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WO2024165000A1 - 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途 Download PDF

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Publication number
WO2024165000A1
WO2024165000A1 PCT/CN2024/076002 CN2024076002W WO2024165000A1 WO 2024165000 A1 WO2024165000 A1 WO 2024165000A1 CN 2024076002 W CN2024076002 W CN 2024076002W WO 2024165000 A1 WO2024165000 A1 WO 2024165000A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
alkyl
mmol
pharmaceutically acceptable
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/076002
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
许忻
陈嘉
刘凤涛
周晓波
李强
李鲜妮
郭凤英
张小娟
江湘梅
Original Assignee
上海华汇拓医药科技有限公司
浙江华海药业股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海华汇拓医药科技有限公司, 浙江华海药业股份有限公司 filed Critical 上海华汇拓医药科技有限公司
Publication of WO2024165000A1 publication Critical patent/WO2024165000A1/zh

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and relates to a pyridazine compound, a preparation method and use thereof.
  • Psoriasis is an autoimmune disease, a chronic, recurrent, inflammatory skin disease mediated by the immune system. Its pathogenesis is complex and currently cannot be completely cured.
  • Traditional treatments for psoriasis mainly include topical treatments such as hydrotherapy, phototherapy, Chinese medicine, salicylic acid, as well as glucocorticoids, immunosuppressants, and retinoic acid drugs. Due to the significant efficacy of biological agents (mainly TNF inhibitors and IL inhibitors) and PDE4 small molecule inhibitors in recent years, they have now become the main treatment for psoriasis.
  • Tyrosine Kinase 2 is a non-receptor tyrosine kinase belonging to the Janus kinase (JAK) family and plays an important role in the pathogenesis of psoriasis.
  • JNK Janus kinase
  • the activation of the TH17 pathway mediated by the cytokine IL-23 is considered to be the most important pathway, and the IL-23 signal mainly mediates related effects in cells through the TYK2-JAK2 and STAT3 pathways.
  • the new tyrosine kinase 2 (TYK2) inhibitor can block the activation of TYK2 stimulated by receptors, thereby inhibiting the phosphorylation of STAT1 and STAT3 caused by TYK2, thereby inhibiting the pathogenesis of psoriasis.
  • the present invention provides a pyridazine compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition thereof and use thereof in a drug for preventing and treating diseases related to a TYK2 signaling pathway.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R1 and R2 are independently -C1-3 alkyl, -C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group, wherein the -C1-3 The alkyl, -C 3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclyl is optionally further substituted by one or more substituents selected from -C 1-3 alkyl, -C 1-3 alkyloxy, -C 1-5 alkylacyl and halogen;
  • M is N or CR b ;
  • R b is -H, halogen or C 1-3 alkyl
  • R 5 is a substituted 4-6 membered aryl or 4-6 membered heterocyclic group, wherein the substitution is optionally substituted by one or more R 3 and/or R 4 ;
  • R c is oxo, -C 1-3 alkyl or halogen
  • R 4 is a 5-6 membered heterocyclyl or a 5-6 membered heteroaryl, wherein the 5-6 membered heterocyclyl or the 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more Ra ;
  • Ra is -CN, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyloxy or -C3-4 cycloalkyl; preferably, the -C1-3 alkyl is optionally substituted by one or more F; more preferably , Ra is -CN, -CHF2, methyl, ethyl, trifluoromethyl, -CH(CH3)2 , -OCH3 or cyclopropane .
  • R 5 is a substituted phenyl or a 6-membered heterocyclic group; preferably The dashed line inside the ring indicates that it is a single bond or not;
  • X 1 , X 2 , X 3 or X 4 are independently selected from: N, CH, CR 3 or CR 4 .
  • R 1 is a substituted or unsubstituted -C 1-3 alkyl, -C 3-4 cycloalkyl or 5-membered heterocyclyl, wherein the substitution is optionally substituted by one or more methyl, ethyl or methoxy groups, preferably R 1 is -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -CH 2 CH 2 OCH 3 , cyclopropane,
  • R 2 is substituted or unsubstituted -C 1-3 alkyl, -C 3-4 cycloalkyl or 4-membered heterocyclyl, wherein the substitution is optionally substituted by one or more F, or -C(O)CH 3 ; preferably R 2 is -CH 3 , cyclopropane,
  • M is N or CR b
  • R b is -H
  • R 3 is oxo, -C 1-3 alkylsulfonyl, -C 1-3 alkyloxy or a 5-membered heteroaryl. wherein the -C 1-3 alkyloxy or 5-membered heterocyclic group is optionally substituted by one or more oxygen or F; preferably R 3 is oxo, -OCH 3 , -OCF 3 , -OCH 2 CF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 CHF 2 , -OCH(CH 3 ) 2 , -S(O) 2 CH 3 or
  • R4 is a 5-6 membered heterocyclic group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the heterocyclic ring or heteroaryl ring optionally has 1-3 heteroatoms; preferably, the heteroatom is N; more preferably, R4 is
  • Ra is -CN, -C1-3 alkyl, -C1-3 alkyloxy or -C3-4 cycloalkyl, wherein the -C1-3 alkyl is optionally substituted by one or more F; preferably, Ra is -CN, -CHF2, methyl, ethyl, trifluoromethyl, -CH(CH3)2 , -OCH3 or cyclopropane .
  • the compound of formula II or its pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative has the structure of formula II-1, formula II-2, formula II-3 or formula II-4,
  • L, M, R 1 -R 4 , X 1 -X 4 , Ra , R b and R c are each as described above.
  • the compound of formula II or its pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative has the structure of formula II-5,
  • R 1 is -C 1-3 alkyl
  • R2 is -C3-6 cycloalkyl
  • R 3 is -C 1-3 alkyloxy or -C 3-6 cycloalkyloxy, wherein the -C 1-3 alkyloxy or -C 3-6 cycloalkyloxy is optionally further substituted by one or more substituents selected from -C 1-3 alkyl and halogen;
  • R 4 is a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the 5-6 membered heteroaryl group is optionally substituted by Ra ;
  • Ra is -CN, -CF3 , -C1-3 alkyl, -C3-6 cycloalkyl or 4-6 membered heterocyclic group, wherein the -C1-3 alkyl or -C3-6 cycloalkyl is optionally further substituted by one or more substituents selected from hydrogen, -C1-3 alkyl and halogen.
  • R 1 is -CH 3 .
  • R2 is cyclopropane
  • R 3 is -OCF 3 , -OCH 2 CF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 CHF 2 , -OCH(CH 3 ) 2 or
  • Ra is -CN, -CHF2 , methyl, ethyl, trifluoromethyl, -CH( CH3 ) 2 or cyclopropane.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of formula II, characterized in that it comprises the steps of scheme 1, scheme 2 or scheme 3,
  • L, M, R 1 -R 5 , X 1 -X 4 , Ra , R b and R c are each as described in any one of the first aspect of the present invention.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of at least one compound of formula II of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or additives.
  • the present invention also provides the use of the compound represented by formula II or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition, in the preparation of a drug for preventing and/or treating a disease mediated by TYK2.
  • the disease mediated by TYK2 includes an inflammatory disease or an autoimmune disease; more preferably, the inflammatory disease and the autoimmune disease include psoriasis, inflammatory bowel disease or lupus erythematosus.
  • the present invention also provides a method for treating TYK2-mediated diseases, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound represented by formula II or its pharmaceutically acceptable salt or isotope derivative, or the pharmaceutical composition to a patient in need of such treatment.
  • substituted means that any one or more hydrogens on the designated atom or group are replaced by the selection of the designated group, provided that the normal valence of the designated atom is not exceeded.
  • 2 hydrogens on the atom are replaced.
  • “optional” or “optionally” means that the event or situation described subsequently may or may not occur, and the description includes both the occurrence and non-occurrence of the event or situation.
  • “Optionally substituted” refers to a group with 0, 1, 2 or more substituents. It will be understood by those skilled in the art that for any group containing one or more substituents, these groups will not introduce any sterically impractical, synthetically infeasible and/or inherently unstable substitution or substitution pattern.
  • “optionally substituted aryl” means that the aryl is substituted or unsubstituted, and the description includes both substituted aryl and unsubstituted aryl.
  • the compounds herein encompass within their scope the compounds, their pharmaceutically acceptable salts, and their isotopic derivatives, and the compounds of the present invention also encompass within their scope their stereoisomers, polymorphs, solvates, and prodrugs.
  • stereoisomers herein are intended to encompass within their scope tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereomers, and mixtures thereof.
  • isotopic derivative refers to a derivative in which one or more atoms in a compound are replaced by an isotope thereof (an atom having the same atomic number but an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number predominant in nature).
  • isotopes include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (e.g., 2H , 3H ), isotopes of carbon (e.g., 11C , 13C , and 14C ), isotopes of fluorine (e.g., 18F ), isotopes of nitrogen (e.g., 13N and 15N ), and isotopes of oxygen (e.g., 15O , 17O , and 18O ).
  • the compounds of the present invention include isotopic derivatives of the compounds of the present invention.
  • alkyl or “alkylene” is intended to include both branched and straight-chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms.
  • C 1-10 alkyl (or alkylene) refers to C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 and C 10 alkyl.
  • C 1-6 alkyl means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group can be unsubstituted or substituted so that one or more of its hydrogens are replaced by another chemical group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, tert-butyl), pentyl (e.g., n-pentyl, isopentyl, neopentyl), hexyl (e.g., n-hexyl, isohexyl), and the like.
  • C 1-3 alkyl refers to an alkyl group containing 1 to 3 carbon atoms, specifically methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • C 1-3 deuterated alkyl refers to methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • deuterated methyl groups include CD 3 , CHD 2 , and CH 2 D.
  • halo or halogen refers to chlorine, bromine, fluorine and iodine.
  • haloalkyl refers to a substituted alkyl group having one or more halogen substituents.
  • fluoromethyl includes CF3 , CHF2 , CH2F .
  • alkyloxy refers to a substituent formed by linking an alkyl group as defined herein and an oxygen atom.
  • C1-3 alkoxy refers to an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy.
  • haloalkoxy and “halogen-substituted alkoxy” have the same meaning and refer to an alkoxy group having one or more halogen substituents.
  • fluoromethoxy includes OCF3 , OCHF2 , OCH2F .
  • cycloalkyl refers to a cyclized alkyl group, including a monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system, wherein the ring of the monocyclic, bicyclic or polycyclic ring system does not contain an aromatic ring.
  • the cycloalkyl group can be independently unsubstituted or substituted with one or more substituents described herein.
  • C3-6 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing 3 to 6 carbon atoms.
  • heterocycle or “heterocyclyl” has the same meaning and refers to any ring structure (saturated, unsaturated or aromatic) containing at least one ring heteroatom (e.g., nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom).
  • Heterocycle includes "aliphatic heterocycle” and "aromatic heterocycle”.
  • the heterocyclic group is a 4-6 membered heterocyclic group, examples of which include, but are not limited to, furanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, isoquinolinyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, methylenedioxyphenyl, morpholinyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-onyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyri
  • alicyclic or "alicyclic group” has the same meaning and refers to a heterocyclic compound without aromatic characteristics, for example, oxetane, azetidine, pyrrolidinyl, 2H-pyrrolyl, tetrahydrofuranyl.
  • aromatic heterocycle refers to heterocyclic compounds with aromatic characteristics, including single heterocyclic aromatic groups and fused heterocyclic aromatic groups.
  • the monocyclic heteroaryl group can be a 5-6 membered heteroaryl group that can contain 1-4 heteroatoms, such as pyrrole, furan, thiophene, thiazole, isothiazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine.
  • 1-4 heteroatoms such as pyrrole, furan, thiophene, thiazole, isothiazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine.
  • Typical 5-6 membered heteroaryl groups include, but are not limited to, 2- or 3-thienyl; 2- or 3-furanyl; 2- or 3-pyrrolyl; 2-, 4- or 5-imidazolyl; 3-, 4- or 5-pyrazolyl; 2-, 4- or 5-thiazolyl; 3-, 4- or 5-isothiazolyl; 2-, 4- or 5-oxazolyl; 3-, 4- or 5-isoxazolyl; 3- or 5-1,2,4-triazolyl; 4- or 5-1,2,3-triazolyl; tetrazolyl; 2-, 3- or 4-pyridyl; 3- or 4-pyridazinyl; 3-, 4- or 5-pyrazinyl; 2-pyrazinyl; 2-, 4- or 5-pyrimidinyl.
  • the fused heterocyclic aromatic group can be a tricyclic or bicyclic ring, such as benzooxazole, benzodiazole, benzothiazole, benzimidazole, benzothiophene, methylenedioxyphenyl, quinoline, isoquinoline, naphthyridine, indole, benzofuran, purine, benzofuran, deazapurine or indolizine.
  • the aromatic ring of the "heteroaryl” group may be substituted at one or more ring positions with substituents as described above, for example, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, hydroxycarbonyl, alkylcarbonyl, alkylaminocarbonyl, arylalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, alkylthiocarbonyl, phosphate, phosphonate, cyano, amino (including alkylamino, diamino) and diamino.
  • substituents as described above, for example, halogen, hydroxy, alkoxy, alkylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, alkoxycarbony
  • the invention also includes but is not limited to alkylamino, arylamino, diarylamino and alkylarylamino), acylamino (including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carbamoyl and ureido), amidino, imino, mercapto, alkylthio, arylthio, hydroxythiocarbonyl, sulfate, alkylsulfinyl, sulfonate, sulfamoyl, sulfonamido, nitro, trifluoromethyl, cyano, azido, heterocyclic, alkylaryl, or aromatic or heteroaromatic groups, wherein the aryl group may also be fused or bridged with a non-aromatic alicyclic or heterocyclic ring to form Polycyclic (eg tetralin).
  • acylamino including alkylcarbonylamino, arylcarbonylamino, carb
  • pharmaceutically acceptable salts and “pharmaceutically acceptable salts” are interchangeable and include pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salt” refers to a salt formed with an inorganic acid or organic acid that retains the biological effectiveness of the free base without other side effects.
  • Inorganic acid salts include hydrochlorides, hydrobromides, etc.; organic acid salts include formate, acetate, etc.
  • the compound of the present invention contains at least one nitrogen atom capable of forming a salt, it can be converted into a corresponding salt by reacting with a corresponding organic acid or inorganic acid in an organic solvent such as acetonitrile or tetrahydrofuran.
  • organic acids include formic acid and acetic acid
  • typical inorganic acids include hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound as described above and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or additives.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention can be prepared in any form, such as granules, powders, tablets, coated tablets, capsules, pills, syrups, drops, solutions, suspensions and emulsions, or sustained-release preparations of active ingredients, wherein examples of capsules include hard or soft gelatin capsules, and granules and powders can be non-effervescent or effervescent forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically or physiologically acceptable carriers, which are suitably formulated for administration.
  • the pharmaceutically or physiologically acceptable carrier may be one or more of saline, autoclaved water, Ringer's solution, buffered saline, glucose, alcohol, honey, mannitol, sorbitol, dextrin, lactose, caramel, gelatin, calcium sulfate, magnesium stearate, talc, kaolin, glycerol, tween, agar, calcium carbonate, calcium bicarbonate, surfactants, cyclodextrin and its derivatives, phospholipids, phosphates, starch and its derivatives, silicon derivatives, cellulose and its derivatives, pyrrolidones, polyethylene glycols, acrylic resins, phthalates, acrylic acid copolymers, trimellitic acid esters.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include pharmaceutically or physiologically acceptable additives, such as diluents, lubricants, binders, glidants, disintegrants, sweeteners, flavoring agents, wetting agents, dispersants, surfactants, solvents, coating agents, foaming agents, or aromatics.
  • pharmaceutically or physiologically acceptable additives such as diluents, lubricants, binders, glidants, disintegrants, sweeteners, flavoring agents, wetting agents, dispersants, surfactants, solvents, coating agents, foaming agents, or aromatics.
  • Examples of diluents that can be used include, but are not limited to, lactose, sucrose, starch, salt, mannitol, and dicalcium phosphate;
  • examples of lubricants include, but are not limited to, talc, starch, magnesium or calcium stearate, lycopodiol, and stearic acid;
  • examples of binders include, but are not limited to, microcrystalline cellulose, tragacanth gum, glucose solution, acacia mucilage, gelatin solution, sucrose, and starch paste;
  • examples of glidants include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide;
  • examples of disintegrants include, but are not limited to, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, alginic acid, corn starch, potato starch, bentonite, methylcellulose, agar, and carboxymethylcellulose;
  • examples of sweeteners include, but are not limited to, sucrose, lactose, mannose,
  • alcohol and artificial sweeteners such as sodium cyclamate and saccharin, and any number of spray-dried flavoring agents
  • flavoring agents include, but are not limited to, natural flavoring agents extracted from plants, such as fruits, and tastier compounds, such as, but not limited to, mint and methyl salicylate
  • wetting agents include, but are not limited to, propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
  • composition of the present invention can be administered by various routes according to conventional methods, including oral, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathoracic, transdermal, nasal, inhalation, rectal, ocular and subcutaneous administration.
  • TYK2 inflammatory diseases or autoimmune diseases through TYK2, such as psoriasis, inflammatory bowel disease or lupus erythematosus.
  • the general dosage range of the compounds provided by the present invention is about 0.05 mg/kg to 1000 mg/kg per day, preferably about 1 mg/kg to 100 mg/kg, and more preferably about 1 to 50 mg/kg.
  • the dosage range of the pharmaceutical composition is calculated based on the amount of the above-mentioned compound contained therein.
  • the first step is the synthesis of 4-bromo-2-(isopropoxy)-1-nitrobenzene (1e-2)
  • compound 2 can be obtained by replacing 1e-3 with 1-isopropyl-1H-pyrazol-4-ylboronic acid pinacol ester.
  • compound 3 can be obtained by replacing 1e-2 with 4-bromo-2-(2,2-difluoroethoxy)-1-nitrobenzene and replacing 1e-3 with 1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-ylboronic acid pinacol ester.
  • Step 1 Synthesis of 1-acetylazetidine-3-carboxylic acid methyl ester (4c-2)
  • the first step is the synthesis of 5′-methoxy-2-oxo-2H-[1,2′-bipyridine]-3-carboxylic acid methyl ester (5c)
  • the first step is the synthesis of 4-bromo-2-(methylsulfonyl)-1-nitrobenzene (6e-2)
  • Example 7 The preparation method of Example 7 refers to Example 6.
  • Example 8 The preparation method of Example 8 refers to Example 6.
  • Example 9 The preparation method of Example 9 refers to Example 1.
  • the first step is the synthesis of 2-(5-bromo-2-nitrophenyl)isothiazolidine 1,1-dioxide (10e-3)
  • Step 7 2-(4,6-dichloropyridazine-3-yl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole (10d)
  • Example 11 The preparation method of Example 11 refers to Example 10.
  • Example 12 The preparation method of Example 12 refers to Example 10.
  • Example 13 The preparation method of Example 13 refers to Example 10.
  • Example 14 The preparation method of Example 14 refers to Example 1.
  • Example 15 The preparation method of Example 15 refers to Example 1.
  • Example 16 The preparation method of Example 16 refers to Example 1.
  • Example 17 The preparation method of Example 17 refers to Example 1.
  • Example 18 The preparation method of Example 18 refers to Example 4.
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against TYK2JH2 pseudokinase.
  • the drug concentrations in the plasma of rats at different times after oral and intravenous administration of the compounds of the present invention were determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LS/MS/MS) and the relevant pharmacokinetic parameters were calculated to evaluate the pharmacokinetic properties of the compounds of the present invention in rats.
  • LS/MS/MS liquid chromatography-tandem mass spectrometry
  • Blood was collected through the eye socket before administration and 5 minutes, 15 minutes, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours and 24 hours after administration. 0.2 milliliters (mL) of blood was collected each time, placed in an anticoagulant tube, mixed, and stored in a -20°C refrigerator for later use.
  • Liquid chromatography-tandem mass spectrometry was used to determine the content of the compounds in rat whole blood.
  • VSS Volume of distribution at steady state
  • the Caco-2 cell line was obtained from the Cell Resource Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences.
  • the density is 1.0-2.0 ⁇ 10 5 cells/cm2 and culture for 15-28 days before use, with the medium changed every 1-3 days.
  • Transport buffer 1 HBSS containing 10 mM Hepes is used as the buffer for the receiving solution and the drug solution of the control compound and the test compound.
  • Transport buffer 2 Transport buffer 1 containing 0.002% Tween-80 was used as the buffer for the administration of the test compound.
  • Transport buffer 3 Transport buffer 1 containing 1% bovine serum albumin is used as the receiving buffer for the test compound.
  • test compound (BMS-986165, compound 1, compound 2) was diluted to a 2 ⁇ M test solution with the corresponding transport buffer.
  • the final content of the organic reagent in the incubation system was less than 1%.
  • dCr/dt is the cumulative concentration of the compound in the receiving chamber as a function of time ( ⁇ M/s);
  • Vr is the volume of the solution at the receiving end (0.075 mL at the apical end and 0.25 mL at the basolateral end);
  • A is the surface area, i.e., the cell monolayer membrane area is 0.0804 cm 2 ;
  • C0 is the initial concentration at the administration end ( ⁇ M).
  • Vd is the volume of the dosing end (0.075 mL at the apical end and 0.25 mL at the basal end);
  • Cd and Cr are the final concentrations of the transported compound in the dosing end and the receiving end, respectively.
  • the fluorescence value of Caco-2 cell monolayer was calculated using the following formula:
  • RFU APical and RFU Basolateral are the fluorescence intensities of Lucifer Yellow measured at the apical and basal ends, respectively, and VAPical and VBaolateral refer to the volumes of 0.075 mL and 0.25 mL at the apical and basal ends, respectively.
  • %Lucifer Yellow ⁇ 1.5% indicates that the monolayer cell membrane is intact. For individual cases where %Lucifer Yellow > 1.5%, if the Papp value is close to other parallels, the final data can be adopted based on scientific judgment.
  • Example Compound 1 and Compound 2 were not efflux transporter substrates and had better permeability than BMS-986165
  • mice 8-week-old female BALB/c mice were purchased, with an average body weight of 20g.
  • the experiment began after the mice adapted for 3 days, and the experiment was divided into four groups: normal control group, model group, example compound group and positive drug group (BMS-986165), with 5-8 mice in each group.
  • the mice in the model group, example compound group and positive drug group were anesthetized with intraperitoneal injection of sodium pentobarbital (80mg/kg), and after depilation of the back, 62.5mg of 5% imiquimod cream was evenly applied once a day, and the normal control group was applied with an equal amount of vaseline.
  • the example compound group (10mg/kg) was given intragastric administration at 10mL/kg once a day; the normal control group was given intragastric administration at the same time.
  • the model group was gavaged with an equal amount of pure water for 7 consecutive days. The specific design is shown in Table 5.
  • NA indicates a blank entry.
  • mice 29 female BALB/c mice, 8 weeks old. All mice were purchased from Beijing Weitonglihua Laboratory Animal Technology Co., Ltd., license number SCXK (Shanghai) 2017-0011, animal certificate number: 20170011003865.
  • the specific administration is carried out according to the administration plan.
  • mice were observed every day, and digital photography was used to score the erythema, scaling, and infiltration degree of the skin lesions of mice according to the psoriasis area and severity index (PASI) scoring standard (0: none; 1: mild; 2: moderate; 3: severe; 4: extremely severe), and the changes in skin lesions of mice in each group were observed.
  • PASI psoriasis area and severity index
  • mice in the model control group After 5 days of applying imiquimod to the back skin of mice, the back skin lesions of mice in the model control group were thickened and infiltrated significantly, a large number of plaque-like scales appeared, and the skin turned red. The erythema and scales of the skin lesions of mice in the Example Compound 2 group were significantly reduced, and the infiltration was alleviated.
  • the PASI scores of mice in the model control group continued to increase with the number of days, and the PASI scores of the Example Compound 2 group were 1.34 and 1.73, respectively. The scores began to decrease significantly, and the effect was excellent.
  • the purpose of this experiment is to test the acute toxicity of the example compounds on mice.
  • ICR mice SPF grade, 6-8 weeks old, half male and half female, were purchased from Shanghai Xipu-Bikai Experimental Animal Co., Ltd., license number SCXK (Shanghai) 2018-0006, animal certificate number: 20180006010983.
  • ICR mice were given a single dose of the compound at different doses of 300 mg/kg, 600 mg/kg, and 1000 mg/kg. After a single dose, the animals were observed for 14 consecutive days, and the animal deaths, poisoning reactions, weight changes, diet, appearance, behavior, etc. were recorded. At the end point, the animals were dissected, and the organs were removed for histopathological examination and related hematological examinations.
  • the maximum tolerated dose (MTD) of Example Compound 2 is greater than 1000 mg/kg. Compared with the mice in the control group, the mice in the drug administration group showed no abnormalities in body weight and behavior within 14 days from the date of administration, and no obvious abnormalities were found in related hematology. No toxic effects of the relevant Example compounds were found in pathological examinations, indicating that Example Compound 2 of the present invention has good safety and can be safely tolerated by animals.
  • the purpose of this experiment is to test the long-term toxic effects of the example compounds on mice.
  • ICR mice SPF grade, 6-8 weeks old, half male and half female, were purchased from Shanghai Xipu-Bikai Experimental Animal Co., Ltd., license number SCXK (Shanghai) 2018-0006, animal certificate number: 20180006010983.
  • ICR mice were given different doses of the compound, at doses of 100 mg/kg, 500 mg/kg and 800 mg/kg.
  • the drug was administered once a day for 14 consecutive days, during which the animal deaths, poisoning reactions, weight changes, diet, appearance, behavior, etc. were recorded.
  • the animals were dissected, organs were removed, and histopathological examinations and related hematological examinations were performed.
  • Example Compound 2 The no-toxicity event level (NOAEL) of Example Compound 2 was greater than 500 mg/kg. Compared with the mice in the control group, the mice in the drug-treated group showed no abnormalities in body weight and behavior within 14 days from the date of drug administration, and no obvious abnormalities were found in related hematology. No toxic effects of the related Example compounds were found in pathological examinations, indicating that Example Compound 2 of the present invention has good safety and can be safely tolerated by animals.
  • NOAEL no-toxicity event level
  • any of the embodiments described above can be combined with any one or more of these embodiments, as long as the combination is not mutually exclusive.
  • a use for treating indications as disclosed herein or one or more symptoms thereof and a use for preparing a medicine for treating indications as disclosed herein or one or more symptoms thereof, the scope of which is equivalent to any embodiment disclosed above, or any combination of embodiments that are not mutually exclusive.
  • the methods and uses can use any device disclosed herein, or any combination of devices that are not mutually exclusive, or use any pharmaceutical preparation disclosed herein, or any combination of pharmaceutical preparations that are not mutually exclusive.

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Abstract

提供了式(Ⅱ)所示的哒嗪类化合物、其制备方法和用途。具体提供了所述化合物或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗TYK2介导的疾病的药物中的用途。

Description

一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途。
背景技术
银屑病属于自身免疫系统疾病，是由免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其发病机制复杂，目前无法彻底治愈。银屑病的传统疗法主要包括水疗、光疗、中药、水杨酸类等外用治疗方法，以及糖皮质激素、免疫抑制剂和维A酸类药物。由于生物制剂(主要为TNF剂抑制剂和IL抑制剂)和PDE4小分子抑制剂近年来的疗效显著，现已成为银屑病的主要治疗用药。
酪氨酸激酶2(Tyrosine Kinase 2，TYK2)是一种非受体酪氨酸激酶，属于Janus激酶(JAK)家族，在银屑病发病机制上起到重要作用。现有研究认为，部分适应性免疫系统的过度激活是银屑病发病的核心，在银屑病的发病过程中，多种免疫细胞和细胞因子共同导致下游角质细胞增殖，增加血管生成、促进内皮黏附分子的表达，同时激活的免疫细胞浸润到病变皮肤，最终形成银屑病。细胞因子IL-23介导的TH17途径的激活被认为是最主要的途径，而IL-23信号主要通过TYK2-JAK2和STAT3通路在细胞内介导相关效应。新型酪氨酸激酶2(Tyrosine Kinase 2,TYK2)抑制剂可以阻断受体刺激的TYK2的激活，从而抑制TYK2引起的STAT1和STAT3的磷酸化，从而抑制银屑病的发病过程。
本发明提供一类哒嗪化合物、其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在预防和治疗与TYK2信号通路有关疾病药物中的用途。
发明内容
本发明第一方面提供一种通式(Ⅱ)所示的化合物或其可药用盐，
其中R1和R2分别独立为-C1-3烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述的-C1-3 烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环基任选地进一步被选自-C1-3烷基、-C1-3烷基氧基、-C1-5烷基酰基和卤素中的一个或多个取代基所取代；
M为N或CRb；
Rb为-H、卤素或C1-3烷基；
L为键、C1-3亚烷基、-NHC(＝O)-或-C(＝O)-；
R5为取代的4-6元芳基或4-6杂环基，所述取代为任选地被一个或多个R3和/或R4取代；
R3为氧代(＝O)、-C1-3烷基氧基、-C1-3烷基磺酰基或4-6元杂环基，其中所述的-C1-3烷基氧基或4-6元杂环基任选地被一个或者多个Rc取代；
Rc为氧代、-C1-3烷基或者卤素；
R4为5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中5-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被一个或者多个Ra取代；
Ra为-CN、-C1-3烷基、-C1-3烷基氧基或-C3-4环烷基；优选地，所述的-C1-3烷基任选地被一个或者多个F取代；更优选地Ra为-CN、-CHF2、甲基、乙基、三氟甲基、-CH(CH3)2、-OCH3或环丙烷基。
在本发明的一些实施方式中，R5为取代的苯基或6元杂环基；优选为环内的虚线表示其为一个单键或者没有；
X1，X2，X3或X4分别独立选自：N，CH，CR3或CR4。
在本发明的一些实施方式中，R1为取代或非取代的-C1-3烷基、-C3-4环烷基或5元杂环基，所述取代为任选地被一个或多个甲基、乙基或甲氧基取代，优选地R1为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、环丙烷基、
在本发明的一些实施方式中，R2为取代或非取代的-C1-3烷基、-C3-4环烷基或4元杂环基，所述取代为任选地被一个或多个F、或-C(O)CH3取代；优选地R2为-CH3、环丙烷基、
在本发明的一些实施方式中，M为N或CRb，Rb为-H。
在本发明的一些实施方式中，L为键、-C(＝O)-或-NHC(＝O)-。
在本发明的一些实施方式中，R3为氧代、-C1-3烷基磺酰基、-C1-3烷基氧基或5元杂 环基，其中所述的-C1-3烷基氧基或5元杂环基任选地被一个或者多个氧或者F取代；优选地R3为氧代、-OCH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-S(O)2CH3或
R4为5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳环上任选有1-3个杂原子；优选地，所述杂原子为N；更优选地，R4为
Ra为-CN、-C1-3烷基、-C1-3烷基氧基或-C3-4环烷基，其中所述的-C1-3烷基任选地被一个或者多个F取代；优选地，Ra为-CN、-CHF2、甲基、乙基、三氟甲基、-CH(CH3)2、-OCH3或环丙烷基。
在本发明的一些实施方式中，式Ⅱ所述化合物或其可药用盐或同位素衍生物，其具式Ⅱ-1、式Ⅱ-2、式Ⅱ-3或式Ⅱ-4结构，
其中L、M、R1-R4、X1-X4、Ra、Rb和Rc各自如前所述。
在本发明的一些实施方式中，式Ⅱ所述化合物或其可药用盐或同位素衍生物，其具式Ⅱ-5结构，
其中R1为-C1-3烷基；
R2为-C3-6环烷基；
R3为-C1-3烷基氧基或-C3-6环烷基氧基，其中所述的-C1-3烷基氧基或-C3-6环烷基氧基任选地进一步被选自-C1-3烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；
R4为5-6元杂芳基，其中所述的5-6元杂芳基任选地被Ra取代；
Ra为-CN、-CF3、-C1-3烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述的-C1-3烷基或-C3-6环烷基任选地进一步被选自氢原子、-C1-3烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的一些实施方式中，R1为-CH3。
在本发明的一些实施方式中，R2为环丙烷基。
在本发明的一些实施方式中，R3为-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2或
在本发明的一些实施方式中，
R4为
Ra为-CN、-CHF2、甲基、乙基、三氟甲基、-CH(CH3)2或环丙烷基。
在本发明的一些实施方式中，本发明的化合物或其可药用盐，选自如下化合物或其可药用盐：

本发明另一方面提供了式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括方案一、方案二或方案三步骤，
方案一：当R5为时，
方案二：当R5为R3为氧代时，
方案三：当L为键，R1为R5为时，
其中L、M、R1-R5、X1-X4、Ra、Rb和Rc各自如本发明第一方面任一项所述。
本发明还提供一种药物组合物，包括治疗有效量的至少一个本发明的式Ⅱ所示化合物或其可药用盐，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
本发明还提供式Ⅱ所示化合物或其可药用盐，或者所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗TYK2介导的疾病的药物中的用途。优选地，所述TYK2介导的疾病包括炎性疾病或自身免疫性疾病；更优选地，所述炎性疾病和自身免疫疾病包括银屑病、炎症性肠病或红斑狼疮。
本发明还提供治疗TYK2介导的疾病的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式Ⅱ所示化合物或其可药用盐或同位素衍生物，或者所述的药物组合物。
定义和说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化 学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。
术语“被取代的”是指所指定原子或基团上的任一个或多个氢被指定基团的选择替代，条件为不超过所指定原子的正常价态。当取代基是氧代或酮基(即＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。
取代基和/或变量的组合仅在这些组合产生稳定化合物或可用的合成的中间体时才允许。稳定化合物或稳定结构是指足够稳定以经受自反应混合物以有用的纯度分离出并随后配制成有效治疗药物的化合物。
在本发明中，“任选”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。“任选被取代”是指具有0个、1个、2个或更多个取代基的基团。本领域技术人员应理解，对于含有一或多个取代基的任何基团而言，这些基团不会引入任何立体上不合实际、合成上不可行和/或固有地不稳定的取代或取代模式。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
除非具体指明，否则本文中化合物在其范围内涵盖化合物、其可药用盐及其同位素衍生物，本发明化合物在其范围内还涵盖其立体异构体、多晶型物、溶剂合物和前药。
除非具体指明，否则本文中立体异构体在其范围内涵盖互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式。
术语“同位素衍生物”指化合物中一个或多个原子被其同位素(具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子)替代的衍生物。同位素的实例包括但不限于，氢的同位素(例如2H、3H)、碳的同位素(例如11C、13C及14C)、氟的同位素(例如18F)、氮的同位素(例如13N及15N)、氧的同位素(例如15O、17O及18O)。本发明化合物包括本发明化合物的同位素衍生物。
术语“烷基”或”亚烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。 例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)是指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，从而使它的一或多个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、己基(例如，正己基、异己基)等。术语“C1-3烷基”是指包含1至3个碳原子的烷基，具体指甲基、乙基、正丙基及异丙基。
术语“氘代烷基”是指烷基中的一或多个氢被氘替代，C1-3氘代烷基指一或多个氢被氘替代的甲基、乙基、正丙基及异丙基，例如氘代甲基包括CD3，CHD2，CH2D。
术语“卤素(halo或halogen)”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的被取代的烷基。例如，“氟代甲基”包括CF3、CHF2、CH2F。
术语“烷氧基”(alkyloxy)是指本文所定义的烷基和氧原子连接形成的取代基。C1-3烷氧基指包含1至3个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
术语“卤代烷氧基”和“卤素取代的烷氧基”具有相同含义，是指具有一或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“氟代甲氧基”包括OCF3、OCHF2、OCH2F。
术语“烷基酰基”是指-C(＝O)-烷基，例如，甲基酰基、乙基酰基等。术语“C1-5烷基酰基”是指-C(＝O)-C1-5烷基。
术语“烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-烷基，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-丙基磺酰基等。术语“C1-3烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-C1-3烷基。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环体系，其中单环、二环或多环体系的环不包含芳香环。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
C3-6环烷基是指包含3至6个碳原子的环烷基。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环”或“杂环基”具有相同的含义，是指包含至少一个环杂原子(例如，氮原子、氧原子或硫原子)的任何环结构(饱和的、不饱和的或芳族的)。杂环包括“脂杂环”和“芳杂环”。
在本发明的一些实施例中，杂环基为4-6元杂环基，其实例包括但不限于，呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异喹啉基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、恶唑烷基、恶唑基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、 1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、1,2,4-恶二唑5(4H)-酮基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四唑基、噻吩基、四氢噻吩、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷。术语“脂杂环”或“脂杂环基”具有相同的含义，是指没有芳香特征的杂环化合物，例如，氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷基、2H-吡咯基、四氢呋喃基。
术语“芳杂环”、“芳杂环基”、“杂芳环”或“杂芳环基”具有相同的含义，是指有芳香特征的杂环化合物，包括单杂环芳基和稠杂环芳基。所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，氮原子可以被取代或不被取代，氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)，芳杂环中硫和氧原子的总数不超过1。
在本发明的一些实施方式中，单杂环芳基可以是5-6元杂芳基可以包含1-4个杂原子，例如吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
典型的5-6元杂芳基包括但不限于，2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-异噻唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异唑基；3-或5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-哒嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。
在本发明的一些实施方式中，稠杂环芳基可以是三环、二环，例如苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或中氮茚。
“杂芳基”的芳环可以在一个或多个环位置上被上文所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羟基羰基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、羟基硫代羰基、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族基团或杂芳族基团，其中芳基基团也可以与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成 多环(例如四氢萘)。
术语“药用盐”和“药用可接受的盐”、“药学上可接受的盐”可互换，其包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐等；有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐等。
在本发明的化合物分子中包含至少一个可成盐的氮原子时，可以通过在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃中与相应的有机酸或无机酸反应，从而转化为相应的盐。典型的有机酸有甲酸、乙酸，典型的无机酸有盐酸、氢溴酸。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述至少一个化合物以及任选一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
本发明所提供的药物组合物可以制备为任何形式，例如颗粒、粉末、片剂、包衣片剂、胶囊、药丸、糖浆、滴剂、溶液、混悬剂和乳剂，或者活性成分的缓释制剂，其中胶囊剂的实例包括硬或软明胶胶囊剂，颗粒剂和粉剂可以是非泡腾或泡腾形式。
本发明的药物组合物可进一步包括一种或多种医药或生理上可接受的载体，这些载体将适当配制以便于给药。例如，医药或生理上可接受的载体可以是盐水、热压水、林格氏液、缓冲盐水、葡萄糖、醇、蜂蜜、甘露醇、山梨醇、糊精、乳糖、焦糖、明胶、硫酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、高岭土、甘油、吐温、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、环糊精及其衍生物、磷脂类、磷酸盐类、淀粉类及其衍生物、硅衍生物、纤维素类及其衍生物、吡咯烷酮类、聚乙二醇类、丙烯酸树脂类、酞酸酯类、丙烯酸共聚物、苯三酸酯类中的一种或几种。
本发明的药物组合物还可以包括医药或生理上可接受的添加剂，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、甜味剂、矫味剂、湿润剂、分散剂、表面活性剂、溶剂、涂层剂、发泡剂、或芳香剂。
可以使用的稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、盐、甘露糖醇和磷酸二钙；润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、镁或钙的硬脂酸盐、石松子和硬脂酸；粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅；崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素；甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露糖 醇和人工甜味剂，例如环磺酸钠和糖精，和任意数量的喷雾干燥矫味剂；矫味剂的实例包括但不限于从植物提取的天然矫味剂,例如果实，和味道较好的化合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯；湿润剂的实例包括但不限于丙二醇一硬脂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、二甘醇一月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。
本发明的药物组合物可以根据传统方法来通过各种途径给药，包括口服、静脉内、动脉内、腹腔内、胸腔内、透皮、鼻腔、吸入、直肠、眼部和皮下导入。
经药理实验验证，本发明所提供的化合物或者药物组合物可通过TYK2治疗炎性疾病或自身免疫性疾病，所述炎性疾病和自身免疫疾病例如银屑病、炎症性肠病或红斑狼疮。
本发明所提供的化合物一般的剂量范围为约每天0.05mg/kg至1000mg/kg，优选为约1mg/kg至100mg/kg，更优选为约1至50mg/kg，药物组合物的剂量范围为以其含有的上述化合物的量来计算。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，例如以下缩写的含义如下：

具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，这些方案是说明性的，并不以任何方式限制本发明。对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的范围内。
化合物的制备方法
实施例1
6-(环丙烷甲酰胺)-4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-异丙氧基苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(1)

第一步4-溴-2-(异丙氧基)-1-硝基苯(1e-2)的合成
取一个三口瓶，加入1e-1(10g，45mmol)，异丙醇(10.9g，181mmol)，碳酸铯(29.2g，90mmol)，DMF(200mL)。反应液于70℃反应4小时。过滤，滤液加水稀释，EA萃取，浓缩。过flash柱子得到产物1e-2(10g)。
第二步1-乙基-4-(3-异丙氧基-4-硝基苯基)吡唑(1e-4)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物1e-2(10g，38mmol)，碳酸钾(10g，77mmol)，1e-3(12.6g，57mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.7g，3.8mmol)。二氧六环(200mL)，水(20mL)。置换氮气，反应液于110℃反应6小时。浓缩。过flash柱子得到产物1e-4(9.5g)。
LCMS:276.1(M+1)
第三步1-乙基-4-(3-异丙氧基-4-氨基苯基)吡唑(1e)的合成
取一个单口瓶，依次加入化合物1e-4(9.5g，34mmol)，Fe(9.5g，170mmol)，NH4Cl(9.1g，170mmol)，乙醇/水(200/50mL)。反应液于80℃反应1小时。抽滤， DCM洗。合并有机相，浓缩。得到化合物1e(8.3g)。
LCMS:246.1(M+1)
第四步4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂(1a)的合成
冰水浴条件下将化合物4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(1a)(20g，96.62mmol)溶解在乙腈/水(50mL/7.6mL)中，向体系中加入溴化锂(25.2g，289.86mmol)与N,N-二异丙基乙胺(289.86mmol，47.8mL)，室温反应3h。反应完全后，过滤，再用乙腈洗涤滤饼两次，干燥后得化合物1b(19.6g)。
第五步4,6-二氯哒嗪-3-羰基氯(1c)的合成
将化合物1b(15.6g，80.3mmol)溶解在二氯甲烷溶液中，冰水浴条件下加入草酰氯(8.71mL，110.81mmol)和两滴N,N-二甲基甲酰胺，室温反应2h。反应完全后，无需处理直接进行下步反应。
第六步4,6-二氯-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(1d)的合成
将甲胺盐酸盐(10.31g，150.2mmol)溶解于二氯甲烷溶液中，冰水浴条件下加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(33.5mL，224.8mmol)，搅拌反应10分钟。待溶液澄清后，将其滴加入到化合物1c(16.6g，78.4mmol)的二氯甲烷溶液中(保持内温10℃以下)，室温继续反应1h。反应完全后，加氯化铵水溶液淬灭反应，经水洗涤两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，flash柱纯化(DCM/EA，0～20％)得化合物1d(7g)。
第七步6-氯-4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-异丙氧基苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(1f)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物1d(17g，82.5mmol)，1e(13g，55.0mmol)，THF(500mL)。置换氮气，冰水浴滴加HMDSLi(165mL，165mmol)，反应液于室温反 应4小时。加入饱和氯化胺水溶液淬灭，EA萃取，有机相浓缩。过flash柱子，PE∶EA＝3∶1打浆，抽滤旋干得到产物1f(17g)。
LCMS(ESI-MS)m/z：415.0(M+H+).
第八步6-(环丙烷甲酰胺)-4-((4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-异丙氧基苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(1)的合成
取一封管，依次加入化合物1f(7.5g，18mmol)，环丙酰胺(3.8g，45mmol)，Pd(OAc)2(806mg，3.6mmol)，Xantphos(4.2g，7.2mmol)，碳酸铯(11.7g，36mmol)，dioxane(100mL)。置换氮气，反应液于120℃反应2小时。冷却，抽滤，DCM/MeOH＝10∶1洗两次滤饼，合并滤液浓缩。过flash柱子，EA打浆，抽滤，水洗一次，乙腈洗一次，旋干得到化合物1(6.5g)。
LCMS(ESI-MS)m/z：464.0(M+H+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，10.66(s，1H)，9.06(t，J＝4.9Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.32(dd，J＝5.0，3.2Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，4.70(p，J＝6.0Hz，1H)，4.13(q，J＝7.3Hz，2H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.12-2.01(m，1H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25(d，J＝6.0Hz，6H)，0.81-0.78(m，2H)，0.61-0.58(m，2H).
实施例2
6-(环丙烷甲酰胺)-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-异丙氧基苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(2)
参考实施例1的合成方法，以1-异丙基-1H-吡唑-4-基硼酸频那醇酯替代1e-3可得化合物2。
LCMS(ESI-MS)m/z：478.0(M+H+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，10.65(s，1H)，9.05(d，J＝5.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.20(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，4.71(p，J＝6.1Hz，1H)，4.47(p，J＝6.7Hz，1H)，2.83(d，J＝4.8Hz，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，6H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)，0.87-0.69(m，4H).
实施例3
6-(环丙烷甲酰胺)-4-((4-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(3)
参考实施例1的合成方法，以4-溴-2-(2，2-二氟乙氧基)-1-硝基苯替代1e-2，以1-环丙基-1H-吡唑-4-基硼酸频那醇酯替代1e-3，可得化合物3。
LCMS(ESI-MS)m/z：498.0(M+H+).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，10.63(s，1H)，9.14-9.08(m，1H)，8.33(s，1H)，7.96(s，1H)，7.89(s，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，6.45-6.15(m，1H)，4.48-4.38(m，2H)，3.77-3.71(m，1H)，2.84(d，J＝4.8Hz，3H)，2.09-2.02(m，1H)，1.11-0.95(m，4H)，0.86-0.73(m，4H).
实施例4
6-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-甲酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(4)
第一步1-乙酰氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(4c-2)的合成
化合物4c-1(2g，13.2mmol)和乙酸酐(4g，39.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(2.6g，26.4mmol)常温反应5h。加碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(30mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物4c-2(1.5g)。
LCMS(ESI-MS)m/z：158[M+H]+
第二步1-乙酰氮杂环丁烷-3-甲酰胺(4c)的合成
将化合物4c-2(1.5g，9.5mmol)溶于7M的氨甲醇溶液(5mL)中，在自封管中，加入氨水(1mL，28.5mmol)，常温反应8h。旋干溶剂，加水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得化合物4c(1.2g)。
LCMS(ESI-MS)m/z：143.1[M+H]+。
第三步6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(4b)的合成
化合物1d(120mg，0.58mmol)和4a(115mg，0.58mmol)加入三口瓶中，加四氢呋喃(10mL)溶解，氮气保护，缓慢加入1M的LiHMDS溶液(1.74mL，1.74mmol)，常温反应3h。加水淬灭，用二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析纯化得到化合物4b(110mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：374.2[M+H]+。
第四步6-(1-乙酰氮杂环丁烷-3-甲酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(4)的合成
化合物4b(110mg，0.29mmol)和化合物4c(84mg，0.59mmol)加入单口瓶中后，加入1,4-二氧六环(10mL)溶解；加入Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)、Xantphos(34mg，0.06mmol)和碳酸铯(287mg，0.88mmol)，氩气保护，升温至110℃反应5h。旋干溶剂，加水，用二氯甲烷30mL萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩拌样柱层析纯化得到化合物4(12.8mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：480.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.47(s,1H),8.27(s,1H),7.68(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),4.38(d,J＝7.2Hz,2H),4.20–4.09(m,2H),4.01(s,3H),3.74(s,3H),3.70–3.63(m,1H),2.98(s,3H),1.86(d,J＝4.2Hz,3H).
实施例5
6-(环丙烷甲酰胺)-4-((5′-甲氧基-2-氧代-2H-[1,2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(5)
第一步5′-甲氧基-2-氧代-2H-[1，2′-二吡啶]-3-甲酸甲酯(5c)的合成
化合物5a(5g，40mmol)，化合物5b(6.2g，40mmol)溶于DMF(100mL)中。降温至0℃搅拌6h后，自然升至室温搅拌。加入EDCI(7.6g，40mmol)，DMAP(1.0g，8mmol)，室温搅拌过夜。倒入水中，DCM萃取，浓缩，加入PE/EA＝2:1打浆，抽滤得到化合物5c(6g)。
LCMS(ESI-MS)m/z：261.2[M+1]+
第二步5′-甲氧基-2-氧代-2H-[1，2′-二吡啶]-3-甲酸(5d)的合成
化合物5c(6g，23mmol)溶于THF/MeOH/H2O中，冰水浴冷却下加入LiOH(1.2g，48mmol)，室温反应搅拌6h，用稀盐酸调pH～5，浓缩得化合物5d(6g，粗品)。
LCMS(ESI-MS)m/z：247[M+1]+
第三步N-叔丁氧羰基-5′-甲氧基-2-氧代-2H-[1，2′-二吡啶]-3-甲胺(5e)的合成
将化合物5d(200mg，0.81mmol)加入叔丁醇中，加入DPPA(291mg，1.06mmol)，三乙胺(139mg，1.38mmol)。置换氮气，85℃搅拌6h。降至室温，搅拌过夜，倒入水中，DCM萃取，浓缩，过flash柱子得到化合物5e(70mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：318.3[M+1]+
第四步5′-甲氧基-2-氧代-2H-[1，2′-二吡啶]-3-甲胺(5f))的合成
化合物5e(400mg，1.26mmol)加入DCM中，加入TFA(1.4g，12.6mmol)，室温搅拌2h。浓缩，NaHCO3水溶液中和，DCM萃取，浓缩，过flash柱子得到化合物5f(400mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：218.3[M+1]+
第五步6-氯-4-((5′甲氧基-2-羰基-2H-[1,2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(5g)的合成
化合物5f(400mg，1.26mmol)，1d(494mg，2.40mmol)加入THF中，置换氮气，室温搅拌。滴加HMDSLi(2.7mL，2.70mmol)，室温搅拌过夜。加入NH4Cl水溶液淬灭，DCM萃取，浓缩，过flash柱子得到化合物5g(420mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：387.7[M+1]+
第六步6-(环丙碳杂草酰氨基(乙二酰氨基))-4-((5′-甲氧基-2-羰基-2H-[1,2′-联吡啶]-3-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(5)的合成
化合物5g(100mg，0.26mmol)，环丙甲酰胺(44mg，0.52mmol)，Pd2(dba)3(40mg，0.04mmol)，Xantphos(40mg，0.04mmol)，Cs2CO3(168mg，0.52mmol)加入二氧六环中，置换氮气，110℃加热搅拌6h，浓缩，过flash柱子得到目标化合物5(20mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：436.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，11.14(s，1H)，9.08(d，J＝5.2Hz，1H)，8.36-8.26(m，2H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，6.45(t，J＝7.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，2.09(d，J＝7.2Hz，1H)，1.22(s，2H)，0.86(d，J＝3.8Hz，2H).
实施例6
N-(4-((4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(6)
第一步4-溴-2-(甲基磺酰基)-1-硝基苯(6e-2)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物4e-1(1g，4.03mmol)，m-CPBA(3.4g，20mmol)，DCM(50mL)。室温反应16小时。亚硫酸钠水溶液淬灭，DCM萃取，合并有机相浓缩过flash柱子得到产物6e-2(600mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：279.9(M+1)
第二步4,4,5,5-四甲基-2-(3-(甲基磺酰基)-4-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂硼烷(6e-3)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物6e-2(600mg，2.15mmol)，硼酸频哪醇脂(914mg，3.6mmol)，乙酸钾(360mg，3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(116mg，0.2mmol)，dioxane(10mL)。置换氮气，反应液于110℃反应6小时。浓缩，过flash柱子，得到产物6e-3(500mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：328.1(M+1)
第三步1-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)-4-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(6e-5)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物6e-3(500mg，1.52mmol)，6e-4(579mg，3.6mmol)，碳酸钾(360mg，3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(116mg，0.2mmol)，dioxane(10mL)，水(2mL)。置换氮气，反应液于110℃反应6小时。浓缩，过flash柱子，得到产物6e-5(400mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：283.1(M+1)
第四步4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(6e)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物6e-5(400mg，1.41mmol)，Fe(784mg，14mmol)，氯化铵(780mg，14mmol)乙醇(10mL)，水(1mL)。80℃反应2小时。抽滤，DCM洗两次，合并滤液浓缩得到产物6e(350mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：253.1(M+1)
第五步4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(6c)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物6a(1g，4.8mmol)，6b(700mg，7.2mmol)，CDI(1.17g，7.2mmol)DCM(50mL)，反应液于室温反应16小时。加水淬灭，DCM萃取，浓缩。过flash柱子得到产物6c(500mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：235.0(M+1)
第六步1-(4，6-二氯吡啶-3-基)丙-1-酮(6d)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物6c(500mg，2.12mmol)，THF(20mL)。置换氮气，降温至0℃左右，滴加乙基溴化镁(2.5mL，5mmol)。反应液于室温反应6小时。氯化铵水溶液淬灭，EA萃取，浓缩。过flash柱子，得到产物6d(200mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：203.9(M+1)
第七步1-(6-氯-4-((4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)吡啶-3-基)丙-1-酮(6f)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物6d(200mg，1.0mmol)，6e(253mg，1.0mmol)，THF(10mL)。置换氮气，冰水浴滴加HMDSLi(2.1mL，2.1mmol)，反应液于室温反应4小时。加入饱和氯化胺水溶液淬灭，EA萃取，有机相浓缩。过flash柱子得到产物6f(100mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：421.1(M+1).
第八步N-(4-((4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-5-丙酰基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(6)的合成
取一单口瓶，依次加入化合物6f(100mg，0.24mmol)，环丙酰胺(43mg，0.5mmol)，Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)，Xantphos(57mg，0.1mmol)，碳酸铯(170mg，0.5mmol)，dioxane(10mL)。置换氮气，反应液于120℃反应6小时。浓缩，过flash柱子，EA打浆得到产物6(20mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：469.2(M+1)
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.85-8.75(m，2H)，8.49(s，1H)，8.44(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.02(s，3H)，3.18(s，3H)，3.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.78(tt，J＝7.9，4.5Hz，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08-0.94(m，4H).
实施例7
N-(5-((4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-6-丙酰基哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(7)
实施例7的制备方法参考实施例6。
LCMS(ESI-MS)m/z：470.2(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(加两滴氘代甲醇)δ8.59-8.51(m，2H)，8.26(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.33(d，J＝7.3Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.81(t，J＝6.7Hz，4H).
实施例8
3，3-二氟-N-(5-((4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-6-丙酰基哒嗪-3-基)环丁烷-1-甲酰胺(8)
实施例8的制备方法参考实施例6。
LCMS(ESI-MS)m/z：526.3(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，10.50(s，1H)，8.59(s，1H)，8.12-7.97(m，3H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.35(t，J＝7.3Hz，2H)，3.29-3.24(m，1H)，2.75(dt，J＝16.8，8.8Hz，4H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例9
6-(乙酰氨基-2，2，2-d3)-N-环丙基-4-((2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(9)
实施例9的制备方法参考实施例1。
LCMS(ESI-MS)m/z：462(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.88(s，1H)，9.15(d，J＝5.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.3，3.4Hz，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，3.94(d，J＝3.1Hz，3H)，2.99-2.91(m，1H)，0.76-0.68(m，4H).
实施例10
N-(5-((4-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)氨基)-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑-2-基)哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(10)

第一步2-(5-溴-2-硝基苯基)异噻唑烷1,1-二氧化物(10e-3)的合成
将10e-1(1.45g，6.6mmol)和10e-2(800mg，6.6mmol)溶于乙腈(25mL)中，加入碳酸铯(4.30g，13.2mmol)。反应液升温到82℃，反应3小时。反应完全后，将反应液旋干，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取两次，合并后的有机相用饱和食盐水洗涤，有机相干燥旋干得到粗品，经过硅胶柱层析纯化后得到化合物10e-3(1.8g)。
LCMS(ESI-MS)m/z:322.0(M+H+).
第二步2-(2-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)异噻唑烷1,1-二氧化物(10e-4)的合成
取一个单口瓶，依次加入化合物10e-3(1.61g，5mmol)，硼酸双频那醇酯(1.54g，6mmol)，Pd(dppf)Cl2(365mg，0.5mmol)，KOAc(780g，10mmol)，1,4-dioxane(20mL)。常温下N2置换3次，反应液于100℃反应3小时。直接用作下一步。
LCMS(ESI-MS)m/z：287(碎片)
第三步6-(3-(1，1-二氧化异噻唑啉-2-基)-4-硝基苯基)烟腈(10e-6)
待10e-4母液冷却后，加入10e-5(760mg，4.1mmol)，K2CO3(1.37g，10mmol)，H2O(25mL)。常温下N2置换三次，110℃反应2h。反应液加水，EA萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析纯化得化合物10e-6(1.0g)。
LCMS(ESI-MS)m/z：345(M+H+).
第四步6-(4-氨基-3-(1,1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)烟腈(10e)
取一个单口瓶，依次加入化合物10e-6(1.0g，2.85mmol)，还原铁粉(800mg，14.2mmol)，EtOH(200mL)，饱和氯化铵(20mL)。80℃反应2h，过滤，滤液蒸干。残余物用硅胶纯化，得到化合物10e(750mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：315(M+H+).
第五步4,6-二氯-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺(10b)
取一个三口瓶，依次加入10a(1.34g，15mmol)，TEA(1.0g，10mmol)，THF(20mL)。冰水浴条件下，加入1c(2.1g，10mmol)的THF(10mL)。常温下反应过夜。反应液加入加水，用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，蒸干。用硅胶纯化，得到化合物10b(560mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：264.10(M+H+).
第六步4,6-二氯-N-(1-氯-2-甲基丙-2-基)哒嗪-3-甲酰胺(10c)
取一个单口瓶，依次加入化合物10b(1.0g，3.78mmol)，氯仿(5mL)，冰水浴下，加入氯化亚砜(1.4mL，18.9mmol)。反应液常温反应过夜。浓缩得化合物10c，直接用作下一步。
LCMS(ESI-MS)m/z：282.00(M+H+).
第七步2-(4,6-二氯达嗪-3-基)-4，4-二甲基-4，5-二氢恶唑(10d)
取一个单口瓶，依次加入化合物10c(上步粗品)，1,4-dioxane(10mL)，冰水浴条件下滴加NaOH(1N,10mL)。常温反应1h。用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，蒸干。残余物用SiO2纯化得化合物10d(120mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：246.00(M+H+)
第八步6-(4-((6-氯-3(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)哒嗪-4-基)氨基)-3-(1,1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)烟腈(10f)的合成
取一个三口瓶，依次加入化合物10d(115mg，0.46mmol)，10e(147mg，0.46mmol)，THF(10mL)，常温下加入LiHDMS(1.38mL，1.38mmol)。反应液常温反应1h。加饱和氯化铵水，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩。残余物用SiO2(PE/(EA:EtOH＝3:1)＝5-30％)纯化得化合物10f(159mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：524(M+H+)
第九步N-(5-((4-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)氨基)-6-(4,4-二甲基-4,5-二氢恶唑-2-基)哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(10)的合成
取一个单口瓶，依次加入化合物10f(150mg，0.28mmol)，环丙酰胺(48mg，0.56mmol)，1,4-dioxane(15mL)，Pd(OAc)2(6mg，0.028mmol)，Xantphos(732mg,0.056mmol)，Cs2CO3(227mg，0.7mmol)。常温下，N2置换三次。反应液112℃反应3h。浓缩，残余物用SiO2(PE/(EA:EtOH＝3:1)＝5-40％)纯化得化合物10(40mg)。
LCMS(ESI-MS)m/z：573(M+H+)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),10.97(s,1H),9.09(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.43–8.38(m,2H),8.29–8.22(m,3H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),4.16(s,2H),3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.43(t,J＝7.5Hz,2H),2.45(t,J＝7.1Hz,2H),2.03(s,1H),1.38(s,6H),0.84–0.77(m,4H).
实施例11
N-(5-((4-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)氨基)-6-(4,5-二氢恶唑-2-基)哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(11)
实施例11的制备方法参考实施例10。
LCMS(ESI-MS)m/z：545(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),11.38(s,1H),9.10(m,1H),8.42–8.40(m,3H),8.29–8.26(m,2H),7.76–7.73(m,1H),4.51–4.47(m,2H),4.21–4.16(m,2H),3.71–3.67(m,2H),3.47–3.43(m,2H),2.48–2.46(m,2H),2.09–2.05(m,1H),0.86–0.82(m,4H).
实施例12
N-(4-((4-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)氨基)-5-(4,5-二氢恶唑-2-基)吡啶-2-基(12)
实施例12的制备方法参考实施例10。
LCMS(ESI-MS)m/z：544(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.93(s,1H),9.09–9.08(m,1H),8.55(s,1H),8.40–8.37(m,2H),8.34(s,1H),8.27–8.24(m,2H),7.77–7.75(m,1H),4.44–4.39(m,2H),4.12–4.08(m,2H),3.69–3.65(m,2H),3.47–3.43(m,2H),2.48–2.45(m,2H),2.03–1.99(m,1H),0.85–0.79(m,4H).
实施例13
N-(5-((4-(4-氰基哌啶-1-基)-2-(1,1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)氨基)-6-(4,5-二氢恶唑-2-基)哒嗪-3-基)环丙烷甲酰胺(13)
实施例13的制备方法参考实施例10。
LCMS(ESI-MS)m/z：551(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.65(s,1H),7.92(s,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.10–6.96(m,2H),4.43(t,J＝9.5Hz,2H),4.11(t,J＝9.5Hz,2H),3.54(t,J＝6.7Hz,2H),3.42–3.24(m,3H),3.12–2.98(m,3H),2.40–2.22(m,2H),2.09–1.90(m,3H),1.82(td,J＝8.8,4.0Hz,1H),1.22(d,J＝5.6Hz,2H),0.78(t,J＝5.7Hz,4H).
实施例14
6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((3-异丙氧基-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺(14)
实施例14的制备方法参考实施例1。
LCMS(ESI-MS)m/z：515(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，11.49(s，1H)，9.83(s，1H)，9.19(d，J＝4.9Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.66(d，J＝1.9Hz，1H)，4.88(p，J＝6.0Hz，1H)，4.49(p，J＝6.6Hz，1H)，3.18-3.05(m，1H)，2.87(d，J＝4.7Hz，3H)，2.08(qd，J＝11.1，9.1，2.7Hz，2H)，1.46(d，J＝6.7Hz，6H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例15
6-(环丙烷甲酰胺)-N-环丙基-4-((2-异丙氧基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(15)
实施例15的制备方法参考实施例1。
LCMS(ESI-MS)m/z：504(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，10.60(s，1H)，9.04-9.03(m，1H)，8.29(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，4.76-4.70(m，1H)，4.52-4.46(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.46-1.44(m，6H)，1.27-1.26(m，6H)，0.83-0.78(m，4H)，0.73-0.71(m，4H).
实施例16
6-(环丙烷甲酰胺)-4-((2-异丙氧基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-N-异丙基哒嗪-3-甲酰胺(16)
实施例16的制备方法参考实施例1。
LCMS(ESI-MS)m/z：506(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),10.67(s,1H),8.81–8.78(m,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.35–7.32(m,2H),7.23–7.21(m,1H),4.75–4.69(m,1H),4.52–4.46(m,1H),4.21–4.16(m,1H),2.09–2.06(m,1H),1.46–1.44(m,6H),1.26–1.23(m,12H),0.83–0.79(m,4H).
实施例17
6-(环丙烷甲酰胺)-N-乙基-4-((2-异丙氧基-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(17)
实施例17的制备方法参考实施例1。
LCMS(ESI-MS)m/z：492(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),10.66(s,1H),9.11(t,J＝6.1Hz,1H),8.29–8.24(m,1H),8.03(s,1H),7.89(d,J＝0.8Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.20(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),4.74–4.66(m,1H),4.51–4.43(m,1H),3.33(d,J＝6.7Hz,2H),2.10–2.02 (m，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，6H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，0.83-0.75(m，4H).
实施例18
6-(环丙烷甲酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(2-甲基乙基)哒嗪-3-甲酰胺(18)
实施例18的制备方法参考实施例4。
LCMS(ESI-MS)m/z：467(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，10.88(s，1H)，9.07(s，1H)，8.55(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.80(s，3H)，3.70(m，2H)，3.28(s，3H)，3.02(m，2H)，2.07(m，1H)，0.84-0.75(m，4H).
生物活性试验
实验一、本发明TYK2抑制剂小分子化合物的体外活性测定
1.实验目的
本实验通过荧光共振能量转移(TR-FRET)法测试本发明化合物(化合物1-化合物18)对TYK2JH2假激酶的抑制作用，根据半抑制浓度(IC50)评价化合物的体外活性。
2.实验方法
2.1准备1×实验工作液
实验工作液配制

2.2实验流程
(1)用DMSO溶解化合物到10mM的存储浓度。
(2)在化合物稀释板子中配备200倍于终浓度的化合物浓度，按照27倍倍比稀释法，从最高浓度点稀释，共4个浓度点，并转移到Echo板中。
(3)用Echo仪器将化合物从Echo板脉冲到384实验板，使得化合物变成3倍倍比稀释矩阵，11个浓度点。
(4)加5uL 3X TYK2JH2激酶到384实验板中。
(5)加5uL 3X Tb到384实验板中。
(6)加5uL 3X Tracer到384孔实验板中。
(7)离心30秒，室温孵育60分钟。
(8)Envision酶标仪(PerkinElmer)495/520荧光信号值。
(9)使用XL-Fit软件进行数据分析，得出化合物IC50。
2.3实验结果
表1本发明化合物体外活性实验结果

结论：本发明化合物对TYK2JH2假激酶具有明显的抑制活性。
实验二、本发明化合物在大鼠中药物代谢动力学实验
1.实验目的：
以SD大鼠为例，以液相色谱-串联质谱(LS/MS/MS)法测定了大鼠分别灌胃和静脉给予本发明化合物后不同时刻血浆中药物浓度并计算相关药代参数，评价本发明实施例化合物在大鼠体内的药代动力学特性。
2.试验方案
2.1试验药物
实施例化合物1和2
2.2试验动物
健康成年的SD大鼠，SPF级，雄性，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，许可证号SCXK(沪)2018-0006，动物合格证编号：20180006006321。
2.3药物配置
称取一定量的化合物，溶于5％乙醇(ethanol)涡旋超声，加入5％水溶性天然维生素E(TPGS，配置前需加热)混匀，加入90％纯水混匀配置成1mg/mL的均一口服溶液。称取一定量的化合物，溶于80％聚乙二醇400(PEG400)涡旋超声，再加入20％纯水配置成0.4mg/mL澄清透明静脉给药溶液。
2.4给药
具体给药按照试验方案进行，详情见表2。
表2大鼠药代动力学试验方案

2.5采血时间及样品处理
给药前及给药后5分钟、15分钟、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时及24小时分别通过眼眶采血，每次采血0.2毫升(mL)，置于抗凝管中，混匀，保存于-20℃冰箱中备用。
3.样品测试及数据分析
采用液相色谱-串联质谱(LS/MS/MS)方法测定大鼠全血中化合物的含量。
利用WinNonLin5.3软件的非房室模型计算给药后化合物的药代动力学参数。
4.试验结果
本发明化合物给药后药代动力学参数见以下表3。
表3
T1/2:半衰期
VSS：稳态分布容积
CL：清除率
MRT：平均驻留时间
F：生物利用度，计算方式为F＝(AUC_po*Dose_iv)/(AUC_iv*Dose_po)*100％.
实验三、本发明化合物的Caco-2渗透性研究
一、试验方法
1.细胞培养
Caco-2细胞系来源于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，细胞接种密 度为1.0-2.0×105细胞/平方厘米，至使用前培养15～28天，每1-3天进行一次换液。
2.转运缓冲液
转运缓冲液1：含10mM Hepes的HBSS作为对照化合物及待测化合物的接受液及给药液的缓冲液。
转运缓冲液2：含0.002％吐温-80的转运缓冲液1作为待测化合物的给药液的缓冲液。
转运缓冲液3：含1％牛血清白蛋白的转运缓冲液1作为待测化合物的接受液的缓冲液。
3.实验过程
1)受试化合物(BMS-986165、化合物1、化合物2)用相应转运缓冲液稀释到2μM测试溶液。孵育体系中有机试剂最终含量小于1％。
2)测定受试化合物由顶端到基底端的转运速率。向上层小室(顶端)每孔加入75μL给药端溶液，下层小室(基底端)每孔加入250μL接收端溶液。测定化合物由基底端到顶端的转运速率。向上层小室(顶端)每孔加入75μL接收端溶液，下层小室(基底端)每孔加入250μL给药端溶液。合板后放于37℃培养箱孵育120min。
3)孵育完成后，进行取样，最后所有样品混匀后加入600μL含内标的终止液。
4)在摇板机上混匀，离心，最后所有样品取上清液150μL加入150μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS进样分析。
5)用荧光黄的渗漏评价孵育2小时后细胞单层膜的完整性，使用转运缓冲溶液稀释荧光黄储备液至最终浓度100μM。在上侧的Transwell插板的每个孔中加入荧光黄溶液75μL，下侧接收板的每个孔中加250μL转运缓冲溶液。37℃下孵育30分钟后，每孔上层吸出10μL溶液加入90μL转运缓冲液至一个新的96孔板中，下层吸出100μL溶液至一个新的96孔板中。使用酶标仪，激发波长428nm和发射波长528nm条件下进行荧光测定。
4.数据分析
表观渗透系数(Papp，单位：cm/s 10-6)用以下公式计算得出：
Papp＝(dCr/dt)x Vr/(A x C0)
其中dCr/dt为接受室中化合物的累积浓度随时间的函数(μM/s)；Vr为接受端的溶液体积(基顶端为0.075mL，基底端为0.25mL)；A为表面积，即细胞单层膜面积为0.0804cm2；C0为给药端初始浓度(μM)。
外排率使用以下的公式计算得出：
Efflux Ratio＝Papp(B-A)/Papp(A-B)
回收率使用以下的公式计算得出：
％Recovery＝100x[(Vr x Cr)+(Vd x Cd)]/(Vd x C0)
其中Vd为给药端的容积(基顶端为0.075mL，基底端为0.25mL)；Cd和Cr分别是给药端和接收端中转运化合物的最终浓度。
Caco-2细胞单层膜的荧光值使用以下的公式计算得出：
公式中：RFUApical和RFUBasolateral分别为荧光黄在基顶端和基底端中的测得的荧光强度，VApical和VBaolateral指顶端和基底端的体积分别为0.075mL和0.25mL。％Lucifer Yellow≤1.5％表示单层细胞膜完好。对于个别％Lucifer Yellow>1.5％的情况，如果Papp值和其它平行接近，基于科学的判断，最终数据可以采纳。
二、试验结果
Caco-2渗透性研究显示：实施例化合物1、化合物2不是外排转运体底物，且渗透性优于BMS-986165
表4化合物Caco-2渗透性研究
实验四、本发明化合物的小鼠体内药效实验
一、银屑病模型
1.造模及给药
购买8周龄雌性BALB/c小鼠，平均体重20g。小鼠适应3天后开始实验，实验分为四组，正常对照组、模型组、实施例化合物组及阳性药组(BMS-986165)，每组5-8只。模型组、实施例化合物组及阳性药组小鼠用戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(80mg/kg),背部去毛后均匀涂抹5％咪喹莫特乳膏62.5mg，每日一次，正常对照组涂抹等量凡士林。实施例化合物组(10mg/kg)按10mL/kg灌胃给药，每日一次；正常对照组灌胃等 量纯水，模型组灌胃等量溶媒，连续7d。具体设计见表5。
表5化合物体内药效实验方案
NA表示空白项。
2.实验动物
雌性BALB/c小鼠29只，8周龄。小鼠均购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号SCXK(沪)2017-0011，动物合格证编号：20170011003865。
3.实验药物
实施例化合物2。
4.药物的配置
称取适量化合物，溶于5％乙醇(ethanol)涡旋超声，加入5％水溶性天然维生素E(TPGS，配置前需加热)混匀，加入90％纯水混匀配置成1mg/mL的均一溶液。
5.给药
具体给药按照给药方案进行。
6.检测指标和方法
每天观察小鼠皮损情况，并采用数码照相，依据小鼠银屑病样皮损面积和疾病严重程度(psoriasis area and severity index,PASI)评分标准，给予小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润程度(0:无；1:轻度；2:中度；3:重度；4:极重度)打分，观察各组小鼠皮损的变化情况。
7.实验结果及结论
咪喹莫特外涂与小鼠背部皮肤5d后，模型对照组小鼠背部皮损增厚、浸润显著，大量斑块状鳞屑出现，皮肤变红。实施例化合物2组小鼠皮损红斑和鳞屑明显减少，浸润减轻。模型对照组小鼠PASI评分随天数持续增高，实施例化合物2组第3天后PASI 评分开始明显降低，作用效果优良。
实验五、本发明化合物的小鼠急毒实验
1.实验目的
本实验目的是为了测试实施例化合物在小鼠上的急性毒性作用。
2.实验动物
ICR小鼠，SPF级，6-8周龄，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，许可证号SCXK(沪)2018-0006，动物合格证编号：20180006010983。
3.试验药物
实施例化合物2
4.实验方法
ICR小鼠单次给予不同剂量的化合物。给药剂量为300mg/kg、600mg/kg、1000mg/kg，单次给药后，连续观察14天，记录动物死亡情况，中毒反应，体重变化，饮食，外观，行为等。终点解剖动物，取脏器，进行组织病理学检查及相关血液学检查。
5.实验结果及结论
实施例化合物2的最大耐受剂量(MTD)大于1000毫克每公斤(mg/kg)，与对照组小鼠比较，给药组小鼠自给药日起14天内均未见体重及行为异常，且相关血液学未见明显异常，病理学检查未见相关实施例化合物毒性作用，说明本发明实施例化合物2安全性良好，动物能够安全耐受。
实验六、本发明化合物的小鼠长毒实验
1.实验目的
本实验目的是为了测试实施例化合物在小鼠上的长期毒性作用。
2.实验动物
ICR小鼠，SPF级，6-8周龄，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，许可证号SCXK(沪)2018-0006，动物合格证编号：20180006010983。
3.试验药物
实施例化合物2。
4.实验方法
ICR小鼠给予不同剂量的化合物，给药剂量为100mg/kg、500mg/kg及800mg/kg， 每天给药一次，连续给药14天，给药期间记录动物死亡情况，中毒反应，体重变化，饮食，外观，行为等。末次终点解剖动物，取脏器，进行组织病理学检查及相关血液学检查。
5.实验结果及结论
实施例化合物2的无毒性反应剂量(NOAEL)均大于500毫克每公斤(mg/kg)，与对照组小鼠比较，给药组小鼠自给药日起，14天内均未见体重及行为异常，且相关血液学未见明显异常，病理学检查未见相关实施例化合物毒性作用，说明本发明实施例化合物2安全性良好，动物能够安全耐受。
本文还提供了这样的实施方式，其中上述任何实施方式可以与这些实施方式中的任何一个或多个组合，只要该组合不是互斥的。本文还提供了用于治疗如本文所公开的适应症或其一种或多种症状的用途，以及用于制备用于治疗如本文所公开的适应症或其一种或多种症状的药物的用途，其范围等同于上文公开的任何实施方案，或不互斥的任何实施方案组合。方法和用途可以使用本文公开的任何装置，或不互斥的任何装置组合，或者使用本文公开的任何药物制剂，或不互斥的任何药物制剂组合。尽管已经参考上述实施例中某些实施方案的具体细节描述了本文，但应理解，修改和变化涵盖在本文的精神和范围内。

Claims (10)

  1. 一种通式(Ⅱ)所示的化合物或其可药用盐，
    其中R1和R2分别独立为-C1-3烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述的-C1-3烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环基任选地进一步被选自-C1-3烷基、-C1-3烷基氧基、-C1-5烷基酰基和卤素中的一个或多个取代基所取代；
    M为N或CRb，Rb为-H、卤素或C1-3烷基；
    L为键、C1-3亚烷基、-NHC(＝O)-或-C(＝O)-；
    R5为取代的4-6元芳基或4-6元杂环基，所述取代为任选地被一个或多个R3和/或R4取代；
    R3为氧代、-C1-3烷基氧基、-C1-3烷基磺酰基或4-6元杂环基，其中所述的-C1-3烷基氧基或4-6元杂环基任选地被一个或者多个Rc取代；
    Rc为氧代、-C1-3烷基或者卤素；
    R4为5-6元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述的5-6元杂环基或5-6元杂芳基任选地被一个或者多个Ra取代；
    Ra为-CN、-C1-3烷基、-C1-3烷基氧基或-C3-6环烷基，其中所述的-C1-3烷基、-C1-3烷基氧基或-C3-6环烷基任选地进一步被选自-C1-3烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，R5为取代的苯基或6元杂环基；优选为环内的虚线表示其为一个单键或者没有；
    X1，X2，X3或X4分别独立选自：N，CH，CR3或CR4。
  3. 根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，R1为取代或非取代的-C1-3烷基、-C3-4环烷基或5元杂环基，所述取代为任选地被一个或多个甲基、乙基或甲氧基取代，优选地R1为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、环丙烷基、 或
    R2为取代或非取代的-C1-3烷基、-C3-4环烷基或4元杂环基，所述取代为任选地被一个或 多个F、或-C(O)CH3取代；优选地R2为-CH3、环丙烷基、或
    M为N或CRb，Rb为-H；或
    L为键、-C(＝O)-或-NHC(＝O)-。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其特征在于，R3为氧代、-C1- 3烷基磺酰基、-C1-3烷基氧基或5元杂环基，其中所述的-C1-3烷基氧基或5元杂环基任选地被一个或者多个氧或者F取代；优选地R3为氧代、-OCH3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2、-S(O)2CH3或或
    R4为5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述杂环或杂芳环上任选有1-3个杂原子；优选地，所述杂原子为N；更优选地，R4为
    Ra为-CN、-C1-3烷基、-C1-3烷基氧基或-C3-4环烷基；优选地，所述的-C1-3烷基任选地被一个或者多个F取代；更优选地Ra为-CN、-CHF2、甲基、乙基、三氟甲基、-CH(CH3)2、-OCH3或环丙烷基。
  5. 根据权利要求1-4所述化合物或其可药用盐或同位素衍生物，其具式Ⅱ-1、式Ⅱ-2、式Ⅱ-3或式Ⅱ-4结构，
    其中L、M、R1-R4、X1-X4、Ra、Rb和Rc各自如权利要求1-4中任一项所述。
  6. 根据权利要求1-4所述化合物或其可药用盐或同位素衍生物，其具式Ⅱ-5结构，
    其中R1为-C1-3烷基；
    R2为-C3-6环烷基；
    R3为-C1-3烷基氧基或-C3-6环烷基氧基，其中所述的-C1-3烷基氧基或-C3-6环烷基氧基任选地进一步被选自-C1-3烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；
    R4为5-6元杂芳基，其中所述的5-6元杂芳基任选地被Ra取代；
    Ra为-CN、-CF3、-C1-3烷基、-C3-6环烷基或4-6元杂环基，其中所述的-C1-3烷基或-C3-6环烷基任选地进一步被选自氢原子、-C1-3烷基和卤素中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R1为-CH3；或
    R2为环丙烷基；或
    R3为-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH(CH3)2或或
    R4为
    Ra为-CN、-CHF2、甲基、乙基、三氟甲基、-CH(CH3)2或环丙烷基。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐或同位素衍生物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物或其可药用盐或同位素衍生物：

  8. 权利要求1-7中任一项所述式Ⅱ所示化合物的制备方法，其特征在于，包括方案一、方案二或方案三步骤，
    方案一：当R5为时，
    方案二：当R5为时，
    方案三：当L为键，R1为R5为时，
    其中L、M、R1-R5、X1-X4、Ra、Rb和Rc各自如权利要求1-7中任一项所述。
  9. 一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的权利要求1-7中任一项的至少一个式Ⅱ所示化合物或其可药用盐，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
  10. 根据权利要求1-7任一项所述的式Ⅱ所示化合物或其可药用盐或，或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗TYK2介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述TYK2介导的疾病包括炎性疾病或自身免疫性疾病；更优选地，所述炎性疾病和自身免疫疾病包括银屑病、炎症性肠病或红斑狼疮。
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Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104884454A (zh) * 2012-11-08 2015-09-02 百时美施贵宝公司 用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物
CN106660960A (zh) * 2013-11-07 2017-05-10 百时美施贵宝公司 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα响应的调节剂的烷基‑酰胺‑取代的吡啶化合物
WO2020156311A1 (zh) * 2019-01-28 2020-08-06 江苏豪森药业集团有限公司 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022233286A1 (zh) * 2021-05-04 2022-11-10 上海喆邺生物科技有限公司 一类含氮杂环吡啶类化合物
WO2023284869A1 (zh) * 2021-07-15 2023-01-19 南京明德新药研发有限公司 含硫/磷的芳基类化合物及其应用
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
WO2023109954A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
CN116283928A (zh) * 2021-12-20 2023-06-23 艾立康药业股份有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和应用
WO2023231997A1 (zh) * 2022-05-31 2023-12-07 上海华汇拓医药科技有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104884454A (zh) * 2012-11-08 2015-09-02 百时美施贵宝公司 用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的酰胺取代的杂环化合物
CN106660960A (zh) * 2013-11-07 2017-05-10 百时美施贵宝公司 用作IL‑12、IL‑23和/或IFNα响应的调节剂的烷基‑酰胺‑取代的吡啶化合物
WO2020156311A1 (zh) * 2019-01-28 2020-08-06 江苏豪森药业集团有限公司 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN115448910A (zh) * 2019-01-28 2022-12-09 江苏豪森药业集团有限公司 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022233286A1 (zh) * 2021-05-04 2022-11-10 上海喆邺生物科技有限公司 一类含氮杂环吡啶类化合物
WO2023284869A1 (zh) * 2021-07-15 2023-01-19 南京明德新药研发有限公司 含硫/磷的芳基类化合物及其应用
WO2023108536A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
WO2023109954A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Tyk2 inhibitors and compositions and methods thereof
CN116283928A (zh) * 2021-12-20 2023-06-23 艾立康药业股份有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和应用
WO2023231997A1 (zh) * 2022-05-31 2023-12-07 上海华汇拓医药科技有限公司 一种哒嗪类化合物、其制备方法和用途

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