CN109988156B - 一种氨基嘧啶化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氨基嘧啶化合物。该类化合物的结构通式如式I所示。所述式I中，R1＝碳原子总数为1‑6的烷基、碳原子总数为3‑6的环烷基、卤素取代的碳原子总数为1‑6的烷基或卤素取代的碳原子总数为3‑6的环烷基；R2＝碳原子总数为1‑6的烷氧基、卤素取代的碳原子总数为1‑6的烷氧基、碳原子总数为3‑6的环烷基或卤素取代的碳原子总数为3‑6的环烷基；X＝F、Br或Cl。该类化合物具有显著的抑菌药效及良好的成药性。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂类化合物，更具体涉及一种氨基嘧啶化合物。
背景技术
世界范围内出现的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表面葡萄球菌(MRSE)、耐药性肺炎链球菌、多药耐药的结核分枝杆菌及耐万古霉素肠球菌(VRE) 是当前临床感染中最为棘手的难题。面对多药耐药菌带来的挑战，全球范围内都需要开发新的抗生素以解决耐药菌感染的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种氨基嘧啶化合物。
本发明提供的氨基嘧啶化合物，其结构通式如式I所示；
本发明还要求保护式I所示化合物药学上可接受的盐、酯、溶剂合物，
所述式I中，R1＝碳原子总数为1-6的烷基、碳原子总数为3-6的环烷基、卤素取代的碳原子总数为1-6的烷基或卤素取代的碳原子总数为3-6的环烷基；
R2＝碳原子总数为1-6的烷氧基、卤素取代的碳原子总数为1-6的烷氧基、碳原子总数为3-6的环烷基或卤素取代的碳原子总数为3-6的环烷基；
X＝F、Br或Cl。
具体的，所述式I中，R1＝碳原子总数为1-3的烷基或卤素取代的碳原子总数为 1-3的烷基；
R2＝碳原子总数为1-3的烷氧基；
更具体的，
R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-CH2CH3；
R2＝环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3；
所述卤素为F。
再具体的，所述式I所示化合物为如下B-17a至B-17g所示化合物中的任意一种：
B-17a
B-17b
B-17c
B-17d
B-17e
B-17f
B-17g
B-17h
所述式I所示化合物的盐为无机盐或有机酸盐；
具体的，所述无机盐为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；
所述有机酸盐为琥珀酸盐或烷基硫酸盐；更具体的，所述烷基硫酸盐为甲基硫酸盐；
所述式I所示化合物的盐具体为B-18所示化合物：
B-18
所述B-18中，R＝-CH3、-CF3、-C2H5或-CH2CF3；X＝Br或Cl。
本发明提供的制备所述式I所示化合物的方法，包括：
将B-16所示化合物、胍盐与醇钠进行关环反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。
上述方法中，所述胍盐为碳酸胍，硝酸胍或盐酸胍；所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；
所述关环反应中，温度为50-100℃；具体为80℃；时间为10-48h；具体为20h；
所述关环反应在惰性气氛中进行；所述惰性气氛具体为氮气气氛；
所述B-16所示化合物与胍盐和醇钠的投料摩尔比为1:1：1-4；具体为1:1:2；
所述关环反应在有机溶剂中进行；所述溶剂具体选自二甲基亚砜、甲醇和乙醇中至少一种。
本发明还要求保护制备式I所示化合物时所用中间体化合物，也即B-16所示化合物，
所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同；
本发明还要求保护B-16所示化合物在制备式I所示化合物中的应用。
具体的，所述B-16中，R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-CH2CH3；
R2＝环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3；
所述卤素为F；
所述B-16所示化合物具体为B-16a所示化合物：
本发明提供的制备B-16所示化合物的方法，包括：
将3-苯胺丙腈、醇钠与B-15所示化合物于低温混合后，升温至20-100℃进行缩合反应，反应完毕而得；
所述B-15所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。
具体的，所述B-15中，R1＝-CF3、-CH2CF3、环丙基、-CH3或-CH2CH3；
R2＝环丙基、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3或-OCH2CF3；
所述卤素为F；
所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；
所述3-苯胺丙腈、醇钠和B-15的投料摩尔比为1:1:1-4；具体为1:2:1；
所述低温混合步骤中，温度为-10-10℃；具体为0℃；时间为1-30min；具体为10min；
所述缩合反应步骤中，温度为80℃；时间为15-25h；具体为20h；
所述缩合反应在惰性气氛中进行；
所述惰性气氛具体为氮气气氛；
所述缩合反应在有机溶剂中进行；所述溶剂具体选自二甲基亚砜、甲醇和乙醇中至少一种。
所述B-15所示化合物的结构式如下：
所述B-15所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。
制备所述B-15所示化合物的方法，包括：将B-14所示化合物与氧化剂进行氧化反应，反应完毕得到所述B-15所示化合物；
所述B-14所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。
上述方法中，所述氧化剂为氯铬酸吡啶嗡盐；
所述B-14所示化合物与氯铬酸吡啶嗡盐的投料摩尔比为1：1-3；具体为1:1.2；
所述氧化反应步骤中，温度为-10-40℃；具体为10℃；时间为2-8h；具体为4h；
用TLC监测反应(PE:EA＝5:1)时即反应完毕。
所述氧化反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈中至少一种；
所述方法还包括：在所述反应完毕后，将反应体系倒入冰水中，过滤除去不溶物，二氯甲烷萃取，将所得有机层减压浓缩，残留物柱层析纯化(PE：EA＝10：1)。
上述方法中所用B-14所示化合物可按照如下反应流程制备而得：
另外，上述本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物或所述B-16所示化合物在制备抑菌产品中的应用，也属于本发明的保护范围。
本发明还要求保护一种抑菌产品，其活性成分为所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。
本发明还要求保护一种抑菌的药物，其活性成分为所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。
本发明还要求保护一种抑菌的药物制剂，其活性成分为所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。
具体的，所述菌为肠球菌、葡萄球菌和肺炎球菌中至少一种；
所述葡萄球菌具体为金黄色葡萄球菌或表面葡萄球菌；更具体为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表面葡萄球菌(MRSE)；
所述肺炎球菌为耐药性肺炎链球菌。
另外，本发明还要求保护式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物在制备二氢叶酸还原酶抑制剂产品或在制备二氢叶酸还原酶抑制剂药物或在制备二氢叶酸还原酶抑制剂药物制剂中的应用。
本发明还要求保护一种二氢叶酸还原酶抑制剂，其活性成分为式I所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物以及它们的混合物。
上述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
所述药物可以制成注射液、悬浮剂、粉剂、片剂、颗粒剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提供的式I所示化合物相对于iclaprim具有更小的MIC浓度，对于MRSA 的MIC仅为iclaprim的四分之一，同时采用iclaprim作为对照进行初步药代动力学研究，发现本发明化合物具有较高的AUC及Cmax,具有相对较长的半衰期，使得血药浓度在MIC之上的时间相对延长，有利于减少耐药的发生，提高抑菌效果，提示具有较小的表观分布容积。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1
当R＝CH3，X＝Br时候，B-17a可以按照下面方案进行合成。
1、3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(B-1a)的合成
分别称量B(200g，1.19mol，1.00eq.)、无水碳酸钾(493g，3.57mol，3.00eq.) 加入3L三口圆底反应瓶中，加入丙酮(2L)机械搅拌，缓慢滴加硫酸二甲酯(450g， 3.57mol，3.00eq.)，有气泡冒出，滴加完毕，60℃加热回流反应3h，TLC监测反应 (PE：EA＝2：1)。冷却反应液至25℃，减压过滤，丙酮洗涤滤渣，合并母液，减压浓缩，残留油状物加入石油醚(200mL)重结晶。产物过滤，真空干燥得到白色固体 B-1a(226g，97.1％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.65(s,2H),6.57(s,1H),3.89(s,3 H),3.85(s,6H).ESI-MS m/z:197.3[M+H]+.
2、2-甲酰基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(B-2a)的合成
分别称量B-1a(200g，1.02mol，1.00eq.)、二氯甲烷(2L)加入3L三口反应瓶中，氮气保护，冷却反应液至0℃，加入无水四氯化锡(26.5g，0.102mol，0.10eq.)，然后缓慢滴加氯甲基甲醚(176g，1.53mol，1.50eq.)，恒温反应3h，TLC监测反应 (PE：EA＝2：1)。将反应液缓慢倒入冰水(1L)中，淬灭反应后静置分层，有机层采用饱和碳酸氢钠水溶液中和，减压浓缩，石油醚打浆纯化粗品。产品真空干燥，得到白的固体B-2a(209g，91.6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.30(s,1H),6.57(d,1 H),6.53(d,1H),3.92(s,3H),3.88(s,6H).ESI-MS m/z:225.1[M+H]+.
3、2-甲酰基-3-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(B-3a)的合成
分别称量无水三氯化铝(119g，0.892mol，1.00eq.)、二氯甲烷(1L)加入3L 三口圆底烧瓶中，然后滴加B-2a(200g，893mmol，1.00eq.)的二氯甲烷(500mL) 溶液，加料完毕，45℃恒温回流反应3h，TLC监测反应(PE：EA＝2：1)。冰水(1L) 淬灭反应，静置分层，有机层减压浓缩，残留液柱层析纯化(PE：EA＝10:1)，得到白色固体B-3a(121g，64.5％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.76(s,1H),10.46(s,1 H),7.05(d,1H),6.58(d,1H),3.97(s,3H),3.90(s,3H).ESI-MS m/z:211.1[M+H]+.
4、3-((苄氧基)甲氧基)-2-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(B-4a)的合成
分别称量B-3a(120g，0.571mol，1.00eq.)、三乙胺(115g，1.14mol，2.00eq.)溶解于二氯甲烷(1L)中，0℃滴加氯甲基苄醚(89.5g，0.57mol，1.00eq.)，恒温反应4 h。TLC监测反应(PE：EA＝4：1)。向反应液加入水(500mL)搅拌洗涤，有机层用10％盐酸溶液中和，减压浓缩，粗品采用石油醚(1L)打浆纯化。样品真空干燥，得到白色固体B-4a(188g，99.8％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.33(s,1H),7.39-7.29 (m,5H),6.88(s,1H),6.67(s,1H),5.41(s,2H),4.77(s,2H),3.95(s,3H),3.87(s,3 H).ESI-MS m/z:331.2[M+H]+.
5、3-((苄氧基)甲氧基)-2-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸(B-5a)的合成
将B-4a(188g，0.570mol，1.00eq.)溶解于甲醇(500mL)中，缓慢滴加氢氧化钠(34.2g，0.855mol，1.50eq.)的甲醇(500mL)溶液，25℃反应3h，TLC监测反应(PE：EA＝2：1)。滴加1.2mol/L盐酸(784mL)中和反应液，乙酸乙酯(500*2 mL)萃取，有机层水洗涤，减压浓缩，粗品采用石油醚(1L)打浆纯化。样品真空干燥，得到白色固B-5a(163g，90.5％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36-7.29(m,5 H),7.01(s,1H),6.97(s,1H),6.66(s,1H),5.41(s,2H),4.77(s,2H),3.85(s,3H).ESI-MS m/z:317.1[M+H]+.
6、4-((苄氧基)甲氧基)-3-(2-环丙基-2-乙氧羰基)-6-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮 (B-6a)的合成
称量甲醇钠(82.0g，1.52mol，3.00eq.)溶解于入甲醇(400mL)中，加入环丙基甲酮(400mL)，搅拌10min，然后加入B-5a(160g，0.506mol，1.00eq.)，反应液70℃回流反应4h。TLC监测反应(DCM：MeOH＝10：1)。冷却反应液，滴加1.2mol/L 盐酸(1.3L)中和反应，二氯甲烷(500*2mL)萃取，合并有机层，减压浓缩，粗品采用甲醇重结晶。样品真空干燥，得到白色固体B-6a(169g，87.6％)。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δ7.36-7.32(m,5H),7.04(d,H),7.01(d,1H),5.92(m,1H),5.39(m,2H),4.74(s,2 H),3.86(s,3H),3.36(m,1H),2.88(m,1H),1.98(m,1H),1.14(m,2H),0.97(m,2 H).ESI-MS m/z:383.2[M+H]+.
7、4-((苄氧基)甲氧基)-3-(2-环丙基-2-羟乙基)-6-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮 (B-7a)的合成
称量B-6a(165g，0.432mol，1.00eq.)于2L三口反应瓶中，加入甲醇(1L),混合液冷却至0℃，分批加入固体硼氢化钠(21.3g，0.562mol，1.30eq.),恒温反应2h。 TLC监测反应(PE：EA＝2：1)。滴加1.2mol/L盐酸(470mL)中和反应液，二氯甲烷(500*2mL)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，粗品采用甲醇重结晶。产品真空干燥，得到白色固体B-7a(156g，94.0％)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ7.36-7.32(m,5H),7.04(d,H),7.01(d,1H),5.92(m,1H),5.39(m,2H),4.74(s,2H), 4.01(m,1H),3.86(s,3H),3.66(m,1H),3.36(m,1H),2.88(m,1H),1.98(m,1H),1.14(m,2 H),0.97(m,2H).ESI-MS m/z:385.1[M+H]+.
8、3-(2-环丙基-2-羟乙基)-4-羟基-6-甲氧基异苯并呋喃-1(3H)-酮(B-8a)的合成
称量B-7a(155g，0.404mol，1.00eq.)于3L三口反应瓶中，加入甲醇(1L)，搅拌固体完全溶解，加入5％钯碳(80.0g，WH2O＝55％)于反应液中，分批缓慢加入甲酸铵(125g,198mol，4.90eq.)，放出大量的气体，加料完毕，密封70℃加热搅拌20h。 TLC监测反应(PE：EA＝2：1)。过滤反应液，滤饼用甲醇洗涤，减压浓缩母液，残留液加入乙酸乙酯溶解，有机层水洗涤，减压浓缩，粗品采用石油醚打浆纯化。产品真空干燥，得到白色固体B-8a(92.4g，86.6％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.76(s,1 H),6.66(s,1H),5.65(m,1H),3.77(s,3H),3.13(m,1H),2.38(m,1H),1.73-1.62(m,1 H),0.91(m,1H),0.47-0.11(m,4H).ESI-MS m/z:265.2[M+H]+.
9、2-环丙基-7-甲氧基-3,3a-二氢呋喃[2,3,4-de]苯并吡喃-5(2H)-酮(B-9a)的合成
分别称量B-8a(90.0g，0.341mol，1.00eq.)，三苯基磷(179g，0.,682mol，2.00eq.)于2L三口反应瓶中，加入四氢呋喃(1L)搅拌溶解，冷却反应液至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(141g，0.,682mol，2.00eq.)，滴加完毕后自然升温，室温反应16h。 TLC监测反应(PE：EA＝2：1)。浓缩反应液，柱层析纯化样品(PE：EA＝5:1)，得到白色固体B-9a(51.8g，61.8％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ6.88(m,1H),6.71(s,1H), 5.54-5.49(m,1H),4.11-3.79(m,1H),3.32(s,3H),2.66(m,1H),1.66(m,1H),1.16(m,1H), 0.64(m,2H),0.49(m,2H).ESI-MS m/z:247.4[M+H]+.
10、8-溴-2-环丙基-7-甲氧基-3,3a-二氢呋喃[2,3,4-de]苯并吡喃-5(2H)-酮(B-10a) 的合成
称量B-9a(51.0g，0.207mol，1.00eq.)溶解于二氯甲烷(1L)中，分批加入N- 溴代琥珀酰亚胺(44.2g，0.248mol，1.20eq.)，室温搅拌2h。TLC监测反应(PE：EA＝2： 1)。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应液，减压浓缩，粗品采用石油醚打浆纯化。产品真空干燥，得到白色固体B-10a(56.4g，83.8％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.63(s,1 H),5.28(m,1H),3.90(s,3H),3.72(m,1H),2.71(m,1H),1.72(m,1H),1.16(m,1H), 0.75(m,2H),0.59(m,2H).ESI-MSm/z:325.2[M]+,327.2[M+2]+.
11、8-溴-2-环丙基-4-羟基-7-甲氧基苯并吡喃-5-羧酸(B-11a)的合成
称取B-10a(56.0g，0.172mol，1.00eq.)溶解于甲醇(300mL)中，滴加氢氧化钠(13.8g，0.344mol，2.00eq.)甲醇(300mL)溶液，25℃搅拌24h。TLC监测反应 (PE：EA＝2：1)。滴加1.2mol/L盐酸(290mL)中和反应液，析出固体，过滤。产品真空干燥，得到白色固体B-11a(53.2g，90.1％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.94 (s,1H),6.55(s,1H),5.75(s,1H),4.80(m,1H),3.79(s,3H),3.32(m,1H),2.23(m,1H), 1.79(m,1H),1.13(m,1H),0.67(m,2H),0.55(m,2H).ESI-MS m/z:343.2[M+H]+， 345.1[M+2]+.
12、8-溴-2-环丙基-4-羟基-7-甲氧基苯并吡喃-5-羧酸甲酯(B-12a)的合成
称量B-11a(53.0g，0.155mol，1.00eq.)溶解于二甲基甲酰胺(500mL)中，加入无水碳酸钾(42.8g，0.310mol，2.00eq.)，25℃滴加碘甲烷(24.1g，0.170mol，1.10 eq.)，恒温搅拌20h。TLC监测反应(DCM：MeOH＝10：1)。将反应液倒入冰水中(1.5 L)，乙酸乙酯萃取(500*2mL)，饱和食盐水洗涤，减压浓缩，粗品采用石油醚打浆方法纯化。样品真空干燥，得到白色固体B-12a(55.3g，100％)。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ6.55(s,1H),4.59(s,1H),3.98(s,3H),3.85(s,3H),3.62(m,1H),3.01(s,1H),2.20 (m,1H),1.83(m,1H),1.09(m,1H),0.70(m,2H),0.55(m,2H).ESI-MS m/z:357.4[M]+,359.4[M+2]+.
13、8-溴-2-环丙基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-羧酸甲酯(B-13a)的合成
将B-12a(55.3g，0.155mol，1.00eq.)溶解于二氯甲烷(500mL)中，加入TEA(78.3g，0.775mol，5.00eq.)，25℃滴加甲磺酰氯(35.5g，0.310mol，2.00eq.)，加毕45℃回流搅拌8h。TLC监测反应(PE：EA＝5：1)。浓缩反应液，二氯甲烷(500mL) 重新溶解，水洗涤，减压浓缩，残留物柱层析纯化(PE：EA＝10：1)，得到白色固体 B-13a(36.0g，68.4％)。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.16(s,1H),6.45(d,1H),5.98(d,1H), 4.01(m,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),1.33(m,1H),0.98(m,2H),0.65(m,2H).ESI-MS m/z:339.1
[M+H]+,341.2[M+2]+.
14、(8-溴-2-环丙基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲醇(B-14a)的合成
将B-13a(36.0g，0.106mol，1.00eq.)溶解于甲苯(300mL)中，加入吗啡啉(9.22 g，0.106mol，1.00eq.)，冷却至0℃，恒温滴加红铝(30.6g，0.106mol，1.00eq.,70％) 甲苯溶液，25℃搅拌20h。TLC监测反应(PE：EA＝2：1)。将反应液缓慢倒入冰水中，分层，甲苯萃取(300mL)，合并有机层，减压浓缩，残留物柱层析纯化(PE： EA＝4：1)，得到白色固体B-14a(30.2g，91.6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.74(m,1 H),6.46(s,1H),5.73(m,1H),4.84(s,2H),4.18(m,1H),3.85(s,3H),1.99(s,1H),1.26(m,1 H),0.63(m,2H),0.47(m,2H).ESI-MSm/z:311.4[M]+,313.4[M+2]+.
15、8-溴-2-环丙基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-甲醛(B-15a)的合成
将B-14a(30.0g，96.5mmol，1.00eq.)溶解于二氯甲烷(500mL)中，冷却至10℃，分批加入固体氯铬酸吡啶嗡盐(25.1g，116mmol，1.20eq.)，恒温搅拌4h。TLC监测反应(PE:EA＝5:1)。将反应液缓慢倒入冰水中，过滤除去不溶物，二氯甲烷萃取(300 mL),有机层减压浓缩，残留物柱层析纯化(PE：EA＝10：1)，得到浅黄色固体B-15a (19.2g，64.4％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.49(s,1H),7.19(m,1H),6.67(s,1 H),5.79(m,1H),4.21(m,1H),3.90(s,3H),1.25(m,1H),0.63(m,2H),0.48(m,2H).ESI-MS m/z:309.2[M]+,311.1[M+2]+.
16、(Z)-2-((8-溴-2-环丙基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-3-(苯氨基)丙烯腈 (B-16a)的合成
将3-苯胺丙腈(9.07g，62.1mmol，1.00eq.)溶解于二甲基亚砜(160mL)中，加入甲醇钠(6.67g，124mmol，2.00eq.)，氮气保护，0℃搅拌10min，滴加B-15a (19.2g，62.1mmol，1.00eq.)的二甲基亚砜(200mL)溶液，滴毕恒温80℃加热搅拌20h。TLC监测反应(PE：EA＝5：1)。将反应液倒入冰水(1L)中，析出固体，过滤，粗品用石油醚(300mL)打浆纯化。样品真空干燥，得到白色固体B-16a(18.0 g，66.3％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.29-6.83(m,6H),6.71(d,1H),6.61(s,1 H),5.83(d,1H),4.21(m,1H),3.87(s,3H),3.77(m,2H),1.26(m,1H),0.68(m,2H),0.55(m,2 H).ESI-MS m/z:437.1[M]+,439.1[M+2]+.
17、5-((8-溴-2-环丙基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶(B-17a) 的合成
分别称取B-16a(18.0g，41.2mmol，1.00eq.)、二甲基亚砜(200mL)、盐酸胍(3.93g，41.3mmol，1.00eq.)、甲醇钠(4.47g，82.7mmol，2.00eq.)加入500mL三口瓶中，氮气保护，恒温80℃搅拌20h。TLC监测反应(PE:EA＝5:1)。冷却反应液，倒入水(500mL)中，析出固体，过滤。将滤渣溶解于二氯甲烷(200mL)中，缓慢滴加石油醚(200mL)重结晶。产品过滤，真空干燥得到白色固体B-17a(11.6g，69.7％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.12(s,1H),6.47(s,1H),6.38(d,1H),5.64(m,1H),4.76(s,2H), 4.68(s,2H),4.16(d,1H),3.87(s,3H),3.83(m,2H),1.26(m,1H),0.63(m,2H),0.55(m,2 H).ESI-MS m/z:403.1[M]+,405.2[M+2]+.
18、4-氨基-5-((8-溴-2-环丙基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)嘧啶-2-铵甲磺酸盐(B-18a)的合成
将B-17a(11.0g，27.3mmol，1.00eq.)溶解于乙醇中(100mL)中，滴加甲磺酸(2.88g，30.0mmol，1.10eq.)的乙酸乙酯(100mL)溶液，25℃搅拌1h。反应液减压过滤，产品真空干燥，得到白色固体B-18a(11.5g，84.4％)。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ11.13(s,1H),8.47(s,1H),8.09(s,1H),7.56(s,1H),6.66(s,1H),6.58(s,1 H),6.43(d,1H),5.77(d,1H),4.31(m,1H),3.84(s,3H),3.76(m,2H),2.31(s,3H),1.20(m,1 H),0.55(m,2H),0.39(m,2H).ESI-MS m/z:403.1[M]+,405.2[M+2]+.
19、5-((8-溴-2-环丙基-7-三氟甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶(B-17b)的合成
方法同化合物B-17a，采用二氟溴乙酸乙酯合成三氟甲氧基醚中间体化合物，最终得到白色固体B-17b(0.21g，总收率：1.23％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.92(s,1 H),6.55(s,1H),6.32(d,1H),5.23(m,1H),4.56(s,2H),4.65(s,2H),4.10(d,1H),3.79(m,2 H),1.23(m,1H),0.66(m,2H),0.45(m,2H).ESI-MS m/z:457.1[M]+,459.1[M+2]+.
20、5-((8-溴-2-环丙基-7-乙氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶(B-17c) 的合成
方法同化合物B-17a，采用碘乙烷合成乙基醚中间体化合物，最终得到白色固体B-17c(0.50g，总收率：3.23％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.02(s,1H),6.66(s,1H),6.35(d,1H),5.42(m,1H),4.84(s,2H),4.50(s,2H),4.55(m,2H),4.17(d,1H),3.79(m,2H),1.23(m,1H),0.66(m,2H),0.45(m,2H),0.38(m,3H).ESI-MS m/z:417.2[M]+,419.1[M+2]+.
21、5-((8-溴-2-环丙基-7-三氟乙氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶 (B-17d)的合成
方法同化合物B-17a，采用三氟碘乙烷合成三氟乙基醚中间体化合物，最终得到白色固体B-17d(0.48g，总收率：3.18％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.15(s,1H),6.68 (s,1H),6.52(d,1H),5.68(m,1H),4.79(s,2H),4.69(s,2H),4.55(m,2H),4.46(d,1H),3.72 (m,2H),1.10(m,1H),0.73(m,2H),0.54(m,2H).ESI-MS m/z:471.1[M]+,473.1[M+2]+.
22、5-((8-氯-2-环丙基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶(B-17e) 的合成
方法同化合物B-17a，采用N-氯代丁二酰亚胺合成氯代中间体化合物，最终得到白色固体B-17e(0.48g，总收率：2.18％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.15(s,1H),6.83 (s,1H),6.52(d,1H),5.48(m,1H),4.66(s,2H),4.58(s,2H),4.33(d,1H),3.85(s,3H),3.96 (m,2H),1.28(m,1H),0.59(m,2H),0.51(m,2H).ESI-MS m/z:359.7[M]+.
23、5-((8-氯-2-环丙基-7-三氟甲氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶 (B-17f)的合成
方法同化合物B-17b，采用N-氯代丁二酰亚胺合成氯代中间体化合物，最终得到白色固体B-17f(0.33g，总收率：1.53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21(s,1H),7.03 (s,1H),6.77(d,1H),6.28(m,1H),4.69(s,2H),4.68(s,2H),4.22(d,1H),3.86(m,2H),1.14 (m,1H),0.65(m,2H),0.52(m,2H).ESI-MS m/z:413.8[M]+.
24、5-((8-氯-2-环丙基-7-乙氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶(B-17g) 的合成
方法同化合物B-17c，采用N-氯代丁二酰亚胺合成氯代中间体化合物，最终得到白色固体B-17g(0.48g，总收率：2.18％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.03(s,1H),6.65 (s,1H),6.50(d,1H),5.57(m,1H),4.58(s,2H),4.43(s,2H),4.37(m,2H),4.30(d,1H),3.66 (m,2H),1.16(m,1H),0.52(m,2H),0.50(m,2H),0.48(m,3H).ESI-MS m/z:373.8[M]+.
25、5-((8-氯-2-环丙基-7-三氟乙氧基-2H-苯并吡喃-5-基)甲基)-2,4-二氨基嘧啶(B-17h)的合成
方法同化合物B-17d，采用N-氯代丁二酰亚胺合成氯代中间体化合物，最终得到白色固体B-17h(0.28g，总收率：1.25％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.83(s,1H),6.77 (s,1H),6.63(d,1H),5.82(m,1H),4.61(s,2H),4.55(s,2H),4.37(m,2H),4.33(d,1H),3.52 (m,2H),1.11(m,1H),0.57(m,2H),0.55(m,2H).ESI-MS m/z:427.8[M]+.
实施例2、优选化合物的体外抗菌活性
试验方法：采用琼脂二倍稀释法测定本发明系列化合物及阳性对照药物iclaprim、利奈唑烷等对所试菌株最低抑菌浓度(MIC MIC50)。采用多点接种仪将细菌接种于含不同的药物浓度的琼脂平皿表面，每点接种菌量约为10^6CFU/ml，35℃孵育16小时观察结果，以无菌生长的平皿培养基中所含药物最低浓度为药物对改菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
实验菌株：所用实验菌株为临床分离致病菌，经常规方法重新鉴定后使用。选取致病菌31株，菌株编号如下：肠球菌16株(粪肠球菌和屎肠球菌各8株)；金黄色葡萄球菌敏感菌株5株；表皮葡萄球菌敏感株5株；金黄色葡萄球菌耐药株6株；表皮葡萄球菌耐药菌株5株；肺炎球菌耐药株4株。
受试化合物均先加入2ml的DMSO，可以帮助其充分良好的溶解，再加入无菌双蒸水至所需浓度；在各个加入药液的培养皿中加入20ml加热融化为液体状的MH培养基，使培养皿中的药物终浓度为：64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625、 0.031、0.015ug/ml。阳性对照药组为利奈唑烷(Li)、万古霉素(VAN)、左氧氟沙星(LE) 以及iclaprim(Ic)。
表1、部分化合物对于实验菌株的MIC50值(ug/ml)
由表1数据可知，本发明化合物均具有很强的体外抗菌活性，明显优于对照药物。
三、优选化合物的大鼠体内药代动力学实验
受试化合物：iclaprim、B-17a、B-17b、B-17g(分别测试)
给药途径：采用静脉注射方式给药；
静脉注射：健康犬2只，雄性，给药容积为10ml/kg，注射用水配制。
给药前禁食12h，自由饮水，于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、 9.0、24和48h经颈静脉取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度。
静脉注射给予化合物B-17a、B-17b、B-17g后，药动学参数见表2-表5。
表2、静脉注射8mg/kg化合物B-17a后药动学参数
表3、静脉注射8mg/kg化合物iclaprim后药动学参数
表4、静脉注射8mg/kg化合物B-17b后药动学参数
表5、静脉注射8mg/kg化合物B-17g后药动学参数
由上可知，本发明提供的化合物B-17a、B-17b、B-17g具有较高的AUC及Cmax, 具有相对较长的半衰期，使得血药浓度在MIC之上的时间相对延长，有利于减少耐药的发生，提高抑菌效果，提示具有较小的表观分布容积。
Claims (21)
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
所述式I中，R1为-CF3、-CH3或-CH2CH3；
R2为环丙基；
X＝F、Br或Cl。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I所示化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐或甲基硫酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I所示化合物的盐为B-18所示化合物：
所述B-18中，R＝-CH3、-CF3或-C2H5；X＝Br或Cl。
4.一种制备权利要求1所述式I所示化合物的方法，包括：
将B-16所示化合物、胍盐与醇钠进行关环反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与所述式I中R1、R2和X的定义相同。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述胍盐为碳酸胍，硝酸胍或盐酸胍；所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；
所述关环反应中，温度为50-100℃；时间为10-48h；所述关环反应在惰性气氛中进行；
所述B-16所示化合物与胍盐和醇钠的投料摩尔比为1:1：1-4；所述关环反应在有机溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述关环反应中，温度为80℃；时间为20h；
所述惰性气氛为氮气气氛；
所述B-16所示化合物与胍盐和醇钠的投料摩尔比为1:1:2；
所述关环反应的溶剂选自二甲基亚砜、甲醇和乙醇中至少一种。
7.B-16所示化合物，
所述B-16所示化合物中，R1、R2和X的定义与权利要求1所述式I中R1、R2和X的定义相同。
8.根据权利要求7所述的B-16所示化合物，其特征在于：所述B-16所示化合物为B-16a所示化合物：
9.权利要求7或8所述的B-16所示化合物在制备权利要求1中所述式I所示化合物中的应用。
10.一种制备权利要求7所述B-16所示化合物的方法，包括：
将3-苯胺丙腈、醇钠与B-15所示化合物于低温混合后，升温至20-100℃进行缩合反应，反应完毕而得；
所述B-15所示化合物中，R1、R2和X的定义与权利要求1所述式I中R1、R2和X的定义相同；
所述低温的温度为-10-10℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述醇钠为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠；
所述3-苯胺丙腈、醇钠和B-15的投料摩尔比为1:1:1-4；所述低温混合步骤中，时间为1-30min；
所述缩合反应步骤中，温度为80℃；时间为15-25h；
所述缩合反应在惰性气氛中进行；
所述缩合反应在有机溶剂中进行。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述3-苯胺丙腈、醇钠和B-15的投料摩尔比为1:2:1；
所述低温混合步骤中，温度为0℃；时间为10min；
所述缩合反应步骤中，时间为20h；
所述缩合反应步骤中，所述惰性气氛为氮气气氛；
所述缩合反应步骤中，所述溶剂选自二甲基亚砜、甲醇和乙醇中至少一种。
13.权利要求1-3中任一项所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐以及它们的混合物在制备抑菌药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于：所述菌为肠球菌、葡萄球菌和肺炎球菌中至少一种。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于：所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌或表面葡萄球菌；
所述肺炎球菌为耐药性肺炎链球菌。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于：所述葡萄球菌为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和表面葡萄球菌。
17.一种抑菌的药物，其活性成分为权利要求1-3中任一项所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐以及它们的混合物。
18.根据权利要求17所述的抑菌的药物，其特征在于：所述菌为肠球菌、葡萄球菌和肺炎球菌中至少一种。
19.根据权利要求18所述的抑菌的药物，其特征在于：所述菌为肠球菌、葡萄球菌和肺炎球菌中至少一种。
20.根据权利要求19所述的抑菌的药物，其特征在于：所述葡萄球菌为金黄色葡萄球菌或表面葡萄球菌；
所述肺炎球菌为耐药性肺炎链球菌。
21.根据权利要求20所述的抑菌的药物，其特征在于：所述葡萄球菌为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和表面葡萄球菌。
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