一优选例中，通过所述方法得到的中间体2的纯度≥98％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，意外发现在由中间体2制备中间体3的反应体系中可用醋酸替代七水合氯化铈进行反应，且以本发明反应体系的方法合成中间体3的所需的后处理简单、中间体3收率高，且显著降低了成本。基于此完成了本发明。
制备方法
本发明提供了一种如下所示的艾拉普林的中间体2的制备方法，其包含下列步骤：
在有机溶剂中，在醋酸及硼氢化钠的存在下，中间体3(即1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-酮)与硼氢化钠发生还原反应得到中间体2(即1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇)。
在另一优选例中，所述的制备方法包括步骤：
(1)将中间体3、及醋酸溶于所述有机溶剂后，再加入硼氢化钠，得到反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物，在0～50℃下进行反应，反应完毕后得到中间体2。
在另一优选例中，步骤(2)中，还包括对反应完毕的反应混合物进行后处理步骤，所述后处理步骤用于提纯中间体2。
在另一优选例中，所述后处理步骤包括：淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、和/或蒸干。
在另一优选例中，所述后处理步骤包括：
(2.1)使反应完毕的反应混合物，加入1～3mol/L盐酸淬灭；
(2.2)向淬灭后的反应混合物加入萃取剂，进行萃取，取有机相；
(2.3)对所述有机相进行洗涤、干燥、浓缩及蒸干，得到粗产品中间体2。
在另一优选例中，所述蒸干为减压蒸干。
在另一优选例中，所述后处理步骤还包括：(2.4)对粗产品中间体2进行蒸馏(优选地，所述蒸馏在真空中进行)，得到提纯的中间体2。
其中，所述的有机溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂，本发明特别优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇和二氯甲烷中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。有机溶剂的用量可为常规的化学反应用量，有机溶剂与中间体3的体积质量比较佳地为5～20ml/g；更佳地为5～10ml/g。
本发明中，醋酸的用量可为本领域此类反应中的常规用量；本发明特别优选下述用量范围：醋酸与中间体3的摩尔比较佳地，为1:1～3:1；更佳地，为1:1～2:1。
本发明中，硼氢化钠用量为本领域此类反应中的常规用量；本发明特别优选下述用量范围：所述的硼氢化钠与中间体3的摩尔比较佳地，为0.5:1～2:1；比较更佳地，为1:1～2:1。
本发明中，所述的还原反应的温度可为本领域此类还原反应中常用的温度；本发明特别优选0℃到50℃，最佳的为10℃到25℃。
本发明中，所述的还原反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止；一般为3～6小时。
本发明中，所述的还原反应的各条件，除上述特别说明的以外，都可按照本领域此类还原反应中的条件进行。
上述还原反应结束后，可通过简单的后处理，如淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、真空蒸馏即可制得纯的中间体2。
本发明的中间体2可以参照本申请背景文献中的方法制得艾拉普林。
本发明中，所述的中间体3，可参照现有技术的方法制备。如：可参考文献WO/1997020839制得。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明方法使用价格较低的醋酸，而且产物收率较高，避免了使用价格昂贵的七水合氯化铈，显著地降低了成本。
(2)与文献方法相比，本制备方法需要更少量的试剂，如制备一公斤中间体2，需0.87公斤醋酸，如按WO/1997020839，则需七水合氯化铈2.95公斤，因此，本发明绿色环保、适合于工业化生产。
(3)本发明方法不需色谱分离就能得到高纯度的中间体2。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1 1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(中间体2)的制备
向1000ml四颈瓶中加入50.0g(0.30mol)中间体3，36.0g醋酸(0.60mol)，500ml四氢呋喃，搅拌下分次加入11.35g硼氢化钠(0.30mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示无原料剩余。将反应液倒入180ml 2mol/L盐酸中，用400ml冰水稀释。用1000ml石油醚萃取三次，有机相用200ml冰水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得黄色油状物47.8g，真空蒸馏后得无色液体41.6g(沸点：76-79℃，5mmHg)，收率82.3％，纯度高于98％。
实施例2 1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(中间体2)的制备
向1000ml四颈瓶中加入50.0g(0.30mol)中间体3，36.0g醋酸(0.60mol),500ml甲醇，搅拌下分次加入11.35g硼氢化钠(0.30mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示无原料剩余。将反应液倒入180ml 2mol/L盐酸中，用400ml冰水稀释。用1000ml石油醚萃取三次，有机相用200ml冰水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得黄色油状物47.1g，真空蒸馏后得无色液体35.7g(沸点：76-79℃，5mmHg)，收率70.6％，纯度高于98％。
实施例3 1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(中间体2)的制备
向1000ml四颈瓶中加入50.0g(0.30mol)中间体3，36.0g醋酸(0.60mol),500ml二氯甲烷，搅拌下分次加入11.35g硼氢化钠(0.30mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示无原料剩余。将反应液倒入180ml 2mol/L盐酸中，用400ml冰水稀释。用1000ml石油醚萃取三次，有机相用200ml冰水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得黄色油状物47.3g，真空蒸馏后得无色液体35.1g(沸点：76-79℃，5mmHg)，收率69.4％，纯度高于98％。
实施例4 1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(中间体2)的制备
向1000ml四颈瓶中加入50.0g(0.30mol)中间体3，36.0g醋酸(0.60mol),500ml 2-甲基四氢呋喃，搅拌下分次加入11.35g硼氢化钠(0.30mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示无原料剩余。将反应液倒入180ml2mol/L盐酸中，用400ml冰水稀释。用1000ml石油醚萃取三次，有机相用200ml冰水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得黄色油状物46.9g，真空蒸馏后得无色液体40.5g(沸点：76-79℃，5mmHg)，收率80.1％，纯度高于98％。
对比例1 1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(中间体2)的制备
向200m三颈瓶中加入10.0g(0.06mol)中间体3，12.2g氯化锌(0.09mol),100ml甲醇，搅拌下分次加入4.54g硼氢化钠(0.12mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示反应液成分复杂，将反应液倒入40ml 2mol/L盐酸中，用80ml冰水稀释。用200ml石油醚萃取三次，有机相用40ml冰水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，柱层析得产品1.72g，收率17％。
对比例2 1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(中间体2)的制备
向100ml三颈瓶中加入5.0g(0.03mol)中间体3，6.66g氯化钙(0.06mol),50ml甲醇，搅拌下分次加入1.14g硼氢化钠(0.03mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示无产物生成。
对比例3 1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇(中间体2)的制备
向1000ml四颈瓶中加入50.0g(0.30mol)中间体3，112g七水合氯化铈(0.30mol)，500ml甲醇，搅拌下分次加入11.35g硼氢化钠(0.30mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示无原料剩余。将反应液倒入180ml 2mol/L盐酸中，用400ml冰水稀释。用1000ml石油醚萃取三次，有机相用200ml冰水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得黄色油状物46.3g，真空蒸馏后得无色液体38.0g(沸点：76-79℃，5mmHg)，收率75.1％，纯度高于98％。
对比例4 1,4-二环丙基丁基-2-炔-1,4-二醇(式5)的制备
向100ml三颈瓶中加入5.0g(0.031mol)中间体4，7.44g醋酸(0.124mol)，50ml四氢呋喃，搅拌下分次加入2.36g硼氢化钠(0.062mol)。20℃下反应4h后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)显示无产物生成。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种艾拉普林的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
在有机溶剂中，在醋酸及硼氢化钠的存在下，使中间体3即1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-酮进行还原反应，得到中间体2即1-环丙基-3-(三甲基硅基)丙基-2-炔-1-醇；
并且，所述还原反应的反应温度为10～25℃；
所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其组合；
醋酸:硼氢化钠的摩尔比为2:1。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，醋酸:中间体3的摩尔比为(1～3):1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼氢化钠:中间体3的摩尔比为(0.5～2):1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼氢化钠:中间体3的摩尔比为(1～2):1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与中间体3的用量比为(5ml～20ml):1g。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，醋酸:中间体3的摩尔比为(1～2):1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应时间为3～6小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：
(1)将中间体3、醋酸溶于所述有机溶剂后，再加入硼氢化钠，得到反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的反应混合物，在10～25℃下进行反应，反应完毕后得到中间体2。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，还包括对反应完毕的反应混合物进行后处理步骤，所述后处理步骤用于提纯中间体2。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通过所述方法得到的中间体2的纯度≥98％。
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2018
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