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TWI582077B - 作爲ＩＬ－１２、ＩＬ－２３及／或ＩＦＮα反應調節劑之經烷基－醯胺取代之吡啶化合物 - Google Patents

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TWI582077B
TWI582077B TW102140574A TW102140574A TWI582077B TW I582077 B TWI582077 B TW I582077B TW 102140574 A TW102140574 A TW 102140574A TW 102140574 A TW102140574 A TW 102140574A TW I582077 B TWI582077 B TW I582077B
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大衛Ｓ 文斯坦
史蒂芬Ｔ 羅伯斯基
張燕蕾
約翰Ｓ 托加斯基
麥可 Ｅ 馬提斯曼
劉春健
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必治妥美雅史谷比公司
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Description

作為IL-12、IL-23及/或IFNα反應調節劑之經烷基-醯胺取代之吡啶化合物
本發明涉及可藉由作用於Tyk-2以引起信號轉導抑制用於調節IL-12、IL-23及/或IFNα之化合物。本文提供經烷基醯胺取代之吡啶化合物、包含此等化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步係關於含有至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其可用於治療哺乳動物之與IL-12、IL-23及/或IFNα調節有關之病況。
共有常見p40次單位之異源二聚細胞介素介白素(IL)-12及IL-23係由經活化抗原呈遞細胞產生且在Th1及Th17細胞之分化及增殖中至關重要，該等Th1及Th17細胞係兩個在自體免疫中起關鍵作用之效應子T細胞譜系。IL-23係由p40次單位與獨特的p19次單位一起構成。IL-23藉助由IL-23R及IL-12Rβ1構成之異源二聚受體作用，其係產生諸如IL-17A、IL-17F、IL-6及TNF-α等促發炎細胞介素之Th17細胞之存活及擴增所必需的(McGeachy,M.J.等人，「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」,Semin.Immunol.,19：372-376(2007))。該等細胞介素在調介諸多自體免疫性疾病之病理生物學中至關重要，該等自體免疫性疾病包括類風濕性關節炎、多發性硬化、炎 性腸病及狼瘡。IL-12除與IL-23共同含有p40次單位外，亦含有p35次單位，且藉助由IL-12Rβ1及IL-12Rβ2構成之異源二聚受體作用。IL-12係Th1細胞發育及IFNγ分泌所必需，該IFNγ係藉由刺激MHC表現、B細胞類別轉換成IgG亞類及活化巨噬細胞在免疫性中起重要作用之細胞介素(Gracie,J.A.等人，「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」,Eur.J.Immunol.,26：1217-1221(1996)；Schroder,K.等人，「Interferon-gamma：an overview of signals,mechanisms and functions」,J.Leukoc.Biol.,75(2)：163-189(2004))。
含p40細胞介素在自體免疫中之重要性可藉由以下發現來證明，在多發性硬化、類風濕性關節炎、炎性腸病、狼瘡及牛皮癬模型中，缺乏p40、p19或IL-23R之小鼠尤其免患疾病(Kyttaris,V.C.等人，「Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」,J.Immunol.,184：4605-4609(2010)；Hong,K.等人，「IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder」,J.Immunol.,162：7480-7491(1999)；Hue,S.等人，「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」,J.Exp.Med.,203：2473-2483(2006)；Cua,D.J.等人，「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」,Nature,421：744-748(2003)；Murphy,C.A.等人，「Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」,J.Exp.Med.,198：1951-1957(2003))。
在人類疾病中，已在牛皮癬病灶中量測到p40及p19之高度表現，且已在MS患者之腦中之活躍病灶及活躍克隆氏病(Crohn's disease)患者之腸黏膜中鑑別出Th17細胞(Lee,E.等人，「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」,J.Exp.Med.,199：125-130(2004)；Tzartos,J.S.等人，「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」,Am.J.Pathol.,172：146-155(2008))。亦顯示，p19、p40及p35在活躍SLE患者中之mRNA含量顯著高於無活性SLE患者中之彼等(Huang,X.等人，「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」,Mod.Rheumatol.,17：220-223(2007))，且來自狼瘡患者之T細胞具有優勢Th1表型(Tucci,M.等人，「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」,Clin.Exp.Immunol.,154：247-254(2008))。
此外，全基因組關聯研究已鑑別出諸多與慢性發炎及自體免疫性疾病相關之基因座，該等基因座編碼在IL-23及IL-12途徑中發揮功能之因子。該等基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3及STAT4(Lees,C.W.等人，「New IBD genetics：common pathways with other diseases」,Gut,60：1739-1753(2011)；Tao,J.H.等人，「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」,Mol.Biol.Rep.,38：4663-4672(2011)；Cho,J.H.等人，「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」,Gastroenterology,140：1704-1712(2011))。
實際上，抑制IL-12與IL-23二者之抗p40治療以及IL-23特異性抗p19療法已顯示可有效地治療包括牛皮癬、克隆氏病及牛皮癬性關節炎在內之疾病中之自體免疫(Leonardi,C.L.等人，「PHOENIX 1 study investigators.Efficacy and safety of ustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with psoriasis：76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlled trial(PHOENIX 1)」,Lancet,371：1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.等人，「Ustekinumab Crohn's Disease Study Group.A randomized trial of Ustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe Crohn's disease」,Gastroenterology,135：1130-1141(2008)；Gottlieb,A.等人，「Ustekinumab,a human interleukin 12/23 monoclonal antibody,for psoriatic arthritis：randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial」,Lancet,373：633-640(2009))。因此，可預計抑制IL-12及IL-23作用之藥劑在人類自體免疫性病症中具有治療益處。
I型干擾素(IFN)群組(包括IFNα成員以及IFNβ、IFNε、IFNκ及IFNω)藉助異源二聚物IFNα/β受體(IFNAR)來作用。I型IFN對先天性及適應性免疫系統二者具有多種效應，包括活化細胞及體液免疫反應二者以及增強自體抗原之表現及釋放(Hall,J.C.等人，「Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity」,Nat.Rev.Rheumatol.,6：40-49(2010))。
在患有可能致命的自體免疫性疾病系統性紅斑狼瘡(SLE)之患者中，已在大多數患者中證明周邊血單核細胞及受影響器官中之干擾素(IFN)-α(I型干擾素)之血清含量增加或I型IFN調控基因之表現增加(所謂的IFNα標記(signature))(Bennett,L.等人，「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」,J.Exp.Med.,197：711-723(2003)；Peterson,K.S.等人，「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」,J.Clin.Invest., 113：1722-1733(2004))，且若干研究已顯示，血清IFNα含量與疾病活性及嚴重程度二者相關(Bengtsson,A.A.等人，「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」,Lupus,9：664-671(2000))。IFNα在狼瘡病理生物學中之直接作用可藉由向患有惡性或病毒性疾病之患者投與IFNα可誘導狼瘡樣症候群之觀察結果來證明。此外，易患狼瘡小鼠中缺失IFNAR可在自體免疫、疾病嚴重程度及死亡方面提供高度保護(Santiago-Raber,M.L.等人，「Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice」,J.Exp.Med.,197：777-788(2003))，且全基因組關聯研究已鑑別出與狼瘡相關之基因座，該等基因座編碼在I型干擾素途徑中發揮功能之因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2及STAT4(Deng,Y.等人，「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」,Nat.Rev.Rheumatol.,6：683-692(2010)；Sandling,J.K.等人，「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」,Eur.J.Hum.Genet.,19：479-484(2011))。除狼瘡以外，有證據表明，I型干擾素介導途徑之異常活化亦在其他自體免疫性疾病(例如休格倫氏症候群(Sjögren's syndrome)及硬皮病)之病理生物學中至關重要(Båve,U.等人，「Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome：a possible etiopathogenic mechanism」,Arthritis Rheum.,52：1185-1195(2005)；Kim,D.等人，「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」,Arthritis Rheum.,58：2163-2173(2008))。因此，可預計，抑制I型干擾素反應作用之藥劑在人類自體免疫性病症中具有治療益處。
酪胺酸激酶2(Tyk2)係非受體酪胺酸激酶之Janus激酶(JAK)家族之成員，且已在小鼠(Ishizaki,M.等人，「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo」J.Immunol.,187：181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.等人，「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」PLoS One,7：e39141(2012))及人類(Minegishi,Y.等人，「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」Immunity,25：745-755(2006))二者顯示在IL-12、IL-23及I型干擾素受體下游之調控信號轉導級聯中至關重要。Tyk2介導受體誘導之STAT轉錄因子家族成員之磷酸化，此係導致STAT蛋白質之二聚化及STAT依賴性促發炎基因之轉錄的基本信號。Tyk2缺乏小鼠抵抗結腸炎、牛皮癬及多發性硬化之實驗模型，從而證明Tyk2介導之信號傳導在自體免疫及相關病症中之重要性(Ishizaki,M.等人，「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo」J.Immunol.,187：181-189(2011)；Oyamada,A.等人，「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」J.Immunol.183：7539-7546(2009))。
在人類中，表現Tyk2之無活性變體之個體免除多發性硬化及可能其他自體免疫性病症(Couturier,N.等人，「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」Brain 134：693-703(2011))。全基因組關聯研究已顯示，Tyk2之其他變體與自體免疫性病症(例如克隆氏病、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎)相關，從而進一步證明Tyk2在自體免疫中之重要性(Ellinghaus,D.等人，「Combined Analysis of Genome- wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」Am.J.Hum.Genet.90：636-647(2012)；Graham,D.等人「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene,TYK2 in UK SLE families」Rheumatology(Oxford)46：927-930(2007)；Eyre,S.等人「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」Nat.Genet.44：1336-1340(2012))。
鑒於可藉由涉及調節細胞介素及/或干擾素之治療而有益之病況，能夠調節細胞介素及/或干擾素(例如IL-12、IL-23及/或IFNα)之新化合物以及使用該等化合物之方法可向眾多有需要之患者提供實質性治療益處。
本發明係關於下文式I化合物，其可藉由抑制Tyk2介導之信號轉導用作IL-12、IL-23及/或IFNα調節劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及中間體。
本發明亦提供包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物之醫藥組合物。
本發明亦提供藉由抑制Tyk-2-介導信號轉導來調節IL-12、IL-23及/或IFNα之方法，其包含向需要此治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦提供治療增殖性、代謝性、過敏性、自體免疫性及發炎性疾病之方法，其包含向需要此治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
較佳實施例係治療一或多種發炎性及自體免疫性疾病之方法。出於本發明之目的，發炎性及自體免疫性疾病或病症包括具有發炎性或自體免疫性組份之任何疾病。
替代性較佳實施例係治療代謝性疾病(包括2型糖尿病及動脈粥樣硬化)之方法。
本發明亦提供本發明化合物用於製造用以治療癌症之藥劑的用途。
本發明亦提供用於療法之本發明化合物。
將隨著本揭示內容之繼續以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
本文提供至少一種選自式I化合物之化學實體， 或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係視情況經0至7個R1a取代之C1-3烷基；R1a在每次出現時獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、CF3或CN，R2係經0至4個R2a取代之C1-6烷基；經0至4個R2a取代之C3-6環烷基；經0至4個R2a取代之C6-10芳基；經0至4個R2a取代之5至14員雜環，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；NR6R6或ORb，R2a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；- S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子或1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或一個R2a及另一R2a與其所連接之原子一起組合形成稠合5至6員環，其中該稠環可經0至2個Ra取代；R3係經0至5個R3a取代之-(CH2)r-3至14員碳環；R3a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基(F)；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至10員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或兩個R3a與其所連接之原子一起組合形成稠環，其中該環選自苯基及5至7員雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子，該稠環可進一步經Ra取代；R4及R5獨立地為氫；經0至1個Rf取代之C1-4烷基；經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R6及R11在每次出現時獨立地為氫；經0至3個Rf取代之C1-4烷基；CF3；經0至1個Rf取代之C3-10環烷基；經0至3個Rd取代之(CH)r-苯基；或經0至3個Rd取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；Ra在每次出現時為氫；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN； NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；經0至3個Rf取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；Rb在每次出現時為氫；經0至3個Rd取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至2個Rd取代之C3-6環烷基；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之(CH2)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Re在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基及經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫；鹵基；CN；NH2；OH；C3-6環烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7員雜芳基，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；p係0、1或2；且r係0、1、2、3或4。
在另一實施例中提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、環丙基、環丁基或環己基、環戊基、吡啶基、嘧啶 基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，在化合價允許時，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；或R2係NR6R6或ORb。
在另一實施例中提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3係C3-6環烷基或C6-10芳基，每一基團經0至5個R3a取代。在更佳實施例中，R3較佳係經0至5個R3a取代之苯基。
在另一實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R4與R5二者皆為氫。
在另一實施例中，提供式I化合物，
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係經0至7個氘原子取代之C1-3烷基；R2係甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、環丙基、環丁基或環己基、環戊基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，在化合價允許時，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；或R2係NR6R6或ORb；R2a在每次出現時獨立地為氫；-(CH2)rORb；(CH2)rNR11R11；C1-6鹵代烷基(CF3)；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環(苯基)；經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環(吡啶基)，其包含碳原子或1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或一個R2a及另一R2a與其所連接之原子一起組合形成稠合5至6員環(苯基)，其中該稠環可經0至2個Ra取代； R3係C3-6環烷基或C6-10芳基，每一基團經0至5個R3a取代(R3較佳為經0至5個R3a取代之苯基)：R3a在每次出現時獨立地為氫、鹵基(F)、-(CH2)rORb或-S(O)pRc；R6在每次出現時獨立地為氫或經0至3個Rf取代之C1-6烷基(甲基)；R11在每次出現時為氫；Ra在每次出現時獨立地為氫、-(CH2)rORb或經0至3個Rf取代之C1-6烷基(甲基)；Rb在每次出現時獨立地為氫或經0至3個Rd取代之C1-6烷基(較佳地，Rb係甲基)；Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基(較佳地，Rc係甲基)；Rd在每次出現時獨立地為氫、鹵基(較佳地，鹵基為F)或-OH；Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、OH或O(C1-6烷基)；p係0、1或2；且r係0、1或2。
在另一較佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1係經0至7個氘原子取代之C1-3烷基；R2係甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、環丙基、環丁基或環己基、環戊基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并 吡啶基，在化合價允許時，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；或R2係NR6R6或ORb；R2a在每次出現時獨立地為氫；-(CH2)rORb；(CH2)rNR11R11；C1-6鹵代烷基(CF3)；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子或1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或一個R2a及另一R2a與其所連接之原子一起組合形成稠合5至6員環，其中該稠環可經0至2個Ra取代；R3a在每次出現時獨立地為氫；鹵基(F)；-(CH2)rORb；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或-S(O)pRc；R6在每次出現時獨立地為氫、苯基或經0至3個Rf取代之C1-6烷基；R11在每次出現時獨立地為氫、環丙基或經0至1個Rf取代之C1-4烷基；Ra在每次出現時為氫、鹵基、-(CH2)rORb或經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rb在每次出現時為氫或經0至3個Rd取代之C1-6烷基；Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基(甲基)；Rd在每次出現時獨立地為氫、鹵基或-OH；Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、OH或O(C1-6烷基)；p係0、1或2；且r係0、1或2。
在替代實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係甲基、乙基、丙基(正丙基及異丙基)、呋喃基、吡喃基、環丙基、吡啶基、環丁基或 環己基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代。在較佳實施例中，R2係經0至4個選自R2a之基團取代之環丙基。
在另一實施例中，提供化合物、或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係NR6R6。
在另一實施例中，提供化合物、或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2係ORb。
在更佳實施例中，提供式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R2選自：
在另一更佳實施例中，提供式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： R3a在每次出現時獨立地為氫；Ph；CN；NH2；OCF3；ORb；鹵基；環烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；鹵代烷基(CF3)；CN；經0至3個Ra取代之5至7員雜環，其包含碳原子及1至3個選自N、S或O之雜原子；及經0至3個Ra取代之C1-6烷基；或一個R3a及第二R3a與其所連接之原子組合形成稠環，其中該環係苯基或5至7員雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子； R11係氫、環丙基或經0至1個Rf取代之C1-4烷基； Ra在每次出現時獨立地為鹵基或ORb；Rb在每次出現時獨立地為氫；經0至3個Rf取代之5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、S及O之雜原子；或經0至3個Rd取代之C1-6烷基；Rd在每次出現時獨立地為鹵基(較佳為F)或-OH；Rc在每次出現時獨立地為經0至3個Rf取代之C1-6烷基；Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基或OH；且p係2。
在另一更佳實施例中，提供式(I)化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3具有其可接受 之鹽，其中R3具有式，其中R3aa係經0至3個Ra2取代之C1-6烷基、S(O)pRc2或ORb2；R3ab、R3ac或R3ad獨立地為氫、Cl、F或Br；或R3ab、R3ac或R3ad獨立地為吡唑基、噻唑基或噁二唑基，每一基團經0至3個Ra2取代；R11在每次出現時獨立地為氫；Ra2在每次出現時獨立地為鹵基、OH或經0至3個Rf2取代之C1-6烷基；Rb2係氫或經0至2個Rd2取代之C1-6烷基；Rc2係經0至3個Rf2取代之C1-6烷基；Rd2在每次出現時獨立地為F或OH，Rf2係鹵基、CN或OH；且p係0至2。
在再一實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構 物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3aa係S(O)pCH3或OCH3。較佳地，p係1或2，更佳為2。
在更佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R3選自：
在更佳實施例中，提供式I化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1係CH3、C2H5、CD3或CD2CD3(較佳為CH3或CD3)。
在另一實施例中，提供包含一或多種式I化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
本發明亦係關於可用於治療與IL-12、IL-23及/或IFNα調節相關之疾病之醫藥組合物，該等醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明進一步涉及治療與IL-12、IL-23及/或IFNα調節相關之疾病之方法，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法及中間體。
本發明亦提供治療增殖性、代謝性、過敏性、自體免疫性及發炎性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之宿主投與治療有效量之至少一種本發明化合物。
本發明亦提供治療發炎性或自體免疫性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供治療疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病係類風濕性關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、皮膚性狼瘡、炎性腸病、牛皮癬、克隆氏病、牛皮癬性關節炎、休格倫氏症候群、系統性硬皮病、潰瘍性結腸炎、格雷氏病(Graves' disease)、盤狀紅斑狼瘡、成人發作型史迪爾氏病(adult onset Stills)、系統發作型幼年特發性關節炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、痛風、痛風性關節炎、1型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、敗血症、敗血性休克、志賀桿菌病(Shigellosis)、胰腺炎(急性或慢性)、腎小球性腎性、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、重症肌無力、胰腺炎(急性或慢性)、黏連性脊椎炎、尋常型天皰瘡、古巴士德氏病(Goodpasture’s disease)、抗磷脂症候群、特發性血小板減少症、ANCA相關性血管炎、天皰瘡、川崎病(Kawasaki disease)、慢性發炎性脫髓鞘性多神經 病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、眼色素層炎、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、自體免疫性肺部發炎、自體免疫性甲狀腺炎、自體免疫性發炎性眼病及慢性脫髓鞘性多神經病。
本發明亦提供治療發炎性或自體免疫性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病選自系統性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、皮膚性狼瘡、系統性紅斑狼瘡潰瘍性結腸炎、1型糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、系統發作型幼年特發性關節炎、黏連性脊椎炎及多發性硬化。
本發明亦提供治療類風濕性關節炎之方法(或本發明化合物用於製造用以治療類風濕性關節炎之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
另外，本發明亦提供治療病況之方法(本發明化合物用於製造用以治療該等病況之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該病況選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤、實體瘤、眼部血管新生、及嬰兒血管瘤、B細胞淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎、多發性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性腎炎、炎性腸病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性甲狀腺炎、冷凝集素病及溫凝集素病、伊文斯症候群(Evans syndrome)、溶血性尿毒癥候群/血栓形成性血小板減少性紫癜(HUS/TTP)、類肉瘤病、休格倫氏症候群、外周神經病變、尋常型天皰瘡及哮喘。
本發明亦提供治療IL-12、IL-23及/或IFNα介導疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需 要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供治療IL-12、IL-23及/或IFNα介導疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑之用途)，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該IL-12、IL-23及/或IFNα介導疾病係由IL-12、IL-23及/或IFNα調節之疾病。
本發明亦提供治療疾病之方法，其包含向需要此治療之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽與其他治療劑之組合。
本發明亦提供用於療法之本發明化合物。
在另一實施例中，式I化合物選自本文所例示化合物或所例示化合物之組合或其他實施例。
在另一實施例中為在至少一個下文所述分析中具有IC50<1000 nM之化合物。
本發明可以其他特定形式體現，此並不背離其精神或基本屬性。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣及/或實施例之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任一其他實施例或多個實施例來闡述其他更佳實施例。亦應理解，較佳實施例之每一個別要素係其特有的獨立較佳實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合以闡述其他實施例。
以下為用於本說明書及隨附申請專利範圍中之術語之定義。除非另有指明，否則本文對基團或術語提供之初始定義適用於整個本說明書及申請專利範圍內個別地或作為另一基團之一部分之該基團或術語。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另有指明，否則本發明化合物之所有對掌性(鏡像異構及非鏡像異構)及外消旋形式皆包括在本發明內。該等化合物中亦可存在烯烴之許多幾何異構物、 C=N雙鍵及諸如此類，且所有此等穩定異構物皆涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構物有所闡述且可分離成異構物混合物或分離之之異構物形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分離。業內已熟知如何製備光學活性形式，例如藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備。除非明確指明具體立體化學或異構物形式，否則意欲涵蓋結構之所有對掌性(鏡像異構及非鏡像異構)及外消旋形式以及所有幾何異構形式。
當任何變量(例如R3)在化合物之任何組成或結構式中出現一次以上時，其每次出現時之定義皆獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，例如，若顯示基團經0至2個R3取代，則該基團可視情況經至多兩個R3基團取代，且R3在每次出現時獨立於R3之定義來選擇。此外，取代基及/或變量之組合僅在此等組合可產生穩定化合物時才允許存在。
當鍵結至取代基之鍵顯示為與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則此取代基可鍵結至該環上之任一原子。當列示取代基但未指明此取代基經由哪個原子鍵結至具有給定結構式之化合物的其餘部分上時，則此取代基可經由此取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變量之組合僅在該等組合可產生穩定化合物時才允許存在。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，可藉由使用氧化劑(例如，MCPBA及/或過氧化氫)處理來將該等氮原子轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，所有所顯示及主張之氮原子皆視為涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
根據業內所用之慣例，在本文結構式中用於描述為該部分或取代基至核心或主鏈結構之連接點的鍵。
不在兩個字母或符號之間之破折號「-」用於指示取代基之連接 點。例如，-CONH2經由碳原子連接。
術語「視情況經取代」之式I化合物之特定部分(例如，視情況經取代之雜芳基)係指具有0個、1個、2個或更多個取代基之部分。例如，「視情況經取代之烷基」涵蓋「烷基」與「經取代之烷基」二者，如下文所定義。彼等熟習此項技術者應理解，對於含有一或多個取代基之任何基團而言，此等基團不欲引入任一種或多種立體上不合實際、合成上不可行及/或固有地不穩定之取代模式。
本文所用術語「至少一種化學實體」可與術語「化合物」互換。
本文所用術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。例如，「C1-C10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，從而使得其一或多個氫由另一化學基團替代。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)及諸如此類。
「烯基」或「伸烯基」意欲包括具有直鏈或具支鏈組態且具有一或多個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳雙鍵之烴鏈。例如，「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及諸如此類。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有直鏈或具支鏈組態且具有一或多個可存在於沿鏈之任一穩定點處之碳-碳三鍵之烴鏈。例如，「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包含C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙 炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及諸如此類。
熟習此項技術者應理解，當在本文中使用名稱「CO2」時，此意 欲指基團。
當術語「烷基」與另一基團一起使用時，例如在「芳基烷基」中，此連接詞更特異性地定義至少一個經取代之烷基所含有之取代基。例如，「芳基烷基」係指如上文所定義其中至少一個取代基係芳基之經取代烷基，例如苯甲基。因此，術語芳基(C0-4)烷基包括具有至少一個芳基取代基之經取代低碳數烷基且亦包括直接鍵結至另一基團之芳基，即芳基(C0)烷基。術語「雜芳基烷基」係指如上文所定義其中至少一個取代基係雜芳基之經取代烷基。
當提及經取代之烯基、炔基、伸烷基、伸烯基或伸炔基時，該等基團經1至3個如上文對經取代之烷基所定義之取代基取代。
術語「烷氧基」係指由如本文所定義之烷基或經取代之烷基取代之氧原子。例如，術語「烷氧基」包括基團-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基及諸如此類。「低碳數烷氧基」係指具有1至4個碳之烷氧基。
應理解，熟習此項技術者應對所有基團(包括例如烷氧基、硫烷基及胺基烷基)進行選擇，以提供穩定化合物。
本文所用術語「經取代」意指所指定原子上之任一或多個氫經所選指示基團替代，條件為不超過所指定原子之正常價。當取代基係側氧基或酮基(即=O)時，則原子上之2個氫被替代。酮基取代基不存在於芳香族部分上。除非另有指明，否則將取代基命名為核心結構。例如，應理解，當將(環烷基)烷基列示為可能的取代基時，此取代基至核心結構之連接點在烷基部分中。本文所用環雙鍵係在兩個毗鄰環 原子之間形成的雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
取代基及/或變量之組合僅在此等組合產生穩定化合物或可用合成中間體時才允許存在。穩定化合物或穩定結構意欲暗示健壯至足以經受自反應混合物以有用純度分離並隨後調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明所述化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「環烷基」係指環化烷基，包括單環、二環或多環系統。C3-7環烷基意欲包括C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降莰基及諸如此類。本文所用「碳環」或「碳環殘基」意欲指任何穩定之3員、4員、5員、6員或7員單環狀或二環或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員二環或三環，其任一者皆可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。此等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所顯示，橋接環亦包括在碳環之定義內(例如，[2.2.2]二環辛烷)。除非另有指明，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基及苯基。在使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋始終將單環轉化成二環。在環橋接時，針對環所述之取代基亦可存於橋上。
術語「芳基」係指環部分中具有6至12個碳原子之單環或二環芳香族烴基，例如苯基及萘基，其每一者皆可經取代。
因此，在式I化合物中，術語「環烷基」包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等，以及以下環系統： 及諸如此類，其視情況可在環之任何可用原子處經取代。較佳環烷基包括環丙基、環戊基、環己基及。
術語「鹵基」或「鹵素」係指氯、溴、氟及碘。
術語「鹵代烷基」意指具有一或多個鹵基取代基之經取代烷基。例如，「鹵代烷基」包括單、二及三氟甲基。
術語「鹵代烷氧基」意指具有一或多個鹵基取代基之烷氧基。例如，「鹵代烷氧基」包括OCF3。
因此，芳基之實例包括： 、、(茀基)及諸如此類，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。較佳芳基係視情況經取代之苯基。
術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環狀」、或「雜環基」可互換使用且係指經取代及未經取代之3員至7員單環基團、7員至11員二環基團及10員至15員三環基團，其中至少一個環具有至少一個雜原子(O、S或N)，該含雜原子環較佳具有1 個、2個或3個選自O、S及N之雜原子。此一基團中之每一含有雜原子之環皆可含有1或2個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，前提為每一環中之雜原子總數係4或更小，且前提進一步為該環含有至少一個碳原子。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。完成二環及三環基團之稠環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或完全不飽和。雜環基團可於任何可用氮或碳原子處連接。本文所用術語「雜環(heterocycle)」、「雜環烷基」、「雜環(heterocyclo)」、「雜環狀」及「雜環基」包括如下文所定義之「雜芳基」。
除下文所述之雜芳基以外，實例性單環雜環基亦包括氮雜環丁基、吡咯啶基、氧雜環丁基、咪唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、1-吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、1,3-二氧戊環及四氫-1,1-二側氧基噻吩基及諸如此類。實例性二環雜環基團包括奎寧環 基。其他單環雜環基包括、、及
術語「雜芳基」係指在至少一個環中具有至少一個雜原子(O、S或N)之經取代及未經取代之芳香族5員或6員單環基團、9員或10員二環基團及11員至14-員三環基團，該含雜原子環較佳具有1個、2個或3個選自O、S及N之雜原子。雜芳基之每一含有雜原子之環皆可含有1或2個氧或硫原子及/或1至4個氮原子，前提為每一環中之雜原子總數係4或更少且每一環具有至少一個碳原子。完成二環及三環基團之稠 環可僅含有碳原子且可為飽和、部分飽和或不飽和。氮及硫原子可視情況經氧化且氮原子可視情況經四級銨化。為二環或三環之雜芳基必須包括至少一個完全芳香族環，但其他一或多個稠環可為芳香族或非芳香族。雜芳基可於任一環之任一可用氮或碳原子處連接。當化合價允許時，若該又一環係環烷基或雜環，則其另外視情況經=O(側氧基)取代。
實例性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及諸如此類。
實例性二環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及諸如此類。
實例性三環雜芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、啡啶基、基及諸如此類。
在式I化合物中，較佳雜芳基包括 、、及及諸如此類，其視情況可在任何可用碳或氮原子處經取代。
除非另有指明，否則當提及明確命名之芳基(例如，苯基)、環烷 基(例如，環己基)、雜環(例如，吡咯啶基、六氫吡啶基及嗎啉基)或雜芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基及呋喃基)時，所述提及意欲包括具有0至3個、較佳地0至2個取代基之環，所述取代基視需要選自上文針對芳基、環烷基、雜環及/或雜芳基所述之取代基。
術語「碳環基」或「碳環狀」係指其中所有環之所有原子為碳之飽和或不飽和單環或二環。因此，術語包括環烷基及芳基環。單環碳環具有3至6個環原子，仍更通常為5或6個環原子。二環碳環具有7至12個例如以二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統排布之環原子，或9或10個以二環[5,6]或[6,6]系統排布之環原子。單環及二環碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基及萘基。碳環可經取代，在此情況下，取代基選自上文針對環烷基及芳基所述之取代基。
術語「雜原子」應包括氧、硫及氮。
當術語「不飽和」在本文中用於指環或基團時，該環或基團可為完全不飽和或部分不飽和。
在整個說明書中，基團及其取代基可由熟習此項技術者選擇以提供穩定部分及化合物及可用作醫藥上可接受之化合物之化合物及/或可用於製備醫藥上可接受之化合物之中間體化合物。
式I化合物可以游離形式存在(無電離)或可形成亦在本發明範圍內之鹽。除非另有指明，否則對發明化合物之提及應理解為包括對游離形式及其鹽之提及。術語「鹽」表示利用無機及/或有機酸及鹼形成之酸性及/或鹼性鹽。另外，例如，當式I化合物含有鹼性部分(例如胺或吡啶或咪唑環)及酸性部分(例如羧酸)二者時，術語「鹽」可包括兩性離子(內鹽)。較佳為醫藥上可接受之(即，生理上可接受之無毒) 鹽，例如，可接受之金屬及胺鹽，其中陽離子不顯著促成鹽之毒性或生物學活性。然而，其他鹽可用於例如可在製備期間採用之分離或純化步驟，且因此，涵蓋於本發明範圍內。例如，可藉由使式I化合物與一定量(例如，1當量)之酸或鹼在諸如其中可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應繼而凍乾來形成式I化合物之鹽。
實例性酸加成鹽包括乙酸鹽(例如，彼等利用乙酸或諸如三氟乙酸等三鹵代乙酸形成者)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡庚酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(利用鹽酸形成)、氫溴酸鹽(利用溴化氫形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(利用馬來酸形成)、甲烷磺酸鹽(利用甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、琥珀酸鹽(例如彼等利用硫酸形成者)、磺酸鹽(例如彼等本文所提到者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(例如toluenesulfonate，tosylate)、十一烷酸鹽及諸如此類。
實例性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；鋇鹽、鋅鹽及鋁鹽；與有機鹼(例如，有機胺)形成之鹽，該等有機鹼例如三烷基胺，例如三乙胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、1-麻黃胺(1-ephenamine)、N,N’-二苯甲基乙二胺、去氫樅胺、N-乙基六氫吡啶、苯甲胺、二環己基胺或類似的醫藥上可接受之胺；及與胺基酸形成之鹽，例如精胺酸鹽、離胺酸鹽及諸如此類。可使用諸如以下等試劑使鹼性含氮基團四級化：低碳數烷基鹵化物(例如，甲基、乙基及丁基 之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基及硬脂醯基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，苯甲基及苯乙基之溴化物)及其他。較佳鹽包括單鹽酸鹽、氫硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
本文所用片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理利益/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。例如，此等習用無毒鹽包含彼等衍生自無機酸者，該等無機酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸製得之鹽，該等有機酸係(例如)乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸及諸如此類。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，可藉由在水或有機溶劑、或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備此等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing公司，Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
本發明涵蓋本發明化合物之所有立體異構物，其係呈混合物形式或呈純淨形式或呈實質上純淨之形式。立體異構物可包括經由具有一或多個對掌原子而為光學異構物之化合物，以及藉助繞一或多個鍵限制性旋轉而為光學異構物之化合物(阻轉異構物)。本發明化合物之定義涵蓋所有可能的立體異構物及其混合物。其極特別地涵蓋外消旋形式及具有指定活性之經分離光學異構物。外消旋形式可藉由物理方法拆分，例如，藉由分段結晶、非鏡像異構衍生物之分離或結晶或藉由對掌性管柱層析分離來拆分。個別光學異構物可由外消旋物自習用方法(例如，利用光學活性酸形成鹽，之後結晶)獲得。
本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數的原子。作為一般實例且不加以限制，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13C及14C。同位素標記之本發明化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者已知之習用技術來製備，或可藉由與本文中所述方法類似之方法使用合適同位素標記試劑代替原本採用之未標記試劑來製備。
亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。術語「前藥」表示在投與個體後經歷藉由代謝過程或化學過程之化學轉化而獲得式I化合物及/或其鹽及/或溶劑合物之化合物。本發明之範圍及精神內之前藥係在活體內轉化而提供生物活性劑(亦即，式I化合物)之任一化合物。例如，含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，該等酯藉由在機體中自身水解以獲得式I化合物來用作前藥。較佳地經口投與此等前藥，此乃因在許多情形下主要在消化酶之影響下發生水解。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或彼等在血液中發生水解之情形。式I化合物之生理上可水解酯之實例包括C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲 基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於(例如)青黴素及頭孢菌素技術中之其他熟知生理上可水解酯。可藉由業內已知之習用技術來製備此等酯。
前藥之各種形式在業內已眾所周知。此等前藥衍生物之實例可參見如下：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H,，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，A Textbook ofDrug Design and Development，第113-191頁，Harwood Academic Publishers(1991)；及c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)，其每一者以引用方式併入本文中。
式I化合物及其鹽可以其互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且由此分子原子之間之化學鍵發生重排。應理解，可存在之所有互變異構形式皆包括在本發明內。另外，發明化合物可具有反式及順式異構物。
應進一步理解，式I化合物之溶劑合物(例如，水合物)亦在本發明範圍內。溶劑化方法在業內已眾所周知。
效用
本發明化合物調節IL-23刺激及IFNα刺激之細胞功能，包括基因 轉錄。可由本發明化合物調節之其他類型之細胞功能包括(但不限於)IL-12刺激之反應。
因此，式I化合物藉由作用於Tyk2以調節信號轉導在治療與IL-23或IFNα功能調節且尤其IL-23、IL-12或IFNα功能選擇性抑制相關之病況中具有效用。此等病況包括IL-23-、IL-12-或IFNα相關疾病，其中致病機制由該等細胞介素介導。
本文所用術語「治療(treating或treatment)」涵蓋治療哺乳動物、尤其人類之疾病狀態，且包括：(a)預防或延遲哺乳動物之疾病狀態發作，尤其在此哺乳動物易於出現該疾病狀態但尚未診斷為具有該疾病狀態時；(b)抑制該疾病狀態，即，阻止其惡化；及/或(c)達成症狀或疾病狀態之完全或部分縮小，及/或緩解、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀。
鑒於式I化合物作為IL-23、IL-12及IFNα刺激之細胞反應之調節劑之活性，式I化合物可用於治療IL-23、IL-12或IFNα相關疾病，分別包括(但不限於)發炎性疾病，例如克隆氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病；自體免疫性疾病，例如格雷氏病、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮膚性狼瘡、狼瘡腎炎、盤狀紅斑狼瘡、牛皮癬；自體發炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人發作型史迪爾氏病、系統發作型幼年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎；代謝性疾病，包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞；破壞性骨病，例如骨質吸收病、骨關節炎、骨質疏鬆症、多發性骨髓瘤相關性骨病；增殖性病症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管新生性病症，例如血管新生性病症，包括實體瘤、眼部血管新生及嬰兒血管瘤；傳染性疾病，例如敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；神經退化性疾病，例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、大腦 缺血或由創傷性損傷引起之神經退化性疾病；腫瘤性及病毒性疾病，例如轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤及HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS。
更特定而言，可用本發明化合物治療之具體病況或疾病包括(但不限於)胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、腎小球性腎性、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、皮膚性狼瘡、狼瘡腎炎、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷氏病、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性嗜中性球減少症、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、移植物抗宿主病、由內毒素誘導之發炎性反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰腺β細胞病；以大量嗜中性粒浸潤為特徵之疾病；類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎及其他關節炎性病況、腦型瘧疾、慢性肺部發炎性疾病、矽肺病、肺部類肉瘤病、骨質吸收病、同種異體移植排斥、因感染所致之發熱及肌痛、感染繼發性惡病質、瘢痕瘤形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、熱病(pyresis)、流感、骨質疏鬆症、骨關節炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；阿茲海默氏病、帕金森氏病、大腦缺血或由創傷性損傷引起之神經退化性疾病；血管新生性病症，包括實體瘤、眼部血管新生及嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性疾病及皰疹；中風、心肌缺血、中風性心臟病發作中之缺血、器官缺氧(organ hyposia)[hyposia應為hypoxia]、血管增生、心臟及腎再灌注性損傷、 血栓形成、心肥大、凝血酶誘導性血小板凝集、內毒素血症及/或中毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合成酶-2相關之病況及尋常型天皰瘡。較佳治療方法係彼等其中病況選自克隆氏病、潰瘍性結腸炎、同種異體移植排斥、類風濕性關節炎、牛皮癬、黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及尋常型天皰瘡者。或者較佳治療方法係彼等其中病況選自缺血性再灌注損傷(包括源於中風之大腦缺血性再灌注損傷及源於心肌梗塞之心臟缺血性再灌注損傷)者。另一較佳治療方法係其中病況係多發性骨髓瘤者。
當在本文中使用術語「IL-23-、IL-12-或IFNα相關病況」或「IL-23-、IL-12-或IFNα相關疾病或病症」時，每一者皆意欲涵蓋上文所鑑別之所有病況(如同再詳細重複一遍)，以及受IL-23、IL-12或IFNα影響之任一其他病況。
因此，本發明提供治療此等病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之至少一種式I化合物或其鹽。「治療有效量」意欲包括在單獨或組合投與時可有效抑制IL-23、IL-12或IFNα功能及/或治療疾病之本發明化合物之量。
治療IL-23-、IL-12-或IFNα相關病況之方法可包含單獨或與彼此及/或可用於治療此等病況之其他適宜治療劑組合投與式I化合物。因此，「治療有效量」亦意欲包括可有效抑制IL-23、IL-12或IFNα功能及/或治療與IL-23、IL-12或IFNα相關之疾病之所主張化合物之組合的量。
此等其他治療劑之實例包括皮質類固醇、咯利普蘭(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、細胞介素抑制性抗發炎藥物(CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、一氧化氮及其他免疫抑制劑；核轉位抑制劑，例如去氧精胍菌素(DSG)；非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，例如伊布洛芬(ibuprofen)、塞來考昔(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)； 類固醇，例如普賴松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒劑，例如阿巴卡韋(abacavir)；抗增殖劑，例如甲胺蝶呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、PROGRAF®)；抗瘧疾藥，例如羥氯喹；細胞毒性藥物，例如安思平(azathiprine)及環磷醯胺；TNF-α抑制劑，例如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。
在與本發明化合物組合採用時，上述其他治療劑可例如以彼等於Physicians' Desk Reference(PDR)中所指示之量或由熟習此項技術者以其他方式測定之量使用。在本發明方法中，此(等)其他治療劑可在投與本發明化合物之前、與其同時或在其之後投與。本發明亦提供能夠藉由抑制Tyk2介導信號轉導來治療IL-23-、IL-12-或IFNα相關病況(包括IL-23-、IL-12-或IFNα介導疾病)之醫藥組合物，如上文所述。
本發明組合物可含有如上文所述之其他治療劑且可例如藉由採用習用固體或液體媒劑或稀釋劑以及適於期望投與模式之類型之醫藥添加劑(例如，賦形劑、結合劑、防腐劑、穩定劑、矯味劑等)根據諸如在醫藥調配領域內所熟知之技術等技術來調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式I化合物及醫藥上可接受之載劑的組合物。
「醫藥上可接受之載劑」係指業內普遍接受用於向動物、尤其哺乳動物遞送生物活性劑之介質。根據彼等熟習此項技術者範圍內之諸多因素來調配醫藥上可接受之載劑。該等因素包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；含有活性劑之組合物欲投與之個體；組合物之預定投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質以及多種固體及半固體劑型。此等載劑除活 性劑外亦可包括諸多不同成份及添加劑，此等其他成份出於彼等熟習此項技術者所熟知之多種原因包括於調配物中，例如，穩定活性劑、結合劑等。關於醫藥上可接受之適宜載劑及載劑選擇中所涉及之因素的描述可參見多個容易獲得之來源，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其全部內容以引用方式併入本文中。
式I化合物可藉由適於所欲治療病況之任何手段投與，該手段可取決於對位點特異性治療之需要或所欲遞送藥物之量。局部投與通常對於皮膚相關疾病較佳，且系統性治療對於癌性或癌前病況較佳，但涵蓋其他遞送模式。例如，化合物可以下列方式遞送：經口，例如以錠劑、膠囊、顆粒、粉末或液體調配物(包括糖漿)形式；局部，例如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏形式；舌下；經頰；非經腸，例如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術(例如，以無菌可注射水溶液或非水溶液或懸浮液形式)；經鼻，例如藉由吸入噴霧；局部，例如以乳酸或軟膏形式；經直腸，例如以栓劑形式；或經脂質體。可投與含有醫藥上可接受之無毒媒劑或稀釋劑之劑量單位調配物。該化合物可以適於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放或延長釋放可利用適宜醫藥組合物或尤其在延長釋放之情況下利用諸如皮下植入體或滲透性幫浦等裝置來達成。
用於局部投與之實例性組合物包括局部載劑，例如PLASTIBASE®(利用聚乙烯膠凝之礦物油)。
用於經口投與之實例性組合物包括懸浮液，其可含有例如用於賦予體積之微晶纖維素、作為懸浮劑之海藻酸或海藻酸鈉、作為增黏劑之甲基纖維素及甜味劑或矯味劑，例如彼等業內已知者；及立即釋放錠劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、結合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑 劑，例如彼等業內已知者。發明化合物亦可藉由舌下及/或頰投與經口遞送，例如，利用模製、壓縮或冷凍乾燥之錠劑達成。實例性組合物可包括快速溶解稀釋劑，例如甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。此等調配物亦可包括高分子量賦形劑，例如纖維素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；用以幫助黏膜黏附之賦形劑，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或馬來酸酐共聚物(例如，GANTREZ®)；及用以控制釋放之試劑，例如聚丙烯酸係共聚物(例如，CARBOPOL 934®)。亦可添加潤滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑及穩定劑以方便製作及使用。
用於經鼻氣溶膠或吸入投與之實例性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適宜防腐劑、用以增強吸收及/或生物利用度之吸收促進劑、及/或其他增溶劑或分散劑，例如彼等業內已知者。
用於非經腸投與之實例性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如非經腸可接受之適宜無毒稀釋劑或溶劑(例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉溶液)或其他適宜分散劑或濕潤劑及懸浮劑(包括合成之單-或二酸甘油酯及脂肪酸，包括油酸)。
用於直腸投與之實例性組合物包括栓劑，其可含有例如適宜的非刺激性賦形劑，例如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，該等賦形劑在常溫為固體但會在直腸腔內液化及/或溶解以釋放藥物。
本發明化合物之治療有效量可由熟習此項技術者決定，且對於哺乳動物而言包括每天約0.05-1000 mg/kg、1-1000 mg/kg、1-50 mg/kg、5-250 mg/kg、250-1000 mg/kg體重之活性化合物之實例性劑量，其可呈單一劑量或呈個別分次劑量之形式(例如每天1至4次)投與。應理解，任一特定患者之具體劑量及給藥頻率可能不同，且應取決於多種因素，包括所用具體化合物之活性、該化合物之代謝穩定性 及作用時效期、該個體之物種、年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合及特定病況之嚴重程度。用於治療之較佳個體包括動物，最佳為哺乳動物物種，例如人類及家畜，例如狗、貓、馬及諸如此類。因此，當在本文中使用術語「患者」時，此術語意欲包括所有個體，最佳為可受IL-23、IL-12及/或IFNα所介導功能之調節作用影響之哺乳動物物種。
生物學分析 探針置換分析
如下進行探針置換分析：在385孔板中，在室溫下將2.5 nM測試化合物與重組表現之帶His標籤之蛋白質(對應於人類Tyk2之胺基酸575-869)(序列示於下文)、40 nM((R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺醯基)苯甲醯胺)(下文所述製備)及80 μg/mL銅His-標籤閃爍鄰近分析珠粒(Perkin Elmer，目錄編號為RPNQ0095)在含有100 μg/mL牛血清白蛋白及5% DMSO之50 mM HEPES(pH 7.5)中培育30分鐘。然後藉由閃爍計數來定量結合至Tyk2之放射標記之探針(下文所述製備)之量，且藉由與無抑制劑(0%抑制)或無Tyk2(100%抑制)之孔比較來計算測試化合物達成之抑制。IC50值定義為將放射標記之探針結合抑制50%所需測試化合物之濃度。
帶Hig標籤之重組Tyk2之蛋白質序列(575-869)：
如下文所述實施放射標記之探針(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺醯基)苯甲醯胺之製備：2-([ 3 H]甲基磺醯基)苯甲酸：將2-巰基苯甲酸(2.3 mg,0.015 mmol)及碳酸銫(2 mg,0.006 mmol)添加至5 mL圓底燒瓶。將燒瓶附接至帶埠玻璃真空管線且在磁力攪拌的同時引入無水DMF(0.5 mL)。將一安瓿氚化碘甲烷(200 mCi,Perkin-Elmer批號3643419)添加至反應燒瓶且在rt下維持3h攪拌。藉由與真正標準比較利用放射量測檢測進行過程中(in-process)HPLC分析指示80%轉化成期望產物。不進行純化，在攪拌的同時在室溫下使粗製產物與預溶解於CH2Cl2(1 mL)中之mCPBA(10 mg,0.058 mmol)反應。將反應攪拌7h並添加額外mCPBA(10 mg,0.058 mmol)。將反應攪拌約24h且HPLC分析指示35-40%轉化成期望磺酸鹽產物。藉由半製備型HPLC(Luna 5 um C18(10×250 cm)；A：MeOH/H2O=15/85(0.1%TFA)；B：MeOH；270 nm；0-8 min 0%B 1 ml/min；8-10 min 0%B 1-3 ml/min；10-55 min 0%B 3 ml/min；55-65 min 0-10%B 3 ml/min；65-75 min 10-50%B 3 ml/min；75-80 min 50-100%B 3 ml/min)純化粗製產物，得到81 mCi(40%放射化學產率)之2-([3H]甲基磺醯基)苯甲酸產物，該產物係藉由其與真正標準進行HPLC共溶析來鑑別。藉由HPLC將放射化學純度量測為99%(Luna 5u C18(4.6×150 cm)；A：H2O(0.1%TFA)；B：MeOH；1.2 ml/min；270 nm；0-10 min 20%B；10-15 min 20-100%B；15-25 min 100%B)。將產物溶解於無水乙腈中，得到5.8 mCi/mL之最終溶液活性。
(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡 啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺醯基)苯甲醯胺：將2-([3H]甲基磺醯基)苯甲酸(23.2 mCi)存於乙腈中之溶液添加至5 mL圓底燒瓶，然後將該圓底燒瓶附接至真空管線並小心地蒸發至乾燥。將溶解於無水DMF(1.5 mL)中之(R)-2-(3-(1-胺基乙基)苯基)-N,8-二甲基-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(如WO 2004/106293及Dyckman等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,383-386(2011)中所述製備)(1.1 mg,0.0033 mmol)及PyBOP(2 mg,0.0053 mmol)添加至燒瓶中，之後添加N,N-二異丙基乙胺(0.010 mL)。在室溫下將所得澄清溶液攪拌18h。藉由與非放射標記之(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲胺基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-(甲基磺醯基)苯甲醯胺試樣進行滯留時間比較，HPLC分析(Luna 5u C18(4.6×150 cm)；A：H2O(0.1%TFA)；B：MeOH；1.2 ml/min；335 nm；0-20 min 50% B；20-25 min 50-100% B；25-30 min 100%B)指示約20%轉化成期望產物。藉由半製備型HPLC(Luna 5u C18(10×250 cm)；A：MeOH/H2O=50/50(0.1%TFA)；B：MeOH；335 nm；0-40 min 0%B 3 ml/min；40-45 min 0-100%B 3 ml/min)純化粗製反應產物。再次實施常規純化，獲得總共1.7 mCi(7%放射化學產率)放射化學純度為99.9%之期望產物。利用對氚化產物之質譜分析(m/z M+H 527.33)來確定80.6 Ci/mmol下之比活性。
Kit225 T細胞分析
將具有穩定整合之STAT依賴性螢光素酶報導基因之Kit225 T細胞平鋪於含有10%熱不活化FBS(GIBCO)及100 U/mL PenStrep(GIBCO)之RPMI(GIBCO)中。然後用20 ng/mL人類重組IL-23或200 U/mL人類重組IFNα(PBL InterferonSource)將細胞刺激5-6小時。根據製造商說明書使用STEADY-GLO®螢光素酶分析系統(PROMEGA®)量測螢光素酶表現。藉由與0%抑制之無抑制劑對照孔及100%抑制之未刺激對照 孔進行比較來計算抑制數據。生成劑量反應曲線以測定抑制50%細胞反應所需之濃度(IC50)，如藉由非線性回歸分析所推導。
製備方法
本發明化合物可藉由彼等熟習有機化學技術者可獲得之許多方法合成。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成反應圖。該等反應圖係用於說明且並不意欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。彼等熟習此項技術者將明瞭製備本發明化合物之不同方法。另外，可以替代順序實施合成中之各個步驟以得到一或多種期望化合物。藉由一般反應圖中所闡述之方法所製得本發明化合 物之實例在下文所闡述之製備及實例部分中給出。所述若干化合物係對掌性的，一些係以外消旋混合物形式製備，而其他係以單一鏡像異構物形式製備。在每一情況下，可藉由熟習此項技術者已知之技術來製備純對掌性實例或相反鏡像異構物之實例。例如，可藉由對掌相製備型HPLC分離外消旋產物來製備純對掌性化合物。或者，可藉由已知得到鏡像異構物富集產物之方法來製備實例性化合物。該等方法包括(但不限於)在外消旋中間體中納入對掌性輔助官能基以用於控制轉變之非鏡像選擇性，從而在裂解對掌性輔助官能基後提供鏡像異構物富集產物。
反應圖1圖解說明由中間體鹵代吡啶(II)及醯胺脲(III)製備本發明標題化合物(I)。此偶合可受到許多已知達成此等基團對2-鹵代吡啶之置換之方式影響。此包括(但不限於)鈀催化之醯胺之N-醯基化。可使用多種鈀源來影響偶合，包括鈀(II)鹽(例如二乙酸鈀)以及中性鈀(例如四(三苯基膦)鈀或叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀)二者。大量觸媒配體適於此轉變，包括雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos)及2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(BrettPhos)以及彼等熟習合成化學者所熟悉之許多其他觸媒配體(參見Surry,D.S.；Buchwald.S.XXXVII.Chem.Sci.2011,2,27-50)。可採用多種鹼(例如 碳酸鉀、第三丁醇鈉、碳酸銫及諸如此類)以及諸多溶劑(例如1,4-二噁烷、甲苯及二甲基乙醯胺及諸如此類)。或者，6-胺基-菸醯胺(IV)可與羧酸酯衍生物(V)或異氰酸酯(VI)偶合以製備I(反應圖2)。可藉由已知製備甲醯胺之眾多方式中之許多使IV偶合至V以產生I。例如，酸(V、X=OH)與胺(IV)之縮合可藉由在N-羥基三唑(HOAt或HOBt或諸如此類)及胺(IV)存在下在鹼(較佳為三乙胺、二異丙基乙胺或諸如此類)存在下在合適極性非質子溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷或諸如此類)中用活化試劑(例如水溶性碳化二亞胺(EDC))處理V來實現。在鹼存在下可使用組合活化試劑與羥基三唑(例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)或六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)叁(二甲胺基)鏻(BOP))之試劑替代組合試劑。或者，然後醯基鹵(V、X=F、Cl)或異氰酸酯(VI)與胺IV之縮合(通常在諸如吡啶或三乙胺等鹼存在下在非質子溶劑中實施)可提供期望產物I。
反應圖3圖解說明6-胺基-菸醯胺IV之合成。傳統上，此係使用兩步程序達成，其中使氨等效物與氯化物偶合且隨後在單獨步驟中去除 保護或活化基團以顯露一級胺，但正在研發氨之新穎直接偶合(例如，參見：Lundgren,R.J.；Peters,B.D.；Alsabeth,P.G.；Stradiotto,M.Angew.Chem.Int.Ed. 2010,49,4071-4074)。儘管已知多種用於安置-NH2基團之多步驟策略，但多數採用鈀催化之交叉偶合及受保護之胺。該等條件經常採用諸如二苯甲酮亞胺等基團作為氨源(參見：Wolfe,J.P.；Åhman,J.；Sadighi,J.P.；Singer,R.A.；Buchwald,S.Tetrahedron Lett. 1997,38,6367-6370)，但可使用諸多其他胺，包括4-甲氧基苯甲胺(以類似於反應圖1之方式偶合且在質子酸存在下在極性溶劑中加以去除)。
反應圖4圖解說明用胺IX選擇性置換VIII之4-氯基團以提供中間體II。二鹵化物之置換最經常係在諸如雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉或N,N-二異丙基乙胺或相關鹼等鹼存在下達成，但亦可設想其可在升高熱條件下在不存在觸媒下或在存在酸觸媒下達成。在所有情況下諸多溶劑係適宜的，包括四氫呋喃、二甲基甲醯胺及N-甲基-2-吡咯啶酮。由於4,6-二氯菸醯胺之4位相對於6位之反應性增加，因此可合理地假定，熟習化學合成技術者亦可設想替代策略。
反應圖5圖解說明由市售(或依照以下文獻中所述由1,3-丙酮二甲 酸二乙酯製備：Platts,M.Y.；Barber,C.G.；Chiva,J.-Y.；Eastwood,R.；Fenwick,D.R.；Paradowski,K.A.；Blakemore,D.C.Tetrahedron Lett. 2011,52,512-514)羧酸X製備中間體VIII。醯胺VIII可藉由已知藉由羧酸及胺之脫水縮合製備甲醯胺之眾多方式中之許多由X製備。例如，酸X與胺(NH2R1，XI，其中出於該等目的，R1限於CH3、CD3、CH2CH3及CD2CD3)之縮合可藉由在N-羥基三唑(HOAt或HOBt或諸如此類)及胺存在下在鹼(較佳為三乙胺、二異丙基乙胺或諸如此類)存在下在合適極性非質子溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷或諸如此類)中用活化試劑(例如水溶性碳化二亞胺(EDC))處理X來實現。替代組合試劑(例如HATU或BOP)可在鹼存在下使用。亦可藉由用合適氯化劑(亞硫醯氯、草醯氯或諸如此類)處理將羧酸X轉化成醯基氯。類似地，X在暴露於氟化劑(例如三聚氟氰)後可轉化成醯基氟。然後，醯基鹵(氯化物或氟化物)與胺XI之縮合(通常在諸如吡啶或三乙胺等鹼存在下在非質子溶劑中實施)可提供醯胺VIII。
反應圖6圖解說明如何可將側接硫化物氧化成相應碸或亞碸，且儘管並未圖解說明，但亦可如反應圖1中所示對II實施該等氧化且然後在C6位進行官能化。可在諸如二氯甲烷或乙酸等有機溶劑中使用諸如鎢酸鈉或3-氯過氧苯甲酸等氧化劑將硫化物(XII)氧化成碸 (XIIIa)。部分氧化成亞碸(XIIIb)通常需要更溫和之條件，例如存於乙酸中之過氧化氫；然而，若於合適時間使反應驟冷，則可使用與靶向碸時相同之條件。
用於反應圖4中之大量苯胺係自市面購得；然而，有一些不是。合成許多非市售苯胺之策略闡述於反應圖7中。可使用Williamson醚合成將市售XIV轉化成醚XV。Williamson醚形成係用於合成醚之常見方案，該反應由以下組成：組合醇與鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺或任一數量之其他鹼)，之後添加起離去基團作用之相容性親電體(例如脂肪族、苯甲基或烯丙基官能基)，最通常添加鹵化物，但甲磺酸酯/甲苯磺酸酯及其他基團亦可相容。該反應係通常在極性非質子溶劑(例如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中運行。然後使用異質觸媒(例如鈀、鋅或鐵)及氫源(例如氫(氣體)、氯化銨或鹽酸)將XI之硝基還原成胺(XVI)，此等反應通常在醇溶劑中運行。芳基溴之硼化可使用鈀催化達成(參見Ishiyama,T.；Murata,N.；Miyaura,J.J.Org.Chem.1995,60,7508)；然而，金屬鹵素交換、之後與親電硼烷反應係另一常見方法。酸酯(XVII)可使用諸多不同觸媒、配體、鹼及溶劑經由Suzuki偶合來偶合至眾多種芳基鹵及雜芳基鹵。一種常見試劑組合係使用二噁烷作為溶劑使作為觸媒之1,1’-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵鈀二氯化 物、作為鹼之磷酸鉀(存於水中)與芳基溴反應；然而，存在大量潛在組合，部分描述參見：Barder,T.E.；Walker,S.D.；Martinelli,J.R.；Buchwald,S.J.Am.Chem.Soc. 2005,127,4685-4696；及Miyaura,N.；Suzuki,A.Chem.Rev. 1995,95,2457-2483。
反應圖8圖解說明可於合成順序之末端引入R9(I)處之多樣性之手段。在此策略中，VIII及XVI可依照反應圖4中所述之相同程序偶合。經由添加受保護胺(經由熱或選擇性鈀催化之N-芳基化條件)、之後脫除保護可將中間體XVIII轉化成一級胺，例如(4-甲氧基苯基)甲胺可在嚴格熱條件下、之後用質子酸(例如三氟乙酸)脫除保護以提供XIX來引入。可使用反應圖2中所述之相同技術將V/VI加成至游離胺。轉化成I可使用如反應圖7中所述之Suzuki偶合反應以及其他交叉偶合策略(例如Stille及Negishi交叉偶合)達成(參見：Stanforth,S.P.Tetrahedron. 1998,54,263-303)。
反應圖9圖解說明如何可直接自羰基官能基構建一些雜環以達成苯胺IX而不使用過渡金屬催化之偶合反應。可經由反應圖7中所述之技術將市售XXI轉化成醚XXII，類似地可將XXIII轉化成XXIV。可直接於甲醇中使用氨及氫氧化銨或經由皂化及醯胺形成(反應圖5中所述)將XXII轉化成醯胺XXV，該皂化係使用具有極性有機共溶劑(如四氫呋喃)及醇共溶劑(如甲醇)之水性鹼達成。可經由使用諸如N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛或N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛等試劑形成脒、 之後在乙酸存在下暴露於肼將醯胺XXV轉化成三唑。或者可自XXVII藉由與三疊氮氯矽烷(由四氯矽烷及疊氮化鈉原位生成，參見：El-Ahl,A-A.S.；Emorsy,S.S.；Elbeheery,A.H.；Amer,F.A.Tet.Lett.1997,38,1257-1260.)反應製備四唑XXV。醯肼XXVIII可經由在熱或酸催化之條件下與原甲酸酯或原乙酸酯之縮合反應轉化成噁二唑，通常使用原甲酸酯/原乙酸酯作為溶劑。或者醯肼XXVIII之乙醯基變體可藉由暴露於磺化試劑(例如Lawesson試劑)且然後在熱條件下通常在諸如諸如二噁烷等極性非質子溶劑中縮合轉化成噻唑。酮XXIV可藉由與N,N-二甲基乙醯胺二甲基縮醛或N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(或相關物質)縮合、之後在乙酸存在下與肼反應轉化成吡唑XXXI。在XXVI、XXVII及XXXI之情況下，雜環可進一步與親電體(例如有機鹵化物、環氧化物或活化羰基物質)(在使用無機鹼(例如碳酸鉀)、三級胺(例如三乙胺)或強鹼(例如氫化鈉)之鹼性條件下)或與乙烯基醚(例如乙氧基乙烯)(在酸性條件下)反應。其他親電體例如(矽烷基鹵化物)亦可與潛在選擇性鈀催化之N-芳基化一樣順利。最後，硝基化合物可經由還原使用類似於彼等反應圖7中所述之條件轉化成苯胺IX。此列表遠未窮盡性地收集可自羰基部分及其衍生物(例如氰化物)之常見官能基操作獲得之雜環，參見：Caron,S.；Practical Synthetic Organic Chemistry,2011,609-647及其中之參考文獻。
反應圖10圖解說明IX之硫代變體之合成。自市售酸XXXIII開始，該酸可經由在質子酸存在下與甲醇一起加熱，以及藉由可用於自 酸合成酯之任何數量之技術(例如形成醯基鹵(反應圖5中所述)、之後與甲醇反應)轉化成酯。可經由使用硫代甲醇鈉進行親核加成來置換氯化物以提供XXXV。轉化成官能化苯胺XXXVI依照反應圖9中所圖解說明及闡述之相同技術。另外，可使用反應圖6中所述之氧化條件將最終硫化物產物氧化成碸。
反應圖11圖解說明最終化合物I之另一種形式。在此策略中，使用來自反應圖4之技術將苯胺XXXVII(藉由類似於反應圖7之方式經由還原硝基化合物XXII製得)加成至二氯化物VIII。可使用反應圖1中所述之相同技術將其轉化成XXXIX。通常在採用強水溶性鹼(例如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉)之水性條件下使用四氫呋喃及醇共溶劑皂化甲基酯(XXXIX)以提供酸XL。可使用反應圖9中所述之技術將酸XL轉化成各種雜環，或其可與胺偶合以生成醯胺XLII作為最終產 物，如反應圖5中所述。
反應圖12圖解說明IX之另一變體，其中苯胺已經由碳-氮鍵經雜環取代。可使用自市售XIV開始之Ullmann縮合(最近綜述參見：Mannier,F.；Taillefer,M.Angew.Chem.Int.Ed. 2009,48,6954-6971)。此反應通常在銅(例如氧化銅(I))、無機鹼(例如碳酸銫)及經常配體(但諸如DMF等一些溶劑可起到配體之作用)存在下實施。可使用如反應圖7中所述之Williamson醚條件將酚XLIII轉化成醚XLIV。藉由如反應圖7中所述硝基之還原將其轉化成苯胺(XLV)。
反應圖13闡述苯胺XLVI及XLIX之合成。可利用XXVIII/XV與乙炔基三甲基矽烷之Sonogashira偶合、之後使用弱鹼(例如存於諸如甲醇等質子溶劑中之碳酸鉀)或氟化物源(例如四丁基氟化銨或氟化鉀)去除矽烷基來提供末端炔XLVI及XLVII。Sonogashira偶合係使用鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀)、銅觸媒(例如碘化銅(I))及鹼(通常為胺鹼， 例如三乙胺或二異丙基胺)利用作為溶劑之鹼或極性溶劑(例如二甲基甲醯胺)來實施；然而，已經進行之大量工作係利用不同配體及添加劑且甚至在觸媒不存在下運行反應，參見：Chinchilla,R.；Nájera,C.Chem.Rev. 2007,107,874-923；Chinchilla,R.；Nájera,C.Chem.Soc.Rev. 2011,40,5084-5121。苯胺XLVI可如反應圖4中所述偶合至VIII且隨後如反應圖1中所述轉化成靶配體I或使用對XLVIII所述之技術(下文)進一步加工。可使用Huisgen環加成(或「點擊化學(Click chemistry)」將XLVII轉化成1,2,3-三唑，此反應係使用銅觸媒(通常為硫酸銅(II))、還原劑(例如抗壞血酸鈉)在炔與疊氮化物之間運行，該反應可在包括水、第三丁基醇、四氫呋喃及甲苯在內之大量溶劑/共溶劑中運行。已進行之大量工作闡述了此環加成之種類及多功能性，綜述參見：Kolb,H.C.；Finn,M.G.；Sharpless,K.B.Angew.Chem.Int.Ed. 2001,40,2004-2021及Meldal,M.；Torne,C.W.Chem.Rev. 2008,108,2952-3015。若利用可去除基團(例如新戊酸甲酯)來實施Huisgen環加成，則可將其去除並將三唑烷基化，如反應圖9中所述。否則，硝基可如反應圖7中所述還原且XLIX可如反應圖4中所述進一步與VIII反應。
反應圖14圖解說明倒數第二種化合物LII之合成(使用反應圖1中所述之偶合程序轉化成靶配體)。可使用[3+2]環加成利用氧化腈(由N- 羥基醯亞胺基氯化物及非親核弱鹼原位形成)將中間體L(使用反應圖13及反應圖4中所述之技術製備)轉化成異噁唑LII。該反應可在非質子溶劑(例如二氯乙烷)中以熱方式運行，但最近之工作已經闡述觸媒在該反應中之效用，參見：Grecian,S.；Fokin,V.V.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,8285-8287。
反應圖15圖解說明靶化合物LVII及LVIII之合成。市售LIII可依照反應圖7所概述之策略轉化成苯胺LV。LV加成至VIII依照反應圖4中所述之技術，以提供LVI，LVI可依照反應圖1中所述之策略與III偶合。可經由羥胺親核加成至氰化物、之後利用乙酸酐進行醯化及縮合將含氰基LVII轉化成噁二唑LVIII，該親核加成係在鹼性條件下通常在極性質子溶劑(例如水或醇)中實施，該醯化及縮合係藉由在極性非質子溶劑中加熱中間體與乙酸酐進行。
實例
式I化合物及用於製備式I化合物之中間體之製備可使用以下實例中所述之程序及相關程序製備。用於該等實例中之方法及條件以及該等實例中製備之實際化合物並不意欲具有限制性，而是意欲證明如何可製備式I化合物。用於該等實例中之起始材料及試劑當不藉由本文所述之程序製備時，通常係自市面購得或報導於化學文獻中，或可藉由使用化學文獻中所述之程序製備。
在所給實例中，片語「經乾燥及濃縮」通常係指經硫酸鈉或硫酸鎂乾燥存於有機溶劑中之溶液，之後自濾液過濾並去除溶劑(通常在減低壓力下且在適於所製備材料之穩定性之溫度下)。利用預填充之矽膠濾筒使用Isco中壓力層析裝置(Teledyne公司)用所示溶劑或溶劑混合物溶析來實施管柱層析。使用ChemDraw Ultra(9.0.5版)(CambridgeSoft)確定化學名稱。使用以下縮寫：
NaHCO3(aq)=飽和碳酸氫鈉水溶液
鹽水=飽和氯化鈉水溶液
DCM=二氯甲烷
DIEA=N,N-二異丙基乙胺
DMAP=4-(N,N-二甲胺基)吡啶
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EDC=N-(3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EtOAc=乙酸乙酯
HOAT=1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBT=1-羥基苯并三唑水合物
rt=環境室溫(通常為約20-25℃)
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃
製備
下文所述製備用於合成並非自商業來源獲得且用於製備本發明式I化合物之試劑。除非另有說明，否則表及反應圖中之所有對掌性化合物皆為外消旋物。
利用Shimadzu 8A液相層析儀使用YMC S5 ODS管柱(20×100、20×250或30×250毫米(「mm」))實施反相製備型高效液相層析(「HPLC」)。利用甲醇(「MeOH」)/水混合物在0.1%三氟乙酸(「TFA」)存在下實施梯度溶析。
用於表徵實例之分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu LC10AS液體層析儀上實施分析型HPLC：
方法A(除非另有指明，否則用於所有情況)：
0至100%溶劑B之線性梯度經4分鐘(「min」)，其中於100% B下保持1分鐘(「min」)。
在220奈米(「nm」)下之紫外線(「UV」)可視化
管柱：YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50 mm
流速：4毫升(「mL」)/min
溶劑A：0.2%磷酸，90%水，10%甲醇
溶劑B：0.2%磷酸，90%甲醇，10%水
方法B：
管柱：Phenomenex Luna C18(2),4.6×50 mm×5 um
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4 min
流速：4 mL/min
分析時間：5 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法C：
管柱：Waters SunFire C18,4.6×50 mm×5 um
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4 min
流速：4 mL/min
分析時間：5 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法D：
管柱：Phenomenex Luna C18(2),4.6×50 mm×5 um
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4 min
流速：4 mL/min
分析時間：5 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法E：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50 mm,1.7 μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：10 mM乙酸銨
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：3 min
流速：1.11 mL/min
分析時間：4 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法F：
管柱：Waters Sunfire C18(4.6×150 mm),3.5 μm
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：12 min
流速：4 mL/min
分析時間：15 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：254 nm UV
方法G：
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50 mm,1.7 μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：3 min
流速：1.11 mL/min
分析時間：4 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
檢測器3：ELSD
方法H：
管柱：(LCMS)Ascentis Express C18,4.6×50 mm,2.7 μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：10 mM乙酸銨
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4 min
流速：4 mL/min
分析時間：5 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法I：
管柱：Waters Xbridge C18,4.6×50 mm,5 μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4 min
流速：4 mL/min
分析時間：5 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法J：
管柱：(LCMS)BEH C18,2.1×50 mm,1.7 μm粒子
流動相：(A)水；(B)乙腈
緩衝液：0.05% TFA
梯度範圍：2%-98% B(0至1 min)98%B(至1.5 min)98%-2% B(至1.6 min)
梯度時間：1.6 min
流速：0.8 mL/min
分析時間：2.2 min
檢測：
檢測器1：254 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法K：
管柱：(LCMS)BEH C18,3.0×50 mm,1.7 μm粒子
流動相：(A)5：95乙腈：水；(B)95：5乙腈：水
緩衝液：10 mM乙酸銨
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：1.8 min
流速：1.2 mL/min
分析時間：4 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法L：
管柱：(LCMS)Sunfire C18 2.1×30 mm,2.5 μm粒子
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：2 min
流速：1 mL/min
分析時間：3 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法M：
管柱：(LCMS)Sunfire C18 2.1×30 mm,3.5 μm粒子
流動相：(A)10：90甲醇：水；(B)90：10甲醇：水
緩衝液：0.1% TFA
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4 min
流速：1 mL/min
分析時間：5 min
檢測：
檢測器1：220 nm UV
檢測器2：MS(ESI+)
方法N：
管柱：YMC ProC18 ODS,4.6×50 mm
流動相：(A)10：90 MeOH：水；(B)90：10 MeOH：水
緩衝液：0.2% H3PO4
梯度範圍：0-100% B
梯度時間：4 min
流速：4 mL/min
分析時間：4 min
檢測：220 nm
製備1
步驟1
向含有4,6-二氯菸酸(60 g,313 mmol)之圓底燒瓶中添加氯仿(500 mL)及一滴N,N-二甲基甲醯胺(DMF)。將反應物冷卻至0℃且隨後經5 分鐘添加草醯氯(82 mL,938 mmol)。將反應物在0℃下維持1小時且然後在減低壓力下濃縮。向反應容器中再裝入氯仿並再濃縮，將此過程再重複一次，獲得棕色油狀物。將油狀物溶解於氯仿(500 mL)中並冷卻至0℃。以逐漸方式向經冷卻反應容器中添加甲胺(2 M存於THF中，390 mL,780 mmol)。在0℃下維持攪拌1小時且然後經由添加水使反應物驟冷。用氯仿萃取產物並用水及鹽水(飽和氯化鈉水溶液)洗滌合併之有機層且然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗製產物(52 g)與另一批次之粗製材料(27 g)合併且然後使用急驟層析用40-50%存於石油醚中之乙酸乙酯溶析來純化，提供73 g產物Int1。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；δ 8.60(bm,1H),δ 8.47(s,1H),δ 7.89(s,1H),δ 2.78(d,J=4.6 Hz,3H)。LC滯留時間1.25 min[A]。質譜(「MS」)(E+)m/z：205(MH+)。
步驟2
向Int1(1.8 g,8.78 mmol)存於四氫呋喃(THF,68 mL)中之溶液中添加2-(甲基硫代)苯胺(1.83 g,13.2 mmol)，之後添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉溶液(NaHMDS，1M存於THF中，61 mL，61 mmol)。在室溫下將反應攪拌30分鐘，且然後用水驟冷。用乙酸乙酯萃取粗製產物，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由自動化層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，提供Int2(2.16 g,80%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.34(s,1H),8.77(d,J=4.4 Hz,1H),8.51(s,1H),7.44-7.22(m,4H),6.51(s,1H),2.80(d,J=4.6 Hz,3H),2.43(s,3H)。LC滯留時間0.86 min[J]。MS(E+)m/z：308(MH+)。
步驟3
將Int2(900 mg,2.92 mmol)懸浮於乙酸(AcOH,9.7 mL)中，且隨後添加過氧化氫(30%水溶液，6.0 mL,58.5 mmol)及鎢酸鈉二水合物(964 mg,2.92 mmol)。反應在30分鐘後完成，且然後用水及乙酸乙酯 稀釋。分離各層並用乙酸乙酯將水層萃取一次。用飽和亞硫酸氫鈉水溶液將合併之有機層洗滌一次且用水洗滌一次。然後經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，在減低壓力下濃縮且利用自動化矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，獲得碸產物Int3。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.76(s,1H),8.79(d,J=4.0 Hz,1H),8.57(s,1H),7.96(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.70-7.66(m,1H),7.46(t,J=7.6 Hz,1H),6.97(s,1H),3.17(s,3H),2.79(d,J=4.4 Hz,3H)。LC滯留時間0.72 min[J]。MS(E+)m/z：339(MH+)。
實例1
將環丙烷甲醯胺(22.5 mg,0.26 mmol)與Int3(30 mg,0.088mmol)合併。向容器中添加二甲基乙醯胺(DMA,0.6 mL)，之後添加叁(二苯亞甲基丙酮)二銫(0)(Pd2dba3,8.1 mg,0.0088 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,10 mg,0.018 mmol)及碳酸銫(115 mg,0.35 mmol)。然後將容器抽真空且用氮回填三次並加熱至145℃且保持1小時。將反應物冷卻至室溫且然後用乙酸乙酯(EtOAc，約250 mL)稀釋。溶液用水洗滌兩次，經硫酸鈉(Na2SO4)乾燥，過濾，濃縮並使用製備型HPLC純化。收集呈TFA鹽形式之產物且然後將其溶解於約15 mL水中，向其中添加約100 mL飽和碳酸氫鈉(NaHCO3，水溶液)並攪拌10分鐘。使用二氯甲烷(DCM)自漿液萃取(×3)產物，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並收集，得到16.3 mg 1(48%產率)。1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.42(s,1H),8.12(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.80(td, J=7.7,1.5 Hz,1H),7.67(d,J=7.4 Hz,1H),7.53(t,J=7.7 Hz,1H),7.30(s,1H),3.16(s,3H),2.96(s,3H),1.84-1.70(m,1H),1.10-1.05(m,2H),0.98(dq,J=7.4,4.0 Hz,2H)。LC滯留時間1.11 min[E]。MS(E+)m/z：389(MH+)。
以類似於實例1之產物之方式製備以下實例
製備2
在室溫下向Int1(250 mg,1.22 mmol)之攪拌溶液中添加3,4-二氟-2-甲氧基苯胺(194 mg,1.22 mmol)，之後添加NaHMDS(1M存於THF中，8.5 mL,8.5 mmol)。使反應運行兩小時，且然後添加1N HCl水溶液以將pH調節至約5。過濾出漿液並用水洗滌，收集殘餘固體純淨產物。用DCM萃取濾液，用水洗滌3×，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並 藉由自動化層析(0%-100% EtOAc/己烷)純化。將純淨部分與過濾期間收集之固體合併，提供Int4(400 mg,100%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 10.05(br.s.,1H),8.34(s,1H),7.02(ddd,J=9.0,5.2,2.1 Hz,1H),6.97-6.87(m,1H),6.78(s,1H),6.38(br.s.,1H),4.00(d,J=2.2 Hz,3H),3.04(d,J=4.8 Hz,3H)。LC滯留時間0.90 min[J]。MS(E+)m/z：328(MH+)。
實例23
將2-甲氧基乙醯胺(37 mg,0.42 mmol)與Int4(100 mg,0.305 mmol)合併。向容器中添加二甲基乙醯胺(1 mL)，之後添加Pd2dba3(27 mg,0.030 mmol)、Xantphos(35 mg,0.061 mmol)及碳酸銫(297 mg,0.92 mmol)。然後將容器抽真空且用氮回填三次並加熱至145℃且保持2小時。用DMF稀釋粗製產物並過濾，然後使用製備型HPLC純化，提供28 mg(24%產率)23。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.52(s,1H),9.93(s,1H),8.63(m,1H),8.51(s,1H),7.81(s,1H),7.23(m,2H),4.01(s,2H),3.89(s,3H),2.79(d,J=4.8 Hz,3H)。LC滯留時間6.14 min[F]。MS(E+)m/z：381(MH+)。
以類似於實例23之產物之方式製備以下實例
製備3
將2-氰基乙醯胺(11 mg,0.13 mmol)與Int3(30 mg,0.088 mmol)合併。向容器中添加二甲基乙醯胺(DMA,0.6 mL)，之後添加叁(二苯亞甲基丙酮)二銫(0)(Pd2dba3,8.1 mg,0.0088 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(Xantphos,10 mg,0.018 mmol)及碳酸銫(58 mg,0.18 mmol)。然後將容器抽真空且用氮回填三次並加熱至145℃且保持1小時。未形成預期產物；然而，藉由LCMS觀察到Int5且隨後藉由將反應混合物冷卻至室溫、將粗製溶液吸收至二氧化矽上並藉由自動化層析(0-100% MeOH/DCM)純化來收集。LC滯留時間0.55 min[J]。MS(E+)m/z：321(MH+)。
實例27
將Int5(40 mg,0.125 mmol)與異氰酸基苯(15 mg,0.125 mmol)合併於1,4-二噁烷(1 mL)中並將反應物攪拌過夜。用DMF稀釋粗製溶液，過濾且使用製備型HPLC純化，提供27(15.8 mg,27%)。1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 8.46(s,1H),8.04(d,J=7.9 Hz,1H),7.71(d,J=3.5 Hz,2H),7.47(d,J=7.4 Hz,2H),7.44-7.40(m,1H),7.35(dt,J=8.1,4.1 Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),7.19(br.s.,1H),7.07(t,J=7.4 Hz,1H),3.14(s,3H),2.95(s,3H)。LC滯留時間1.39 min[E]。MS(E+)m/z：440(MH+)。
製備4
步驟1
在rt下向2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(10 g,50.7 mmol)存於DMF(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(14.02 g,101 mmol)，之後添加碘甲烷(6.34 mL,101 mmol)並將所得橙色混合物加熱至60℃且保持1 h。此時LCMS分析顯示完全且潔淨地轉化成主要產物，此與預計產物一致(觀測值MH+ 212)。冷卻至rt並將碎冰(約100 mL)、之後水添加至總體積為約400 mL，以使亮黃色固體自溶液結晶出來。攪拌幾分鐘，得 到合意漿液，然後藉由真空過濾收集固體並用額外水(約100 mL)沖洗所得最初為黃色之固體直至所有黃色物質沖洗至濾液中，在漏斗中得到接近白色之固體。然後將漏斗中之部分風乾固體轉移至圓底燒瓶中且在真空中進一步乾燥過夜，提供10.5 g(98%)黃色固體2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯。LCMS MH+ 212。
步驟2
將2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.85 g,13.50 mmol)於75℃熱甲醇(10 mL)中以製得澄清溶液，並逐滴添加1N氫氧化鈉水溶液(28.3 mL,28.3 mmol)。將混合物回流加熱15 min，此後HPLC分析指示完全轉化成極性更大之產物。將反應物冷卻至rt，濃縮以去除甲醇並將所得水溶液在冰浴中冷卻且藉由逐滴添加1M HCl(40 mL)成為酸性直至pH為約1。藉由過濾收集所得沈澱固體，用水沖洗並在過濾器上乾燥，提供呈白色固體形式之產物2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(2.48 g,12.58 mmol,93%產率)。HPLC(方法N)RT=1.57 min。
步驟3
將4,6-二氯-N-甲基菸醯胺(int1,150 mg,0.732 mmol)及3-胺基-2-甲氧基苯甲酸(159 mg,0.951 mmol)溶解存於DMA(2 mL)中且在rt下經由注射器經約5 min逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(1.0 M存於THF中)(2.93 mL,2.93 mmol)，從而產生輕微放熱。在rt下將反應物攪拌 30 min，然後添加碎冰以將反應物驟冷。在攪拌約30 min後，用1N HCl水溶液將混合物之pH調節至約1並藉由真空過濾收集所得已沈澱之固體，用水沖洗，並在過濾器乾燥，提供製備4呈黃褐色固體形式之3-((2-氯-5-(甲基胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲酸(156 mg,0.465 mmol,63.5%產率)。HPLC RT(方法N)=2.57 min。LCMS MH+ 336.1。
製備5
在rt下向4,6-二氯菸酸(3 g,15.63 mmol)存於二氯甲烷(90 mL)中之漿液中添加草醯氯(1.778 mL,20.31 mmol)，之後添加3滴DMF，從而引起一些泡騰。在rt下將混合物攪拌約1.5 h，此時混合物變成接近澄清之溶液。去除少量等分試樣，濃縮至乾燥並溶解於MeOH中且藉由LCMS分析，其指示酸起始材料完全轉化，提供甲酯，從而指示該酸已完全轉化成期望醯基氯。濃縮反應物並將殘餘物溶解於二氯乙烷(約20 mL)中且再次濃縮並且重複該過程以確保完全去除過量草醯氯。將所得粗製醯氯溶解於二氯甲烷(約100 mL)中並添加甲基-d3-氯化銨(1.433 g,20.31 mmol)且在冰浴中冷卻混合物，隨後經由注射器逐滴添加Hunig鹼(8.19 mL,46.9 mmol)。在添加完成後，去除冰浴且將所得混合物升溫至rt並攪拌。在rt下攪拌過夜後，LCMS分析指示完全且潔淨地轉化成期望CD3-醯胺產物(觀測值MH+ 208)。用二氯甲烷(約100 mL)稀釋混合物且用1 N HCl水溶液(3×100 mL)、隨後鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥，傾析並在真空中濃縮。此提供2.7 g灰白色固體，藉由製備型矽膠急驟層析使用EtOAc/己烷作為溶析劑純化該固體。收集含有uv活性主要產物之部分且在真空中濃縮，提供2.42 g (74%)白色固體純淨產物(製備5)。LCMS MH+ 209.2。
製備6 步驟1
將2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(來自製備4中之步驟1，11 g,52.1 mmol)溶解於氨存於甲醇中(7N,250 mL)之冷溶液中，並添加濃氫氧化銨水溶液(100 mL)。將燒瓶塞好且在rt下將所得溶液輕輕攪拌過夜(約17 h)。LCMS分析指示完全轉化成極性更大之產物，此與期望醯胺產物一致(觀測值MH+ 197)。使用微溫水浴在旋轉蒸發器上濃縮反應混合物，獲得水性產物漿液。用額外水(約300 mL)稀釋此漿液且實施短暫音波處理，然後藉由真空過濾收集固體且用額外水(約100 mL)沖洗所得黃色固體。將固體在漏斗中、然後在真空中風乾數小時，提供7.12 g黃色固體純淨產物2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺。藉由用EtOAc(3×100 mL)萃取濾液，之後用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，傾析，並在真空中濃縮，獲得第二批產物，提供1.67 g呈黃色固體形式之額外產物(86%總組合產率)。LCMS觀測值MH+ 197。
步驟2
取來自步驟1之2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺(7.1 g,36.2 mmol)在DMF-DMA(48.5 mL,362 mmol)中形成漿物，並將混合物加熱至95℃，得到澄清淺黃色溶液。在此溫度下加熱約30 min後，LCMS指示起始材料接近完全轉化，提供表觀MH+為225之極性略小之組份作為主要組份，此與呈來自DMF-DMA反應之預期中間體形式之甲醯基化 產物一致。反應冷卻，且在旋轉蒸發器上濃縮，並將所得黃色油狀物與DCE(每次40 mL)共沸2×，以確保完全去除任何殘餘DMF-DMA。將由此獲得之粗製油狀物立即溶解於35 mL乙醇中且立即用於下一步驟。
在單獨燒瓶中製備乙醇(150 mL)與AcOH(35 mL)之混合物且在冰浴中冷卻所得溶液。在冷卻後，逐滴添加水合肼(17.59 mL,362 mmol)。此時，經由套管，歷經約15 min，將含有上文所製備受質之粗製DMF-DMA加合物之溶液逐滴轉移至先前所製備經充分攪拌之含有肼之冰冷混合物中。在添加期間，溶液中形成淺黃色固體。在添加完成後，讓所得黃色渾濁混合物升溫至rt且攪拌約4 h。此時LCMS分析主要顯示所期望之三唑主要產物(觀測值MH+ 221)。此時在旋轉蒸發器上濃縮反應混合物，以去除部分乙醇，用額外水稀釋並過濾，收集固體。用額外部分之水洗滌固體，在漏斗中、然後在真空下風乾，提供5.5 g(69%)淺黃色固體期望產物。LCMS觀測值MH+ 221。
步驟3
將來自步驟2之3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4H-1,2,4-三唑(2.23 g,10.13 mmol)溶解於DMF(20 mL)中並添加碳酸鉀(4.20 g,30.4 mmol)。在冰浴中冷卻所得混合物後，藉由注射器經2 min緩慢逐滴添加碘甲烷(0.855 mL,13.67 mmol)存於DMF(5 mL)中之溶液。在添加完成後，去除冰浴且將反應混合物升溫至rt。在rt下攪拌約4 h後，LCMS分析指示完全且潔淨地轉化成約2：1比率(各別地)之產物之位置異構混合物。在冰浴中冷卻反應物且用水(約50 mL)稀釋並用EtOAc(3×40 mL)萃取溶液且用10% LiCl水溶液(2×20 mL)、水(20 mL)、隨後鹽水洗滌合併之萃取物，然後濃縮，提供2.17 g(91%)黃色油狀物粗製產物，其在靜置後凝固成黃色固體。LCMS分析指示呈位置異構物混合物(約2：1)形式之相對純淨之產物。LCMS觀測值MH+ 235。將此粗製材料與來自先前類似反應之另一批次之額外粗製產物(約0.45 g)合併且藉由SFC層析純化該材料以拆分異構物(條件：管柱=對掌性IC 3×25 cm，5 um；管柱溫度=35℃；流速=200 mL/min；流動相=CO2/MeOH=80/20；注入程式=堆疊式(2.3 min/循環)，2.5 ml/每次注入；取樣器濃度(mg/mL)：60mg/mL；檢測器波長=220 nm)，提供1.87 g(65%)呈淺黃色固體形式之主要異構物。LCMS MH+ 235。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 8.54(s,1H),8.15(dd,J=7.9,1.8 Hz,1H),7.89(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.42(t,J=7.9 Hz,1H),4.07(s,3H),3.87(s,3H)。
步驟4
將來自步驟3之3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.87 g,7.98 mmol)溶解於乙醇(50 mL)中且用氮將該溶液吹掃幾分鐘，然後添加5% Pd-C(0.850 g,0.399 mmol)，之後自氣球用氫吹掃幾分鐘，然後在rt下在氫氣球下將混合物攪拌1.5h。LCMS分析此時指示起始材料之完全且潔淨之轉化，提供極性更大之單一產物，此與預計苯胺產物一致(觀測值MH+ 205)。然後用氮吹掃混合物以將觸媒去活化且經由矽藻土墊過濾混合物，用額外量之EtOH洗滌，且在真空中濃縮所得含有產物之澄清無色濾液，提供無色油狀物。將此材料與兩 部分之無水甲苯(各約25 mL)共沸，提供灰白色固體，在真空中進一步乾燥該固體，提供1.5 g(92%)自由流動之白色固體純淨產物。LCMS MH+ 205。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 8.54-8.41(m,1H),7.12(dd,J=7.6,1.7 Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.94-6.89(m,1H),4.03(s,3H),3.69(s,3H)。
製備7
步驟1
在rt下向2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(10 g,50.7 mmol)存於DMF(100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(14.02 g,101 mmol)，之後添加碘甲烷(6.34 mL,101 mmol)並將所得橙色混合物加熱至60℃且保持1 h。此時LCMS分析顯示完全且潔淨地轉化成主要產物，此與預計產物一致(觀測值MH+ 212)。冷卻至rt並將碎冰(約100 mL)、之後水添加至總體積為約400 mL，以使亮黃色固體自溶液結晶出來。攪拌幾分鐘，得到合意漿液，然後藉由真空過濾收集固體並用額外水(約100 mL)沖洗所得最初為黃色之固體直至所有黃色物質沖洗至濾液中，在漏斗中得到接近白色之固體。然後將漏斗中之部分風乾固體轉移至圓底燒瓶中且在真空中進一步乾燥過夜，提供10.5 g(98%)黃色固體2-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯。LCMS MH+ 212。
製備8
步驟1
在rt下將1-(2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(1.00 g,5.52 mmol)及碳酸鉀(3.05 g,22.08 mmol)存於DMF(20 mL)中之漿液攪拌30分鐘，然後逐滴添加碘甲烷(1.338 mL,16.56 mmol)且在rt下將所得混合物攪拌過夜。LCMS指示殘留一些未反應起始材料，因此添加額外碘甲烷(1.338 mL,16.56 mmol)且經2天將混合物升溫至50℃。藉由添加水將反應驟冷，得到溶液，之後用1N HCl將pH調節至約7。用EtOAc(80 mL×3)萃取所得溶液且用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供呈黃褐色油狀物形式之產物1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮(1.05 g,5.38 mmol,97%產率)。HPLC(方法N)RT=1.86 min。
步驟2
將1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮(450 mg,2.306 mmol)存於DMF-DMA(8.148 g,68.4 mmol)中之漿液加熱至80℃，得到澄清溶液。在此溫度下攪拌約30 min後，將反應物冷卻，用100 mL EtOAc稀釋，用水(3×)、隨後鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，提供呈粗製 中間體形式之黃褐色油狀物(432 mg)。向此材料中添加乙醇(4.0 mL)以製成均質黃褐色溶液且之後在冰浴中冷卻。此時，在充分攪拌的同時經由注射器緩慢地逐滴添加水合肼(0.217 mL,6.92 mmol)。在添加完成後，將反應物升溫至rt，然後加熱至80℃並保持1h，隨後冷卻至rt並在rt下攪拌過夜。濃縮所得混合物以去除乙醇，用100 mL EtOAc稀釋，用水、隨後鹽水洗滌3次，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供呈粗製吡唑中間體形式之黃褐色半固體。向此中間體中添加4 mL丙酮及碳酸鉀(956 mg,6.92 mmol)，且在rt下將所得混合物攪拌10 min，然後添加碘甲烷(0.577 mL,9.22 mmol)。在rt下攪拌過夜後，濃縮反應混合物且使其在EtOAc與水之間分配。分離各層且用水(3×)洗滌有機部分，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，提供黃褐色油狀物粗製產物。藉由急驟矽膠層析使用己烷/EtOAc混合物作為溶析劑純化此材料。將含有uv活性主要組份之部分合併且在真空中濃縮，提供155 mg(29%總產率)黃褐色油狀物，其測定為呈位置異構物混合物(約4-5：1)形式之期望產物。HPLC(方法N)RT=2.50 min(位置異構物未拆分)。LCMS(m+1)=235。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 8.07(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),7.72(d,J=2.4 Hz,1H),7.36(t,J=7.9 Hz,1H),6.80(d,J=2.2 Hz,1H),4.01(s,3H),3.77(s,3H)。
步驟3
向來自步驟2之產物(0.15 g,0.643 mmol)存於EtOH(10 mL)中之澄清溶液中添加Pd/C(10%於碳上)(0.021 g,0.019 mmol)。將燒瓶抽真空並自氣球供應氫氣達3h。去除氫氣球且用氮沖洗反應物，添加50 mL EtOH，且將反應混合物過濾並濃縮濾液，提供呈製備8形式之2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(120 mg,0.590 mmol,92%產率)，其含有約20%次要位置異構物。HPLC(方法N)RT=0.96 min(主要)及1.12 min(次要)。LCMS(m+1)=204。
製備9
步驟1
在rt下向1H-吡唑(10 g,147 mmol)存於水(150 mL)中之漿液中一次性(注意：放熱)添加NBS(26.1 g,147 mmol)且混合物變成乳白色並在rt下攪拌過夜。然後用EtOAc(2×100 mL)萃取反應混合物。用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，並在減低壓力下濃縮，提供呈初始油狀物形式之期望產物4-溴-1H-吡唑(21.5 g,146 mmol,100%產率)，其在靜置後凝固。HPLC(方法N)RT=0.87 min。
步驟2
向來自步驟1之4-溴-1H-吡唑(21.6 g,147 mmol)存於二氯甲烷(400 mL)中之溶液添加HCl(4 N存於二噁烷中)(2.204 mL,8.82 mmol)及乙氧基乙烯(12.72 g,176 mmol)之溶液。在rt下將此混合物攪拌30 min後，用NaHCO3水溶液(30 mL)將反應物驟冷，在rt下攪拌1h，且分 離兩個層。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減低壓力下濃縮，提供28 g粗製產物。藉由矽膠急驟層析使用己烷/乙酸乙酯混合物作為溶析劑純化此材料。將含有uv活性主要產物之部分合併且在真空中濃縮，提供13.2 g(41%)澄清油狀物期望產物。HPLC(方法N)RT=2.34 min。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.61(s,1H),7.47(s,1H),5.48(q,J=5.9 Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),3.35(dq,J=9.5,7.0 Hz,1H),1.68-1.62(m,3H),1.21-1.12(m,3H)。
步驟3
在rt下向經爐乾燥之小瓶中裝入異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物溶液(1.0 M存於THF中)(6.32 ml,8.22 mmol)，且逐滴添加來自步驟2之4-溴-1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑(1.00 g,4.56 mmol)並在rt下將所得混合物攪拌過夜。然後將所得溶液冷卻至-20℃且經由注射器逐滴添加2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環(1.731 g,10.95 mmol)。在添加完成後，將反應物緩慢升溫至rt且在rt下攪拌2 h。此時藉由添加飽和NH4Cl水溶液(15 mL)將反應物驟冷，形成白色沈澱。添加水(20 mL)並用己烷(140 mL×2)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌合併之萃取物，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供1.20 g(99%)呈無色油狀物形式之期望產物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ 7.91(s,1H),7.79(s,1H),5.55(q,J=5.9 Hz,1H),3.51-3.39(m,1H),3.37-3.25(m,1H),1.67(d,J=5.9 Hz,3H),1.37-1.30(m,12H),1.15(t,J=7.0 Hz,3H)。
步驟4
在rt下向2-胺基-6-溴苯酚(4.00 g,21.27 mmol)存於甲醇(2.152 mL,53.2 mmol)及THF(10 mL)中之漿液中添加三苯基膦(11.16 g,42.5 mmol)。在攪拌幾分鐘後，然後經由注射器經約5分鐘逐滴添加DIAD(12.41 mL,63.8 mmol)(放熱)。在添加完成後，在rt下將已因放熱反應而升溫之反應物攪拌約1 h。然後濃縮所得混合物以去除揮發物且藉由矽膠急驟層析使用己烷/乙酸乙酯作為溶析劑純化所得殘餘物。將含有uv活性主要產物之部分合併且在真空中濃縮，提供2.35 g(55%)深棕色油狀物期望產物。HPLC(方法N)RT=1.33 min。LCMS MH+ 202/204(觀測到溴化物同位素模式)。
步驟5
向裝有存於二噁烷(2 mL)中之來自步驟4之3-溴-2-甲氧基苯胺(0.30 g,1.485 mmol)及來自步驟3之1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H-吡唑(0.435 g,1.633 mmol)之反應小瓶中添加磷酸鉀水溶液(2.0 M)(1.485 ml,2.97 mmol)。藉由使氬鼓泡穿過所得混合物達約5 min將該混合物去除氧氣。然後添加PdCl2(dppf)(0.033 g,0.045 mmol)且在110℃下將混合物加熱3h，然後冷卻至rt。用EtOAc(100 mL)稀釋所得混合物，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供粗製產物混合物形式之黑色油狀物。藉由矽膠急驟層析使用己烷/乙酸乙酯溶劑混合物作為溶析劑純化此材料。收集含有uv活性主要組份之部分併合併，然後在真空中濃 縮，提供呈油狀物形式期望產物(製備9)(355 mg,1.358 mmol,91%產率)，其在靜置後凝固。HPLC(方法N)RT=1.58 min。LCMS(m+1)=262.1。
製備10
向裝有存於二噁烷(6 mL)中之3-溴-2-甲氧基苯胺(來自製備9之步驟4，1.12 g,5.54 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)-1H-吡唑(1.499 g,7.21 mmol)之反應小瓶中添加磷酸鉀水溶液(2.0 M)(5.54 ml,11.09 mmol)。藉由使氬鼓泡穿過所得混合物達約5 min將該混合物去除氧氣。然後添加PdCl2(dppf)(0.122 g,0.166 mmol)且在110℃下將混合物加熱2h。
將反應物冷卻，用EtOAc(200 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，提供黃褐色油狀物粗製產物混合物。藉由矽膠急驟層析使用己烷/乙酸乙酯混合物作為溶析劑純化此材料。收集含有期望產物之部分，將其合併，且在真空中濃縮，提供0.87 g(77%)呈油狀物形式之期望產物(製備10)，其在靜置後凝固。HPLC(方法N)=0.89 min。LCMS MH+ 204.1。
製備11
步驟1
在rt下將疊氮化鈉(1.193 g,18.35 mmol)懸浮於乙腈(10.0 mL)中，添加四氯化矽(0.772 mL,6.73 mmol)，從而使反應混合物變成乳白色。此時，添加來自製備6之步驟1之固體2-甲氧基-3-硝基苯甲醯胺(1.20 g,6.12 mmol)並在75℃下將該混合物加熱4h。將反應物冷卻至rt，添加水(50 mL)，得到漿液，對其實施音波處理且藉由真空過濾收集已形成之所得固體，用水沖洗，在過濾器上乾燥，提供呈黃色固體形式之產物5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2H-四唑(1.20 g,5.43 mmol,89%產率)。HPLC(方法N)RT=1.57 min。LCMS MH+ 222.1。
步驟2
向來自步驟1之5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2H-四唑(1.20 g,5.43 mmol)存於DMF(6.0 mL)中之溶液中添加存於1 mL DMF中之碘甲烷(0.679 mL,10.85 mmol)且在rt下將所得混合物攪拌3h。在冰浴中冷卻反應混合物且用水(約100 mL)稀釋並用EtOAc(3×100 mL)萃取溶液且用10% LiCl水溶液(2×40 mL)、水(40 mL)、隨後鹽水洗滌合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，提供1.30 g黃色油狀物粗製產物，其藉由HPLC分析呈區域異構物之混合物(約2：1)形式。為了拆分該等異構物，藉由SFC層析使用以下條件來純化此材料：管柱：單元45×25 cm,5 um；管柱溫度40℃；流速：200 mL/min；流動相：CO2/MEOH=80/20；注入程式：堆疊式(2.5 min/循環)，3.5 ml/每次注 入；取樣器濃度(mg/mL)：30 mg/mL；檢測器波長：220 nm。此提供0.735 g(58%)指派為主要異構物之黃褐色固體5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-四唑及0.334 g(26%)指派為次要異構物之黃褐色固體5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-四唑。
主要異構物：HPLC(方法N)RT=2.14 min。LCMS MH+ 236.1。
次要異構物：HPLC(方法N)RT=1.57 min。LCMS MH+ 236.1。
步驟3
用氮將來自步驟2之5-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-2-甲基-2H-四唑(0.73 g,3.10 mmol)存於EtOH(20 mL)中之溶液吹掃幾分鐘，然後添加5% Pd-C(0.165 g,0.155 mmol)，之後自氣球用氫吹掃幾分鐘，然後在rt下在氫氣球下將混合物攪拌1.5h。LCMS分析此時指示起始材料之完全且潔淨之轉化，提供極性更大之單一產物，此與預計苯胺產物一致(觀測值MH+ 206)。然後用氮吹掃混合物以將觸媒去活化且經由millipore 45μ過濾器來過濾混合物，用額外量之EtOH洗滌，且在真空中濃縮所得含有產物之澄清無色濾液，提供無色油狀物。將此材料與兩部分之無水甲苯(各約25 mL)共沸，然後在真空中進一步乾燥，最初提供無色油狀物，最終凝固而提供白色固體產物(製備11)2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯胺(630 mg,3.07 mmol,99%產率)。HPLC(方法N)RT=0.74 min。LCMS(m+1)=206.1。
製備12
步驟1
向2-溴-6-硝基苯酚(5 g,22.94 mmol)存於DMF(18 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(9.51 g,68.8 mmol)並將所得混合物攪拌15 min，然後添加碘甲烷(2.87 ml,45.9 mmol)。在rt下將所得混合物攪拌過夜。HPLC及LCMS指示完全轉化成產物。添加冷水(75 mL)，實施攪拌/音波處理，藉由過濾收集固體。然後將此材料溶解於EtOAc(150 mL)中。用10% LiCl將此溶液洗滌1×，用鹽水洗滌1×，經硫酸鈉乾燥，然後過濾並濃縮。加載至120 g矽膠濾筒上，然後藉由急驟層析用0-50%存於己烷中之EtOAc溶析純化。濃縮含有產物之部分，提供淺黃色固體產物1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(4.997 g,20.46 mmol,89%產率)。LCMS得到極弱MH+。
步驟2
在rt下將來自步驟1之1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(3 g,11.64 mmol)、鋅金屬(7.61 g,116 mmol)及氯化銨(6.22 g,116 mmol)存於EtOH(50 mL)及水(7.14 mL)中之混合物攪拌過夜。然後用二氯甲烷(200 mL)稀釋反應物並過濾。用水洗滌濾液(50 mL)，乾燥(硫酸鈉)並濃縮。將此材料再次溶解於二氯甲烷中，並加載至80 g矽膠管柱上以供藉由急驟層析用0-100%存於己烷中之EtOAc溶析來純化。提供呈無色油狀物形式之3-溴-2-甲氧基苯胺(2.11 g,9.92 mmol,85%產率)。
步驟3
在燒瓶中將來自步驟2之3-溴-2-甲氧基苯胺(1.94 g,9.60 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜戊環)(3.66 g,14.40 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2錯合物(0.392 g,0.480 mmol)及乙酸鉀(2.83 g,28.8 mmol)存於二噁烷(32 mL)中之溶液加熱至回流(約100℃)過夜，然後冷卻至室溫，在真空中在矽藻土上濃縮。藉由急驟層析使用120g矽膠管柱(固體加載)用0-50%乙酸乙酯/己烷溶析來純化此粗製產物。收集合適部分(用近25% EtOAc/己烷溶析)並在真空中濃縮，得到呈灰白色結晶固體形式之2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯胺(1.47 g,5.78 mmol,60.2%產率)。LCMS MH+ 250.1。
步驟4
藉由使氮鼓泡穿過4-溴-2-甲基噻唑(128 mg,0.719 mmol)、來自步驟3之2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯胺(197 mg,0.791 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵鈀二氯化物(14.06 mg,0.022 mmol)存於二噁烷(4 mL)中之攪拌混合物達5分鐘將該混合物脫氣。快速添加2M磷酸氫二鉀水溶液(1.078 mL,2.157 mmol)且在100℃下將反應混合物加熱1小時。LC-MS顯示完全轉化成期望產物物質。將反應混合物冷卻至室溫，然後用EtOAc(75 mL)稀釋。然後經硫酸鈉乾燥此溶液，過濾，濃縮並藉由急驟層析用0- 100%存於己烷中之EtOAc溶析來純化。提供呈黃色油狀物形式之2-甲氧基-3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺(製備12，122 mg,0.543 mmol,75%產率)。LCMS MH+ 221.1。
實例28
步驟1
將製備4(300 mg,0.894 mmol)、肼甲酸第三丁基酯(142 mg,1.072 mmol)及二異丙基乙胺(0.187 mL,1.072 mmol)溶解於DMF(3 mL)中並攪拌幾分鐘，然後添加BOP試劑(435 mg,0.983 mmol)。在rt下攪拌約30 min後，添加冷水，從而使固體沈澱。對漿液短暫地實施音波處理並藉由過濾收集固體且在過濾器上乾燥，提供產物2-(3-((2-氯-5-(甲胺基甲醯基)吡啶-4-基)胺基)-2-甲氧基苯甲醯基)肼甲酸第三丁基酯(356 mg,0.791 mmol,89%產率)。HPLC(方法N)RT=2.81 min。LCMS(m+1)=450/452。
步驟2
向來自步驟1之產物(356 mg,0.791 mmol)存於DCM(2 mL)中之漿液中添加TFA(0.610 mL,7.91 mmol)以製得澄清溶液，之後在rt下攪拌1h。然後將所得混合物濃縮以去除DCM及TFA，並添加DCM(10 mL)且再次將混合物濃縮至乾燥，之後再次重複此過程。將所得淺黃色油狀物與醚(30 mL×2)一起研磨，提供接近白色之固體，其據推測呈TFA鹽形式之最終產物6-氯-4-((3-(肼羰基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-甲基菸醯胺(356 mg,0.768 mmol,97%產率)。HPLC(方法N)RT=1.81 min。LCMS(m+1)=350。
步驟3
在90℃下將存於1,1,1-三甲氧基乙烷(1844 mg,15.35 mmol)中之來自步驟2之產物(356 mg,0.768 mmol)加熱4h，然後冷卻並濃縮以去除過量1,1,1-三甲氧基乙烷。在冰浴中冷卻殘餘物後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(4 mL)並對混合物實施音波處理，得到漿液且藉由真空過濾收集固體，用水沖洗，並在過濾器上乾燥，提供呈黃褐色固體形式之產物(186 mg,0.498 mmol,64.8%產率)。HPLC(方法N)RT=2.81 min。LCMS(m+1)=375。
步驟4
用氮將來自步驟3之產物(15 mg,0.040 mmol)、環丙烷甲醯胺(6.83 mg,0.080 mmol)、Xantphos(4.64 mg,8.03 μmol)、4A粉狀分子篩(20 mg)及碳酸銫(26.1 mg,0.080 mmol)存於二噁烷(0.5 mL)中之混合物吹掃5 min，然後添加Pd2(dba)3(7.35 mg,8.03 μmol)且將反應物置於經預熱105℃加熱區塊中。在此溫度下攪拌4 h後，將反應物冷卻至rt，用DMF稀釋，過濾，並藉由反相製備型LCMS利用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18,19×200 mm,5 μm粒子；流動相A：5：95乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；流動相B：95：5乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；梯度：0-100% B經20分鐘，然後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。將含有期望產物之部分合併並經由離心蒸發來乾燥。產物(實例28)之產量係6.9 mg(41%)。HPLC(方法E)RT=1.17 min。HPLC(方法G)RT=0.91 min。LCMS觀測值MH+=423.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.81(s,1H),10.77(s,1H),8.66(d,J=4.9 Hz,1H),8.54(s,1H),8.05(s,1H),7.66(d,J=7.9 Hz,1H),7.59(d,J=7.3 Hz,1H),7.34(t,J=7.9 Hz,1H),3.76(s,3H),2.79(d,J=4.3 Hz,3H),2.60(s,3H),2.07-1.85(m,1H),0.78(d,J=6.1 Hz,4H)。
實例29 步驟1
在rt下將製備4(1.09 g,3.25 mmol)、Hunig鹼(1.701 mL,9.74 mmol)與氯化銨(0.347 g,6.49 mmol)於DMF(4 mL)中混合幾分鐘，然後將BOP(1.867 g,4.22 mmol)添加至所得漿液中。在rt下將漿液攪拌1 h，然後將碎冰添加至反應混合物且對所得懸浮液短暫地實施音波處 理，然後藉由真空過濾收集沈澱固體且在漏斗中風乾，提供呈淡黃褐色固體形式之產物4-((3-胺基甲醯基-2-甲氧基苯基)胺基)-6-氯-N-甲基菸醯胺(1.07 g,3.20 mmol,98%產率)。HPLC(方法N)RT=2.24 min。LCMS(m+1)=335。
步驟2
將來自步驟1之產物(300 mg,0.896 mmol)存於DMF-DMA(2.400 mL,17.93 mmol)中之漿液加熱至110℃，得到澄清溶液。在此溫度下加熱3 h後，將反應物冷卻並濃縮以去除DMF-DMA且將所得半固體殘餘物溶解於乙醇(0.7 mL)及乙酸(3.50 mL)中以製備澄清溶液，將該溶液立即在鹽水/冰浴中冷卻至-10℃，此後在充分攪拌的同時經由注射器逐滴緩慢添加水合肼(0.281 mL,8.96 mmol)。在添加完成後，將所得漿液升溫至rt並攪拌過夜。濃縮混合物以去除大部分乙醇及乙酸並用水稀釋所得水性漿液且藉由真空過濾收集固體，用額外水沖洗，並在過濾器上乾燥，提供產物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)胺基)-N-甲基菸醯胺(280 mg,0.780 mmol,87%產率)。HPLC(方法N)RT=2.51 min。LCMS(m+1)=359/361。
步驟3
向反應小瓶中添加來自步驟2之產物(20 mg,0.056 mmol)、環己 烷甲醯胺(4.74 mg,0.056 mmol)及BrettPhos(3.59 mg,6.69 μmol)且用氮吹掃內含物，然後添加DMA(0.10 mL)及二噁烷(0.20 mL)。用氮將所得漿液再吹掃1分鐘，然後添加Pd2(dba)3(5.10 mg,5.57 μmol)，之後添加LiHMDS(1 M存於THF中)(0.139 mL,0.139 mmol)且在氮中將反應小瓶加蓋並置於經預熱110℃加熱區塊中並在該溫度下將混合物攪拌1.5h。在冷卻後，用MeOH將反應物驟冷，濃縮以去除揮發物，並藉由反相製備型LCMS利用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18,19×200 mm，5 μm粒子；流動相A：5：95乙腈：水(具有0.1%三氟乙酸)；流動相B：95：5乙腈：水(具有0.1%三氟乙酸)；梯度：0-100% B經20分鐘，然後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。將含有期望產物之部分合併並經由離心蒸發乾燥。產物(實例29)之產量係15.4 mg(49%)。HPLC(方法E)RT=0.98 min。HPLC(方法G)RT=0.76 min。LCMS觀測值MH+=408.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.11(br.s.,1H),10.82(br.s.,1H),8.79(br.s.,1H),8.49(s,1H),7.75(d,J=6.7 Hz,1H),7.54(d,J=7.9 Hz,1H),7.38-7.27(m,1H),3.69(s,3H),2.81(d,J=4.3 Hz,3H),1.91(br.s.,1H),0.90-0.78(m,4H)。
實例30 步驟1
在rt下向來自實例SW50之步驟2之產物(80 mg,0.223 mmol)及碳酸鉀(61.6 mg,0.446 mmol)存於DMF(0.5 mL)中之漿液中添加0.3 mL碘甲烷溶液(240 mg存於2 mL乙腈中)。在rt下將所得混合物攪拌30 min，然後用冷水驟冷。對所得漿液實施短暫音波處理並進行真空過 濾得到固體，用水沖洗該固體並乾燥，提供39 mg(47%)呈灰白色固體形式之產物。HPLC(方法N)RT=2.61 min。LCMS(m+1)=373。
步驟2
使用先前於實例28之步驟4中所述之條件自步驟1之產物製備實例30，提供呈黃褐色固體形式之實例30(8%)。HPLC(方法N)RT=2.05 min。LCMS MH+ 422.2。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ 8.54(s,1H),8.38(s,1H),7.83(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.59(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.38(t,J=7.9 Hz,1H),6.94(br.s.,1H),4.06(d,J=0.4 Hz,3H),3.75(s,3H),2.98(s,3H),1.87-1.76(m,1H),1.15-1.07(m,2H),1.06-0.97(m,2H)。
實例31
步驟1
向製備5(150 mg,0.721 mmol)及製備6(155 mg,0.757 mmol)存於 THF(2.50 ml)中之澄清溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰存於THF(2.52 ml,2.52 mmol)中之1M溶液，提供深琥珀色溶液。在rt下攪拌約40 min後，在冰浴中冷卻反應物且藉由添加1N HCl水溶液(2.5 mL)驟冷。然後濃縮混合物以去除大部分THF，用15 mL水稀釋，短暫地實施音波處理，然後攪拌約1h，提供精細分散之漿液。藉由真空過濾收集固體，用水沖洗並乾燥，提供256 mg(94%)呈灰白色固體形式之期望產物。HPLC(方法N)RT=2.65 min。LCMS(m+1)=376.3。
步驟2
用氮將來自步驟1之產物(30 mg,0.080 mmol)、環丙烷甲醯胺(13.59 mg,0.160 mmol)、Xantphos(9.24 mg,0.016 mmol)及碳酸銫(78 mg,0.239 mmol)存於二噁烷(0.8 mL)中之混合物吹掃5 min，然後添加Pd2(dba)3(7.31 mg,7.98 μmol)並將反應物置於經預熱130℃加熱區塊中且保持1 h。然後將反應物冷卻並用DMSO稀釋且藉由反相製備型LCMS利用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200 mm，5 μm粒子；流動相A：5：95乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；流動相B：95：5乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；梯度：0-100% B經20分鐘，然後於100% B下保持0分鐘；流速：20 mL/min。將含有期望產物之部分合併並經由離心蒸發乾燥。產物之產量係26.3 mg(69%)。HPLC(方法E)RT=1.09 min；HPLC(方法G)RT=0.89 min。LCMS觀測值MH+=425.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.71(br.s.,1H), 10.61(br.s.,1H),8.58(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),8.03(br.s.,1H),7.62-7.42(m,2H),7.22(t,J=7.4 Hz,1H),3.93(br.s.,3H),3.69(br.s.,3H),2.01-1.88(m,1H),0.85-0.69(m,J=4.4 Hz,4H)。
實例32及實例33
步驟1
將4,6-二氯-N-甲基菸醯胺(int1,110 mg,0.536 mmol)及呈位置異構物混合物形式之製備8(120 mg,0.590 mmol)溶解於DMA(1 mL)中且經由注射器在rt下經約5 min逐滴添加LiHMDS(1 M存於THF中)(1.341 mL,1.341 mmol)，從而產生輕微放熱以形成澄清深琥珀色溶液。在rt下將反應物攪拌30 min，然後添加額外LHMDS(1 M存於THF中)(0.6 mL,0.6 mmol)。在rt下再攪拌30分鐘後，在冰浴中冷卻所得混合物並添加水以形成澄清溶液。在真空中濃縮溶液以去除揮發物並藉由逐滴添加1N HCl將所得水性部分調節至pH為約4，以使固體沈澱。用水將所得漿液稀釋至體積為約40 mL，攪拌1h，且藉由真空過濾收集固體並乾燥，提供呈黃褐色固體形式之期望產物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲 基-1H-吡唑-3-基)苯基)胺基)-N-甲基菸醯胺(155 mg,0.417 mmol,78%產率)。HPLC分析(方法N)指示約4-5：1之位置異構物混合物(RT=3.04，主要；及3.12 min，次要)。LCMS MH+=372。
步驟2
用氮將存於二噁烷(0.5 mL)中之來自步驟1之區域異構產物混合物(25 mg,0.067 mmol)、環丙烷甲醯胺(11.44 mg,0.134 mmol)、Xantphos(7.78 mg,0.013 mmol)及碳酸銫(43.8 mg,0.134 mmol)吹掃5 min，然後添加Pd2(dba)3(12.31 mg,0.013 mmol)並將反應物置於經預熱之110℃加熱區塊中。在此溫度下攪拌1 h後，將反應物冷卻至rt，用DMF稀釋，並藉由反相製備型LCMS利用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18,19×200 mm,5 μm粒子；流動相A：5：95乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；流動相B：95：5乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；梯度：5-100% B經20分鐘，然後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。
將含有主要產物之部分合併並經由離心蒸發乾燥，提供14.9 mg(51%)實例32。HPLC(方法E)RT=1.35 min。HPLC(方法G)RT=1.12 min。LCMS觀測值MH+=421.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.75(s,1H),10.66(s,1H),8.61(d,J=4.9 Hz,1H),8.50(s,1H),8.06(s,1H),7.76(d,J=1.8 Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.35(d,J=7.3 Hz,1H),7.16(t,J=7.9 Hz,1H),6.72(d,J=1.8 Hz,1H),3.93-3.85(m,3H),3.58(s,3H),2.79(d,J=4.3 Hz,3H),2.09-1.83(m,1H),0.87-0.67(m, 4H)。
將含有次要產物之部分合併並經由離心蒸發乾燥，提供5.3 mg(17%)實例33。HPLC(方法E)RT=1.35 min。HPLC(方法G)RT=1.05 min。LCMS觀測值MH+=421.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.78(s,1H),10.68(s,1H),8.62(d,J=4.3 Hz,1H),8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.57-7.46(m,2H),7.25(t,J=7.6 Hz,1H),7.07(d,J=7.3 Hz,1H),6.37(d,J=1.8 Hz,1H),3.68(s,3H),3.36(br.s.,3H),2.78(d,J=4.3 Hz,3H),1.98(quin,J=6.1 Hz,1H),0.83-0.72(m,4H)。
實例33及實例35
使用對實例32及實例33之製備所述之程序且藉由用實例32及實例33之製備之步驟1中之製備5替換int1來製備實例33及實例35。此提供3.9 mg(11%)實例33。HPLC(方法E)RT=1.30 min。HPLC(方法G)RT=1.07 min。LCMS觀測值MH+=424.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.74(s,1H),10.64(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),8.04(s,1H),7.76(d,J=1.8 Hz,1H),7.59(d,J=6.1 Hz,1H),7.35(d,J=7.3 Hz,1H),7.16(t,J=7.9 Hz,1H),6.72(d,J=2.4 Hz,1H),3.90(s,3H),3.58(s,3H),2.02-1.91(m,1H),0.77(d,J=6.1 Hz,4H)。
亦提供10.8 mg(30%)實例35。HPLC(方法E)RT=1.35 min。HPLC(方法G)RT=1.04 min。LCMS觀測值MH+=424.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.75(s,1H),10.64(s,1H),8.59(s,1H),8.50 (s,1H),8.02(s,1H),7.55-7.48(m,2H),7.25(t,J=7.6 Hz,1H),7.07(d,J=6.7 Hz,1H),6.37(d,J=1.8 Hz,1H),3.67(s,3H),3.35(s,3H),2.02-1.91(m,1H),0.82-0.73(m,4H)。
實例36
步驟1
在rt下將3-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(製備9,500 mg,1.913 mmol)及4,6-二氯-N-d3-甲基菸醯胺(製備5,379 mg,1.822 mmol)溶解於THF(10 mL)中並在冰浴中冷卻所得溶液，此後經由注射器經約1 min逐滴添加LiHMDS(1 M存於THF中，4.56 mL)。此時，用幾滴MeOH將反應物驟冷並濃縮反應物且藉由矽膠急驟層析使用己烷/乙酸乙酯溶劑混合物作為溶析劑來純化所得固體。將含有期望產物之部分合併，濃縮並在真空中乾燥，提供720 mg中褐色固體期望產物。HPLC(方法N)RT=2.65 min。LCMS MH+ 433.3/435.3(觀察到氯化物同位素模式)。
步驟2
使用來自步驟1之產物，使用如實例31之步驟2中所述之類似程序實施上述反應。此以86%產率提供呈淺黃色固體形式之期望產物。LCMS MH+ 482.4。
步驟3
向來自步驟2之產物(335 mg,0.696 mmol)中添加EtOH(5 mL)，得到精細漿液。然後在rt下向此混合物中添加HCl(2.5 M存於EtOH中)(2.78 mL,6.96 mmol)，得到澄清黃色溶液。在rt下攪拌總共約3h後，LCMS分析顯示完全且潔淨地轉化成極性更大之產物，此與期望產物一致。在真空中濃縮所得漿液以去除大部分EtOH並添加水(約10 mL)，之後在攪拌的同時緩衝逐滴添加飽和碳酸氫鈉水溶液直至獲得約7之pH。將漿液攪拌過夜，然後藉由真空過濾收集固體，用額外水沖洗並在漏斗中風乾，獲得微濕固體濾餅。此濕固體轉移至圓底燒瓶並在MeOH中漿化且濃縮並在真空中乾燥，獲得251 mg(88%)灰白色固體期望產物。HPLC(方法N)RT=2.23 min。LCMS MH+ 410.4。
步驟4
在rt下向來自步驟3之產物(25 mg,0.061 mmol)及碳酸鉀(25.3 mg,0.183 mmol)存於DMF(0.3 mL)中之混合物中添加2-溴-1,1-二氟乙烷(13.27 mg,0.092 mmol)並在rt下將混合物攪拌過夜(約16 h)。此時，LCMS僅顯示約30%轉化，因此添加額外碳酸鉀(25.3 mg,0.183 mmol)及2-溴-1,1-二氟乙烷(13.27 mg,0.092 mmol)並使反應再繼續2 h。LCMS此時指示大部分轉化成產物(LCMS觀測值MH+ 474)。冷卻，用DMSO稀釋，過濾，並使用反相製備型LCMS利用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18,19×200 mm,5 μm粒子；流動相A：5：95乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；流動相B：95：5乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；梯度：10-100% B經15分鐘，然後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。將含有主要期望產物之部分合併且經由離心蒸發來乾燥。產物(實例36)之產量係13.9 mg(48%)。HPLC(方法E)RT=1.52 min。HPLC(方法G)RT=1.27 min。LCMS觀測值MH+=474.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.75(br.s.,1H),10.65(s,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.87(s,1H),7.60(d,J=7.9 Hz,1H),7.38(d,J=7.3 Hz,1H),7.19(t,J=7.9 Hz,1H),6.79(d,J=1.8 Hz,1H),6.55-6.26(m,1H),4.76-4.60(m,2H),3.58(s,3H),2.00-1.91(m,1H),0.77(d,J=6.1 Hz,4H)。
實例37及實例38
使用來自實例36之步驟3之產物，使用如實例36之步驟4中所述之類似程序且藉由用碘乙烷替換2-溴-1,1-二氟乙烷作為烷基化試劑來製備實例37及實例38。此提供13.5 mg(51%)實例37及8.2 mg(31%)實例38。
實例37：HPLC(方法E)RT=1.45 min。HPLC(方法G)RT=1.20 min。LCMS觀測值MH+=438.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.65-11.27(m,1H),11.08-10.78(m,1H),9.08-8.75(m,1H),8.63-8.23(m,1H),7.82(d,J=1.8 Hz,1H),7.76(d,J=7.3 Hz,1H),7.37(d,J=7.9 Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),6.72(d,J=2.4 Hz,1H),4.19(q,J=7.3 Hz,2H),3.60(br.s.,3H),1.92-1.80(m,1H),1.42(t,J=7.3 Hz,3H),0.98-0.78(m,4H)。
實例38：HPLC(方法E)RT=1.44 min。HPLC(方法G)RT=1.13 min。LCMS觀測值MH+=438.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 11.25(br.s.,1H),10.82(s,1H),8.79(s,1H),8.46(s,1H),7.58-7.45(m,3H),7.30(t,J=7.6 Hz,1H),7.21-7.11(m,1H),6.35(s,1H),3.95(q,J=6.9 Hz,2H),3.37(s,3H),1.91(d,J=4.3 Hz,1H),1.25(t,J=7.3 Hz,3H),0.96-0.76(m,4H)。
實例39
使用來自實例36之步驟3之產物，使用如實例36之步驟4中所述之類似程序且藉由用2-溴-1,1,1-三氟乙烷替換2-溴-1,1-二氟乙烷作為烷基化試劑來製備實例39。此提供5.2 mg(17%)實例39。HPLC(方法E)RT=1.58 min。HPLC(方法G)RT=1.38 min。LCMS觀測值MH+=492.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.75(s,1H),10.67(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J=1.8 Hz,1H),7.57(dd,J=7.9,1.2 Hz,1H),7.40(d,J=6.7 Hz,1H),7.20(t,J=7.9 Hz,1H),6.84(d,J=1.8 Hz,1H),5.20(q,J=9.2 Hz,2H),3.59(s,3H),2.03-1.90(m,1H),0.88-0.69(m,4H)。
實例40
將來自實例36之步驟4之產物(20 mg,0.049 mmol)及碳酸銫(47.7 mg,0.147 mmol)於DMF(0.2 mL)中混合並添加2,2-二甲基環氧乙烷(7.04 mg,0.098 mmol)，之後在60℃下將所得混合物加熱過夜(約16 h)。將反應物冷卻，並直接藉由反相製備型LCMS利用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18,19×200 mm,5 μm粒子；流動相A：5：95乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；流動相B：95：5乙腈：水(具有10 mM 乙酸銨)；梯度：0-100% B經19分鐘，然後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。將含有期望產物之部分合併並經由離心蒸發乾燥。產物(實例40)之產量係13.3 mg(56%)。HPLC(方法E)RT=1.32 min。HPLC(方法G)RT=1.11 min。LCMS觀測值MH+=482.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.72(br.s.,1H),10.63(br.s.,1H),8.58(s,1H),8.49(s,1H),8.04(s,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J=7.9 Hz,1H),7.35(d,J=7.9 Hz,1H),7.17(t,J=7.6 Hz,1H),6.71(s,1H),4.81(br.s.,1H),4.07(s,2H),3.57(s,3H),2.04-1.84(m,1H),1.09(s,6H),0.77(d,J=6.1 Hz,4H)。
實例41
將來自實例36之步驟4之產物(20 mg,0.049 mmol)於乙腈(0.2 mL)中混合，得到漿液並添加DBU(8.10 μl,0.054 mmol)，之後添加丙烯腈(2.236 μl,0.059 mmol)且在rt下將所得漿液攪拌約1 h，然後升溫至60℃過夜(約15 h)。將反應物冷卻，並直接藉由反相製備型LCMS利用以下條件純化：管柱：Waters XBridge C18,19×200 mm,5 μm粒子；流動相A：5：95乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；流動相B：95：5乙腈：水(具有10 mM乙酸銨)；梯度：0-100% B經19分鐘，然後於100% B下保持5分鐘；流速：20 mL/min。將含有期望產物之部分合併並經由離心蒸發乾燥。產物(實例40)之產量係14.6 mg(65%)。HPLC(方法E)RT=1.33 min。HPLC(方法G)RT=1.11 min。LCMS觀測值MH+=463.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.74(s,1H),10.66(s,1H), 8.59(s,1H),8.50(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J=1.8 Hz,1H),7.60(d,J=7.3 Hz,1H),7.38(d,J=7.9 Hz,1H),7.19(t,J=7.6 Hz,1H),6.76(d,J=1.8 Hz,1H),4.46(t,J=6.4 Hz,2H),3.59(s,3H),3.11(t,J=6.4 Hz,2H),2.05-1.92(m,1H),0.77(d,J=5.5 Hz,4H)。
實例42 步驟1
使用如實例32及實例33之製備之步驟1中所述之程序實施步驟1，提供82%產率之呈黃褐色固體形式之期望產物。HPLC(方法N)RT=3.04 min。LCMS MH+ 372。
步驟2
使用如實例32及實例33之製備之步驟2中所述之程序實施步驟2，提供79%產率之期望產物(實例42)。HPLC(方法E)RT=1.33 min。HPLC(方法G)RT=1.08 min。LCMS觀測值MH+=421.2。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.74(s,1H),10.64(s,1H),8.61(d,J=4.3 Hz,1H),8.50(s,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.34(d,J=6.7 Hz,1H),7.26(d,J=7.3 Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),3.89(s,3H),3.58(s,3H),2.79(d,J=4.3 Hz,3H),2.02-1.93(m,1H),0.77 (d,J=6.1 Hz,4H)。
實例43 步驟1
使用如實例32及實例33之製備之步驟1中所述之程序實施步驟1，提供81%產率之呈淺黃色固體形式之期望產物。LCMS MH+ 375。
步驟2
使用如實例31之製備之步驟2中所述之程序實施步驟2，提供67%產率之期望產物(實例43)。HPLC(方法E)RT=1.35 min。HPLC(方法G)RT=1.03 min。LCMS觀測值MH+=424.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.73(s,1H),10.02(s,1H),8.54(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),8.13(br.s.,1H),7.91(s,1H),7.44(d,J=7.9 Hz,1H),7.36(d,J=7.9 Hz,1H),7.18(t,J=7.9 Hz,1H),7.05(br.s.,1H),3.89(s,3H),3.60(s,3H),2.37(s,3H),2.27(s,3H)。
實例44 步驟1
使用如實例32及實例33之製備之步驟1中所述之程序實施步驟1，提供84%產率之呈中褐色固體形式之期望產物。HPLC(方法N)RT=2.88 min。LCMS MH+ 377.3。
步驟2
使用如實例31之製備之步驟2中所述之程序實施步驟1，提供69%產率之期望產物(實例44)。HPLC(方法E)RT=1.31 min。HPLC(方法G)RT=1.16 min。LCMS觀測值MH+=426.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.78(br.s.,1H),10.72(br.s.,1H),8.61(br.s.,1H),8.52(s,1H),8.06(s,1H),7.60(d,J=7.4 Hz,2H),7.32(t,J=7.7 Hz,1H),4.45(s,3H),3.73(s,3H),1.97(br.s.,1H),0.77(d,J=5.0 Hz,4H)。
實例45
步驟1
使用如實例32及實例33之製備之步驟1中所述之程序實施步驟1，提供81%產率之呈灰白色固體形式之期望產物。LCMS MH+ 392.1。
步驟2
使用如實例31之製備之步驟2中所述之程序實施步驟2，提供67%產率之期望產物(實例45)。HPLC(方法E)RT=1.63 min。HPLC(方法G)RT=1.27 min。LCMS觀測值MH+=441.3。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.87(br.s.,1H),10.73(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.92(br.s.,1H),7.83(d,J=7.4 Hz,1H),7.41(d,J=7.1 Hz,1H),7.25(t,J=7.9 Hz,1H),3.64(s,3H),2.73(s,3H),1.99-1.92(m,1H),0.80(d,J=5.7 Hz,4H)。
實例46
利用來自製備12之程序(在步驟4中使用2-氯-5-氟嘧啶替代4-溴-2- 甲基噻吩)及對實例45所概述之程序來製備實例46。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 10.78(br.s.,1H),10.66(s,1H),9.03(d,J=0.9 Hz,1H),8.59(s,1H),8.52(s,1H),8.14-7.93(m,1H),7.56(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.43(dd,J=7.7,1.3 Hz,1H),7.33-7.20(m,1H),3.67(s,3H),2.08-1.88(m,1H),0.83-0.72(m,4H)。LC滯留時間0.68 min[J]。MS(E+)m/z：440(MH+)。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其具有式(I)： 或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R1係視情況經0至7個R1a取代之C1-3烷基；R1a在每次出現時獨立地為氫、氘、F、Cl、Br、CF3或CN，R2係經0至4個R2a取代之C1-6烷基；經0至4個R2a取代之C3-6環烷基；經0至4個R2a取代之C6-10芳基；經0至4個R2a取代之5至14員雜環，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；NR6R6或ORb，R2a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子或1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或一個R2a及另一R2a與其所連接之原子一起組合形成稠合5至6員環，其中該稠環可經0至2個Ra取代；R3係經0至5個R3a取代之-(CH2)r-3至14員碳環；R3a在每次出現時獨立地為氫；=O；鹵基(F)；OCF3；CF3； CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；經0至3個Ra取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至10員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或兩個R3a與其所連接之原子一起組合形成稠環，其中該環選自苯基及5至7員雜環，該雜環包含碳原子及1至4個選自N、S或O之雜原子，該稠環可進一步經Ra取代；R4及R5獨立地為氫；經0至1個Rf取代之C1-4烷基；經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；R6及R11在每次出現時獨立地為氫；經0至3個Rf取代之C1-4烷基；CF3；經0至1個Rf取代之C3-10環烷基；經0至3個Rd取代之(CH)r-苯基；或經0至3個Rd取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；Ra在每次出現時為氫；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；經0至3個Rf取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；-(CH2)r-3至14員碳環；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及 S(O)p之雜原子；Rb在每次出現時為氫；經0至3個Rd取代之C1-6烷基；C1-6鹵代烷基；經0至2個Rd取代之C3-6環烷基；或經0至3個Rf取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或經0至3個Rd取代之(CH2)r-苯基；Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基、經0至3個Rf取代之(CH2)r-C3-6環烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rd在每次出現時獨立地為氫、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Re在每次出現時獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基及經0至3個Rf取代之(CH2)r-苯基；Rf在每次出現時獨立地為氫；鹵基；CN；NH2；OH；C3-6環烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7員雜芳基，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；p係0、1或2；且r係0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、環丙基、環丁基或環己基、環戊基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，在化合價允許時，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；或R2係NR6R6或ORb。
  3. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3係C3-6環烷基或C6-10芳基，每一基團經0至5個R3a取代。
  4. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R4與R5二者皆為氫。
  5. 如請求項1或2之化合物，其具有下式 或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中：R1係經0至7個氘原子取代之C1-3烷基；R2係甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、環丙基、環丁基或環己基、環戊基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，在化合價允許時，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代；或R2係NR6R6或ORb；R2a在每次出現時獨立地為氫；-(CH2)rORb；(CH2)rNR11R11；C1-6鹵代烷基(CF3)；經0至1個Ra取代之-(CH2)r-3至14員碳環；經0至2個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子或1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或一個R2a及另一R2a與其所連接之原子一起組合形成稠合5至6員環，其中該稠環可經0至2個Ra取代；R3a在每次出現時獨立地為氫；鹵基(F)；-(CH2)rORb；經0至3個Ra取代之-(CH2)r-5至7員雜環，其包含碳原子及1至4個選自N、O及S(O)p之雜原子；或-S(O)pRc；R6在每次出現時獨立地為氫、苯基或經0至3個Rf取代之C1-6烷基；R11在每次出現時獨立地為氫、環丙基或經0至1個Rf取代之C1-4烷基；Ra在每次出現時為氫、鹵基、-(CH2)rORb或經0至3個Rf取代 之C1-6烷基；Rb在每次出現時為氫或經0至3個Rd取代之C1-6烷基；Rc係經0至3個Rf取代之C1-6烷基(甲基)；Rd在每次出現時獨立地為氫、鹵基或-OH；Rf在每次出現時獨立地為氫、鹵基、CN、OH或O(C1-6烷基)；p係0、1或2；且r係0、1或2。
  6. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係甲基、乙基、丙基、呋喃基、吡喃基、環丙基、吡啶基、環丁基或環己基，每一基團經0至4個選自R2a之基團取代。
  7. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係NR6R6。
  8. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係ORb。
  9. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R2係選自
  10. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中R3具有式，其中R3aa係經0至3個Ra2取代之C1-6烷基、S(O)pRc2或ORb2；R3ab、R3ac或R3ad獨立地為氫、Cl、F或Br；或R3ab、R3ac或R3ad獨立地為吡唑基、噻唑基、嘧啶基或噁二唑基，每一基團經0至3個Ra2取代；R11在每次出現時獨立地為氫；Ra2在每次出現時獨立地為鹵基、OH或經0至3個Rf2取代之C1-6烷基；Rb2係氫或經0至2個Rd2取代之C1-6烷基；Rc2係經0至3個Rf2取代之C1-6烷基；Rd2在每次出現時獨立地為F或OH，Rf2係鹵基、CN或OH；且p係0至2。
  11. 如請求項10之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3aa係S(O)pCH3或OCH3。
  12. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R3係選自
  13. 如請求項1或2之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受之鹽，其中R1係CH3、C2H5、CD3或CD2CD3。
  14. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療之藥劑，其中該疾病係發炎性或自體免疫性疾病。
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