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CN118812511A - 作为tyk2抑制剂的杂环化合物及合成和应用 - Google Patents

作为tyk2抑制剂的杂环化合物及合成和应用 Download PDF

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CN118812511A
CN118812511A CN202311090183.6A CN202311090183A CN118812511A CN 118812511 A CN118812511 A CN 118812511A CN 202311090183 A CN202311090183 A CN 202311090183A CN 118812511 A CN118812511 A CN 118812511A
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CN
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mmol
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alkyl
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CN202311090183.6A
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王能辉
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Zhejiang Wenda Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Wenda Pharmaceutical Technology Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明提供了作为TYK2抑制剂的杂环化合物及合成和应用。具体地，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，所示化合物如式A所示，各基团如本文中定义。

Description

作为TYK2抑制剂的杂环化合物及合成和应用
技术领域
本发明属于医药和医美领域，具体涉及一种作为TYK2抑制剂的杂环化合物及合成和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAKI、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体细胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKS，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKS磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，介导IFN-a、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等细胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用，最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞而分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激炎症和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其它血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信号通路的良好策略。
早期的TYK2抑制剂如Tofacitinib等都属于JAK非选择性抑制剂，是首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述贫血等部分不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK-2选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。目前还没有TYK2选择性抑制剂上市，早期JAK抑制剂主要是竞争激酶结构域与ATP的结合而发挥作用，因此普遍存在选择性不高的问题。
TYK2还与一些癌症相关，比如急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)细胞的异常生存与TYK2的激活相关。基因敲除实验显示出88％T-ALL细胞系和63％来自病人的T-ALL细胞对TYK2有依赖性，因此，TYK2是T-ALL的致癌基因。TYK2选择性抑制剂NDI-031301能够诱导细胞凋亡来抑制人类T-ALL细胞系的生长，在带有KOPT-K1T-ALL肿瘤细胞的小鼠模型上也有很好的安全性和疗效，显示出TYK2选择性抑制剂在治疗T-ALL方面的前景。
介于JAK非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的TYK2选择性抑制剂用于银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、不同类型的多发性硬化症(包括视神经炎，视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、一些癌症等在内的和TYK2相关的多种自身免疫及炎症相关疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。
因此，本领域迫切需要开发结构新颖的高选择性和药效更优的透脑TYK2抑制剂，特別是脑中枢神经疾病。
发明内容
本发明的目的就是提供一类结构新颖的高安全性和优异药效的透脑TYK2抑制剂。
在本发明的第一个方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物如式A1所示，
其中，
X为N或CR8；R8选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和“任选取代的”如式A中定义。
在另一优选例中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物如式A所示，
Y为N或CR9；
R1选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R2选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的C1-4烷基；
R5选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；
R6选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R7选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R9选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
所述“任选取代的”是指基团是未取代的或被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基。
在另一优选例中，R4选自下组：H、甲基、乙基。
在另一优选例中，R4为H。
在另一优选例中，R5为C1-6烷基。
在另一优选例中，R5选自下组：甲基、乙基、正丙基、正丁基。
在另一优选例中，R5为乙基。
在另一优选例中，R6选自下组：H、甲基、乙基。
在另一优选例中，R6为H。
在另一优选例中，R6选自下组：H、甲基、乙基。
在另一优选例中，R6为H。
在另一优选例中，R7选自下组：H、甲基、乙基。
在另一优选例中，R7为H。
在另一优选例中，所述化合物如式A1-S或式A1-R所示
在另一优选例中，所述化合物如式A-S或式A-R所示
在另一优选例中，所述化合物如式A-S所示(即S构型)。在另一优选例中，所述的化合物如式I1所示
在另一优选例中，所述的化合物如式I所示
在另一优选例中，R8和R9各自独立地选自下组：H、甲基、乙基。
在另一优选例中，R8为H。
在另一优选例中，R9为H。
在另一优选例中，X为N或CH。
在另一优选例中，X为CR8。
在另一优选例中，X为CH。
在另一优选例中，Y为N或CH。
在另一优选例中，Y为N。
在另一优选例中，R1选自下组：C1-4烷基、氘代C1-4烷基。
在另一优选例中，R1选自下组：甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基。
在另一优选例中，R1选自下组：-CH3、-CD3。
在另一优选例中，R2选自下组：C1-4烷基、氘代C1-4烷基。
在另一优选例中，R2选自下组：甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基。
在另一优选例中，R2选自下组：-CH3、-CD3。
在另一优选例中，R3选自下组：H、C1-4烷基。
在另一优选例中，R3选自下组：H、甲基、乙基。
在另一优选例中，所述化合物如式I1-S或式I1-R所示
在另一优选例中，所述化合物如式I-S或式I-R所示
在另一优选例中，所述化合物如式I-S所示(即S构型)。
在另一优选例中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为实施例、表A或表B中所示具体化合物的对应基团。
在另一优选例中，所述化合物为选自表A或表B的化合物或其药学上可接受的盐，
表A
表B
在另一优选例中，所述化合物为表B中的化合物1S、2S、3S、4S、5S、或6S。
在另一优选例中，所述化合物为表B中的化合物4S。
在本发明的第二方面中，提供了一种药物组合物，包括：
(i)如第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的第三方面中，提供了一种如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物在制备(i)用于治疗或预防TYK2介导的疾病的药物和/或
(ii)TYK2抑制剂中的用途。
在另一优选例中，所述TYK2介导疾病包括：银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、多发性硬化症(包括视神经炎，视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、癌症，或其组合。
在本发明的第四方面中，提供了一种抑制TYK2的方法，所述方法包括：
使对象与如第一方面所述的化合物接触，从而抑制对象中TYK2活性。
在另一优选例中，所述对象为细胞。
在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第五方面中，提供了一种抑制细胞中pSTAT5表达的方法，所述方法包括：
使对象与如第一方面所述的化合物接触，从而抑制细胞中pSTAT5表达。
在另一优选例中，所述的方法是体外非治疗性的。
在本发明的第六方面中，提供了一种治疗或预防TYK2介导的疾病的方法，包括步骤：
向有需要的人施用安全有效量的如第一方面所述的化合物或如第二方面所述的药物组合物，从而治疗或预防TYK2介导的疾病。
在另一优选例中，所述TYK2介导疾病包括：银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、多发性硬化症(包括视神经炎，视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、癌症，或其组合。
在本发明的第七方面中，提供了一种化合物的制备方法，其中，所述化合物为如式I-S所示的化合物，
并且所述制备方法包括步骤：
使式II-S中间体与式III中间体反应，从而得到如式I-S所示的化合物；
各式中，Y、R1、R2和R3如式I中定义。
在本发明的第八方面中，提供了一种式II-S中间体，
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1A和图1B显示了测试例3中动物体重和临床评分结果。
图2A和图2B显示了测试例3中血清中TNF-α和IFN-γ的水平结果。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现一类具有特定新颖结构(如)的化合物，尤其是该化合物的S构型，具有优异的对TYK2抑制活性和更低的毒性。此外，发明人还克服了手性合成含结构化合物的难题，从而避免了手性色谱的使用，从而提供了一类更易于工业获得的具有优异的对TYK2抑制活性和更低的毒性的化合物。基于此，发明人完成了本发明。
术语
如本文所述，术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。相应地，“卤代”是指基团中的氢原子被F、Cl、Br或I取代。
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-6表示1-6个碳)。优选地，烷基具有1-4个碳即C1-4烷基，更优选地具有1-3个碳即C1-3烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
如本文所用，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
如本文所用，术语“氘代”是指基团中一个或多个氢被氘取代。优选地，是指基团中所有的氢被氘所取代。
如本文所用，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包括在本发明范围内。当本文提供的化合物具有确定的立体化学(表示为R或S，或具有虚线或楔形键指明)时，被本领域技术人员将理解那些化合物为基本上不含其他异构体(例如至少80％，90％，95％，98％，99％和至多100％不含其他异构体)。
本发明化合物还可在构成此类化合物的一个或多个同位素原子处含有非天然比例的原子同位素。某同位素的非天然比例可以定义为从所讨论原子的天然发现的量到100％该原子的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)，或非放射性同位素，例如氘(2H)或碳-13(13C)。除了本申请所述的那些用途，此类同位素变体可提供额外的用途。例如，本发明化合物的同位素变体可以有额外的用途，包括但不限于作为诊断的和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，从而有助于增加治疗期间的安全性、耐受性或疗效。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变体均应包括在本发明范围内。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”或“本发明化合物”指式(A)或式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(A)或式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
其中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外，本发明化合物还包括式(A)或式(I)所示的化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(A)或式(I)的一类化合物，或式(A)或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
本文中的其他部分更具体地描述本发明式(A)或式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对TYK2的抑制活性(选择性抑制活性)，因此，本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由TYK2介导的疾病(即TYK2介导的疾病)。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、不同类型的多发性硬化症(包括视神经炎，视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、一些癌症等等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-500mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～500mg，优选1～200mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的化合物(尤其是S构型的本发明化合物)具有优异的对TYK2的抑制活性。
2.本发明的化合物具有优异的对pSTAT5表达的抑制作用。
3.本发明的化合物具有优异的透脑性(穿透血脑屏障的能力)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
制备实施例
实施例1
步骤A
将乙基溴化镁(24ml,71.6mmol)在0℃下加入到含200ml四氢呋喃的三口瓶中，在0℃氮气保护下缓慢滴加化合物1a(6g,34.1mmol)的四氢呋喃溶液，室温条件下搅拌5h。LCMS监测，反应完成后，用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，饱和氯化钠水溶液洗(100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩得到黄色液体，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到黄色液体化合物1b(3.55g，50.57％)。LCMS:206.0,208.0[M+H]。
步骤B
将化合物1b(3.55g,17.2mmol)，Dess-Martin氧化剂(14.59g,34.4mmol)依次加入到含100mL无水二氯甲烷250ml圆底烧瓶内,室温条件下搅拌16小时。LCMS监测，反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8。二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水(100ml)洗涤，收集有机相，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，4/1)，得到黄色固体化合物1c(3.2g，91.16％)。LCMS:204.0,206.0[M+H]+。
步骤C
将化合物1c(300mg,1.47mmol)和化合物1d(245.1mg,2.21mmol)溶于二氧六环中(10mL)，依次加入Pd2(dba)3(238.35mg,0.29mmol)，碳酸铯(1.44g,4.41mmol)和1,1’-二(二环己基膦)二茂铁(dcpf,335.5mg,0.59mmol)，氮气保护，80℃搅拌3小时。LCMS监测，反应完成后，减压浓缩，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，3/1)得到黄色固体化合物1e(289mg，70.56％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.33(s,1H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(dd,J＝7.4,4.2Hz,1H),1.58(t,J＝3.9Hz,1H),1.47(dd,J＝7.4,3.6Hz,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.04-0.94(m,3H),0.92-0.87(m,1H).LCMS:279.1,281.1[M+H]+。
步骤D
将化合物1f(800mg,3.94mmol)和化合物1g(500mg,3.94mmol)溶于二氧六环/水混合溶剂中(20mL/4mL)，依次加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(160mg,0.20mmol)和碳酸钾(1.09g,7.88mmol)，氮气保护，110℃搅拌16小时。LCMS监控反应，反应完成后，加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,15/1)，得到类白色固体化合物1h(550mg，68.06％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:8.16(s,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.6Hz,1H),6.07(s,2H),4.23(s,3H),3.64(s,3H).LCMS:205.9[M+H]+。
步骤E
将化合物1e(75mg,0.27mmol)和化合物1h(55.2mg,0.27mmol)溶于二氧六环中(5mL)，依次加入XantPhos(62.28mg,0.11mmol)，碳酸铯(263mg,0.81mmol)和Pd2(dba)3(49.2mg,0.054mmol)，氮气保护，115℃微波搅拌2小时。LCMS监测，反应完成后，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到粗品200mg。粗品通过制备型HPLC(乙腈/水＝55：45；Gemini5uC18150x21.2mm)分离得到25mg产物，再由SFC分离(Thar制备型80,柱：CHIRALPAKIC250mmx20mmx5μm,Modifier:40％甲醇(NH4OH0.2％)/60％CO2,总流量：40g/min,温度：40℃)得到两个异构体:白色固体化合物1R(6.1mg,Rt:3.65min),白色固体化合物1S(7.4mg,Rt:7.82min)总收率:11.26％。
化合物1R：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.74(s,1H),9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.28(s,3H),3.81(s,3H),3.17(q,J＝7.3Hz,2H),2.42(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),1.44(t,J＝3.8Hz,1H),1.35(dd,J＝7.4,3.2Hz,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.95-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.4Hz,1H).LCMS:448.2[M+H]+。
化合物1S：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.74(s,1H),9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.28(s,3H),3.81(s,3H),3.17(q,J＝7.3Hz,2H),2.42(dd,J＝7.4,4.4Hz,1H),1.44(t,J＝3.8Hz,1H),1.35(dd,J＝7.4,3.2Hz,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.95-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.4Hz,1H).LCMS:448.2[M+H]+。
实施例2
步骤A
将化合物2a(1.3g,6.4mmol)溶于二氧六环中(35mL)，依次加入联硼酸频那醇酯(4.08g,16.08mmol),乙酸钾(0.63g，6.43mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.47g，0.64mmol)，氮气保护，90℃搅拌5小时。LCMS监测，反应完成后，冷却至室温，减压浓缩得粗品，中压快速制备色谱仪分离(石油醚/乙酸乙酯,2/1)，得到黄色固体化合物2b(1g，43.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.82-6.77(m,2H),6.75(d,J＝4.4Hz,1H),4.82(s,2H),3.63(s,3H),1.28(s,12H).LCMS:250.1[M+H]+。
步骤B
将化合物2b(1.04g,4.17mmol)溶于二氧六环(16mL)和水(4mL)中，依次加入化合物2c(450mg,2.78mmol)，四(三苯基膦)钯(160.51mg,0.139mmol)和碳酸铯(1.82g,5.56mmol)，氮气保护，90℃搅拌6小时。LCMS监测，反应完成后，冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用水(50ml)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，中压快速制备色谱仪分离(石油醚/乙酸乙酯,5/1)，得到黄色固体化合物2d(0.55g，63.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.47(s,1H),6.96-6.94(m,1H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H),6.75-6.73(m,1H),4.98(s,2H),3.91(s,3H),3.66(s,3H)。LCMS:205.1[M+H]+。
步骤C
将化合物2e(1g,5.2mmol)在室温下加入到含15mlN,N-二甲基甲酰胺的单口瓶中，在室温搅拌下加入化合物2f(0.61g,6.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.01g,15.6mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.96g,7.8mmol)。混合物在室温条件下搅拌16h。LCMS监测，反应完成后，将反应液倒入50mL冰水中，乙酸乙酯萃取(50mLx3)，乙酸乙酯相用饱和氯化钠水溶液洗(20mLx3)，无水Na2SO4干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩得到粗品黄色液体，柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚，1/5)得产品黄色固体化合物2g(1.1g，80.77％)。LCMS:235.0,237.0[M+H]+。
步骤D
将化合物2g(460mg,1.96mmol)和化合物2d(400mg,1.96mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，0℃下加入氢化钠(234mg,5.88mmol；60％)，氮气保护，室温搅拌16小时。LCMS监测，反应完成后，加水淬灭(20mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，中压快速制备色谱仪分离(石油醚/乙酸乙酯,3/1)，得到黄色固体化合物2h(500mg，66.5％)。LCMS:403.0[M+H]+。
步骤E
将乙基溴化镁(0.7ml,2mmol)在0℃下加入到含200ml四氢呋喃的三口瓶中，在0℃氮气保护下缓慢滴加化合物2h(500mg,1.2mmol)的四氢呋喃溶液，室温条件下搅拌5h。LCMS监测，反应完成后，用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mLx3)，饱和氯化钠水溶液洗(100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩得到黄色液体，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，4/1)得黄色液体化合物2i(400mg，86.2％)。
步骤F
将化合物2i(50mg,0.2mmol)和化合物1d(22.4mg,0.2mmol)溶于干燥的二氧六环中(3mL)，依次加入4，5双二苯基膦-9，9-二甲氧基杂蒽(15.6mg,0.0269mmol)，碳酸铯(88.2mg,0.269mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(10.9mg,0.0135mmol)，氮气保护，微波115℃搅拌1小时。LCMS监测，反应完成后，冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(30ml)和饱和食盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,10/1-5/1)，得到粗品40mg。粗品通过制备型HPLC(乙腈/水，55/45；Gemini5uC18150x21.2mm)分离得到产品20mg，再由SFC分离(Thar制备型80,柱：CHIRALPAKAD-H250mmx20mmx5μm,Modifier:40％甲醇(NH4OH 0.2％)/60％CO2,总流量：40g/min,温度:40℃)得到两个异构体:化合物2R(3.6mg,Rt:2.71min),化合物2S(3.9mg,Rt:3.51min)总收率:12.3％。
化合物2R:1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),10.74(s,1H),8.88(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),4.24(s,3H),3.64(s,3H),3.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.36(dd,J＝7.4,4.2Hz,1H),1.36-1.29(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.88-0.79(m,3H),0.74-0.68(m,1H).LCMS:446.9[M+H]+。
化合物2S:1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),10.74(s,1H),8.88(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),4.24(s,3H),3.64(s,3H),3.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.36(dd,J＝7.4,4.2Hz,1H),1.36-1.29(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.88-0.79(m,3H),0.74-0.68(m,1H).LCMS:446.9[M+H]+。
实施例3
步骤A
将化合物1f(780mg,3.84mmol)和化合物3a(500mg,3.85mmol)溶于二氧六环/水混合溶剂中(20mL/4mL)，依次加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(157mg,0.19mmol)和碳酸钾(1.06g,7.68mmol)，氮气保护，110℃搅拌16小时。LCMS监控反应，反应完成后，加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,15/1)，得到类白色固体化合物3b(300mg，37.44％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:8.15(s,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.6Hz,1H),6.06(s,2H),3.63(s,3H).LCMS:209.0[M+H]+。
步骤B
将化合物1e(65mg,0.23mmol)和化合物3b(48.5mg,0.23mmol)溶于二氧六环中(5mL)，依次加入XantPhos(53.9mg,0.093mmol)，碳酸铯(227.9mg,0.70mmol)和Pd2(dba)3(42.7mg,0.047mmol)，氮气保护，115℃微波搅拌2小时。LCMS监测，反应完成后，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到粗品120mg。粗品通过制备型HPLC(乙腈/水＝55：45；Gemini5uC18150x21.2mm)分离得到30mg白色固体，再由SFC分离(Thar制备型80,柱：CHIRALPAKIC250mmx20mmx5μm,Modifier:40％甲醇(NH4OH0.2％)/60％CO2,总流量：40g/min,温度：40℃)得到两个异构体:化合物3R(11.5mg,Rt:3.58min),化合物3S(12.6mg,Rt:7.23min),总收率:22.93％。
化合物3R：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),10.72(s,1H),9.68(s,1H),8.95(s,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(dd,J＝7.2,4.3Hz,1H),1.44(t,J＝3.6Hz,1H),1.35(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.97-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.6Hz,1H).LCMS:451.1[M+H]+。
化合物3S：1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),10.72(s,1H),9.68(s,1H),8.95(s,1H),8.32(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(dd,J＝7.2,4.3Hz,1H),1.44(t,J＝3.6Hz,1H),1.35(dd,J＝7.3,3.1Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.97-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.6Hz,1H).LCMS:451.2[M+H]+。
实施例4
步骤A
将化合物4a(10g,45.66mmol)，碳酸钾(12.62g,91.33mmol)依次加入到含100mLN,N-二甲基甲酰胺的250mL圆底烧瓶内,室温条件下搅拌10分钟,加入氘代碘甲烷(12.96g,91.33mmol)，30℃搅拌20小时。LCMS监控反应。反应完成后减压过滤，滤液减压浓缩。加入300mL水，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,15/1)，得到黄色固体化合物4b(5g，46.97％)。LCMS:236.0,238.0[M+H]+。
步骤B
将化合物4b(5g,22.0mmol),铁粉(4.92g,88.1mmol)，氯化铵(4.71g,88.1mmol)依次加入到含90mL乙醇/30mL水的500mL圆底烧瓶内，70℃搅拌3小时。LCMS监测，反应完成后，过滤，滤液减压浓缩。加入50mL水稀释，加乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，1/1)，得到黄色固体化合物4c(3.3g，72.7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.60(d,J＝5.3Hz,1H),6.81(d,J＝5.2Hz,1H),4.82(s,2H).LCMS:206.0,208.0[M+H]+。
步骤C
将化合物4c(1.0g,4.85mmol)和化合物1g(650mg,5.34mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶液中，依次加入碳酸钾(2.02g,14.55mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(400.1mg,0.49mmol)，氮气保护，110℃搅拌16小时。LCMS监测，反应完成后，过滤，滤液减压浓缩。加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(石油醚/乙酸乙酯,1/2)，得到黄色固体化合物4d(300mg,29.7％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.10(s,1H),7.87(d,J＝5.2Hz,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),4.84(s,2H),4.28(s,3H).LCMS:209.2[M+H]+.
步骤D
将化合物1e(65mg,0.23mmol)和化合物4d(48.5mg,0.23mmol)溶于二氧六环中(5mL)，依次加入XantPhos(53.9mg,0.093mmol)，碳酸铯(227.9mg,0.70mmol)和Pd2(dba)3(42.7mg,0.047mmol)，氮气保护，115℃微波搅拌2小时。LCMS监测，反应完成后，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到粗品200mg。粗品通过制备型HPLC(乙腈/水＝55：45；Gemini5uC18150x21.2mm)分离得到30mg产物，再由SFC分离(Thar制备型80,柱：CHIRALPAKIC250mmx20mmx5μm,Modifier:40％甲醇(NH4OH0.2％)/60％CO2,总流量：40g/min,温度：40℃)得到两个异构体:化合物4R(10.3mg,Rt:3.54min),化合物4S(9.2mg,Rt:7.07min),总收率:18.53％。
化合物4R:1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.73(s,1H),9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.28(s,3H),3.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),1.44(t,J＝3.7Hz,1H),1.36(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.5Hz,1H).LCMS:451.1[M+H]+。
化合物4S:1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.73(s,1H),9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.18(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.28(s,3H),3.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(dd,J＝7.2,4.4Hz,1H),1.44(t,J＝3.7Hz,1H),1.36(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.95-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.5Hz,1H).LCMS:451.1[M+H]+。
实施例5
步骤A
将化合物4c(793.3mg,3.85mmol)和化合物3a(500mg,3.85mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶液中，依次加入碳酸钾(1.6g,11.55mmol)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(318.5mg,0.39mmol)，氮气保护，90℃搅拌16小时。LCMS监测，反应完成后，过滤，滤液减压浓缩。加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(石油醚/乙酸乙酯,1/2)，得到黄色固体化合物5a(400mg,49.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.11(s,1H),7.86(s,1H),7.18(d,J＝5.2Hz,1H),4.86(s,2H).LCMS:212.3[M+H]+。
步骤B
将化合物1e(65mg,0.23mmol)和化合物5a(48.5mg,0.23mmol)溶于二氧六环中(5mL)，依次加入XantPhos(53.9mg,0.093mmol)，碳酸铯(227.9mg,0.70mmol)和Pd2(dba)3(42.7mg,0.047mmol)，氮气保护，115℃微波搅拌2小时。LCMS监测，反应完成后，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1,)，得到粗品200mg。粗品通过制备型HPLC(乙腈/水＝55：45；Gemini5uC18150x21.2mm)分离得到25mg产物，再由SFC分离(Thar制备型80,柱：CHIRALPAKIC250mmx20mmx5μm,Modifier:40％甲醇(NH4OH0.2％)/60％CO2,总流量：40g/min,温度：40℃)得到两个异构体:化合物5R(4.3mg,Rt:3.78min),化合物5S(6.4mg,Rt:7.67min),总收率:10.14％。
化合物5R:1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.74(s,1H),9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),3.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(dd,J＝7.2,4.5Hz,1H),1.44(t,J＝3.7Hz,1H),1.39-1.33(m,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.97-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.4Hz,1H).LCMS:454.2[M+H]+。
化合物5S:1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.74(s,1H),9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),3.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(dd,J＝7.2,4.5Hz,1H),1.44(t,J＝3.7Hz,1H),1.39-1.33(m,1H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.97-0.82(m,3H),0.78(d,J＝5.4Hz,1H).LCMS:454.0[M+H]+。
实施例6
步骤A
将化合物6a(300mg,1.59mmol)于0℃溶于浓硫酸(4mL)中，滴加发烟硝酸(2mL)，0℃搅拌1小时。LCMS监控反应，反应完成后，将反应液加冰水(10mL)中搅拌5分钟后，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，分别以饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到黄色固体化合物6b(140mg，28.24％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),7.98(s,1H),2.41(s,3H).LCMS:Rt＝1.14min,MS233.1[M+H]+。
步骤B
将化合物6b(140mg,0.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(5mL)，加入碳酸钾(166.0mg,1.20mmol)，室温下搅拌0.5小时。氮气保护下，滴入碘甲烷(170.5mg,1.20mmol)，室温持续搅拌16小时。LCMS监控反应，反应完成后，加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(乙酸乙酯/石油醚,1/10)，得到类白色固体化合物6c(144mg,97.02％)。LCMS:247.0[M+H]+。
步骤C
将化合物6c(144mg,0.58mmol)，溶在含有乙醇：乙酸：水(5mL:5mL:2.5mL)的混合溶剂中,室温条件加入铁粉(180.8mg,3.23mmol)，氮气保护下室温搅拌反应2小时。LCMS监控反应。反应完成后减压过滤，滤液减压浓缩。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到黄色固体化合物6d(120mg，94.81％)。LCMS:MS217.1[M+H]+。
步骤D
将化合物6d(120mg,0.5527mmol)和化合物1g(122.79mg,0.96mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，依次加入碳酸钾(267.44mg,1.93mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(52.67mg,0.06mmol)，氮气保护，110℃搅拌16小时。LCMS监测，反应完成后，过滤，滤液减压浓缩。加水稀释(100mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到黄色固体化合物6e(110mg,90.79％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.13(s,1H),6.83(s,1H),5.98(s,2H),4.22(s,3H),3.60(s,3H),2.24(s,3H).LCMS:MS220.2[M+H]+。
步骤E
将化合物1e(33mg,0.12mmol)和化合物6e(25.9mg,0.12mmol)溶于二氧六环中(5mL)，依次加入XantPhos(27.4mg,0.047mmol)，碳酸铯(115.7mg,0.36mmol)和Pd2(dba)3(21.6mg,0.024mmol)，氮气保护，115℃微波搅拌2小时。LCMS监测，反应完成后，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到粗品50mg。粗品通过制备型HPLC(乙腈/水,55/45；Gemini5uC18150x21.2mm)分离得到消旋产物20mg,再由SFC分离(Thar制备型80,柱:CHIRALPAKIC250mmx20mmx5μm,Modifier:40％甲醇(NH4OH0.2％)/60％CO2,总流量:40g/min,温度:40℃)得到两个异构体:化合物6R(3.7mg,Rt:3.65min)和化合物6S(2.5mg,Rt:7.82min),总收率:11.2％。
化合物6R:1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),10.70(s,1H),9.92(s,1H),8.94(s,1H),8.29(s,1H),7.33(s,1H),4.27(s,3H),3.78(s,3H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.42(dd,J＝7.3,4.4Hz,1H),1.43(t,J＝3.8Hz,1H),1.35(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(dt,J＝8.4,4.8Hz,3H),0.77(d,J＝5.5Hz,1H).LCMS:462.0[M+H]+。
化合物6S:1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.25(s,1H),10.70(s,1H),9.92(s,1H),8.94(s,1H),8.29(s,1H),7.33(s,1H),4.27(s,3H),3.78(s,3H),3.16(q,J＝7.2Hz,2H),2.51(s,3H),2.42(dd,J＝7.3,4.4Hz,1H),1.43(t,J＝3.8Hz,1H),1.35(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),0.88(dt,J＝8.4,4.8Hz,3H),0.77(d,J＝5.5Hz,1H).LCMS:462.0[M+H]+。
实施例7
步骤A
将化合物1c(450mg,2.22mmol)和化合物7a(370mg,3.33mmol)溶于二氧六环中(15mL)，依次加入Pd2(dba)3(360mg,0.44mmol)，碳酸铯(1.44g,4.41mmol)和1,1’-二(二环己基膦)二茂铁(dcpf,335.5mg,0.59mmol)，氮气保护，80℃搅拌3小时。LCMS监测，反应完成后，减压浓缩，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯，3/1)得到黄色固体化合物7b(521mg，84.4％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.33(s,1H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(dd,J＝7.4,4.2Hz,1H),1.58(t,J＝3.9Hz,1H),1.47(dd,J＝7.4,3.6Hz,1H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H),1.04–0.94(m,3H),0.92–0.87(m,1H).LCMS:279.1,281.1[M+H]+。
步骤B
将化合物7b(65mg,0.23mmol)和化合物4d(48.54mg,0.23mmol)溶于二氧六环中(5mL)，依次加入XantPhos(54mg,0.093mmol)，碳酸铯(228mg,0.70mmol)和Pd2(dba)3(42.7mg,0.047mmol)，氮气保护，115℃微波搅拌2小时。LCMS监测，反应完成后，加水稀释(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并萃取液，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，中压快速制备色谱仪分离(二氯甲烷/甲醇,20/1)，得到粗品150mg。粗品通过制备型HPLC(乙腈/水,55/45；Gemini5uC18150x21.2mm)分离得到白色固体化合物4S(30mg,29％)(OR:110,23.2℃)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),10.73(s,1H),9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),8.17(d,J＝5.2Hz,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,1H),4.28(s,3H),3.17(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),1.44(t,J＝3.8Hz,1H),1.36(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.83(m,3H),0.78(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H).LCMS:451.1[M+H]+。
测试实施例
测试例1:FACS检测化合物对CD3+细胞中pSTAT5表达的抑制作用
1实验材料和仪器
1.1实验试剂
·DMSO,西格玛(Sigma),Cat#D2650-100mL,室温保存。
·Perm缓冲液III,BD百赛(BDBiosciences),Cat#558050,4℃保存。
·裂解/固定缓冲液,BD百赛，Cat#558049,室温保存。
·EDTA,英杰(Invitrogen)，Cat#15575-038,室温保存。
·PBS,Hyclone,Cat#SH30256.01,4℃保存。
·PE鼠抗人CD3,BD百赛,Cat#555333,4℃保存。
·鼠抗人磷酸化STAT5(pY694)(Alexa647Conjugate),BD百赛,Cat#562076,4℃保存。
·IFN-α,Biolegend,Cat#592702。
1.2实验耗材
·微孔板(Microplate),96Well,PP,v形底,Greiner,Cat#GN651201-100EA。
·5mL聚苯乙烯圆底管,FALCON,Cat#04318011。
·96方孔储板,赛默(Thermo),Cat#AB-0661。
·96孔板,Corning,Cat#3599。
1.3仪器
·CO2细胞孵育仪:MCO-15AC(赛默(Thermo))。
·移液管:0.2-10μL,20-200μL,200-1000μL(赛默)。
·多通道移液管:0.2-10μL,5-50μL,20-300μL(Raining)。
·离心机:赛默CentrifugeST40R；赛默LEGENDMicro21R。
·水系统:MilliporeMilli-Q参考系统。
·冰柜：海尔超低温冰柜。
·海尔4度冰箱。
·海尔-20度冰柜。
·涡流:EARTHREQUIRED。
·制版机:QILINBEIER；MH-2。
·流式细胞仪:BDFACSVerseTM流式细胞仪。
2实验方法
2.1化合物稀释
1)实验当天，化合物用DMSO配制10mM溶液，在DMSO中稀释至1.5mM,再3倍稀释8个梯度
浓度。
2)转移5μL稀释好的化合物到120ul含0.1％BSA的DPBS溶液中。
3)设置阳性和阴性对照组，阳性对照和阴性对照组加0.2％DMSO。
2.2实验过程
1)在96孔细胞培养板中每孔加入0.5百万且体积为67.5uL的人PBMC细胞。
2)加入3.5ul稀释好的化合物，混匀。
3)在37℃培养箱中孵育60分钟。
4)将IFN-alpha在含0.1％BSA的DPBS中稀释成600ng/mL,将PE-anti-hCD3抗体在含0.1％BSA的
DPBS中稀释成3倍。上述60分钟孵育完成后，加入5uL每孔稀释好的PE-anti-hCD3抗体，加入
4uL每孔稀释好的IFN-αalpha，即每孔IFN-alpha终浓度为30ng/mL。
5)在37℃培养箱中孵育30分钟。
6)将所有细胞转移到96孔深孔板中，加入1mL37℃预热的裂解/固定缓冲液。
7)37℃避光孵育10分钟。
8)600g离心5分钟后弃上清，加入1mLPBS洗两遍并离心。
9)细胞沉淀中加入1mLPerm缓冲液III。
10)4℃避光孵育30分钟。
11)600g离心5分钟后弃上清，加入1mLPBS洗两遍并离心。
12)将APC抗人pSTAT5抗体在染色缓冲液中200倍稀释，100uL每孔加入细胞孔中，混匀。
13)室温孵育40分钟。
14)加入染色缓冲液洗两遍，1mL每孔，600g离心5分钟。
15)弃上清后细胞沉淀在300uL染色缓冲液中重悬。
16)在流式细胞仪中上样分析。从中获得待测样品的IC50，表1。
表1
化合物编号 IFN-alpha/pSTAT5IC50(nM)
1S A
1R B
2S B
2R B
3S A
3R A
4S A
4R B
5S A
5R B
6S A
6R A
A<50nM，B>50nM。
测试例2:JAK家族选择性比较
1.实验方法
1.1.假激酶实验操作如下：
1.1.1.用DMSO溶解化合物到10mM的存储浓度。
1.1.2.在化合物稀释板中配备200倍于终浓度的化合物浓度，按照27倍倍比稀释法，从最高浓度点稀释，共4个浓度点，并转移到Echo板中。
1.1.3.用Echo仪器将化合物从Echo板脉冲到384孔实验板，使得化合物变成3倍倍比稀释矩阵11个浓度点。
1.1.4.加5ul 3X TYK2(JH2)或JAK1(JH2)激酶到384孔实验板中。
1.1.5.加5ul 3X Tb到384孔实验板中。
1.1.6.加5ul 3X Tracer到384孔实验板中。
1.1.7.离心30秒，室温孵育60分钟。
1.1.8.Envision酶标仪(PerkinElmer)读取信号值。
1.2.激酶实验操作如下：
1.2.1.用DMSO溶解化合物到10mM的存储浓度。
1.2.2.在化合物稀释板子中配备100倍于终浓度的化合物浓度，按照27倍倍比稀释法，从最高浓度点稀释，共4个浓度点，并转移到Echo板中。
1.2.3.用Echo仪器将化合物从Echo板脉冲到384实验板，使得化合物变成3倍倍比稀释矩阵11个浓度点。
1.2.4.配备2X激酶工作液，并加5ul每孔到384孔实验板中，化合物和激酶室温孵育15分钟。
1.2.5.加入5u12X底物(含有ATP)到384孔板中。
1.2.6.室温孵育45分钟。
1.2.7.加入检测试剂混合液到384孔板，离心30秒，室温孵育60分钟。
1.2.8.Envision酶标仪(PerkinElmer读取信号值。
1.3.数据分析
1.3.1.使用XL-Fit软件进行数据分析，得出化合物IC50，表2.
表2
化合物编号 TYK2(JH1)(nM) TYK2(JH2)(nM) JAK1(JH1)(nM) JAK1(JH2)(nM) JAK2(JH1)(nM) JAK3(JH1)(nM)
4S ＞9900 0.29 ＞9900 21.99 5419 ＞9900
测试例3：多发性硬化症动物模型研究
实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，是多发性硬化症的常见动物模型。本实验旨在研究化合物4S在髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(Myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)诱导的小鼠EAE临床病症和组织病理学等方面的药效。
60只无特定病源体(Specific pathogen free，SPF)级雌性C57BL/6小鼠，根据体重随机分成6组：正常对照组、模型(溶媒)组、化合物4S低剂量(10mg/kg，QD)组、化合物4S中剂量(30mg/kg，QD)组、化合物4S中剂量(30mg/kg，BID)组和化合物4S高剂量(90mg/kg，QD)组，每组10只动物。除正常组外，其余各组小鼠每只皮下注射200μL MOG 35-55乳剂诱导EAE模型。在MOG免疫后0和48小时，每只小鼠腹腔注射250μL百日咳毒素(PTX，1μg/mL)加强免疫。除正常组外，其余各组小鼠在免疫后15天(Day15)开始每天给予溶媒(乙醇∶维生素E琥珀酸聚乙二醇酯∶聚乙二醇300＝5∶5∶90)或化合物4S，直至Day 28，共14天。实验过程中密切监测动物健康状态，每天记录动物体重和临床评分(图1A，1B)。在Day 28，通过二氧化碳安乐死小鼠后，收集小鼠血液样本并通过ELISA方法检测血清中TNF-α和IFN-γ的水平(图2A，2B)。
测试例4：血浆样本和脑组织样本的药物浓度分析
研究的目的是评估雌性C57BL/6小鼠连续15日口服10mg/kg，30mg/kg，90mg/kg化合物4S后血浆样本和脑组织样本的药物浓度。通过液质联用仪正离子(ESI)多反应离子监测(MRM)扫描模式检测化合物4S血浆样本和脑组织匀浆样本的药物浓度，检测线性范围为1-10000ng/mL。
口服化合物4S的10只小鼠血浆样本：对于标准曲线、质控样品、单空白样品和未知样本，取样体积均为10μL，分别加入200μL甲醇∶乙腈＝1∶1(v/v)沉淀剂(含5ng/mLTerfenadine)。对于双空白样本，加入200μL甲醇∶乙腈＝1∶1((v/v)沉淀剂。样品涡旋1min，离心15min(4000rpm，4℃)后获得上清溶液，采用甲醇∶水＝1∶1(v/v，含0.1％FA)作为稀释溶液，将上清稀释10倍后用于LC-MS/MS分析。
口服化合物4S的10只小鼠脑组织匀浆样本：对于标准曲线、质控样品、单空白样品和未知样本，取样体积均为50μL，分别加入200μL甲醇/乙腈(1∶1，v/v)沉淀剂(含5ng/mLTerfenadine)。对于双空白样本，取50μL空白脑组织匀浆样本，加入200μL甲醇/乙腈(1∶1，v/v)沉淀剂。样品涡旋1min，离心15min(4000rpm，4℃)后获得上清溶液，采用甲醇∶水＝1∶1(v/v，含0.1％FA)作为稀释溶液，将上清稀释10倍后用于LC-MS/MS分析。对比了不同给药剂量以及相同给药剂量不同给药频次血浆样品和脑组织样品中的药物暴露量(表3)。
表3
剂量 血浆浓度(ng/ml) 脑浓度(ng/g) 比值
10mg QD 784 615 0.788
30mg QD 2036 2355 1.11
30mg BID 2743 2359 0.88
90mg QD 4718 6261 1.32
在末次给药2hr后，通过对比不同给药剂量在血浆样品和脑组织样品中的浓度可以发现，药物浓度随着给药剂量的升高呈现明显增加的趋势，存在较为明显的剂量依赖性；对比相同剂量不同给药频次发现在血浆样品和脑组织样品中浓度并未随着给药频次的增加而明显提升。此外，脑组织样品与血浆样品浓度比值在0.788-1.32之间，表明药物具有适中的脑部渗透性。对比血浆浓度的剂量差异性可知，血浆浓度之间的比值略低于剂量的提升，脑样本浓度之间的比值略高于剂量的提升。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式A所示，
其中，
Y为N或CR9；
R1选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R2选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、任选取代的C1-4烷基；
R5选自下组：H、任选取代的C1-6烷基；
R6选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R7选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
R9选自下组：H、任选取代的C1-4烷基；
所述“任选取代的”是指基团是未取代的或被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式I所示
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如式I-S或式I-R所示
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为选自表A或表B的化合物或其药学上可接受的盐，
表A
表B
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为化合物4S。
6.一种药物组合物，包括：
(i)如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)药学上可接受的载体或赋形剂。
7.一种如权利要求1所述的化合物或如权利要求5所述的药物组合物在制备(i)用于治疗或预防TYK2介导的疾病的药物和/或(ii)TYK2抑制剂中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述TYK2介导疾病包括：银屑病、红斑狼疮、炎性肠病、银屑病关节炎、关节炎、血管炎、纤维化、皮炎、皮肤衰老、脑炎、狼疮肾炎、神经性炎症、多发性硬化症(包括视神经炎、视神经脊髓炎)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、帕金森、痴呆、渐冻症、重症肌无力、精神性疾病、精神分裂症、癫痫、脊椎损伤、睡眠失调、脑损伤、脑卒中、神经精神性狼疮、糖尿病脑病、脓毒症相关性脑病、中枢神经系统肿瘤、亨廷顿舞蹈症、手术后的神经综合症、疼痛、发痒、抑郁症、嗜睡症、脑积水、强直性脊柱炎、呼吸道疾病、糖尿病、炎症眼疾、肝炎、心血管疾病、系統性硬化症、器官移植、斑秃、痤疮、湿疹、白癜风、干燥综合症、病毒炎症、癌症，或其组合。
9.一种化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物为如式I-S所示的化合物，
并且所述制备方法包括步骤：
使式II-S中间体与式III中间体反应，从而得到如式I-S所示的化合物；
各式中，Y、R1、R2和R3如式I中定义。
10.一种式II-S中间体，
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TWI582077B (zh) * 2013-11-07 2017-05-11 必治妥美雅史谷比公司 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物
WO2020156311A1 (zh) * 2019-01-28 2020-08-06 江苏豪森药业集团有限公司 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
IL308422A (en) * 2021-05-14 2024-01-01 Bristol Myers Squibb Co substituted heterocyclic compounds
CN115724830A (zh) * 2021-08-31 2023-03-03 浙江文达医药科技有限公司 作为tyk2/jak1假激酶结构域(jh2)抑制剂的化合物及合成和使用方法
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