JP2000501399A

JP2000501399A - ジアミノピリミジン、それらを含む医薬組成物及びそれらの抗菌剤としての用途

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Publication number: JP2000501399A
Application number: JP9520925A
Authority: JP
Inventors: マシャデリ，ラファエロ
Original assignee: エフ・ホフマン―ラロシュアーゲー
Priority date: 1995-12-04
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 2000-02-08
Anticipated expiration: 2016-11-22
Also published as: ATE212629T1; DK0866791T3; MX9804416A; EP1149834A1; ES2169272T3; DE69618986T2; WO1997020839A1; CN1092194C; AU7696396A; US5773446A; BR9611871B1; TR199801014T2; AU708578B2; CA2238521A1; DE69618986D1; BR9611871A; KR19990071912A; EP0866791B1; CA2238521C; PT866791E

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）（式中、Ｒ¹が、直鎖Ｃ_5-10アルキル、分岐Ｃ_3-5−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル又はＣ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わし、Ｒ²及びＲ³がＣ_1-5−アルキルを表わすか、又は、Ｒ¹が、水素を表わし、Ｒ²が、Ｃ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わし、Ｒ³がＣ_1-5−アルキルを表わすかのいずれかである）で示されるジアミノピリミジン及びこれらの薬学的に許容し得る酸付加塩は、抗生物質特性を有し、感染性疾患の抑制又は予防に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】ジアミノピリミジン、それらを含む医薬組成物及びそれらの抗菌剤としての用途本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｒ¹が、直鎖Ｃ_5-10−アルキル、分岐鎖Ｃ_3-5−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル又はＣ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わし、そして、Ｒ²及びＲ³ がＣ_1-5−アルキルを表わすか、又は、Ｒ¹が、水素原子を表わし、Ｒ²がＣ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わし、そして、Ｒ³が、Ｃ_1-5−アルキルを表わす）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩に関する。これらの化合物は新規であり、価値のある抗生特性を有している。これらは、感染疾患の抑制又は予防に使用することができる。特に、これらは著しい抗菌活性を、多耐性グラム陰性株や例えば Pneumocystis carinii のような条件的病原体に対しても示す。この化合物は、既知の抗菌活性物質との組み合わせで適用することができ、そして相乗効果を示す。典型的な組み合わせ相手は、例えば、スルホンアミドであり、式Ｉの化合物又はその塩と種々の割合で混合することができる。本発明の目的は、式Ｉの化合物、その容易に加水分解し得るエステル及び薬学的に許容し得る塩それ自体及び治療的に活性な物質としての用途用；場合によりスルホンアミドと組み合わせてのこれらの物質に基づく医薬、及びその製造；これらの物質の医薬としての及び抗菌的に活性な医薬の製造のための使用；並びに式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩及びその製造用中間体の製造である。用語Ｃ_1-5、Ｃ_3-5及びＣ_5-10は、当該基における炭素原子の数を示している。Ｃ_1-5−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びそれらの異性体並びにｎ−ペンチル及びそれらの異性体である。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｃ_3-6−シクロアルキル基の例であり、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルは、直鎖Ｃ_5-10−アルキル基の例である。イソプロピル、sec−ブチル及びアミルは、分岐Ｃ_3-5−アルキル基の例である。ω−カルボキシプロピルは、好ましいＣ_3-5 −ω−カルボキシアルキル基である。式Ｉの化合物の好ましい群は、Ｒ¹が直鎖Ｃ_1-5−アルキル、分岐Ｃ_3-5−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル又はＣ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わすものを含む。式Ｉの化合物は、本発明にしたがってａ）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記意味を有する）で示される化合物を環化することによるか、又はｂ）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記意味を有し、Ｘは、脱離基を表わす）で示される化合物を、グアニジンと反応させて存在している保護基を開裂除去することにより、そして、所望ならば、このようにして得られた式Ｉの化合物を薬学的に使用可能な塩に変換することにより製造することができる。変法ａ）にしたがう環化は、自体公知の方法で行うことができ、例えば、式II の化合物を、好都合にはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン、ポリエチレングリコール４００、ニトロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン又はジフェニルエーテルのような高沸点溶媒において、例えば、約１８０−２２０℃まで加熱することにより；又はそれを塩素化溶媒中、約２０〜１２０℃で、銀又は水銀塩で処理することにより行うことができる。この点に関して、W.K.Anderson and E.J.LaVoie,J.Org.Ch em.，38， 3832(1973)、Chem.Reviews 84，221-223（1984）及びS.M.Daluge,P.M .Skonezny、EP0051879（11.11.1981）を参照のこと。変法ｂ）にしたがう反応は、同じく自体公知の方法で行うことができる(例えば、P.S.Manchand et al.，J.Org.Chem．57,3531-3535（1992）参照のこと)。メトキシのようなアルコキシ、アニリノ及びモルホリノのようなアリールアミノは、脱離基Ｘの例である。有機酸及び無機酸との薬学的に許容し得る酸付加塩を形成する式Ｉで示される化合物。式Ｉの化合物の酸付加塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素及び沃化水素のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との塩、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキル及びアリールスルホン酸との、有機スルホン酸塩及び例えば、酢酸，酒石酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸等の有機カルボン酸との塩である。カルボキシル基を含有している式Ｉの化合物も塩基と薬学的に許容し得る塩を形成する。式Ｉの化合物のこのような塩の例は、例えばナトリウム及びカリウム塩であるアルカリ金属塩、アンモニウム塩、例えばジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインのようなアミンとの、又はアルギニン及びリシンのようなアミノ酸との、有機塩基との塩である。式 II 及び III の化合物は新規であり、また本発明の目的である。これらは次の反応スキーム（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＸは上記の意味を有する）にしたがって調製することができる。反応スキーム１反応Ａ１この反応は、自体公知の方法にしたがって実施することができる(例えば、O.M itsunobu，Synthesis 1981，１を参照のこと)。好ましくは、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性溶媒中、−１０℃〜＋５０℃の温度範囲で、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下で行う。アルコール（２）に対応するプロパルギルハライド又はトシレートが利用できる場合、フェノール基の通常のアルキル化も行うことができる（反応Ｄ３参照のこと）。反応Ｂ１この反応も、自体公知の方法にしたがって式Ｉの化合物の製造用に上記した変法ａ）と同様にして行うことができる。反応Ｃ１この反応も、自体公知の方法にしたがって行うことができる。好ましくは、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような不活性溶媒中、２０℃〜１００℃の温度範囲でカリウム tert−ブチラート又は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下行うことができる。例えば P.S.Manchand et al.，J．Org．Chem．57，3531-3535（1992）参照のこと。反応スキーム２反応Ａ２この反応もまた、自体公知の方法にしたがって行うことができる(D.R.M.Walto n and F．Waugh，J．Organomet．Chem．37，45（1972）及びK.C.Nicolaou et al .，J．Am．Chem．Soc.，106，3548（1984）参照のこと)。好ましくは、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、−３０℃〜０℃の温度範囲で、塩化アルミニウム及びビス（トリメチルシリル）アセチレンの化学量論量の存在下に行う。反応Ｂ２この反応もまた、自体公知の方法にしたがって行うことができる(A.L.Gemalan d J.-L.Luche，J．Am．Chem．Soc.，103，5454（1981）参照のこと)。反応Ｃ２この反応も自体公知の方法にしたがって行うことができる。反応Ｄ２この反応も自体公知の方法にしたがって行うことができる(J.A.Katzenellenbo gen et al.，J．Org．Chem．54，2624（1991）(Ｒ⁴＝テトラメチルシリルの場合 )及びK．Mori et al.，Liebigs Ann．1991，529参照のこと)。反応スキーム３反応Ａ３この反応は反応Ａ１と同様にして行うことができる。出発材料（８）は、既知である(L.Jurd，J.Am．Chem．Soc.，81，4606（1959 ）参照のこと)。反応Ｂ３この反応も自体公知の方法にしたがって行うことができる。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性溶媒中の化合物（９）を塩酸、硫酸、又はトリフルオロ酢酸のようなプロトン酸で、水の存在下２０℃ 〜１００℃の温度範囲で処理するのが好ましい。反応Ｃ３化合物（１１）の４−ヒドロキシル基の選択的アルキル化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような非プロトン二極性溶媒中０℃〜３０℃で炭酸水素ナトリウムのような弱塩基の存在下での沃化アルキルとの反応により行うことができる。反応Ｄ３この反応もまた、自体公知の方法にしたがって行うことができる。例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような不活性溶媒中１０ ℃〜５０℃の温度範囲でカリウム tert−ブチラート又は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下であるか、アセトン、２−ブタノン等のような極性溶媒中で５０℃〜１００℃の温度範囲炭酸カリウムの存在下でハロゲン化アルキルを用いて行うことができる。反応Ｅ３この反応も、自体公知の方法にしたがって上記ａ）としてふれた変法ａ）と同様にして行うことができる。反応Ｆ３この反応は、自体公知の方法にしたがって１工程又は２工程で行うことができる。１工程方法は(R．Kanazawa 及び T．Tokoroyama，Synthesis 1976，526 参照のこと)、好ましくは−３０℃〜−１０℃で行う。２工程方法は、DIBALH又はR EDAL のような水素化アルミニウムでの対応するアルコールへの完全還元及び活性化二酸化マンガンでか、又はジメチルスルホキシド／塩化オキサリルでのSwer n酸化によるアルデヒドへの続く再−酸化を伴う。反応Ｇ３この反応は反応Ｃ１に相当する。式 II の化合物は、式で示される化合物及び式（２）の化合物から反応Ａ１と同様にして製造することができる。式 II の化合物は、式（２）及び（１４）の化合物から反応Ａ１と同様に製造することができる。化合物 II 及び III の製造は、更に例において記載されている。既に述べたように式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は価値のある抗菌特性を有している。それらは、細菌ジヒドロ葉酸レダクターセ（DHFR）を阻害するその活性によって、例えば Staphylococcus aures、Pneumocystis carinii 等のような多数の病原性微生物に対して活性である。この酵素の阻害を、抗菌活性の測定法としてとった。Baccanari 及び Joyner の方法を用いて測定する(Biochemistry 20，1710(1981)；P.G．Hartman et al. ，FEB 242，157-160（1988）も参照のこと)。ＩＣ₅₀値（この酵素が５０％阻害される濃度）は、グラフによって決定する。次の表は、式Ｉにより定義される化合物群を代表しているものについて得られ上記の試験で測定された阻害濃度を示している。対照株 S．aureus ATCC 25923 の精製 DHFR に対するＩＣ₅₀値（μM）及び多耐性株 S．aureus 157／4696 の精製 DHFR に対するものが示してある。第３番目の欄は、条件的病原体 P．carini iの精製 DHFR に対するＩＣ₅₀値（μM）を示している。トリメトプリム（TM.P. ）の阻害定数が、比較として挙げてある。本発明による生成物は医薬として、例えば、経腸的又は非経口的適用用の医薬製剤の形態で使用することができる。例えば、本発明の化合物は、経口により、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、溶液剤、エマルジョン又は懸濁剤の形態で、経直腸的に、例えば座剤の形態で、又は非経口的に、例えば注射溶液の形態で適用することができる。医薬製剤の製造は、本発明にしたがう物質を、場合によりその他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性の不活性な治療上適合し得る固体又は液体担体材料及び、所望ならば、通常の医薬添加剤とともに製剤適用にすることによって当業者のよく知っている方法で行うことができる。無機及び有機担体材料は双方ともこのような担体材料として適切である。そこで、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルの担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂質、半固体及び液体ポリオールである(活性成分の性質によっては、しかしながら、担体は、軟ゼラチンカプセルの場合必要とされない)。溶液剤及びシロップ剤の製造用に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、蔗糖、転化糖及びグルコースである。注射溶液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。座剤用の適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂質及び半固体又は液体ポリオールである。通常の保存剤、溶解剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧変化用の塩、緩衝剤、マスキング剤及び抗酸化剤が医薬添加剤として考慮される。非経口的な適用には、式Ｉの化合物及び、それぞれ、その塩は、水又は等張食塩水のような通常の担体での希釈用の凍結乾燥物又は乾燥粉末として提供されるのが好ましい。式Ｉの化合物は、高い抗菌活性によって及び、それぞれ、スルホンアミドとの組み合わせにおける著しい相乗効果及び強い耐性を特徴としている。それらは、細菌ジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害し、例えば、スルフイソキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、４−スルファニルアミド−５,６ −ジメトキシピリミジン、２−スルファニルアミド−４，５−ジメチルピリミジン又はスルファキノキサリン、スルファジアジン、スルファモノメトキシン、２ −スルファニルアミド−４,５−ジメチルイソキサゾールのようなスルホンアミド、及び例えば、プテリジン誘導体のような葉酸生合成に関与している他の酵素阻害剤の抗菌活性を増強する。本発明にしたがう１以上の化合物Ｉをスルホンアミドと組み合わせることに対して、ヒト用医薬において経口、経直腸及び非経口適用することが、考慮される。化合物Ｉのスルホンアミドに対する比率は、広い範囲において種々変更することができる。例えば、１：４０（重量部）及び１：１（重量部）であり、好ましい比率は、１：１０〜１：２である。このように、例えば、錠剤は本発明にしたがう化合物Ｉを８０mg及びスルファメトキサゾールを４００mg 含有することができ、小人用の錠剤は、本発明にしたがう化合物Ｉを２０mg 及びスルファメトキサゾール１００mg を含有することができる。シロップ剤は、（５ml 当たり）化合物Ｉ４０mg 及びスルファメトキサゾール２００mg を含有することができる。本発明にしたがう式Ｉの化合物の約０．２ｇ〜２ｇの毎日の投与量が、大人用に考慮される。次の例は、本発明をより詳細に説明するものである。例１−４は、式 II 及び III の出発原料の調製について記載しており、例５−１０は、式Ｉの化合物の製造を記載している。温度は、セ氏で示されている。例１化合物（２）の調製ａ）２９．３ｇのアルミニウム（III）クロリドを、３００ml のジクロロメタンにアルゴン雰囲気下に懸濁し、−３０℃に冷却した。４４．２ml のビス（トリメチルシリル）アセチレン及び１８．３ml のシクロプロパンカルボン酸クロリドの溶液を−３０℃１５分間で添加した。反応混合物を−１０℃まで温めるために放置し、２５０ml の３N HCl 及び５００ｇの氷の激しく攪拌している混合物中に注いで、更に１０分間攪拌し、最終的に２×７５０ml のヘキサンで抽出した。有機相を各回７５０ml の飽和 NaCl、NaHCO₃及び NaCl で連続して洗浄した。有機相を、乾燥し、蒸発させた。粗生成物の９５℃／１４mbar での蒸留により、１−シクロプロピル−３−トリメチルシラニリル−プロパ−２−イル−１− オンを無色油状物として得た。ｂ）３７．３ｇの Cer(III)クロリド７水和物を、１７０ml メタノール中の１６．６ｇの(ＲＳ)−１−シクロプロピル−３−トリメチルシラニル−プロパ−２− イン−１−オンの溶液に添加し、混合物を２０℃で、すべてが溶解するまで攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム１．９ｇを、過度の泡立ちを避けるため注意深く少しずつ添加した。得られた白色懸濁液を、１０℃に冷却し、５０mlの１ N HCl で処理し、次に１５０mlの氷水で希釈した。この混合物を、２×４００ml のヘキサンで抽出した。ヘキサン相を、３００mlの氷水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄ ）し、蒸発させた。粗生成物を、１０６℃／１４mbar で蒸留して、(ＲＳ)−１− シクロプロピル−３−トリメチルシラニル−プロパ−２−イン−１−オールを、帯黄色油状物として得た。ｃ）７．８ｇの（ＲＳ）−１−シクロプロピル−３−トリメチルシラニル−プロパ−２−イン−１−オールを、８０ml のメタノールに溶解し、０．６４ｇの炭酸カリウムで処理し、２０℃で３時間攪拌した。次に、メタノールを、ロータリーエバポレーターで、２００mbar／４０℃で除去した。残さを、８０ml のジエチルエーテルにとり、８０ml の氷水で抽出した。粗生成物を、１４mbar／６０℃で蒸留した(爆発の危険！)。(ＲＳ)−１−シクロプロピル−プロパ−２−イン−１−オールを無色油状物として得た。ｄ）例１ａ）と同様にして、グルタール酸モノメチルエステルクロリドから、メチル５−オキソ−７−トリメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエートを得た。ｅ）例１ｂ）と同様にして、メチル５−オキソ−７−トリメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエートから、メチル（ＲＳ）−５−ヒドロキシ−７−トリメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエートを得た。ｆ）例１ｃ）と同様にして、メチル（ＲＳ）−５−ヒドロキシ−７−トリメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエートから、メチル（ＲＳ）−５−ヒドロキシ −ヘプタ−６−イノエートを得た。例２化合物（３）の調製：ａ）７．３ｇの３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド、６．９ｇの(ＲＳ)−１−シクロプロピル−３−トリメチルシラニル−プロパ−２−イン −１−オール及び１０．５ｇのトリフェニルホスフィンを、６０ml のトルエンにアルゴン雰囲気下溶解し、５℃に冷却した。６．９ml のジエチルアゾジカルボキシレートのトルエン２０ml 中の溶液を５℃で５０分にわたりゆっくりそこに滴下した。得られる反応混合物を、直接トルエン中シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。４．２ｇの帯黄色油状物が得られた(HPLC ８０％)。これを４０ml のメタノールに溶解し、２０℃で、炭酸カリウム５５３mg とともに３時間攪拌した。抽出を、各回２×５０ml の酢酸エチル及び水で行った。結晶化のために、１０ml の熱酢酸エチルに溶解し、次に２０ml のヘキサンで希釈した。（ＲＳ）−３−（１−シクロプロピル−プロパ−２−イニルオキシ）−４，５− ジメトキシ−ベンズアルデヒドを白色結晶として得た。ｂ）６３．６ｇのメチル３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−ベンゾエート（ＲＳ）−１−シクロプロピル−プロパ−２−イン−１−オール及び１１８ｇのトリフェニルホスフィンを、６００ml のトルエンにアルゴン雰囲気下溶解し、５℃に冷却した。１５０ml トルエン中の７０ml のジエチルアゾジカルボキシレート溶液を、そこにゆっくりと、５℃で９０分にわたり滴下した。混合物を５ ℃で更に１時間及び２０℃で３時間攪拌した。次に、３００ml のトルエンをロータリーエバポレーターで留去し、得られた懸濁液を、氷浴中３０分間攪拌した。分離したトリフェニルホスフィンオキシドを濾去し、濾液を蒸発させた。得られた油状物を、シリカゲル上ヘキサン／酢酸エチル４：１、次に、３：１でクロマトグラフィーにかけた。結晶化は、ジエチルエーテル及びヘキサンから行った。メチル (ＲＳ)−３−(１−シクロプロピル−プロパ−２−イニルオキシ)−４，５−ジメトキシ−ベンゾエートを白色結晶として得た。ｃ）例２ａ）と同様にして、メチル（ＲＳ）−５−ヒドロキシ−７−トリメチルシラニル−ヘプタ−６−イノエートから、メチル（ＲＳ）−５−（５−ホルミル−２，３−ジメトキシ−フェノキシ）−ヘプタ−６−イノエートを得た。ｄ）例２ａ）と同様にして、(ＲＳ)−１−オクチン−３−オールから、(ＲＳ)− ３，４−ジメトキシ−５−（１−ペンチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアルデヒドを得た。ｅ）例２ａ）と同様にして、(ＲＳ)−４−メチル−１−ペンチン−３−オールから、(ＲＳ)−３−(１−イソプロピル−プロパ−２−イニルオキシ)−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。ｆ）例２ａ）と同様にして、(ＲＳ)−５−メチル−１−ヘキシン−３−オールから、(ＲＳ)−３−（１−イソブチル−プロパ−２−イニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。例３化合物（４）の調製：ａ）３３．５ｇのメチル（ＲＳ）−３−（１−シクロプロピル−プロパ−２− イニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−ベンゾエートを、３３０ml のＮ，Ｎ− ジエチルアニリンに溶解し、２００℃にアルゴン雰囲気下で加熱し２００℃で更に５時間攪拌した。溶媒を９０℃／１ mbar で留去し、残さを抽出した：２×１．５１のジエチルエーテル、２×１．５１の１N HCl、２×１．５１の飽和NaCl 。得られた油状物をトルエンで、次に、トルエン／酢酸エチル９：１で、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。結晶化をジエチルエーテル及びヘキサンから行った。メチル（ＲＳ）−２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキシレートを白色結晶として得た。ｂ１）２．４ｇの（ＲＳ）−３−（１−シクロプロピル−プロパ−２−イニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン２０ml に溶解し、アルゴン雰囲気下２００℃に加熱して、２００℃で更に１時間攪拌した。溶媒を、９０℃／１mbar で留去し、残さを抽出した:２×１００ml ジエチルエーテル、２×１００ml の１N HCl、２×１００ml の飽和 NaCl。粗生成物を、それぞれ、ジクロロメタンで及び酢酸エチル／ヘキサン５：１で２回のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。(ＲＳ)−２−シクロプロピル− ７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドを褐色油状物として得た(HPLC ９６％)。ｂ２）５０ml トルエン中の４８ml モルホリン溶液を、１時間にわたりアルゴン雰囲気下２００ml トルエンで希釈した１４３ml のナトリウムジヒドリド−ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミネート（トルエン中３．５M）の氷冷溶液に滴下した。得られた還元溶液を次にアルゴン雰囲気下で、２００ml トルエン中４６ｇのメチル（ＲＳ）−２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボキシレートの、−３５℃に冷却した溶液に１時間滴下し、混合物を−１５℃で更に４時間攪拌した。反応を３N NaOH ４０ml を注意深く添加することにより停止し、混合物を放置して温めた。抽出:３×６００mlの氷水、１×６００ml のトルエン。クロマトグラフィー：シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル５：１．ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化。(ＲＳ)−２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドを固体として得た。ｃ）例３ａ）と同様にして、メチル（ＲＳ）−５−（５−ホルミル−２，３− ジメトキシ−フェノキシ）−ヘプタ−６−イノエートから、メチル（ＲＳ）− ４−（５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−ブチレートを得た。ｄ）１．５ｇのメチル（ＲＳ）−４−（５−ホルミル−７，８−ジメトキシ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)−ブチレートを、テトラヒドロフラン１０m lにアルゴン雰囲気下溶解し、次に、１ml の１N NaOH で処理し、１．５時間２０℃で攪拌した。反応混合物を１N HCl９ml で酸性にし、NaCl で飽和させて、酢酸エチル２×２０ml で抽出した。粗生成物を酢酸エチルにおいてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、トルエン／ヘキサン１：１からクロマトグラフィーした。(ＲＳ)−４−（５−ホルミル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−酪酸を白色結晶として得た。ｅ）例３ａ）と同様にして、(ＲＳ)−３，４−ジメトキシ−５−（１−ペンチル −プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアルデヒドから、(ＲＳ)−７，８−ジメトキシ−２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドを得た。ｆ）例３ａ）と同様にして、(ＲＳ)−３−（１−イソプロピル−プロパ−２−イニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから、(ＲＳ)−２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドを得た。ｇ）例３ａ）と同様にして、(ＲＳ)−３−（１−イソブチル−プロパ−２−イニルオキシ）−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドから、(ＲＳ)−２−イソブチル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドを得た。例４式 III の化合物の調製：３０ｇの（ＲＳ）−２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒド及び１７．５ｇの３−アニリノプロピオニトリルを、ジメチルスルホキシド３００ml にアルゴン雰囲気下溶解し、１０℃に冷却して、１３．５ｇのカリウム tert−ブチラート少量ずつで処理した。続いて、混合物を１０℃で、更に１時間そして、２０℃で５時間攪拌した。処理のため、混合物を３１の氷／水上に注ぎ、抽出を行った：２×３１の酢酸エチル、２ ×３１の水。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル５：１〜２：１でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化した。（ＲＳ）−３−アニリノ−２−（２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−５−イル−メチル）アクリロニトリルを白色結晶として得た。m.p．１４０℃ 例５グアニジン塩酸塩１．４５ｇを２０ｍｌのエタノールに溶解し、カリウムtert −ブチラートの１．７ｇとともに１５分間攪拌し、次に、Dicalite をとおして濾過した。濾液に２ｇの（ＲＳ）−３−アニリノ−２−（２−シクロプロピル− ７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）アクリロニトリルを添加して、混合物を８時間煮沸還流した。生成物は、冷却により自然に晶出した。９０ml のエタノールからの再結晶化によって、(ＲＳ)−５−（２− シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色結晶として得た。m.p．２２９℃ 例６例４及び５と同様にして、(ＲＳ)−４−（５−ホルミル−７，８−ジメトキシ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）−酪酸から、(ＲＳ)−４−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル］−酪酸を得た。m.p．１２４℃ 例７例４及び５と同様にして、(ＲＳ)−７，８−ジメトキシ−２−ペンチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドから、(ＲＳ)−５−（７，８− ジメトキシ−２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。m.p.１８８℃ 例８例４及び５と同様にして、２−イソプロピル−７,８−ジメトキシ−２Ｈ−１− ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドから、(ＲＳ)−５−（２−イソプロピル− ７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。m.p．２２３℃ 例９例４及び５と同様にして、(ＲＳ)−２−イソブチル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボアルデヒドから、(ＲＳ)−５−(２−イソブチル−７,８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル)−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。m.p．２１４℃ 例１０例４及び５と同様にして、tert−ブチル４−（５−ホルミル−８−メトキシ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルオキシ）−ブチレートから、tert−ブチル４ −［５−(２−シアノ−３−フェニルアミノ−アリル)−８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−７−イルオキシ］−ブチレートを経由して、４−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −７−イルオキシ］−酪酸を得た。m.p．２５０℃ 例Ａ錠剤スルファメトキサゾール４００mg 式Ｉの化合物、例．４−［５−２，４−ジアミノ−ピリミジン− ５−イルメチル）−８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ７−イルオキシ］−酪酸８０mg PRIMOJEL（でんぷん誘導体）６mg POVIDONE K30（ポリビニルピロリドン）８mg ステアリン酸マグネシウム６mg 全重量５００mg例Ｂ式Ｉの化合物、例．４−［５−２，４−ジアミノ−ピリミジン− ５−イルメチル）−８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７− イルオキシ］−酪酸１００mg コーンスターチ１５mg タルク３mg ステアリン酸マグネシウム２mg １２０mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ（式中、Ｒ¹が、直鎖Ｃ_5-10−アルキル、分岐Ｃ_3-5−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル又はＣ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わし、そして、Ｒ²及びＲ³がＣ_1-5−アルキルを表わすか、又は、Ｒ¹が、水素を表わし、Ｒ²が、Ｃ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わし、そして、Ｒ³がＣ_1-5−アルキルを表わすかのいずれかである）で示される化合物又はその薬学的に許容し得る酸付加塩。２．Ｒ¹が、直鎖Ｃ_5-10−アルキル、分岐Ｃ_3-5−アルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキル又はＣ_3-5−ω−カルボキシアルキルを表わす、請求項１記載の化合物。３．化合物、（ＲＳ）−５−（２−シクロプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、（ＲＳ）−４−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−メチル）− ７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル］−酪酸、（ＲＳ）−５−（７，８−ジメトキシ−２−ペンチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −５−イル−メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、（ＲＳ）−５−（２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル−メチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、又は４−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−メチル）−８−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルオキシ］−酪酸。４．式（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１で定義した意味を有する）で示される化合物。５．式（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１で定義した意味を有し、Ｘは、脱離基を表わす）で示される化合物。６．医薬用の、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。７．請求項１〜３の化合物の製造方法であって、ａ）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記意味を有する）で示される化合物を環化する工程、又は、ｂ）式（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記意味を有し、Ｘは、脱離基を表わす）で示される化合物をグアニジンと反応させ、存在する保護基を開裂除去する工程、及び、所望により、このようにして得られた式Ｉの化合物を薬学的に使用可能な塩に変換する工程、を含む方法。８．請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含んでいる医薬。９．請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、特に感染性疾患における、医薬としての用途。１０．請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の、抗生物質的に活性な医薬の製造における使用。１１．前記した発明。