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CN110818693B - 一种艾拉普林甲磺酸盐晶型b及其制备方法 - Google Patents

一种艾拉普林甲磺酸盐晶型b及其制备方法 Download PDF

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CN110818693B CN201810889359.7A CN201810889359A CN110818693B CN 110818693 B CN110818693 B CN 110818693B CN 201810889359 A CN201810889359 A CN 201810889359A CN 110818693 B CN110818693 B CN 110818693B
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Abstract

本发明提供了一种艾拉普林甲磺酸盐的新晶型B，本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐结晶体B具有更好的稳定性和纯度等优点。另外，本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐结晶体B的制备方法简单、制备成本低廉、适合工业化生产。

Description

一种艾拉普林甲磺酸盐晶型B及其制备方法
技术领域
本发明涉及艾拉普林甲磺酸盐的晶型及其制备方法技术领域。
背景技术
艾拉普林甲磺酸盐(ICLAPRIM MESYLATE)结构式如下式Ⅰ所示，该化合物可用于控制或预防哺乳动物(人类以及非人类)的感染性疾病。特别的，其显示出显著的抗菌活性，甚至能够对抗多种抗菌素的革兰氏阳性株以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。一般的组合搭配是，例如磺酰胺或其他酶抑制剂，其涉及叶酸生物合成，例如蝶啶衍生物。该化合物还可以与已知的抗菌活性物质共同给药，并对其中的某些表现出协同效应。
Figure BDA0001756517820000011
多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象。不同的晶型物质对于药物的稳定性、均一性、生物利用度和制剂等具有重要的影响。
CN96198783.9公开了艾拉普林甲磺酸盐的制备方法。
WO2017192845A1公开了艾拉普林甲磺酸盐的熔点，200-204℃，但未公开其X射线衍射等晶体学特征数据。
CN200880129427.4公开了艾拉普林甲磺酸盐水溶液的稳定性，在20℃的条件下，45天含量即从99.1％降到97.5％，说明艾拉普林甲磺酸盐存在稳定性的问题。
因此有必要研究制备稳定性好、可顺利工业化生产的艾拉普林甲磺酸盐，以保证原料药及其制剂在制备和储藏中的稳定性，提高艾拉普林甲磺酸盐的药物质量和临床效果。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，提供一种稳定性好的艾拉普林甲磺酸盐结晶体，同时提供该新型艾拉普林甲磺酸盐结晶体的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
艾拉普林甲磺酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为3.799±0.2、4.877±0.2、9.929±0.2、11.695±0.2、13.630±0.2、14.117±0.2、5.751±0.2、16.741±0.2、17.405±0.2、18.507±0.2、19.902±0.2、20.903±0.2、21.227±0.2、21.756±0.2、22.943±0.2、23.744±0.2、24.412±0.2、26.309±0.2、27.569±0.2、29.057±0.2、32.206±0.2、34.121±0.2、34.942±0.2、35.433±0.2、39.127±0.2、39.423±0.2和43.634±0.2处有衍射峰。
本发明所述的艾拉普林甲磺酸盐结晶体B，具有图1所示的X射线粉末衍射谱图。
艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，包括如下步骤：
a)将艾拉普林甲磺酸盐悬浮于醇类溶剂中；
b)将步骤a)所得悬浮液升温到50-100℃，溶清后加入活性炭脱色、过滤；
c)将步骤b)所得滤液搅拌降温至室温，析出晶体，再搅拌0.5-2小时；
d)过滤、烘干滤饼，即得所述的艾拉普林甲磺酸盐B晶型晶体。
所述的步骤a)中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等中的一种或多种，优选为乙醇或异丙醇；醇类溶剂用量优选为艾拉普林甲磺酸盐的10-20倍体积，进一步优选为艾拉普林甲磺酸盐12-15倍的体积用量。
所述的步骤b)中溶解温度优选为60-90℃。
所述的步骤b)还包括加入水使其溶清的步骤。
所述的步骤c)中析出晶体后搅拌时间为1-1.5小时。
本发明艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，采用的艾拉普林甲磺酸盐可以是现有技术中公开的方法得到的任意已知晶型或无定形或者混合物，采用本发明的方法均能得到艾拉普林甲磺酸盐晶型B。
本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐晶型B及含有艾拉普林甲磺酸盐晶型B的药物组合物，用于制备抗感染的药物。
与现有技术相比，本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐结晶体B具有更好的稳定性和纯度等优点。另外，本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐结晶体B的制备方法简单、制备成本低廉、适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐结晶体B的粉末X射线衍射谱图。
图2为本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐结晶体B的DSC图。
图3为按照CN96198783.9所公开的艾拉普林甲磺酸盐的制备方法所获得的艾拉普林甲磺酸盐的粉末X射线衍射谱图。
图4为按照CN96198783.9所公开的艾拉普林甲磺酸盐的制备方法所获得的艾拉普林甲磺酸盐的DSC图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的艾拉普林甲磺酸盐B晶型进行描述，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
以下实施例中样品的X射线衍射光谱在如下条件下测试：
仪器：德国Bruker D2 Phaser粉末X射线衍射仪；
条件：CuKa辐射，管压30kv，管流10mA，扫描范围3-45°，步长0.02°。
艾拉普林甲磺酸盐原料为任意已知的无定型艾拉普林甲磺酸盐或晶型或它们的混合物。
实施例1
将5g艾拉普林甲磺酸盐(HPLC纯度为98.8％)悬浮于60ml的乙醇中，氮气保护，升温到80℃，溶清后加入0.5g活性炭，搅拌10min，趁热过滤，滤液在室温下搅拌析出晶体，持续1小时，过滤，固体烘干得4.2g，HPLC检测纯度99.7％。
实施例2
将5g艾拉普林甲磺酸盐(HPLC纯度为98.8％)悬浮于70ml的异丙醇中，氮气保护，升温到90℃，再加入4ml纯净水至溶清后加入0.5g活性炭，搅拌10min，趁热过滤，滤液在室温下搅拌析出晶体，持续1.5小时，过滤，固体烘干有3.7g，HPLC检测纯度99.9％。
实施例3
将5g艾拉普林甲磺酸盐(HPLC纯度为98.8％)悬浮于60ml的甲醇中，氮气保护，升温到70℃，溶清后加入0.5g活性炭，搅拌10min，趁热过滤，滤液在室温下搅拌析出晶体，持续1小时，过滤，固体烘干有4.0g，HPLC检测纯度99.8％。
实施例4
将5g艾拉普林甲磺酸盐(HPLC纯度为98.8％)悬浮于75ml的正丙醇中，氮气保护，升温到90℃，再加入3.5ml纯净水至溶清后加入0.5g活性炭，搅拌10min，趁热过滤，滤液在室温下搅拌析出晶体，持续1.5小时，过滤，固体烘干有3.9g，HPLC检测纯度99.8％。
实施例5：
本发明B晶型与其它晶型的稳定性对比试验
按照CN96198783.9所公开的艾拉普林甲磺酸盐的制备方法所获得的艾拉普林甲磺酸盐，测熔点为200-204℃，符合WO2017192845A1公开的数据，XRD图谱如图2所示。样品为对比例。
将上述实施例所制备的艾拉普林甲磺酸盐B晶型及按照CN96198783.9所公开的方法制备的艾拉普林甲磺酸盐(对比例)，在不同时间和温度下取样对保留样品的总杂质、质量含量进行测定，具体数据如表1所示：
表1：艾拉普林甲磺酸盐的长期保存结果
Figure BDA0001756517820000041
根据表1的结论可知：本发明所得艾拉普林甲磺酸盐B晶型较CN96198783.9所公开的艾拉普林甲磺酸盐的制备方法所获得的艾拉普林甲磺酸盐稳定。
实施例6：艾拉普林甲磺酸盐注射液
处方：实施例1样品 4g
注射用水 100ml
聚维酮12PF 20g
氯化钠 2g
乙醇 75g
所述处方的制备工艺：
首先在氮气保护下，将注射用水、聚维酮12PF、氯化钠及乙醇搅拌直至完全溶解。
随后，向溶液中添加处方量的实施例1样品且搅拌直至完全溶解。
在封闭系统中，用氮气流将如上获得的溶液经具有0.2um的标称孔径的无菌过滤器过滤。在无菌条件及氮气氛下，将经过过滤得溶液填充具有适当尺寸、洁净、无菌、无热源的玻璃安瓿，再在火焰下缢痕而密封。
所得玻璃安瓿在121℃下加热15分钟来灭菌。
此注射液可用生理盐水稀释，从而得到准备用于大体积静脉内输注的稳定溶液。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.艾拉普林甲磺酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(°)值为3.799±0.2、4.877±0.2、9.929±0.2、11.695±0.2、13.630±0.2、14.117±0.2、15.751±0.2、16.741±0.2、17.405±0.2、18.507±0.2、19.902±0.2、20.903±0.2、21.227±0.2、21.756±0.2、22.943±0.2、23.744±0.2、24.412±0.2、26.309±0.2、27.569±0.2、29.057±0.2、32.206±0.2、34.121±0.2、34.942±0.2、35.433±0.2、39.127±0.2、39.423±0.2和43.634±0.2处有衍射峰。
2.如权利要求1所述的艾拉普林甲磺酸盐晶型B，具有图1所示的X射线粉末衍射谱图。
3.艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，包括如下步骤：
a)将艾拉普林甲磺酸盐悬浮于醇类溶剂中；
b)将步骤a)所得悬浮液升温到50-100℃，溶清后加入活性炭脱色、过滤；
c)将步骤b)所得滤液搅拌降温至室温，析出晶体，再搅拌0.5-2小时；
d)过滤、烘干滤饼，即得所述的艾拉普林甲磺酸盐B晶型晶体。
4.如权利要求3所述的艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，其特征在于：步骤a)所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，其特征在于：步骤a)所述的醇类溶剂为乙醇或异丙醇。
6.如权利要求3所述的艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，其特征在于：步骤a)醇类溶剂用量为艾拉普林甲磺酸盐的10-20倍体积。
7.如权利要求3所述的艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，其特征在于：步骤b)的溶解温度为60-90℃。
8.如权利要求3所述的艾拉普林甲磺酸盐晶型B的制备方法，其特征在于：步骤b)包括加入水使其溶清的步骤。
9.一种药物组合物，其特征在于：其活性成分含有权利要求1所述的艾拉普林甲磺酸盐晶型B。
10.权利要求9所述的药物组合物用于制备抗感染药物。
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