[go: up one dir, main page]

KR102433591B1 - 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

항-cd3 항체 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102433591B1
KR102433591B1 KR1020227003049A KR20227003049A KR102433591B1 KR 102433591 B1 KR102433591 B1 KR 102433591B1 KR 1020227003049 A KR1020227003049 A KR 1020227003049A KR 20227003049 A KR20227003049 A KR 20227003049A KR 102433591 B1 KR102433591 B1 KR 102433591B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino acid
seq
acid sequence
domain
hvr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020227003049A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20220018628A (ko
Inventor
시아오쳉 첸
마크 에스. 데니스
알렌 제이. 주니어 에벤스
티무 티. 준틸라
로버트 에프. 켈리
매리 에이. 매튜
리핑 엘. 선
Original Assignee
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52394341&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR102433591(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 제넨테크, 인크. filed Critical 제넨테크, 인크.
Priority to KR1020227027967A priority Critical patent/KR20220116581A/ko
Publication of KR20220018628A publication Critical patent/KR20220018628A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102433591B1 publication Critical patent/KR102433591B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

본 발명은 분화 3 (CD3) 항체의 항-클러스터 및 이를 이용하는 방법들을 제공한다.

Description

항-CD3 항체 및 이의 사용 방법{ANTI-CD3 ANTIBODIES AND METHODS OF USE}
발명의 분야
본 발명은 분화 3 (CD3) 항체의 항-클러스터(anti-cluster) 및 이를 이용하는 방법에 관계한다.
배경
세포 증식성 장애, 이를 테면 암은 세포 하위집단의 통제불가 성장을 특징으로 한다. 이는 선진국에서 주요 사망원인이며, 개발도상국에서는 두번째 사망 원인인데, 매년 12백만명이 새로운 암으로 진단을 받고, 7백만이 암으로 사망한다. National Cancer Institute는 2013년 미국인 50만명이 암으로 사망할 것으로 추정하였는데, 이는 미국에서 망자 4명에 거의 한 명 꼴이 된다. 노인 집단이 증가됨에 따라, 동시에 암의 발생도 증가하는데, 암 발생 가능성은 70세 이후에 두 배 이상 더 높다. 따라서, 암 관리는 상당히 그리고 심지어 증가되는 사회적 부담이 되고 있다.
고형 종양을 제거하기 위한 암 치료에 대한 장기적 접근 법으로 화학요법, 방사선요법, 및 외과술이 포함된다. 최근, 이중특이적(bispecific) 항체-기반의 면역요법이 개발되었다. 이러한 이중특이적 항체는 세포독성 세포들과 종양 세포들 상에 있는 세포 표면 항원들에 동시에 결합할 수 있고, 상기 결합된 세포독성 세포는 결합된 종양 세포를 파괴할 것이다. 암을 치료하기 위한 임상 시험을 거치고 있는 현재 존재하는 이중특이적 항체는 이들의 짧은 반감기 및/또는 가변적 효과로 인하여 제한적이다. 따라서, 암 치료에 이용하기 위한 효과적인 이중특이적 항체의 개발이 이 분야에서 여전히 요구된다.
요약
본 발명은 분화 3 (CD3) 항체의 항-클러스터 및 이를 이용하는 방법에 관계한다.
한 측면에서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 184에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변적 (VH) 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 185에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변적 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 184를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 185를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 186에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변적 (VH) 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 187에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변적 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 186을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 187을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열 X1X2YSX3X4X5FDY을 포함하는 HVR-H3, 이때 X1은 D, T, 및 S로 구성된 군에서 선택되며; X2는 G, A, 및 S로 구성된 군에서 선택되며; X3은 R 또는 N이며; X4는 Y 또는 A이며; 그리고 X5는 Y 또는 A이며 (서열 번호: 181); (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열 X1X2SX3X4LRT을 포함하는 HVR-L3, 이때 X1은 K 또는 T이며; X2는 Q 또는 A이고; X3은 F 또는 A이며; 그리고 X4는 I 또는 A이다 (서열 번호: 182). 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 188에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 189에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 188을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 189를 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 190에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 191에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 190을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 191을 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 192에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 193에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 192를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 193을 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 194에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 195에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 194를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 195를 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 196에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 197에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 196을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 197을 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 198에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 199에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 198을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 199를 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 200에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 201에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 200을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 201을 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 202에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 203에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 202를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 203을 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 204에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 205에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 204를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 205를 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 206에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 207에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 206을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 207을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 다음이 포함된 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 항체를 특징으로 한다: (a) 서열 번호: 188의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b)서열 번호: 189의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 190의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 191의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 192의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 193의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 194의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 195의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 196의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 197의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 198의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 199의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 200의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 201의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 202의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 203의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 204의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (a) 서열 번호: 206의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 207의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열 LINPYKGVX1TYX2X3X4X5KX6을 포함하는 HVR-H2, 이때 X1은 S 또는 T이며; X2는 N 또는 A이며; X3은 Q 또는 D이며; X4는 K 또는 S이며; X5는 F 또는 V이며; 그리고 X6은 D 또는 G이고 (서열 번호: 183); (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 208에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 209에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 208을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 209를 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 210에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 211에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 210을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 211을 포함한다.
다른 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 212에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 213에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 212를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 213을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 다음이 포함된 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 항체를 특징으로 한다: (a) 서열 번호: 208의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 209의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 210의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 211의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (a) 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 213의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 214에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 215에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 214를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 215를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 216에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 217에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 216을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 217을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 214의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 215의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는 (a) 서열 번호: 216의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 217의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 218에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 219에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 218을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 219를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 220에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 221에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 220을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 221을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 218의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 219의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는 (a) 서열 번호: 220의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 221의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 222에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 223에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 222를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 223을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 224에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 225에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 224를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 225를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 226에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 227에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 226을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 227을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 222의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 223의 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 224의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 225의 서열을 포함하는 VL 도메인;(a) 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 227의 서열을 포함하는 VL 도메인.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 228에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 229에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 228을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 229를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 230에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 231에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 230을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 231을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 228의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 229의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는 (a) 서열 번호: 230의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 231의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 232에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 233에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 232를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 233을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 232의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 233의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 234에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 235에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 234를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 235를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 234의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 235의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 236에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 237에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 236을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 237을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 236의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 237의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 238에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 239에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 238을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 239를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 238의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 239의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 240에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 241에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 240을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 241을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 240의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 241의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 242에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 243에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 242를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 243을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 242의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 243의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 244에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 245에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 244를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 245를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 244의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 246에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 247에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 246을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 247을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 246의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 247의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 248에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 249에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 248을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 249를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 248의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 249의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 250에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 251에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 250을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 251을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 250의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 251의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 252에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 253에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 252를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 253을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 253의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 254에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 255에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 254를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 255를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 255의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 256에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 257에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 256을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 257을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 256의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 258에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 259에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 258을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 259를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 258의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 259의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 260에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 261에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 260을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 261을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 260의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 261의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 262에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 263에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 262를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 263을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 262의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 결합 도메인을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 264에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 265에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 264를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 265를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하는데, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 264의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 265의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 CD3상에 CD3의 아미노산 잔기 Glu6을 포함하는 에피토프에 결합한다. 특정 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 에피토프는 CD3의 Gln1, Asp2, 및 Met7로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 아미노산 잔기를 더 포함한다. 추가 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 에피토프는 CD3의 아미노산 잔기 Gln1, Asp2, 및 Glu6을 포함한다. 특정 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 에피토프는 CD3의 아미노산 잔기 Gln1, Asp2, Glu6, 및 Met7을 포함한다. 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 에피토프는 CD3의 아미노산 잔기 Glu5를 포함하지 않는다. 추가 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 에피토프는 CD3의 아미노산 잔기 Gly3 및 Glu5를 포함하지 않는다. 특정 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 에피토프는 CD3의 아미노산 잔기 Gln1, Asp2, Glu6, 및 Met7을 포함한다.
관련된 측면들에 있어서, 본 발명은 이러한 에피토프에 결합하는, 다중특이적 항체인 항-CD3 항체를 특징으로 한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 이중특이적 항체다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 제 2 생물학적 분자에 결합하는 제 2 결합 도메인을 포함하며, 이때 상기 제 2 생물학적 분자는 세포 표면 항원이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 세포 표면 항원은 종양 항원이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 CD20; FcRH5 (Fc 수용체-유사 5); HER2; LYPD1; Ly6G6D (림프구 항원 6 복합체, 좌 G61); Ly6-D, MEGT1); PMEL17 (은(silver) 동족체; SILV; D12S53E; PMEL17; (SI); (SIL); ME20; gp100); Ly6E (림프구 항원 6 복합체, 좌 E; Ly67, RIG-E, SCA-2, TSA-1); CD19; CD33; CD22 (B-세포 수용체 CD22-B 이소포옴); CD79a (CD79A, CD79a, 면역글로블린-연합된 알파; BMPR1B (골 형성 단백질 수용체-유형 IB); CD79b (CD79B, CD79β, 1 Gb (면역글로블린-연합된 베타), B29); EDAR (엑토디스플라신 A 수용체); GFRA1 (GDNF-Ra1); MRP4 (다중약물 저항성 단백질 4); RET; STEAP1 (전립선의 6개의 막통과 상피 항원); TENB2 (가상 막통과 프로테오글리칸); E16 (LAT1, SLC7A5); 0772P (CA125, MUC16); MPF (MPF, MSLN, SMR, 거대핵세포 강화 인자, 메소텔린); Napi2b (NAPI-2B, NPTIIb, SLC34A2, 용질 운반체 패밀리 34 (인산 나트륨), 멤버 2, 유형 II 나트륨-의존성 인산염 운반물질 3b); Sema 5b; PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 유전자); ETBR (엔도텔린 유형 B 수용체); MSG783 (RNF124, 가상 단백질 FLJ20315); STEAP2; TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 하위패밀리 M, 멤버 4); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형암종-유도된 성장 인자); CD21 (CR2 (보체 수용체 2) 또는 C3DR (C3d/엡스타인 바르 바이러스 수용체) 또는 Hs.73792); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (인산화효소 고정(고정) 단백질 1a을 포함하는 SH2 도메인), SPAP1B, SPAP1C); NCA; MDP; IL20Rα; 브레비칸(Brevican); EphB2R; ASLG659; PSCA; GEDA; BAFF-R (B 세포-활성화 인자 수용체, BLyS 수용체 3, BR3); CXCR5 (Burkitt의 림프종 수용체 1; HLA-DOB (MHC 클래스 II 분자의 베타 하위 단위); P2X5 (푸리네린(Purinergic) 수용체 P2X 리간드-게이트화된 이온 채널 5; CD72 (B-세포 분화 항원 CD72, Lyb-2); LY64 (림프구 항원 64 (RP105), 류신 풍부 반복부 (LRR) 패밀리의 유형 I 막 단백질); FcRH1 (Fc 수용체-유사 단백질 1); IRTA2 (면역글로블린 슈퍼패밀리 수용체 전위 연합된 2); TMEFF1; TMEM46 (쉬사(shisa) 동족체 2 (제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)); SHISA2); LGR5 (류신-풍부 반복부-함유 G 단백질-연결된 수용체 5; GPR49, GPR67); LY6K (림프구 항원 6 복합체, 좌 K; LY6K; HSJ001348; FLJ35226); GPR19 (G 단백질-연결된 수용체 19; Mm 4787); GPR54 (KISS1 수용체; KISS1R; GPR54; HOT7T175; AXOR12); ASPHD1 (아스파르테이트 베타-수산화효소 도메인 함유 1; LOC253982); 티로시나제 (TYR; OCAIA; OCA1A; 티로시나제; SHEP3); TMEM118 (링 핑거(ring finger) 단백질, 막통과 2; RNFT2; FLJ14627); GPR172A (G 단백질-연결된 수용체 172A; GPCR41; FLJ11856; D15Ertd747e); GPC3 (글리피칸 3); CLL1 (C-유형 렉틴-유사 분자 1); B7-H4 (B7x; B7S1); RNF43 (링 핑거 단백질 43); CD70; CXORF61 (염색체 X 개방 해독 틀 61); HAVCR1; 에피레굴린; 암피레굴린; EGFR ; EGFR-L858R; EGFR-L861Q; EGFR-G719A; EGFR-G719S; EGFR-G719C; EGFR-T790M; EGFR-S768I; 아디포필린; AIM-2; ALDH1A1; 알파-악티닌-4; 알파-포에토단백질; ARTC1; B-RAF; BAGE-1; BCLX (L); BCR-ABL 융합 단백질 (b3a2); 베타-카테닌; BING-4; CALCA; CASP-5; CASP-8; CD45; Cdc27; CDK4; CDKN2A; CEA; CLPP; COA-1; CPSF; Cw6; 사이클린 D1; 사이클린-A1; dek-can 융합 단백질; DKK1; DR1; DR13; EFTUD2; 연장 인자 2; ENAH (hMena); EpCAM; EphA3; ETV6-AML1 융합 단백질; EZH2; FLT3-ITD; FN1; G250; MN; CAIX; GAGE-1;2;8; GAGE-3;4;5;6;7; 글리피칸-3; GnTVf; gp100 / Pmel17; GPNMB; HERV-K-MEL; hsp70-2; IDO1; IGF2B3; IL13Ralpha2; 내장 카르복실 에스테라제; K-ras; 칼리크레인(칼리크레인) 4; KIF20A; KK-LC-1; KM-HN-1; LAGE-1; LDLR-퓨코실전이효소AS융합 단백질; 렝신(Lengsin); M-CSF; MAGE-A1; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-C1; MAGE-C2; 맘마글로빈-A; MART2; MCSP; mdm-2; ME1; 멜란(Melan)-A / MART-1; 멜오에(Meloe); MMP-2; MMP-7; MUC1; MUC5AC; 뮤신; MUM-1f; MUM-2; MUM-3; 미오신 클래스 I; N-ras; NA88-A; neo-PAP; NFYC; NY-BR-1; NY-ESO-1/LAGE-2; OA1; OGT; OS-9; p53; PAP; PAX5; PBF; pml-RARalpha 융합 단백질; PRAME; PRDX5; PSMA; PTPRK; RAB38 / NY-MEL-1; RAGE-1; RBAF600; RGS5; RhoC; RNF43; RU2AS; SAGE; 세쎄르닌(secernin) 1; SIRT2; SNRPD1; SOX10; Sp17; SSX-2; SSX-4; STEAP1; 설바이빈(survivin); SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질; TAG-1; TAG-2; 텔로메라제; TGF-베타RII; TRAG-3; 삼탄당인산염 이소메라제; TRP-1 / gp75; TRP-2; TRP2-INT2; 티로시나제; VEGF; WT1; XAGE-1b/GAGED2a; 및 SLC53SLC35D3으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 CD20, FcRH5, HER2, LYPD1, LY6G6D, PMEL17, LY6E, CD19, CD33, CD22, CD79A, CD79B, EDAR, GFRA1, MRP4, RET, Steap1, 및 TenB2로 구성된 군에서 선택된다. 바람직한 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 CD20, HER2, FcRH5, 및 LYPD1로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나의 결합 도메인은 인간 CD3 폴리펩티드 또는 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이 (시아노(cyno)) CD3 폴리펩티드에 결합한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 인간 CD3 폴리펩티드 또는 상기 시아노(cyno) CD3 폴리펩티드는 차례로 인간 CD3ε 폴리펩티드 또는 시아노(cyno) CD3ε 폴리펩티드이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 인간 CD3 폴리펩티드 또는 상기 시아노(cyno) CD3 폴리펩티드는 차례로 인간 CD3γ 폴리펩티드 또는 시아노(cyno) CD3γ 폴리펩티드이다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 250 nM 또는 더 낮은 Kd로, 상기 인간 CD3ε 폴리펩티드에 결합한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 100 nM 또는 더 낮은 Kd로, 상기 인간 CD3ε 폴리펩티드에 결합한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 15 nM 또는 더 낮은 Kd로, 상기 인간 CD3ε 폴리펩티드에 결합한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 10 nM 또는 더 낮은 Kd로, 상기 인간 CD3ε 폴리펩티드에 결합한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 5 nM 또는 더 낮은 Kd로, 상기 인간 CD3ε 폴리펩티드에 결합한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 비당쇄화(aglycosylation) 부위 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 비당쇄화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235, 및/또는 D265 (EU 번호매김)에 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, 및 D265A로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 치환 돌연변이는 N297G 돌연변이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 비당쇄화 부위 돌연변이는 상기 항-CD3 항체의 효과인자 기능을 감소시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 비당쇄화 부위 돌연변이는 상기 항-CD3 항체의 효과인자 기능을 감소시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 항-CD3 항체는 Fc 영역에서 효과인자 기능을 감소시키는 치환 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 단일클론, 인간, 인간화된, 또는 키메라일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 CD3에 결합하는 항체일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항체 단편은 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv, 그리고 (Fab')2 단편들로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 전장(full-length) 항체다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 IgG 항체 (예로써, IgG1, IgG2, 또는 IgG3 항체)다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 단일특이적 항체다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 이중특이적 T-세포 Engager (BiTE®) 항체)다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 다중특이적 항체다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 다중특이적 항체는 이중특이적 항체다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 이중특이적 항체는 제 2 생물학적 분자에 결합하는 제 2 결합 도메인을 포함하며, 이때 상기 제 2 생물학적 분자는 세포 표면 항원이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 세포 표면 항원은 종양 항원이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 CD20; FcRH5 (Fc 수용체-유사 5); HER2; LYPD1; Ly6G6D (림프구 항원 6 복합체, 좌 G61); Ly6-D, MEGT1); PMEL17 (은 동족체; SILV; D12S53E; PMEL17; (SI); (SIL); ME20; gp100); Ly6E (림프구 항원 6 복합체, 좌 E; Ly67, RIG-E, SCA-2, TSA-1); CD19; CD33; CD22 (B-세포 수용체 CD22-B 이소포옴); CD79a (CD79A, CD79a, 면역글로블린-연합된 알파; BMPR1B (골 형성 단백질 수용체-유형 IB); CD79b (CD79B, CD79β, 1 Gb (면역글로블린-연합된 베타), B29); EDAR (엑토디스플라신 A 수용체); GFRA1 (GDNF-Ra1); MRP4 (다중약물 저항성 단백질 4); RET; STEAP1 (전립선의 6개의 막통과 상피 항원); TENB2 (가상 막통과 프로테오글리칸); E16 (LAT1, SLC7A5); 0772P (CA125, MUC16); MPF (MPF, MSLN, SMR, 거대핵세포 강화 인자, 메소텔린); Napi2b (NAPI-2B, NPTIIb, SLC34A2, 용질 운반체 패밀리 34 (인산 나트륨), 멤버 2, 유형 II 나트륨-의존성 인산염 운반물질 3b); 세마(Sema) 5b; PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 유전자); ETBR (엔도텔린 유형 B 수용체); MSG783 (RNF124, 가상 단백질 FLJ20315); STEAP2; TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 하위패밀리 M, 멤버 4); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형암종-유도된 성장 인자); CD21 (CR2 (보체 수용체 2) 또는 C3DR (C3d/엡스타인 바르 바이러스 수용체) 또는 Hs.73792); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (SH2 도메인 함유 인산화효소 고정 단백질 1a), SPAP1B, SPAP1C); NCA; MDP; IL20Rα; 브레비칸; EphB2R; ASLG659; PSCA; GEDA; BAFF-R (B 세포-활성화 인자 수용체, BLyS 수용체 3, BR3); CXCR5 (버킷의 림프종 수용체 1; HLA-DOB (MHC 클래스 II 분자의 베타 소단위); P2X5 (푸리네린 수용체 P2X 리간드-게이트화된 이온 채널 5; CD72 (B-세포 분화 항원 CD72, Lyb-2); LY64 (림프구 항원 64 (RP105), 류신 풍부 반복부 (LRR) 패밀리의 유형 I 막 단백질); FcRH1 (Fc 수용체-유사 단백질 1); IRTA2 (면역글로블린 슈퍼패밀리 수용체 전위 연합된 2); TMEFF1; TMEM46 (쉬사(shisa) 동족체 2 (제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)); SHISA2); LGR5 (류신-풍부 반복부-함유 G 단백질-연결된 수용체 5; GPR49, GPR67); LY6K (림프구 항원 6 복합체, 좌 K; LY6K; HSJ001348; FLJ35226); GPR19 (G 단백질-연결된 수용체 19; Mm 4787); GPR54 (KISS1 수용체; KISS1R; GPR54; HOT7T175; AXOR12); ASPHD1 (아스파르테이트 베타-수산화효소 도메인 함유 1; LOC253982); 티로시나제 (TYR; OCAIA; OCA1A; 티로시나제; SHEP3); TMEM118 (링 핑거 단백질, 막통과 2; RNFT2; FLJ14627); GPR172A (G 단백질-연결된 수용체 172A; GPCR41; FLJ11856; D15Ertd747e); GPC3 (글리피칸 3); CLL1 (C-유형 렉틴-유사 분자 1); B7-H4 (B7x; B7S1); RNF43 (링 핑거 단백질 43); CD70; CXORF61 (염색체 X 개방 해독 틀 61); HAVCR1; 에피레굴린; 암피레굴린; EGFR ; EGFR-L858R; EGFR-L861Q; EGFR-G719A; EGFR-G719S; EGFR-G719C; EGFR-T790M; EGFR-S768I; 아디포필린; AIM-2; ALDH1A1; 알파-악티닌-4; 알파-포에토단백질; ARTC1; B-RAF; BAGE-1; BCLX (L); BCR-ABL 융합 단백질 (b3a2); 베타-카테닌; BING-4; CALCA; CASP-5; CASP-8; CD45; Cdc27; CDK4; CDKN2A; CEA; CLPP; COA-1; CPSF; Cw6; 사이클린 D1; 사이클린-A1; dek-can 융합 단백질; DKK1; DR1; DR13; EFTUD2; 연장 인자 2; ENAH (hMena); EpCAM; EphA3; ETV6-AML1 융합 단백질; EZH2; FLT3-ITD; FN1; G250; MN; CAIX; GAGE-1;2;8; GAGE-3;4;5;6;7; 글리피칸-3; GnTVf; gp100 / Pmel17; GPNMB; HERV-K-MEL; hsp70-2; IDO1; IGF2B3; IL13Ralpha2; 내장 카르복실 에스테라제; K-ras; 칼리크레인 4; KIF20A; KK-LC-1; KM-HN-1; LAGE-1; LDLR-퓨코실전이효소AS융합 단백질; 렝신(Lengsin); M-CSF; MAGE-A1; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-C1; MAGE-C2; 맘마글로빈-A; MART2; MCSP; mdm-2; ME1; 멜란-A / MART-1; 멜오에; MMP-2; MMP-7; MUC1; MUC5AC; 뮤신; MUM-1f; MUM-2; MUM-3; 미오신 클래스 I; N-ras; NA88-A; neo-PAP; NFYC; NY-BR-1; NY-ESO-1/LAGE-2; OA1; OGT; OS-9; p53; PAP; PAX5; PBF; pml-RARalpha 융합 단백질; PRAME; PRDX5; PSMA; PTPRK; RAB38 / NY-MEL-1; RAGE-1; RBAF600; RGS5; RhoC; RNF43; RU2AS; SAGE; 세쎄르닌 1; SIRT2; SNRPD1; SOX10; Sp17; SSX-2; SSX-4; STEAP1; 설바이빈; SYT-SSX1 또는 -SSX2 융합 단백질; TAG-1; TAG-2; 텔로메라제; TGF-베타RII; TRAG-3; 삼탄당인산염 이소메라제; TRP-1 / gp75; TRP-2; TRP2-INT2; 티로시나제; VEGF; WT1; XAGE-1b/GAGED2a; 및 SLC35D3으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 CD20, FcRH5, HER2, LYPD1, LY6G6D, PMEL17, LY6E, CD19, CD33, CD22, CD79A, CD79B, EDAR, GFRA1, MRP4, RET, Steap1, 및 TenB2로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 CD20이며, 상기 제 2 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제 2 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 266에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 267에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 266을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 267을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 FcRH5이며, 상기 제 2 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제 2 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 268에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 269에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 268을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 269를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 HER2이며, 상기 제 2 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제 2 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 270에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 271에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 270을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 271을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 HER2이며, 상기 제 2 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제 2 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 593에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 594에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 593을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 594를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 HER2이며, 상기 제 2 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제 2 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 595에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 596에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 595를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 596을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 RET이며, 상기 제 2 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제 2 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 619에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 620에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 619를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 620을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 종양 항원은 LYPD1이며, 상기 제 2 결합 도메인은 다음의 6개의 HVRs을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제 2 결합 도메인은 (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 272에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 273에 대하여 최소한 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VH 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 272를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 도메인은 아미노산 서열, 서열 번호: 273을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함한다: (a) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 268의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 269의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 270의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 271의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 593의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 594의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인; (a) 서열 번호: 595의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 596의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는 (a) 서열 번호: 619의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 620의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 제 1 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암을 포함하고: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3; 그리고 다음의 6개의 HVRs을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 (a) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 1 결합 도메인이 포함된 항-CD3 아암, 그리고 (a) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 (a) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 1 결합 도메인이 포함된 항-CD3 아암, 그리고 (a) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함하고, 이때 상기 항-CD3 항체는 N297G 치환 돌연변이를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 항-CD3 항체를 특징으로 하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 (a) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 1 결합 도메인이 포함된 항-CD3 아암, 그리고 (a) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함하고, 이때 (a) 상기 항-CD3 아암은 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G 치환 돌연변이를 포함하고, 그리고 (b) 상기 항-CD20 아암은 T366W 및 N297G 치환 돌연변이를 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 하나 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함할 수 있고, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인은 제 1 CH1 (CH11) 도메인, 제 1 CH2 (CH21) 도메인, 제 1 CH3 (CH31) 도메인, 제 2 CH1 (CH12) 도메인, 제 2 CH2 (CH22) 도메인, 그리고 제 2 CH3 (CH32) 도메인으로부터 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인중 최소한 하나는 또다른 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이룬다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 CH31 및 CH32 도메인들은 각각 융기(protuberance) 또는 공동(cavity)을 포함하고, 이때 상기 CH31 도메인에서 융기 또는 공동은 상기 CH32 도메인 안에 있는 각각의 공동 또는 융기내에 위치될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 CH31 도메인과 CH32 도메인은 전술한 융기와 공동 사이에 경계면(interface)에서 만난다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 CH21 도메인과 CH22 도메인은 각각 융기또는 공동을 포함하고, 이때 상기 CH21 도메인에서 융기 또는 공동은 상기 CH22 도메인 안에 있는 각각의 공동 또는 융기내에 위치될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 CH21 도메인과 CH22 도메인은 전술한 융기와 공동 사이에 경계면에서 만난다.
일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나의 반감기는 약 7 일일 수 있다.
일부 구체예들에 있어서, 본 발명은 세포독성 물질에 접합된 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나를 포함하는 면역접합체(immunoconjugate)를 특징으로 한다. 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 수용가능한 운반체, 부형제, 또는 희석제를 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 조성물은 PD-1 축 결합 길항제 또는 추가 치료 물질을 더 포함한다. 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서 공개된 항-CD3 항체중 임의의 것을 인코드하는 단리된 핵산을 특징으로 하는데, 상기 항체를 발현시키기 위한 벡터 (예로써, 발현 벡터)를 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 전술한 핵산 및/또는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 숙주 세포는 포유류 세포 (예로써, 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포)다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 숙주 세포는 원핵 세포 (예로써, 대장균(E. coli) 세포)다. 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나를 생산하는 방법이 또한 제공되는데, 상기 방법은 상기 항-CD3 항체를 생산하는 숙주 세포를 배양하고, 그리고 상기 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 항-CD3 항체를 회수하는 것을 포함한다.
일부 측면들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 약물로 이용될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 치료 또는 진행을 지연시킬 필요가 있는 개체에서 이의 치료 및 진행의 지연에 이용될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나는 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에서 면역 기능을 강화시키는데 이용될 수 있다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 치료 또는 진행을 지연시키기 위한 약물의 제조에 있어서 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나의 사용을 특징으로 한다. 일부 측면들에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에서 면역 기능을 강화시키는 약물의 제조에 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나의 사용을 특징으로 한다.
본 발명의 추가 측면은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 치료 또는 진행을 지연시킬 필요가 있는 개체에서 이의 치료 및 진행의 지연시키는 방법인데, 이 방법은 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나의 유효량을 이 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에서 면역 기능을 강화시키는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나의 유효량을 이 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 (a) 면역 작동 세포에 위치하는 CD3 분자에 결합하고, 그리고 (b) 상기 면역 작동 세포이외의 표적 세포에 위치한 제 2 생물학적 분자에 결합한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 (a)와 (b)에 결합한 후, 상기 면역 작동 세포를 활성화시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 활성화된 면역 작동 세포는 상기 표적 세포 상에서 세포독성 효과 및/또는 자가사멸성(apoptotic) 효과를 발휘할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 상기 개체에게 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 상기 개체에게 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 상기 개체에게 약 1 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 피하로, 정맥내로, 근육내로, 국소적으로, 경구로, 경피로, 복막내로, 안와내로, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척추강내, 심실내, 또는 비강내로 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 피하로 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에게 PD-1 축 결합 길항제 또는 추가 치료 물질을 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료 물질은 상기 항-CD3 항체를 투여하기 전 또는 투여에 이어 후속 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료 물질은 상기 항-CD3 항체와 동시에 투여된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제로 구성된 집단에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 MDX-1106 (니보루마브), MK-3475 (람브로리주마브), CT-011 (피디리주마브), 그리고 AMP-224로 구성된 집단에서 선택된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 다음으로 구성된 집단에서 선택된다: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105, 및 MEDI4736. 다른 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 축 결합 길항제는 PD-L2 결합 길항제다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 항체 또는 면역접합체(immunoadhesin)다.
일부 측면들에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 치료 또는 진행을 지연시킬 필요가 있는 개체에서 이의 치료 및 진행의 지연시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 개체에게 항-CD3 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 항-CD3 아암 및 항-CD20 아암을 포함한다. 일부 측면들에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에서 면역 기능을 강화시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 개체에게 항-CD3 항체 및 PD-1 축 결합 길항제를 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 항-CD3 항체는 항-CD3 아암 및 항-CD20 아암(가령, CD20 TDB)을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, (a) 상기 항-CD3 아암은 (i) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 그리고 (ii) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 1 결합 도메인을 포함하고; (b) 상기 항-CD20 아암은 (i) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 그리고 (ii) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하고; 및/또는 (c) 상기 PD-1 축 결합 길항제는 항-PD-L1 항체다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 N297G 치환 돌연변이가 포함된 항-CD20 아암을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 T366S, L368A, Y407V, 및/또는 N297G 치환 돌연변이(들)이 포함된 항-CD3 아암을 포함하고, 그리고 항-CD20 아암은 T366W 및/또는 N297G 치환 돌연변이(들)을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 N297G 치환 돌연변이가 포함된 항-CD3 아암을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 T366S, L368A, Y407V, 및/또는 N297G 치환 돌연변이(들)이 포함된 항-CD20 아암을 포함하고, 그리고 항-CD3 아암은 T366W 및/또는 N297G 치환 돌연변이(들)을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 N297G 치환 돌연변이가 포함된 항-HER2 아암을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 T366S, L368A, Y407V, 및/또는 N297G 치환 돌연변이(들)이 포함된 항-CD3 아암을 포함하고, 그리고 항-HER2 아암은 N297G, N297A, L234A, L235A, 및/또는 D265A 치환 돌연변이(들)을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 N297G 치환 돌연변이가 포함된 항-CD3 아암을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 T366S, L368A, Y407V, 및/또는 N297G 치환 돌연변이(들)이 포함된 항-HER2 아암을 포함하고 그리고 항-CD3 아암은 N297G, N297A, L234A, L235A, 및/또는 D265A 치환 돌연변이(들)을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에게 글루코코르티코이드를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손, 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니손, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 플루드로코르티손, 그리고 이들의 약학적으로 수용가능한 에스테르, 염, 및 복합체들로 구성된 집단에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손의 약학적으로 수용가능한 에스테르, 염, 또는 복합체다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에게 리투시마브를 투여하는 것을 더 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에게 오비누투주마브를 투여하는 것을 더 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에게 항체-약물 접합체 (ADC)를 투여하는 것을 더 포함한다.
전술한 용도 또는 방법들중 임의의 것에서, 상기 세포 증식성 장애는 암일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 암은 유방 암, 결장직장 암, 비-소(small) 세포 폐 암, 비-호지킨 림프종 (NHL), B 세포 림프종, B 세포 백혈병, 다발성 골수종, 신장 암, 전립선 암, 간 암, 두경부 암, 흑색종, 난소 암, 중피종, 교모세포종, 배-중심 B-세포-유사 (GCB) DLBCL, 활성화된 B-세포-유사 (ABC) DLBCL, 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 작은 림프구성 백혈병 (SLL), 림프구형질세포성 림프종 (LL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 중추 신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B-세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연대 림프종, 털 세포 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류불가능한, 비장 미만성 적색 속질 소(small) B-세포 림프종, 털 세포 백혈병 변이체, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(
Figure 112022010139899-pat00001
), 중쇄 질환들, α 중쇄 질환, γ 중쇄 질환, μ 중쇄 질환, 혈장 세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종, 골외형질세포종(Extraosseous plasmacytoma), 점막-연합된 림프구 조직의 림프절외 변연대 림프종 (MALT 림프종), 결절성 변연대 림프종, 소아 결절성 변연대 림프종, 소아 소포 림프종, 1차 피부성 모낭 중심 림프종, T-세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종, CNS의 일차 DLBCL, 일차 피부 DLBCL, 다리 유형, 노인의 EBV-양성 DLBCL, 만성 염증 연합된 DLBCL, 림프종양육아종증, 일차 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, 다중심적 캐슬맨 질병에서 발생되는 거대 B-세포 림프종, 일차 삼출 림프종: 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간적 특징을 가진 분류불가능한 B-세포 림프종, 그리고 미만성 거대 B-세포 림프종과 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 가진 분류불가능한 B-세포 림프종으로 구성된 집단에서 선택된다. 일부 구체예들에 있어서, 선호되는 암은 배-중심 B-세포-유사 (GCB) DLBCL, 활성화된 B-세포-유사 (ABC) DLBCL, 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 작은 림프구성 백혈병 (SLL), 림프구형질세포성 림프종 (LL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 중추 신경계 림프종 (CNSL), 또는 버킷 림프종 (BL)이다.
전술한 용도 또는 방법들중 임의의 것에서, 상기 자가면역 장애는 류마디스 관절염, 소아 류마디스 관절염, 전신홍반성루푸스 (SLE), 베게네 질환, 염증성 장 질환, 특발성 저혈소판 자색반병 (ITP), 혈전성 혈소판감소성 자색반병 (TTP), 자가면역 혈소판감소증, 다발성경화증, 건선, IgA 신장병증, IgM 다발성신경장애, 중증근무력증, 맥관염, 진성당뇨병, 레이노증후군, 쇼그렌증후군, 사구체신염, 시신경척수염 (NMO) 및 IgG 신병증으로 구성된 집단에서 선택될 수 있다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 (a) 전술한 항-CD3 항체중 임의의 하나를 포함하는 조성물 그리고 (b) 세포 증식성 장애를 치료 또는 이의 진행을 지연시키기 위하여 개체에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지침이 포함된 포장 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.
전술한 용도 또는 방법들중 임의의 것에서, 상기 개체는 인간일 수 있다.
도 1은 CD3 에피토프 맵핑 실험에 이용된 26-mer 링커 서열과 함께 (서열 번호: 282) 아미노산 서열 단일-쇄 인간 CD3εγ를 나타낸다.
도 2a는 선별 하이브리도마 클론들의 특징을 요약한 표다. 상기 표는 인간 및 시아노(cyno) CD3ε1-27-Fc를 이용한 ELISA CD3 결합 실험의 결과; 인간 Jurkat T 세포들, 인간 PBMCs, 및 시아노(cyno) PBMCs을 이용한 FACS 결합 실험의 결과; FACS 분석을 이용한 T 세포 활성화 실험의 결과; 그리고 이소타입 결정 실험의 결과를 요약하고 있다.
도 2b는 인간 CD3εγ 상업적 항원의 선별 하이브리도마 클론의 결합 친화력 (Kd 값)을 요약한 표다.
도 3a는 선별 하이브리도마의 특징을 요약한 표다. 상기 표는 인간 및 시아노(cyno) CD3ε1-27-Fc를 이용한 ELISA CD3 결합 실험의 결과; 인간 Jurkat T 세포들, 인간 PBMCs, 및 시아노(cyno) PBMCs을 이용한 FACS 결합 실험의 결과; FACS 분석을 이용한 T 세포 활성화 실험의 결과; 그리고 이소타입 결정 실험의 결과를 요약하고 있다.
도 3b 및 3c는 선별 하이브리도마 클론의 결합 친화력 (Kd 값)을 요약한 표다.
도 4a는 항-CD3 항체의 경쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다. HVR 서열들은 항체 각각에 대해 표시된 상자로 그 범위를 정해둔다.
도 4b는 항-CD3 항체의 경쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 4c는 항-CD3 항체의 중쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 5a는 항-CD3 항체의 경쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 5b는 항-CD3 항체의 중쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 6a는 항-CD3 항체 21A9, 및 Rab17의 경쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 6b는 항-CD3 항체 21A9, 및 Rab17의 중쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 7은 관련된 클론성 항체로 부터 유도된 콘센수스 서열, 40G5c을 보여주는 항-CD3 항체의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다.
도 8a는 항-CD3 항체 13A3 및 이의 인간화된 변이체 (hu13A3)의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다.
도 8b는 항-CD3 항체 30A1 및 이의 인간화된 변이체 (hu30A1)의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다.
도 8c는 항-CD3 항체 41D9a 및 이의 인간화된 변이체 (hu41D9a)의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다.
도 8d는 항-CD3 항체 SP34 및 이의 인간화된 변이체 (huSP34)의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다.
도 8e는 항-CD3 항체 38E4 및 이의 인간화된 변이체 (hu38E4)의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다.
도 8f는 항-CD3 항체 40G5 및 이의 인간화된 변이체 (hu40G5)의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다.
도 9a는 상업적 CD3ε (Creative Biomart, Shirley, NY; 카탈로그 번호 CD3E-2194H)를 이용하여 분석된, 항-CD3 항체 13A3의 선별된 인간화된 변이체들과 이들의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 9b는 상업적 CD3ε (Creative Biomart, Shirley, NY; 카탈로그 번호 CD3E-2194H)를 이용하여 분석된, 항-CD3 항체 30A1의 선별된 인간화된 변이체들과 이들의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 9c는 상업적 CD3ε (Creative Biomart, Shirley, NY; 카탈로그 번호 CD3E-2194H)를 이용하여 분석된, 항-CD3 항체 41D9a의 선별된 인간화된 변이체들과 이들의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 9d는 상업적 CD3ε (Creative Biomart, Shirley, NY; 카탈로그 번호 CD3E-2194H)를 이용하여 분석된, 항-CD3 항체 SP34의 선별된 인간화된 변이체들과 이들의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 9e는 상업적 CD3ε (Creative Biomart, Shirley, NY; 카탈로그 번호 CD3E-2194H)를 이용하여 분석된, 항-CD3 항체 38E4의 선별된 인간화된 변이체들과 이들의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 9f는 상업적 CD3ε (Creative Biomart, Shirley, NY; 카탈로그 번호 CD3E-2194H)를 이용하여 분석된, 항-CD3 항체 40G5c의 선별된 인간화된 변이체들과 이들의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 10은 다양한 CD3ε 항원들에 대한 인간화된 항-CD3 항체의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 11은 칩 상에 인간 CD3εγ와 이를 통과하여 유동되는 항-CD3 항체를 가지고 Biacore에 의해 측정된, 인간화된 항-CD3 항체 38E4v1에서부터 38E4v9까지, 그리고 40G5c의 결합 친화력을 요약한 표다.
도 12a는 단일-주기 또는 통상적인 다중-주기 운동성 Biacore 분석을 이용하여 38E4v1와 비교하였을 때, HVR-L3 또는 HVR-H3에 단일 돌연변이를 갖는 인간화된 항-CD3 항체 38E4v1의 단일 알라닌, 세린, 트레오닌, 또는 글루탐산염 돌연변이체들에 대한 상대적 결합 친화력을 요약한 표다.
도 12b는 인간화된 항-CD3 항체 38E4v1의 HVR-L3 (위) 아미노산 서열과 HVR-H3 (아래) 아미노산 서열을 나타낸다.
도 13a는 CD3ε1-27-Fc의 알라닌 변이체들에 대한 표시된 항-CD3 항체의 상대적 결합을 나타내는 일련의 그래프다.
도 13b는 야생형 CD3εγ 파아지 결합과 비교하였을 때, 항-CD3 항체 38E4.v1, 40G5c, 및 SP34.v52에 결합된 CD3εγ 알라닌 스캐닝 파아지미드 돌연변이체들의 상대적 분획(fraction)을 보여주는 그래프다.
도 13c는 파아지 농도에 대한 함수로써, 선별된 CD3εγ 알라닌 스캐닝 파아지미드 돌연변이체들에 대한 항-CD3 항체 38E4.v1, 40G5c, 및 SP34.v52의 상대적 결합을 보여주는 일련의 그래프다.
도 13d는 Biacore에 의해 평가되었을 때, 선별된 CD3εγ 알라닌 스캐닝 돌연변이체들에 대한 항-CD3 항체 SP34.v52 및 38E4v1의 상대적 결합 친화력을 보여주는 표들이다. NB = 탐지가능한 결합 없음.
도 14a는 38E4.v1 Fab과 함께, 공동-결정화(co-crystallization) 시험에서 이용된 16-mer CD3ε 폴리펩티드의 서열을 나타낸다.
도 14b-14f는 hu38E4.v1 Fab/CD3ε 펩티드 복합체의 상이한 영상을 보여주는 결정 구조의 일련의 표현이다.
도 14g는 배열에서 원으로 표시된 CD3에 결합에 중요한 각 항체의 잔기 (접촉 잔기)들과 함께, 항-CD3 항체 hu40G5c 및 hu38E4.v1의 경쇄 가변적 도메인 (위)과 중쇄 가변적 도메인 (아래) 아미노산 서열의 서열 배열이다. 원으로 표시된 잔기는 결정학적 분석에 의해 측정되었을 때, CD3 펩티드의 5 Å 내에서 발견된다. Δ는 버니어(vernier) 위치를 나타낸다(참고용으로, 예로써, Foote and Winter. JMB. 224: 487, 1992 참고); *는 FW-HVR 상호작용을 나타낸다 (참고용으로, 예로써, Padlan et al. Mol. Immunol. 31: 169, 1994 참고); 그리고 ●는 VH-VL 상호작용을 나타낸다 (참고용으로, see, 예로써, Padlan et al. Mol. Immunol. 31: 169, 1994).
도 14h는 hu38E4.v1 Fab에 결합된 CD3ε 폴리펩티드의 결정 구조를 표현한 것이다. 모든 항원 접촉 잔기는 노란색으로 표시된다. hu38E4.v1과 hu40G5 사이에 모든 접촉 잔기는 동일하지만, 단 G96 (오렌지색으로 표시)는 hu40G5에서 S96이다.
도 14i 및 14j는 동일한 방향에서 각각 hu38E4.v1 Fab과 SP34v52 Fab의 결정 구조의 리본 다이아그램을 나타낸 것으로써, VL 영역도 표시되어 있다, RMS = 2.24.
도 14k는 중쇄(청록)와 경쇄(자주) 사이에 틈에 결합된 CD3ε N-말단 펩티드와 복합된 hu38E4.v1 Fab의 공간-채움 모델(space-filling model)을 표현한 것이다.
도 14l은 도 14k에서 나타낸 CD3ε/hu38E4.v1 Fab 복합체와 동일한 방향에서 겹쳐놓은 CD3ε N-말단 펩티드와 함께, SP34v52 Fab의 공간-채움 모델을 표현한 것이다. SP34v52 Fab의 HVR-H2의 잔기 R50와 R52 (오렌지색)는 CD3 결합에 중요하다. SP34v52 Fab와 CD3 펩티드의 명백한 충졸은 화살표로 표시되어 있다.
도 14m은 CD3εγ의 N-말단 펩티드와 복합된 hu38E4.v1의 결정 구조를 나타낸 것으로, CD3εγ의 첫번째 피로글루타민 잔기와 6번째 잔기 (E6)가 관련된 주요 분자간 상호작용을 설명한다. 잠재적 수소 결합은 점선으로 나타낸다.
도 14n은 중쇄(청록)와 경쇄(자주) 사이에 틈에 결합된 CD3εγ N-말단 펩티드와 복합된 hu38E4.v1 Fab의 공간-채움 모델(space-filling model)을 표현한 것이다. 설명된 5번째 잔기 (E5)는 CD3εγ N-말단 펩티드의 6번째 잔기 (E6)와 Fab 복합체를 포함하는 상호작용 부위로부터 빗나가 있다.
도 15는 TDB 항체 형성을 도식으로 일반화한 것을 나타낸다. 표시된 특정 TDB는 구멍내 손잡이 (KIH) 형태로 전장 TDB를 나타낸 것으로써, 진핵 세포 (예로써, CHO 세포)에서 생산될 경우 비당쇄화 돌연변이를 보유할 수 있다. 대안 형태에서, 상기 손잡이는 상기 항-CD3 아암 상에 존재할 수 있고, 상기 구멍은 상기 항-종양 항원 아암 상에 존재할 수 있다. 이 형태는 진핵 세포 (예로써, CHO 세포)에의해 만들어질 경우, 또한 비당쇄화 돌연변이를 보유할 수 있다.
도 16은 UCHT1 일련의 항-CD3 아암들과 2H7 일련의 항-CD20 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 결합 분석의 결과들을 보여주는 그래프들이다. Bjab B 종양 세포주 결합 (CD20 결합), 좌. Jurkat 세포 결합 (CD3 결합), 우.
도 17은 UCHT1 일련의 항-CD3 아암들과 2H7 일련의 항-CD20 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs에 대한 Kd 값으로써 단가(위)와 (이가) 결합 친화력을 요약한 표들이다.
도 18은 2H7v16의 항-CD3 아암들과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 Jurkat 세포 결합 (CD3 결합) FACS 분석의 결과들을 보여주는 그래프이다.
도 19는 2H7v16의 항-CD3 아암들과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 Jurkat 세포 결합 (CD3 결합) FACS 분석의 결과들을 보여주는 그래프이다.
도 20은 2H7v16의 항-CD3 아암들과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 Bjab 세포 결합 (CD20 결합) FACS 분석의 결과들을 보여주는 그래프이다.
도 21a와 21b는 2H7v16의 항-CD3 아암들과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 Jurkat 세포 결합 (CD3 결합) FACS 분석의 결과들을 보여주는 그래프들이다.
도 21c는 도 21a와 21b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 EC50 (μg/ml)을 요약한 표다.
도 22a와 22b는 2H7v16의 항-CD3 아암들과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 Bjab 세포 결합 (CD20 결합) FACS 분석의 결과들을 보여주는 그래프들이다.
도 23은 2H7v16의 항-CD3 아암들과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 Jurkat 세포 결합 (CD3 결합) FACS 분석의 결과들을 보여주는 그래프이다.
도 24는 칩 상에 인간 CD3εγ와 이를 통과하여 유동되는 CD3/CD20 TDB 또는 Fab를 가지고 Biacore 분석에 의해 측정된, 다양한 CD3/CD20 TDBs 및 Fabs에 대한 결합 친화력을 요약한 표다.
도 25a는 명시된 CD3/CD20 TDB (2H7 시리즈)와 20,000개 Bjab 세포들과 5x 정제된 hu CD8+ T 세포들과 함께 24시간 동안 항온처리 후, CD69와 CD25 표면 발현에 의해 측정된, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 25b는 명시된 CD3/CD20 TDB (2H7 시리즈)와 20,000개 Bjab 세포와 5x 정제된 huCD8+ T 세포들을 24시간 동안 항온처리후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여 Bjab 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 26a는 웰 당 200,000개 인간 PBMCs와 함께 명시된 CD3/CD20 TDB (2H7 시리즈)를 24시간 동안 항온처리 후, CD69와 CD25 표면 발현에 의해 측정된, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 26b는 웰 당 200,000개 인간 PBMCs와 함께 명시된 CD3/CD20 TDB (2H7 시리즈)을 24시간 동안 항온처리후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 내생적 (엔도) B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 27a는 명시된 CD3/CD20 TDB (UCHT1 시리즈)와 20,000개 Bjab 세포들과 5x 정제된 hu CD8+ T 세포들과 함께 24시간 동안 항온처리 후, CD69와 CD25 표면 발현에 의해 측정된, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 27b는 명시된 CD3/CD20 TDB (UCHT1 시리즈)와 20,000개 Bjab 세포와 5x 정제된 huCD8+ T 세포들을 24시간 동안 항온처리후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여 Bjab 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 28a는 웰 당 200,000개 인간 PBMCs와 함께 명시된 CD3/CD20 TDB (UCHT1 시리즈)를 24시간 동안 항온처리 후, CD69와 CD25 표면 발현에 의해 측정된, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 28b는 웰 당 200,000개 인간 PBMCs와 함께 명시된 CD3/CD20 TDB (UCHT1 시리즈)을 24시간 동안 항온처리후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 29a는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너(Donor) #3으로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 29b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #3으로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 30a는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #4로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 30b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #4로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 31a는 웰당 200,000개의 시아노 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 31b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 시아노 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 32a는 웰당 200,000개의 시아노 PBMCs (도너 #3으로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 32b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 시아노 PBMCs (도너 #3으로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 33a는 웰당 200,000개의 시아노 PBMCs와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, Bjab 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 33b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 시아노 PBMCs 와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 34a는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 34b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 35a는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #3으로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 35b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #3으로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 36a는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #4로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 36b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #4로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 37a와 37b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #1로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 37c는 도 37a와 37b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 38a와 38b는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #1로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 38c는 도 38a와 38b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 엔도 B 세포 사멸 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 39a와 39b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #1로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 48시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 39c는 도 39a와 39b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 40a와 40b는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #1로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 48시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 40c는 도 40a와 40b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 엔도 B 세포 사멸 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 41a와 41b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프들이다
도 41c는 도 41a와 41b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 42a와 42b는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 24시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 42c는 도 42a와 42b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 엔도 B 세포 사멸 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 43a와 43b는 FACS 분석에 의해 측정하였을 때, 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 48 시간 항온처리 후, CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 측정하였을 때, T 세포 활성화 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 43c는 도 43a와 43b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 44a와 44b는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)와 함께, 2H7v16의 항-CD20 아암과 항-CD3 아암들의 상이한 조합을 보유하는 다양한 CD3/CD20 TDBs를 48 시간 항온처리 후, FACS 분석에 의해 측정하였을 때, TDB 처리안된 대조군과 비교하여, 엔도 B 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 44c는 도 44a와 44b에서 테스트된 각 CD3/CD20 TDB의 엔도 B 세포 사멸 EC50 (ng/ml)을 요약한 표다.
도 45a는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 72H6의 항-CD3 아암을 가지는 것은 Bjab 사멸 분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 효능을 나타내지 않는다는 것을 보여주는 그래프다.
도 45b와 45c는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 72H6의 항-CD3 아암을 가지는 것은 엔도 B 세포 사멸 (b) 및 T 세포 활성화 (c) 분석에 의해 평가되었을 때, 시험관내 효능을 나타내지 않는다는 것을 보여주는 그래프들이다.
도 46a는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 13A3의 항-CD3 아암을 가지는 것은 Bjab 사멸 분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 낮은 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다.
도 46b는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 30A1의 항-CD3 아암을 가지는 것은 Bjab 사멸 분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 낮은 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다.
도 46c는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 41D9a의 항-CD3 아암을 가지는 것은 Bjab 사멸 분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 낮은 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다. 테스트된 각 CD3/CD20 TDB에 대한 Bjab 세포 사멸 EC50 (ng/ml) 값을 나타낸다.
도 46d는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 41D9a의 항-CD3 아암을 가지는 것은 엔도 B 세포 사멸 분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 낮은 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다. 테스트된 각 CD3/CD20 TDB에 대한 엔도 B 세포 사멸 EC50 (ng/ml) 값을 나타낸다.
도 46e는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 41D9a의 항-CD3 아암을 가지는 것은 T 세포 활성화 분석에 의해 측정되었을 때, 시험관내 낮은 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다.
도 47a는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 UCHT1v9, 21A9, 및 40G5c의 항-CD3 아암을 보유한 TDBs는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #1로부터 단리된)을 이용한 엔도 B 세포 사멸 분석에 의해 평가되었을 때, FACS 분석에 의해 평가되었을 때, 높은 시험관내 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다.
도 47b는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 UCHT1v9, 21A9, 및 40G5c의 항-CD3 아암을 보유한 TDBs가 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #1로부터 단리된)을 이용한 T 세포 활성화 분석에 의해 평가되었을 때, FACS 분석에 의해 평가되었을 때, 높은 시험관내 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다.
도 48a는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 UCHT1v9, 21A9, 및 40G5c의 항-CD3 아암을 보유한 TDBs는 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)을 이용한 엔도 B 세포 사멸 분석에 의해 평가되었을 때, FACS 분석에 의해 평가되었을 때, 높은 시험관내 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다.
도 48b는 특정 CD3/CD20 TDBs, 이를 테면 2H7v16의 항-CD20 아암과 UCHT1v9, 21A9, 및 40G5c의 항-CD3 아암을 보유한 TDBs가 웰당 200,000개의 인간 PBMCs (도너 #2로부터 단리된)을 이용한 T 세포 활성화 분석에 의해 평가되었을 때, FACS 분석에 의해 평가되었을 때, 높은 시험관내 효능을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프다.
도 49는 항-CD3 아암들과 2H7v16의 항-CD20 아암의 상이한 조합을 보유한 다양한 CD3/CD20 TDBs의 생체내 효능을 요약한 표다.
도 50은 항-CD20 항체 2H7.v16의 경쇄 가변적 도메인 (위)과 중쇄 가변적 도메인 (아래)의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 51은 항-CD3 항체 hu40G5c의 경쇄 가변적 도메인 (위)과 중쇄 가변적 도메인 (아래)의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 52a 및 52b는 정제된 CD3/CD20 TDB (40G5c/2H7v16)는 크기-압출 크로마토그래피 (SEC)에 의해 측정될 때, 탐지가능한 응집체 형성은 없으며 (a), 그리고 질량 분광분석에 의해 평가되었을 때 탐지가능한 동종이량체 형성 (가령, CD3/CD3 또는 CD20/CD20 항체 형성)이 없음을 보여준다(b).
도 53a는 포괄적 면역글로블린 약물운동성 (GRIP) 또는 특이적 분석에 의해 평가되었을 때, 시간의 경과(일수)에 따라 Sprague Dawley (SD) 렛에서 다양한 투여분량에서 CD3/CD20 TDBs의 혈청 농도의 약물운동성을 보여주는 그래프다.
도 53b는 도 53a에서 테스트된 각 투여량에서 테스트된 CD3/CD20 TDB 항체의 정량화된 제거(clearance) (ml/day/kg) 값을 요약한 표다.
도 54a는 CD20 TDB의 F(ab')2 부분이 시험관내 B 세포 사멸 (Bjab 사멸) 에서 전장 IgG CD20 TDB와 동일한 효능을 유지하였다는 것을 보여주는 그래프다. 20,000개 Bjab 세포들과 건강한 기증자로부터 단리된 200,000개 PBMCs는 다양한 농도의 전장 CD20 TDB 또는 F(ab')2 CD20 TDB와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다.
도 54b는 CD3+ T 세포가 결손된 PBMCs에서 B 세포 사멸이 탐지되지 않았기 때문에, CD20 TDB의 B 세포 사멸 활성은 T 세포-의존성이라는 것을 보여주는 그래프다. 20,000개 Bjab 세포들과 건장한 기증자로부터 단리된 200,000개 PBMCs, 또는 CD3+T 세포들이 결손된 200,000개 PBMCs는 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다.
도 54c는 효과인자로써 CD4+ 또는 CD8+T 세포와 함께, 필적할만한 B 세포 사멸을 획득할 수 있음을 보여주는 그래프다. 20,000 Bjab 세포들과 100,000개의 정제된 CD8+T 세포들 또는 CD4+T 세포들은 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다. CD69+CD25+로 표시된 세포 사멸과 T 세포 활성화는 하기에서 설명된 바와 같이 측정되고, 산출되었다.
도 54d는 CD20 TDB가 CD4+ 세포들과 CD8+T 세포들을 모두 활성화시킬 수 있음을 보여주는 그래프다. 20,000 Bjab 세포들과 100,000개의 정제된 CD8+T 세포들 또는 CD4+T 세포들은 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다. CD69+CD25+로 표시된 세포 사멸과 T 세포 활성화는 하기에서 설명된 바와 같이 측정되고, 산출되었다.
도 54e는 그랜자임(Granzyme) 상향조절은 CD20 TDB 추가될 때, CD8+ T 세포들 안에서 더욱 우세하다는 것을 보여주는 그래프다. 20,000 Bjab 세포들과 100,000개의 정제된 CD8+T 세포들 또는 CD4+T 세포들은 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다. 그랜자임 B 유도는 또한 FACS에 의해 탐지되었다.
도 54f는 CD20 TDB 추가될 때, 더 높은 수준의 퍼포린 방출이 CD8+T 세포와 연합된다는 것을 보여주는 그래프다. 20,000 Bjab 세포들과 100,000개의 정제된 CD8+T 세포들 또는 CD4+T 세포들은 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다. 배지 안에서 퍼포린 농도는 ELISA에 의해 측정되었다.
도 55는 활성화된 T 세포들이 CD20 TDB와 Bjab 세포들 존재하에 증식할 수 있음을 보여주는 일련의 유동 세포측정 그래프다.
도 56a는 FACS에 의해 측정하였을 때, 8개의 B 백혈병/림프종 종양 세포주의 투여분량-반응성 B 세포 사멸 곡선(좌)과 주어진 B 세포주의 CD20 발현 수준, 및 이소타입 대조군(회색)을 보여주는 일련의 그래프다. B 세포들은 10% FBS가 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 사멸 분석을 위하여, 20,000개의 B 세포들은 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께, 건강한 기증자로부터 단리된 200,000개 PBMCs와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다.
도 56b는 도 56a에서 테스트된 8개의 B 세포주에서 평균 CD20 발현의 광범위한 범위를 보여주는 그래프다. 건강한 기증자 전혈로부터 정제되고, 그리고 CFSE-라벨된, CD4+T 또는 CD8+T 세포들은 단독으로, 오직 Bjab과 함께, 오직 CD20 TDB와 함께, 또는 Bjab와 CD20 TDB와 함께, 우선 24 시간 동안 항온처리되었고, 그 다음 세포들은 세척되고, 새로운 배지에 넣고 또다른 48 시간 동안 항온처리되었다. T 세포의 CFSE 강도는 FACS에 의해 탐지되었고, Bjab와 CD20 TDB 존재하에서만 T 세포의 증식을 나타낸다.
도 56c는 CD20 TDB가 투여분량-의존성 방식으로 8개 모든 세포주의 사멸에 잠재성이 있으며, B 세포 사멸의 EC50 값 (ng/ml) (위)과 표적 B 세포 상에서 CD20 발현에 대한 함수로쎄 제시된 B 세포 사멸 백분율 (아래)을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 56d는 5개의 상이한 B 세포 항원들을 표적으로 하는 TDBs는 Bjab 세포들의 T 세포 사멸의 중재에 있어서 비슷하다는 것을 보여주는 그래프다. B 세포들은 10% FBS가 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 사멸 분석을 위하여, 20,000개의 Bjab 세포들은 건강한 기증자로부터 정제된 100,000개의 CD8+T 세포들과 CD20 TDB (TDB A: 2H7v16/UCHT1v9)과 함께, 또는 상이한 B 세포 항원을 표적으로 하는 TDB (가령, TDBs B-E, 각각 상이한 B 세포 항원을 표적으로 한다)와 함께 1000ng/ml 농도에서 24 시간 동안 항온처리되었다.
도 56e는 10개의 B 백혈병/림프종 종양 세포주에 대한 B 세포 사멸 크기를 나타내는 그래프다. B 세포들은 10% FBS가 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양되었다. 사멸 분석을 위하여, 20,000개의 B 세포들은 건강한 기증자로부터 정제된 100,000개의 CD8+T 세포들과 1000ng/ml CD20 TDB (2H7v16/UCHT1v9)와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다.
도 56f는 8가지 무작위 기증자들에 대한 투여분량-반응성 사멸 곡선을 나타내는 그래프다.
도 56g는 30가지 기증자에 대한 24시간 분석에서 1000ng/ml 항체와 함께, EC50 (좌) 및 B 세포 사멸의 크기 (우)를 나타내는 요약 도표 그래프다
도 56h는 24 시간 이내에 CD20 TDB에 의한 B 세포 사멸 크기는 CD19 scFv에 의한 B 세포 사멸에 매우 비슷하거나 또는 더 크다는 것을 보여주는 그래프들이다. 자가(autologous) B 세포 사멸의 경우, 건강한 기증자로부터 단리된 200,000개의 PBMCs는 표시된 농도에서 CD20 TDB와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다. 보고된 세포 사멸은 하기에서 설명된 바와 같이 산출되었다.
도 56i는 24 시간 이내에 CD20 TDB에 의한 B 세포 사멸 크기는 CD19-TDB 또는 CD22-TDB (상부 패널) 또는 CD79a 또는 CD79b (하부 패널)에 의한 B 세포 사멸에 비슷하거나 또는 더 크다는 것을 보여주는 그래프들이다. 자가 B 세포 사멸의 경우, 건강한 기증자로부터 단리된 200,000개의 PBMCs는 40,000개 BJAB 세포들 그리고 표시된 농도에서 CD20, CD19, CD22, CD79a, 또는 CD 79b TD와 함께, 24 시간 동안 항온처리되었다. 보고된 세포 사멸은 하기에서 설명된 바와 같이 산출되었다.
도 57a는 FACS에서 측정하였을 때, CD4+ T 세포들 (좌 패널) 및 CD8+ T 세포들 (중앙 패널)에서 탐지된 인간 CD3ε의 상대적 발현 값; 그리고 마우스 (mu) 또는 인간 (hu) PBMCs에서 탐지된 CD19+ B 세포들에서 인간 CD20의 상대적 발현 값 (우측 패널)을 보여주는 일련의 그래프다. 마우스 PBMCs는 이중 유전자삽입 huCD3/huCD20 마우스의 혈액으로부터 유도되었으며; 인간 PBMCs는 건강한 기증자 혈액으로부터 유도되었다.
도 57b는 CD20 TDB가 인간 CD20 유전자삽입 마우스에서 인간 CD3 발현없이 B 세포들을 고갈시키기 위하여 뮤린 T 세포들을 이용할 수 없다는 것을 보여주는 그래프다. huCD20 유전자삽입 마우스 또는 huCD20/CD3 이중 유전자삽입 마우스는 항체를 표시된 바와 같이 (리투시마브의 경우 10mg/kg, CD20 TDB 및 HER2 TDB의 경우 0.5 mg/kg) 정맥내로 1회 처리받았다. 마우스 비장은 D7 (항체 치료 후 7일차)에 수집되었다. 항-인간 CD20 항체 리투시마브는 양성 대조로 이용된다. CD3/HER2 TDB는 음성, 이소타입 대조이다.
도 57c는 CD20 TDB가 huCD20를 발현시키는 뮤린 B 세포를 강력하게 고갈시키기 위하여 인간 CD3/CD20 이중 유전자삽입 마우스에서 huCD3을 발현시키는 뮤린 T 세포들을 이용할 수 있음을 보여주는 그래프다. huCD20 유전자삽입 마우스 또는 huCD20/CD3 이중 유전자삽입 마우스는 항체를 표시된 바와 같이 (리투시마브의 경우 10mg/kg, CD20 TDB 및 HER2 TDB의 경우 0.5 mg/kg) 정맥내로 1회 처리받았다. 마우스 비장은 D7 (항체 치료 후 7일차)에 수집되었다. CD3/HER2 TDB는 음성, 이소타입 대조이다.
도 58a는 CD20 TDB로 치료하면, 최대 D15 (투여 후 15 일)까지 B 세포 고갈이 최속되도록 한다는 것을 보여주는 시간-일정 연구의 일련의 그래프다. huCD20/huCD3 이중 유전자삽입 마우스는 다양한 투여분량의 CD20 TDB로 정맥내로 1회 처리받았다. 마우스 혈액 (D1, D8, 및 D15)이 수집되었다.
도 58b는 마우스 비장에서 B 세포의 거의 완벽한 고갈은 0.5mg/kg의 단일 투여후 D7에서야 획득되고, 한편 0.05mg/kg의 더 낮은 투여분량은 오직 부분적으로 비장 B 세포 고갈을 초래한다는 것을 보여주는 그래프다. huCD20/CD3 이중 유전자삽입 마우스는 다양한 투여분량의 CD20 TDB로 일회 정맥내 처리받았다. 비장이 수집되었다 (D7).
도 58c는 CD20 TDB로 처리된 이중 유전자삽입 huCD3/huCD20 마우스의 순환계에서 D7에 강력한(robust) B 세포 고갈이 관찰됨을 보여주는 그래프다. huCD20/huCD3 이중 유전자삽입 마우스는 0.5mg/kg의 CD20 TDB로 정맥내로 1회 처리받았다. 혈액은 D0-5 분 (치료후 6분), D0-2h, D0-8h, D1, D2, D3, 및 D7에 수집되었다. huCD20을 발현시키는 B 세포들은 FACS에 의해 측정되었다.
도 58d는 CD20 TDB처리된 이중 유전자삽입 huCD3/huCD20 마우스에서 T 세포 활성화를 보여주는 일련의 그래프들이다. 처리된 이중 유전자삽입 huCD3/huCD20 마우스는 CD20 TDB 처리 후 2시간 시점에서 인간 CD3ε 발현시키는 CD8+T 세포 수가 최대 80% 증가를 보여주었고, 이는 D2 및 D7에 기저 수준으로 복귀되었다 (상부 패널). 유사하게, 인간 CD3ε 발현시키는 CD4+ T 세포들은 CD20 TDB로 처리 후 2시간 시점에 80% 증가되었고, 후속적으로 D2에 기저 수준으로 복귀되었다. 이중 유전자삽입 huCD3/huCD20 마우스는 정맥내로 0.5mg/kg의 CD20 TDB로 1회 처리받았다. 혈액은 D0-5 분 (치료후 6분), D0-2h, D0-8h, D1, D2, D3, 및 D7에 수집되었다. CD3ε를 발현시키는 CD4+ 세포와 CD8+ T 세포들은 FACS에 의해 측정되었다.
도 59a는 이중 유전자삽입 huCD3/huCD20 마우스에게 TDB를 투여한 후, 소포 B 세포들 (FOB)와 같이 효과적으로 변연대 B 세포들 (MZB)를 고갈시킨다는 것을 보여주는 유동 세포측정 그래프들이다. 2마리 이중 유전자삽입 동물 (차례로 좌측과 우측 패널)은 비이클 (상부 패널) 또는 단일 정맥 투여분량의 0.5mg/kg TDB (하부 패널)로 처리되었다. 마우스 비장은 D7에 수거되었고, FACS에 의해 분석되었다.
도 59b-59e는 CD20 TDB가 단일 정맥 투여분량의 0.5 mg/kg TDB로 처리 후 소포 B 세포들 (FOB) (c) 과 마찬가지의 효과로 변연대 B 세포들 (MZB)을 고갈시키고(b), 표시된 시점에서 비장내에서 CD8+ T 세포들의 활성화 (d) 및 CD8+ T 세포들의 증식 (e)을 보여주는 일련의 그래프들이다. 마우스 비장은 D1, D2, D3, D5, D7, 및 D14에서 수집되었다.
도 60a는 0.5mg/kg (반복 투여분량 세팅)에서 CD20 TDB의 3주간 투여분량으로 처리된 인간화된 NSG 마우스는 D7 시점에서 혈액내 고갈된 B 세포 수준을 나타내며, D21 시점에서는 B 세포는 탐지되지 않음을 나타내는 그래프다. 인간화된 NSG 마우스는 0.5mg/kg CD20 TDB의 3 투여분량으로 매주 정맥내로 처리를 받았다. 혈액은 D-5 (치료 전 5일시점), D7, D14, 및 D21에 수집되었다. 혈액내 뮤린 B 세포 카운트는 FACS에 의해 측정되었다.
도 60b는 D21에서 강력한 B 세포 고갈이 CD20 TDB로 처리된 인간화된 NSG 마우스의 비장에서 관찰된다는 것을 보여주는 그래프다. 인간화된 NSG 마우스는 정맥을 통하여 0.5mg/kg CD20 TDB의 3 투여분량으로 매주 처리를 받았다. 비장은 D21에 수집되었다. 비장내 뮤린 B 세포 카운트는 FACS에 의해 측정되었다.
도 60c는 인간화된 NSG 마우스를 CD20 TDB로 처리한 후 7일(D7) 시점에 huCD8+ T 세포들은 증식되며, huCD19+ B 세포들은 고갈됨을 보여주는 유동 세포측정 그래프들이다. 인간화된 NSG 마우스는 비이클 또는 0.5mg/kg CD20 TDB (2H7v16/UCHT1v9)로 처리되었다. 대조 및 CD20 TDB 처리된 인간화된 NSG 마우스의 비장은 D7에 수거되었다. huCD19를 발현시키는 B 세포들과 huCD8을 발현시키는 T 세포들은 FACS에 의해 측정되었다.
도 60d는 0.5mg/kg (반복 투여분량 세팅)에서 CD20 TDB의 3주간 투여분량으로 처리된 인간화된 NSG 마우스에서 D7 시점에서 CD8+T 세포 카운트는 최대 10-배 증가되는 것으로 나타났고, D14 및 D21에 기저 수준 또는 더 낮은 수준으로 복귀되었다. 인간화된 NSG 마우스는 정맥을 통하여 0.5mg/kg CD20 TDB의 3 투여분량으로 매주 처리를 받았다. 혈액은 D-5 (치료 전 5일시점), D7, D14, 및 D21에 수집되었다. 혈액내 뮤린 CD8+T 세포 카운트, 그리고 T 세포 활성화는 FACS에 의해 측정되었다.
도 60e는 FACS에 의해 측정되었을 때, 2마리의 인간화된 NSG 마우스로부터 huCD20+ B 세포들 (중앙 패널)과 huCD8+ 및 huCD4+ T 세포들 (우측 패널)의 기저수준을 보여주는 일련의 유동 세포측정 그래프들이다.
도 60f는 FACS에 의해 탐지되었을 때 CD19+ B 세포들 (좌), CD8+ T 세포들 (중앙), 및 CD4+ T 세포들 (우)에서 huCD3ε의 세포 표면 발현 및 CD20 발현 수준을 보여주는 일련의 그래프다.
도 61a는 CD20 TDB가 CLL B 세포들과 자가 T 세포들의 사멸에 잠재력이 있음을 보여주는 그래프다. 200,000개의 PBMCs는 10% FBS이 보충된 RPMI 배지에서 48시간 동안 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께 항온처리되었다.
도 61b는 CD20 TDB가 CLL B 세포들 존재하에서 자가 T 세포들의 활성화를 유도함에 있어서 잠재력이 있음을 보여주는 그래프다. 200,000개의 PBMCs는 10% FBS이 보충된 RPMI 배지에서 48시간 동안 다양한 농도의 CD20 TDB와 함께 항온처리되었다.
도 61c는 T 세포 카운트가 생체외 CLL B 세포들의 사멸과 매우 상관관계가 있음을 보여주는 그래프다. 200,000개의 PBMCs는 1000ng/ml CD20 TDB와 함께 단독으로, 또는 건강한 기증자로부터 정제된 CD8+T 세포들을 추가하여, 48시간 동안 항온처리되었다. CLL PBMCs에서CD19+CD5+B 세포들과 CD8+T 세포들의 백분율은 시료 A1645의 경우 90/0.55이며, A1957의 경우 76/3.5이며, A1978의 경우 87/0.63이며, A1980의 경우 69/1.3 이다. 하기에서 설명된 바와 같이, 세포 사멸, 그랜자임 B 유도, 그리고 T 세포 활성화는 FACS에 의해 측정되었다.
도 62a는 접목된 CLL 백혈병 세포들을 가진 NSG 마우스에게 0.1 mg/kg 또는 0.5 mg/kg 투여량의 CD20 TDB를 투여한 후, T 세포 활성화 (좌)는 접목된 CLL B 세포들의 잠재적 고갈 (우)과 관련됨을 보여주는 일련의 그래프들이다.
도 62b는 접목된 CLL 백혈병 세포들을 가진 NSG 마우스의 비장 단편의 면역조직화학 영상을 나타내는데, CD20 TDB 치료 후 탐지가능한 B 세포들은 매우 적다는 것을 보여준다. 하기에서 설명된 바와 같이, NSG 마우스에게 B 세포들과 T 세포들이 접목되었다. 마우스는 HER2 TDB, 그리고 리투시마브, 0.5mg/kg, CD20 TDB, 0.1 및 0.5 mg/kg으로 1회 정맥내 처리를 받았고, 처리 14일 후, FACS 분석을 위하여 비장을 수거하였다.
도 63은 그룹 1 (비이클: 20 mM 히스티딘/아세테이트 pH 5.5, 240 mM 슈크로스, 0.02% Tween 20); 그룹 2 (CD20 TDB: 2H7v114/UCHT1.v9; 0.5 mg/kg); 그룹 3 (비이클: 20 mM 히스티딘/아세테이트 pH 5.5, 240 mM 슈크로스, 0.02% Tween 20, PBMC); 그리고 그룹 4 (CD20 TDB: CD20 2H7v114/CD3 UCHT1.v9; 0.5 mg/kg, PBMC)에 대한 SCID 마우스의 Bjab 접목된 종양의 시간 경과에 따른 종양 용적을 나타낸 그래프다. 작동 세포들은 건강한 인간 기증자로부터 유도된 PBMCs이다. 마우스는 2주 동안 주당 1회 처리를 받았다.
도 64a는 Bjab, NALM-6, SC-1, 및 OCI-LY 19 세포들에서 CD20 발현의 상대적 수준을 나타내는 그래프다. 하기에서 설명된 바와 같이, NSG 마우스에게 B 세포들과 T 세포들이 접목되었다. 마우스는 HER2 TDB, 그리고 리투시마브, 0.5mg/kg, CD20 TDB, 0.1 및 0.5 mg/kg으로 1회 정맥내 처리를 받았고, 처리 14일 후, IHC 분석을 위하여 비장을 수거하였다.
도 64b는 리투시마브와 CD20 TDB가 시험관내 Bjab 세포들의 사멸에 대하여 이들의 효과는 비슷하다는 것을 보여주는 그래프인데, 이들 세포는 이들 세포 표면 상에 높은 수준으로 CD20을 발현시킨다. 건강한 기증자로부터 단리된 PBMCs는 B 세포들이 고갈되었으며, 시험관내 세포 사멸 분석에서 작동 세포들로 이용되었다. 20,000개 B 세포들과 200,000개 작동 세포들은 다양한 농도의 CD20 TDB 또는 리투시마브와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다. CD20 TDB 발현은 FACS에 의해 탐지되었다.
도 64c는 CD20 TDB가 이들 세포 표면 상에 상대적으로 낮은 수준의 CD20을 보유하는, NALM-6, SC-1, 및 OCI-LY 19 세포들을 사멸시킬 수 있다(리투시마브는 아님)는 것을 보여주는 그래프다. 건강한 기증자로부터 단리된 PBMCs는 B 세포들이 고갈되었으며, 시험관내 세포 사멸 분석에서 작동 세포들로 이용되었다. 20,000개 B 세포들과 200,000개 작동 세포들은 다양한 농도의 CD20 TDB 또는 리투시마브와 함께 24 시간 동안 항온처리되었다. CD20 TDB 발현은 FACS에 의해 탐지되었다.
도 64d는 FACS에 의해 측정되었을 때, 리투시마브-DANA의 농도에 대한 함수로써, 차단안된 CD20 항원의 B 세포 표면 발현 수준을 보여주는 그래프다. CD20/CD3 이중 유전자삽입 마우스는 단일 투여분량의 비이클 또는 리투시마브-DANA (10 mg/kg)로 처리되었다. 비장은 치료 후 5 일차에 수거되었다.
도 65a와 65b는 CD20 TDB가 높은 수준의 리투시마브 (a) 또는 덱사메타손 (b) 존재하에 시험관내 B 세포 사멸에 활성이 있음을 보여주는 그래프들이다. 건강한 기증자로부터 단리된 200,000개의 PBMCs는 표시된 농도에서 리투시마브-DANA와 함께 1시간 동안 항온처리되었고, 그 다음 CD20 TDB가 추가되었고, 24 시간 동안 항온처리되었다. 덱사메타손 분석을 위하여, 세포들은 CD20 TDB를 추가하기 전, 하룻밤 동안 1μM 덱사메타손으로 사전-처리되었다. 하기에서 설명된 바와 같이 세포 사멸이 산출되었다.
도 66은 CD20 TDB가 리투시마브-DANA로 사전 처리된 마우스의 혈액 (좌)과 비장 (우)에서 B 세포 고갈에 활성이 있음을 보여주는 일련의 그래프다. 단일 물질 처리의 경우, huCD20/CD3 이중 유전자삽입 마우스는 표시된 투여분량에서 1회 정맥 처리를 받았고; 복합 처리의 경우, 마우스는 우선 정맥내로 리투시마브-DANA로 처리되었고, 그리고 CD20 TDB는 30분 후 정맥내로 주사되었다. 혈액은 D-7, D0-2h (TDB 치료 후 2시간), 및 D7에 수거되었고; 비장은 D7에 수거되었다. B 세포 카운트는 하기에서 설명된 바와 같이, FACS에 의해 측정되었다.
도 67a는 처리전과, 단일 정맥 투여분량의 1 mg/kg CD20 TDB로 처리후 7일 시점에 3마리 시노몰구스 원숭이의 혈액 시료내 B 세포 (좌), CD4+ T 세포 (중간), 및 CD8+ T 세포 (우) 카운트를 나타내는 일련의 그래프들이다. 3마리 시노몰구스 원숭이는 정맥내로 1mg/kg CD20 TDB으로 1회 처리되었다. 혈액은 D-7 (투여전 7 일 시점), D0-4hr (투여 직후 4 시간), 그리고 D7 시점에 수거되었다.
도 67b는 단일 정맥 투여분량의 1 mg/kg CD20 TDB로 처리후 7일 시점에서 3마리 시노몰구스 원숭이의 비장 (좌), 아래턱 림프절 (중간), 그리고 장간막 림프절 (우)에서 B 세포, CD4+ T 세포, 그리고 CD8+ T 세포 수준을 나타내는 일련의 그래프들이다. 3마리 시노몰구스 원숭이는 정맥내로 1mg/kg CD20 TDB으로 1회 처리되었다. 혈액은 D-7 (투여전 7 일 시점), D0-4hr (투여 직후 4 시간), 그리고 D7 시점에 수거되었다.
도 67c는 단일 정맥 투여분량의 1 mg/kg CD20 TDB로 처리 전, 3마리 시노몰구스 원숭이의 비장 (좌), 아래턱 림프절 (중간), 그리고 장간막 림프절 (우)에서 B 세포, CD4+ T 세포, 그리고 CD8+ T 세포 수준을 나타내는 일련의 그래프들이다. 3마리 시노몰구스 원숭이는 정맥내로 1mg/kg CD20 TDB으로 1회 처리되었다. 혈액은 D-7 (투여전 7 일 시점), D0-4hr (투여 직후 4 시간), 그리고 D7 시점에 수거되었다.
도 67d는 비이클 대조 -처리된 동물의 비장 (좌)과 아래턱 림프절 (우)에서 탐지된 전체 림프구의 백분율로 나타낸 B 세포들, CD4+ 및 CD8+ T 세포들의 기저수준을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 68a는 4마리 시노몰구스 원숭이의 수거된 혈액 및 혈청 시료의 CD20 TDB 혈청 농도는 매주 정맥내 투여를 통한 1mg/kg CD20 TDB로 4회 처리된 것을 나타내는 일련의 그래프다.
도 68b는 도 65 및 66a에서 설명된 동물에서 수거된 혈청 시료의 CD20 TDB 농도를 나타내는 그래프들이다. 평균 ± s.d.가 플롯되었다.
도 69a는 유동 세포측정에 의해 평가되었을 때, A20-huCD20 동계유전적 Balb/C 마우스의 A20-huCD20 세포들 상에서 PD-L1 발현을 나타내는 히스토그램이다.
도 69b는 그룹 1 (비이클); 그룹 2 (CD20 TDB, 0.5 mg/kg); 그룹 3 (항-PD-L1 항체, 10 mg/kg); 그리고 그룹 4 (CD20 TDB, 0.5 mg/kg + 항-PD-L1 항체)에 대하여 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다.
도 70은 CD8+ CD3-발현시키는 T 세포들에 대한 시험관 결합에 테스트된 3가지 FcRH5 TDBs의 각각에 대한 결합 곡선을 나타내는 그래프다.
도 71a는 도너 #1의 인간 PBMCs로부터 정제된 CD8+ T 세포들과 함께, FcRH5 TDB 농도에 대한 함수로써 MOLP-2 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다.
도 71b는 도너 #2의 인간 PBMCs로부터 정제된 CD8+ T 세포들과 함께, FcRH5 TDB 농도에 대한 함수로써 MOLP-2 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다.
도 72a는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, FcRH5 TDB 농도에 대한 함수로써 CD8+CD69+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 MOLP-2이며, CD8+ T 세포들은 도너 #1로부터 정제되었다.
도 72b는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, FcRH5 TDB 농도에 대한 함수로써 CD8+CD107a+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 MOLP-2이며, CD8+ T 세포들은 도너 #1로부터 정제되었다.
도 72c는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, FcRH5 TDB 농도에 대한 함수로써 CD8+CD69+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 MOLP-2이며, CD8+ T 세포들은 도너 #2로부터 정제되었다.
도 72d는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, FcRH5 TDB 농도에 대한 함수로써 CD8+CD107a+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 MOLP-2이며, CD8+ T 세포들은 도너 #2로부터 정제되었다.
도 73은 Her2-발현시키는 SKBR3 세포들 (위) 및 CD8+ CD3-발현시키는 T 세포들(아래)에 대한 시험관 결합에 테스트된 3가지 HER2 TDBs의 각각에 대한 결합 곡선을 나타내는 그래프들이다.
도 74a는 Her2-발현시키는 SKBR3 세포들에 대한 시험관 결합에 대한 트라스투주마브 (이가), 트라스투주마브 (Fab), 및 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) (이중특이적)의 결합 곡선을 나타내는 그래프들이다.
도 74b는 CELLTITERGLO® 발광 세포 생존력 분석에 의해 평가되었을 때, 트라스투주마브 (이가), 트라스투주마브 (Fab), 및 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) (이중특이적) 농도에 대한 함수로써, 생존가능한 SKBR3 세포들의 백분율을 나타내는 그래프들이다.
도 74c는 용해된 세포들로부터 젖산 탈수소효소 (LDH) 방출에 의해 평가되었을 때, 대장균(E. coli) (T-mab 대장균(E. coli))에서 생산된 트라스투주마브 (T-mab), 트라스투주마브 그리고 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 존재하에서 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)에 의해 중개된 SKBR 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 75는 HER2 TDB (hu4D5-TDB, hu4D5.91A-TDB, 및 hu4D5.Y100A-TDB) 농도에 대한 함수로써 SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다.
도 76a는 일련의 패널이다. 상부 패널은 hu4D5 Fab (트라스투주마브), 2C4 Fab (페르투주마브), 및 7C2에 의해 결합된 HER2 세포외 도메인 (ECD)의 결정 구조를 나타낸 것이다. 하부 패널은 2C11, 38E4v1, 및 40G5c에 의해 결합된 CD3ε의 리본 구조다.
도 76b는 3가지 상이한 HER2 아암들: hu4D5, 2C4, 및 7C2에 대한 HER2-TDB의 해리 상수 KD (nM)로 제시된 결합 친화력을 나타내는 표다. 하부 우측 패널은 3가지 상이한 CD3 ε 아암들: 38E4v1, 40G5c, 및 2C11에 대한 HER2-TDB의 해리 상수 KD (nM)로 제시된 결합 친화력을 나타내는 표다.
도 76c는 HER2-TDB (hu4D5-TDB, 2C4-TDB, 및 7C2-TDB) 농도의 함수로써, HER2-발현시키는 MCF7 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다. 세포독성은 젖산 탈수소효소 (LDH)의 방출로 측정되었다.
도 77은 HER2 hu4D5 및 2C4 아암들은 다음의 HER2-TDB 변이체들로 처리함으로써 획득되는 SKBR3 표적 세포 사멸의 최대 백분율로 나타낸 것과 같이, 세포 사멸의 강력한 매개체라는 것을 보여주는 그래프다: hu4D5-38E4v1, hu4D5-40G5c, 2C4-38E4v1, 2C4-40G5c, 7C2-38E4v1, 및 7C2-40G5c.
도 78은 투여분량-의존성 방식으로 HER2-발현시키는 SKBR3 (좌) 및 HER2-발현시키는 MCF7 (우) 세포주를 사멸시킴에 있어서 HER2-TDB 변이체의 효능과, 표적 세포 사멸 (pM)의 EC50 값을 보여주는 일련의 그래프들이다.
도 79는 TDB 농도 (ng/mL)의 함수로써, 높은 친화력 (38E4v1) 또는 낮은 친화력 (40G5c) CD3 아암들과 쌍을 이룬 HER2 아암들 (hu4D5, 2C4, 및 7C2)을 가진 다양한 TDBs에 대한 HER2-발현시키는 SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 일련의 그래프들이다.
도 80은 일련의 패널이다. 좌측의 패널은 투여분량-의존성 방식으로 HER2-발현시키는 SKBR3 및 HER2-발현시키는 MCF7 세포주의 사멸에 있어서, HER2-TDB 변이체(hu4D5-38E4v1, 2C4-38E4v1, 7C2-38E4v1; hu4D5-40G5c, 2C4-40G5c, 7C2-40G5c)의 변이체의 효능과, 표적 세포 사멸 (pM)의 EC50 값을 보여주는 일련의 그래프들이다. 우측의 패널은 3가지 실험에 있어서 MCF7와 SKBR3 표적 세포들에서 주어진 HER2-TDB 변이체들의 EC50의 비율을 나타낸 표다.
도 81은 일련의 패널이다. 상부 패널은 HER2-TDB (40G5c CD3 아암) 에 대한 hu4D5 HER2 아암의 변이체 (hu4D5v7, hu4D5v5, hu4D5v10, hu4D5v31, hu4D5.Y100A), SKBR3 표적 세포 사멸에 대한 대응하는 EC50 (ng/mL), HER2 결합 친화력 (KD, nM), 이에 추가하여 HER2 결합 친화력 KD에 대한 비율 그리고 hu4D5와 비교하여 hu4D5 변이체에 대한 SKBR3 표적 세포 사멸 EC50을 열거한 표를 나타낸다. 하부 패널은 hu4D5 HER2-TDB 변이체 (hu4D5, hu4D5v7, hu4D5v5, hu4D5v10, 및 hu4D5v31)에 대한 SKBR3 EC50 비율과 hu4D5 HER2-TDB 변이체들에 대한 상대적 KD 비율 사이에 상관관계를 보여주는 그래프다.
도 82는 다음의 HER2-TDB 변이체: hu4D5-40G5c (상부 좌측), hu4D5v7-40G5c (상부 중앙), hu4D5v5-40G5c (상부 우측), hu4D5v10-40G5c (하부 좌측), hu4D5v31-40G5c (하부 중앙), hu4D5.Y100A-40G5c (하부 우측)의 농도에 대한 함수로써, SKBR3 및 MCF7 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 일련의 그래프다.
도 83은 일련의 그래프들이다. 좌측의 그래프는 HER2-TDB의 지정된 HER2 아암에 특이적인 이가 단일특이적 항체를 차단시키는 HER2의 농도(μg/mL)에 대한 함수로써, 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다. (HER2 차단 항체: hu4D5, 2C4, 및 7C2에 대한 이가 단일특이적 항체. 고정된 농도: 10 ng/mL에서 HER2-TDBs: hu4D5-40G5c, 2C4-40G5c, 및 7C2-38E4v1) 우측의 그래프는 HER2-TDB hu4D5-40G5c 존재 및 부재하에 HER2 항체 (hu4D5) 트라스투주마브 농도에 대한 함수로써, 생존가능한 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 84는 일련의 패널이다. 상부 패널은 hu4D5 항체 트라스투주마브와 HER2 클론의 반응성에 추가하여, 다양한 결합 분석에 의해 측정되었을 때, HER2와 함께 HER2 아암 변이체의 반응성을 제공하는 표다. 하부 패널은 주어진 클론 (hu4D5, 3H4, 및 2H11)에 대한 HER2 이중특이적 Fab의 농도(pM) 에 대한 함수로써 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다. EC50 값은 각 클론에 대하여 pM 값으로 제공된다.
도 85는 HER2-TDB CD3 아암의 변이체 (38E4v1, 38E4, SP34, 40G5c, 및 2C11)의 형성에 있어서 친화역과 반응성을 제공하는 표다.
도 86은 HER2-TDB (hu4D5-2C11, hu4D5-SP34, 7C2-2C11, 및 2C4-2C11)의 변이체들의 농도(ng/mL)의 함수로써, HER2-발현시키는 CT26 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다. 작동 세포들: CD3-TG 유도된 T 세포들
도 87a는 비이클 또는 HER2-TDB (.5 mg/kg)로 처리된 동물에서 시간(0-5일간)에 따라 측정된 종양 용적 (mm3)을 나타내는 그래프다.
도 87b는 일련의 그래프들이다. 상부 좌측 그래프는 비이클 또는 HER2-TDB (.5 mg/kg) 처리후 6일차에 탐지된 5개 세포들에서 주변 CD45+ 세포들의 백분율을 나타낸다. 상부 우측 그래프는 비이클 또는 HER2-TDB (.5 mg/kg) 처리 후 6일차에 탐지된 CD8+ 세포들인 주변 CD45+ 세포들의 백분율을 나타낸다. 하부 좌측 그래프는 비이클 또는 HER2-TDB (.5 mg/kg) 처리 후 6일차에 탐지된 CD4+ 세포들인 주변 CD45+ 세포들의 백분율을 나타낸다. 하부 우측 그래프는 비이클 또는 HER2-TDB (.5 mg/kg) 처리 후 6일차에 탐지된 IFN+ 세포들인 주변 CD8+ 세포들의 백분율을 나타낸다.
도 88a는 일련의 그래프들이다. 상부 그래프는 비이클 또는 HER2-TDB 변이체 (hu4D5-SP34 또는 hu4D5-2C11; .5 mg/kg; IV, 매주, 5 주)로 처리된 동물에서 종양 용적의 변화 백분율의 워터폴 플롯(waterfall plot)을 보여준다. 하부 그래프는 HER2-TDB 변이체 (2C4-38E4; .5 mg/kg; IV, 매주, 5 주)로 처리된 동물에서 종양 용적의 변화 백분율의 워터폴 플롯을 보여준다.
도 88b는 일련의 그래프들이다. 상부 그래프는 비이클 또는 HER2-TDB (hu4D5-SP34) 처리된 동물에 대한 시간(일)의 함수로써 기저 용적의 백분율로 종양 용적을 나타낸다. 하부 그래프는 비이클 또는 HER2-TDB (hu4D5-2C11) 처리된 동물에 대한 시간(일)의 함수로써 기저 용적의 백분율로 종양 용적을 나타낸다. (HER2-TDB: .5 mg/kg; IV, 매주, 5 주).
도 89는 FACS 분석으로 평가하였을 때, HER2 TDB (hu4D5-TDB, hu4D5.91A-TDB, 및 hu4D5.Y100A-TDB)의 함수로써, CD8+CD107a+ T 세포들의 백분율을 보여주는 그래프다. 표적 세포들은 SKBR3 세포들이며; 작동 세포들은 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 3:1이다.
도 90a는 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5 및 SP34/hu4D5) 농도의 함수로써, SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다.
도 90b는 HER2 TDB (SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5, 및 40G5c/hu4D5) 농도의 함수로써, SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다.
도 90c는 HER2 TDB (SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5, 및 40G5c/hu4D5) 농도의 함수로써, SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다.
도 91a는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, CD8+ CD3-발현시키는 T 세포들에 대한 시험관내 결합에 대하여 테스트된 3가지 HER2-TDBs (SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5, 및 40G5c/hu4D5) 각각에 대한 결합 곡선을 나타내는 그래프다.
도 91b는 HER2-TDB (SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5, and 40G5c/hu4D5) 농도의 함수로써, CD8+CD69+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 92a는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, CD8+ CD3-발현시키는 T 세포들에 대한 시험관내 결합에 대하여 테스트된 2가지 HER2 TDBs (38E4c/hu4D5 및 38E4/hu4D5)에 대한 결합 곡선을 나타내는 그래프다.
도 92b는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, Her2-발현시키는 SKBR3 세포들에 대한 시험관내 결합에 대하여 테스트된 2가지 HER2 TDBs (38E4c/hu4D5 및 38E4/hu4D5)에 대한 결합 곡선을 나타내는 그래프다.
도 92c는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, HER2 TDB (38E4c/hu4D5 및 38E4/hu4D5) 농도의 함수로써, SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다. 작동 세포들은 인간 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 3:1이다.
도 92d는 HER2-TDB (38E4c/hu4D5 및 38E4/hu4D5) 농도의 함수로써, CD8+CD69+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다.
도 93a는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써 CD8+CD69+그랜자임B+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 SKBR3 세포들이며; 작동 세포들은 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 3:1이다.
도 93b는 퍼포린, 그랜자임 A 및 B에 대한 ELISA에 의해 탐지된 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) T 세포-매개된 표적 세포 과립 세포외배출, 그리고 LDH 방출에 의해 평가된 표적 세포 사멸 백분율을 보여주는 일련의 그래프들이다. 표적 세포들은 SKBR3 세포들이며; 작동 세포들은 PBMCs이며; 작동 세포:표적 세포 비율 = 30:1이다.
도 93c는 CASPASE-GLO® 3/7 분석에서 카스파제-3 및 카스파제-7 활성, 세포 사멸 탐지 ELISAplus 분석에서 자가사멸, 그리고 LDH 방출에 의해 탐지된 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) T 세포-매개된 표적 세포 자가사멸을 보여주는 일련의 그래프들이다. 표적 세포들은 SKBR3 세포들이며; 작동 세포들은 PBMCs이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 10:1이다.
도 93d는3T3 형질감염된 세포들에서 Her2의 발현을 보여주는 웨스턴 블랏의 영상 (위)과 LDH 방출에 의해 측정된 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도의 함수로써, 활성화된 T 세포들에 의한 표적 세포 사멸 백분율을 보여주는 그래프 (아래)다. 표적 세포들은 3T3-벡터 및 3T3-HER2이며; 작동 세포들은 PBMCs이고; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 10:1이다.
도 93e는 LDH 방출에 의해 평가되었을때, 트라스투주마브 Fab (T-Fab) 또는 가용성 HER2 세포외 도메인 (ECD) 존재하에, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써 BT474 표적 세포 사멸 백분율을 보여주는 그래프다. 작동 세포들은 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 5:1이다.
도 93f는 PBMC 작동 세포 집단으로부터 CD3+ 세포들의 고갈 후, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다. 작동 세포: 표적 세포 비율 = 20:1이다.
도 94a는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, CD8+CD69+ T 세포들 (좌)과 CD8+CD107a+ T 세포들 (중간)의 백분율을 나타내는 그래프와, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도의 농도에 대한 함수로써 SKBR3 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프(우)들이다. 표적 세포들은 SKBR3 세포들이며; 작동 세포들은 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 3:1이다.
도 94b는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도의 함수로써 BT474 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프 (좌), 그리고 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, CD8+CD69+그랜자임B+ T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프 (우)들이다. 표적 세포들은 BT474 세포들이며; 작동 세포들은 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율은 표시된 바와 같다.
도 95a는 SKBR3 표적 세포들 및/또는 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 존재하에 CD8+ T 세포들에서 CFSE의 발현을 보여주는 일련의 히스토그램들이다.
도 95b는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, SKBR3 표적 세포들과 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5)와 함께 항온처리 후, 시간에 대한 함수로써, CD8+ 세포 수에서 변화 배수를 나타내는 그래프다.
도 95c는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, SKBR3 표적 세포들, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), 그리고 20 ng/ml IL-2와 함께 항온처리 후, 시간에 대한 함수로써, CD8+ 세포 수에서 변화 배수를 나타내는 그래프다.
도 96a는 인간 종양 세포주의 패널에서 Her2의 발현 수준을 보여주는 웨스턴 블랏의 영상이다.
도 96b는 LDH 방출로 평가하였을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 BJAB, MDA435, MDA231, MCF7, MDA453, SKBR3, 및 BT474이며; 작동 세포들은 PBMCs이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 25:1이다.
도 96c는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 MCF7 및 SKBR3이며; 작동 세포들은 PBMCs이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 20:1이다.
도 96d는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 BJAB 및 SKBR3이며; 작동 세포들은 PBMCs이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 20:1이다.
도 96e는 표적 세포들의 패널에 대한 HER2 복사 수, 각각에 대한 HER2 TDB EC50 그리고 그 농도에서 HER2 점유(occupancy) 비율을 나타내는 표다. 표적 세포들은 MDA435, MDA231, MCF7, MDA453, BT474, 및 SKBR3이다.
도 97a는 LDH 방출로 평가하였을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 SKBR3, HCC1569, KPL4, HCC202, JIMT1, 및 CALU3이며; 작동 세포들은 PBMCs이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 10:1이다.
도 97b는 CELLTITERGLO® 발광 세포 생존력 분석에 의해 평가되었을 ??, 트라스투주마브 엠탄신 (T-DM1)에 대한 함수로써, 생존가능한 표적 세포들의 백분율을 나타내는 그래프들이다. 표적 세포들은 부모계 BT474-M1 및 T-DM1 저항성 BT474-M1이며; 작동 세포들은 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 3:1이다.
도 97c는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써 생존가능한 표적 세포들의 백분율을 나타내는 그래프다. 표적 세포들은 부모계 BT474-M1 및 T-DM1 저항성 BT474-M1이며; 작동 세포들은 CD8+ T 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 3:1이다.
도 98은 ELISA에 의해 평가되었을 때, Sprague-Dawley 렛에서 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5)의 약물운동성 (PK)을 보여주는 그래프와 표다.
도 99a는 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그룹 2 (PBMC(1) + 비이클, 0.5 mg/kg); 그룹 3 (PBMC(1) + HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), 0.5 mg/kg); 그룹 4 (PBMC(2) + 비이클, 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 5 (PBMC(2) + HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), 0.5 mg/kg)에 대한 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다.
도 99b는 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11), 0.5 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 종양 용적의 변화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 99c는 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11), 0.5 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 종양 용적의 변화의 상대적 백분율을 나타내는 히스토그램이다.
도 99d는 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11), 0.5 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다. 응답자들은 치료 시작 시점에 1000 mm3 이상의 종양을 포함하였다.
도 99e는 그룹 1 (CD3-아암 대조 HER2 TDB (hu4D5/SP34), 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 2 (대조 TDB (2C11), 0.5 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 종양 용적의 변화 백분율을 나타내는 그래프다.
도 99f는 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 2 (HER2 TDB (hu4D5/SP34), 0.5 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다.
도 99g는 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그룹 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11), 0.5 mg/kg); 그룹 3 (대조 TDB (2C11) at 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 4 (T-DM1, 15 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다..
도 100a는 그룹 1 (처리안됨); 그룹 2 (HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), 0.5 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다.
도 100b는 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그룹 2 (PBMC(3) + 비이클, 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 3 (PBMC(3) + 대조 TDB (2C11), 0.5 mg/kg)에 대한 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다.
도 101a는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, 인간 T 세포들, CD3 TG T 세포들, 및 BALB/c T 세포들상에서 인간 CD3에 대하여 시험관내 결합에 대하여 테스트된 CD3-UCHT1 항체에 대한 결합 친화력을 나타내는 그래프다.
도 101b는 FACS 분석에 의해 평가하였을 때, CD3 TG T 세포들 및 BALB/c T 세포들상에서 마우스 CD3에 대하여 시험관내 결합에 대하여 테스트된 CD3-2C11 항체에 대한 결합 친화력을 나타내는 그래프다.
도 102a는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 농도에 대한 함수로써, CT26-HER2 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다. 작동 세포들은 인간 주변 혈액 단리된 T 세포들, huCD3 유전자삽입 비장 T 세포들, 및 BALB/c 비장 T 세포들이다.
도 102b는 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, HER2 TDB (hu4D5/2C11) 농도에 대한 함수로써, CT26-HER2 표적 세포 사멸의 백분율을 나타내는 그래프다. 작동 세포들은 인간 주변 혈액 단리된 T 세포들, huCD3 유전자삽입 비장 T 세포들, 및 BALB/c 비장 T 세포들이다.
도 103은 그룹 1 (비이클, 0.5 mg/kg); 그리고 그룹 2 (HER2 TDB (hu4D5/SP34), 0.5 mg/kg)에 대하여 시간 경과에 따른 상대적 종양 용적을 나타내는 그래프다.
도 104는 CD8+ CD3-발현시키는 T 세포들에 대한 시험관 결합에 테스트된 3가지 LYPD1 TDBs의 각각에 대한 결합 곡선을 나타내는 그래프다.
도 105는 LYPD1 TDB 농도의 함수로써, OVCAR3.Luc 표적 세포 사멸 백분율을 나타내는 그래프다.
도 106은 FACS 분석에 의해 평가되었을 때, LYPD1 TDB 농도에 대한 함수로써 CD8+CD69+ (좌) 및 CD8+CD25+ (우) T 세포들의 백분율을 나타내는 그래프들이다. 표적 세포들은 OVCAR3.Luc 세포들이며; 작동 세포: 표적 세포 비율 = 3:1이다.
도 107은 항-RET 항체 41205.v6의 경쇄 가변적 도메인 (위) 및 중쇄 가변적 도메인 (아래)의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 108a는 그룹 1 (비이클, qwx3, IV; n=9); 그룹 2 (CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0.5 mg/kg, qwx3, IV; n=9); 그룹 3 (항-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP; n=9); 그리고 그룹 4 (항-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP+ CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0.5 mg/kg, qwx3, IV; n=9)에 대한 시간(일)의 함수로써, 종양 용적 (mm3)을 나타내는 그래프다.
도 108b는 그룹 1 (비이클, qwx3, IV; n=9); 그룹 2 (CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0.5 mg/kg, qwx3, IV; n=9); 그룹 3 (항-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP; n=9); 그리고 그룹 4 (항-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP + CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0.5 mg/kg, qwx3, IV; n=9)에 대한 시간(일)의 함수로써, 종양 용적 (mm3)을 나타내는 그래프다. 굵은 선은 명시된 그룹에 대하여 피팅된 종양 용적을 나타낸다.
본 발명의 구체예들의 상세한 설명
I. 정의
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "약(about)"이란 이 기술 분야의 당업자에게 용이하게 알려진 해당 값에 대한 통상적인 오차 범위를 지칭한다. 본 명세서에서 "약"이 붙은 값 또는 매개변수에 대한 언급은 그 자체로써 해당 값 또는 매개변수를 지칭하는 구체예들을 포함하고(그리고 설명한다).
본 명세서의 목적을 위하여 "수용체 인간 틀구조(acceptor human framework)"는 하기에서 정의된 바와 같이, 인간 면역글로블린 틀구조 또는 인간 콘센수스 틀구조로부터 유도된 아미노산 서열 경쇄 가변적 도메인 (VL) 틀구조 또는 중쇄 가변적 도메인 (VH) 틀구조가 포함된 틀구조다. 인간 면역글로블린 틀구조 또는 인간 콘센수스 틀구조로부터 "~유도된" 수용체 인간 틀구조는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 아미노산 서열 변화를 함유할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 아미노산 변화의 수는 10개 또는 그 미만, 9개 또는 그 미만, 8개 또는 그 미만, 7개 또는 그 미만, 6개 또는 그 미만, 5개 또는 그 미만, 4개 또는 그 미만, 3개 또는 그 미만, 또는 2개 또는 그 미만이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 VL 수용체 인간 틀구조는 상기 VL 인간 면역글로블린 틀구조 서열 또는 인간 콘센수스 틀구조 서열에 대한 서열에 동일하다.
"친화력(Affinity)"이란 분자의 단일 결합 부위 (예를 들면, 항체와 이의 결합 짝 (예를 들면, 항체) 사이에 비공유 상호작용의 총 강도를 말한다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, "결합 친화력"이란 결합 쌍의 구성요소들간 (예를 들면, 항체와 항원)에 1:1 상호작용을 반영한 고유한 결합 친화력을 지칭한다. 분자 X가 이의 짝 Y에 대한 친화력은 해리 상수 (Kd)로 나타낼 수 있다. 친화력은 본 명세서에서 설명된 것이 포함된 당분야에 공지된 공통적 방법들에 의해 측정될 수 있다. 결합 친화력을 측정하기 위한 특정 설명 및 예시적인 구체예들은 다음에 설명된다.
"친화력 발달된(affinity matured)" 항체는 변이를 소유하지 않는 부모 항체와 비교하였을 때, 하나 또는 그 이상의 초가변적 영역 (HVRs)에 하나 또는 그 이상의 변이를 갖는 항체를 지칭하며, 이러한 변이로 인하여 항원에 대한 상기 항체의 친화력 개선을 초래한다.
용어 "항-CD3 항체" 및 "CD3에 결합하는 항체"는 충분한 친화력으로 CD3에 결합할 수 있는 항체를 말하며, 상기 항체는 CD3을 표적으로 하는 진단 및/또는 치료 물질로 유용하다. 한 구체예에서, 무관한, 비-CD3 단백질에 대하여 항-CD3 항체의 결합 크기는 예로써, 방사면역분석 (RIA)에 의해 측정되었을 때, CD3에 대하여 상기 항체의 결합의 약 10% 미만이 된다. 특정 구체예들에 있어서, CD3에 결합하는 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예로써 10-8 M 또는 그 미만, 예로써 10-8 M 내지 10-13 M, 예로써, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD3 항체는 상이한 종들의 CD3가운데 보존된 CD3의 에피토프에 결합한다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 단일클론 항체, 다중클론성 항체, 다중특이적 항체 (예로써, 이중특이적 항체), 그리고 바람직한 항원-결합 활성을 나타내는 항체 단편들이 포함되나, 이에 국한되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄하는 최대 범위의 의미로 이용된다.
"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 상기 무손상 항체의 부분이 포함된 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편들의 예로는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디(diabodies); 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자들 (예로써 scFv); 그리고 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
"결합 도메인"이란 표적 에피토프, 항원, 리간드, 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물 또는 분자의 일부분이다. 결합 도메인은 항체 (예로써, 단일클론, 다중클론성, 재조합, 인간화된, 그리고 키메라 항체), 이의 항체 단편들 또는 부분들 (예로써, Fab 단편들, Fab'2, scFv 항체, SMIP, 도메인 항체, 디아바디, 미니바디(minibodies), scFv-Fc, 아피바디(affibodies), 나노바디(nanobodies), 그리고 항체의 VH 및/또는 VL 도메인), 수용체들, 리간드들, 압타머들, 그리고 확인된 결합 짝을 보유한 기타 분자들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
"화학치료요법적 물질(chemotherapeutic agent)"은 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료요법적 물질의 예로는 알킬화 물질 이를 테면 티오테파 및 사이클로포스파미드 (CYTOXAN®); 알킬 술포네이트 이를 테면 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지르딘 이를 테면 벤조도파, 카르보쿼온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파라미드 그리고 트리메틸로로멜라민이 포함된 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (구체적으로 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로카나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파촌; 라파촐; 콜치신; 베툴린산; 캄포토테신 (합성 유사체 토포테칸(HYCAMTIN®) 포함), CPT-11 (이리노테칸, CAMPTOSAR®), 아세틸캄포테신, 스코포렉틴, 그리고 9-아미노캄포테신); 비로스타틴; 칼리스태틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및비젤레신 합성 유사체들을 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스태틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체들, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 에루테로빈; 판크라티스태틴; 사르코딕틴; 스폰기스태틴; 질소 머스타드 이를 테면 클로람부칠, 클로로나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메크로에타민, 메크로에타민 옥시드 하이드로클로리드, 멜파란, 노벰비친, 페네스테린, 프레디니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 무스타드, 니트로조우레아 이를 테면 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 그리고 라니무스틴; 항생제 이를 테면 에네디네 항생제 (가령, 칼케아미신, 구체적으로 칼케아미신 감마1I 그리고 칼케아미신 오메가I1 (가령, Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); CDP323, 경구 알파-4 인테그린 저해제; 디네미신 A를 포함한 디네미신; 비스포스포네이트, 이를 테면 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스태틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네디네 항생제 발색단), 아클라치노미신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비친, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모미치니스, 닥티노마이신, 다우노루비친, 데토루비친, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN®. 독소루비신 (몰포리노-독소루비신, 시아노몰포리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주사(DOXIL®), 리포좀성 독소루비신 TLC D-99 (MYOCET®), 페길화된 리포좀성 독소루비신 (CAELYX®), 그리고 데옥시독소루비신을 포함), 에피루비친, 에소루비친, 이다루비친, 마르셀로마이신, 미토마이신, 이를 테면 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비친, 스테렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르치딘, 우베니멕스, 지노스태틴, 조루비친; 항-대사물질 이를 테면 메토트렉세이트, 겜시타빈 (GEMZAR®), 테가푸르 (UFTORAL®), 카페시타빈 (XELODA®), 에포틸론, 그리고 5-플루오르우라실 (5-FU); 콤브레타스타틴; 엽산 유사체들, 이를 테면 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체들, 이를 테면 플루다라빈, 6-멀캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체들, 이를 테면 안씨타빈, 아자씨티딘, 6-아자우리딘, 카르모퓨르, 씨타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노씨타빈, 플옥스우리딘; 안드로겐, 이를 테면 카루스테론, 드로모스타노론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 이를 테면 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 이를 테면 프로리닌산; 아세갈라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부칠; 비산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀘온; 엘포르미틴; 에립티니움 아세테이트; 에포틸온; 에토글루씨드; 갈리움 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다닌; 메이탄시노이드, 이를 테면 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스태틴; 페나메트; 피라루비친; 로스옥산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라조옥산; 리조신; 시조퓨란; 스피로게르마니움; 테누아조신; 트리아지쿼온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; ; 트리코테쎄네스 (구체적으로 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 앙귀딘); 우레탄; 빈데신(ELDISINE®, FILDESIN®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예로써, 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (ABRAXANETM), 및 도세탁살 (TAXOTERE®, Rhome-Poulene Rorer, Antony, France); 클로란부칠; 6-티오구아닌; 멀캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 물질, 이를 테면 시스플라틴, 옥살리플라틴 (예로써, ELOXATIN®), 그리고 카르보플라틴; 튜블린 중합화에 의한 미소관 형성을 방해하는 빈카, 빈블라스틴 (VELBAN®), 빈크리스틴 (ONCOVIN®), 빈데신 (ELDISINE®, FILDESIN®), 그리고 비노렐빈 (NAVELBINE®) 포함; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토산트론; 류코보린; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소메라제 저해제 RFS 2000; 디플로로으메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 이를 테면 베사로텐 (TARGRETIN®)을 포함하는 레티논산; 비스포스포네이트, 이를 테면 클로드로네이트 (예를 들면, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 조레드론산/조레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 파미드로네이트 (AREDIA®), 티루드로네이트 (SKELID®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 트록사씨타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식에 연루된 신호생성 경로에서 유전자 발현을 저해하는 것들, 이를 테면, 예를 들면, PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 상피 성장 인자 수용체 (EGF-R) (예로써, 에르로티니브 (TarcevaTM)); 그리고 세포 증식을 감소시키는 VEGF-A; 백신 이를 테면 THERATOPE® 백신 및 유전자 치료 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 및 VAXID® 백신; 토포이소메라제 1 저해제 (예로써, LURTOTECAN®); rmRH (예로써, ABARELIX®); BAY439006 (소라페니브; Bayer); SU-11248 (써니티니브, SUTENT®, Pfizer); 페리포신, COX-2 저해제 (예로써 쎌레코시브 또는 에토리코시브), 프로테오좀 저해제 (예로써 PS341); 보르테조미브 (VELCADE®); CCI-779; 티피파르니브 (R11577); 오라페니브, ABT510; Bcl-2 저해제 이를 테면 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 피산트론; EGFR 저해제들; 티로신 키나제 저해제들; 세린-트레오닌 키나제 저해제들 이를 테면 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 파르네실전이효소 저해제들, 이를 테면 로나파르니브 (SCH 6636, SARASARTM); 그리고 약학적으로 수용가능한 염, 상기 임의의 것의 산 또는 유사체들; 뿐만 아니라, 상기 2개 또는 그 이상의 복합체, 이를 테면 CHOP, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 복합 요법의 약어; 그리고 FOLFOX, 5-FU 및 류코보린과 복합된 옥살리플라틴(ELOXATINTM)의 치료 섭생의 약어, 그리고 상기 임의의 것 뿐만 아니라 상기 두개 또는 그 이상의 복합체들의 약학적으로 수용가능한 염, 산 또는 이의 유도체들을 포함한다.
본 명세서에서 정의된 바와 같이 화학요법치료 물질들은 "항-호르몬 물질들" 또는 "엔도크린 치료제"를 포함하는데 이들은 암 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬 효과를 조절, 감소, 차단 또는 저해시키는 작용을 한다. 이들은 자체가 호르몬일 수 있는데, 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 항-에스트로겐과 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERMs), 예를 들면, 탐옥시펜 (NOLVADEX® 탐옥시펜을 포함), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-히드록시탐옥시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON.cndot.토레미펜, 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 산물을 조절하는, 효소 아로마타제를 저해시키는 아로마타제 저해제, 이를 테면, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN® 엑세메스탄, 포르메스틴, 파드로졸, RIVISOR® 보로졸, FEMARA® 레트로졸, 그리고 ARIMIDEX® 아나스트로졸; 그리고 항-안드로겐 이를 테면 플루타미드, 니루타미드, 비칼루타미드, 루프로리드, 및 고세레린; 뿐만 아니라 트록사씨타빈 (1,3-디옥소란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 유착성 세포 증식에 연루된 신호생성 경로에서 유전자 발현을 저해시키는 것들, 이를 테면, 예를 들면, PKC-글자알파, Raf 및 H-Ras; 리보자임, 이를 테면 VEGF 발현 저해제 (가령, ANGIOZYME® 리보자임) 그리고 HER2 발현 저해제; 백신 이를 테면 유전자 치료 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 그리고 VAXID® 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소메라제 1 저해제; ABARELIX® rmRH; 비노렐빈 및 레스페라미신 (U.S. 특허 번호 4,675,187 참고), 그리고 상기 열거된 것들중 임의의 것의 약제학적으로 수용가능한 염, 산 또는 유도체들 뿐만 아니라, 상기 것들의 두개 또는 그 이상의 복합체.
용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정 원천 또는 종들로부터 유도되지만, 한편 이 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분은 상이한 원천 또는 종들로부터 유도된 항체를 지칭한다.
용어 "분화 3의 클러스터(cluster of differentiation 3)" 또는 "CD3"은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 포유류, 이를 테면 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 렛)가 포함된 임의의 척추동물 원천으로부터 취한 임의의 고유한 CD3를 지칭하며, 다른 언급이 없는 한, 예를 들면, CD3ε, CD3γ, CD3α, 및 CD3β 쇄를 포함하는 것을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 프로세스안된 CD3 (예로써, 프로세스안된 또는 변형안된 CD3ε 또는 CD3γ), 뿐만 아니라 상기 세포에서 프로세싱에 의해 생성된 임의의 형태의 CD3을 포괄한다. 상기 용어는 예를 들면 접목(splice) 변이체 또는 대립유전자(allelic) 변이체를 포함하는, CD3의 자연적으로 생성되는 변이체를 또한 포괄한다. CD3는 예를 들면, 길이가 207개의 아미노산인 인간 CD3ε 단백질 (NCBI RefSeq No. NP_000724), 그리고 길이가 182개의 아미노산인 인간 CD3γ 단백질 (NCBI RefSeq No. NP_000064)을 포함한다.
항체의 "클래스(class)"란 이의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체는 5가지 주요 클래스가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 그리고 이들중 몇 가지는 하위클라스(이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, 및 IgA2로 더 세분될 수 있다. 면역글로블린의 상이한 클래스에 대응하는 중쇄 불변 도메인은 차례로 α, δ, ε, γ, 및 μ로 불린다.
본 명세서에서 설명된 본 발명의 측면들 및 구체예들은 측면 및 변화를 포함하는("comprising"), "구성하는(consisting)" 및/또는 "필수적으로 구성된(consisting essentially of)"을 포함한다.
용어 "세포독성 물질(cytotoxic agent)"은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 세포의 기능을 저해 또는 막는 및/또는 세포 사멸 또는 파괴시키는 물질을 지칭한다. 세포독성 물질들은 방사능활성 동위원소 (가령, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사능활성 동위원소), 화학치료요법적 물질 또는 약물(가령, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜파란, 미토마이신 C, 클로람부칠, 다우노루비친 또는 다른 삽입(intercalating) 물질); 정상 저해성 물질들; 효소 및 이의 단편들 이를 테면 핵산분해성 효소; 항생제; 독소, 이를 테면 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 기원의 작은 분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소, 및 이의 단편들 및/또는 변이체; 그리고 하기에서 논의되는 다양한 항종양 또는 항암 물질이 포함된다.
"장애(disorder)"는 치료로 인하여 이익을 얻을 수 있는 임의의 상태를 말하는데, 포유류가 문제의 장애에 취약하게 되는 병리학적 상태들이 포함된 만성 및 급성 장애 또는 질환이 포함된다.
용어 "세포 증식성 장애(cell proliferative disorder)" 및 "증식성 장애(proliferative disorder)"는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연합된 장애를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 세포 증식성 장애는 암이다. 한 구체예에서, 상기 세포 증식성 장애는 종양이다.
용어 "암"과 "암의(cancerous)"란 조절불가능한 세포 성장을 전형적으로 특징으로 하는 포유류의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 백혈병 또는 림프구 악성을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 암의 좀더 구체적인 예는 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: 편평 세포 암 (가령, 상피 편평 세포 암), 소(small)-세포 폐암, 비-소 세포 폐암이 포함된 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종, 복막 암, 간세포의 암, 위장암 및 위장 간질 암이 포함된 위의 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 경부암, 난소 암, 간 암, 방광 암, 비뇨기의 암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 콩팥암, 전립선암, 외음 암, 갑상선암, 간의 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종, 표면 확산 흑색종, 악성검정사마귀 흑색종, 선단 흑자성 흑색종, 결절성 흑색종, 다발성 골수종 및 B-세포 림프종 (저등급/소포 비-호지킨성 림프종 (NHL); 작은 림프구성 (SL) NHL; 중간 등급/소포 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급의 면역아세포 NHL; 높은 등급의 림프아구성 NHL; 높은 등급의 작은 비-절개된 세포 NHL; 큰덩어리 질환(bulky disease) NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련된 림프종; 그리고 반델스트룀의 거대글루블린혈증); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 급성 림프아구성 백혈병 (ALL); 털 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 그리고 이식후 림프증식성 장애 (PTLD), 뿐만 아니라 모반증과 연합된 비정상적인 맥관 증식, 부종 (이를 테면 뇌종양과 연합된), 메이그 증후군, 뇌, 뿐만 아니라 두경부 암, 그리고 연합된 전이. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명의 항체에 의해 치료가능한 암은 유방 암, 결장직장 암, 직장 암, 비-소 세포 폐 암, 교모세포종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 신장 세포 암, 전립선 암, 간 암, 췌장 암, 연조직 육종, 카포시 육종, 카르시노이드 암종, 두경부 암, 난소 암, 중피종, 및 다발성 골수종을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 암은 소 세포 폐 암, 교모세포종, 신경모세포종, 흑색종, 유방 암종, 위 암, 결장직장 암 (CRC), 및 간세포 암종으로부터 선택된다. 여전히, 일부 구체예들에 있어서, 상기 암은 비-소 세포 폐 암, 결장직장 암, 교모세포종 및 유방 암종, 이들 암의 전이형태를 포함하는 것으로부터 선택된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종을 배제하고, 배-중심 B-세포-유사 (GCB) DLBCL, 활성화된 B-세포-유사 (ABC) DLBCL, 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 작은 림프구성 백혈병 (SLL), 림프구형질세포성 림프종 (LL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 중추 신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B-세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연대 림프종, 털 세포 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류불가능한, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종, 털 세포 백혈병 변이체, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환들, α 중쇄 질환, γ 중쇄 질환, μ 중쇄 질환, 혈장세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종, 골외형질세포종, 점막-연합된 림프구 조직의 림프절외 변연대 림프종 (MALT 림프종), 결절성 변연대 림프종, 소아 결절성 변연대 림프종, 소아 소포 림프종, 1차 피부성 모낭 중심 림프종, T-세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종, CNS의 일차 DLBCL, 일차 피부 DLBCL, 다리(leg) 유형, 노인의 EBV-양성 DLBCL, 만성 염증 연합된 DLBCL, 림프종양육아종증, 일차 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8-연합된 다중심적 캐슬맨 질병에서 발생되는 거대 B-세포 림프종, 일차 삼출 림프종: 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간적 특징을 가진 분류불가능한 B-세포 림프종, 그리고 미만성 거대 B-세포 림프종과 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 가진 분류불가능한 B-세포 림프종을 포함하나, 이에 국한되지 않는 성숙한 B-세포 암 클래스로부터 선택된다.
본 명세서에서 이용된 "종양(tumor)"은 악성 또는 양성이건 간에 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암의", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
용어 "종양 항원"은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 종양 세포들에서 제시되는 항원들로 이해될 수 있다. 이들 항원은 세포외 부분과 함께 세포 표면 상에 제공될 수 있고, 흔히 이 분자의 막통과 및 세포질 부분과 복합된다. 이들 항원은 때로 종양 세포들에서만 제시되며, 정상적인 세포에서는 절대로 제시되지 않을 수 있다. 종양 항원들은 종양 세포들에서만 배타적으로 발현될 수 있거나, 또는 정상 세포와 비교하여 종양 특이적 돌연변이를 제공할 수 있다. 이 경우에서, 이들은 종양-특이적 항원들로 불린다. 종양 세포들과 정상 세포들에 의해 제공되는 종양 항원들이 좀더 흔하며, 이들은 종양-연합된 항원들이라고 한다. 이들 종양-연합된 항원들은 정상 세포들과 비교하여 과다발현되거나, 또는 정상 조직과 비교하여 상기 종양 조직의 덜 조밀한 구조로 인하여 종양 세포에서 항체 결합을 위하여 접근가능하다. 한 측면에서 상기 종양 항원은 선별된 하기 표 1에서 제시된 것들로부터 선택된다.
용어 "작동 기능(effector functions)"이란 항체 이소타입(isotype)에 의해 가변적인, 항체의 Fc 영역에 기인된 생물학적 활성을 지칭한다 항체 작동 기능의 실시예로는 다음을 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC); 식작용; 세포 표면 수용체들 (예로써 B 세포 수용체)의 하향 조절; 그리고 B 세포 활성화.
화합물, 예를 들면, 본 발명의 항-CD3 항체 또는 이의 조성물 (예로써, 약학 조성물)의 "유효량"은 바람직한 치료 또는 예방적 결과, 이를 테면 특정 장애 (예로써, 세포 증식성 장애, 예로써, 암)의 측정가능한 개선 또는 예방을 얻는데 요구되는 최소한의 양이다. 본 명세서에서 유효량은 인자들, 이를 테면 환자의 질환 상태, 연령, 성별, 그리고 체중, 그리고 개인에게서 바람직한 반응을 유도하는 항체의 능력에 따라 변화될 수 있다. 유효량은 치료요법적 유익한 효과가 치료의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 우위에 있는 양을 또한 말한다. 예방적 용도로써, 유익한 또는 바람직한 결과는 이를 테면, 이 질환의 생화학적, 병력학적 및/또는 거동적 증상, 이 질환의 발생 동안 제시되는 질환의 여병들 및 중간 병리학적 표현형이 포함된, 위험을 제거 또는 감소, 질환의 중증도를 감소, 또는 질환의 개시를 지연시키는 것을 포함한다. 치료요법적 용도로써, 유익한 또는 원하는 결과는 질환으로 발생된 하나 또는 그 이상의 증상 감소, 질환을 앓고 있는 이들의 삶의 질을 증가, 이 질환을 치료하는데 요구되는 다른 약물의 투여분량을 감소, 표적화를 통하여 또다른 약물의 효과 증가, 질환 진형의 지연, 및/또는 개체의 생존 연장을 포함한다. 암 또는 종양의 경우에서, 유효량의 약물은 암 세포들의 수를 감소; 종양 크기의 감소; 암 세포가 주변 장기로의 침윤 저해(즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 전이의 저해 (즉, 어느 정도 지연 및 바람직하게는 중단); 종양 성장을 어느 정도 저해; 및/또는 이 질환과 연합된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는데 있어서 효과를 보유할 수 있다. 유효량은 하나 또는 그 이상의 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 약물, 화합물, 또는 약학 조성물의 유효량은 직접 또는 간접적으로 예방적 또는 치료요법적 치료를 확립하는데 충분한 양이다. 임상적 환경에서 이해되는 바와 같이, 유효량의 약물, 화합물, 또는 약학 조성물은 또다른 약물, 화합물, 또는 약학 조성물과의 병용에 의해 획득되거나 또는 획득되지 않을 수 있다. 따라서, "유효량"은 하나 또는 그 이상의 치료요법적 물질들의 투여 내용에서 고려될 수 있으며, 그리고 단일 물질이 하나 또는 그 이상의 다른 물질들과 병용하여 바람직한 결과가 있거나 또는 획득된다면, 유효량으로 제공된 것으로 간주될 수 있다.
용어 "Fc 영역"은 본 명세서에서 불변 영역의 최소한 일부분이 포함된 면역글로블린 중쇄의 C-말단 영역을 특정하는데 이용된다. 상기 용어는 고유한 서열 Fc 영역들 및 변이체 Fc 영역들을 포함한다.　 한 구체예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226, 또는 Pro230로부터 중쇄의 카르복실-말단까지 이어진다.　　그러나, Fc 영역의 C-말단 리신 (Lys447)은 존재할 수도 또는 존재하지 않을 수도 있다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 번호매김은 EU 번호매김 체계, Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에서 설명된 소위 EU 색인에 따른다.
"틀구조(Framework)" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인들로 구성된다: FR1, FR2, FR3, 및 FR4. 따라서, HVR 및 FR 서열들은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 다음의 서열로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
용어 "전장 항체", "무손상 항체", 및 "전체 항체"는 본 명세서에서 호환이용되는데, 고유한 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본 명세서에서 정의된 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 "성장 저해성 물질"은 시험관 또는 생체내에서 세포의 성장을 저해시키는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 한 구체예에서, 성장 저해 물질은 항체가 결합하는 항원을 발현시키는 세포의 증식을 방해하는 또는 감소시키는 성장 저해 항체다. 또다른 구체예에서, 상기 성장 저해성 물질은 S 기(phase)에서 세포의 백분율을 상당히 감소시키는 것일 수 있다. 성장 저해성 물질의 예로는 세포 주기 진행 (S 기(phase)이외의 장소에서)을 차단시키는 물질, 이를 테면 G1 정지(arrest) 및 M-기(phase) 정지를 유도할 수 있는 물질들을 포함한다. 고전적인 M-기(phase) 차단제들은 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소메라제 II 저해제, 이를 테면 독소루비신, 에피루비친, 다우노루비친, 에토포시드, 그리고 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 이들 물질, 예를 들면, DNA 알킬화 물질 이를 테면 탐옥시펜, 프레디니손, 다카르바진, 메크로에타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오르우라실, 그리고 ara-C는 S-기(phase) 정지로 넘어갈 수 있다. 추가 정보는 The The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, 제목 "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs", Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995), 구체적으로 p. 13에서 찾아볼 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도쎄탁셀)은 모두 주목 나무로부터 유도된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유도된 도쎄탁셀 (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀의 반합성 유사체다(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb). 파클리탁셀과 도쎄탁셀은 튜블린 이량체로부터 미세관(microtubules)의 어셈블리를 촉진시키고, 중합해체반응을 방지함으로써 미세관을 안정화시키고, 이는 세포에서 유사분열을 저지시키는 결과를 가져온다.
용어 "HER2-양성" 암은 HER2의 정상 수준보다 더 높은 수준을 갖는 암 세포들을 포함한다. HER2-양성 암의 예로는 HER2-양성 유방 암과 HER2-양성 위 암을 포함한다. 임의선택적으로, HER2-양성 암은 면역조직화학 (IHC) 점수 2+ 또는 3+을 갖거나 및/또는 제자리 혼성화 (ISH) 증폭 비율 ≥2.0을 가진다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포 계통", 및 "숙주 세포 배양물"은 호환이용되며, 외생 핵산이 도입된, 세포 및 이러한 세포들의 후대가 포함된 세포들을 지칭한다. 숙주 세포들은 "형질변환체(transformants)"와 "형질변환된 세포들"이 포함되는데, 이들은 계대의 수와 무관하게, 1차 형질변환된 세포와 이로부터 유도된 후대를 포함한다. 후대는 핵산 함량에 있어서 부모계 세포와 완벽하게 동일하지는 않고, 돌연변이를 포함할 수 있다. 원래 형질변환된 세포에 대하여 선별된 또는 선택된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 보유한 돌연변이 후대가 본 명세서에 포함된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산된 항체에 대응하는 또는 인간 항체 레퍼토리를 이용하는 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 이용하는 비-인간 원천으로부터 유도된 항체에 대응하는 아미노산 서열을 보유하는 항체다. 인간 항체의 정의는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화된 항체를 특이적으로 배제한다. 인간 항체는 파아지-디스플레이 라이브러리를 포함하는 당업계에 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). 인간 단일클론 항체를 제조하는데 Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)에서 설명된 방법들이 또한 이용될 수 있다. van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001) 또한 참고한다. 인간 항체는 항원 접종(시험감염)에 반응하여 이러한 항체를 생산하도록 변형되었으나, 이의 내생적 좌는 불능된, 예로써 면역화된 예를 들면, 제노마우스(xenomice)와 같은 유전자 삽입 동물에 상기 항원을 투여하여 만들어질 수 있다(예로써, U.S. 특허 6,075,181 및 6,150,584 XENOMOUSETM 기술 기술관련 참고). 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 생산된 인간 항체에 관하여 예를 들면, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) 참고.
"인간 콘센수스 틀구조(human consensus framework)"는 인간 면역글로블린 VL 또는 VH 틀구조 서열의 선별에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 잔기를 제시하는 틀구조다. 일반적으로, 인간 면역글로블린 VL 또는 VH 서열의 선별은 가변적 도메인 서열들의 하위집단으로부터 한다. 일반적으로, 서열의 하위집단은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH 공개 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3와 같은 하위집단이다. 한 구체예에서, 상기 VL의 경우, 상기 하위집단은 상기 Kabat et al.,와 같은 하위집단 카파 I이다. 한 구체예에서, 상기 VH의 경우, 상기 하위집단은 상기 Kabat et al.,와 같은 하위집단 III 이다.
"인간화된" 항체는 비-humHVRs의 아미노산 잔기들과 인간 FRs의 아미노산 잔기들을 포함하는 키메라 항체를 말한다. 특정 구체예들에 있어서, 인간화된 항체는 최소한 하나, 그리고 일반적으로 2개의 가변적 도메인 모두를 실질적으로 포함할 것이며, 이때 HVRs (예로써, CDRs)의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 비-인간 항체의 것에 대응하며, 그리고 FRs의 모든 또는 실질적으로 모든 것은 인간 항체의 것에 대응한다. 인간화된 항체는 임의선택적으로 인간 항체로부터 유도된 항체 불변 영역의 최소 일부분을 포함할 수 있다. 항체, 예로써, 비-인간 항체의 "인간화된 형태"는 인간화를 겪은 항체를 말한다.
용어 "초가변적 영역" 또는 "HVR"은 본 명세서에서 이용된 바와 같이 서열에서 초가변적인 항체 가변적 도메인의 영역 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDRs") 및/또는 구조적으로 특정된 루프를 형성하는 ("초가변적 루프") 및/또는 상기 항원-접촉 잔기 ("항원 접촉")를 포함하는 것을 지칭한다 . 일반적으로, 항체는 6개의 HVRs를 포함한다: VH에 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에 3개 (L1, L2, L3). 본 명세서에서 예시적인 HVRs은 다음을 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생되는 초가변적 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3)에서 발생되는 CDRs (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3)에서 발생되는 항원 접촉 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 그리고
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 및 94-102 (H3)를 포함하는, (a), (b), 및/또는 (c)의 조합.
다른 언급이 없는 한, HVR 잔기와 가변적 도메인 (예로써, FR 잔기)에 있는 다른 잔기들은 상기 Kabat et al.,에 따라 번호매김된다.
"면역접합체(immunoconjugate)"는 세포독성 물질을 포함하나, 이에 국한되지 않는 하나 또는 그 이상의 이질성 분자(들)에 접합된 항체다.
"대상(subject)" 또는 "개체(individual)"는 포유류다. 포유류는 길들여진 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들면, 인간 및 비-인간 영장류, 이를 테면 원숭이), 토끼, 그리고 설치류 (예를 들면, 마우스 및 렛(rats))을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 개체 또는 개체는 인간이다.
"단리된" 항체는 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 항체다. 일부 구체예들에 있어서, 항체는 예를 들면, 전기영동의 (예로써, SDS-PAGE, 등전초점조절 (IEF), 모세관전기이동) 또는 크로마토그래프 (예로써, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정되었을 때 95% 또는 99% 순도이상으로 정제된다. 항체 순도의 평가 방법에 대한 검토는 예로써, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)를 참고한다.
"단리된" 핵산은 항체는 이의 자연 환경의 성분으로부터 분리된 핵산 분자를 지칭한다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 보통 함유하는 세포들 안에 포함된 핵산 분자를 포함하지만, 상기 핵산 분자는 염색체외 또는 이의 천연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재한다
*"항-CD3 항체를 인코드하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄 및 경쇄 (또는 이의 단편들)을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 핵산 분자들을 지칭하며, 단일 벡터 또는 별도의 벡터 안에 있는 이러한 핵산 분자(들), 그리고 숙주 세포내 하나 또는 그 이상의 위치에 존재하는 핵산 분자(들)이 포함된다.
용어 "단일클론 항체"는 본 명세서에서 이용된 바와 같이 실질적으로 동질성 항체의 집단으로부터 수득한 항체, 가령, 이러한 집단을 포함하는 개별 항체는 동일하거나 및/또는 동일한 에피토프에 결합하지만, 예로써, 자연 발생적 돌연변이를 포함하는 또는 단일클론 항체 조제물 생산 동안 발생되는 가능한 변이체 항체의 경우는 제외되며, 이러한 변이체들은 일반적으로 소량 존재한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대항하는 상이한 항체를 일반적으로 함유하는 다중클론성 항체 조제물과 대조적으로, 단일클론 항체 조제물의 각 단일클론 항체는 항원에 있는 단일 결정인자를 지향한다. 따라서, 변경인자 "단일클론"은 상기 항체의 특징은 실질적으로 동질성 집단의 항체로부터 획득되나, 이 항체 생산에 임의의 특정 방법이 요구되지 않는 것으로 간주되는 것을 나타낸다. 　 예를 들면, 본 발명에 따라 이용되는 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법들, 파아지-디스플레이 방법들, 그리고 상기 인간 면역글로블린 좌(loci)의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자삽입 동물을 이용하는 방법들을 포함하나, 이에 국한되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있으며, 단일클론 항체를 만드는 이러한 방법들과 다른 예시적인 방법들은 본 명세서에서 설명된다.　
"네이키드(naked) 항체"는 이질성 모이어티 (예로써, 세포독성 모이어티) 또는 방사능라벨에 접합되지 않은 항체를 말한다. 상기 네이키드 항체는 약제에 존재할 수 있다.
"고유 항체"는 다양한 구조를 가진 자연 발생적 면역글로블린 분자들을 지칭한다. 예를 들면, 고유한 IgG 항체는 이종사량체 당단백질로써, 약 150,000 달톤이며, 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄를 포함하며, 이들은 이황화 결합에 의해 연결되어 있다. N-말단에서 C-말단으로, 각 중쇄는 가변적 영역 (VH), -이는 가변적 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변적 도메인으로 불리며-, 이어서 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2, 및 CH3)이 이어진다. 유사하게, N-말단에서 C-말단으로, 각 경쇄는 가변적 영역 (VL), -가변적 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변적 도메인으로도 불림-, 불변 경쇄 (CL) 도메인이 이어진다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여 2가지 유형 소위 카파 (κ) 및 람다 (λ)중 하나로 지정될 수 있다.
용어 "포장 삽입물(package insert)"은 이러한 치료요법적 산물의 사용과 관련된 지시, 용도, 투여량, 투여, 복합 요법, 금기 및/또는 경고에 대한 정보가 포함된 치료요법적 산물의 시판 포장에 관례적으로 포함되는 지침을 칭할때 이용된다.
용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 상기 PD-1 신호생성 축에서 신호생성으로 기인된 T 세포 기능이상을 제거하기 위하여, PD-1 축 결합 짝과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝과의 상호작용을 저해하는 분자를 지칭하며, 그 결과 T-세포 기능 (예로써, 증식, 시토킨 생산, 표적 세포 사멸)이 복원 또는 강화된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝, 이를 테면 PD-L1, PD-L2와의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝에 PD-1의 결합을 억제하는 분자다. 특이적 측면에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 PD-1이 PD-L1 및/또는 PD-L2에 결합하는 것을 저해한다. 예를 들면, PD-1 결합 길항제들은 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-1 항체, 이의 항원 결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 PD-1을 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능의 T-세포가 기능이상이 덜 되도록 한다(예로써, 항원 인지에 대한 효과인자 반응을 강화). 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체다. 특이적 측면에 있어서, PD-1 결합 길항제는 본 명세서에서 설명된 MDX-1106 (니보루마브)이다. 또다른 특이적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본 명세서에서 설명된 MK-3475 (람브로리주마브)이다. 또다른 특이적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본 명세서에서 설명된 CT-011 (피디리주마브)이다. 또다른 특이적 측면에서, PD-1 결합 길항제는 본 명세서에서 설명된 AMP-224이다.
용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1과 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝, 이를 테면 PD-1, B7-1과의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특이적 측면에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제는 PD-L1이 PD-1 및/또는 B7-1에 결합하는 것을 저해한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-L1 결합 길항제들은 PD-L1과 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝, 이를 테면 PD-1, B7-1과의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이의 항원 결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1을 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능의 T-세포가 기능이상이 덜 되도록 한다(예로써, 항원 인지에 대한 효과인자 반응을 강화). 일부 구체예들에 있어서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체다. 특이적 측면에 있어서, 항-PD-L1 항체는 본 명세서에서 설명된 YW243.55.S70이다. 또다른 특이적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본 명세서에서 설명된 MDX-1105이다. 여전히 또다른 특이적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본 명세서에서 설명된 MPDL3280A이다. 여전히 또다른 특이적 측면에서, 항-PD-L1 항체는 본 명세서에서 설명된 MEDI4736이다.
용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2와 이의 하나 또는 그 이상의 결합 짝, 이를 테면 PD-1과의 상호작용으로 인하여 신호전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예들에 있어서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2가 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝에 결합하는 것을 억제하는 분자다. 특이적 측면에 있어서, 상기 PD-L2 결합 길항제는 PD-L2가 PD-1에 결합하는 것을 저해한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 PD-L2 길항제들은 PD-L2와 하나 또는 그 이상의 이의 결합 짝, 이를 테면 PD-1과의 상호작용으로 인하여 생성되는 신호 전달을 감소, 차단, 억제, 소멸 또는 간섭하는 항-PD-L2 항체, 이의 항원 결합 단편들, 면역접합체, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-L2를 통하여 T 림프구 매개된 신호생성에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이를 통하여 매개된 음성 공동-자극 신호를 감소시켜, 이상기능의 T-세포가 기능이상이 덜 되도록 한다(예로써, 항원 인지에 대한 효과인자 반응을 강화). 일부 구체예들에 있어서, PD-L2 결합 길항제는 면역접합체다.
용어 "단백질"은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 다른 언급이 없는 한, 포유류, 이를 테면 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 마우스 및 렛)가 포함된 임의의 척추동물 원천으로부터 취한 임의의 고유한 단백질을 지칭한다. 상기 용어는 "전장", 프로세스안된 단백질 뿐만 아니라 상기 세포로부터 가공에 의해 결과된 임의의 형태의 단백질을 포괄한다. 상기 용어는 또한 상기 단백질의 자연적으로 생성되는 변이체, 예를 들면 접목 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포괄한다. 본 발명에 따른 단백질은 예를 들면, 표 1에 열거된 임의의 단백질을 포함한다.
참고 폴리펩티드 서열에 대하여 "아미노산 서열 동일성 백분율(%)"은 참고 서열 및 후보 서열들을 배열하고, 필요에 따라 최대 백분율의 서열 동일성을 획득하기 위하여 갭을 도입한 후, 참고 폴리펩티드 서열에 있는 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에 있는 아미노산 잔기의 백분율로 정의되며, 임의의 보존 치환은 서열 동일성 부분으로 간주되지 않는다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적으로 배열은 당업자의 기술 분야에 있는 다양한 방법을 통하여 이루어질 수 있는데, 예를 들면, 공개 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 이를 테면 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 이루어질 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 배열을 획득하기 위한 임의의 알고리즘을 포함하는, 서열 배열을 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본 명세서의 목적을 위하여, 아미노산 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.의 것이며, 이의 원천 코드는 U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559에 사용자 문서에 정리되어 있으며, 이것은 U.S. 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되어 있다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California에서 공개적으로 이용가능하며, 또는 원천 코드로부터 만들 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D이 포함된 UNIX 오퍼레이팅 시스템에서 사용되도록 만들어져야 한다. 모든 서열 비교 매개변수들은 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며, 변화되지 않는다.
ALIGN-2가 아미노산 서열 비교를 위하여 이용되는 상황에서, 주어진 아미노산 서열 A과 주어진 아미노산 서열 B의 아미노산 서열 동일성 % (이는 주어진 아미노산 서열 B과 또는 이에 대항하여 아미노산 서열 동일성 특정 %를 가진 또는 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 말을 바꿀 수 있다)는 다음과 같이 산출된다:
100 x 분획 X/Y
이때 X는 A와 B의 프로그램 배열에서 서열 배열 프로그램 ALIGN-2에 의해 동일하게 필적되는 것으로 기록되는 아미노산 잔기의 수를 말하며, Y는 B의 전체 아미노산 잔기 수가 된다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않는 경우, B에 대한 A의 아미노산 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 아미노산 서열 동일성 %와 대등하지 않을 것으로 인지된다. 다른 특정 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 아미노산 서열 동일성 % 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 바로 직전 단락에서 설명된 바와 같이 획득된다.
용어 "약제(pharmaceutical formulation)"란 이 조성물 안에 포함된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과가 있도록 하기 위한 형태의 조제물을 지칭하며, 제형이 투여되는 대상에게 수용불가능한 독성을 주는 추가 성분들은 포함하지 않는다.
"약학적으로 수용가능한 운반체"는 대상에게 비독성이며, 활성 성분 이외의 약학 제제에 포함된 성분을 지칭한다. 약학적으로 수용가능한 운반체는 완충액, 부형제, 안정화제, 또는 보존제를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "치료(treatment)" (및 이의 문법적 변이, 이를 테면 "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)")이라는 것은 치료될 개인에서 자연 과정을 변경시키려는 시도로 임상적 중재과정을 말하며, 그리고 예방 또는 임상적 병리학의 과정 동안 실행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 상기 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도 감소, 상기 질환 상태의 개선 또는 경감, 그리고 차도 또는 개선된 예후가 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예들에 있어서, 본 발명의 항체는 질환 또는 장애의 발달을 지연 또는 질환의 진행을 더디게 하는데 이용된다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 장애 또는 질환의 "진행의 지연"이란 질환 또는 장애 (예로써, 세포 증식성 장애, 예로써, 암)를 연기, 방해, 지연, 지체, 안정화 및/또는 지연시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료되는 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 시간 길이를 변화시킬 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 충분한 또는 유의미적인 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생되지 않는, 방지를 포함할 수 있다. 예를 들면, 말기 암, 이를 테면 전이 발생이 지연될 수 있다.
"감소시키다" 또는 "저해하다"란 예를 들면, 20% 또는 그 이상, 50% 또는 그 이상, 또는 75%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상의 전반적인 감소를 야기시키는 능력을 의미한다. 특정 구체예들에 있어서, 감소시키다 또는 저해하다란 상기 항체 Fc 영역에 의해 매개된 항체의 효과인자 기능을 지칭하며, 이러한 효과인자 기능은 특이적으로 보체-의존성 세포독성 (CDC), 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC), 그리고 항체-의존성 세포성 식작용(ADCP)을 포함한다.
용어 "가변적 영역" 또는 "가변적 도메인"은 항체가 항원에 결합하는데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄 도메인을 말한다. 고유한 항체의 중쇄와 경쇄 (차례로 VH 및 VL)의 가변적 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 틀구조 영역 (FRs)과 3개의 초가변적 영역 (HVRs)을 포함한다. (예로써, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007). 참고) 단일 VH 또는 VL 도메인은 충분히 항원-결합 특이성을 부여할 수 있다. 더욱이, 특정 항원에 결합하는 항체는 상보성 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크린하기 위하여 항원에 결합하는 항체의 VH 또는 VL 도메인을 이용하여 단리될 수 있다. 예로써, Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991) 참고.
용어 "벡터"는 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 이에 연계된 또다른 핵산을 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 말한다. 상기 용어는 자가-복제 핵산 구조의 벡터, 뿐만 아니라 이것이 도입된 숙주 세포의 게놈 안에 혼입된 벡터를 포함한다. 특정 벡터는 작용가능하도록 연계된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터를 본 명세서에서 "발현 벡터"라고 한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, "투여하는"이란 주어진 투여량의 화합물 (예로써, 본 발명의 항-CD3 항체 또는 본 발명의 항-CD3 항체를 인코드하는 핵산) 또는 조성물 (예로써, 약학 조성물, 예로써, 본 발명의 항-CD3 항체)가 포함된 약학 조성물을 대상에게 제공하는 방법을 말한다. 본 명세서에서 설명된 방법에 이용된 조성물은 예를 들면, 근육내로, 정맥내로, 피부내로, 경피로, 동맥으로, 복막내로, 병소내로, 두개내로(intracranially), 관절내로, 전립선내로, 늑막내로, 도관내로, 비강내, 유리체강내로, 질내로, 직장내로, 국소적으로, 종양내로, 복막내로, 피하로, 결막아래, 소낭안으로, 점막으로, 심낭안으로, 탯줄안으로, 안구로, 경구로, 국소적으로, 지역적으로, 흡입에 의해, 주사에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 표적 세포들을 직접적으로 세척하는 국소화된 관주에 의해, 카테테르에 의해, 세척(lavage)에 의해, 크림, 또는 액상 조성물로 투여될 수 있다. 투여 방법은 다양한 인자 (예로써, 투여되는 화합물 또는 조성물 그리고 치료되는 상태, 질환, 또는 장애의 심각성)에 따라 변화될 수 있다.
II. 조성물 및 방법들
한 측면에서, 본 발명은 항-CD3 항체에 일부 근거한다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 다중특이적 (예로써, 이중특이적)이며, CD3 또는 이의 단편 결합하는 것에 추가하여, 제 2 생물학적 분자 (예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원)에 결합한다. 본 발명의 항체들은 예를 들면, 세포 증식성 장애 (예로써, 암) 또는 가면역 장애의 치료 또는 진행을 지연시키는데 유용하거나, 또는 이러한 장애를 가진 대상의 면역 기능을 강화시키는데 유용하다.
A. 예시적인 항-CD3 항체들
한 측면에서, 본 발명은 CD3 (예로써, CD3ε 및/또는 CD3γ)에 결합하는 단리된 항체를 제공한다.
예를 들면, 한 측면에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 301-304의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 305-308의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　184의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　185의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 다른 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 293-296을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 297-300의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　186의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　187의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 40G5c, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류(relative)일 수 있다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명의 항체는 (a) (i) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1, (ii) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2, 그리고 (iii) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3으로부터 선별된 최소한 1, 최소한 2 또는 이들 3개 모두가 포함된 VH 도메인; 그리고 (b) (i) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1, (ii) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2, 그리고 (iii) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 아미노산 서열, 서열 번호: 184가 포함된 VH 도메인과 아미노산 서열, 서열 번호: 185가 포함된 VL 도메인을 보유할 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 아미노산 서열, 서열 번호: 186이 포함된 VH 도메인과 아미노산 서열, 서열 번호: 187이 포함된 VL 도메인을 보유할 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 40G5c, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 181을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 182를 포함하는 HVR-L3.
특정 구체예들에 있어서, 상기에서 제공된 항-CD3 항체의 임의의 하나 또는 그 이상의 아미노산은다음의 HVR의 다음 위치에서 치환된다:
- HVR-H3 (서열 번호: 181)에서: 위치 1, 2, 5, 6, 및 7; 그리고
- HVR-L3 (서열 번호: 182)에서: 위치 1, 2, 4, 및 5.
특정 구체예들에 있어서, 상기 치환들은 본 명세서에서 제공된 바와 같이 보존성 치환들이다. 특정 구체예들에 있어서, 다음의 치환들중 임의의 하나 또는 그 이상은 임의의 복합으로 이루어질 수 있다:
- HVR-H3 (서열 번호: 181)에서: D1T 또는 S; S1D 또는 T; T1D 또는 S; G2A 또는 S; A2G 또는 S; S2A 또는 G; R5N; N5R; Y6A; A6Y; A7Y; 그리고 Y7A; 그리고
- HVR-L3 (서열 번호: 182)에서: K1T; T1K; Q2A; A2Q; F4A; A4F; I5A 그리고 A5I.
예를 들면, 일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　188의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　189의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v1, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　190의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　191의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v2, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　192의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　193의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v3, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　194의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　195의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v4, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　196의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　197의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v5, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　198의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　199의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v6, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　200의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　201의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v7, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　202의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　203의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v8, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　204의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　205의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4v9, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　206의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　207의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 38E4c, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 38E4v1-38E4v9 및 38E4c 항-CD3 항체중 임의의 하나는 서열 번호: 309-312의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 313-316의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 183을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
특정 구체예들에 있어서, 상기에서 제공된 항-CD3 항체의 임의의 하나 또는 그 이상의 아미노산은 HVR의 다음 위치에서 치환된다:
- HVR-H2 (서열 번호: 183)에서: 위치 9, 12, 13, 14, 15, 및 17.
특정 구체예들에 있어서, 상기 치환들은 본 명세서에서 제공된 바와 같이, 보존성 치환들이다. 특정 구체예들에 있어서, 특정 구체예들에 있어서, 다음의 치환들중 임의의 하나 또는 그 이상은 임의의 복합으로 이루어질 수 있다:
- HVR-H2 (서열 번호: 183)에서: S9T; T9S; N12A; A12N; Q13D; D13Q; K14S; S14K; F15V; V15F; D17G; 그리고 G17D.
예를 들면, 일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 317-320의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 321-324의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　208의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　209의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 UCHT1v9, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 325-328의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 329-332의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　210의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　211의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 UCHT1v1, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 333-336의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 337-340의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　212의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　213의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 UCHT1vM1, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 341-344의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 345-348의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　214의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　215의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 다른 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 349-352를 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 353-356의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　216의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　217의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 SP34v52, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 357-360의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 361-364의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　218의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　219의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 다른 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 365-368을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 369-372의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　220의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　221의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 41D9a, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 373-376의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 377-380의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　222의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　223의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 다른 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 381-384를 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 385-388의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　226의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　227의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 13A3, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 HVRs이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 389-392의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 393-396의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　224의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　225의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 13A3.v2, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 397-400의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 401-404의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　228의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　229의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다.. 다른 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 405-408을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 409-412의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　230의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인 및/또는 서열 번호:　231의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 30A1, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 413-416의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 417-420의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　232의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　233의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 30A1.v2, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 421-424의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 425-428의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　234의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　235의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 h21A9, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 429-432의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 433-436의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　236의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　237의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 21B2, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 437-440의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 441-444의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　238의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　239의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 125A1, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 445-448의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 449-452의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　240의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　241의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 72H6, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 453-456의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 457-460의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　242의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　243의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 19B1, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 461-464의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 465-468의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　244의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　245의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 71H7, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 469-472의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 473-476의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　246의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　247의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 14C7, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 477-480의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 481-484의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　248의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　249의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 127B3, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 485-488의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 489-492의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　250의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　251의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 18F12, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 493-496의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 497-500의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　252의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　253의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 27H5-1, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 501-504의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 505-508의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　254의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　255의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 39B7, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 509-512의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 513-516의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　256의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　257의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 40D2, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 517-520의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 521-524의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　258의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　259의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 79B7, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 525-528의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 529-532의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　260의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　261의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 95A2, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 533-536의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 537-540의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　262의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　263의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 118G9, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)이 포함된 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체를 제공한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호: 541-544의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 545-548의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 서열 번호:　264의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 중쇄 가변적 (VH) 도메인 및/또는 서열 번호:　265의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 경쇄 가변적 (VL) 도메인을 가질 수 있다. 특정 경우에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 Rab17, 또는 이의 유도체 또는 이의 클론성 동류일 수 있다.
상기 구체예들중 임의의 것에 있어서, 항-CD3 항체는 인간화된다. 한 구체예에서, 항-CD3 항체는 상기 구체예들중 임의의 것에서와 같이, HVRs를 포함하고, 수용체 인간 틀구조, 예로써, 인간 면역글로블린 틀구조 또는 인간 콘센수스 틀구조를 더 포함한다.
또다른 측면에 있어서, 항-CD3 항체가 제공되는데, 는 provided, 이때 상기 항체는 상기에서 제공된 구체예들중 임의의 것과 같이, VH와 상기에서 제공된 구체예들중 임의의 것과 같이, VL을 포함하며, 이때 가변적 도메인 서열중 하나 또는 둘 모두다 해독후 변형을 함유한다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 본 명세서에서 제공된 항-CD3 항체가 결합하는 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 예를 들면, 특정 구체예들에 있어서, 항체는 서열 번호: 184의 VH 서열과 서열 번호: 185의 VL 서열을 포함하는 항-CD3 항체가 결합하는 동일한 에피토프에 결합되는 항체가 제공된다. 특정 구체예들에 있어서, 인간 CD3ε의 아미노산 1-26 (서열 번호: 283) 또는 1-27 (서열 번호: 278)로 구성된 CD3의 단편 (예로써, 인간 CD3ε) 안에 있는 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다.
또다른 측면에 있어서, 본 발명은 독특한 CD3 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 본 발명의 항-CD3 항체는 3.5 옹스트롬, 3.25 옹스트롬, 3.00 옹스트롬, 2.75 옹스트롬, 또는 그 미만의 거리에서 인간 CD3ε의 아미노산과 독특한 접촉을 한다. 특정 구체예들에 있어서, 3.5 옹스트롬, 3.25 옹스트롬, 3.00 옹스트롬, 2.75 옹스트롬 또는 그 미만의 거리에서 인간 CD3ε의 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산으로 구성된 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 한 구체예에서, 상기 본 발명의 항-CD3 항체는 3.5 옹스트롬 또는 그 미만의 거리에서 인간 CD3ε의 아미노산과 독특한 접촉을 한다. 특정 구체예들에 있어서, 3.5 옹스트롬 또는 그 미만의 거리에서 인간 CD3ε의 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산으로 구성된 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 예를 들면, 특정 구체예들에 있어서, Gln1, Asp2, Asn4, Glu6, 및 Met7로부터 선별된 인간 CD3ε의 아미노산으로 구성된 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 하나의 특정 구체예에서, 상기 항-CD3 항체는 특별히 Glu6을 함유하는 에피토프에 결합한다. 특정 다른 구체예들에 있어서, 인간 CD3ε 아미노산 Glu5를 함유하는 에피토프에 결합하는 항체가 제공된다. 특정 다른 구체예들에 있어서, 인간 CD3ε 아미노산 Gly3 및 Glu5를 함유하는 에피토프에 결합하지 않는 항체가 제공된다.
항-CD3 에피토프는 상기 에피토프의 펩티드 단편들에 결합하는 항-CD3 항체에 의해 결정될 수 있다. 대안으로, 항-CD3 에피토프는 알라닌 스캐닝 돌연변이유발에 의해 결정될 수 있다. 한 구체예에서, 돌연변이된 CD3에 대한 항-CD3 항체 결합이 20%, 30%, 50%, 80% 또는 그 이상 감소된다는 것은 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 분석에서 돌연변이된 CD3의 아미노산 잔기는 항-CD3 항체의 에피토프 잔기임을 나타낸다. 대안으로, 항-CD3 에피토프는 질량 분광분석에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 에피토프는 결정학 (예로써, 실시예들에서 설명된 결정학 방법들)에 의해 결정된다.
일부 구체예들에 있어서, 결정학에 의해 결정된 에피토프는CD3의 아미노산 Q1-M7에 의해 결정된다. 일부 구체예들에 있어서, 결정학에 의해 결정된 에피토프는 CD3의 아미노산 QDGNEEMGGITQTPYK (서열 번호: 284)을 이용하여 결정된다.
일부 구체예들에 있어서, 결정학에 의해 결정된 에피토프는 0.15 M NaCl, 25mM 트리스, pH 7.5안에 10 mg/ml로 용해된 항-CD3 항체 Fab와 2-배 몰 과량(1 mg)의 CD3ε 펩티드를 복합시키고, 그리고 시팅 드롭(sitting drop) 증기 확산 형태에서 침전물의 성긴 매트릭스를 우선적으로 스크리닝함으로써 실행된다. 최적화된 결정들은 70% v/v 메틸-팬탄디올, 및 0.1 M HEPES 완충액, pH 7.5를 포함하는 저장 용액과 1:1 혼합물로부터 자랄 것이다. 상기 저장소는 동결보호제로 이용될 수 있다. 결정들은 액화 질소에 급작스럽게 잠수시킴으로써 극저온 온도로 전이될 수 있다.
결정의 회절 데이터는 MAR300 CCD 탐지기를 이용하여 Advanced Photon Source 빔 라인 22ID에서 수집될 수 있다. 기록된 회절을 통합시켜, 프로그램 HKL2000을 이용하여 등급화될 수 있다.
상기 구조는 프로그램 Phaser를 이용하여 분자 치환(MR) 방법에 의해 단계화될 수 있다(phased). 예를 들면, MR 연구 모델은 HGFA/Fab 복합체 (PDB code: 2R0L)의 결정 구조로부터 유도된 Fab 소단위이다. CD3ε 펩티드는 Fo-Fc 맵 기반 구조로 구축된다. 상기 구조는 후속적으로 프로그램 REFMAC5 및 PHENIX에 의해 최대 공산 표적 함수, 이방성(anisotropic) 개별 B-인자 정제(refinement) 방법, 그리고 TLS 정제 방법를 이용하여 개선되어, 수렴(convergence)을 이룰 수 있다.
특정 다른 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 항-CD3 항체가 결합하는 동일한 에피토프에 결합하는 파라토프(paratope)를 함유하는 항체를 제공한다. 예를 들면, 특정 구체예들에 있어서 3.5 옹스트롬 또는 그 미만의 거리에서 접촉을 이루흔 아미노산이 포함된 항-CD3 항체 파라토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD3 항체의 VH 영역의 33Tyr, 35His, 50Trp, 97Tyr, 및 98Ser로 구성된 집단으로부터 선별된 아미노산으로 구성된 항-CD3 항체 파라토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD3 항체의 VH 영역의 33Tyr, 35His, 50Trp, 97Tyr, 및 98Ser를 포함하는 집단으로부터 선별된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산으로 구성된 항-CD3 항체 파라토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD3 항체의 VL 영역의 27Arg, 27Asn, 30Lys, 32Tyr, 92Phe, 94Leu, 및 96Arg를 포함하는 구성된 집단으로부터 선별된 아미노산으로 구성된 항-CD3 항체 파라토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 특정 구체예들에 있어서, 항-CD3 항체의 VL 영역의 27Arg, 27Asn, 30Lys, 32Tyr, 92Phe, 94Leu, 및 96Arg를 포함하는 구성된 집단으로부터 선별된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산으로 구성된 항-CD3 항체 파라토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 임의선택적 구체예에서, 상기 VL 영역의 91Ser의 아미노산으로 구성된 또는 포함하는 항-CD3 항체 파라토프와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 구체예들중 임의의 것에 따른 항-CD3 항체는 키메라, 인간화된, 또는 인간 항체가 포함된 단일 클론 항체다. 한 구체예에서, 항-CD3 항체는 항체 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편이다. 또다른 구체예에서, 상기 항체는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 전장 항체, 예로써, 무손상 IgG 항체 (예로써, 무손상 IgG1 항체) 또는 다른 항체 클래스 또는 이소타입이다.
추가 측면에 있어서, 상기 구체예들중 임의의 것에 따른 항-CD3 항체는 하기 섹션 1-7에서 설명된 바와 같이, 임의의 특징을 단독으로 또는 복합으로 포함할 수 있다.
1. 항체 친화력
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 항체는 ≤　1μM, ≤　100 nM, ≤　10 nM, ≤　1 nM, ≤　0.1 nM, ≤　0.01 nM, 또는 ≤　0.001 nM (예로써 10-8 M 또는 그 미만, 예로써 10-8 M 내지 10-13 M, 예로써, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (Kd)를 갖는다.
한 구체예에서, Kd는 방사능라벨된 항원 결합 분석 (RIA)에 의해 측정된다. 한 구체예에서, RIA는 관심대상 항체 Fab 형태와 이의 항원으로 실행된다. 예를 들면, 항원에 대한 Fabs의 용액 결합 친화력은 라벨안된 항원의 일련의 역가 존재하에 최소 농도의 (125I)-라벨된 항원으로 Fab를 평형화시키고, 그 다음 항-Fab 항체-피복된 플레이트로 결합된 항원을 포집시킴으로써 측정된다 (예로써, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881(1999) 참고). 분석을 위한 조건을 확립하기 위하여, MICROTITER® 다중-웰 플레이트(Thermo Scientific)는 50 mM 탄산나트륨 (pH 9.6) 안에 5 μg/ml의 포획 항-Fab 항체 (Cappel Labs)로 하룻밤 동안 피복되며, 그리고 후속적으로 2% (w/v) 소 혈청 알부민/PBS로 2-5 시간 동안 실온 (대략적으로 23℃)에서 차단된다. 비-흡착성 플레이트 (Nunc #269620)에서, 100 pM 또는 26 pM [125I]-항원은 관심대상의 Fab의 일련의 희석물과 혼합된다 (예로써, 상기 항-VEGF 항체, Fab-12의 평가와 일관된다, Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). 관심대상의 Fab는 그 다음 하룻밤 동안 항온처리되고; 그러나, 평형에 확실하게 이를 수 있도록 더 오랜 기간(예로써, 약 65 시간) 동안 항온처리가 지속될 수 있다. 그 이후, 상기 혼합물은 실온에서 항온처리(예로써, 1 시간 동안)를 위하여 포획 플레이트로 이전된다. 상기 용액은 그 다음 제거되며, 상기 플레이트는 0.1% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20®)/PBS에서 8회 세척되었다. 상기 플레이트를 건조할 때, 150 μl/웰의 섬광물질 (MICROSCINT-20 TM; Packard)이 추가되며, 상기 플레이트는 10분 동안 TOPCOUNT TM 감마 카운터 (Packard)상에서 카운트된다. 경쟁적 결합 분석에 사용하기 위하여 최대 결합의 20% 미만 또는 20%에 대등한 각 Fab 농도가 선택된다.
또다른 구체예에 따르면, Kd는 BIACORE® 표면 플라스몬 공명 분석을 이용하여 측정된다. 예를 들면, BIACORE®-2000 또는 BIACORE ®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 이용한 분석은 25℃에서, 고정된 항원 CM5 칩에서 ~10 반응 단위 (RU)로 실행된다. 한 구체예에서, 카르복시메틸화된 덱스트란 바이오센서 칩 (CM5, BIACORE, Inc.)은 N-에틸-N'- (3-디메틸아미노프로필)-카르보이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 N-히드록시숙시니미드 (NHS)으로 제조업자의 지침에 따라 활성화시킨다. 항원은 10 mM 나트륨 아세테이트, pH 4.8을 이용하여 5 μg/ml (~0.2 μM)으로 희석시킨 후, 5 μl/분의 유속으로 주사하여 결합된 단백질의 대략 10 반응 단위 (RU)를 얻는다. 항원의 주사후, 1 M 에탄올아민을 주사하며, 반응안된 집단을 차단시킨다. 운동성 측정을 위하여, 2-배 연속 희석된Fab (0.78 nM 내지 500 nM)는 at 25℃, 대략적으로 25 μl/분의 유속에서 0.05% 폴리소르베이트 20 (TWEEN-20TM) 계면활성제 (PBST)와 함께 PBS에서 주사된다. 연합(association)과 해리(dissociation) 센서그램을 동시에 피팅함으로써, 단순 일대일 Langmuir 결합 모델 (BIACORE ® Evaluation Software 버젼 3.2)을 이용하여 연합 속도 (kon)와 해리 속도 (koff)가 산출된다. 평형 해리 상수 (Kd)는 비율 kon/koff로 산출된다. 예를 들면, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999) 참고. 상기 표면 플라스몬 공명 분석에 의한 연합 속도(on-rate)가 106M-1s-1를 초과한다면, 그 다음 분광계, 이를 테면 정지-유동(stop-flow) 장착된 분광광도계 (Aviv Instruments) 또는 교반 큐벳(stirred cuvette)이 있는 8000-일련의 SLM-AMINCO TM 분광광도계(ThermoSpectronic)에서 측정되었을 때, 항원 농도를 증가시킨 상태하에서, PBS, pH 7.2안에 20 nM 항-항원 항체 (Fab 형태)의 25oC 형광 방출 강도 (여기(excitation)= 295 nm; 방출 = 340 nm, 16 nm 밴드-대역)을 측정하는 형광 ??칭 기술을 이용하여 연합이 결정될 수 있다.
2. 항체 단편들
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 항체는 항체 단편이다. 항체 단편들은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv, 및 scFv 단편들, 그리고 하기에서 설명된 다른 단편들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 특정 항체 단편들에 대한 검토는 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)을 참고한다. scFv 단편들의 검토는 예로써,
Figure 112022010139899-pat00002
, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994); WO 93/16185; 그리고 U.S. 특허번호 5,571,894 및 5,587,458를 또한 참고한다. 구난(salvage) 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고, 생체내 반감기가 증가된 Fab 및 F(ab')2 단편들의 논의는 U.S. 특허 번호 5,869,046을 참고한다.
다이바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 가진 항체 단편들이다. 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003); 그리고 Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)을 참고한다. 트리아바디(Triabodies) 및 테트라바디(tetrabodies) 또한 Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)에서 설명된다.
단일-도메인 항체는 이 항체의 중쇄 가변적 도메인의 전부 또는 일부분 또는 경쇄 가변적 도메인의 전부 또는 일부분이 포함된 항체 단편들이다. 특정 구체예들에 있어서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 예로써, U.S. 특허번호. 6,248,516 B1).
다양한 기술에 의해 무손상 항체의 단백질분해성 절단 뿐만 아니라, 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 재조합 숙주 세포들 (예로써 대장균(E. coli) 또는 파아지)에 의해 생산된 것을 포함하는 항체 단편들이 만들어질 수 있다.
3. 키메라 및 인간화된 항체들
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 항체는 키메라 항체다. 특정 키메라 항체는 예로써, U.S. 특허번호. 4,816,567; 그리고 Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에서 설명된다. 한 실시예에서, 키메라 항체는 비-인간 가변적 영역 (예로써, 마우스, 렛(rat), 햄스터, 토끼, 또는 비-인간 영장류, 이를 테면 원숭이로부터 유도된 가변적 영역)과 인간 불변 영역을 포함한다. 추가 실시예에서, 키메라 항체는 "클래스 전환된(class switched)" 항체로써, 부모 항체의 것과는 다른 클래스 또는 하위클래스로 변화된 것이다. 키메라 항체는 이의 항원-결합 단편들을 함유한다.
특정 구체예들에 있어서, 키메라 항체는 인간화된 항체다. 전형적으로, 비-인간 항체는 인간에 대한 면역원성이 감소되도록 인간화되지만, 부모계 비-인간 항체의 특이성 및 친화력은 유지된다. 일반적으로, 인간화된 항체는 하나 또는 그 이상의 가변적 도메인을 포함하는데, HVRs, 예로써, CDRs, (또는 이의 부분들)는 비-인간 항체로부터 유도되고, FRs (또는 이의 부분들)은 인간 항체 서열로부터 유도된다. 인간화된 항체는 임의선택적으로 인간 불변 영역의 최소한 일부분을 또한 포함할 것이다. 일부 구체예들에 있어서, 인간화된 항체에서 일부 FR 잔기는 비-인간 항체 (예로써, HVR 잔기가 유도된 항체)의 대응 잔기로 대체되어, 예로써, 항체 특이성 또는 친화력이 복원 또는 개선된다.
인간화된 항체 및 이를 만드는 방법들은 예로써, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 볼 수 있고, 그리고 예로써, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US 특허번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321, 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 접목을 설명); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("재표면화(resurfacing)"을 설명); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링(shuffling)"을 설명); 그리고 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "유도된 선별" 방법 설명)에서 추가 설명된다.
인간화에 이용될 수 있는 인간 틀구조 영역은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는다: "베스트-피트(best-fit)" 방법을 이용하여 선별된 틀구조 영역 (예로써, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993) 참고); 경쇄 또는 중쇄 가변적 영역의 특정 하위 집단의 인간항체의 콘센수스 서열로부터 유도된 틀구조영역 (예로써, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 그리고 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙 (체세포적으로 돌연변이된) 틀구조 영역 또는 인간 생식계열 틀구조 영역 (예로써, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008) 참고); 그리고 FR 라이브러리 스크리닝으로부터 유도된 틀구조 영역(예로써, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996) 참고).
4. 인간 항체들
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 항체는 인간 항체다. 인간 항체는 당업계에 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 전반적으로 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에서 설명된다.
항원 시험감염(challenge)에 반응하여, 무손상 인간 항체 또는 인간 가변적 영역을 가진 무손상 항체를 만들기 위하여 변형된 유전자삽입 동물에 면역원을 주사함으로써, 인간 항체를 만들 수 있다. 이러한 동물 전형적으로 상기 인간 면역글로블린 좌(loci)의 전부 또는 부분을 함유하며, 이 좌는 내생적 면역글로블린 좌를 대체하거나, 또는 염색제외적으로 존재하거나 또는 이 동물의 염색체 안에 무작위로 통합된다. 이러한 유전자삽입 마우스에서 상기 내생적 면역글로블린 좌는 일반적으로 비활성화된다. 유전자삽입 동물로부터 인간 항체를 획득하는 방법은 Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)을 참고한다. 또한, 예로써, U.S. 특허번호 6,075,181 및 6,150,584에서는 XENOMOUSETM 기술을 설명하고; U.S. 특허번호. 5,770,429에서는 HUMAB® 기술을 설명하고; U.S. 특허번호. 7,041,870에서는 K-M MOUSE® 기술을 설명하고, 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호. US 2007/0061900에서는 VELOCIMOUSE® 기술을 설명한다). 이러한 동물에 의해 생성되는 무손상 항체의 인간 가변적 영역은 예로써, 상이한 인간 불변 영역과 복합됨으로써 추가 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한 하이브리도마-기반의 방법들에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체를 만들기 위하여 인간 골수종 및 마우스-인간 이종골수종 세포계가 설명되었다. (예로써, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 그리고 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991) 참고.) 인간 B-세포 하이브리도마 기술을 통하여 생성된 인간 항체가 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에서 설명된다. 추가 방법들은 예를 들면, U.S. 특허번호. 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 설명)에서 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기술 (Trioma technology)은 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에서 또한 설명된다.
인간 항체는 또한 인간-유도된 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 선별된 Fv 클론 가변적 도메인 서열을 단리시킴으로써 생성될 수 있다. 이러한 가변적 도메인 서열은 그 다음 바람직한 인간 불변 도메인과 복합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선별하기 위한 기술은 하기에서 설명된다.
5. 라이브러리-유도된 항체들
본 발명의 항체들은 바람직한 활성 또는 활성들을 가진 항체에 대한 복합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파아지 디스플레이 라이브러리를 생성하고, 바람직한 결합 특징들을 보유하는 항체에 대하여 이러한 라이브러리를 스크리닝하는 다양한 방법들이 당분야에 공지되어 있다. 이러한 방법들은 예로써, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 설명되며, 그리고 예로써, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 그리고 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 추가 설명된다.
특정 파아지 디스플레이 방법들에서 VH 및 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별도로 클론되고, 파아지 라이브러리에서 무작위로 복합되며, 이는 그 다음 Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에서 설명된 바와 같이, 항원-결합 파아지에 대해 스크리닝될 수 있다. 파아지는 전형적으로 단일-쇄 Fv (scFv) 단편들 또는 Fab 단편들로써 디스플레이 항체 단편들을 나타낸다. 면역화된 원천으로부터 라이브러리는 하이브리도마의 구축 요구없이 면역원에 대한 고-친화력 항체를 제공한다. 대안으로, Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에서 설명된 바와 같이 임의의 면역화없이, 광역의 비-자가 및 자가 항원들에 대한 단일 원천 항체를 제공하기 위하여 자연그대로의(naive) 레퍼토리가 클론될 수 있다(예로써, 인간으로부터). 최종적으로, Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에서 설명된 바와 같이, 자연그대로의 라이브러리는 줄기 세포들로부터 재배열안된 V-유전자 세그먼트를 클로닝하고, 그리고 초 가변적 CDR3 영역이 인코드되고, 그리고 시험관내 재배열이 이루어지도록 PCR 프라이머를 이용하여 합성적으로 만들 수 있다. 인간 항체 파아지 라이브러리를 설명하는 특허 공개는 예를 들면: US 특허번호. 5,750,373, 그리고 US 특허 공개 번호. 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936, 및 2009/0002360를 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체들 또는 항체 단편들은 본 명세서의 인간 항체 또는 인간 항체 단편들로 간주된다.
6. 다중특이적 항체들
상기 측면들중 임의의 하나에 있어서, 상기 본 명세서에서 제공된 항-CD3 항체는 다중특이적 항체, 예를 들면, 이중특이적 항체다. 다중특이적 항체는 최소한 2가지 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 가지는 단일클론 항체다. 특정 구체예들에 있어서, 이중특이적 항체는 CD3의 2가지 상이한 에피토프 (예로써, CD3ε 또는 CD3γ)에 결합할 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 결합 특이성중 하나는 CD3 (예로써, CD3ε 또는 CD3γ)에 대한 것이고, 다른 하나는 임의의 다른 항원 (예로써, 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원)에 대한 것이다. 따라서, 이중특이적 항-CD3 항체는 CD3와 제 2 생물학적 분자, 표 1에서 열거되며, U.S. 공개 번호 2010/0111856에서 설명된, 이를 테면 제 2 생물학적 분자 (예로써, 종양 항원)에 대한 결합 특이성을 보유할 수 있다.
Figure 112022010139899-pat00003
Figure 112022010139899-pat00004
상기 이중특이적 항-CD3 항체 (예로써, 상기에서 설명된 항-CD3 항체중 임의의 하나)는 CD3와 제 2 생물학적 분자 이를 테면, MHC에 의해 세포 표면에 제시되는 인간 백혈구 항원 (HLA)-펩티드 복합체에 대한 결합 특이성을 가질 수 있다. 상기 이중특이적 항-CD3 항체 (예로써, 상기에서 설명된 항-CD3 항체중 임의의 하나)는 CD3과 다음에서 선별된 HLA-펩티드 복합체가 포함된 제 2 생물학적 분자에 대한 결합 특이성을 보유할 수 있다: 0772P (CA125, MUC16; Genbank 수탁 번호. AF36148); 아디포필린 (페릴리핀-2, 지방 분화-관련된 단백질, ADRP, ADFP, MGC10598; NCBI 참고 서열: NP_001113.2); AIM-2 (흑색종 무존재(Absent In Melanoma) 2, PYHIN4, 인터페론-유도성 단백질 AIM2; NCBI 참고 서열: NP_004824.1); ALDH1A1 (알데히드 탈수소효소 1 패밀리, 멤버 A1, ALDH1, PUMB1, 레틴알데히드 탈수소효소 1, ALDC, ALDH-E1, ALHDII, RALDH 1, EC 1.2.1.36, ALDH11, HEL-9, HEL-S-53e, HEL12, RALDH1, 아세트알데히드 탈수소효소 1, 알데히드 탈수소효소 1, 가용성, 알데히드 탈수소효소, 간 시토졸, ALDH 클라스 1, 부고환 관강내 단백질 12, 부고환 관강내 단백질 9, 부고환 분비 정자 결합 단백질 Li 53e, 레티날 탈수소효소 1, RalDH1, 알데히드 탈수소효소 패밀리 1 멤버 A1, 알데히드 탈수소효소, 시토졸, EC 1.2.1; NCBI 참고 서열: NP_000680.2); 알파-악티닌-4 (ACTN4, 액티닌, 알파 4, FSGS1, 국소 분절 사구체경화증 1, 비-근육 알파-액티닌 4, F-액틴 가교 단백질, FSGS, ACTININ-4, 액티닌 알파4 이소폼, 알파-악티닌-4; NCBI 참고 서열: NP_004915.2); 알파-태아단백질 (AFP, HPAFP, FETA, 알파-1-태아단백질, 알파-태아글로불린, 알파-1-태아단백질, 알파-태아글로불린, HP; GenBank: AAB58754.1); 암피레굴린 (AREG, SDGF, 슈반세포종-유도된 성장인자, 결장직장 세포-유도된 성장인자, AR, CRDGF; GenBank: AAA51781.1); ARTC1 (ART1, ADP-리보실전이효소 1, Mono(ADP-리보실)전이효소 1, ADP-리보실전이효소 C2 및 C3 독소-유사 1, ART2, CD296, RT6, ADP-리보실전이효소 2, GPI-연계된 NAD(P)(+)--아르기닌 ADP-리보실전이효소 1, EC 2.4.2.31, CD296 항원; NP); ASLG659; ASPHD1 (아스파르테이트 베타-수산화효소 도메인 함유 1, 아스파르테이트 베타-수산화효소 도메인-함유 단백질 1, EC 1.14.11.-, EC 1.14.11; GenBank: AAI44153.1); B7-H4 (VTCN1, V-Set 도메인 함유 T 세포 활성화 저해제 1, B7H4, B7 슈퍼패밀리 멤버 1, 면역 공동자극 단백질 B7-H4, B7h.5, T-세포 공동자극 분자 B7x, B7S1, B7X, VCTN1, H4, B7 패밀리 멤버, PRO1291, B7 패밀리 멤버, H4, T 세포 공동자극 분자 B7x, V-Set 도메인-함유 T-세포 활성화 저해제 1, 단백질 B7S1; GenBank: AAZ17406.1); BAFF-R (TNFRSF13C, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 13C, BAFFR, B-세포-활성화 인자 수용체, BAFF 수용체, BLyS 수용체 3, CVID4, BROMIX, CD268, B 세포-활성화 인자 수용체, 프로리신, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 13C, BR3, CD268 항원; NCBI 참고 서열: NP_443177.1); BAGE-1 ; BCLX　(L); BCR-ABL　융합 단백질 (b3a2) ; 베타-카테닌 (CTNNB1, 카테닌 (캐드헤린-연합된 단백질), 베타 1, 88kDa, CTNNB, MRD19, 카테닌 (캐드헤린-연합된 단백질), 베타 1 (88kD), 아르마딜로, 카테닌 베타-1; GenBank: CAA61107.1); BING-4 (WDR46, WD 반복 도메인 46, C6orf11, BING4, WD 반복-함유 단백질 BING4, 염색체 6 개방 해독 틀 11, FP221, UTP7, WD 반복-함유 단백질 46; NP); BMPR1B (골 형성 단백질 수용체-유형 IB, Genbank 수탁 번호. NM_00120; NP); B-RAF (브레비칸 (BCAN, BEHAB, Genbank 수탁 번호. AF22905); 브레비칸 (BCAN, 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 7, 뇌-풍부한 히알루로난-결합 단백질, BEHAB, CSPG7, 브레비칸 프로테오글리칸, 브레비칸 코어 단백질, 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 BEHAB; GenBank: AAH27971.1); CALCA (칼시토닌-관련된 폴리펩티드 알파, CALC1, 칼시토닌 1, 칼시토닌, 알파-유형 CGRP, 칼시토닌 유전자-관련된 펩티드 I, CGRP-I, CGRP, CGRP1, CT, KC, 칼시토닌/칼시토닌-관련된 폴리펩티드, 알파, 카타칼신; NP); CASP-5 (CASP5, 카스파제 5, 자가사멸-관련된 시스테인 펩티다제, 카스파제 5, 자가사멸-관련된 시스테인 프로테아제, 프로테아제 ICH-3, 프로테아제 TY, ICE(rel)-III, ICE(rel)III, ICEREL-III, ICH-3, 카스파제-5, TY 프로테아제, EC 3.4.22.58, ICH3, EC 3.4.22; NP); CASP-8 ; CD19 (CD19 - B-림프구 항원 CD19 이소포옴 2 전구물질 , B4,CVID3 [호모 사피엔스], NCBI 참고 서열: NP_001761.3); CD20 (CD20 - B-림프구 항원 CD20, 막-스패닝 4-도메인, 하위패밀리 A, 멤버 1, B1,Bp35,CD20,CVID5,LEU-16,MS4A2,S7; NCBI 참고 서열: NP_690605.1); CD21 (CD21 (CR2 (보체 수용체 또는 C3DR (C3d/엡스타인 바르 바이러스 수용체) 또는 Hs.73792 Genbank 수탁 번호. M2600); (CD22 (B-세포 수용체 CD22-B 이소포옴, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814, Genbank 수탁번호 AK02646); CD22; CD33 (CD33 분자, CD33 항원 (Gp67), 시알산 결합 Ig-유사 렉틴 3, 시알산-결합 Ig-유사 렉틴 3, SIGLEC3, gp67, SIGLEC-3, 골수 세포 표면 항원 CD33, p67, Siglec-3, CD33 항원; GenBank: AAH28152.1); CD45; CD70 (CD70 - 종양 괴사 인자 (리간드) 슈퍼패밀리, 멤버 7; 표면 항원 CD70; Ki-24 항원; CD27 리간드; CD27-L; 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 7; 호모 사피엔스 종들에 대한 NCBI 참고 서열: NP_001243.1); CD72 (CD72 (B-세포 분화 항원 CD72, Lyb-; 359 aa, pI: 8.66, MW: 40225, TM: 1 [P] 유전자 염색체: 9p13.3, Genbank 수탁번호 NP_001773.); CD79a (CD79a (CD79A, CD79a, 면역글로블린-연합된 알파, Ig 베타 (CD79B)와 공유적으로 상호작용하고, 이 표면 상에서 Ig M 분자들과 복합체를 형성하고, B-세포 분화와 관련된 신호를 변환시키는 B 세포-특이적 단백질), pI: 4.84, MW: 25028 TM: 2 [P] 유전자 염색체: 19q13.2, Genbank 수탁번호 NP_001774.1); CD79b (CD79b (CD79B, CD79b, IGb (면역글로블린-연합된 베타), B29, Genbank 수탁 번호. NM_000626 또는 1103867); Cdc27 (세포 분할 주기 27, D0S1430E, D17S978E, 후기(Anaphase) 촉진 복합체 하위단위 3, 후기(Anaphase)-촉진 복합체 하위단위 3, ANAPC3, APC3, CDC27Hs, H-NUC, CDC27 상동체, 세포 분할 주기 27 상동체 (S. 세레비시에(S. Cerevisiae)), HNUC, NUC2, 후기(Anaphase)-촉진 복합체, 단백질 3, 세포 분할 주기 27 상동체, 세포 분할 주기 단백질 27 상동체, Nuc2 상동체; GenBank: AAH11656.1); CDK4 (사이클린-의존적 키나제 4, 세포 분할 단백질 키나제 4, PSK-J3, EC 2.7.11.22, CMM3, EC 2.7.11; NCBI 참고 서열: NP_000066.1); CDKN2A (사이클린-의존적 키나제 저해제 2A, MLM, CDKN2, MTS1, 사이클린-의존적 키나제 저해제 2A (흑색종 P16, CDK4를 저해함), 사이클린-의존적 키나제 4 저해제 A, 다중 종양 억제제 1, CDK4I, MTS-1, CMM2, P16, ARF, INK4, INK4A, P14, P14ARF, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, CDK4 저해제 P16-INK4, 세포 주기 음성 조절물질 베타, p14ARF, p16-INK4, p16-INK4a, p16INK4A, p19ARF; NP); CEA; CLL1 (CLL-1 (CLEC12A, MICL, 및 DCAL, C-유형 렉틴/C-유형 렉틴-유사 도메인 (CTL/CTLD) 슈퍼패밀리의 멤버를 인코드함. 이 패밀리의 멤버들은 공통적인 단백질 폴드(fold)를 공유하고, 다양한 기능들, 이를 테면 세포 흡착, 세포-세포 신호생성, 당단백질 전환, 그리고 염증 및 면역 반응에서의 역할을 갖는다. 이 유전자에 의해 인코드된 단백질은 과립구 및 단핵구 기능의 음성 조절인자다. 이 유전자의 몇가지 대체 접목된 전사 변이체들이 설명되었지만, 이들 변이체들 일부의 전장 성질은 결정되지 않았다. 이 유전자는 염색체 12p13 상에서 자연 킬러 유전자 복합체 영역 안에 다른 CTL/CTLD 슈퍼패밀리 멤버들과 밀접하게 연계되어 있다 (Drickamer K Curr. Opin. Struct. Biol. 9 ):585-90; van Rhenen A, et al., Blood 110 ):2659-66; Chen CH, et al. Blood 107 ):1459-67; Marshall AS, et al. Eur. J. Immunol. 36 ):2159-69; Bakker AB, et al Cancer Res. 64 :8443-50; Marshall AS, et al J. Biol. Chem. 279 :14792-80. CLL-1은 다음을 포함하는 유형 II 막통과 수용체인 것으로 나타났다: 단일 C-유형 렉틴-유사 도메인 (칼슘 또는 슈가에 결합하는 것으로 예상되지 않는), 대(stalk) 영역, 막통과 도메인 그리고 ITIM 모티프를 함유하는 짧은 세포질 꼬리.); CLPP (케제인용해성 미토콘드리아 매트릭스 펩티다제 단백질분해성 하위단위, 엔도펩티다제 Clp, EC 3.4.21.92, PRLTS3, ATP-의존적 프로테아제 ClpAP (E. Coli), ClpP (케제인용해성 프로테아제, ATP-의존적, 단백질분해성 하위단위, 대장균(E. Coli)) 상동체, ClpP 케제인용해성 펩티다제, ATP-의존적, 단백질분해성 하위단위 상동체 (E. Coli), ClpP 케제인용해성 프로테아제, ATP-의존적, 단백질분해성 하위단위 상동체 (E. Coli), 인간, 단백질분해성 하위단위, ATP-의존적 프로테아제 ClpAP, 단백질분해성 하위단위, 인간, ClpP 케제인용해성 펩티다제 ATP-의존적, 단백질분해성 하위단위, ClpP 케제인용해성 펩티다제, ATP-의존적, 단백질분해성 하위단위 상동체, ClpP 케제인용해성 프로테아제, ATP-의존적, 단백질분해성 하위단위 상동체, 가상 ATP-의존적 Clp 프로테아제 단백질분해성 하위단위, 미토콘드리아; NP); COA-1; CPSF; CRIPTO (CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, 기형암종-유도된 성장 인자, Genbank 수탁 번호. NP_003203 또는 NM_00321); Cw6; CXCR5 CXCR5 (Burkitt의 림프종 수용체 1, CXCL13 케모킨에 의해 활성화되고, 림프구 이동 및 체액 방어에 기능을 하며, HIV-2 감염 및 AIDS, 림프종, 골수종, 그리고 백혈병의 발생에 역할을 아마도 하는 G 단백질-연결된 수용체); 372 aa, pI: 8.54 MW: 41959 TM: 7 [P] 유전자 염색체: 11q23.3, Genbank 수탁번호 NP_001707.); CXORF61 CXORF61 - 염색체 X 개방 해독 틀 61[호모 사피엔스], NCBI 참고 서열: NP_001017978.1); 사이클린　D1 (CCND1, BCL1, PRAD1, D11S287E, B-세포 CLL/림프종 1, B-세포 림프종 1 단백질, BCL-1 종양유전자, PRAD1 종양유전자, 사이클린 D1 (PRAD1: 부갑상선 샘종증 1), G1/S-특이적인 사이클린 D1, 부갑상선 샘종증 1, U21B31, G1/S-특이적인 사이클린-D1, BCL-1; NCBI 참고 서열: NP_444284.1); 사이클린-A1 (CCNA1, CT146, 사이클린 A1; GenBank: AAH36346.1); dek-can　융합 단백질 ; DKK1 (Dickkopf WNT 신호생성 경로 저해제 1, SK, hDkk-1, Dickkopf (제노푸스 레비스(Xenopus Laevis)) 상동체 1, Dickkopf 1 상동체 (제노푸스 레비스(Xenopus Laevis)), DKK-1, Dickkopf 1 상동체, Dickkopf 관련된 단백질-1, Dickkopf-1 유사, Dickkopf-유사 단백질 1, Dickkopf-관련된 단백질 1, Dickkopf-1, Dkk-1; GenBank: AAQ89364.1); DR1 (전사 1의 하향-조절물질, TBP-결합 (음성 공인자 2), 음성 공인자 2-베타, TATA-결합 단백질-연합된 인단백질, NC2, NC2-BETA, 단백질 Dr1, NC2-베타, 전사 1의 하향-조절물질; NCBI 참고 서열: NP_001929.1); DR13 (주요 조직적합성 복합체, 클라스 II, DR 베타 1, HLA-DR1B, DRw10, DW2.2/DR2.2, SS1, DRB1, HLA-DRB, HLA 클라스 II 조직적합성 항원, DR-1 베타 쇄, 인간 백혈구 항원 DRB1, 림프구 항원 DRB1, MHC 클라스 II 항원, MHC 클라스 II HLA-DR 베타 1 쇄, MHC 클라스 II HLA-DR-베타 세포 표면 당단백질, MHC 클라스 II HLA-DRw10-베타, DR-1, DR-12, DR-13, DR-14, DR-16, DR-4, DR-5, DR-7, DR-8, DR-9, DR1, DR12, DR13, DR14, DR16, DR4, DR5, DR7, DR8, DR9, DRw11, DRw8, HLA-DRB2, 클론 P2-베타-3, MHC 클라스 II 항원 DRB1*1, MHC 클라스 II 항원 DRB1*10, MHC 클라스 II 항원 DRB1*11, MHC 클라스 II 항원 DRB1*12, MHC 클라스 II 항원 DRB1*13, MHC 클라스 II 항원 DRB1*14, MHC 클라스 II 항원 DRB1*15, MHC 클라스 II 항원 DRB1*16, MHC 클라스 II 항원 DRB1*3, MHC 클라스 II 항원 DRB1*4, MHC 클라스 II 항원 DRB1*7, MHC 클라스 II 항원 DRB1*8, MHC 클라스 II 항원 DRB1*9; NP); E16 (E16 (LAT1, SLC7A5, Genbank 수탁 번호. NM_00348); EDAR (EDAR - 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 멤버 EDAR 전구물질, EDA-A1 수용체; 솜털없는(downless) 동족체; 엑토디스플라신-A 수용체; 외배엽 형성이상 수용체; 지한성(anhidrotic) 엑토디스플라신 수용체 1, DL; ECTD10A; ECTD10B; ED1R; ED3; ED5; EDA-A1R; EDA1R; EDA3; HRM1 [호모 사피엔스]; NCBI 참고 서열: NP_071731.1); EFTUD2 (연장 인자 Tu GTP 결합 도메인 함유 2, 연장 인자 Tu GTP-결합 도메인-함유 단백질 2, hSNU114, SNU114 상동체, U5 SnRNP-특이적인 단백질, 116 KDa, MFDGA, KIAA0031, 116 KD, U5 SnRNP 특이적인 단백질, 116 KDa U5 작은 핵 리보핵산단백질 성분, MFDM, SNRNP116, Snrp116, Snu114, U5-116KD, SNRP116, U5-116 KDa; GenBank: AAH02360.1); EGFR (표피 성장인자 수용체, ERBB, 프로토-종양유전자 C-ErbB-1, 수용체 티로신-단백질 키나제 ErbB-1, ERBB1, HER1, EC 2.7.10.1, 표피 성장인자 수용체 (조류 적혈모구 백혈병 바이러스성 (V-Erb-B) 종양유전자 상동체), 적혈모구 백혈병 바이러스성 (V-Erb-B) 종양유전자 상동체 (조류), PIG61, 조류 적혈모구 백혈병 바이러스성 (V-Erb-B) 종양유전자 상동체, 세포 성장 저해 단백질 40, 세포 증식-유도 단백질 61, mENA, EC 2.7.10; GenBank: AAH94761.1); EGFR-G719A ; EGFR-G719C; EGFR-G719S; EGFR-L858R; EGFR-L861Q; EGFR-S768I; EGFR-T790M; 연장 인자 2 (EEF2, 진핵세포 해독 연장 인자 2, EF2, 폴리펩티딜-TRNA 트란스로카제, EF-2, SCA26, EEF-2; NCBI 참고 서열: NP_001952.1); ENAH　(hMena) (가능한(Enabled) 상동체 (초파리(drosophila)), MENA, 포유류 가능한, ENA, NDPP1, 단백질 가능한 상동체; GenBank: AAH95481.1) - "ENAH (hMena)"이 아닌 "ENAH"에 대한 결과; EpCAM (상피 세포 흡착 분자, M4S1, MIC18, 종양-연합된 칼슘 신호 변환기 1, TACSTD1, TROP1, 선암종-연합된 항원, 세포 표면 당단백질 Trop-1, 상피 당단백질 314, 주요 위장 종양-연합된 단백질 GA733-2, EGP314, KSA, DIAR5, HNPCC8, 단일클론성 항체 AUA1, EGP-2, EGP40, ESA, KS1/4, MK-1, 인간 상피 당단백질-2, 막 성분, 염색체 4, 표면 표지 (35kD 당단백질), EGP, Ep-CAM, GA733-2, M1S2, CD326 항원, 상피 세포 표면 항원, hEGP314, KS 1/4 항원, ACSTD1에 의해 확인된 항원; GenBank: AAH14785.1); EphA3 (EPH 수용체 A3, ETK1, ETK, TYRO4, HEK, Eph-유사 티로신 키나제 1, 티로신-단백질 키나제 수용체 ETK1, EK4, EPH-유사 키나제 4, EC 2.7.10.1, EPHA3, HEK4, 에피린 유형-A 수용체 3, 인간 배아 키나제 1, TYRO4 단백질 티로신 키나제, hEK4, 인간 배아 키나제, 티로신-단백질 키나제 TYRO4, EC 2.7.10; GenBank: AAH63282.1); EphB2R ; 에피레굴린 (EREG, ER, 프로에피레굴린; GenBank: AAI36405.1); ETBR (EDNRB, 엔도텔린 수용체 유형 B, HSCR2, HSCR, 엔도텔린 수용체 비-선택성 유형, ET-B, ET-BR, ETRB, ABCDS, WS4A, ETB, 엔도텔린 B 수용체; NP); ETV6-AML1　융합 단백질; EZH2 (제스트 상동체 2의 강화제 (초파리(drosophila)), 리신 N-메틸전이효소 6, ENX-1, KMT6 EC 2.1.1.43, EZH1, WVS, 제스트 (초파리(drosophila)) 상동체 2의 강화제, ENX1, EZH2b, KMT6A, WVS2, 히스톤-리신 N-메틸전이효소 EZH2, 제스트 상동체 2의 인헨서, EC 2.1.1; GenBank: AAH10858.1); FcRH1 (FCRL1, Fc 수용체-유사 1, FCRH1, Fc 수용체 상동체 1, FcR-유사 단백질 1, 면역 수용체 전좌-연합된 단백질 5, IFGP1, IRTA5, hIFGP1, IFGP 패밀리 단백질 1, CD307a, Fc 수용체-유사 단백질 1, 면역글로블린 슈퍼패밀리 Fc 수용체, Gp42, FcRL1, CD307a 항원; GenBank: AAH33690.1); FcRH2 (FCRL2, Fc 수용체-유사 2, SPAP1, SH2 도메인-함유 인산분해효소 고정 단백질 1, Fc 수용체 상동체 2, FcR-유사 단백질 2, 면역글로블린 수용체 전좌-연합된 단백질 4, FCRH2, IFGP4, IRTA4, IFGP 패밀리 단백질 4, SPAP1A, SPAP1B, SPAP1C, CD307b, Fc 수용체-유사 단백질 2, 면역 수용체 전좌-연합된 단백질 4, 면역글로블린 슈퍼패밀리 Fc 수용체, Gp42, SH2 도메인 함유 인산분해효소 고정 단백질 1, FcRL2, CD307b 항원; GenBank: AAQ88497.1); FcRH5 (FCRL5, Fc 수용체-유사 5, IRTA2, Fc 수용체 상동체 5, FcR-유사 단백질 5, 면역 수용체 전좌-연합된 단백질 2, BXMAS1, FCRH5, CD307, CD307e, PRO820, Fc 수용체-유사 단백질 5, 면역글로블린 슈퍼패밀리 수용체 전좌 연합된 2 (IRTA2), FcRL5, CD307e 항원; GenBank: AAI01070.1); FLT3-ITD; FN1(피브로넥틴 1, 저온-불용성 글로불린, FN, 이동-자극 인자, CIG, FNZ, GFND2, LETS, ED-B, FINC, GFND, MSF, 피브로넥틴; GenBank: AAI43764.1); G250 ( MN, CAIX, 탄산 탈수효소 IX, 탄산 탈수효소, RCC-연합된 단백질 G250, 탄산염 탈수효소 IX, 막 항원 MN, 신장 세포 암종-연합된 항원 G250, CA-IX, P54/58N, pMW1, RCC-연합된 항원 G250, 탄소의 탈수효소 9; NP); - 일명 "G250 / MN / CAIX"이 아닌 "G250"의 결과; GAGE-1,2,8; GAGE-3,4,5,6,7; GDNF-Ra1 (GDNF 패밀리 수용체 알파 1; GFRA1; GDNFR; GDNFRA; RETL1; TRNR1; RET1L; GDNFR-알파1; GFR-ALPHA-; U95847; BC014962; NM_145793 NM_005264); GEDA (Genbank 수탁번호 AY26076); GFRA1 - GDNF 패밀리 수용체 알파-1; GDNF 수용체 알파-1; GDNFR-알파-1; GFR-알파-1; RET 리간드 1; TGF-베타-관련된 신경영양성 인자 수용체 1 [호모 사피엔스]; ProtKB/Swiss-Prot: P56159.2; 글리피칸-3 (GPC3, 글리피칸 3, SDYS, 글리피칸 프로테오글리칸 3, 내장 단백질 OCI-5, GTR2-2, MXR7, SGBS1, DGSX, OCI-5. SGB, SGBS, 헤파란 술페이트 프로테오글리칸, 분비된 글리피칸-3, OCI5; GenBank: AAH35972.1); GnTVf ; gp100 (PMEL, 전멜라닌소체 단백질, SILV, D12S53E, PMEL17, SIL, 멜라닌세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌세포 계통-특이적인 항원 GP100, 흑색종-연합된 ME20 항원, 실버 좌 단백질 상동체, ME20-M, ME20M, P1, P100, 실버 (마우스 상동체) 유사, 실버 상동체 (마우스), ME20, SI, 멜라닌세포 단백질 Mel 17, 멜라닌세포 단백질 PMEL, 멜라닌종의 매트릭스 단백질17, 실버, 마우스, 이의 상동체; GenBank: AAC60634.1); GPC; GPNMB (당단백질 (막경유) Nmb, 당단백질 NMB, 당단백질 Nmb-유사 단백질, 오스페오액티빈, 막경유 당단백질 HGFIN, HGFIN, NMB, 막경유 당단백질, 막경유 당단백질 NMB; GenBank: AAH32783.1); GPR172A (G 단백질-연결된 수용체 172A; GPCR41; FLJ11856; D15Ertd747e); NP_078807.1; NM_024531.3); GPR19 (G 단백질-연결된 수용체 19; Mm.478; NP_006134.1; NM_006143.2); GPR54 (KISS1 수용체; KISS1R; GPR54; HOT7T175; AXOR1; NP_115940.2; NM_032551.4); HAVCR1 (A형 간염 바이러스 세포의 수용체 1, T-세포 면역글로블린 뮤신 패밀리 멤버 1, 신장 손상 분자 1, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1, T-세포 면역글로블린 뮤신 수용체 1, T-세포 막 단백질 1, HAVCR, HAVCR-1, T 세포 면역블로빈 도메인 및 뮤신 도메인 단백질 1, HAVcr-1, T-세포 면역글로블린 및 뮤신 도메인-함유 단백질 1; GenBank: AAH13325.1); HER2 (ERBB2, V-Erb-B2 조류 적혈모구 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체 2, NGL, NEU, 신경/교모세포종 유도된 종양유전자 상동체, 전이성 림프절 유전자 19 단백질, 프로토-종양유전자 C-ErbB-2, 프로토-종양유전자 Neu, 티로신 키나제-유형 세포 표면 수용체 HER2, MLN 19, p185erbB2, EC 2.7.10.1, V-Erb-B2 조류 적혈모구 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체 2 (신경/교모세포종 유도된 종양유전자 상동체), CD340, HER-2, HER-2/neu, TKR1, C-Erb B2/Neu 단백질, 헤르스태틴, 신경모세포종/교모세포종 유도된 종양유전자 상동체, 수용체 티로신-단백질 키나제 ErbB-2, V-Erb-B2 적혈모구 백혈병 바이러스성 종양유전자 상동체 2, 신경/교모세포종 유도된 종양유전자 상동체, MLN19, CD340 항원, EC 2.7.10; NP); HER-2 / neu - 상기중 일명; HERV-K-MEL ; HLA-DOB (펩티드에 결합하고, CD4+ T 림프구에 이를 제공하는 MHC 클래스 II 분자 (Ia 항원)의 베타 소단위); 273 aa, pI: 6.56, MW: 30820.TM: 1 [P] 유전자 염색체: 6p21.3, Genbank 수탁번호 NP_002111); hsp70-2 (HSPA2, 열 쇼크 70kDa 단백질 2, 열 쇼크 70kD 단백질 2, HSP70-3, 열 쇼크-관련된 70 KDa 단백질 2, 열 쇼크 70 KDa 단백질 2; GenBank: AAD21815.1); IDO1 (인돌라민 2,3-디옥시게나제 1, IDO, INDO, 인돌라민-피롤 2,3-디옥시게나제, IDO-1, 인돌라민-피롤 2,3 디옥시게나제, 인돌라민 2,3 디옥시게나제, 인돌 2,3 디옥시게나제, EC 1.13.11.52; NCBI 참고 서열: NP_002155.1); IGF2B3 ; IL13Ralpha2 (IL13RA2,인터루킨 13 수용체, 알파 2, 암/고환 항원 19, 인터루킨-13-결합 단백질, IL-13R-알파-2, IL-13RA2, IL-13 수용체 하위단위 알파-2, IL-13R 하위단위 알파-2, CD213A2, CT19, IL-13R, IL13BP, 인터루킨 13 결합 단백질, 인터루킨 13 수용체 알파 2 쇄, 인터루킨-13 수용체 하위단위 알파-2, IL13R, CD213a2 항원; NP); IL20Rα; 내장 카르복실 에스테라제; IRTA2 (FcRH5의 일명); 칼리크레인 4 (KLK4, 칼리크레인-관련된 펩티다제 4, PRSS17, EMSP1, 에나멜 매트릭스 세린 프로테나제 1, 칼리크레인-유사 단백질 1, 세린 프로테아제 17, KLK-L1, PSTS, AI2A1, 칼리크레인 4 (프로스타아제, 에나멜 매트릭스, 전립선), ARM1, EMSP, 안드로겐-조절된 메세지 1, 에나멜 매트릭스 세린 프로테아제 1, 칼리크레인, 칼리크레인-4, 프로스타아제, EC 3.4.21.-, 프로스타아제, EC 3.4.21; GenBank: AAX30051.1); KIF20A (키네신 패밀리 멤버 20A, RAB6KIFL, RAB6 상호작용, 키네신-유사 (Rab키네신6), 유사분열 a; LAGE-1; LDLR-퓨코실전이효소AS융합 단백질; 렝신(Lengsin) (LGSN, 렝신(Lengsin), 렌즈 단백질과 글루타민 합성효소 도메인, GLULD1, 글루탐산염-암모니아 연결효소 도메인-함유 단백질 1, LGS, 글루탐산염-암모니아 연결효소 (글루타민 합성효소) 도메인 함유 1, 글루탐산염-암모니아 연결효소 (글루타민 합성효소) 도메인 함유 1, 렌즈 글루타민 합성효소-유사; GenBank: AAF61255.1); LGR5 (류신-풍부 반복부-함유 G 단백질-연결된 수용체 5; GPR49, GPR6; NP_003658.1; NM_003667.2; LY64 (림프구 항원 64 (RP10, 류신 풍부 반복부 (LRR) 패밀리의 유형 I 막 단백질, B-세포 활성화 및 자가사멸을 조절하며, 기능 상실은 전신 홍반성 낭창이 있는 환자에서 질환 활성 증가와 연합됨); 661 aa, pI: 6.20, MW: 74147 TM: 1 [P] 유전자 염색체: 5q12, Genbank 수탁번호 NP_005573.; Ly6E (림프구 항원 6 복합체, 좌 E; Ly67,RIG-E,SCA-2,TSA-; NP_002337.1; NM_002346.2); Ly6G6D (림프구 항원 6 복합체, 좌 G6D; Ly6-D, MEGT; NP_067079.2; NM_021246.2); LY6K (림프구 항원 6 복합체, 좌 K; LY6K; HSJ001348; FLJ3522; NP_059997.3; NM_017527.3); LyPD1 - LY6/PLAUR 도메인 함유 1, PHTS [호모 사피엔스], GenBank: AAH17318.1); MAGE-A1 (흑색종 항원 패밀리 A, 1 (항원 MZ2-E, MAGE1, 흑색종 항원 패밀리 A 1, MAGEA1, 흑색종 항원 MAGE-1, 흑색종-연합된 항원 1, 흑색종-연합된 항원 MZ2-E, 항원 MZ2-E, 암/고환 항원 1.1, CT1.1, MAGE-1 항원, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 1, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 1, MAGE1A의 발현 지시; NCBI 참고 서열: NP_004979.3); MAGE-A10 (MAGEA10, 흑색종 항원 패밀리 A, 10, MAGE10, MAGE-10 항원, 흑색종-연합된 항원 10, 암/고환 항원 1.10, CT1.10, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 10, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 10; NCBI 참고 서열: NP_001238757.1); MAGE-A12 (MAGEA12, 흑색종 항원 패밀리 A, 12, MAGE12, 암/고환 항원 1.12, CT1.12, MAGE12F 항원, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 12, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 12, 흑색종-연합된 항원 12, MAGE-12 항원; NCBI 참고 서열: NP_001159859.1); MAGE-A2 (MAGEA2, 흑색종 항원 패밀리 A, 2, MAGE2, 암/고환 항원 1.2, CT1.2, MAGEA2A, MAGE-2 항원, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 2, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 2, 흑색종 항원 2, 흑색종-연합된 항원 2; NCBI 참고 서열: NP_001269434.1); MAGE-A3 (MAGEA3, 흑색종 항원 패밀리 A, 3, MAGE3, MAGE-3 항원, 항원 MZ2-D, 흑색종-연합된 항원 3, 암/고환 항원 1.3, CT1.3, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 3, HIP8, HYPD, MAGEA6, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 3; NCBI 참고 서열: NP_005353.1); MAGE-A4 (MAGEA4, 흑색종 항원 패밀리 A, 4, MAGE4, 흑색종-연합된 항원 4, 암/고환 항원 1.4, CT1.4, MAGE-4 항원, MAGE-41 항원, MAGE-X2 항원, MAGE4A, MAGE4B, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 4, MAGE-41, MAGE-X2, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 4; NCBI 참고 서열: NP_001011550.1); MAGE-A6 (MAGEA6, 흑색종 항원 패밀리 A, 6, MAGE6, MAGE-6 항원, 흑색종-연합된 항원 6, 암/고환 항원 1.6, CT1.6, MAGE3B 항원, 암/고환 항원 패밀리 1, 흑색종 항원 패밀리 A 6, 멤버 6, MAGE-3b, MAGE3B, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 6; NCBI 참고 서열: NP_787064.1); MAGE-A9 (MAGEA9, 흑색종 항원 패밀리 A, 9, MAGE9, MAGE-9 항원, 흑색종-연합된 항원 9, 암/고환 항원 1.9, CT1.9, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 9, 암/고환 항원 패밀리 1, 멤버 9, MAGEA9A; NCBI 참고 서열: NP_005356.1); MAGE-C1 (MAGEC1, 흑색종 항원 패밀리 C, 1, 암/고환 항원 7.1, CT7.1, MAGE-C1 항원, 암/고환 항원 패밀리 7, 멤버 1, CT7, 암/고환 항원 패밀리 7, 멤버 1, 흑색종-연합된 항원 C1; NCBI 참고 서열: NP_005453.2); MAGE-C2 (MAGEC2, 흑색종 항원 패밀리 C, 2, MAGEE1, 암/고환 항원 10, CT10, HCA587, 흑색종 항원, 패밀리 E, 1, 암/고환 특이적인, 간세포의 암종-연합된 항원 587, MAGE-C2 항원, MAGE-E1 항원, 간세포의 암 항원 587, 흑색종-연합된 항원 C2; NCBI 참고 서열: NP_057333.1); 맘마글로빈-A (SCGB2A2, 세크레토글로빈, 패밀리 2A, 멤버 2, MGB1, 맘마글로빈 1, UGB2, 맘마글로빈 A, 맘마글로빈-A, 맘마글로빈-1, 세크레토글루빈 패밀리 2A 멤버 2; NP); MART2 (HHAT, Hedgehog 아실전이효소, SKI1, T-세포들 2에 의해 인지되는 흑색종 항원, 스키니 Hedgehog 단백질 1, Skn, T 세포들 2에 의해 인지되는 흑색종 항원, 단백질-시스테인 N-팔미토일전이효소 HHAT, EC 2.3.1.-; GenBank: AAH39071.1); M-CSF (CSF1, 콜로니 자극 인자 1 (대식세포), MCSF, CSF-1, 라니모스틴, 대식세포 콜로니-자극 인자 1, 라니모스틴; GenBank: AAH21117.1); MCSP (SMCP, 정자 미토콘드리아-연합된 시스테인-풍부 단백질, MCS, 미토콘드리아 캡슐 셀레노단백질, HSMCSGEN1, 정자 미토콘드리아-연합된 시스테인-풍부 단백질; NCBI 참고 서열: NP_109588.2); XAGE-1b/GAGED2a; WT1 (빌름스 종양 1, WAGR, GUD, WIT-2, WT33, EWS의 아미노-말단 도메인, NPHS4, WT1의 DNA-결합 도메인의 마지막 3개 아연 핑거, AWT1, 빌름스 종양 단백질, EWS-WT1; GenBank: AAB33443.1); VEGF; 티로시나제 (TYR; OCAIA; OCA1A; 티로시나제; SHEP; NP_000363.1; NM_000372.4; GenBank: AAB60319.1); TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, 일과성 수용체 전위 양이온 채널, 하위패밀리 M, 멤버 4, Genbank 수탁 번호. NM_01763); TRP2-INT2; TRP-2 ; TRP-1 / gp75 (티로시나제-관련된 단백질 1, 5,6-디히드록시인돌-2-카르복실산 산화효소, CAS2, CATB, TYRP, OCA3, 카탈라아제 B, b-PROTEIN, 당단백질 75, EC 1.14.18., 흑색종 항원 Gp75, TYRP1, TRP, TYRRP, TRP1, SHEP11, DHICA 산화효소, EC 1.14.18, GP75, EC 1.14.18.1; 삼탄당인산염 이소메라제 (삼탄당인산염 이소메라제 1, TPID, 삼탄당-인산염 이성화효소, HEL-S-49, TIM, 부고환 분비 단백질 Li 49, TPI, 삼탄당인산염 이성화효소, EC 5.3.1.1; TRAG-3 (CSAG 패밀리 멤버 2, 암/고환 항원 패밀리 24, CSAG3B, 멤버 2, CSAG 패밀리 멤버 3B, 암/고환 항원 패밀리 24 멤버 2, 암/고환 항원 24.2, 연골육종-연합된 유전자 2/3 단백질, 탁솔-저항성-연합된 유전자 3 단백질, 연골육종-연합된 유전자 2/3 단백질-유사, CT24.2, 탁솔 저항 연합된 유전자 3, TRAG-3, CSAG3A, TRAG3; ); TMEM46 (쉬사(shisa) 동족체 2 (제노푸스 라에비스(Xenopus laevis)); SHISA; NP_001007539.1; NM_001007538.1; TMEM118 (링 핑거 단백질, 막통과2; RNFT2; FLJ1462; NP_001103373.1; NM_001109903.1; TMEFF1 (EGF-유사 및 2개의 폴리스태틴-유사 도메인 1과 막통과 단백질; 토모레굴린-; H7365; C9orf2; C9ORF2; U19878; X83961; NM_080655; NM_003692; TGF-betaRII (TGFBR2, 형질전환 성장인자, 베타 수용체 II (70/80kDa), TGFbeta-RII, MFS2, tbetaR-II, TGFR-2, TGF-베타 수용체 유형 IIB, TGF-베타 유형 II 수용체, TGF-베타 수용체 유형-2, EC 2.7.11.30, 형질전환 성장인자 베타 수용체 유형 IIC, AAT3, TbetaR-II, 형질전환 성장인자, 베타 수용체 II (70-80kD), TGF-베타 수용체 유형 II, FAA3, 형질전환 성장인자-베타 수용체 유형 II, LDS1B, HNPCC6, LDS2B, LDS2, RIIC, EC 2.7.11, TAAD2; TENB2 (TMEFF2, 토모레굴린, TPEF, HPP1, TR, 가상 막통과 프로테오글리칸, 성장 인자의 EGF/헤레굴린 패밀리와 폴리스태틴에 관련된); 374 aa, NCBI Accession: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBI RefSeq: NP_057276; NCBI 유전자: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; Genbank 수탁번호 AF179274; AY358907, CAF85723, CQ782436; TAG-2; TAG-1 (콘택틴 2 (축삭성), TAG-1, AXT, 악소닌-1 세포 흡착 분자, TAX, 콘택틴 2 (일과성으로 발현된), TAX1, 콘택틴-2, 축삭성 당단백질 TAG-1, 일과성으로-발현된 축삭성 당단백질, 일과성 축삭성 당단백질, 악소닌-1, TAX-1, TAG1, FAME5; PRF: 444868); SYT-SSX1　 또는 -SSX2　융합 단백질; 설바이빈; STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, 전립선 암 연합된 유전자 1, 전립선 암 연합된 단백질 1, 전립선 2의 6개의 막통과 상피 항원, 6개의 막통과 전립선 단백질, Genbank 수탁 번호. AF45513; STEAP1 (전립선의 6개의 막통과 상피 항원, Genbank 수탁 번호. NM_01244; SSX-4; SSX-2 (SSX2, 활액막 육종, X 변곡점(Break점)2, X 변곡점 2, SSX, X 변곡점 2B, 암/고환 항원 5.2, X-염색체-관련된 2, 종양 항원 HOM-MEL-40, CT5.2, HD21, 암/고환 항원 패밀리 5, HOM-MEL-40, 이소폼 B, 암/고환 항원 패밀리 5 멤버 2a, 멤버 2a, 단백질 SSX2, 육종, 육종, 활액, X-염색체-관련된 2, 활액, 활액막 육종, X 변곡점 2B, 활액막 육종, SSX2A; Sp17; SOX10 (SRY (성 결정 영역 Y)-박스 10, 마우스, PCWH, DOM, WS4, WS2E, WS4C, 우세 거대결장, 마우스, 우세 거대결장의 인간 상동체, SRY-관련된 HMG-박스 유전자 10, 전사 인자 SOX-10의 인간 상동체; GenBank: CAG30470.1); SNRPD1 (작은 핵 리보핵산단백질 D1, 작은 핵 리보핵산단백질 D1, 폴리펩티드 16kDa, 폴리펩티드 (16kD), SNRPD, HsT2456, Sm-D1, SMD1, Sm-D 자가항원, 작은 핵 리보핵산단백질 D1 폴리펩티드 16kDa 허위 유전자, SnRNP 코어 단백질 D1, 작은 핵 리보핵산단백질 Sm D1; SLC35D3 (용질 운반체 패밀리 35, 멤버 D3, FRCL1, 부가(Fringe) 연계-유사 단백질 1, bA55K22.3, Frc, 부가-유사 1, 용질 운반체 패밀리 35 멤버 D3; NCBI GenBank: NC_000006.11 NC_018917.2 NT_025741.16); SIRT2 (시르투인 2, NAD-의존적 탈아세틸화효소 시르투인-2, SIRL2, 침묵 정보 조절물질 2, 조절물질 단백질 SIR2 상동체 2, Sir2-관련된 단백질 유형 2, SIR2-유사 단백질 2, 시르투인 유형 2, 시르투인 (침묵 교배 유형 정보 조절 2 상동체) 2 (S.세르비시에(S.Cerevisiae)), 시르투인-2, 시르투인 (침묵 교배 유형 정보 조절 2, S.세르비시에(S.Cerevisiae), 상동체) 2, EC 3.5.1., SIR2; GenBank: AAK51133.1); 세마 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, 세마포린 5b Hlog, 세마 도메인, 7개의 트롬보스폰딘 반복부 (유형 1 및 유형 1-유사), 막통과 도메인 (TM) 그리고 짧은 세포질 도메인, (세마포린) 5B, Genbank 수탁 번호. AB04087; 세쎄르닌　1 (SCRN1, SES1, KIAA0193, 세쎄린-1; GenBank: EAL24458.1); SAGE (SAGE1, 육종 항원 1, 암/고환 항원 14, CT14, 가상 종양 항원; NCBI 참고 서열: NP_061136.2); RU2AS (KAAG1, 신장 연합된 항원 1, RU2AS, RU2 안티센스 유전자 단백질, 신장-연합된 항원 1; GenBank: AAF23613.1); RNF43 - E3 유비퀴틴-단백질 연결효소 RNF43 전구물질 [호모 사피엔스], RNF124; URCC; NCBI 참고 서열: NP_060233.3; RhoC (RGS5 (G-단백질 신호생성 5의 조절물질, MSTP032, G-단백질 신호생성 5의 조절물질, MSTP092, MST092, MSTP106, MST106, MSTP129, MST129; GenBank: AAB84001.1); RET (ret 프로토-종양유전자; MEN2A; HSCR1; MEN2B; MTC1; PTC; CDHF12; Hs.168114; RET51; RET-ELE; NP_066124.1; NM_020975.4); RBAF600 (UBR4, 유비퀴틴 단백질 연결효소 E3 성분 N-레코그닌 4, 아연 핑거, UBR1 유형 1, ZUBR1, E3 유비퀴틴-단백질 연결효소 UBR4, RBAF600, 600 KDa 망막모세포종 단백질-연합된 인자, 아연 핑거 UBR1-유형 단백질 1, EC 6.3.2., N-레코그닌-4, KIAA0462, p600, EC 6.3.2, KIAA1307; GenBank: AAL83880.1); RAGE-1 (MOK, MOK 단백질 키나제, 신장 종양 항원, RAGE, MAPK/MAK/MRK 중첩 키나제, 신장 종양 항원 1, 신장 세포 암종 항원, RAGE-1, EC 2.7.11.22, RAGE1; UniProtKB/Swiss-Prot: Q9UQ07.1); RAB38 / NY-MEL-1 (RAB38, NY-MEL-1, RAB38, 멤버 RAS 종양유전자 패밀리, 흑색종 항원 NY-MEL-1, Rab-관련된 GTP-결합 단백질, Ras-관련된 단백질 Rab-38, rrGTPbp; GenBank: AAH15808.1); PTPRK (DJ480J14.2.1 (단백질 티로신 인산분해효소, 수용체 유형, K R-PTP-KAPPA, 단백질 티로신 인산분해효소 카파 , 단백질 티로신 인산분해효소 카파), 단백질 티로신 인산분해효소, 수용체 유형, K, 단백질-티로신 인산분해효소 카파, 단백질-티로신 인산분해효소, 수용체 유형, 카파, R-PTP-카파, 수용체-유형 티로신-단백질 인산분해효소 카파, EC 3.1.3.48, PTPK; GenBank: AAI44514.1); PSMA; PSCA hlg(2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 유전자, Genbank 수탁 번호. AY358628); PSCA (전립선 줄기 세포 항원 전구물질, Genbank 수탁 번호. AJ29743; PRDX5 (페록시레독신 5, EC 1.11.1.15, TPx 유형 VI, B166, 항산화 효소 B166, HEL-S-55, 간 조직 2D-Page Spot 71B, PMP20, 페르옥시좀성 항산화 효소, PRDX6, 티오레독신 페록시다제 PMP20, PRXV, AOEB166, 부고환 분비 단백질 Li 55, Alu 공동-억제제 1, 페록시레독신-5, 미토콘드리아, 페록시레독신 V, prx-V, 티오레독신 환원효소, Prx-V, ACR1, Alu 공동억제제, PLP; GenBank: CAG33484.1); PRAME (흑색종에서 선호적으로 발현된 항원, 흑색종 MAPE에서 선호적으로 발현된 항원, OIP-4, OIPA, CT130, 암/고환 항원 130, 종양에서 선호적으로 발현되는 흑색종 항원, Opa-상호작용 단백질 4, Opa-상호작용 단백질 OIP4; GenBank: CAG30435.1); pml-RARalpha　융합 단백질; PMEL17 (은 동족체; SILV; D12S53E; PMEL17; SI; SIL); ME20; gp10 BC001414; BT007202; M32295; M77348; NM_006928; PBF (ZNF395, 아연 핑거 단백질 395, PRF-1, 헌팅턴 질환 조절, HD 유전자 조절 영역-결합 단백질, 영역-결합 단백질 2, 단백질 2, 유두종바이러스 조절 인자 1, HD-조절 인자 2, 유두종바이러스-조절 인자, PRF1, HDBP-2, Si-1-8-14, HDBP2, 헌팅턴 질환 유전자 조절 영역-결합 단백질 2, HDRF-2, 유두종바이러스 조절 인자 PRF-1, PBF; GenBank: AAH01237.1); PAX5 (쌍을 이룬(Paired) 박스 5, 쌍을 이룬 박스 호메오틱(Homeotic) 유전자 5, BSAP, 쌍을 이룬 박스 단백질 Pax-5, B-세포 계통 특이적인 활성물질, 쌍을 이룬 도메인 유전자 5, 쌍을 이룬 박스 유전자 5 (B-세포 계통 특이적인 활성물질 단백질), B-세포-특이적인 전사 인자, 쌍을 이룬 박스 유전자 5 (B-세포 계통 특이적인 활성물질); PAP (REG3A, 소도(Islet)-유도된 3 알파의 재생, INGAP, PAP-H, 간내장 췌장 단백질, PBBCGF, 인간 전구소도(Proislet) 펩티드, REG-III, 췌장염-연합된 단백질 1, Reg3, Reg III-알파, 간암종-내장-췌장, 소도(Islet)-유도된 단백질 III-알파의 재생, 췌장 베타 세포 성장인자, HIP, PAP 상동성 단백질, HIP/PAP, 증식-유도 단백질 34, PAP1, 증식-유도 단백질 42, REG-3-알파, 소도(Islet)-유도된 단백질 3-알파의 재생, 췌장염-연합된 단백질; GenBank: AAH36776.1); p53 (TP53, 종양 단백질 P53, TPR53, P53, 세포의 종양 항원 P53, 항원 NY-CO-13, 돌연변이 종양 단백질 53, 인단백질 P53, P53 종양 억제제, BCC7, 형질변환-관련된 단백질 53, LFS1, 종양 단백질 53, 리-푸라우메니 증후군, 종양 억제제 P53; P2X5 (푸리네린 수용체 P2X 리간드-게이트화된 이온 채널 5, 세포외 ATP에 생성된 이온 채널, 시냅스 전달 및 신경생성에 관여할 수 있으며, 결핍은 특발성 배뇨근 불안정의 병태생리학에 기여할 수 있다); 422 aa), pI: 7.63, MW: 47206 TM: 1 [P] 유전자 염색체: 17p13.3, Genbank 수탁번호 NP_002552.; OGT (O-연계된 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 전이효소, O-GlcNAc 전이효소 P110 하위단위, O-연계된 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 전이효소 (UDP-N-아세틸글루코사민:폴리펩티드-N-아세틸글루코사미닐 전이효소, UDP-N-아세틸글루코사민--펩티드 N-아세틸글루코사미닐전이효소 110 KDa 하위단위, UDP-N-아세틸글루코사민:폴리펩티드-N-아세틸글루코사미닐 전이효소, 우리딘디포스포-N-아세틸글루코사민:폴리펩티드 베타-N-아세틸글루코사미닐 전이효소, O-GlcNAc 전이효소 하위단위 P110, EC 2.4.1.255, O-연계된 N-아세틸글루코사민 전이효소 110 KDa 하위단위, EC 2.4.1, HRNT1, EC 2.4.1.186, O-GLCNAC; GenBank: AAH38180.1); OA1 (골관절염 QTL 1, OASD; GenBank: CAA88742.1); NY-ESO-1/LAGE-2 (암/고환 항원 1B, CTAG1B, NY-ESO-1, LAGE-2, ESO1, CTAG1, CTAG, LAGE2B, 암/고환 항원 1, 자가면역원성 암/고환 항원 NY-ESO-1, Ancer 항원 3, 암/고환 항원 6.1, New York 식도 편평 세포 암종 1, L 항원 패밀리 멤버 2, LAGE2, CT6.1, LAGE2A; GenBank: AAI30365.1); NY-BR-1 (ANKRD30A, 안키린 반복 도메인 30A, 유방 암 항원 NY-BR-1, 혈청학적으로 정의된 유방 암 항원 NY-BR-1, 안키린 반복 도메인-함유 단백질 30A; NCBI 참고 서열: NP_443723.2); N-ras (NRAS, 신경모세포종 RAS 바이러스성 (V-Ras) 종양유전자 상동체, NRAS1, 형질전환 단백질 N-Ras, GTPase NRas, ALPS4, N-Ras 단백질 Part 4, NS6, 종양유전자 상동체, HRAS1; GenBank: AAH05219.1); NFYC (핵 전사 인자 Y, 감마, HAP5, HSM, 핵 전사 인자 Y 하위단위 C, 전사활성제 HSM-1/2, CCAAT 결합 인자 하위단위 C, NF-YC, CCAAT 전사 결합 인자 하위단위 감마, CAAT 박스 DNA-결합 단백질 하위단위 C, 히스톤 H1 전사 인자 거대 하위단위 2A, CBFC, 핵 전사 인자 Y 하위단위 감마, CBF-C, 전사활성제 HSM-1, H1TF2A, 전사 인자 NF-Y, C 하위단위; neo-PAP (PAPOLG, Poly(A) 중합효소 감마, Neo-Poly(A) 중합효소, 핵 Poly(A) 중합효소 감마, 폴리뉴클레오티드 아데닐일전이효소 감마, SRP RNA 3' 아데닐화 효소/Pap2, PAP-감마, Neo-PAP, SRP RNA 3'-아데닐화 효소, PAP2, EC 2.7.7.19, PAPG; NCBI 참고 서열: NP_075045.2); NCA (CEACAM6, Genbank 수탁 번호. M1872); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, 용질 운반체 패밀리 34 (인산 나트륨), 멤버 2, 유형 II 나트륨-의존성 인산염 운반물질 3b, Genbank 수탁 번호. NM_00642); 미오신 클래스 I; MUM-3; MUM-2 (TRAPPC1, 트래피킹 단백질 미립자 복합체 1, BET5, BET5 상동체, MUM2, 흑색종 흔한 돌연변이된 2, 다중 골수종 단백질 2, 트래피킹 단백질 미립자 복합체 하위단위 1; MUM-1f; 뮤신 (MUC1, 뮤신 1, 세포 표면 연합된, PEMT, PUM, CA 15-3, MCKD1, ADMCKD, 속질 낭성 신장 질환 1 (상염색체 우성), ADMCKD1, 뮤신 1, 막경유, CD227, 유방 암종-연합된 항원 DF3, MAM6, 암 항원 15-3, MCD, 암종-연합된 뮤신, MCKD, Krebs Von Den Lungen-6, MUC-1/SEC, 땅콩-반응성 비뇨기 뮤신, MUC1/ZD, 종양-연합된 상피 막 항원, DF3 항원, 종양-연합된 뮤신, 에피시알린, EMA, H23 항원, H23AG, 뮤신-1, KL-6, 종양 연합된 상피 뮤신, MUC-1, 에피시알린, PEM, CD227 항원; UniProtKB/Swiss-Prot: P15941.3); MUC5AC (뮤신 5AC, 올리고머 점성/겔-형성, 기관기관지 뮤신, MUC5, TBM, 뮤신 5, 하위유형 A 및 C, 기관기관지/위, leB, 위 뮤신, 뮤신 5AC, 올리고머 점성/겔-형성 허위 유전자, 루이스 B 혈액 그룹 항원, LeB, 주요 기도 당단백질, MUC-5AC, 뮤신-5 하위유형 AC, 기관기관지; MUC1 (뮤신 1, 세포 표면 연합된, PEMT, PUM, CA 15-3, MCKD1, ADMCKD, 속질 낭성 신장 질환 1 (상염색체 우성), ADMCKD1, 뮤신 1, 막경유, CD227, 유방 암종-연합된 항원 DF3, MAM6, 암 항원 15-3, MCD, 암종-연합된 뮤신, MCKD, Krebs Von Den Lungen-6, MUC-1/SEC, 땅콩-반응성 비뇨기 뮤신, MUC-1/X, 다형 상피 뮤신, MUC1/ZD, 종양-연합된 상피 막 항원, DF3 항원, 종양-연합된 뮤신, 에피시알린, EMA, h23 항원, H23AG, 뮤신-1, KL-6, 종양 연합된 상피 뮤신, MUC-1, 에피시알린, PEM, CD227 항원; MSG783 (RNF124, 가상 단백질 FLJ20315, Genbank 수탁 번호. NM-01776; MRP4 - 다중약물 저항성-연합된 단백질 4 이소포옴 3, MOAT-B; MOATB [호모 사피엔스]; NCBI 참고 서열: NP_001288758.1; MPF (MPF, MSLN, SMR, 거대핵세포 강화 인자, 메소텔린, Genbank 수탁 번호. NM_00582 ; MMP-7 (MMP7, 마트릴리신, MPSL1, 마트린, 매트릭스 메탈로프로테나제 7 (마트릴리신, 자궁), 자궁 마트릴리신, 매트릭스 메탈로프로테나제-7, EC 3.4.24.23, 펌프(Pump)-1 프로테아제, 마트린, 자궁 메탈로프로테나제, PUMP1, MMP-7, EC 3.4.24, PUMP-1; GenBank: AAC37543.1); MMP-2 (MMP2, 매트릭스 메탈로펩티다아제 2 (젤라티나제 A, 72kDa 젤라티나제, 72kDa 유형 IV 콜라게나제), MONA, CLG4A, 매트릭스 메탈로프로테나제 2 (젤라티나제 A, 72kD 젤라티나제, 72kD 유형 IV 콜라게나제), CLG4, 72kDa 젤라티나제, 72kDa 유형 IV 콜라게나제), 매트릭스 메탈로프로테나제-2, MMP-II, 72 KDa 젤라티나제, 콜라게나제 유형 IV-A, MMP-2, 매트릭스 메탈로프로테나제-II, TBE-1, 호중구 젤라티나제, EC 3.4.24.24, EC 3.4.24; GenBank: AAH02576.1); 그리고 멜오에(Meloe).
예를 들면, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 서열 번호: 557-560의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 561-564의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 서열 번호: 565-568의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 569-572의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 서열 번호: 549-552의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 553-556의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 서열 번호: 597-600의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 601-604의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 서열 번호: 605-608의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 609-612의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 서열 번호: 573-576의 서열을 각각 포함하는 중쇄 틀구조 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함하고 및/또는 서열 번호: 577-580의 서열을 각각 포함하는 경쇄 틀구조 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4의 최소한 한 개(예로써, 1, 2, 3, 또는 4)를 포함한다. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40G5c는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v1는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v2는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 13을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v3은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 14를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v4는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 15를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v5는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 9를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 16을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v6는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 17을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v7은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 18을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v8은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 19를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4v9는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 20을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 12를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 38E4c는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 7을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 8을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 21을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 10을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 11을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 22를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v9는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 24를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1v1는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 29를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 UCHT1vM1은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 23을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 30을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 25를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 26을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 27을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 28을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 SP34v52는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 31을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 32를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 33을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 34를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 35를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 36을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 41D9a는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 37을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 38을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 39를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 40을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 41을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 42를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 3A3.v2는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 13A3.v2는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 43을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 44를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 45를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 46을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 47을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 48을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 49를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 50을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 51을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 52를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 53을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 54를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3..
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3..
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3..
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3..
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 30A1.v2는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 55를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 56을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 57을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 58을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 59를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 60을 포함하는 HVR-L3..
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 h21A9는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 61을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 62를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 63을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 64를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 65를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 66을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 21B2는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 67을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 68을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 69를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 70을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 71을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 72를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 125A1는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 73을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 74를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 75를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 76을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 77을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 78을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 72H6은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 79를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 80을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 81을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 82를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 83을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 84를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 19B1은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 85를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 86을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 87을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 88을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 89를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 90을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 71H7은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 91을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 92를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 93을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 94를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 95를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 96을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 14C7은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 97을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 98을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 99를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 100을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 101을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 102를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 127B3은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 103을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 104를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 105를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 106을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 107을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 108을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 18F12은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 109를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 110을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 111을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 112를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 113을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 114를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 27H5-1은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 115를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 116을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 117을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 118을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 119를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 120을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 39B7은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 121을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 122를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 123을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 124를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 125를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 126을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 40D2는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 127을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 128을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 129를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 130을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 131을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 132를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3을 포함하는, 이를 테면 43H8은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 43H8은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 631을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 632를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 633을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 634를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 635를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 636을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 79B7은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 133을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 134를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 135를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 136을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 137을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 138을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 95A2는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 139를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 140을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 141을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 142를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 143을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 144를 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 118G9는 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 145를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 146을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 147을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 148을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 149를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 150을 포함하는 HVR-L3.
또다른 경우에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16이 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, CD20에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-CD20 항체, 2H7.v16가 소유하는 것과 같이(US 특허번호. 7,799,900에서 설명된), 예를 들면, (a) 서열 번호:　266의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　267의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-FcRH5 항체, 1G7이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 163을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 164를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 165를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 166을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 167을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 168을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, FcRH5에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　268의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　269의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, hu4D5가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 169를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 170을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 171을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 172를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 173을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 174를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　270의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　271의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 2C4가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 581을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 582를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 583을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 584를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 585를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 586을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　593의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　594의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-HER2 항체, 7C2가 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 587을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 588을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 589를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 590을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 591을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 592를 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, HER2에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　595의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　596의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-LYPD1 항체, YWO.49.H6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 175를 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 176을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 177을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 178을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 179를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 180을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, LYPD1에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　272의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　273의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 LY6G6D에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 PMEL17에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 LY6E에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 CD19에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 CD33에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 CD22에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 CD79A에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 CD79B에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 EDAR에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 GFRA1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 MRP4에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 RET에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3. RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 이를 테면 항-RET 항체, 41205.v6이 소유하는 것과 같이, 예를 들면, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역(HVRs)을 포함할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 613을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 614를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 615를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 616을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 617을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 618을 포함하는 HVR-L3. 일부 경우들에 있어서, RET에 결합하는 제 2 결합 도메인은 예를 들면, (a) 서열 번호:　629의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인; (b) 서열 번호:　630의 서열에 대하여 최소한 90% 서열 동일성 (예로써, 최소한 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인; 또는 (c) (a)와 같은 VH 도메인과 (b)와 같은 VL 도메인을 포함할 수 있다.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 Steap1에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 경우들에 있어서, 다음으로부터 선별된 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 초가변적 영역 (HVRs)이 포함된 제 1 결합 도메인을 가진 항-CD3 항체, 이를 테면 Rab17은 TenB2에 결합하는 제 2 결합 도메인을 보유할 수 있다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 151을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 152를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 153을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 154를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 155를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 156을 포함하는 HVR-L3.
일부 구체예들에 있어서, 이중특이적 항체는 종양 항원, 이를 테면 표 1에 결거된 종양 항원 (예로써, CD20, FcRH5, HER2, LYPD1, LY6G6D, PMEL17, LY6E, CD19, CD33, CD22, CD79A, CD79B, EDAR, GFRA1, MRP4, RET, Steap1, 또는 TenB2)을 발현시키는 세포들에게 세포독성 물질들을 국소화시키는데 또한 이용될 수 있다. 이중특이적 항체는 전장 항체 또는 항체 단편들로 또한 준비될 수 있다.
다중특이적 항체를 만드는 기술은 상이한 특이성을 보유한 2개의 면역글로블린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현(Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991) 참고), 및 "구멍내 손잡이(knob-in-hole)" 조작기술 (예로써, U.S. 특허번호. 5,731,168 참고)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 다중특이적 항체의 "구멍내 손잡이(knob-in-hole)" 조작기술을 이용하여 손잡이를 포함하는 제 1 아암, 그리고 제 1 아암의 손잡이가 결합될 수 있는 구멍을 포함하는 제 2 아암을 만들 수 있다. 본 발명의 다중특이적 항체의 상기 손잡이는 한 구체예에서 항-CD3 아암일 수 있다. 대안으로, 본 발명의 다중특이적 항체의 상기 손잡이는 한 구체예에서 항-표적/항원 아암일 수 있다. 본 발명의 다중특이적 항체의 상기 구멍은 한 구체예에서 항-CD3 아암일 수 있다. 대안으로, 본 발명의 다중특이적 항체의 상기 구멍은 한 구체예에서 항-표적/항원 아암일 수 있다. 다중특이적 항체는 면역글로블린 크로스오버 (Fab 도메인 교환 또는 CrossMab 형태로 또한 공지됨) 기술 (가령, WO2009/080253; Schaefer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108:11187-11192 (2011) 참고)을 또한 이용할 수 있다. 다중-특이적 항체는 항체 Fc-이종이량체 분자들 (WO　2009/089004A1)을 만들기 위한 정전기적 스티어링(electrostatic steering) 효과를 조작하고; 2개 또는 그 이상 항체 또는 단편들 (예로써, US 특허번호. 4,676,980, 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985) 참고)을 가교시키고; 류신 지퍼를 이용하여 이중-특이적 항체를 만들고 (예로써, Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992) 참고); 이중특이적 항체 단편들을 만들기 위하여 "디아바디" 기술을 이용하고 (예로써, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); 그리고 단일-쇄 Fv (sFv) 이량체 (예로써 Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994) 참고)를 이용하고; 그리고 예로써, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)에서 설명된 바와 같이, 삼중특이적 항체를 제조함으로써, 또한 만들어질 수 있다.
"옥토푸스(Octopus) 항체"를 포함하는, 3개 또는 그 이상 기능성 항원 결합 부위들을 가진 조작제작된 항체가 또한 본 명세서에 포함된다 (예로써 US　2006/0025576A1 참고).
상기 항체, 또는 이의 항체 단편들은 CD3 뿐만 아니라 또다른, 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF" (예로써, 제 2 생물학적 분자)를 또한 포함할 수 있다 (예로써, US　2008/0069820 참고).
7. 항체 변이체들
특정 구체예들에 있어서, 상기 본 발명의 항-CD3 항체(예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 본 발명의 TDB 항체 또는 이의 변이체들)의 아미노산 서열 변이체들이 고려된다. 예를 들면, 항체의 상기 결합 친화력 및/또는 다른 생물학적 성질들을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 아미노산 서열 변이체들은 상기 항체를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 안으로 적절한 변형을 도입시킴으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 만들어질 수 있다. 이러한 변형은 예를 들면, 상기 항체의 아미노산 서열로부터 결손, 및/또는 이들 아미노산 서열 안으로 삽입 및/또는 잔기의 치환을 포함한다. 만일 최종 구조체가 바람직한 특징, 예를 들면, 항원-결합을 보유한다면, 최종 구조체에 결손, 삽입, 및 치환의 임의의 조합이 있을 수 있다.
a. 치환, 삽입 및 결손 변이체들
특정 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환들을 갖는 항체 변이체들이 제공된다. 치환 돌연변이유발을 위한 관심 부위는 HVRs 및 FRs를 포함한다. 보존적 치환들은 표 2에서 "선호되는 치환들"이라는 제목 아래에 나타낸다. 더 많은 실질적인 변화는 표 2에서 "예시적인 치환들"이라는 제목하에 제시되며, 이는 아미노산 측쇄 클래스를 참고하여 더 논의된다 아미노산 치환들은 바람직한 활성, 예를 들면, 유지된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대하여 스크린된 관심대상 항체 및 산물 안으로 도입될 수 있다.
Figure 112022010139899-pat00005
아미노산은 공통적인 측쇄 성질들에 따라 집단화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 측쇄 방향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비-보존성 치환들은 한 클래스의 멤버를 또다른 클래스로 교환하는 것이다.
치환성 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 또는 그 이상의 초가변적 영역 잔기의 치환 (예로써 인간화된 또는 인간 항체)과 관련된다. 일반적으로, 추가 연구를 위하여 선별된 생성된 변이체(들)은 부모 항체와 비교하였을 때, 특정 생물학적 성질들의 변형(예로써, 개선), (예로써, 증가된 친화력, 감소된 면역원성)을 가지거나 및/또는 부모 항체의 특정 생물학적 성질들을 실질적으로 유지할 것이다. 예시적인 치환성 변이체는 친화력 발달된 항체이며, 이는 예로써, 파아지 디스플레이-기반의 친화력 성숙 기술, 이를 테면 본 명세서에서 설명된 것과 같은 것들을 이용하여 편의적으로 만들어질 수 있다. 간략하게 설명하자면, 하나 또는 그 이상의 HVR 잔기는 돌연변이되며, 변이체 항체는 파아지 상에서 디스플레이되며, 그리고 특정 생물학적 활성 (예로써 결합 친화력)에 대하여 스크리닝된다.
변경 (예로써, 치환들)은 예로써, 항체 친화력을 개선시키기 위하여 HVRs에서 만들어질 수 있다. 이러한 변이는 HVR "핫스팟(hotspots)", 가령, 체세포 성숙 공정 동안 고빈도로 돌연변이 되는 코돈에 의해 인코드된 잔기들 (예로써, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008) 참고), 및/또는 접촉 항원과 접촉하는 잔기들에서 만들어질 수 있으며, 결과적으로 생성된 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화력에 대하여 테스트된다. 제 2 라이브러리를 구축하고, 재선별함으로써 친화력 성숙은 예로써, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).)에서 설명되었다 친화력 성숙의 일부 구체예들에 있어서, 다양한 방법들중 임의의 것(예로써, 오류-유발(error-prone) PCR, 쇄 셔플링(chain shuffling), 또는 올리고뉴클레오티드-지향된 돌연변이유발)에 의해 성숙에 대하여 선택된 가변적 유전자 안으로 다양성(diversity)이 도입된다. 제 2 라이브러리가 그 다음 만들어진다. 상기 라이브러리는 그 다음 바람직한 친화력을 가진 임의의 항체 변이체들을 식별해내기 위하여 스크리닝된다. 다양성을 도입시키는 또다른 방법은 HVR-지향된 방식으로써, 이때 몇 가지 HVR 잔기 (예로써, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 예로써, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모델링(modeling)을 이용하여 구체적으로 식별될 수 있다. 특히, CDR-H3과 CDR-L3이 흔히 표적화된다.
특정 구체예들에 있어서, 치환들, 삽입, 또는 결손은 이러한 변이로 인하여 상기 항체가 항원에 결합하는 능력을 실질적으로 감소시키지 않는 한, 하나 또는 그 이상의 HVRs 안에서 발생될 수 있다. 예를 들면, 실질적으로 결합 친화력을 감소시키지 않는 보존성 변이 (예로써, 본 명세서에서 제공된 바와 같은 보존성 치환들)가 HVRs에서 만들어질 수 있다. 이러한 변이는 예를 들면, HVRs에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 상기에서 제공된 바와 같은 변이체 VH와 VL 서열의 특정 구체예들에 있어서, 각 HVR은 변경되지 않거나, 또는 단지 1, 2 또는 3개 아미노산 치환만을 포함한다.
돌연변이유발의 표적이 될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역을 식별하기 위한 유용한 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에서 설명된 바와 같은 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"이라고 불린다. 이 방법에서 표적 잔기 또는 표적 잔기들의 집단 (예로써, 하전된 잔기, 이를 테면 arg, asp, his, lys, 및 glu)이 확인되고, 그리고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (예로써, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체되어, 항원과 항체의 상호작용이 영향을 받았는지를 판단한다. 최초 치환들에 대한 기능성 민감성을 설명하는 아미노산 위치들에 추가 치환들이 도입될 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 상기 항체과 항원 사이에 접촉 점들을 확인하기 위한 항원-항체 복합체의 결정 구조. 이러한 접촉 잔기들과 이웃 잔기들이 치환을 위한 후보로써 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 이들 변이체가 바람직한 성질들을 보유하는지를 판단하기 위하여 이들 변이체들이 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 한 개 잔기 내지 백개 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 폴리펩티드 범위의 아미노- 및/또는 카르복실-말단 융합을 포함하고, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예로는 N-말단 메티오닐 잔기를 가진 항체를 포함한다. 상기 항체 분자의 다른 삽입 변이체들은 효소 (예로써 ADEPT의 경우)에 항체의 N- 또는 C-말단의 융합 또는 상기 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩티드에 항체의 N- 또는 C-말단의 융합을 포함한다.
b. 당화 변이체들
특정 구체예들에 있어서, 본 발명의 항-CD3 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원, 이를 테면 TDB 본 발명의 항체 또는 이의 변이체들에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체)는 상기 항체는 당화되는 정도를 증가 또는 감소시키도록 변경될 수 있다. 본 발명의 항-CD3 항체의 당화 부위의 추가 또는 결손은 하나 또는 그 이상의 당화 부위가 만들어지거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써 편의적으로 실행될 수 있다.
상기 항체가 Fc 영역을 포함할 때, 이에 부착된 탄수화물이 변경될 수 있다. 포유류 세포들에 의해 만들어지는 고유 항체는 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-링키지에 의해 일반적으로 부착된 분기화된, 바이안테너리(biantennary) 올리고사카라이드를 전형적으로 포함한다. 예로써, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997) 참고. 상기 올리고사카라이드는 다양한 탄수화물, 예로써, 만노스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토스, 및 시알산, 뿐만 아니라 상기 바이안테너리 올리고사카라이드 구조의 "줄기(stem)"에 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 본 발명의 항체의 올리고사카라이드의 변형은 특정 개선된 성질들을 가진 항체 변이체들을 만들기 위하여 만들어질 수 있다.
한 구체예에서, Fc 영역에 부착된(직접 또는 간접적으로) 푸코스가 없는 탄수화물 구조를 가진 항-CD3 항체 변이체들이 제공된다. 예를 들면, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%가 될 수 있다. 푸코스의 양은 예를 들면, WO　2008/077546에서 설명된 바와 같이 MALDI-TOF 질량 분광분석에 의해 측정된 바와 같이, Asn 297에 부착된 모든 당구조(가령, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)의 합과 비교하여 Asn297에서 슈가 쇄 안에 평균 푸코스 양을 산출함으로써, 결정된다. Asn297은 Fc 영역에서 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 EU 번호매김 )에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭하며; 그러나, Asn297은 항체에서 소수의 서열 변이로 인하여 위치 297의 상류 또는 하류 약 ± 3의 아미노산, 가령, 위치 294와 300에 또한 위치할 수 있다. 이러한 푸코실화 변이체들은 개선된 ADCC 기능을 보유할 수 있다. 예로써, US 특허 공개 번호. US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd) 참고. "탈푸코실화(defucosylated)" 또는 "푸코스-결핍" 항체 변이체들과 관련된 공개 예로는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예로는 단백질 푸코실화 결핍 Lec13 CHO 세포들 (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); US Pat Appl No US 2003/0157108 A1, Presta, L; 그리고 WO　2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 그리고 녹아웃 세포주, 이를 테면 알파-1,6-퓨코실전이효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포들 (예로써, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 그리고 WO2003/085107 참고)을 포함한다.
예를 들면, 양분된 올리고사카라이드를 가진 항-CD3 항체 변이체들이 더 제공되는데, 항체의 Fc 영역의 바이안테너리 올리고사카라이드는 GlcNAc에 의해 양분된다. 이러한 항체 변이체들은 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 보유할 수 있다. 이러한 변이체들의 예들은 예로써, WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); US 특허번호. 6,602,684 (Umana et al.); 그리고 US 2005/0123546 (Umana et al.)에서 설명된다. Fc 영역에 부착된 올리고사카라이드에서 최소한 한 개의 갈락토스 잔기를 가진 항체 변이체들이 또한 제공된다. 이러한 항체 변이체들은 개선된 CDC 기능을 보유할 수 있다. 이러한 항체 변이체들은 예로써, WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); 그리고 WO 1999/22764 (Raju, S.)에서 설명된다.
c. Fc 영역 변이체들
특정 구체예들에 있어서, 하나 또는 그 이상의 아미노산 변형은 본 발명의 항-CD3 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 본 발명의 TDB 항체 또는 이의 변이체)의 Fc 영역 안으로 도입될 수 있고, 이로 인하여 Fc 영역 변이체가 생성된다 (예로써, US 2012/0251531 참고). 상기 Fc 영역 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 변형(예로써, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열 (예로써, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)를 포함할 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 모든 효과인자 기능을 보유하는 것은 아니지만 일부 기능을 보유하는 항-CD3 항체 변이체를 고려하며, 이는 생체내 항체의 반감기가 중요한 응용분야에 바람직한 후보를 만들고, 특정 효과인자 기능 (이를 테면 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 또는 유해하다. CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위하여 시험관 및/또는 생체내 세포독성 분석이 실행될 수 있다. 예를 들면, Fc 수용체 (FcR) 결합 분석을 실행하여 상기 항체가 FcγR 결합이 결여되지만 (그런 이유로 ADCC 활성이 결여될 수 있는), 그러나 FcRn 결합 능력은 유지된다는 것을 확인할 수 있다. ADCC를 조정하는 주요 세포, NK 세포들은 오직
Figure 112022010139899-pat00006
만을 발현시키지만, 단핵구는
Figure 112022010139899-pat00007
및
Figure 112022010139899-pat00008
를 발현시킨다. 조혈 세포들에서 FcR 발현은 Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)의 페이지 464의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 비제한적 실시예는 U.S. 특허번호. 5,500,362 (예로써 Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) 그리고 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 5,821,337 (see Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))에서 설명되어 있다. 대안으로, 비-방사능활성 분석 방법들이 이용될 수 있다 (예를 들면, 유동 세포측정을 위한 ACTI™ 비-방사능활성 세포독성 분석 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; 그리고 CytoTox 96® 비-방사능활성 세포독성 분석 (Promega, Madison, WI). 이러한 분석에 유용한 작동 세포들은 주변 혈액 단핵 세포들 (PBMC) 및 천연 킬러 (NK) 세포들을 포함한다. 대안으로, 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 예로써, Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)에서 공개된 바와 같은 동물 모델에서 생체내에서 평가될 수 있다. 상기 항체가 C1q에 결합할 수 없고, 이로 인하여 CDC 활성이 결여된다는 것을 확인하기 위하여 C1q 결합 분석이 또한 실행될 수 있다. 예로써, WO　2006/029879와 WO　2005/100402에서 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참고. 보체 활성화를 평가하기 위하여, CDC 분석이 실행될 수 있다(예를 들면, Gazzano-Santoro et al. J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al. Blood. 101:1045-1052 (2003); 그리고 Cragg, M.S. and M.J. Glennie Blood. 103:2738-2743 (2004) 참고). FcRn 결합과 생체내 제거/반감기 결정은 당분야에 공지된 방법들을 이용하여 또한 실행될 수 있다 (예로써, Petkova, S.B. et al. Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006) 참고).
감소된 효과인자 기능를 가진 항체들은 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329중 하나 또는 그 이상의 치환을 가진 것들을 포함한다 (U.S. 특허번호 6,737,056 및 8,219,149). 이러한 Fc 돌연변이체들은 잔기 265 및 297의 잔기가 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함하는, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327중 2개 또는 그 이상에서 치환을 가진 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허번호. 7,332,581 및 8,219,149 참고).
특정 구체예들에 있어서, 항체에서 야생형 인간 Fc 영역의 위치 329의 프롤린은 글리신 또는 아르기닌 또는 Fc의 프롤린 329와 FcgRIII의 트립토판 잔기 Trp 87와 Trp 110에서 형성된 Fc/Fc.감마. 수용체 경계면 안에 프롤린 샌드위치를 파괴하는데 충분히 큰 아미노산 잔기로 치환된다 (Sondermann et al.: Nature 406, 267-273 (20 Jul. 2000)). 특정 구체예들에 있어서, 상기 항체는 최소한 하나의 추가 아미노산 치환을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 추가 아미노산 치환은 S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, 또는 P331S이며, 그리고 여전히 또다른 구체예에서, 최소한 하나의 추가 아미노산 치환은 상기 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A이거나, 또는 상기 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E이며 (예로써, US 2012/0251531 참고), 그리고 여전히 또다른 구체예에서 상기 최소한 하나의 추가 아미노산 치환은 상기 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A와 L235A와 P329G이다.
FcRs에 대한 결합이 개선된 또는 감소된 특정 항체 변이체들이 설명된다. (예로써, U.S. 특허번호. 6,737,056; WO 2004/056312, 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001) 참고)
특정 구체예들에 있어서, 항체 변이체는 ADCC를 개선시키는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환들, 예로써, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334 (잔기의 EU 번호매김)에서 치환을 가진 Fc 영역을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, Fc 영역 안에 예로써, US 특허번호 6,194,551, WO　99/51642, 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)에서 설명된 바와 같이, 변경된 (가령, 개선된 또는 감소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 초래하는 변형이 만들어진다.
태아로 모계 IgGs의 전달을 담당하는, 증가된 반감기와 신생아의 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합이 개선된 항체들(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) 그리고 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))은 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에서 설명된다.　 이들 항체는 Fc 영역이 FcRn에 결합을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 치환들을 가진 Fc 영역을 포함한다. 이러한 Fc 변이체들은 Fc 영역 잔기의 하나 또는 그 이상에서 치환을 가진 것들을 포함한다: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434, 예로써, Fc 영역 잔기 434의 치환 (US 특허번호. 7,371,826).
Fc 영역 변이체들의 다른 예들에 관련된 Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); U.S. 특허번호. 5,648,260; U.S. 특허번호. 5,624,821; 그리고 WO 94/29351.
일부 측면들에 있어서, 상기 항-CD3 항체(예로써, 이중특이적 항-CD3 항체)는 N297G 돌연변이가 포함된 Fc 영역을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, N297G 돌연변이가 포함된 항-CD3 항체는 다음의 6개의 HVRs가 포함된 제 1 결합 도메인이 포함된 항-CD3 아암: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 1을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 2를 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 3을 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 4를 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 5를 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 6을 포함하는 HVR-L3; 그리고 다음의 6개의 HVRs을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함한다: (a) 아미노산 서열, 서열 번호: 157을 포함하는 HVR-H1; (b) 아미노산 서열, 서열 번호: 158을 포함하는 HVR-H2; (c) 아미노산 서열, 서열 번호: 159를 포함하는 HVR-H3; (d) 아미노산 서열, 서열 번호: 160을 포함하는 HVR-L1; (e) 아미노산 서열, 서열 번호: 161을 포함하는 HVR-L2; 그리고 (f) 아미노산 서열, 서열 번호: 162를 포함하는 HVR-L3.
일부 구체예들에 있어서, N297G 돌연변이가 포함된 항-CD3 항체는 (a) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 1 결합 도메인이 포함된 항-CD3 아암, 그리고 (a) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함한다.
일부 구체예들에 있어서, N297G 돌연변이가 포함된 항-CD3 항체는 하나 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 이때 상기 하나 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인은 제 1 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 제 1 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 제 1 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 제 2 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 제 2 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 그리고 제 2 CH3 (CH3 2 ) 도메인을 포함한다. 일부 경우들에 있어서, 상기 하나 또는 그 이상의 중쇄 불변 도메인중 최소한 하나는 또다른 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이룬다. 일부 경우들에 있어서, 상기 CH3 1 및 CH3 2 도메인은 각각 융기 또는 공동을 포함하고, 이때 상기 CH3 1 도메인에서 융기 또는 공동은 상기 CH3 2 도메인 안에 있는 각각의 공동 또는 융기내에 위치될 수 있다. 일부 경우들에 있어서, 상기 CH3 1 및 CH3 2 도메인은 전술한 융기와 공동 사이에 경계면에서 만난다. 일부 경우들에 있어서, 상기 CH2 1 및 CH2 2 도메인 각각 융기 또는 공동을 포함하고, 이때 상기 CH2 1 도메인에서 융기 또는 공동은 상기 CH2 2 도메인 안에 있는 각각의 공동 또는 융기내에 위치될 수 있다. 다른 경우들에 있어서, 상기 CH2 1 및 CH2 2 도메인은 전술한 융기와 공동 사이에 경계면에서 만난다. 일부 경우들에 있어서, 상기 항-CD3 항체는 IgG1 항체다.
다른 구체예들에 있어서, N297G 돌연변이가 포함된 항-CD3 항체는 (a) 서열 번호: 184의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 185의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 1 결합 도메인이 포함된 항-CD3 아암, 그리고 (a) 서열 번호: 266의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-CD20 아암을 포함하고, 이때 (a) 상기 항-CD3 아암은 T366S, L368A, Y407V, 및 N297G 치환 돌연변이를 포함하고, 그리고 (b) 상기 항-CD20 아암은 T366W 및 N297G 치환 돌연변이를 포함한다.
d. 시스테인 조작된 항체 변이체들
특정 구체예들에 있어서, 시스테인 조작된 항체, 예로써, "thioMAbs"를 만드는 것이 바람직할 수 있는데, 이때 항체의 하나 또는 그 이상의 잔기는 시스테인 잔기로 치환된다. 특정 구체예들에서, 상기 치환된 잔기는 상기 항체의 접근가능한 부위들에서 일어난다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환시킴으로써, 반응성 티올 기들은 이로 인하여 상기 항체의 접근가능한 부위에 위치하게 되며, 다른 모이어티, 이를 테면 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티에 상기 항체를 접합시켜, 본 명세서에서 추가 설명되는 면역접합체를 만들 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 다음 잔기중 임의의 하나 또는 그 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205 (Kabat 번호매김); 중쇄의 A118 (EU 번호매김); 그리고 중쇄 Fc 영역의 S400 (EU 번호매김). 시스테인 조작된 항체는 예를 들면, U.S. 특허번호. 7,521,541에서 설명된 것과 같이 생성될 수 있다.
e. 항체 유도체들
특정 구체예들에 있어서, 본 명세서에서 제공된 본 발명의 항-CD3 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면, TDB 본 발명의 항체 또는 이의 변이체)는 당분야에 공지된 그리고 용이하게 이용가능한 비단백질성 모이어티를 보유하도록 추가 변형될 수 있다. 상기 항체의 유도체화에 적합한 모이어티들은 물 가용성 폴리머들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 물 가용성 폴리머의 비-제한적인 예로는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥소란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레 무수물 코폴리머, 폴리아미노산 (호모폴리머 또는 무작위 코폴리머), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 호모폴리머, 프로리프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 코-폴리머, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예로써, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 및 이의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물 안에서 이의 안정성으로 인하여 제작에 잇점을 가질 수 있다. 상기 폴리머는 임의의 분자량을 가질 수 있으며, 분기화되거나 또는 분기화안된 것일 수 있다. 상기 항체에 부착된 폴리머의 수는 가변적일 수 있으며, 하나 이상의 폴리머가 부착된 경우, 이들은 동일하거나 또는 상이한 분자들일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용된 폴리머의 수 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 성질들 또는 기능들, 상기 항체 유도체가 특정 조건하에서 치료에 이용되는지의 여부를 포함하는 고려사항들에 근거하여 결정될 수 있다.
또다른 구체예에서, 방사선에 노출됨으로써 선별적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 접합체들이 제공된다. 한 구체예에서, 상기 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브다 (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사능은 임의의 파장일 수 있으며, 정상 세포들에게 해를 주지 않지만, 그러나 상기 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포들은 사멸되는 온도에서 비단백질성 모이어티에 열을 가하는 파장이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
B . 재조합 방법 및 조성물들
항-CD3 본 발명의 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 본 발명의 TDB 항체 또는 이의 변이체들)는 예를 들면, U.S. 특허번호. 4,816,567에서 설명된 재조합 방법들 및 조성물들을 이용하여 만들어질 수 있다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-CD3 항체가 인코딩된 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 상기 항체의 상기 VL이 포함된 아미노산 서열 및/또는 VH가 포함된 아미노산 서열(예로써, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 인코드할 수 있다. 추가 구체예에 있어서, 이러한 핵산이 포함된 하나 또는 그 이상의 벡터 (예로써, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 구체예에 있어서, 이러한 핵산이 포함된 숙주 세포가 제공된다. 이러한 하나의 구체예에 있어서, 숙주 세포는 다음을 포함한다 (예로써, 하기의 것으로 형질변환되었다): (1) 상기 항체의 VL이 포함된 아미노산 서열과 상기 항체의 VH가 포함된 아미노산 서열을 인코드하는 핵산이 포함된 벡터, 또는 (2) 상기 항체의 VL이 포함된 아미노산 서열을 인코드하는 핵산이 포함된 제 1 벡터와 상기 항체의 VH가 포함된 아미노산 서열을 인코드하는 핵산이 포함된 제 2 벡터. 한 구체예에서, 상기 숙주 세포는 진핵, 예로써 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포 또는 림프구 세포 (예로써, Y0, NS0, Sp20 세포)다. 한 구체예에서, 항-CD3 항체를 만드는 방법이 제공되는데, 이때 상기 방법은 상기에서 제공된 바와 같이, 상기 항체를 인코드하는 핵산이 포함된 숙주 세포를 상기 항체의 발현에 적합한 조건하에서 배양하고, 그리고 임의선택적으로 상기 숙주 세포 (또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 상기 항체를 회수하는 것을 포함한다.
예로써 항-CD3 항체의 재조합 생산을 위하여, 항체를 인코드하는 핵산이 단리되고, 숙주 세포 안에서 추가 클로닝 및/또는 숙주 세포 안에서 발현을 위하여 하나 또는 그 이상의 벡터 안으로 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 과정 (예로써, 상기 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코드하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용하여)을 이용하여 단리 및 서열화될 수 있다.
항체-인코딩된 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포는 본 명세서에서 설명된 원핵 또는 진핵 세포들을 포함한다. 예를 들면, 특히 당화 및 Fc 효과인자 기능이 필요하지 않을 때, 박테리아 안에서 항체가 만들어질 수 있다. 박테리아 안에서 항체 단편들 및 폴리펩티드의 발현과 관련하여 예로써, U.S. 특허번호 5,648,237, 5,789,199, 및 5,840,523 참고. (대장균(E. coli)에서 항체 단편들의 발현을 설명하는 Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254 또한 참고) 발현 후, 상기 항체는 박테리아 세포 페이스트로부터 가용성 분획으로 단리되며, 추가 정제될 수 있다.
원핵세포에 추가적으로, 진핵 미생물, 이를 테면 섬유성 곰팡이 또는 효모는 항체-인코딩된 벡터의 적절한 클로닝 또는 발현 숙주이며, 당화 경로가 "인간화되고", 결과적으로 부분적으로 또는 온전하게 인간 당화 패턴을 가진 항체가 생산되는 곰팡이 및 효모 균주가 포함된다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 그리고 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006) 참고.
당화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포들은 다중세포 유기체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 또한 유도된다. 무척추동물 세포들의 예로는 식물 및 곤충 세포들이 포함된다. 스포도프테라 푸르기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들의 형질감염을 위하여 곤충 세포들과 병용될 수 있는 많은 베큘로바이러스 균주들이 확인되었다.
식물 세포 배양 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예로써, US 특허번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978, 및 6,417,429 참고 (유전자삽입 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIESTM 을 설명).
척추동물 세포들 또한 숙주로 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁액에서 성장하도록 적응된 포유류 세포주들이 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 예로는 SV40에 의해 형질변환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예로써, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에서 설명된 293 또는 293 세포들); 아기 햄스터 신장 세포들 (BHK); 마우스 세르톨리 세포들 (예로써, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에서 설명된 TM4 세포들); 원숭이 신장 세포들 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포들 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포들 (HELA); 갯과 신장 세포들 (MDCK; 버팔로 렛 간 세포들 (BRL 3A); 인간 폐 세포들 (W138); 인간 간 세포들 (Hep G2); 마우스 유방 종양 (MMT 060562); 예로써, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에서 설명된 TRI 세포들; MRC 5 세포들; 그리고 FS4 세포들이다. 다른 유용한 포유류 숙주 세포주들은 DHFR- CHO 세포들이 포함된 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포들 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 그리고 골수종 세포주 이를 테면 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정 포유류 숙주 세포주의 검토는 예로써, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)를 참고한다.
C . 분석
본 명세서에서 제공되는 항-CD3 본 발명의 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 본 발명의 TDB 항체 또는 이의 변이체들)는 당분야에 공지된 다양한 분석을 통하여 이들의 물리적/화학적 성질들 및/또는 생물학적 활성에 대하여 식별되거나, 스크리닝되거나, 또는 특징화될 수 있다.
1. 결합 분석 및 다른 분석
한 측면에서, 본 발명의 항-CD3 항체는 예를 들면, 공지의 방법들 이를 테면 ELISA, 웨스턴 블랏, 등에 의해 이의 항원 결합 활성에 대하여 테스트된다.
또다른 측면에 있어서, 경쟁 분석은 CD3에 결합에 대하여 본 발명의 항-CD3 항체와 경쟁하는 항체를 식별해내는데 이용될 수 있다.
예시적인 경쟁 분석에 있어서, 고정된 CD3은 CD3에 결합에 있어서 제 1 항체와 경쟁하는 능력에 대하여 테스트되는 라벨안된 제 2 항체가 포함된 용액 안에서 항온처리된다. 상기 제 2 항체는 하이브리도마 상층액 안에 존재할 수 있다. 대조로써, 고정된 CD3은 제 1 라벨된 항체는 포함되나, 상기 제 2 라벨안된 항체는 포함되지 않은 용액에서 항온처리된다. CD3에 대한 제 1 항체의 결합을 허용하는 조건하에 항온처리 후, 과량의 결합안된 항체는 제거되고, 고정된 CD3와 연합된 라벨의 양이 측정된다. 고정된 CD3와 연합된 라벨의 양이 대조 시료와 비교하여, 테스트 시료에서 실질적으로 감소된다면, 이는 상기 제 2 항체가 CD3에 결합에 있어서 제 1 항체와 경쟁한다는 것을 나타낸다. 예로써, Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY) 참고.
2. 활성 분석
한 측면에서, 생물학적 활성을 갖는 항-CD3 항체를 식별하기 위한 분석이 제공된다. 생물학적 활성은 예를 들면, 생체내, 시험관내, 또는 생체외에서 CD3 (예로써, T 세포의 표면 상에 CD3), 또는 이의 펩티드 단편에 결합하는 것을 포함할 수 있다. 다중특이적 (예로써, 이중특이적) 본 발명의 항-CD3 항체 (예로써, 하나의 항-CD3 아암과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원을 인지하는 하나의 아암을 갖는 TDB 항체)의 경우, 생물학적 활성은 예를 들면, 작동 세포 활성화 (예로써, T 세포 (예로써, CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포) 활성화), 작동 세포 집단 확장 (가령, T 세포 카운트의 증가), 표적 세포 집단 감소 (가령, 세포 표면에서 상기 제 2 생물학적 분자를 발현시키는 세포 집단의 감소), 및/또는 표적 세포 사멸을 포함할 수 있다. 생체내 및/또는 시험관내에서 이러한 생물학적 활성을 가진 항체들이 제공된다. 특정 구체예들에 있어서, 하기에서 제시하는 실시예에서 상세하게 설명되는 바와 같이 이러한 생물학적 활성에 대하여 본 발명의 항체들이 테스트된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 활성은 B 세포 사멸을 지원하는 능력 및/또는 상기 세포독성 T 세포들의 활성화를 지원하는 능력을 포함한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명의 항-CD3 항체 (이를 테면 항-CD20 TDB)를 표적으로 하는 항-B 세포는 본 명세서에서 설명된, 특히 실시예들에서 설명된 임의의 방법에 의해 B 세포 사멸 및/또는 T 세포들 생물학적 활성의 세포독성 효과의 활성화에 대하여 테스트된다. 이들 활성 분석중 임의의 일부 구체예들에 있어서, PBMCs는 Ficoll 분리에 의해 건강한 기증자의 전혈로부터 단리될 수 있다. 특히, 인간 혈액은 헤파린처리된 주사기 안에 수거되고, 그리고 PBMCs는 Leucosep 및 Ficoll Paque Plus를 이용하여 단리된다. 필요하다면, CD4+T 및 CD8+T 세포들은 제조업자의 지시에 따라 Miltenyi 키트를 이용하여 분리될 수 있다.
더욱이, 세포들은 GlutaMax, 페니실린 & 스트렙토마이신이 보충된 10% FBS가 포함된 RPMI 배지에서 세척되며, 그리고 ~0.2 백만개 현탁된 세포들이 96-웰 U-하부 플레이트에 추가된다. 세포들은 37℃에서, 가습화된 표준 세포 배양 배양기 안에서 10% FBS 보충된 RPMI1640에서 배양된다. BJAB 세포 사멸 분석의 경우, 20,000개 BJAB 세포들은 다양한 농도의 TDB 항체 존재하에서 분석된 표시된 비율로써, huPBMCs 또는 정제된 T 세포들과 같이 작동 세포들과 함께 24 시간 동안 항온처리될 수 있다. 내생적 B 세포 사멸 분석을 위하여, 200,000개의 huPBMCs는 다양한 농도의 TDB 항체와 함께 24 시간 동안 항온처리될 수 있다.
항온처리 후, 세포들은 FACS 완충액 (0.5% BSA, 0.05% Na Azide/PBS)로 세척될 수 있다. 그 다음 세포들은 FACS 완충액에서 착색되며, FACS 완충액으로 세척되고, 그리고 1μg/ml 요오드 프로피디움이 함유된 100μl의 FACS 완충액에 현탁된다. FACSCalibur 유동 세포측정기에서 데이터가 수집되고, FlowJo를 이용하여 분석된다. 살아있는 B 세포들은 FACS에 의해 PI-CD19+ 또는 PI-CD20+ B 세포들로써 게이트아웃되며, 절대적인 세포 카운트는 대부 카운트 대조로써 반응 혼합물에 추가된 FITC 비드로 얻을 수 있다. 세포 사멸 백분율(%)은 TDB 처리안된 대조에 근거하여 산출될 수 있다. 활성화된 T 세포들은 항-CD69-FITC 및 항-CD25-PE를 이용하여 CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 탐지될 수 있다.
D. 면역접합체들
본 발명은 하나 또는 그 이상의 세포독성 물질들, 이를 테면 화학요법 물질들 또는 약물, 성장 저해 물질들, 독소 (예로써, 단백질 독소, 박테리아, 곰팡이, 식물, 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 또는 이의 단편들), 또는 방사능활성 동위원소에 접합된 본 발명의 항-CD3 항체가 포함된 면역접합체들을 또한 제공한다.
한 구체예에서, 면역접합체는 항체-약물 접합체 (ADC)이며, 이때 항체는 메이탄시노이드 (U.S. 특허번호 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1 참고); 아우리스타틴, 이를 테면 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (U.S. 특허번호 5,635,483; 5,780,588, 및 7,498,298참고); 돌라스타틴; 칼라캐아미친 또는 이의 유도체 (U.S. 특허번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001, 및 5,877,296; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993) ; 그리고 Lode et al., Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)참고); 안트라사이클린, 이를 테면 다우노마이신 또는 독소루비친 (Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 그리고 U.S. 특허번호. 6,630,579 참고); 메토트렉세이트; 빈데신; 탁산, 이를 테면 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀, 및 오르타탁셀; 트리코테센; 그리고 CC1065를 포함하나, 이에 국한되지 않는 하나 또는 그 이상의 약물에 접합된더,
또다른 구체예에서, 면역접합체는 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편들, 엑소톡신 A 쇄 (슈도모나스 아루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터), 리친 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모데친 A 쇄, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII, 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(momordica charantia) 저해제, 쿠르친, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신, 그리고 트리코테센을 포함하나, 이에 국한되지 않는 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 본 명세서에서 설명된 항-CD3 항체를 포함한다.
또다른 구체예에서, 면역접합체는 방사능 접합체를 형성하기 위하여 방사능활성 원자에 접합된 본 명세서에서 설명된 항-CD3 항체를 포함한다. 다양한 방사능활성 동위원소들이 방사능 접합체 생산에 이용된다. 예로는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사능활성 동위원소 동위원소를 포함한다. 탐지에 방사능접합체가 이용될 때, 이 접합체는 신티그래프 연구를 위한 방사능활성 원자를 포함할 수 있는데, 예를 들면 tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상화 (또는 자기 공명 영상화, mri로도 알려짐)를 위한 스핀 라벨, 이를 테면 다시 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 플로오린-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다
항체와 세포독성 물질의 접합체는 다양한 이기능성 단백질 결합 물질들, 이를 테면 N-숙시니미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP), 숙시니미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복시레이트 (SMCC), 이미노티오란 (IT), 이미도에스테르 (이를 테면, 디메틸 아디피미데이트 HCl)의 이기능성 유도체들, 활성 에스테르 (이를 테면, 디숙시니미딜 수베레이트), 알데히드 (이를 테면, 글루타알데히드), 비스-아지도 화합물 (이를 테면 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조니움 유도체들 (이를 테면, 비스-(p-디아조니움벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (이를 테면, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트), 그리고 비스-활성 플로오린 화합물 (이를 테면 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들 수 있다. 예를 들면, 리친 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-라벨된 1-이소티오시아네이토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민에펜타아세트산(MX-DTPA)은 상기 항체에 방사능뉴클레오티드를 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트 물질이다. WO94/11026 참고 상기 링커는 세포 안에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "절단가능한 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티다아제-민감성 링커, 광불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-함유 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); U.S. 특허번호. 5,208,020)가 이용될 수 있다.
본 명세서에서 면역접합체들 또는 ADCs가 명시적으로 고려되는데, 상업적으로 이용가능한 (가령, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 술포-EMCS, 술포-GMBS, 술포-KMUS, 술포-MBS, 술포-SIAB, 술포-SMCC, 및 술포-SMPB, 및 SVSB (숙시니미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트)를 포함하나, 이에 국한되지 않는 가교 시약들과 함께 만들어진 이러한 접합체들이 고려되지만, 이에 국한되지 않는다.
E. 진단 및 탐지용 조성물 및 방법들
특정 구체예들에 있어서, 임의의 본 발명의 항-CD3 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 본 발명의 TDB 항체 또는 이의 변이체들)는 생물학적 시료 안에 CD3의 존재를 탐지하는데 유용하다. 용어 "탐지하는(detecting)"이란 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 정량적 또는 정성적 탐지를 포괄한다. 특정 구체예들에 있어서, 생물학적 시료는 세포 또는 조직을 포함한다.
한 구체예에서, 진단 또는 탐지 방법에서 사용되는 항-CD3 항체가 제공된다. 추가 측면에 있어서, 생물학적 시료 안에 CD3의 존재를 탐지하는 방법에 제공된다. 특정 구체예들에 있어서, 상기 방법은 본 명세서에서 설명된 항-CD3 항체를 상기 항-CD3 항체가 CD3에 결합을 허용하는 조건하에서 생물학적 시료에 접촉시키고, 그리고 상기 항-CD3 항체와 CD3 사이에 복합체가 형성되었는 지를 탐지하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 시험관내 또는 생체내 방법일 수 있다.
특정 구체예들에 있어서, 라벨된 항-CD3 항체가 제공된다. 라벨은 직접적으로 탐지되는 라벨 또는 모이어티 (이를 테면 형광, 발색, 전자-밀도, 화학적발광 및 방사능활성 라벨), 뿐만 아니라 효소 반응 또는 분자 상호작용을 통하여 간접적으로 탐지되는 모이어티, 이를 테면 효소 또는 리간드들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 예시적인 라벨은 방사능동위원소 32P, 14C, 125I, 3H, 및 131I, 형광단, 이를 테면, 희토(rare earth) 킬레이트 또는 플루오레세인 및 이의 유도체들, 로다민 및 이의 유도체들, 단실, 움벨리페론, 루시페라제, 예로써, 반딧불이 루시페라제 및 박테리아 루시페라제 (U.S. 특허번호. 4,737,456), 루시페린, 2,3-디히드로프탈라진디온, 서양고추냉이 과산화효소 (HRP), 알칼리 인산화효소, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 산화효소, 예로써, 글루코스 산화효소, 갈락토스 산화효소, 그리고 글루코스-6-인산염 탈수소효소, 이를 테면 HRP와 같은 염료 전구물질을 산화시키는 과산화수소를 이용하는 효소와 결합된 헤테로시클릭 산화효소, 이를 테면 우리카제 및 산틴 산화효소, 락토과산화효소, 또는 마이크로과산화효소, 바이오틴/아비딘, 스핀 라벨, 박테리오파아지 라벨, 안정적인 자유 라디칼 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
F. 약학 제제
본 발명의 항-CD3 항체 (예로써, CD3와 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 TDB 본 발명의 항체 또는 이의 변이체)의 약학 제제는 하나 또는 그 이상의 임의선택적 약학적으로 수용가능한 운반체들과 함께 다양한 정도의 순도를 갖는 이러한 항체를 혼합하며, 동결건조된 제제 또는 수성 용액 형태로 만든다 (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 약학적으로 수용가능한 운반체들는 이용되는 투여량 및 농도에서 수령자에게 일반적으로 비독성이며, 그리고 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다: 완충액 이를 테면, 인산염, 시트르산염, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (이를 테면, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토니움 클로라이드; 벤잘코니움 클로라이드; 벤제토니움 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 이를 테면, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르치놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 그리고 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 이를 테면 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로블린; 친수성 폴리머 이를 테면 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 이를 테면 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 그리고 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린이 포함된 기타 탄수화물; 킬레이트 물질들, 이를 테면 EDTA; 슈가, 이를 테면, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 카운터-이온, 이를 테면, 나트륨; 금속 복합체들 (예로써 Zn-단백질 복합체들); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜 (PEG). 본 명세서에서 예시적인 약학적으로 수용가능한 운반체들은 세포간(insterstitial) 약물 분산 물질들, 이를 테면 가용성 중성-활성 히알루론니다제 당단백질 (sHASEGP), 예를 들면, 인간 가용성 PH-20 히알루론니다제 당단백질, 이를 테면 rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.)을 더 포함한다.　 rHuPH20을 포함하는 특정 예시적인 sHASEGPs 및 사용 방법들은 US 특허 공개 번호 2005/0260186 및 2006/0104968에서 설명된다.　 한 측면에서, sHASEGP는 하나 또는 그 이상의 추가 글리코사미노글리카나제, 이를 테면 콘드로이티나제와 복합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제재들은 US 특허번호. 6,267,958에서 설명된다. 수성 항체 제재들은 US 특허번호. 6,171,586 및 WO2006/044908에서 설명된 것들을 포함하며, 후자 제재에는 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본 명세서의 제재는 또한 치료될 특정 징조에 필수적인 하나 이상의 활성 성분을 또한 포함할 수 있는데, 바람직하게는 이들은 서로 부정적 영향을 주지 않는 상보성 활성을 갖는 것들이다. 예를 들면, 추가 치료 물질 (예로써, 화학요법 물질, 세포독성 물질, 성장 저해 물질, 및/또는 항-호르몬 물질, 이를 테면 상기에서 언급된 것들)을 더 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 활성 성분들은 의도된 목적에 효과적인 양으로 복합물내에 적절하게 존재한다.
활성 성분들은 콜로이드성 약물 운반 시스템 (예를 들면, 리포좀, 알부민 미세구, 미량유액, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 거대유액에서 예를 들면, 코아세르베이션 기술 또는 인터페이셜 중합화에 의해 준비된 미세구, 예를 들면, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-미세구와 폴리-(메틸메타아실레이트) 미세구에 포집될 수 있다. 이러한 기술들은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 공개된다.
지속된-방출 조제물이 만들어질 수 있다. 지속된-방출 조제물의 적합한 예로는 항체를 포함하는 고형 소수성 폴리머의 반투성 매트릭스를 포함하는데, 이 매트릭스는 형태를 가진 물건, 예를 들면, 필름, 또는 미세구가 된다.
생체내 투여에 이용될 수 있는 제제는 일반적으로 무균이다. 무균은 무균 여과 막을 통하여 여과시킴으로써 용이하게 실현될 수 있다.
G. 치료 방법 및 조성물
임의의 상기 본 발명의 항-CD3 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 본 발명의 TDB 항체 또는 이의 변이체들)는 치료 방법들에서 이용될 수 있다.
한 측면에서, 약물로 사용하기 위한 항-CD3 항체가 제공된다. 추가 측면들에 있어서, 세포 증식성 장애 (예로써, 암) 또는 자가면역 장애 (예로써, 관절염)을 치료 또는 진행의 지연에 사용하기 위한 항-CD3 항체가 제공된다. 특정 구체예들에 있어서, 치료 방법에 이용되는 항-CD3 항체가 제공된다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체를 치료하는 방법에 이용되는 항-CD3 항체가 제공되는데, 이 방법은 상기 개체에게 유효량의 항-CD3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 하나의 구체예에 있어서, 상기 방법은 하기에서 설명된 바와 같이, 예를 들면, 상기 개체에게 최소한 하나의 추가 치료 물질의 유효량을 투여하는 것을 더 포함한다. 추가 구체예들에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체의 면역 기능 강화에 이용되는 항-CD3 항체를 제공한다. 특정 구체예들에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체의 면역 기능 강화에 이용되는 항-CD3 항체를 제공하는데, 이 방법은 작동 세포들 (예로써, T 세포들, 예로써, CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포들)을 활성화시키고, 작동 세포 집단을 확장(증가)시키고, 표적 세포 (본 발명의 항-CD3 항체, 이를 테면 이중특이적 TDB 본 발명의 항체에 의해 인지되는 제 2 생물학적 분자를 발현시키는 세포)를 감소시키고, 및/또는 표적 세포 (예로써, 표적 종양 세포)를 사멸시키기 위하여, 상기 개체에게 유효량의 항-CD3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 상기 구체예들중 임의의 것에 따르면, "개체"는 인간일 수 있다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 약물의 제조 또는 조제물에서 항-CD3의 용도를 제공한다. 한 구체예에서, 상기 약물은 세포 증식성 장애 (예로써, 암) 또는 자가면역 장애 (예로써, 관절염)의 치료용이다. 추가 구체예에 있어서, 상기 약물은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 치료하는 방법에 사용되는데, 이 방법은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에게 유효량의 상기 약물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 하나의 구체예에 있어서, 상기 방법은 하기에서 설명된 바와 같이, 예를 들면, 상기 개체에게 최소한 하나의 추가 치료 물질의 유효량을 투여하는 것을 더 포함한다. 추가 구체예에 있어서, 상기 약물은 개체에서 작동 세포들 (예로써, T 세포들, 예로써, CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포들)을 활성화시키고, 작동 세포 집단을 확장(증가)시키고, 표적 세포 (본 발명의 항-CD3 항체, 이를 테면 이중특이적 TDB 본 발명의 항체에 의해 인지되는 제 2 생물학적 분자를 발현시키는 세포)를 감소시키고, 및/또는 표적 세포 (예로써, 표적 종양 세포)를 사멸시키기 위한 것이다. 추가 구체예에 있어서, 상기 약물은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체의 면역 기능 강화에 이용되는데, 이 방법은 작동 세포들 (예로써, T 세포들, 예로써, CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포들)을 활성화시키고, 작동 세포 집단을 확장(증가)시키고, 표적 세포 (본 발명의 항-CD3 항체, 이를 테면 이중특이적 TDB 본 발명의 항체에 의해 인지되는 제 2 생물학적 분자를 발현시키는 세포)를 감소시키고, 및/또는 표적 세포 (예로써, 표적 종양 세포)를 사멸시키기 위하여 효과량의 상기 약물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 구체예들중 임의의 것에 따르면, "개체"는 인간일 수 있다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 (예로써, 암) 또는 자가면역 장애 (예로써, 관절염) 치료를 위한 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 이러한 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에게 유효량의 항-CD3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 하나의 구체예에 있어서, 상기 방법은 하기에서 설명된 바와 같이, 예를 들면, 상기 개체에게 최소한 하나의 추가 치료 물질의 유효량을 투여하는 것을 더 포함한다. 상기 구체예들중 임의의 것에 따르면, "개체"는 인간일 수 있다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에서 세포 증식성 장애 또는 자가면역 장애를 가진 개체에서 면역 기능을 강화시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 작동 세포들 (예로써, T 세포들, 예로써, CD8+ 및/또는 CD4+ T 세포들)을 활성화시키고, 작동 세포 집단을 확장(증가)시키고, 표적 세포 (본 발명의 항-CD3 항체, 이를 테면 이중특이적 TDB 본 발명의 항체에 의해 인지되는 제 2 생물학적 분자를 발현시키는 세포)를 감소시키고, 및/또는 표적 세포 (예로써, 표적 종양 세포)를 사멸시키기 위하여, 상기 개체에게 유효량의 항-CD3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, "개체"는 인간이다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 항-CD3 항체, 이를 테면, 이중특이적 TDB 본 발명의 항체, 이를 테면 항-B 세포 표적화 TDB, 이를 테면, 항-CD3 아암과 항-CD20 아암을 갖는 CD20-TDB의 유효량을 투여함으로써, 혈액암, 이를 테면 B 세포 암 (예를 들면, 성숙 B-세포 림프종)을 치료하는 방법을 제공한다. 구체예의 추가 측면에 있어서, 상기 성숙 B-세포 림프종은 비-호지킨 림프종 (NHL)이다. 구체예의 추가 측면에 있어서, 상기 NHL은 다음을 포함하는 집단으로부터 선택된다: 배-중심 B-세포-유사 (GCB) DLBCL, 활성화된 B-세포-유사 (ABC) DLBCL, 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 작은 림프구성 백혈병 (SLL), 림프구형질세포성 림프종 (LL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 중추 신경계 림프종 (CNSL), 버킷 림프종 (BL), B-세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연대 림프종, 털 세포 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류불가능한, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종, 털 세포 백혈병 변이체, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중쇄 질환들, α 중쇄 질환, γ 중쇄 질환, μ 중쇄 질환, 혈장세포 골수종, 뼈의 고립성 형질세포종, 골외형질세포종, 점막-연합된 림프구 조직의 림프절외 변연대 림프종 (MALT 림프종), 결절성 변연대 림프종, 소아 결절성 변연대 림프종, 소아 소포 림프종, 1차 피부성 모낭 중심 림프종, T-세포/조직구 풍부 거대 B-세포 림프종, CNS의 일차 DLBCL, 일차 피부 DLBCL, 다리 유형, 노인의 EBV-양성 DLBCL, 만성 염증 연합된 DLBCL, 림프종양육아종증, 일차 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, 다중심적 캐슬맨 질병에서 발생되는 거대 B-세포 림프종, 일차 삼출 림프종: 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간적 특징을 가진 분류불가능한 B-세포 림프종, 그리고 미만성 거대 B-세포 림프종과 전통적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 가진 분류불가능한 B-세포 림프종. 본 발명의 선호되는 구체예에서, 상기 방법은 배-중심 B-세포-유사 (GCB) DLBCL, 활성화된 B-세포-유사 (ABC) DLBCL, 소포 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 변연대 림프종 (MZL), 작은 림프구성 백혈병 (SLL), 림프구형질세포성 림프종 (LL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 중추 신경계 림프종 (CNSL), 또는 버킷 림프종 (BL)을 포함하는 암을 치료하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 이러한 혈액암 (예를 들면, B 세포 암, 예를 들면, B 세포 림프종)을 가진 개체에게 본 발명의 항-CD3 항체, 이를 테면 이중특이적 TDB 항체, 이를 테면, 항-CD20 표적화 아암과 항-CD3 표적화 아암을 포함하는 CD20 TDB의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예들에 있어서, CD20 TDB는 하나 또는 그 이상의 추가 치료 물질들과 함께 투여된다. 한 구체예에서, 상기 치료 물질은 CD20를 표적으로 하는 항체다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 키메라 단일클론 CD20 항체, 리투시마브 (Rituxan®) 또는 단일클론 CD20 항체, 오비누투주마브 (Gazyva®)로부터 선별된 CD20를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 항체와 함께 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 리투시마브와 함께 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브와 함께 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브 및 리투시마브와 함께 공동-투여된다.　
한 가지 추가 구체예에서, 상기 본 발명의 항-CD3 항체 (예를 들면, CD20 TDB)는 CD20 단일클론 항체와 함께 또는 없이, 추가 화학요법 물질 및/또는 항체-약물 접합체 (ADC)와 함께 투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 시클로포스파미드, 독소루비친, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론 (CHOP)으로부터 선별된 하나 또는 그 이상의 추가 화학요법 물질들과 함께 공동-투여된다.　 한 구체예에서, CD20 TDB는 ADC와 함께 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 CHOP과 함께 공동-투여되는데, 이때 빈크리스틴은 ADC으로 대체된다.　 한 구체예에서, CD20 TDB는 항-CD79b 항체 약물 접합체 (이를 테면, 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE 또는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280중 임의의 하나에 설명된 항-CD79b 항체 약물 접합체, 또는 폴라투주마브 베도틴), 항-CD19 항체 약물 접합체, 항-CD22 항체 약물 접합체, 항-CD45 항체 약물 접합체, 그리고 항-CD32 약물 접합체로부터 선별된 ADC와 함께 공동투여된다.
한 가지 다른 구체예에서 상기 치료 물질은 생물학적 변경인자다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 BCL-2 저해제 (이를 테면 GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (Revlimid®), PI3K-델타 저해제 (이를 테면 이델라리시브 (Zydelig®)), PD-1 축 결합 길항제, 항진제, 예로써, 활성화 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 항진성 항체, 예로써, CD40, CD226, CD28, OX40 (예로써, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예로써, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예로써, 저해 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 길항 항체, 예로써, CTLA-4 (CD152로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예로써, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, MICA/B, GITR (예로써, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무마브 (MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®으로도 알려짐), 트레메리무마브 (티씨리무마브로도 알려짐 또는 CP-675,206, 우레루마브 (BMS-663513로도 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예로써, 메텔리무마브 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무마브 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포 (예로써, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 채택적 전달, 예로써, 우세-음성 TGF 베타 수용체, 가령, 우세-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 채택적 전달로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 변경인자와 함께 공동-투여된다.
한 구체예에서, CD20 TDB는 리투시마브 및 하나 또는 그 이상의 화학요법 물질들과 공동-투여된다. 이러한 하나의 구체예에 있어서, CD20 TDB는 리투시마브 및 CHOP와 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 리투시마브 및 ADC와 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 리투시마브 및 CHOP와 공동-투여되는데, 이때 빈크리스틴은 ADC으로 대체된다.　 한 구체예에서, CD20 TDB는 항-CD79b 항체 약물 접합체 (이를 테면, 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE 또는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280중 임의의 하나에 설명된 항-CD79b 항체 약물 접합체, 또는 폴라투주마브 베도틴), 항-CD19 항체 약물 접합체, 항-CD22 항체 약물 접합체, 항-CD45 항체 약물 접합체, 그리고 항-CD32 약물 접합체로부터 선별된 ADC와 함께 공동투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 리투시마브 및 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 변경인자와 함께 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면 GDC-0199/ABT-199), , 레날리도미드 (Revlimid®), PI3K-델타 저해제 (이를 테면 이델라리시브 (Zydelig®)), PD-1 축 결합 길항제, 항진제, 예로써, 활성화 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 항진성 항체, 예로써, CD40, CD226, CD28, OX40 (예로써, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예로써, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예로써, 저해 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 길항 항체, 예로써, CTLA-4 (CD152로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예로써, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, MICA/B, GITR (예로써, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무마브 (MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®으로도 알려짐), 트레메리무마브 (티씨리무마브로도 알려짐 또는 CP-675,206, 우레루마브 (BMS-663513로도 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예로써, 메텔리무마브 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무마브 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포 (예로써, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 채택적 전달, 예로써, 우세-음성 TGF 베타 수용체, 가령, 우세-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 채택적 전달.
한 구체예에서, CD20 TDB는 리투시마브, 하나 또는 그 이상의 화학요법 물질들 및 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 변경인자와 함께 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면 GDC-0199/ABT-199), , 레날리도미드 (Revlimid®), PI3K-델타 저해제 (이를 테면 이델라리시브 (Zydelig®)), PD-1 축 결합 길항제, 항진제, 예로써, 활성화 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 항진성 항체, 예로써, CD40, CD226, CD28, OX40 (예로써, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예로써, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예로써, 저해 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 길항 항체, 예로써, CTLA-4 (CD152로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예로써, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, MICA/B, GITR (예로써, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무마브 (MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®으로도 알려짐), 트레메리무마브 (티씨리무마브로도 알려짐 또는 CP-675,206, 우레루마브 (BMS-663513로도 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예로써, 메텔리무마브 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무마브 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포 (예로써, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 채택적 전달, 예로써, 우세-음성 TGF 베타 수용체, 가령, 우세-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 채택적 전달.
한 구체예에서, CD20 TDB는 리투시마브, ADC, 그리고 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 변경인자와 함께 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면 GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (Revlimid®), PI3K-델타 저해제 (이를 테면 이델라리시브 (Zydelig®)), PD-1 축 결합 길항제, 항진제, 예로써, 활성화 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 항진성 항체, 예로써, CD40, CD226, CD28, OX40 (예로써, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예로써, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예로써, 저해 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 길항 항체, 예로써, CTLA-4 (CD152로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예로써, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, MICA/B, GITR (예로써, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무마브 (MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®으로도 알려짐), 트레메리무마브 (티씨리무마브로도 알려짐 또는 CP-675,206, 우레루마브 (BMS-663513로도 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예로써, 메텔리무마브 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무마브 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포 (예로써, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 채택적 전달, 예로써, 우세-음성 TGF 베타 수용체, 가령, 우세-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 채택적 전달.
한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브 및 하나 또는 그 이상의 화학요법 물질들과 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브 및 CHOP와 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브 및 ADC와 공동-투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브 및 CHOP와 함께 공동-투여되는데, 이때 빈크리스틴은 ADC으로 대체된다.　 한 구체예에서, CD20 TDB는 항-CD79b 항체 약물 접합체 (이를 테면, 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE 또는 U.S. 8,088,378 및/또는 US 2014/0030280중 임의의 하나에 설명된 항-CD79b 항체 약물 접합체, 또는 폴라투주마브 베도틴), 항-CD19 항체 약물 접합체, 항-CD22 항체 약물 접합체, 항-CD45 항체 약물 접합체, 그리고 항-CD32 약물 접합체로부터 선별된 ADC와 함께 공동투여된다. 한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브 및 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 변경인자와 함께 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면 GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (Revlimid®), PI3K-델타 저해제 (이를 테면 이델라리시브 (Zydelig®)), PD-1 축 결합 길항제, 항진제, 예로써, 활성화 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 항진성 항체, 예로써, CD40, CD226, CD28, OX40 (예로써, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예로써, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예로써, 저해 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 길항 항체, 예로써, CTLA-4 (CD152로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예로써, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, MICA/B, GITR (예로써, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무마브 (MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®으로도 알려짐), 트레메리무마브 (티씨리무마브로도 알려짐 또는 CP-675,206, 우레루마브 (BMS-663513로도 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예로써, 메텔리무마브 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무마브 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포 (예로써, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 채택적 전달, 예로써, 우세-음성 TGF 베타 수용체, 가령, 우세-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 채택적 전달.
한 구체예에서, CD20 TDB는 오비누투주마브, ADC 및 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 생물학적 변경인자와 함께 공동-투여된다: BCL-2 저해제 (이를 테면 GDC-0199/ABT-199), 레날리도미드 (Revlimid®), PI3K-델타 저해제 (이를 테면 이델라리시브 (Zydelig®)), PD-1 축 결합 길항제, 항진제, 예로써, 활성화 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 항진성 항체, 예로써, CD40, CD226, CD28, OX40 (예로써, AgonOX), GITR, CD137 (TNFRSF9, 4-1BB, 또는 ILA로도 알려짐), CD27 (예로써, CDX-1127), HVEM, 또는 CD127, 길항제, 예로써, 저해 공동-자극 분자에 대항하여 지향된 길항 항체, 예로써, CTLA-4 (CD152로도 알려짐), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (예로써, 1-메틸-D-트립토판 (1-D-MT로도 알려짐)), TIGIT, MICA/B, GITR (예로써, TRX518) 또는 아르기나제, 이필리무마브 (MDX-010, MDX-101, 또는 Yervoy®으로도 알려짐), 트레메리무마브 (티씨리무마브로도 알려짐 또는 CP-675,206, 우레루마브 (BMS-663513로도 알려짐), MGA271, TGF 베타에 대항하여 지향된 길항제, 예로써, 메텔리무마브 (CAT-192로도 알려짐), 프레솔리무마브 (GC1008로도 알려짐), LY2157299k, 및 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현시키는 T 세포 (예로써, 세포독성 T 세포 또는 CTL)의 채택적 전달, 예로써, 우세-음성 TGF 베타 수용체, 가령, 우세-음성 TGF 베타 유형 II 수용체를 포함하는 T 세포의 채택적 전달.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 추가 치료는 항-CD20 항체를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 항-CD20 항체는 리투시마브다. 한 구체예에서, 상기 항-CD20 항체는 인간화된 B-Ly1 항체다. 한 구체예에서, 상기 인간화된 B-Ly1 항체는 오비니투주마브다. 한 구체예에서, 상기 항-CD20 항체는 오파투무마브, 우블리투시마브, 및/또는 이브리투모마브 티우세탄이다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 추가 치료는 알킬화 물질을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 알킬화 물질은 4-[5-[비스(2-클로로에틸)아미노]-1-메틸벤지이미다졸-2-일]부타논산 및 이의 염이다. 한 구체예에서, 상기 알킬화 물질은 벤다무스틴이다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 추가 치료는 BCL-2 저해제를 포함한다. 한 구체예에서, BCL-2 저해제는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥사-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤자미드 및 이의 염이다. 한 구체예에서, BCL-2 저해제는 베네토클락스 (CAS#: 1257044-40-8)다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 추가 치료는 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 저해제를 포함한다. 한 구체예에서, PI3K 저해제는 델타 이소포옴 PI3K (가령, P110δ)를 억제시킨다. 일부 구체예들에 있어서, PI3K 저해제는 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-푸린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논 및 이의 염이다. 일부 구체예들에 있어서, PI3K 저해제는 이델라리시브 (CAS#: 870281-82-6)다. 한 구체예에서, PI3K 저해제는 PI3K의 알파 및 델타 이소포옴을 억제시킨다. 일부 구체예들에 있어서, PI3K 저해제는 2-{3-[2-(1-이소프로필-3-메틸-1H-1,2-4-트리아졸-5-일)-5,6-디히드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일]-1H-피라졸-1-일}-2-메틸프로파나미드 및 이의 염이다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 추가 치료는 Bruton의 티로신 키나제 (BTK) 저해제를 포함한다. 한 구체예에서, BTK 저해제는 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 및 이의 염이다. 한 구체예에서, BTK 저해제는 이브루티니브 (CAS#: 936563-96-1)다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 추가 치료는 탈리도미드 또는 이의 유도체를 포함한다. 한 구체예에서, 탈리도미드 또는 이의 유도체는 (RS)-3-(4-아미노-1-옥소 1,3-디히드로-2H-이소인돌- 2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 염이다. 한 구체예에서, 탈리도미드 또는 이의 유도체는 렌달리도미드 (CAS#: 191732-72-6)다.
본 발명의 추가 측면에 있어서, 상기 추가 치료는 하나 또는 그 이상의 시클로포스파미드, 독소루비친, 빈크리스틴, 또는 프레드니솔론 (CHOP)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 추가 치료는 상기에서 설명된 바와 같이 항-CD20 항체(예로써, GA-101 및/또는 Rituxan®)를 더 포함한다. 상기 임의의 방법들 및 치료는 예를 들면, B-세포 암 또는 유방 암의 치료가 포함된 임의의 암 치료에 이용되나, 이에 국한되지 않는다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 HER2-양성 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 상기 방법은 이러한 암을 가진 개체에게 본 발명의 항-HER2 항체, 이를 테면, 항-HER2 표적화 아암과 항-CD3 표적화 아암을 가진, 이중특이적 TDB 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 선호되는 구체예에서, HER2-TDB는 환자에게 효과적인 투여분량으로 투여될 때, 수용가능한 독성 프로파일을 보유한다. 한 구체예에서, 수용가능한 독성 프로파일을 가진 HER2-TDB의 CD3 아암은 저친화력 CD3 아암이다. 한 구체예에서, 수용가능한 독성 프로파일을 가진 HER2-TDB의 CD3 아암은 40G5c이다.
선호되는 구체예에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 유방 암 또는 HER2-양성 위암이다. 한 구체예에서, HER2 TDB는 HER 경로를 표적으로 하는 하나 또는 그 이상의 추가 치료 물질들과 함께 투여된다. 한 구체예에서, HER 경로를 표적으로 치료 물질은 EGFR 저해제, HER2 저해제, HER3 저해제, 및/또는 HER4 저해제로부터 선별된다. 한 구체예에서, HER2 TDB는 트라스투주마브 (Herceptin®), T-DM1 (Kadcyla®) 및 페르투주마브 (Perjeta®)로부터 선별된 하나 또는 그 이상의 추가 치료 물질들과 함께 투여된다.　 한 구체예에서, HER2 TDB는 트라스투주마브와 함께 공동-투여된다.　 한 구체예에서, HER2 TDB는 T-DM1과 함께 공동-투여된다.　 한 구체예에서, HER2 TDB는 페르투주마브와 함께 공동-투여된다.　 한 구체예에서, HER2 TDB는 트라스투주마브 및 페르투주마브와 함께 공동-투여된다.　 한 구체예에서, HER2 TDB는 T-DM1 및 페르투주마브와 함께 공동-투여된다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 예로써, 상기 임의의 치료 방법에 사용을 위하여 본 명세서에서 제공된 임의의 항-CD3 항체가 포함된 약제를 제공한다. 한 구체예에서, 약제는 상기 본 명세서에서 제공된 임의의 항-CD3 항체 및 약학적으로 수용가능한 운반체를 포함한다. 또다른 구체예에서, 약제는 상기 본 명세서에서 제공된 임의의 항-CD3 항체와 예를 들면, 본 명세서에서 설명된 바와 같은 최소한 하나의 추가 치료 물질을 포함한다.
본 발명의 항체들은 치료에서 단독으로 이용될 수 있고 또는 다른 물질과 복합되어 이용될 수 있다. 예로써, 본 발명의 항체는 최소한 하나의 추가 치료 물질과 공동-투여될 수 있다. 특정 구체예들에 있어서, 추가 치료 물질은 화학요법 물질, 성장 저해 물질, 세포독성 물질, 방사선요법에서 이용되는 물질, 항-혈관신생 물질, 자가사멸성 물질, 항-튜블린 물질, 또는 다른 물질, 이를 테면, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (예로써, 티로신 키나제 저해제), HER1/EGFR 저해제 (예로써, 에르로티니브 (TarcevaTM), 혈소판 유도된 성장 인자 저해제 (예로써, GleevecTM (이마티니브 메실레이트)), COX-2 저해제 (예로써, 쎌레콕시브), 인터페론, 시토킨, 상기 본 발명의 항-CD3 항체이외의 다른 항체, 이를 테면 항체 다음의 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA VEGF, 또는 VEGF 수용체(들), TRAIL/Apo2, PD-1, PD-L1, PD-L2, 또는 또다른 생물활성 또는 유기 화학 물질중 하나 또는 그 이상에 결합하는 항체다.
일부 구체예들에 있어서, 본 발명은 방법을 제공하며, 이때 상기 추가 치료 물질은 글루코코르티코이드이다. 한 구체예에서, 상기 글루코코르티코이드는 덱사메타손이다.
상기의 이러한 복합 치료요법은 복합된 투여(두 가지 또는 그 이상의 치료요법적 물질이 동일한 또는 별도 제재 안에 함유됨), 및 별도 투여를 포함하고, 이 경우, 상기 본 발명의 항체 투여는 추가적인 치료요법적 물질 및/또는 물질들의 투여 전, 동시 및/또는 다음에 일어난다. 한 구체예에서, 상기 항-CD3 항체의 투여와 추가 치료 물질의 투여는 서로에 대하여 약 1 개월 이내, 또는 약 1, 2 또는 3 주, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일 이내에 일어난다. 항-CD3 본 발명의 항체 (예로써, CD3과 제 2 생물학적 분자, 예로써, 세포 표면 항원, 예로써, 종양 항원에 결합하는 본 발명의 이중특이적 항-CD3 항체, 이를 테면 TDB 본 발명의 항체 또는 이의 변이체)는 방사선요법과 복합되어 또한 이용될 수 있다.
본 발명의 항체 (및/또는 임의의 추가 치료 물질)는 장관외, 폐내, 그리고 비강내 그리고 국소 치료가 바람직한 경우 병소내 투여를 포함한 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다. 장관외 주입은 근육내, 정맥, 동맥내, 복막내, 또는 피부아래 투여를 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 항체는 피부아래 투여에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 피부아래 주사에 의해 투여된 항-CD3 항체는 정맥 주사에 의해 투여된 동일한 항-CD3 항체보다 환자에게 독성 반응이 덜 나타난다. 투여(Dosing)는 부분적으로 투여가 잠시 동안인지 또는 만성적인지에 따라, 예를 들면, 주사, 이를 테면 정맥 또는 피부아래 주사에 의한 것일 수 있다. 다양한 시점에 걸쳐 단일 또는 다중 투여, 볼루스 투여, 그리고 펄스 주입을 포함하는 다양한 투여 일정이 고려된다.
본 발명의 항체들은 양호한 의료 실시와 일관된 방식으로 제형화되고, 투여분량화되고, 투여될 것이다. 이 내용에서 고려되는 인자들은 치료될 특정 장애, 치료되는 특정 포유류, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 물질의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 그리고 의료 전문인에게 공지된 다른 인자들을 포함한다. 상기 항체는 문제의 장애를 방지 또는 치료하기 위하여 현재 이용되는 하나 또는 그 이상의 물질들과 함께 임의선택적으로 조제될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 이러한 다른 물질들의 유효량은 제재에 존재하는 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 상기에서 논의된 다른 인자들에 따라 달라진다. 이들은 일반적으로 본 명세서에서 설명된 바와 같은 투여 경로와 함께 동일한 투여량으로 이용되거나, 또는 본 명세서에서 논의된 투여량의 약 1 내지 99%, 또는 실험적으로/임상적으로 적절한 것으로 판단된 임의의 투여량 및 임의의 경로에서 이용된다.
질환의 방지 또는 치료를 위하여, 본 발명의 항체 (단독으로 이용되거나 또는 하나 또는 그 이상의 다른 추가 치료 물질들과 복합되어)의 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 항체의 유형, 질환의 심각성 및 과정, 상기 항체가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지의 여부, 기존 치료, 환자의 임상적 병력 그리고 상기 항체에 대한 반응, 그리고 주치의의 판단에 따라 달라질 것이다. 상기 항체는 한 번에 또는 일련의 치료 일정에 걸쳐 환자에게 적절하게 투여된다.
일반적인 제안으로써, 인간에게 투여되는 상기 항-CD3 항체의 치료요법적으로 유효량은 한 번 또는 그 이상의 투여인지에 따라, 환자 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 100 mg의 범위가 될 것이다. 일부 구체예들에 있어서, 예를 들면 매일 투여되는 이용되는 항체는 약 0.01 내지 약 45 mg/kg, 약 0.01 내지 약 40 mg/kg, 약 0.01 내지 약 35 mg/kg, 약 0.01 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.01 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 1 mg/kg이다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-CD3 항체는 21-일 주기에서 1일 차에 투여분량의 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg 또는 약 1400 mg의 투여분량으로 인간에게 투여된다. 상기 투여분량은 단일 투여분량 또는 이를 테면 주입에서 다중 투여분량(예로써, 2 또는 3회 투여분량의)으로 투여될 수 있다. 수일 동안 또는 더 긴 시간에 걸쳐 반복된 투여를 위하여, 상태에 따라, 치료는 일반적으로 질환의 증세의 바람직한 억제가 일어날 때 까지 지속될 것이다. 상기 항체의 한 가지 예시적인 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위 안에 있을 것이다. 따라서, 약 0.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 또는 10 mg/kg (또는 이의 임의의 조합)의 하나 또는 그 이상의 투여분량이 상기 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여분량은 간헐적으로, 예를 들면 매주 또는 3주마다 투여될 수 있다 (예를 들면 상기 환자는 약 2 내지 약 20, 또는 예를 들면 약 6회 투여분량의 상기 항-CD3 항체를 제공받는다). 초기 더 높은 부하(loading) 투여분량, 그 다음 이어서 하나 또는 그 이상의 더 낮은 투여분량이 투여될 수 있다. 이 요법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터된다.
일부 구체예들에 있어서, 상기 방법들은 추가 치료를 더 포함할 수 있다. 상기 추가 치료는 방사선요법, 외과술, 화학요법, 유전자 치료, DNA 치료, 바이러스성 치료, RNA 치료, 면역요법, 골수 이식, 나노요법, 단일클론 항체 치료, 또는 전술한 것의 조합일 수 있다. 상기 추가 치료는 어쥬번트 또는 네오어쥬번트 치료 형태일 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료는 작은 분자 효소 저해제 또는 항-전이성 물질의 투여다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료는 부작용 제한 물질들 (예로써, 치료의 부작용 발생을 경감시키거나 및/또는 심각성을 감소시키는 의도의 물질들, 이를 테면 항-구토 물질들, 등등)이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료는 방사선요법이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료는 외과술이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료는 방사선요법과 외과술의 조합이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료는 감마 방사선조사다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 추가 치료는 상기에서 설명된 하나 또는 그 이상의 치료 물질들의 별도 투여가 될 수 있다.
H. 제조 물품
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 상기 설명된 장애의 치료, 방지 및/또는 진단에 유용한 물질이 포함된 제조 물품이 제공된다. 상기 제조 물품은 용기와 용기 위에 또는 용기에 연합된 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, IV 용액 주머니, 등등을 포함한다. 용기는 다양한 물질들, 이를 테면 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 상기 용기는 자체가 조성물을 보유하거나 상태의 치료, 방지 및/또는 진단에 효과적인 또다른 조성물과 복합된 조성물을 보유하며, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 상기 용기는 피하 주사 바늘이 뚫을 수 있는 마개를 가진 정맥 용액 주머니 또는 바이알일 수 있다). 상기 조성물내 최소한 하나의 활성물질은 본 발명의 항체다. 상기 라벨 또는 포장 삽입물에는 상기 조성물이 선택된 상태를 치료하기 위하여 이용된다는 것이 표시된다. 더욱이, 상기 제조 물품은 (a) 조성물이 포함된 제 1 용기, 여기에서 상기 조성물은 본 발명의 항체를 포함하고; 그리고 (b) 조성물이 포함된 제 2 용기, 여기에서 상기 조성물은 추가적인 세포독성이거나 또는 다른 치료요법적 물질을 포함한다. 본 발명의 이 구체예에서 상기 제조 물품은 상기 조성물이 특정 상태를 치료하는데 이용될 수 있음이 표시된 포장 삽입물을 더 포함할 수 있다. 대안으로, 또는 추가적으로, 상기 제조 물품은 약학적으로-수용가능한 완충액, 이를 테면 주사 (BWFI)용 정균수, 포스페이트-완충된 염수, Ringer 용액 및 덱스트로즈 용액이 포함된 제 2 (또는 제3) 용기를 더 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기가 포함된 상업적 그리고 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질들을 더 포함할 수 있다.
III. 실시예들
다음은 본 발명의 방법들과 조성물들의 실시예들이다. 상기에서 제공된 전반적인 설명이 제공되면, 다양한 다른 구체예들이 실행될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1. 항-CD3 항체들의 생성
CD3ε 항원
A. 마우스 IgG2a-Fc (CD3εγ-muFc)에 융합된 이중특이적 인간과 시아노(cyno) CD3ε + CD3γ
인간 또는 시노몰구스 원숭이 (시아노(cyno)) CD3ε 또는 CD3γ의 세포외 부분을 인코드하는 cDNA는 마우스 IgG2a Fc의 C-말단에 융합되어, CD3-Fc 융합이 생성되었다. 인간 또는 시아노(cyno) CD3ε 및 CD3γ의 세포외 도메인을 인코드하는 cDNAs는 항-CD3/항-CD28-활성화된 주변 혈액 단핵 세포들 (PBMCs)의 총 RNA를 이용하여 생성되었다. 정상 PBMCs는 10% FBS가 보충된 RPMI에서 72h 동안 플레이트-고정된 항-CD3 및 항-CD28에 의해 활성화되었다. 총 mRNA는 RNeasy 미니키트(Qiagen)를 이용하여 단리되었다. cDNA는 유전자-특이적 프라이머를 이용하여, RT-PCR에 의해 Invitrogen의 TOPO TA 클로닝 키트에서 제공되는 프로토콜에 따라, Taq 중합효소-증폭된 PCR 산물을 이용하여 TOPO 벡터 안으로 클론되었다. 결과적으로 생성된 단편들은 Phusion High-Fidelity DNA 중합효소 (New England Biolabs, Catalog # M0530L)를 이용하여 제한-없는(restriction-free) 서브클로닝에 의해 뮤린 IgG2a Fc 도메인이 함유된 포유류 발현 벡터 안으로 도입되었다. 따라서, 상기 CD3 단편들은 신호 서열의 직접적인 하류와 뮤린 Fc의 N-말단에 이들이 위치되도록 주형 플라스미드 안에 포함된 중첩 영역과 함께 증폭되었다.
인간 및 시아노(cyno) 구조체 모두의 경우, CD3ε-Fc 함유 플라스미드는 포유류 CHO 세포들에서 CD3γ-Fc 함유 플라스미드와 함께 일과성으로 공동-발현되었다. CD3ε/γ의 헤테로이량체는 단백질 A-세파로스 (Pharmacia Biotech)에 의해 정제되었다.
B. N-말단 펩티드-KLH 접합체들 (CD3ε-KLH)
시아노(cyno) 및 인간 CD3ε의 N-말단 서열을 함유하는 펩티드 단편들이 합성되었다. 면역접종을 위하여 의도된 단편들은 실질적 면역 반응을 생성하는데 광범위하게 이용된 운반체 단백질인 키홀 림페트 헤모시아닌(KLH)에 접합되었다. 시아노(cyno) 및 인간 CD3ε의 위치 28에 자연 발생적 시스테인을 첨부하면, 티올-함유 C-말단 시스테인에 말레이미드-활성화된 KLH의 결합이 허용된다.
C. 단일 쇄 CD3ε-26mer-CD3γ (CD3εγ)
인간 CD3ε 및 CD3γ 소단위의 세포외 부분들이 인코드된 cDNAs는 PCR에 의해 생성되었다. 인간 CD3ε의 아미노산 1-97과 인간 CD3γ의 아미노산 1-81은 26개 아미노산의 유연한 펩티드 링커를 이용하여 연결시켜, CD3ε-26mer-CD3γ 구조체 (CD3εγ)를 형성하였다 (도 1). 상기 구조체는 알칼리 포스포타제 프로모터와 STIII 분비 신호 서열을 이용하여 대장균(E. coli)으로부터 분비되도록 His-tag와 함께 발현 벡터 안으로 클론되었다. CD3εγ은 Ni 컬럼 상에서 정제되었고, 후속적으로 리폴드(refolded)되었다. 적절하게 폴드된 CD3εγ은 그 다음 OKT3 친화력 컬럼을 이용하여 정제되었다.
일부 결합 실험에 추가하여, 상업적 CD3ε은 Creative Biomart, Shirley, New York 11967 (카탈로그 번호 CD3E-2194H)에서 구입하였다.
면역화
A. 마우스 면역화
BALB/c 또는 C57BL/6 마우스는 면역화되었다 (마우스당 2μg 또는 10 μg/주사). 모노포스포릴 지질 A/트레할로스 디코르노미콜레이트 어쥬번트에 현탁된 항원은 3- 내지 4-일 간격으로 총 12-15 부스트로 발바닥으로 주사되었다. 최종 사전-융합 부스트 후 3일차, 면역화된 마우스 비장 및 림프절로부터 림프구를 수거하였다. Cyto Pulse CEEF-50 기구 (Cyto Pulse Sciences)를 이용하여, 단리된 마우스 림프구는 SP2/0-Ag14 골수종 세포들 (American Type Culture Collection)과 융합되었다. 간략하게 설명하자면, Cytofusion Medium C (Cat# LCM-C)을 이용하여 2회 세척한 후, 단리된 비장 세포들 및 SP2/0-Ag14 세포들은 1:1 비율로 혼합되었고, 그 다음 Cytofusion Medium C에서 ml 당 10만개의 세포로 현탁되었고, 제조업자의 지침에 따라 전기융합이 실행되었다. 융합된 세포들은 37℃, 7% CO2 배양기에서 하룻밤 동안 ClonaCell-HY Medium C (Cat# 03803)에서 배양되었다. 다음 날, 융합된 세포들은 원심분리되었고, 그 다음 10 ml ClonaCell-HY Medium C에 현탁되었고, 그 다음 HAT 성분이 포함된 90 ml의 메틸셀룰로오스-기반의 ClonaCell-HY Medium D (Cat# 03804)와 함께 가볍게 혼합되었다. 상기 세포들은 OmniTray 플레이트 (Thermo Scientific)에 도말되었고, 37℃, 7% CO2 배양기에서 성장할 수 있도록 하였다. 6-7 일 항온처리 후, 단일 하이브리도마 클론은 ClonePix FL (Molecular Devices)를 이용하여 찍어내었고, 웰당 200 μL의 ClonaCell-HY Medium E (Cat# 03805)가 있는 96-웰 세포 배양 플레이트 (#353075, Becton Dickinson)로옮겼다. 하이브리도마 배양 배지는 ELISA 스크리닝에 앞서 교환되었다.
B. 토끼 면역화
토끼 면역화는 5회 주사 (d0, d14, d28, d42, d56)를 위하여 CFA/IFA 인간 및 시아노(cyno) CD3ε-KLH와 함께, 주사당 0.5 mg을 이용하여 매 2 주마다 실행되었다. 52일차와 66일차에 채혈하였다.
*PEG 융합 및 스크리닝은 다음과 같이 실행되었다. 티로글로불린 (THY)에 접합된 CD3ε의 N-말단 부분에 결합에 대하여 ELISA를 이용하여 클론들을 스크리닝하였다. ELISA에 의해 모든 양성 클론은 시아노(cyno) CD3ε과 교차-반응하는 것으로 밝혀졌고, 서브-클로닝을 위하여 16개의 독특한 클론이 선별되었다. 냉동된 세포 펠렛으로부터 총 RNA가 추출되었고, 제조업자의 지시에 따라 Qiagen RNeasy 키트를 이용하여 정제되었다. 제1 가닥 cDNA는 RT-PCR 일-단계 (Qiagen)를 이용하여 합성되었다. 토끼 VH 및 VL 도메인은 토끼 면역 라이브러리 생성을 위하여 설명된 프로토콜에 따라 추가 PCR 증폭되었다 (Kontermann and Dubel. Antibody Engineering. 1: 115-123, 2010). 공통적인 토끼 생식계열 면역글로블린 유전자들이 나타나도록 중간수준의 축퇴(degeneracy)가 기획되었다.
항체 스크리닝
A. 마우스 하이브리도마 스크리닝
배지 교환 3 일 후, 하기에서 설명된 바와 같이, 하이브리도마 상층액은 인간 및 시아노(cyno)CD3ε 모두에 결합하는 것에 대하여 ELISA로 스크리닝되었다. 모든 ELISA 양성 클론은 인간 Jurkat T 세포들, 인간 PBMCs, 및 시아노(cyno) PBMCs에 대한 결합에 대하여 유동 세포 측정에 의해 추가 스크리닝되었다 (도 2 및 3). 하이브리도마 상층액은 단백질 A 친화력 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그 다음 멸균 여과되었고 (0.2-μm 포어 크기, Nalge Nunc International, NY, USA) 그리고 4℃, PBS에서 보관되었다. 정제된 mAbs는 ELISA로 확인된 후, 기능성 분석에서 추가 테스트되었다. mAb 이소타입은 마우스 단일클론 항체 이소타입유형 키트(Roche Diagnostics Corporation)를 이용하여 결정되었다.
상기 항-CD3 항체 13A3, 72H6, 및 19B1의 경쇄 및 중쇄 가변적 도메인의 아미노산 서열은 도 4a에 나타낸다. 도 4a는 상기 3개 항체 각각에 대한 HVT 서열의 범위를 또한 정한다. 도 4b, 4c, 5a, 및 5b는 다른 항-CD3 항체의 경쇄 및 중쇄 가변적 도메인의 추가 아미노산 서열을 나타낸다.
B. 토끼 면역화이후 스크리닝
하이브리도마 세포주로부터 8개의 독특한 중쇄 서열, 및 6개의 독특한 경쇄 서열이 클론되었다. 도 7은 이들 항체중 하나인 Rab17의 중쇄 및 경쇄 서열을 보여준다. 서열에서 높은 유사성은 6개의 중쇄 및 경쇄 쌍에 집중되는 결정으로 이어졌다. 결과적으로 생성된 6개의 항체는 소규모 (293S의 100 ml 배양물)로 키메라 토끼/인간 IgGs로 발현되며, 그리고 ELISA에 의해 CD3 엡실론에 결합에 대하여 스크리닝되었다.
항체 특징화 - 결합 친화력 및 T 세포 활성화 활성 분석
A. CD3εγ 결합 ELISA 분석
CD3εγ 결합 ELISA 분석은 뮤린 Fc 에 융합된 THY 또는 인간/시아노(cyno) CD3ε/γ에 접합된 인간/시아노(cyno) CD3ε N-말단 아미노산이 피복된 96-웰 미량적정 ELISA 플레이트 (Greiner, Germany)에서 0.05 M 탄산염 완충액 (pH 9.6) 안에 2 μg/ml로 4℃에서 하룻밤 동안 실행되었다. 세척 완충액 (0.05% Tween 20/PBS)으로 3회 세척 후, 플레이트는 200 μL ELISA 분석 희석제들과 BSA에 의해 차단되었다. 100 μL의 배양된 상층액 또는 희석된 정제 mAbs가 추가되었고, 실온에서 1h 동안 항온처리되었다. 플레이트들은 3회 세척되었고, HRP 접합된 염소 항-마우스 IgG Fc와 함께 1 시간 동안 항온처리되었다. 3회 세척 후, 결합된 효소는 5분 동안 100 μL/웰 TMB 기질 (BioFX Laboratories, MD, USA)을 추가함으로써 탐지되었다. 상기 반응은 100 μL/웰의 중지 시약(BioFX, Laboratories, MD, USA)를 추가함으로써 중단되었고, A 630 nm에서 색이 탐지되었다.
B. 유동 세포 분석
인간 Jurkat T 세포들, 인간 PBMCs, 또는 시아노(cyno) PBMCs는 FACS 착색 완충액 (1% 태아 소 혈청 함유 인산염-완충된 염수)으로 2회 세척되었고, 그 다음 FACS 착색 완충액으로 최종 농도가 ml 당 5 x 106 개의 세포가 되도록 현탁시켰다. 100 μl 세포를 U-하부 96-웰 조직 배양 플레이트 (#353077, Becton Dickinson)에 추가하였고, 100 μl 하이브리도마 상층액 또는 희석된 정제 mAbs가 추가되었다. 얼음 위에서 30 분 항온처리 후, 세포들은 FACS 착색 완충액으로 2회 세척되었고, 후속적으로 FITC- 또는 알로피코시아닌 (APC)-접합된 염소 항-마우스 IgG 항체 (#1012-11, Southern Biotech)와 1:300 희석으로 30 분 동안 착색되었다. FACS 착색 완충액으로 2회 세척한 후, 세포들은 FACSCalibur (BD Biosciences) 유동 세포측정에 의해 분석되었다. 데이터는 FlowJo 소프트웨어 (Tree Star, Inc.)를 이용하여 분석되었다.
C. 인간 T 세포 활성화 분석
인간 혈액은 헤파린처리된 주사기에 수거되었고, PBMC는 제조업자의 권유에 따라, Leucosep (Greiner Bio-one, cat#227290P) 및 Ficoll Paque Plus (GE Healthcare Biosciences, cat#95038-168)을 이용하여 단리되었다. 세포들은 GlutaMax(Gibco, cat#35050-061), 페니실린 & 스트렙토마이신(Gibco, cat#15140-122)이 보충된 10% FBS가 포함된 RPMI 배지에서 세척되며, 그리고 ~0.2 백만개 현탁된 세포들이 96-웰 U-하부 플레이트에 추가된다. 항-CD3 항체는 10 내지 0.01 μg/ml로 추가되었다. ~20 시간 동안 배양 후, 세포들은 FACS 완충액 (0.5% BSA, 0.05% 아지드 나트륨/PBS)로 세척되었다. 세포들은 그 다음 FACS 완충액에서 항-CD69-FITC (BD, cat# 555530), 항-CD25-PE (BD, cat#555432) 항-CD4-APC (BD, cat#555349) 또는 항-CD8-APC (BD, cat#555369)와 함께 착색되었고, FACS 완충액으로 세척되었고, 그리고 1μg/ml의 요오드 프로피디움이 함유된 100μl의 FACS 완충액에 현탁된다. FACSCalibur 유동 세포측정기에서 데이터가 수집되었고, FlowJo를 이용하여 분석되었다. T 세포 활성화 정도는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포들 안에 CD69+ 및 CD25+ 집단의 백분율을 비교함으로써 결정되었다.
D. 시아노(Cyno) T 세포 활성화 분석
시아노(Cyno) 혈액은 헤파린처리된 튜브에 수집되었다. 적혈액 세포들은 ACK 적혈액 세포 용해 완충액 (0.874% NH4Cl, 0.1% KHCO3, 0.00368 EDTA 이나트륨)으로 2회 용해되었다. 세포들은 GlutaMax(Gibco, cat#35050-061), 페니실린 & 스트렙토마이신(Gibco, cat#15140-122)이 보충된 10% FBS가 포함된 RPMI 배지에서 세척되며, 그리고 ~0.2 백만개 현탁된 세포들이 96-웰 U-하부 플레이트에 추가된다. 항-CD3 항체는 10 μg/ml로 추가되었다. ~20 시간 동안 배양 후, 세포들은 FACS 완충액 (0.5% BSA, 0.05% 아지드 나트륨/PBS)로 세척되었다. 세포들은 그 다음 FACS 완충액에서 항-CD69-FITC (BD, cat# 555530), 항-CD25-PE (BD, cat#555432) 항-CD4-APC (BD, cat#551980)와 함께 착색되었고, FACS 완충액으로 세척되었고, 그리고 1μg/ml의 요오드 프로피디움이 함유된 100μl의 FACS 완충액에 현탁된다. FACSCalibur 유동 세포측정기에서 데이터가 수집되었고, FlowJo를 이용하여 분석되었다. T 세포 활성화 정도는 CD4+ T 세포들 안에 CD69+ 및 CD25+ 집단의 백분율을 비교함으로써 결정되었다.
항-CD3 항체 변이체들의 생성
A. 마우스 CD3εγ 인간/시아노(cyno) 교차-반응성 하이브리도마의 클로닝 및 서열화
마우스 하이브리도마 세포들로부터 RNeasy 키트 (Qiagen)를 이용하여 총 RNA가 추출되었고, 제1 가닥 cDNA는 SuperScript III RT 키트 (Invitrogen)를 이용하여 합성되었다. 항체 유전자들은 5' 축퇴된 프라이머 혼합물과 3' Cγ-, Cκ-, Cλ-특이적 프라이머와 함께, 오류방지 Taq 중합효소 PCR에 의해 증폭되었다. PCR 산물은 정제되었고, 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변적 영역은 PCR 산물의 서열화에 의해 획득되었다. 항체 중쇄와 경쇄의 가변적 영역은 적절한 제한 효소들로 절단되었고, 각각의 pRK 발현 벡터 안으로 클론되었다. 상기 뮤린 항체들은 293 세포에서 발현되었다.
B. 인간화(Humanization)
인간/시아노(cyno) CD3εγ 교차-반응성 하이브리도마의 서열들은 가장 상동성인 큰 인간 콘센수스 또는 생식세포계 경쇄 및 중쇄 가변적 도메인에 배열되었다 (도 7). mu40G5c로 불리는 콘센수스 서열은 관련된 하이브리도마 클론의 경쇄 및 중쇄 가변적 도메인으로부터 유도되었다 (도 7). 초가변적 영역 (HVRs)은 인간화된 CDR-이식편을 만들기 위하여 경쇄 및 중쇄 인간 수용체 틀구조 안으로 조작되었다 (예로써, 도 8a-8f 참고). 인간화된 변이체들은 Fab 단편들 또는 IgG 형태로 평가되었다. VL 도메인 위치 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3) 그리고 VH 도메인 위치 26-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3)가 상기 이식편에 이용되었다 (도 8a-8f). 하나 또는 그 이상의 마우스 버니어 위치의 다양한 조합이 포함된 추가 변이체들이 또한 생성되었고, 결합 친화력에 대하여 테스트되었다 (예로써, 도 9a-9f). 선별 버니어 위치에서 뮤린 가변적 도메인 잔기는 결합 친화력을 개선시키는 이들의 능력에 근거하여 최종 인간화된 서열에 통합되었다. 상이한 CD3ε 항원들에 대한 선별된 인간화된 항체의 단가 결합 친화력은 도 10에 나타낸다. 인간화된 항-CD3 항체 38E4 (38E4v1-38E4v9) 및 40G5c의 친화력 변이체들에 대한 결합 친화력은 도 11에 나타낸다.
C. 파라토프(Paratope) 맵핑
Kunkle 돌연변이유발을 이용하여, hu38E4의 HVR-L3 및 HVR-H3의 각 잔기는 별도로 알라닌으로 돌연변이되었다. 또한, HVR-H3의 위치 95는 또한 세린, 트레오닌, 또는 글루탐산염으로 돌연변이되었다. 이들 단일 점 돌연변이를 가진 변이체들은 HEK293 세포들에서 Fabs로 발현되었으며, Biacore T100 상에서 단일 주기 운동성 방법으로 최초로 스크리닝되었다. 선별된 변이체들은 통상적인 다중-주기 운동성 방법을 위하여 또한 확대되며, 정제되었다. 단일 주기 운동성을 위하여, Biacore Series S CM5 센서 칩은 항-인간 Fab 항체 (인간 Fab 포획 키트, GE Healthcare)와 함께 고정되었다. 각 Fab는 배양 상층액으로 포획되었고, 인간 CD3εγ의 농도를 증가시키면서(HBSP 완충액에서 3 nM 내지 250 nM의 범위) 주사간 표면 재생없이, 단일 분석 주기에서 분당 30 μl의 유속으로 연속적으로 주사되었고; 각 주기에서 10 분 해리가 획득되었다. 통상적인 다중-주기 운동성의 경우, 인간 CD3εγ, 시아노(cyno) CD3εγ 또는 27-mer 펩티드는 Biacore의 아민 결합 키트를 이용하여 Biacore Series S CM5 센서 칩 상에 고정되었다. 각 Fab 변이체의 연속 3-배 희석물은 분당 30 μl의 유속으로 주사되었다. 각 시료는 3-분 연합 및 3-분 해리의 프로토콜로 분석되었다. 이들 두 방법 모두에서, Biacore 칩은 10 mM 글리신 (pH 1.7)을 이용하여 만들어졌다. 결합 반응은 블랭크 차감(blank subtraction)에 의해 수정되었고, 그리고 운동성 분석을 위하여 kon 및 koff의 동시 피팅을 1:1 Languir 모델이 이용되었다. 도 12에 요약된 이들 돌연변이의 효과에서 경쇄 잔기 R96 그리고 중쇄 잔기 Y97, R99 및 F100b는 CD3εγ에 대한 결합에 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.
D. CD3 에피토프 맵핑
알라닌 돌연변이는 N-말단 결합 항-CD3ε 항체의 에피토프 인지를 평가하기 위하여, CD3ε1-27-Fc 안으로 도입되었다. 각 CD3ε1-27-Fc 변이체는 Nunc Maxisorp 플레이트 상에서 4oC, 하룻밤 동안 PBS에서 2 μg/ml로 고정되었다. 상기 플레이트를 0.05% Tween 20를 포함하는 PBS 안에 2% 분유로 1h 동안 차단시킨 후, 100 μl의 3 nM 항-CD3ε가 각 웰에 추가되었고, 1h 동안 25oC에서 결합되도록 허용하였다. 0.05% Tween 20을 포함하는 PBS로 6회 세척 후, 도 13a에 나타낸 바와 같이, 항-마우스 IgG-HRP 제 2 항체를 추가함으로써 항체 결합이 탐지되었다.
CD3εγ는 C-말단 gD 테그(tag)와 이어서 암버(amber) 정지 코돈을 포함하는M13 파아지미드 안으로 서브클론되었고, 파아지 상에 나타나거나 또는 대장균(E. coli)의 비 억제 균주에서 발현될 수 있다. 이 CD3εγ 파아지미드는 Kunkel 돌연변이유발에 의해 CD3ε에 단일 알라닌 돌연변이를 만들기 위한 주형으로 이용되었다. 파아지 상에 나타난 각 CD3ε 알라닌 돌연변이체는 DNA 서열화에 의해 확인되었고, 단일 콜로니로부터 단리되었고, 2YT/Carb + KO7 헬퍼 파아지에서 하룻밤 동안 성장되었고, PEG 침전에 의해 정제되었다. 항-CD3 항체 결합에 있어서, CD3εγ의 알라닌 돌연변이의 효과는 파아지 ELISA에 의해 평가되었다. 각 항-CD3 항체는 4℃에서 하룻밤 동안 PBS 완충액에서 2 μg/ml로 NUNC Maxisorp 플레이트에 고정되었다. CD3εγ 알라닌 변이체 (1.0 OD450)를 나타내는 정제된 파아지 상층액은 이 플레이트에 추가되었고, 실온에서 교반과 함께 1 h 동안 결합이 허용되었다. 세척 후, 결합된 파아지는 항-M13-HRP (GE Healthcare cat # 45-001-419)로 탐지되었다. 야생형 CD3εγ 파아지 결합와 CD3εγ 알라닌 변이체의 결합이 비교되었다 (도 13b). 항-CD3 항체 결합에 영향을 준 알라닌 변이체들은 파아지 농도에 대한 함수로써 결합을 평가함으로써 추가 특징화되었다 (도 13c).
항체 결합에 있어서 CD3의 알라닌 돌연변이의 영향을 정량화하기 위하여, 선별된 CD3 알라닌 돌연변이체들은 대장균(E. coli)의 비-억제제 균주에서 발현되었다. 분비된 CD3εγ 변이체들은 항-CD3 항체 UCHT1v9를 이용하여 미정제 원형질막 분획으로부터 포획되었다. UCHT1v9는 GE Healthcare의 항-인간 IgG (Fc) 항체 포획 키트 (BR-1008-39)를 이용아혀 아민 결합을 통하여 CM5 세리오스(serios) S 칩 상에 고정되었다. Biacore 4000 기구에서 운동성 평가 소프트웨어를 이용하여 SPR 측정이 실시되었다. 단가 결합 친화력을 측정하기 위하여, 항체의 하나의 아암은 테스트되는 상기 항-CD3이고, 다른 아암은 무관한 항원을 인지하는, 항-CD3 이중특이적 항체가 이용되었다. 상기 이중특이적 항-CD3 항체는 0.39에서 100 nM로 연속 2배 희석된 농도에서 포획된 상층액을 통과하였다. 결과적으로 생성된 운동성(도 13d)이 측정되었고, Biacore 4000 BIAevaluation 소프트웨어 (제품 코드 28-9664-57)를 이용하여 산출되었다.
E. CD3ε 결합 부위의 구조적 맵핑
1. Hu38E4.v1 Fab
0.15 M NaCl, 25mM 트리스, pH 7.5에 10 mg/ml로, 그리고 CD3ε 펩티드, QDGNEEMGGITQTPYK (서열 번호: 284)의 2-배 물 과량(1mg)으로 용해된 Hu38E4.v1 Fab (도 14a)가 혼합되었고, 그리고 결정화 시도를 거치게 하였다. 초기 스크리닝은 시팅 드롭 증기 확산 형태의 침전물들의 성긴 매트릭스로 실행되었다. 최적화된 결정은 70% v/v 메틸-팬탄디올, 및 0.1 M HEPES 완충액, pH 7.5를 포함하는 저장 용액과 1:1 혼합물로부터 성장되었다. 상기 저장소는 동결보호제로 이용되었다. 결정들은 액화 질소에 급작스럽게 잠수시킴으로써 극저온 온도로 이전되었다.
hu38E4.v1 Fab 및 CD3ε 펩티드 공동-결정에 대한 회절 데이터는 MAR300 CCD 탐지기를 이용하여 Advanced Photon Source 빔 라인 22ID에서 수집되었다. 기록된 회절을 통합시켜, 프로그램 HKL2000을 이용하여 등급화되었다.
상기 구조는 프로그램 Phaser를 이용하여 분자 치환(MR) 방법에 의해 단계화되었다(phased). MR 연구 모델은 HGFA/Fab 복합체 (PDB code: 2R0L)의 결정 구조로부터 유도된 Fab 소단위이다. CD3ε 펩티드는 Fo-Fc 맵 기반 구조로 구축되었다. 상기 구조는 후속적으로 프로그램 REFMAC5 및 PHENIX에 의해 최대 공산 표적 함수, 이방성(anisotropic) 개별 B-인자 정제(refinement) 방법, 그리고 TLS 정제 방법를 이용하여 개선되어, 수렴(convergence)을 이루었다. 데이터 및 정제 통계는 표 3A에 나타낸다.
Figure 112022010139899-pat00009
hu38E4.v1 Fab/CD3ε 펩티드 복합체의 결정 구조는 1.9Å 해상도에서 측정되었다. 상기 구조는 CD3ε 펩티드가 38E4.v1 Fab의 중쇄와 경쇄 사이 틈(cleft) 안 깊이 작은 턴(turn)과 삽입물을 만든 것으로 확인되었다 (도 14b 및 14c). 결합은 상기 펩티드와 Fab 단편 사이 용액 접근가능한 표면 666 Å2를 숨기고, 소수성, 수소 결합 및 이온 상호작용의 복잡한 네트워크에 관련된다 (도 14d). N-말단 피로글루탐산염 (pyroglu) 링은 중쇄 Tyr33에 대항하여 쌓이고, HVR-H1에서 중쇄 His35와 수소 결합을 만든다. HVR-H3에서 잔기 F100b의 덩치가 큰 측쇄는 pyroglu와의 상호작용을 위한 적절한 방향으로 His35를 밀어붙이며, F100b가 알라닌, 작은 측쇄 잔기로 돌연변이될 때, 관찰되는 결합의 상실이 설명된다. 추가로, 알라닌 스캐닝 결과와 일관되게, CDR-L3에서 R96은 pyroglu에서 카르복실 기와의 주요 수소 결합을 만들고, 반면 CDR-H3에서 Y97은 CD3ε 펩티드의 Met7와 함께 수소 결합을 만든다 (도 14e). 흥미로운 것은, CDR-H3의 R99에서 알라닌 치환은 항원 결합에 있어서 극적인 효과를 가지는 한편, 상기 구조에서 CD3ε 펩티드로부터 떨어져 있는 이들 측쇄 점들은 펩티드와의 임의의 상호작용에 관여하지 않은 것으로 드러났다. 대신, R99는 CDR-H3에서 D101과의 수소 결합 및 버니어 잔기, LC Y49에 추가 영향을 주는 Y100a에 대항한 소수성 패킹을 포함한 몇 가지 잔기와의 광범위한 접촉을 만든다(도 14f). 이들 상호작용은 CD3ε 펩티드 결합이 가능하도록 중쇄와 경쇄의 중요한 중심 틈을 준비함으로써, 38E4.v1 Fab에서 CDR 루프의 지지 및 전반적인 배열에 중요한 것 같다.
도 14g는 CD3ε 펩티드로부터 5 Å이내에 있었던 것으로 측정된 38E4.v1 Fab의 모든 잔기를 확인한다. 이들 항원 접촉 잔기들은 hu38E4.v1과 hu40G5c 간에 동일하지만, 단 예외적으로 hu38E4.v1의 잔기 G96는 hu40G5에서 세린 잔기 (S96)이었다(도 14h 참고, 이 도면은 hu38E4.v1의 접촉 잔기 G96의 위치를 나타낸다).
항-CD3 (38E4.v1)과 CD3εγ 펩티드 간의 접촉은 알라닌 스캐닝에 근거하여 산출되었다. 38E4v1 항-CD3에 의해 인지되는 에티토프는 하기 표 3B에서 제공된 바와 같이, 3.5 옹스트롬 또는 이보다 더 짧은 거리의 접촉이다. 이 분석으로부터, CD3 에피토프 Gln1 (PCA1, 피로글루타민산), Asp2, Glu6, 및 Met7는 CD3 항체의 경쇄 및 중쇄 가변적 영역의 파라토프들과 중요한 접촉 형성 잔기들이라는 것이 밝혀졌다.
Figure 112022010139899-pat00010
Figure 112022010139899-pat00011
2. SP34v52 Fab
SP34v52 Fab는 0.25 M NaCl, 25 mM MES pH 5.5에 10 mg/mL으로 용해되었다. 초기 결정화 스크리닝은 시팅 드롭 증기 확산 형태의 침전물들의 성긴 매트릭스(PEGII, Qiagen) 스크린으로 실행되었다. 결정화 히트(hit)는 0.2M CaCl2, 0.1M HEPES pH 7.5, 및 30% w/v PEG 4000을 함유하는 저장기의 드롭(drop) 안에서 발견되었다. 최적화된 결정들은 2 μL 단백질 및 20-23% w/v PEG 3350, 0.1M HEPES pH 7.2, 0.1M CaCl2를 함유하는 2 μL의 저장 용액의 혼합물로부터 성장하였다. 행잉 드롭(Hanging drop) 증기 확산 방법이 이용되었고, 최종 결정화 드롭은 18 ℃에서 항온처리되었다.
SP34v52 Fab의 회절 데이터는 PILATUS 탐지기를 이용하여 Stanford Synchrotron Light Source 빔 라인 12-2에서 수집되었다. 기록된 회절은 프로그램 XDS을 이용하여 통합되었고, 프로그램 SCALA을 이용하여 등급화되었다. 상기 구조는 프로그램 Phaser를 이용하여 분자 치환(MR) 방법에 의해 단계화되었다(phased). MR 연구 모델은 HGFA/Fab 복합체 (PDB 코드: 2R0L)의 결정 구조로부터 유도된 Fab 소단위이다. CD3ε 펩티드는 Fo-Fc 맵 기반 구조로 구축되었다. 상기 구조는 후속적으로 프로그램 REFMAC5 및 PHENIX에 의해 최대 공산 표적 함수, 이방성(anisotropic) 개별 B-인자 정제(refinement) 방법, 그리고 TLS 정제 방법를 이용하여 개선되어, 수렴(convergence)을 이루었다. 데이터 및 정제 통계는 표 4에 나타낸다.
Figure 112022010139899-pat00012
도 14i -14l에서, hu38E4.v1 및 SP34v52 Fabs의 결정 구조들은 동일한 방향에서 비교되었다. CD3ε 펩티드를 hu38E4.v1와 동일한 방량으로 SP34v52 Fab 상에 겹쳐놓았을 때, 이 펩티드와 SP34v52의 명백한 충돌이 관찰되었다 (도 14l). hu38E4.v1 또는 hu40G5c에 존재하지 않았던 HVR-H2 잔기 R50와 SP34v52의 R52는 SP34v52에 의한 CD3 결합에 중요한 것으로 밝혀졌다 (도 14l). 이들 데이터에서 hu38E4.v1과 hu40G5c는 SP34v52와는 완전히 다른 방식으로 CD3에 결합한다는 것이 설명된다.
CD3εγ의 N-말단 펩티드와 복합된 hu38E4.v1의 결정 구조는 도 14m 및 14n에서 설명된다. 도 14m은 CD3 εγ의 6번째 잔기와의 접촉에 관련된 주요 분자간 상호작용을 확대한 것을 제공한다. 축소한 영상에서, 도 14n은 Fab/CD3 펩티드 복합체의 공간 채움 모델을 나타내는데, 여기에서 5번째 잔기는 상호작용 부위로부터 완전히 멀어져 있다. 보이는 바와 같이, 6번째 잔기는 Fab와의 상호작용에 관련되며, 활성 부위 안으로 가리키고 있다.
실시예 2. T-세포 의존적 이중특이적 (TDB) 항체들의 생성 및 선별
종양 세포들을 일소시키는데 있어서 T 세포의 높은 세포독성 전위를 활용하는 한 가지 방법은 T-세포 의존성 이중특이적 (TDB) 항체를 이용하는 것이었다. 분자들 이를 테면 CD19/CD3-이중특이적 BiTE 항체, B 세포를 표적으로 하는 블리나투모마브를 이용한 희망을 갖게하는 임상 반응들이 보고되었다. 그러나, 많은 보고된 이중특이적 항체 양식의 치료요법적 전망은 좋지 않는 약물운동성 (PK), 독성, 및/또는 생산 문제들이 포함된 책임들에 의해 제한되어왔었다. 따라서, 우리는 구멍에 맞는 손잡이(knob-into-hole) 형태로 전장 항체로 생산된, 항-CD3 그리고 항-종양 항원 (예로써, 항-CD20, 항-FcRH5, 항- HER2, 항-LYPD1, 항-LY6E, 항-LY6G6D, 항-PMEL17, 항-CD19, 항-CD22, 항-CD33, 항-CD79A, 항-CD79B, 항-EDAR, 항-GFRA1, 항-MRP4, 항-RET, 항-Steap1, 항-TenB2) 아암들의 다양한 조합을 가진 항-CD3 TDB 항체를 최소로 만들었고, 특징화하였다. 예상치않게, 항-CD3과 항-종양 항원 아암들의 특정 조합(쌍)으로 다른 TDBs보다 유리한 활성을 나타내는 TFBs가 만들어진다는 것을 알았다.
TDB 항체는 이미 설명된 바와 같이, 인간 IgG1 처럼 구멍에 맞는 손잡이 형태의 전장 항체로 생성되었다 (Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). 대장균(E. coli) 또는 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포들에서 절반 항체들이 발현되었고, 단백질 A-친화력 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그리고 이미 설명된 바와 같이, 적절한 절반 항체 쌍들은 시험관내에서 어닐되었다 (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). TDB 항체 생산이 CHO 세포들 안에서 실행된다면, 상기 항체는예를 들면, 잔기 N297 (예로써, N297G)에서 비당쇄화 돌연변이를 포함할 수 있고, TDB 항체는 효과인자-덜한 변이체이며, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC)를 개시할 수 없다. 도 15는 CD3/CD20 TDB 생산의 도식으로 나타낸 개요를 보여준다.
어닐링 후, CD3/CD20 TDBs는 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의해 정제되었고, 그리고 분석학적 겔 여과, 질량 분광분석, 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 특징화되었다. 정제된 항체는 겔 여과에서 단일 피크 (신호의 >99%)로 이동하였고, 응집체들은 0.2% 미만이었다. 질량 분광분석에서 동종이량체들은 탐지되지 않았다. CD3/CD20 TDBs의 생성에서 테스트된 항-CD20 아암들은 2H7v16, 2H7v114, 2H7v511, 및 GA101을 포함하였다. CD3/CD20 TDBs의 생성에서 테스트된 항-CD20 아암들은 UCHT1v1, UCHT1v9, UCHT1vM1, 72H6, 13A3, 30A1, 41D9a, SP34v52, 40G5c, 38E4v1-38E4v9, 21B2, 125A1, 및 21A9를 포함하였다. CD3/CD20 TDBs는 CD3에 대한 결합에 대하여 테스트되었고, 뿐만 아니라 시험관내 B 세포 사멸 분석 및 T 세포 활성화 분석에 의해 평가되었다.
A. 결합 친화력
CD3/CD20 TDBs의 각각에 대한 결합 친화력은 상기 항-CD3 항체에서 설명된 바와 같이, Biacore 또는 FACS 분석에 의해 테스트되었다. 간략하게 설명하자면, Biacore 결합 분석의 경우, 인간 CD3εγ은 Biacore의 아민 결합 키트를 이용하여 Biacore Series S CM5 센서 칩 상에 고정되었고, CD3/CD20 TDBs 또는 이의 Fab 변이체들은 이를 통한 흐름 안에 있었다. FACS 결합 분석의 경우, Bjab 세포들 (B 세포 항원들의 경우) 또는 Jurkat 세포들 (CD3 항원의 경우)은 다양한 농도의 TDB 항체와 함께, 4℃에서 30 분 동안 항온처리되었고, 그 다음 세포들은 세척되고, 두번째 항체 (항-huIgG-PE; BD Bioscience)와 함께 또다른 15 분 동안 항온처리된 후, 세포들은 다시 세척되었고, FACS 분석을 위한 준비가 되었다. 도 16은 CD3/CD20 TDBs의 시험관내 FACS 결합 분석 결과를 보여준다. 이들 결과는 항-CD3 항체 아암과 항-종양 항원 아암 (예로써, 항-CD20 아암)의 특정 조합으로 더 우수한 결합 성질을 가진 TDB 항체가 만들어진다는 것을 설명한다. 도 17은 이들 특정 CD3/CD20 TDBs의 단가 및 이가 결합 친화력을 보여준다. 예를 들면, 2H7v16와 항-CD3 아암들 (예로써, UCHT1v9)의 특정 쌍형성으로, CD3/CD20 TDB는 상이한 항-CD20 아암들을 가진 테스트된 다른 CD3/CD20 TDBs와 비교하였을 때, Bjab 세포 및 Jurkat 세포 모두에 기대이상으로 강한 결합을 나타내게 되었다. 2H7v16 항-CD20 아암 및 다양한 항-CD3 아암들을 보유한 다른 CD3/CD20 TDBs의 결합 친화력 또한 테스트되었다 (도 18-24 참고).
B. 시험관내 B 세포 사멸 및 T 세포 활성화 분석
생성된 CD3/CD20 TDBs는 B 세포 사멸 및 T 세포들의 세포독성 효과의 활성화를 지원하는 능력에 대하여 또한 테스트되었다. 이들 분석에 있어서, B 종양 세포주(Bjab)는 ATCC로부터 수득되었으며, PBMCs는 건강한 기증자의 전혈로부터 Ficoll 분리에 의해 단리되었다. 필요하다면, CD4+T 및 CD8+T 세포들은 제조업자의 지시에 따라 Miltenyi 키트를 이용하여 분리되었다. 세포들은 37℃에서, 가습화된 표준 세포 배양 배양기 안에서 10% FBS(Sigma-Aldrich) 보충된 RPMI1640에서 배양되었다. Bjab 세포 사멸 분석의 경우, 20,000개 Bjab 세포들은 다양한 농도의 TDB 항체 존재하에서 분석된 표시된 비율로써, huPBMCs 또는 정제된 T 세포들과 같이 작동 세포들과 함께 분석에서 표시된 시간 동안 항온처리되었다. 내생적 B 세포 사멸 분석을 위하여, 200,000개의 huPBMCs는 다양한 농도의 TDB 항체와 함께 분석에서 표시된 시간 동안 항온처리되었다. 각 분석 종료시, 살아있는 B 세포들은 FACS에 의해 PI-CD19+ 또는 PI-CD20+ B 세포들로써 게이트아웃되며, 절대적인 세포 카운트는 대부 카운트 대조로써 반응 혼합물에 추가된 FITC 비드로 얻었다. 세포 사멸 %는 비-TDB 처리된 대조에 근거하여 산출되었다. 활성화된 T 세포들은 CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 탐지되었다.
CD3 및 제 2 생물학적 분자 (이 경우에서는 CD20)에대한 이중특이성을 가진 생성된 TDB 항체의 가변적 효과는 높은 효과를 보유한 예시적인 TDB의 생성에서 이들 항체 아암들의 임계적이며, 예상치 못한 기여를 기록한다 (도 25-49 참고).
실시예 3. 예시적인 CD3/CD20 TDBs (CD20 TDBs)의 특징화
우리는 상기에서 설명된 예시적인 CD3/CD20 TDBs (CD20 TDBs)중 시험관내 B 세포 사멸 및 T 세포 활성화 분석에서 높은 효과를 보였던 2개를 추가 특징화하였다. 각 TDB 항체의 CD20 아암은 항-CD20 클론 2H7.v16 이었고(도 50), 한편 CD3 아암은 클론 UCHT1v9 (예로써, Zhu et al. Int. J. Cancer. 62: 319-324, 1995) 또는 시아노(cyno) 교차-반응성 클론 40G5c (예로써, 도 51)이었고, 필적할만한 활성을 공유한다.
재료 및 방법들
A. 항체 생산
T-세포 의존성 이중특이적 (TDB) 항체는 이미 설명된 바와 같이, 인간 IgG1 처럼 구멍에 맞는 손잡이 형태의 전장 항체로 생성되었다 (Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). 대장균(E. coli)에서 절반 항체들이 발현되었고, 탈글리코실화되었으며, 단백질 A-친화력 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그리고 이미 설명된 바와 같이, 적절한 절반 항체 쌍들은 시험관내에서 어닐되었다 (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). 어닐링 후, 항체들은 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의해 정제되었고, 그리고 분석학적 겔 여과, 질량 분광분석, 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 특징화되었다. 상기 정제된 항체는 겔 여과에서 단일 피크 (신호의 >99%)로 이동하였고, 탐지가능한 응집체들은 없으며 (도 52a), 질량 분광분석에서 동종이량체들은 탐지되지 않았다 (도 52b).
B. 시험관내 B 세포 사멸 및 T 세포 활성화 분석
B 종양 세포주는 ATCC로부터 수득되었으며, PBMCs는 건강한 기증자의 전혈로부터 Ficoll 분리에 의해 단리되었다. CD4+T 및 CD8+T 세포들은 제조업자의 지시에 따라 Miltenyi 키트를 이용하여 분리되었다. 세포들은 10% FBS(Sigma-Aldrich) 보충된 RPMI1640에서 배양되었다. For B 세포 사멸 분석에서, 살아있는 B 세포들은 FACS에 의해 PI-CD19+ 또는 PI-CD20+ B 세포들로써 게이트아웃되며, 절대적인 세포 카운트는 대부 카운트 대조로써 반응 혼합물에 추가된 FITC 비드로 얻었다. 활성화된 T 세포들은 CD69 및 CD25 표면 발현에 의해 탐지되었다. 세포내 그랜자임 B 유도는 FACS에 의해 탐지되었다. 배지 안에서 퍼포린 농도는 ELISA(eBioscience)에 의해 측정되었다. 모든 항체는 BD Bioscience로부터 구입하였다.
C. 뮤린 모델에서 생체내 효과 연구
인간화된 NSG 및 SCID 마우스는 Jackson Labs에서 구입하였다. 인간 CD20 유전자삽입 마우스 및 인간 CD3 유전자삽입 마우스는 이미 설명된 것과 같이 만들었으며(Gong et al. J. Immunol. 174: 817-826, 2005 및 de la Here et al. J. Exp. Med. 173: 7-17, 1991), 그리고 인간 CD20/CD3 이중 유전자삽입 마우스는 2개의 단일 유전자삽입 마우스의 교배에 의해 만들어졌다. 인간 림프종 마우스 모델은 5 x 106 개의 Bjab-루시페라제 세포 만을 또는 HBSS에서 10 x 106 개의 인간 기증자 PBMCs와 혼합하여 40마리 암컷 마우스의 우측 옆구리 피하에 주사함으로써 만들었다. 마우스는 접종 후 한 시간 뒤 그리고 최초 치료 후 1주일 뒤 비이클 또는 0.5 mg/kg CD20 TDB을 정맥으로 제공받았다. 종양은 최종 치료후 최대 7일까지 주당 1-2 회 측정되었고, 체중은 주당 2회 측정되었다. 체중 감소가 관찰되지 않는 경우, 주어진 동물에서 체중은 더 이상 측정되지 않았다. 체중 감소가 전체 체중의 15% 이상이라면, 영향을 받은 마우스의 체중은 매일 측정되었고, 체중 감소가 20%를 초과하는 경우 안락사되거나(또는 수의사들에게 가져간다). 동물의 건강을 관찰하기 위하여 연구 동안 주당 2회씩 임상 관찰이 실행되었고; 종양 크기 또는 상태가 동물의 건강 또는 활동을 간섭하는 경우 이 동물은 안락사되었다. 그렇지 않으면, 동물은 치료 후 6개월째, 또는 종양이 궤양화되거나 또는 2500 mm3를 초과한다면 안락사되었다.
환자로부터-유도된 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 마우스 모델은 이미 설명된 바와 같이 생성되었다 (Bagnara et al. Blood. 117: 5463-5472, 2011). 간략하게 설명하자면, 5 x 105개의 활성화된 T 세포들은 CLL PBMCs로부터 정제되었고, NSG 마우스의 후면-안와(retro-orbitally)로 주사되었다. T 세포 접목 후, 2 x 107 개의 CLL PBMCs는 후면-안와로 주사되었다. 14 일 후, 이식된 B 세포 및 T 세포의 순환은 FACS 분석에 의해 확인되었다. 성공적으로 접목된 동물은 후속적으로 TDB 항체를 꼬리 정맥 주사에 의해 정맥으로 투여되어, 처리되었다. 동물은 치료 후 6 일 또는 14 일에 안락사되었다. 동물은 마취하에, 또는 CO2 안락사 후 헤파린처리된 주사기를 통하여 심장 말단 구멍을 통하여 헤파린 처리된 피펫을 이용하여 후면-안와 동의 구멍을 통하여 전혈이 수거되었고, 바로 헤파린 처리된 튜브로 옮겨졌다. CO2 안락사 후 비장이 수거되었다. 모둔 연구에서, 동물의 건강을 관찰하기 위하여 연구 동안 주당 2회씩 임싱 관찰이 실행되었다. 동물의 체중은 주당 최소 1회 측정되었다. PBMCs는 적혈액 세포 용해 후 단리되었고, B 세포들 (muCD45+CD19+) 및 T 세포들 (muCD90.2+CD4+, 또는 muCD90.2+CD8+)의 경우 FACS에 의해 분석되었다. 이용된 모든 항체는 BD Biosciences 또는 eBiosciences로부터 구입하였다.
D. 시노몰구스 원숭이에서 PKPD 연구
모든 시노몰구스 원숭이 연구에서 목적이 부합되는 종(purpose bred), 순수한(naive), 중국 원산 시노몰구스 원숭이들이 이용되었다. 단일 투여분량 PKPD 연구에서, 3마리 수컷 시노몰구스 원숭이에게 단일 지연 회분(slow bolus) IV 투여분량의 1mg/kg의 CD20 TDB가 투여되었고; 반복 투여분량 연구에서, 4 마리의 시노몰구스 원숭이에게 총 4회 투여 분량으로 주당 1회 IV 지연 회분 투여분량의 1mg/kg의 CD20 TDB가 투여되었다. FACS에 의한 B 세포 및 T 세포 카운트를 위하여 선택된 시점에서 전혈 또는 조직이 수거되었다. 혈청이 수거되었고, 각 혈청 시료에서 테스트 물품의 양을 결정하기 위하여 ELISA를 이용하여 분석될 때까지 -70C에 보관되었다. WinNonlin 소프트웨어 (Pharsight; Mountain View, CA)를 이용한 약물운동성 (PK) 매개변수를 예측하기 위하여 각 동물의 혈청 농도-시간 프로파일이 이용되었다.
통상적인 항체 PK 성질을 가진, 전장의, 인간화된 IgG로 생성된 고품질의 CD20 TDB
항원 동일성, 세포외 도메인의 크기, 그리고 막으로부터 에피토프의 거리가 포함된 B-세포 표적화 TDB 효능에 영향을 줄수 있는 표적화 성질들을 조사하기 위하여, CD3ε, CD19, CD20, CD22, CD79a, 및 CD79b에서 40개의 상이한 TDBs 표적화 에피토프를 만들었다. 대표적인 결과는 도 56i에 나타낸다. 가장 강력한 TDBs는 작은 세포외 도메인 (ECDs)과 표적 세포 막에 근접한 에피토프들을 가진 암 표적 항원들을 표적으로 하는 것들이라는 것을 우리는 알았다. 최고 표적들중에 자가 T 세포들에 의해 정상적인 기증 B 세포들의 사멸을 위하여 10 ng/ml 또는 67 pM의 능력을 가진 CD20, CD79a, 및 CD79b들이 있다.
항-CD20/CD3 TDB (CD20-TDB)는 본 명세서에서 이들 B-세포 표적화 TDBs의 약리 활성을 보여주는 개념 분자의 증명으로써 설명된다. CD20 TDBs는 동종이량체들 및 응집체들이 없고, 박테리아로부터 천연 항체 구조를 가진 전장의, 완전히 인간화된 IgGs로 생산되었다 (도 52). 비-결합 종인 렛에서 CD20 TDB의 약물운동성 (PK) 성질은 약 7 일의 반감기를 갖는 다른 인간 IgG 항체의 것을 닮는다 (도 53).
CD20 TDB에 의한 B 세포 사멸은 그랜자임-퍼포린 경로를 통한 T-세포 의존성이었다.
세포 증식성 장애, 이를 테면 CD20+ B 세포 악성종양의 전위 치료요법으로써 CD20 TDB를 평가하기 위하여, 우리는 T 세포-모집 이중특이적 항체로써 이의 작용 기전을 먼저 조사하였다. 전통적 단일클론 항체 치료의 주요 작용 기전인 ADCC 활성과는 구별되게, CD20 TDB는 이의 활성을 위하여 Fc 영역을 요구하지 않는다. CD20 TDB의 F(ab')2 부분은 B 세포 사멸에서 전장 IgG CD20 TDB로써 동일한 효능을 유지하였다(도 54a). CD20 TDB는 활성을 위하여 표적 발현, T 세포들, 그리고 항체를 요구하는, 조건적 항진제다. CD3+ T 세포가 결손된 PBMCs에서 B 세포 사멸이 탐지되지 않았기 때문에, CD20 TDB의 B 세포 사멸 활성은 T 세포-의존성이다(도 54b). CD20 발현이 없으면, 활성화된 T 세포들이 없기 때문에, T 세포 활성화를 위하여 표적 발현이 요구된다 (도 54c). T 세포들에서 CD69 및 CD25 모두의 유도에 의해 측정된 바에 따르는 CD20 TDB는 CD4+ 및 CD8+T 세포를 모두 활성화시킬 수 있다 (도 54d). 효과인자로써 T 세포들에 의해 필적가능한 B 세포 사멸이 획득될 수 있으며, 한편 CD8+T 세포들은 이들 CD8+T 세포들이 동일한 수의 CD4+ T 세포들보다 더 많은 수준의 세포 사멸을 초래하기 때문에 BJAB 세포 사멸에서 더 강력한 것으로 보인다(도 54c). 그러나, 그랜자임 상향조절은 CD8+T 세포들 안에서 더 만연하고(도 54e), 뿐만 아니라 CD8+T 세포들과 연합된 퍼포린과 그랜자임 A 및 B (나타내지 않음)의 더 높은 수준의 방출이 배지에서 ELISA에 의해 탐지되었다 (도 54f). 활성화된 T 세포들은 증식을 할 수 있다 (도 55). 그러나, 전반적인 T 세포 카운트는 아마도 배양 조건들때문에 시험관내 시토킨 보충 없이, CD20 TDB 및 B 세포 존재하에서 24시간 후 유의적으로 증가되지 않았다. 뮤린 모델 및 시노몰구스 원숭이에서의 효과 연구로부터 생체내에서 강한 T-세포 확장이 관찰되었다 (도 58a 및 67c).
B 백혈병/림프종 세포들의 사멸, 그리고 시험관내 자가 B 세포 사멸에서 CD20 TDB 효능
CD20 TDB의 B 세포 사멸 효능은 시험관내에서 12개 이상의 B 백혈병/림프종 세포주들과 함께 또한 테스트되었다. CD20-TDB의 효능을 평가하기 위하여, 광범위한 CD20 발현 수준을 가진 세포를 제시하는 8개 세포주가 선별되었다 (도 56b). 8개의 세포주로 투여분량-반응성 B 세포 사멸 곡선을 보여주며, PBMC는 작동세포로써 건강한 기증자로부터 단리되었다 (도 56a). 중요한 것은, CD20-TDB는 CD20 발현이 없는 SU-DHL1 세포들에 대해서는 활성이 없었다. CD20-TDB의 효능은 유동 세포측정에 의해 탐지된 다양한 수준의 표면 CD20과 어느 정도 관련있었다(56a). 그럼에도 불구하고, CD20 TDB는 투여분량-의존성 방식으로 8개 모든 세포주의 사멸에 효능이 있으며, EC50은 24 시간 분석 동안 0.38 내지 11ng/ml 범위이다. 세포 사멸 정도는 60 내지 90%로 다소 가변적이며, 24 시간 분석에서 최대 1000ng/ml TDB이었다 (도 56c). 일반적으로, 더 높은 항체 농도 또는 연장된 분석 시간에 의해 완전한 B 세포 사멸이 이루어질 수 있다. SU-DHL-1 세포들은 사멸 분석에서 CD20 음성 대조로 포함되었으며, 여기에서 세포 사멸은 관찰되지 않고, 이는 CD20 TDB 활성에서 표적 발현이 요구된다는 것이 설명된다. 본 명세서에서 보여준 Nalm-6 및 SC-1 세포들은 매우 낮은 CD20 표면 발현을 가지기 때문에, CD20 TDB의 활성은 매우 낮은 수준의 표적 발현을 요구하는 것으로 보인다 (도 56b). CD20에 대한 CD20 TDB의 단가 결합 친화력은 부모계 항-CD20의 이가 결합 친화력보다 더 약한데, 스캐차드(scatchard)에 의하면 KD는 54 nM이었다. 이와 함께, CD20 TDB 활성에 요구되는 KD 값 및 CD20 TDB B 세포 사멸 효능, 수용체 점유는 단지 0.1% 미만이다. 상이한 B 세포 항원들을 표적으로 하기 위하여 생성된 TDBs 또한 도 56d에 나타낸 것과 같이, B 세포 사멸 중재에 효과적이며, 여기에서 5개의 상이한 B 세포 항원들을 표적으로 하는, CD20 TDB (TDB A: 2H7v16/UCHT1v9)이 포함된 TDBs는 B 세포의 75% 내지 90%를 죽였다. CD20 TDB는 가변적 CD20 표면 항원 발현을 하는 추가 B 림프종 계통의 사멸을 더 중재할 수 있다 (도 56e).
CD20 TDB는 또한 건강한 기증자의 말초 혈액으로부터 단리된 인간 PBMCs으로 테스트되었을 때, 자가 B 세포 사멸에 매우 효과적이다 (도 56f). 도 56f에 8개의 무작위 기증자에 대한 투여분량-반응성 사멸 곡선, 뿐만 아니라 30가지 기증자에 대한 24시간 분석에서 1000ng/ml 항체와 함께, EC50 및 B 세포 사멸의 크기를 요약한 플롯이 제시된다(도 56g). 테스트된 30개 시료중에서, 24시간 이내 최대 1000ng/ml 항체로, B 세포의 57 내지 96%가 사멸되었고, EC50는 0.43 내지 135ng/ml이며, 중앙 값은 3ng/ml 미만이다. CD20 TDB에 의한 24시간 이내 B 세포 사멸 크기는 항-CD3/항-CD19 scFv 에 의한 B 세포 사멸에 매우 비슷하거나 또는 더 크다(도 56h).
CD20 TDB는 뮤린 모델에서 생체내 B 세포들의 고갈에 효능이 있다.
우리의 테스트에서 CD20 TDB는 뮤린 CD20 및 CD3 항원들을 인지하지 못하기 때문에, 생체내 후속 효과 연구를 위하여 인간 CD3/CD20 이중 유전자삽입 마우스를 생산하기 위하여 인간 CD20 및 인간 CD3 유전자삽입 마우스 (상기에서 설명됨)의 잇점을 취하였다. 도 57a에 나타난 바와 같이, 인간 CD3/CD20 이중 유전자삽입 마우스는 인간 유도된 T 세포와 B 세포를 비교하였을 때, 감지가능한 수준으로 CD19+ B 세포 표면에서 huCD20의 발현에 추가하여, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 표면에서 huCD3ε 를 발현시켰다. 인간 CD20 유전자삽입 마우스에서 오직 리투시마브만이 B 세포들을 고갈시킬 수 있는데, CD20 TDB는 인간 CD3 발현 없이 뮤린 T 세포들에 관여할 수 없기 때문이다 (도 57b). 한편, 인간 CD3/CD20 이중 유전자삽입 마우스에서, CD20 TDB는 huCD3를 발현시키는 뮤린 T 세포에 관여할 수 있고, huCD20을 발현시키는뮤린 B 세포들을 고갈시키는 효능이 있다 (도 57c). 리투시마브, 10mg/kg의 단일 투여 후와 비교하였을 때, CD20 TDB, 0.5mg/kg의 단일 IV 투여후 7일차에 마우스 비장에서 더 적은 B 세포들이 탐지되었기 때문에, CD20 TDB는 생체내 B 세포들의 고갈에 더 효능이 있는 것으로 보인다. 동일한 CD3 아암을 가지며, 한편 HER2에 결합하는 다른 아암도 가진 HER2 TDB는 여기에서 이소타입 대조로 이용되었고, 세포 고갈에서 활성을 보이지 않았다.
인간 CD3/CD20 이중 유전자삽입 마우스에서 B 세포 고갈에 있어서 CD20 TDB의 최저 효과 투여분량을 조사하기 위하여, 마우스는 0.5mg/kg에서 시작하여 0.00005mg/kg로 감소되는 단일 투여 분량의 CD20 TDB로 처리되었다. 혈액에서 B 세포 카운트는 D1 (투여 후 24 시간), D8, 및 D15에서 모니터되었다. 감소된 B 세포 카운트는 D1에 관찰되었고, B 세포 고갈은 CD20 TDB 치료 후 최대 D15까지 지속되었다(도 58a). 혈액에서 B 세포 카운트의 이러한 관찰과 일관되게, 0.5mg/kg의 단일 투여 후 7일차에 마우스 비장에서 거의 완전한 B 세포 고갈이 이루어졌으며, 한편 0.05mg/kg 의 더 낮은 투여분량으로는 부분적으로 비장 B 세포 고갈이 있었고, ED50 투여분량 수준과 비슷하였다 (도 58b). 이중 유전자삽입 마우스를 이용한 시간-일정 연구에서 0.5mg/kg의 단일 투여 치료 후 빠르게는 3일에 비장에서 거의 완전하게 B 세포 고갈이 있었고, D14까지 B 세포의 유의적인 회복 징후는 없는 것으로 나타났다 (도 58a). 도 58c에서 볼 수 있는 것과 같이, CD20 TDB는 이중 유전자삽입 huCD20/huCD3의 주변에서 B 세포 고갈을 중재하는데, 이는 처치 후 빠르게는 2시간 시점에 혈액에서 탐지되며, 처치 후 최대 7일까지 유지되었다. 더욱이, 활성화된 CD8+ 및 CD4+ T 세포들은 CD20 TDB 투여 후 2시간 이내에 혈액에서 탐지가능하며, 그 다음 처치 후 2일까지 감소된다 (도 58d).
더욱이, CD20 TDB는 0.5mg/kg의 단일 IV 투여 후 마우스 비장에서 소포 B 세포들 (FOB)(도 59a 및 도 59c)과 같이 효과적으로 변연대 B 세포들 (MZB)를 고갈시켰다 (도 59a 및 도 59b). 비장 B 세포들은 1일차까지(투여후 24시간) 기전으로부터 ~ 50% 감소되었고, 지속적으로 감소하여 3일차에 바닥에 이르렀고, 연구 동안 유지된 것으로 관찰되었다. 리투시마브를 이용한 기존 보고와는 명시적으로 상이한데, 여기에서 미세환경이 리투시마브 효과에 역할을 하는 것으로 보이며, 이는 생체내에서 리투시마브보다 CD20 TDB의 상이한 작용 방식이 있는 것을 암시한다. 뮤린 T 세포 활성화는 혈액에서 CD20 TDB 처치 후 곧 30분에 항상 관찰되며, 비장에서 처음 24 시간이내 대부분 관찰된다(도 59d 및 59e). T 세포 활성화 후, 세포 증식 결과로 인한 T 세포 카운트의 증가는 대개 D2-D3시점에 관찰되었다 (도 59d 및 59e). CD69+CD8+ 세포들의 수준은 10-30% 범위로 유지되지만, 2일 시점, 대부분의 T 세포들은 더 이상 CD69-양성이 아니었다. 그러나, 활성화 유도된 세포 사멸로 인하여 아마도, T 세포 카운트는 확장 단계이후 감소되는 경향이 있다. T 세포 카운트는 TDB 처치 후 궁극적으로 회복될 것이며, 이는 뮤린 T 세포 재생에서 CD20 TDB 처치의 저해 효과가 없음을 암시한다.
인간화된 NSG 마우스는 뮤린 모델의 B 세포 고갈, 및 반부 투여 세팅에서 CD20 TDB 효능을 더 검증하는데 또한 이용되었다. 도 60a-60d에 나타낸 연구에 등록된 실제 마우스는 말초 혈액에서 35-80 % 인간 CD45+ 세포들을 보유하였고, CD4+, CD8+, 및 CD20+ 세포들은 각각 12-25, 2.1-8.7, 및 32-60 % 이었다 (생존가능한 백혈구 게이트중에서 게이트중에서 보고된 비율). 이 기준 특징의 대표적인 예들은 도 60e에 나타낸다. 이들 마우스로부터 CD3 및 CD20 표적 항원들의 수준은 정상적인 인간 기증자의 것과 비교되었으며, 유의미적으로 상이하지 않은 것으로 밝혀졌다(도 60f). 도 59에 나타낸 바와 같이, 인간화된 NSG 마우스는 CD20 TDB를 0.5mg/kg로 3주 투여분량으로 처리되었다. B 세포들은 혈액내에서 D7 시점에 고갈되었고, D21에는 B 세포가 탐지되지 않았다 (도 60a). D21에 TDB 처리된 마우스의 비장에서 강력한 B 세포 고갈이 또한 관찰되었다 (도 60b). 더욱이, 도 60c에서 볼 수 있는 바와 같이, 인간화된 NSG 마우스를 CD20 TDB로 처리하면 T 세포 증식을 자극시키고, B 세포 고갈로 이어졌다. CD8+T 세포들의 경우, 이들 세포 카운트는 D7 시점에 혈액내에서 최대 10-배 증가되었고, D14 및 D21 시점에서 기저 수준으로 또는 더 낮은 수준으로 복귀되었다 (도 60d). CD4+T 세포들의 경우에도 유사한 경향이 또한 관찰되었다.
CD20 TDB는 시험관내 및 생체내에서 CLL B 세포의 사멸에 효능이 있다.
CLL 환자의 자가 T 세포로 B 백혈병 세포의 사멸에 있어서 CD20 TDB 효능을 또한 테스트하였는데, 여기에서 B 종양 부하는 항상 높지만, 한면 T 세포 카운트는 낮고, T 세포 기능은 잠정적으로 절충될 수 있다 (Riches et al. Semin. Cancer Biol. 20(6): 431-438, 2010). 9명의 CLL 환자의 말초 혈액으로부터 단리된 PBMCs는 1000 ng/mL의 단일 높은 투여분량의 CD20 TDB와 함께 최대 48 시간 동안 항온처리되었다. 도 61a에 나타낸 바와 같이, CD20 TDB는 자가 T 세포들과 함께 CLL B 세포의 사멸에 효능이 있다. 보여진 2개 시료의 경우, B 백혈병 종양 부하는 환자 시료 #1의 PBMCs에서 8.4% CD8+T 세포들에 의해 70%이며, 환자 시료 #2의 경우 4.4% CD8+T 세포들에 의해 80%이다. CD20 TDB는 표적에 대한 효과인자의 매우 낮은 비율 (본 명세서에서 보여준 2개 시료에서 1:8 및 1:18)로 효과적인 B 세포 사멸을 명백하게 얻을 수 있을 것이다. CD20 TDB에 의한 자가 T 세포들에 의한 CLL B 세포들의 사멸은 CD8+T 세포 카운트와 매우 연관되어 있다(도 61b). 우리는 T 세포 함량이 상당히 변화되었다는 것을 알았고(단핵 세포들의 0.4 내지 8%), 그리고 놀라운 것은, 처치전 값과 비교하였을 때, B 세포 세포용해 정도는 T 세포 함량과 매우 관련되어 있다는 것을 관측하였다. 이용가능한 자가 T 세포가 매우 적은 정제된 CD8+T 세포들을 CLL PBMCs에 보충함으로써, B 백혈병 세포들은 T 세포 의존적 방식으로, CD20 TDB에 의해 효과적으로 사멸되었다(도 61c).
CD20 TDB는 마우스에 접목된 CLL 백혈병 세포의 고갈에 또한 효능이 있다 (도 62a). 간략하게 설명하자만, NSG 마우스에게 환자-유도된 자가 활성화된 T 세포들의 이식에 후속적으로 환자 백혈병 세포들이 이식되었고, 그리고 처치는 백혈병 이식편의 확립이 확인된 후 개시된다. 마우스 비장의 대표 실시예의 IHC 착색에서 NSG 마우스에서 B 백혈병 세포와 CLL 환자의 자가 T 세포의 성공적인 이식이 나타났다. 0.1 또는 0.5mg/kg으로 단일 투여분량의 CD20-TDB 처치 후, 소수의 B 세포들이 탐지될 수 있다. 리투시마브 처치에서도 B 세포 고갈이 또한 관찰되지만, 이소타입 대조로써 HER2-TDB의 경우 B 세포 고갈은 탐지되지 않는다. (도 62b).
종양 진행 내용에서, CD20 TDB 처치는 인간 기증자 PBMCs 존재하에서 B-세포 림프종 종양의 성장을 막는데 있어서 효과적이다. 인간 Bjab 세포가 이식된 SCID (심각한 복합 면역 결핍) 마우스에서 접종 후 12일차에 비이클 또는 CD20 TDB 단독으로 처리될 경우, 탐지가능한 종양이 발달되었다. 더욱이, PBMCs 만을 이식하는 경우 종양 성장이 지연되었지만, 이들 마우스에서 접종 후 25일 시점에 탐지가능한 종양이 발달되었따. 따라서, CD20 TDB는 PBMC 작동 세포들 존재하에서 생체내 종양 성장을 막는데 또한 효과적이다 (도 63).
CD20 TDB 효능은 매우 낮은 CD20 발현 수준을 요구한다.
통상적인 항-CD20와 비교하여, CD20 TDB 활성을 위한 항체의 항이한 요구조건 그리고 종양 미세환경에 있을 수 있는 상이한 의존성에 추가하여, CD20 TDB는 효과적인 B 세포 사멸을 위한 더 낮은 항원 발현 수준을 또한 요구하는 것으로 보인다. 높은 CD20 발현 발현 수준을 보유하는 Bjab 세포들의 경우(도 64a), 리투시마브 및 CD20 TDB으로 필적할만한 세포 사멸이 이루어졌다 (도 64b). 그러나, 상당히 감소된 CD20 발현 수준을 갖는(도 64a) Nalm-6, SC-1, 및 OCI-Ly19 세포들은 CD20 TDB에 의해서만 사멸되었으며, 한편, 리투시마브에 의한 세포 사멸은 탐지되지 않았다 (도 64c). 스캐차드 및 BJAB 세포들과 비교된 FACS 결합 데어터에 근거하면(데이터는 나타내지 않음), 이들 CD20-낮은 세포주들의 경우 예상 CD20 복사체 수는 500 미만이다. 추가적으로, CD20에 대한 CD20-TDB의 단가 결합 친화력은 ~50-100 nM이며, 이는 리투시마브의 1-5 nM 친화력보다 상당히 낮다 (둘다 스캐차드를 통하여 측정됨). 이와 함께, CD20-TDB의 효능은 TCR 촉발이 10-100개 분자들의 낮은 수용체 점유만을 요구한다는 개념과 일관된다 (Purbhoo, M.A., et al. Nat Immunol 5:524-530, 2004; Irvine, D.J.,et al. Nature 419:845-849, 2002; Sykulev, Y., et al. Immunity 4:565-571, 1996).
CD20 TDB는 리투시마브 및 스테로이드 존재하에서 활성이 있다.
리투시마브 및 화학요법과의 복합은 임상에서 B 세포 악성종양을 치료하는데 광범위하게 이용되기 때문에, CD20 TDB와 리투시마브가 모두 동일한 항원을 표적으로 하기 때문에, 이 내용에서 CD20 TDB가 어떻게 이용될 수 있는 지를 연구하는 것은 중요하다. 우리는 리투시마브-DANA, 효과인자-적은 리투시마브 변이체 (잔기 265 및 297가 알라닌으로 치환된 것을 함유하는 리투시마브 (US 특허번호 7,332,581 및 8,219,149에서 설명된 DANA 돌연변이))을 이용하는데, 이는 인간 CD20/CD3 이중 유전자삽입 마우스에서 테스트하였을 때, B 세포 사멸 활성 없이 CD20에만 오직 결합한다(도 64d). CD20-TDB 결합과 경쟁하는 이러한 불활성 리투시마브 분자로 정상적인 기증자 B-세포 표적 세포를 사전처리하면, CD20-TDB의 활성을 둔화시키는데 주목할만한 최저 효과를 가졌다. 최대 250μg/ml 농도의 리투시마브-DANA (EC50 투여분량 42ng/ml 수준의 5000-배 과량)에서, 시험관내 투여분량-반응성 곡선에서 단지 중간수준의 변위만이 관찰되었다(EC50에서 7배 미만의 변위, 42 대(versus) 320 ng/ml 놀랍게도, CD20 TDB는 이 설정에서 여전히 활성이 있다. CD20-TDB에 대한 EC50은 리투시마브-DANA의 더 높은 농도에서 최대 ~7-배 증가되었지만, B 세포 사멸 정도는 유의미적으로 변화되지 않는다(도 65a). 이는 CD20 TDB 효능에 매우 낮은 항원 발현 수준, 또는 매우 낮은 수용체 점유가 요구된다는 우리의 기존 발견과 일치한다. 상기 시험관내 관찰은 생체내 CD3/CD20 이중 유전자삽입 마우스에서 개요가 언급되는데, 이 마우스는 2 또는 10 mg/kg의 리투시마브-DANA 단백질로 사전-처치되었으며, 후속적으로 CD20-TDB에 의해 시험감염되었다. 여기에서, 우리는 리투시마브-DANA로 사전-처리된 마우스에서 생체내 B 세포 고갈에 여전히 활성이 있음을 확인한다 (도 66). 이들 결과는 B 세포 악성종양에 대한 전망있는 복합 요법에서 상당한 다능성(versatility)을 나타낸다 .
CD20 TDB는 T 세포 소환(recruiting) 항체이며, 이의 효능은 활성화 T 세포들에 의존적이다. T 세포 면역 반응에 잠정적으로 영향을 줄 수 있는 스테로이드 사전-처치가 CD20 TDB 활성에 영향을 줄 수 있는지를 확인하기 위하여 또한 조사하였다. 시험관에서 CD20 TDB는 고농도의 덱사메타손 존재하에서 B 세포 사멸에 여전히 활성이 있었다(도 65b).
시노몰구스 원숭이에서 CD20+B 세포 악성종양에 대한 잠재적 치료법으로써 CD20 TDB의 전-임상적 확인
CD20 TDB에 대한 파일롯 PKPD 연구가 시노몰구스 원숭이에서 또한 실행되었다. 단일 투여분량 연구에서, 3 마리 동물은 1mg/kg CD20 TDB로 한 차례 정맥으로 처리되었으며, 항체 처치 후 7일에 혈액 (도 67a), 뿐만 아니라 비장 및 림프절 (도 67b 및 67c)에서 완전한 B 세포 고갈이 관찰되었다. 사적(historic) 비이클 대조는 비이클-처리된 동물의 평균 및 표준 편차로 나타낸다 (도 67d). CD8+ T 세포들과 CD4+ T 세포들은 림프구의 %로 산출하였을 때, 대조에 필적되거나, 또는 더 높은 수준이기 때문에, 명시적인 T-세포 손상은 관찰되지 않았다. T 세포 활성화는 투여후 4시간 뒤 혈액에서 탐지되었다. T 세포 손실은 관찰되지 않았고, 처치 후 7일시점에 혈액에서 명시적으로 더 높은 CD8+T 세포 카운트가 탐지되었다 (도 67a).
면역세포들에서 CD20 TDB 처치의 장기적 효과는 4-주 반복 투여분량 연구에 이어 8-주 회복 기간으로 또한 테스트되었다. 1mg/kg의 매주 투여분량으로 처리된 4마리 동물의 혈액에서, 77일에 걸쳐 각 개별 동물에서 B 세포와 T 세포 카운트, 뿐만 아니라 CD20 TDB 혈청 농도가 측정되었고, 플롯되었다(도 68a). 4 마리 동물 모두에서 처치 후 바로 혈액에서 B 세포가 탐지되지 않았고, CD20 TDB 혈청 농도가 100 ng/ml 이상으로 유지되는 한, 되돌아가지는 않았다(동물 4502 대(versus) 동물 4001, 4002, 및 4503). CD8+T 세포 카운트, 뿐만 아니라 다소 적지만 CD4+T 세포의 카운트가 제 1 투여 후 상당히 증가되었고, 그리고 점진적으로 기저값의 25-150% 범위로 되돌아갔다. 이와 함께, CD20 TDB는 T 세포의 면역절충없이 B 세포를 고갈시키는데 매우 활성적이다.
CD20 TDB의 PK 성질은 도 68b에서 요약되어 있고, CD20 TDB 혈청 농도는 두 연구에서 측정되었다. 반복-투여분량 연구에서 나타난 바와 같이, CD20 TDB는 제 1 투여 동안 (D0-D7) 내내 약 17ml/day/kg에서 양호한 노출을 유지하였다. 표적 매개된 제거는 CL 값이 4번째 투여(D21-28) 동안 약 6ml/day/kg 으로 감소되었기 때문에, 제 1 투여 동안(D0-D7) 더 높은 것으로 보인다.
동계유전적 종양 모델에서 PD-L1 길항제와 CD20 TDB의 조합
동계유전적 종양 모델에서 PD-L1 길항제와 복합된 CD20 TDB (뮤린 IgG2a 이소타입 항-PD-L1 항체, 25A1과 DANA 돌연변이)의 생체내 효과가 또한 테스트되었다. 이 연구에서, 이들의 세포 표면에서 인간 CD20 및 마우스 PD-L1을 발현시키는 A20-huCD20 마우스 B 림프종 세포들은 동계유전적 종양 모델을 만드는데 이용되었다 (예로써, 도 69a 참고). 이용된 CD20 TDB는 구멍내 손잡이 (K&H) 형태로 생산된 뮤린 IgG2a 이소타입 2H7v16/2C11 TDB이며(예로써, Atwell et al., J Mol Biol., 270:26-35, 1997), 이때 "손잡이(knob)" 아암은 항-CD20 2H7v16이며, "구멍(hole)" 아암은 항-CD3 2C11이다 (Leo et al., Proc Natl Acad Sci USA, 84:1374-8, 1987). 이용된 PD-L1 길항제는 DANA Fc 돌연변이 (잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환; 예로써, US 특허번호 7,332,581 및 8,219,149 참고)를 가진 뮤린 IgG2a 이소타입 항-PD-L1 항체다.
-7일 시점에서, 65 Balb/C 마우스의 우측 한 측 흉선 영역의 피하로 100 μl 의 용적( 200 μl을 초과하지는 않음)의 HBSS에서 2.5 백만 A20pRK-CD20-GFP 세포를 접종하였다. 상기 마우스의 종양이 성장되도록 허용하였다. 상기 마우스의 체중을 측정하고, 종양이 대략적으로 100-200 mm3 의 평균 용적에 이를 때까지 (대략적으로 접종 후 7 일) 주당 1-2회 측정하였다. 상기 동물은 그 다음 다음의 4가지 치료 군으로 나뉘었다: 그룹 1: 2.5 백만 A20/CD20, 비이클, qwx3, IV, n=9; 그룹 2: 2.5 백만 A20/CD20, 항-CD20xCD3 K&H TDB (2H7v16-2C11 뮤린 IgG2), 0.5 mg/kg, qwx3, IV, n=9; 그룹 3: 　2.5 백만 A20/CD20, aPDL1 (25A1, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP, n=9; 그리고 그룹 4: 2.5 백만 A20/CD20, aPDL1 (25A1, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP + 항-CD20xCD3 K&H TDB (2H7-2C11 뮤린 IgG2), 0.5 mg/kg, qwx3, IV, n=9. 상이한 종양 용적으로 인하여 상기 치료 집단중 하나에 소집되지 못한 마우스는 안락사시켰다. 처치는 0일자에 시작되었고, 모든 항체 투여는 상기에서 설명된 바와 같이 100 ml의 용적으로 정맥으로 실행되었다.
주당 1-2회 종양이 측정되었다. 최종 치료 후 최대 7일까지 주당 2 회 체중이 측정되었다. 체중 감소가 관찰되지 않는 경우, 체중은 더 이상 측정되지 않았다. 체중 감소가 전체 체중의 15% 이상이라면, 영향을 받은 마우스의 체중은 매일 측정되었고, 체중 감소가 20% 또는 이보다 더 큰 경우 안락사되었다. 전체 연구 동안, 동물의 건강을 관찰하기 위하여 주당 2회씩 임상 관찰이 실행되었고; 종양 크기 또는 상태가 동물의 건강 또는 활동을 간섭하는 경우 이 동물은 안락사되었다.
도 69b에 나타낸 바와 같이, 항-PD-L1 항체와 CD20 TDB의 복합 요법(그룹 4)은 CD20 TDB, 항-PD-L1 항체, 또는 비이클 단독으로 처치한 경우와 비교하였을 때, 종양 성장 저해에 있어서 예상치않은 공조 효과를 나타내었다.
동계유전적 종양 모델에서 PD-1 길항제와 CD20 TDB의 조합
추가적으로, A20/huCD20 동계 B 림프종 마우스 모델에서 PD-1 길항제와 복합된 CD20 TDB (DANA 돌연변이를 갖는, 뮤린 IgG2 이소타입 항-PD1 항체, 8F11)의 생체내 효과가 또한 테스트되었다. 이 연구에서 이용된 CD20 TDB는 뮤린 IgG2a 이소타입 2H7v16/2C11 TDB이었고, 이용된 PD-1 길항제는 DANA Fc 돌연변이를 갖는, 뮤린 IgG2 이소타입 항-PD-1 항체였다.
A20 마우스 B 림프종 세포들은 인간 CD20 및 GFP를 발현시키도록 형질감염되었고, 후속적으로 클론 선별 및 이식을 위한 확장을 위하여 단일 세포 분류되었다. 8-10 주령의 Balb/c 암컷 마우스 (Charles River; Hollister, CA)에게 2.5 백만 A20.hCD20-GFP 세포들이 우측 한 측 흉선 영역의 피하로 접종되었다. 종양이 100-200 mm3의 평균 종양 용적에 이르면, 마우스를 소집하여, 무작위로 4개 치료 군중 하나에 배치하였고 (n=9 마우스/집단) 그리고 항체 치료는 다음날 1일에 시작되었다: 그룹 1 (2.5 백만 A20/CD20, 비이클, qwx3, IV); 그룹 2 (2.5 백만 A20/CD20, 항-CD20xCD3 K&H TDB (2H7v16-2C11 뮤린 IgG2), 0.5 mg/kg, qwx3, IV); 그룹 3 (　2.5 백만 A20/CD20, 항-PD1 (8F11, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP); 그리고 그룹 4 (2.5 백만 A20/CD20, 항-PD1 (8F11, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP + 항-CD20xCD3 K&H TDB (2H7v16-2C11 뮤린 IgG2), 0.5 mg/kg, qwx3, IV).
상기 마우스는 3주 동안 비이클 또는 CD20 TDB, 0.5mg/kg 매주 IV로 처치되거나, 및/또는 항-PD-1 항체를 제1 투여 분량으로 10mg/kg IV으로 처리되고, 3주 동안 3회 IP 투여처리되었다. (N=9 마우스/집단)
도 108a 및 108b에 나타낸 바와 같이, 항-PD-1 항체와 CD20 TDB의 복합 요법(그룹 4)은 CD20 TDB, 항-PD-1 항체, 또는 비이클 단독으로 처치한 경우와 비교하였을 때, 종양 성장 저해에 있어서 예상치않은 공조 효과를 나타내었다.
실시예 4. 예시적인 CD3/FcRH5 TDBs (FcRH5 TDBs)의 생성 및 특징화
상이한 세포 표면 항원, FcRH5의 인지에 의한 종양 세포의 근절에 있어서 T 세포의 세포독성 활성을 소집하는 TDB 항체의 능력을 또한 조사하였다. 이를 위하여, 항-CD3 아암과 항-FcRH5 아암을 갖는 이중특이적 항-CD3 항체(FcRH5 TDBs)를 만들었고, 특징화하였다. 상기에서 설명된 바와 같이, FcRH5 TDBs는 이미 설명된 바와 같이, 인간 IgG1 처럼 구멍에 맞는 손잡이 형태의 전장 항체로 생성되었다(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). 대장균(E. coli)에서 절반 항체들이 발현되었고, 단백질 A-친화력 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그리고 이미 설명된 바와 같이, 적절한 절반 항체 쌍들은 시험관내에서 어닐되었다 (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). 어닐링 후, 상기에서 설명된 바와 같이, FcRH5 TDBs는 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의해 정제되었고, 그리고 분석학적 겔 여과, 질량 분광분석, 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 특징화되었다. FcRH5 TDBs의 생산에 이용된 항-FcRH5 아암은 (a) 서열 번호: 268의 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 269의 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 포함하는, 항-FcRH5 항체 1G7의 것이다. FcRH5 TDBs의 생성에 테스트된 항-CD3 아암들은 UCHT1v9, 40G5c, 및 38E4v1을 포함하였다.
특이적 FcRH5 TDBs는 CD8+ T 세포들 에 대한 결합(CD3 결합)에 대하여 테스트되었고, 뿐만 아니라 시험관내 세포독성 분석 및 T 세포 활성화 분석에 의해 활성에 대하여 테스트되었다.
A. 결합 친화력
FcRH5 TDBs의 각각에 대한 결합 친화력은 상기 CD20 TDBs에서 설명된 바와 같이, FACS 분석에 의해 테스트되었다. 간략하게 설명하자면, FACS 결합 분석의 경우, CD8+ T 세포들은 다양한 농도의 FcRH5 TDB 항체와 함께, 4℃에서 30 분 동안 항온처리되었고, 그 다음 세포들은 세척되고, 두번째 항체 (항-huIgG-PE; BD Bioscience)와 함께 또다른 15 분 동안 항온처리된 후, 세포들은 다시 세척되었고, FACS 분석을 위한 준비가 되었다. 도 70은 FcRH5 TDBs의 시험관내 FACS 결합 분석 결과를 보여준다. 이들 결과에서 항-CD3 항체 아암, 38E4v의 특정 조합은 상기 항-FcRH5 아암, 1G7과 쌍을 이루어, 작동 세포들에 대한 더 큰 결합 친화력을 갖는 FcRH5 항체를 야기한다는 것이 설명된다.
B. 시험관내 MOLP-2 표적 세포 사멸 및 T 세포 활성화 분석
생성된 FcRH5 TDBs는 FcRH5-발현시키는 MOLP-2 표적 세포들의 사멸을 지원하고, T 세포들의 세포독성 효과를 활성화시키는 이들의 능력에 대하여 또한 테스트되었다. 시험관내 세포독성은 유동 세포측정기에 의해 모니터되었다. 표적 세포들은 제작자의 프로토콜 (Invitrogen, #C34554)에 따라, CFSE로 라벨되었다. 카르복시플루오레신 숙시니미딜 에스테르 (CFSE)-라벨된 표적 세포들과 인간 PBMC의 정제된 CD8+ T 세포들은 48시간 동안 TDB와 함께, 또는 없이 3:1 비율로 혼합되었다. 상기 세포들은 동일 용적의 PBS + 2% FBS + 1 mM EDTA + 프로피디움 요오드 (PI)에 재현탁되었다. 유동 세포측정 분석은 자동화된 형태로 FACSCalibur에서 실행되었다. 살아있는 표적 세포들의 수는 CFSE+/PI 음성 세포들 상에서 게이팅에 의해 카운트되었다. 세포독성의 백분율은 다음과 같이 산출되었다: % 세포독성 (TDB와 함께, 또는 없이, 살아있는 표적 세포 수 - TDB와 함께, 살아있는 표적 세포 수) / (TDB와 함께, 또는 없이, 살아있는 표적 세포 수 ) x 100. 71a 및 71b에서 나타낸 것과 같이, 이들의 항-CD3 아암으로 UCHT1v9 또는 38E4v1을 갖는 FcRH5 TDBs는 이의 항-CD3 아암으로써 40G5c를 갖는 FcRH5 TDB와 비교하여, 강력한 시험관내 MOLP-2 표적 세포 사멸을 보여주었다.
T 세포 활성화 분석에 대하여 테스트될 때, 도 72a-72d에서는 이들의 항-CD3 아암으로 UCHT1v9 또는 38E4v1을 갖는 FcRH5 TDBs는 이의 항-CD3 아암으로써 40G5c를 갖는 FcRH5 TDB와 비교하여 시험관내에서 강한 T 세포 활성을 유도할 수 있었다는 것을 보여준다. 이들 분석에서, 표적 세포들과 정제된 CD8+ T 세포들은 TDB 존재 또는 부재하에 혼합되고, T 세포 활성화는 유동 세포측정에 의해 분석되었다. 항온처리 종료시, 세포들은 CD8-FITC (BD Bioscience, 555634) CD69-PE (BD Bioscience, 555531) 및 CD107a-Alexa-Fluor647 (eBioscience, 51-1079)으로 착색되었다. 대안으로, CD8-FITC 및 CD69-PE로 표면 착색된 후, 세포들은 Cytofix/CytoPerm 용액 (BD Bioscience, 554722)으로 고정되고, 투과화되었으며, 그리고 항-그랜자임 B-Alexa-Fluor647 (BD Bioscience, 560212)로 세포내 착색되었다. T 세포 활성화는 CD8+CD69+, CD8+CD107a+, 및 CD8+CD69+그랜자임B+ 세포들의 백분율로 평가되었다.
실시예 5. 예시적인 CD3/HER2 TDBs (HER2 TDBs)의 생성 및 특징화
상이한 세포 표면 항원, HER2의 인지에 의한 종양 세포의 근절에 있어서 T 세포의 세포독성 활성을 소집하는 TDB 항체의 능력을 또한 조사하였다. 이를 위하여, 항-CD3 아암과 항-HER2 아암을 갖는 이중특이적 항-CD3 항체(HER2 TDBs)를 만들었고, 특징화하였다. 상기에서 설명된 바와 같이, HER2 TDBs는 이미 설명된 바와 같이, 인간 IgG1 처럼 구멍에 맞는 손잡이 형태의 전장 항체로 생성되었다(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). 대장균(E. coli) 또는 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포들에서 절반 항체들이 발현되었고, 단백질 A-친화력 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그리고 이미 설명된 바와 같이, 적절한 절반 항체 쌍들은 시험관내에서 어닐되었다 (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). TDB 항체 생산이 CHO 세포들 안에서 실행된다면, 상기 항체는 예를 들면, 잔기 N297 (예로써, N297G)에서 비당쇄화 돌연변이를 포함하였고, TDB 항체는 효과인자-덜한 변이체이며, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC)를 개시할 수 없다. 어닐링 후, 상기에서 설명된 바와 같이, HER2 TDBs는 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의해 정제되었고, 그리고 분석학적 겔 여과, 질량 분광분석, 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 특징화되었다. HER2 TDBs의 생산에 이용된 하나의 항-HER2 아암은 (a) 서열 번호: 270의 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 271의 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 포함하는, 항-HER2 항체 hu4D5의 것이다. HER2의 세포외 도메인 (ECD)의 상이한 영역들을 표적으로 하는 추가적인 HER2 TDBs들이 생성되었다. 항-HER2 항체, 2C4는 (a) 서열 번호: 593의 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 594의 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 포함하는, 항-Her2 아암으로 이용되었다. 항-HER2 아암으로 이용된 또다른 항-HER2 항체, 2C4는 (a) 서열 번호: 595의 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 596의 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 포함하는, 항-HER2 항체, 7C2의 것이었다. HER2 TDBs의 생산에 이용된 기타 항-HER2 아암들에는 hu4D5 친화력 변이체들, hu4D5.91A 및 hu4D5.Y100A (US 7,435,797에서 설명됨)가 포함되었다.
특이적 HER2 TDBs는 CD8+ T 세포들에 대한 결합(CD3 결합) 및 에 SKBR3 세포에 대한 결합 (Her2 결합)에 대하여 테스트되었고, 뿐만 아니라 시험관내 세포독성 분석 및 T 세포 활성화 분석에 의해 활성에 대하여 테스트되었다.
A. 결합 친화력
HER2 TDBs의 각각에 대한 결합 친화력은 상기 CD20 TDBs에서 설명된 바와 같이, FACS 분석에 의해 테스트되었다. 간략하게 설명하자면, FACS 결합 분석의 경우, Jurkat 세포 (CD3 항원의 경우), 인간 CD8+ 세포 (CD3 항원의 경우), 또는 SKBR3 (Her2 항원의 경우)은 다양한 농도의 HER2 TDB 항체와 함께, 4℃에서 30 분 동안 항온처리되었고, 그 다음 세포들은 세척되고, 2차 항체 (항-huIgG-PE, BD Bioscience) 또는 항-huIgG-AlexaFluor647, Southern Biotech)와 함께 또다른 15 분 동안 항온처리된 후, 세포들은 다시 세척되었고, FACS 분석을 위한 준비가 되었다. 형광의 geo 평균은 유동 세포측정을 통하여 판독되었다. 도 73, 76a, 78a-78c, 79a, 및 80a-80b는 HER2 TDBs의 시험관내 FACS 결합 분석 결과를 보여준다. HER2의 상이한 영역에 결합하는 다중 HER2 아암들은 CD3ε의 다양한 영역에 결합하는 다중 CD3 아암들과 복합되어, 각 복합의 결합 성질들을 특징화하기 위하여 테스트되었다. 도 76a는 HER2 ECD 및 CD3ε의 결정 구조를 제공하는데, 각각에 대하여 상이한 HER2 및 CD3 아암들기 결합하는 영역들은 강조되어 있다. hu4D5 HER2 항체는 트라스투주마브로 알려져 있으며, 세포의 막에 가장 근접한 단백질 영역인 HER2의 도메인 IV에 있는 에피토프에 결합한다. 재조합 인간화된 단일클론 항체 2C4 (rhuMAb 2C4) 또한 페르투주마브로 공지되어 있으며, hu4D5가 결합하는 곳으로부터 50 옹스트롬 떨어져 있는 HER2의 도메인 II에 있는 에피토프에 결합한다. 페르투주마브 (PERJETA®, Genentech, Inc, South San Francisco)는 HER 이량체화 저해제들 (HDI)로 알려진 새로운 부류의 물질에서 첫번째를 나타내며, 다른 HER 수용체들 (이를 테면 EGFR/HER1, HER2, HER3 및 HER4)와 이종이량체 또는 동종이량체를 형성하는 HER2의 능력을 저해하는 기능을 한다 (Harari and Yarden. Oncogene 19:6102-6114, 2000; Yarden and Sliwkowski. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:127-137, 2001; Sliwkowski. Nat. Struct. Biol. 10:158-159, 2003; Cho et al. Nature 421:756-60, 2003; 그리고 Malik et al. Pro. Am. Soc. Cancer Res. 44:176-177, 2003). 항-HER2 뮤린 항체 7C2는 hu4D5에 의해 결합된 HER2 영역으로부터 100 옹스트롬 떨어져 있는 HER2의 도메인 I의 에피토프에 결합한다 (PCT 공개 번호. WO 98/17797)(도 76a).
추가적으로, HER2 TDB의 결합 친화력은 다중 항-CD3 아암들과 함께 테스트되었다. 주어진 항-HER2 아암들중 하나는 높은 친화력 인간 CD3 표적화 아암들, 이를 테면 SP34 및 38E4v1과 복합되었다. 기타 HER2 TDB 복합에는 저친화력 인간 CD3 표적화 아암들 40G5c 또는 2C11의 뮤린 CD3 표적화 아암이 포함된다. 본 명세서에서 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) 또는 HER2 TDB로 명명되는 항-CD3 아암에 대한 UCHT1v9 및 항-HER2 아암에 대한 hu4D5는 경쟁적 스캐차드(Scatchard) 분석 (Ramirez-Carrozzi et al. Nature Immunology. 12: 1159-1166, 2011)에서 항-HER2 항체, 트라스투주마브, 및 트라스투주마브-Fab 단편들과 비교되었다. 이 분석에서, 125I-트라스투주마브 Fab와 트라스투주마브, 트라스투주마브-Fab, 또는 이중특이적 HER2 TDB의 경쟁 결합에 의해 SKBR-3에 대한 결합이 측정되었다. 도 74a는 HER2 TDB의 시험관내 경쟁적 스캐차드 분석 결과를 나타낸다.
B. 시험관내 SKBR3 및 MCF7 표적 세포 사멸 그리고 T 세포 활성화 분석
높은 친화력 38E4v1 또는 저친화력 40G5c 항-CD3 아암과 3가지 항-HER2 아암들 (hu4D5, 2C4, 및 7C2)중 하나의 HER2 TDB 복합은 HER2-발현시키는 SKBR3 또는 MCF7 세포들의 표적 세포 사멸을 중재하는 능력에 대하여 시험관내에서 테스트되었다 (도 77). 항-CD3 아암을 가진 hu4D5 TDBs의 시험관내 활성은 이들의 EC50에 의해 측정된 최대 SKBR3 및 MCF7 세포 사멸 중재에 있어서 2C4 및 7C2 TDBs보다 더 효과적이라는 것이 증명되었다(도 78). 이 사멸 활성은 이용된 CD3 아암에 또한 의존적이었다. 상기 항-HER2 hu4D5, 2C4, 또는 7C2 아암중 임의의 하나와 항-CD3 아암 38E4v1의 복합은 40G5c HER2 TDB 복합 보다 더 효과적이었다 (도 79). 6가지 HER2 TDB 복합의 추가 테스트에서, 이들의 표적 세포 사멸 활성은 표적 세포들 안에서 HER2 발현의 수준에 의존적이지 않는 것으로 나타났다. 도 80에서 HER2 TDBs는 HER2를 적게 발현시키는 MCF7 표적 세포들보다 HER2를 많이 발현시키는 SKBR3 표적 세포에 대하여 선택성이 아니었다는 것을 보여준다. 대신 HER2 TDB의 활성은 HER2에 대한 항-HER2 아암의 친화력에 의존적이었다 (도 81). 낮은 HER2 친화력 TDBs는 HER2를 적게 발현시키는 MCF7 세포들에서 활성을 유지하였지만, HER2 증폭된 SKBR3 세포들을 선택적으로 사멸시킬 수는 없었다 (도 82).
HER2 TDBs는 이들의 각 HER2 에피토프에 대한 항-HER2 아암의 특이성에 대하여 또한 분석되었다. 농도를 증가시키면서 트라스투주마브 (hu4D5)와 복합될 때, hu4D5-40G5c HER2-TDB의 사멸 활성은 제한되었다. 그러나, 트라스투주마브의 효과는 hu4D5 TDB와 hu4D5 항체의 복합에 의해 영향을 받지 않는다 (도 83). 대조적으로, 2C4-40G5c 또는 7C2 38E4v1에 의해 중개된 표적 세포 사멸은 차례로 이가 단일특이적 항체 페르투주마브 (2C4) 또는 7C2의 공동-투여에 의해 차단되었다(도 83). 추가 항-HER2 아암들이 다중 친화력 분석에서 테스트되었을 때, 모든 클론은 트라스투주마브 또는 페르투주마브와 경쟁하는 높은 또는 중간 HER2 TDB 활성을 나타낸다 (도 84). 생체내에서 분석되는 후보 TDBs를 식별하기 위하여, 높은 (38E4v1, 38E4, 및 SP34) 친화력 및 낮은 (40G5c 및 2C11) 친화력 CD3 아암들은 hu4D5, 2C4, 및 7C2 항-HER2 아암들과 복합된 마우스-유도된 인간화된 CD3+ T 세포들에서 시험관내에서 테스트되었다 (도 85-86). 이 분석으로부터, 생체내 추가 특징화를 위하여, 이들의 사멸 활성에 근거하여 3가지 후보 TDBs가 선별되었다: hu4D5-SP34, hu4D5-2C11, 및 2C4-38E4. HER2-발현시키는 종양을 가지고 있는 동물을 hu4D5-2C11 HER2 TDB로 처치하면, 처치 후 빠르면 4시간 안에 상기 종양에서 CD45+ 및 CD8+ 세포들이 증가되었다. 추가 분석 시에, HER2-TDB 처리된 종양은 IFNγ+ 및 PD1+ CD8+ T 세포들의 증가 뿐만 아니라 T 조절 (Treg) 세포들의 존재도 증가된 것으로 드러났다 (도 87b). 종양에서 증가된 면역 침윤물의 탐지는 비이클 대조 처치와 비교하여, HER2-TDB 처리된 동물의 종양 용적 감소와 또한 관련되었다 (도 87a). 도 88a에서, 저친화력 항-CD3 아암, 2C11 또는 높은 친화력 항-CD3 아암, SP34와 복합된 항-HER2 아암 hu4D5는 유전자삽입 HER2 마우스에서 종양 퇴행을 초래하였다. 그러나, 이 반응은 38E4 높은 친화력 항-CD3 아암과 복합된 더 낮은 친화력의 2C4 항-HER2 아암에서는 관찰되지 않았다 (도 88a-88b).
HER2 TDB는 또한 SKBR3 증식을 직접적으로 저해시키는 능력에 대하여 이가 트라스투주마브 및 트라스투주마브-Fab 단편들과 비교되었다. HER2-발현시키는 SKBR3 표적 세포들은 웰당 5×103 개의 세포 밀도로 96-웰 플레이트에 도말시키고, 세포 부착을 위하여 하룻밤 동안 항온처리한 후, 지정된 항체 또는 단편 항체로 처리되었다. 세포 증식/생능력은 처치 6일 후 CELLTITERGLO® 발광 세포 생존력 분석 (Promega, Madison, WI)에 의해 분석되었다. 이 분석 결과는 도 74b에 나타낸다. 추가적으로, NK 세포-매개된 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC)을 유도하는 능력을 측정하기 위하여, 대장균(E. coli)에서 생산된 트라스투주마브, 트라스투주마브 그리고 HER2 TDB와 함께 시험관내 세포독성 분석이 실행되었다 (Jefferis Trends in Pharmacological sciences. 30: 356-362, 2009; Simmons et al. Journal of Immunological Methods. 263: 133-147, 2002). 대장균(E. coli)에서 생산된 항체는 당화되지 않고, 이는 손상된 FcγR 결합을 초래하여, 이는 ADCC를 중재하는데 필요하다. 세포독성 분석은 Junttila et al. (Cancer Research. 70: 4481-4489, 2010)에서와 같이 세포독성 탐지 키트; LDH (Roche, Mannheim, Germany)로 실행되었다. 간략하게 설명하자면, 명시된 항체로 처치 후 4시간 뒤, 젖산 탈수소효소 (LDH) 방출에 의해 용해된 세포들이 탐지되었다. 결과는 도 74c에 나타낸다.
생성된 HER2 TDBs는 HER2-발현시키는 SKBR3 표적 세포들의 사멸을 지원하고, T 세포들의 세포독성 효과를 활성화시키는 이들의 능력에 대하여 또한 테스트되었다. 시험관내 세포독성은 유동 세포측정기에 의해 모니터되었다. 표적 세포들은 제작자의 프로토콜(Invitrogen, #C34554)에 따라, 카르복시플루오레신 숙시니미딜 에스테르 (CFSE)로 라벨되었다. CFSE -라벨된 표적 세포들과 인간 PBMC의 정제된 CD8+ T 세포들은 24시간 동안 TDB와 함께, 또는 없이, 특정 E:T 비율 (도면의 범례에 표시된 바와 같이)로 혼합되었다. 항온처리 종료시, 상기 세포들은 트립신으로 들어올리고, 플레이트로부터 수거되었다. 상기 세포들은 동일 용적의 PBS + 2% FBS + 1 mM EDTA + 프로피디움 요오드 (PI)에 재현탁되었다. 유동 세포측정 분석은 자동화된 형태로 FACSCalibur에서 실행되었다. 살아있는 표적 세포들의 수는 CFSE+/PI 음성 세포들 상에서 게이팅에 의해 카운트되었다. 세포독성의 백분율은 다음과 같이 산출되었다: 세포독성 % (TDB와 함께, 또는 없이, 살아있는 표적 세포 수 - TDB와 함께, 살아있는 표적 세포 수) / (TDB와 함께, 또는 없이, 살아있는 표적 세포 수 ) x 100. 도 75에 나타낸 것과 같이, HER2 TDB는 항-HER2 아암으로 hu4D5 친화력 변이체 91A 또는 Y100A을 갖는 HER2 TDB와 비교하였을 때 강력한 시험관내 SKBR3 표적 세포 사멸을 보여주었다(hu4D5/ UCHT1v9 TDB의 EC50 = 0.1 ng/ml; hu4D5.91A/ UCHT1v9 TDB = 25.5 ng/ml; hu4D5.Y100A/ UCHT1v9 TDB = 측정할 수 없음).
추가적으로, HER2 세포외 도메인 (ECD)에 대한 항-HER2 hu4D5 변이체의 결합 친화력(.4 nM)은 HER2 아암들 2C4 (2.0 nM) 및 7C2 (1.7 nM) 보다 더 높고, 이는 도 76b에 나타낸다. 더욱이, 도 76c에서 hu4D5 HER2-TDB는 2C4 HER2-TDB 및 7C2 HER2-TDB보다 MCF7 표적 세포 사멸의 더 강력한 중재물질임을 보여준다. HER2 TDB에 의해 유도된 사멸 운동성이 추가적으로 분석되었다. 도 94a에서 볼 수 있는 것과 같이, 4-12 시간에 유의미적인 사멸 활성은 탐지되지 않았다. 강력한 사멸은 24시간 시점에서 탐지되었고, 시간 경과에 따라 사멸 활성은 증가되었다. 도 90a - 90c 및 92c에서 볼 수 있는 것과 같이, hu4D5 HER2-TDB의 항-CD3 아암들의 추가 비교로 HER2-발현시키는 SKBR3 세포들의 사멸 중재에 있어서 상이한 클론의 효과가 설명되었다. 특히, 2가지 HER2 TDBs, hu4D5/38E4c 및 hu4D5/40G5c는 놀랍게도 HER2 TDB hu4D5/SP34보다 표적 세포 사멸 조정에 대등하게 효과적이거나 더 나았다 (도 90b 및 90c).
T 세포 활성화 분석에 대하여 테스트될 때, 도 89는 HER2 TDB가 항-HER2 아암으로 hu4D5 친화력 변이체 91A 또는 Y100A를 갖는 HER2 TDB와 비교하였을 때, 시험관내 T 세포 활성을 강력하게 유도할 수 있었다는 것을 보여준다. 분석된 hu4D5 HER2-TDB의 3가지 항-CD3 아암들 (SP34, 38E4c, 및 40G5c)은 도 91a에서 볼 수 있는 것과 같이, 인간 CD8+ T 세포들에서 CD3 항원에 대하여 상이한 결합 친화력을 나타내었다. 그럼에도 불구하고, 3가지 HER2-TDBs는 모두 CD8+ T-세포 활성화를 중재할 수 있었다(도 91b). 도 92d에서는 CD8+ T 세포 활성화를 중재하는 hu4D5 HER2-TDB의 38E4 및 38E4c 항-CD3 아암들의 능력에 대한 추가 분석을 나타낸다. HER2 TDB에 의해 유도된 T 세포 활성화의 운동성이 더 분석되었다. T 세포 활성화 (CD69)의 초기 신호는 HER2 TDB 처치가 개시된 후 4h에 나타났다. 그러나, 24 시간 시점에서 후기 활성화 표지들(세포외 CD107a)도 탐지되었다 (도 94a). 추가적으로, CD8+ 세포들이 HER2 TDB 또는 인간 HER2를 발현시키지 않는 표적 세포들 (BJAB 세포들)과 함께 항온처리될 때, 48시간 후에 T 세포 활성화는 탐지되지 않았다. 세포독성 과립의 방출에 의해 수반되는 표적으로 HER2+ SKBR3 세포들이 이용될 때, 강력한 T 세포 활성화가 보였다 (도 93a).
BT474 표적 세포들의 사멸을 유도하고, T 세포들을 활성화시키는 HER2 TDB의 능력은 적 세포들에 대한 효과인자 CD8+ T 세포의 다음 5가지 비율에 대하여 분석되었다: 1:5, 1:2, 1:1, 3:1, 및 5:1. 이 실험에서 상기 LDH 방출에 의해 측정된 세포독성은 작동 세포 역가에 의해 상당히 감소되었지만; 그러나 E:T 비율이 ≤1:1인 경우에서도, 약한 LDH 신호 및 T 세포의 강력한 활성화가 탐지되었다 (도 94b).
이들 분석에서, 표적 세포들과 정제된 CD8+ T 세포들은 TDB 존재 또는 부재하에 혼합되고, T 세포 활성화는 유동 세포측정에 의해 분석되었다. 항온처리 종료시, 세포들은 CD8-FITC (BD Bioscience, 555634) CD69-PE (BD Bioscience, 555531) 및 CD107a-Alexa-Fluor647 (eBioscience, 51-1079)으로 착색되었다. 임의선택적으로, 세포들은 CD8-FITC 및 CD69-PE로 착색되었고, 여기에서 T 세포 활성화는 CD8+ 세포들에서 CD8+CD69+의 백분율로 평가되었다. 대안으로, CD8-FITC 및 CD69-PE로 표면 착색된 후, 세포들은 Cytofix/CytoPerm 용액 (BD Bioscience, 554722)으로 고정되고, 투과화되었으며, 그리고 항-그랜자임 B-Alexa-Fluor647 (BD Bioscience, 560212)로 세포내 착색되었다. 상기 T 세포 활성화는 CD8+CD107a+ 세포들의 백분율로 평가되었다.
측정된 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5)에 대한 T 세포-매개된 세포독성을 위한 또다른 측정은 과립 세포외배출 분석이다. 도 93b는 제작자의 프로토콜에 따라 ELISA에 의해 성장배지로부터 탐지된 가용성 퍼포린 (Cell Sciences), 그랜자임 A 및 그랜자임 B (eBioscience)에 대한 결과를 나타낸다. 이 분석에서, HER2 TDB와 동일한 CD3-아암을 공유하지만, 무관한 표적 아암, 또는 HER2 TDB (10 ng/ml)을 가진 대조 TDB (10 ng/ml)가 이용되었다. 상기 항체는 SKBR3 표적 세포들과 효과인자 주변 혈액 단핵 세포들 (PBMCs)과 함께 18 시간 동안 개별적으로 항온처리되었으며, 림프구 분리 배지(MP Biomedicals, Solon, OH)를 이용하여 건강한 지원자의 혈액으로부터 분리되었다. 시험관내 세포독성은 상기에서 설명된 바와 같이, LDH 방출에 의해 측정되었다. 일련의 자가사멸성 분석은 HER2 TDB (1 ng/ml), 효과인자 PBMCs, 및 SKBR3 표적 세포들을 이용하여 실행되었다. 처치 24 시간 후, 상당한 HER2 TDB와 함께 발생되는 과립 세포외배출은 카스파제 3/7 활성 (CASPASE-GLO® 3/7 분석, Promega), 자가사멸 (세포 사멸 탐지 ELISAplus 분석, Roche) 및 세포독성의 상승을 유도하였고, 이는 상기에서 설명된 바와 같이 젖산 탈수소효소 (LDH) 방출에 의해 측정되었다(도 93c).
HER2 또는 벡터-형질감염된 3T3 세포들의 사멸을 유도하는 HER2 TDB의 능력은 전술한 LDH 세포독성 분석에 의해 측정되었으며, 여기에서 19 시간 후에 벡터-형질감염된 3T3-세포들의 사멸은 탐지되지 않았고; 대조적으로, HER2 형질감염된 3T3-세포들은 매우 효과적으로 사멸되었다 (도 93d). 상기 사멸 분석은 트라스투주마브 Fab (1μg/ml) 또는 가용성 HER2 세포외 도메인 (HER2 ECD) (1 μg/ml)을 이용하여 HER2 아암 결합이 차단되도록 변형되었으며, 24 시간 후 사멸 활성이 효과적으로 억제되었다(도 93e). 사멸의 T 세포 의존성을 확인하기 위하여, Miltenyi의 CD3+ MicroBeads (#130-050-101)를 이용하여 PBMC로부터 CD3+ 세포들을 고갈시켰다. 도 93f는 HER2 TDB 존재하에 FACS 분석을 통하여 평가하였을 때, 상기 고갈로 19시간 후 표적 세포 사멸 활성이 상실되었음을 보여준다.
HER2 TDB는 T 세포 증식을 유도한다.
HER2 TDB가 T 세포 증식을 유도하는지를 조사하기 위하여, CD8+ T 세포들, 표적 세포들 (SKBR3) 및 0.1 μg/ml HER2 TDB는 함께 배양되었고, 이어서 표적 세포들과 HER2 TDB 부재하에서 T 세포 배양되었다. 세포 분할이 있는 CD8+/PI- 세포들에서 CFSE의 희석물로써 유동 세포 측정에 의해 3일차에 T 세포들의 증식이 측정되었다. 3 일 후, HER2 TDB 및 표적 세포들에 의해 펄스된 T 세포의 75%는 도 95a에 나타낸 것과 같이, 세포 분할을 겪었다. HER2 TDB 유도된 T 세포 수는 제작자의 프로토콜 (Invitrogen, #C34554)에 따라, CFSE로 정제된 CD8+ T 세포를 라벨링시킴으로써, 분석되었다. CFSE-라벨된 CD8+ T 세포들은 19 시간 동안 TDB 존재 또는 부재하에 표적 세포들과 함께 항온처리되었다. T 세포들이 수거되었고, 세척되었고, 그리고 2-7 일 동안 배양되었다(RPMI+10% FBS). 살아있는 CD8+ 세포 수 (CD8+/PI-) 및 CFSE dim 세포들의 백분율은 FACS를 통하여 탐지되었다. 도 95b에서 상기 세포 수는 증가되지 않았다. 성장 배지에 IL-2 (20 ng/ml)의 추가 보충은 CD8+ 세포들에게 생존 신호를 제공하였고, 그리고 HER2 TDB 및 표적 세포들 모두에 이들이 노출된 경우에만 T 세포들에서 강한 T 세포 증식이 탐지되었다(도 95c). 중요한 것은, 동일한 배양에서 대부분의 HER2+ 세포들이 사멸되는 조건에서 비-표적 발현시키는 세포들에 있어서 방관자적 효과는 탐지되지 않았다. HER2 TDB는 종양-침윤 림프구의 증폭에 중요할 수 있는 T 세포들의 증식 및 다중클론성 확장을 유도하였다.
HER2 TDB 활성은 표적 세포 HER2 발현 수준과 관련된다.
표적 복사체 수와 TDB 활성 사이에 상관관계를 조사하기 위하여, 상기 세포 막 상에서 사전 결정된 HER2-수용체 수를 가진 암 세포주 패널이 선별되었다 (Aguilar et al. Oncogene. 18:6050-62, 1999). HER2 음성 세포주 (BJAB LUC), 3가지 HER2 낮은 세포주 (MDA435, MDA231, MCF7), 그리고 3가지 증폭된 HER2/과다발현시키는 세포주 (MD453, SKBR3, BT474)에서 HER2 단백질 발현 수준은 웨스턴 블랏에의해 탐지되었다 (도 96a). HER2-음성, HER2-낮은, 그리고 HER2-과다발현시키는 세포주들은 HER2 TDB 및 효과인자 PBMCs, E:T 25:1 비율로 함께 26시간 동안 항온처리되었다. 이 시점에서, 세포독성은 LDH 방출 분석을 이용하여 탐지되었다. 도 96b는 증폭된 HER2/과다발현시키는 세포들은 TDB 매개된 사멸 (p=0.015, t-테스트)에 상당히 더 민감하였고, 그리고 펜토몰(femtomolar)에서 낮은 피코몰 농도에 효과적으로 용해되었다 (EC50=0.8-3 pM). 낮은 수준의 HER2를 발현시키는 세포주는 HER2 TDB 항체에 상당히 덜 민감하였다 (EC50=33-51 pM). 표적 항원의 <1000 복사체와 같은 낮은 복사체도 충분이 T 세포 사멸을 지원하였다.
도 96c-96d에서 실행된 연구에서, MCF7세포주 또는 BJAB 세포주는 동일한 사멸 분석에서 HER2 TDB 존재하에 SKBR3 세포들로 공동-표적화되었다. 이 분석에서 MCF7 또는 BJAB 세포들은 CFSE로 라벨되었고, SKBR3 및 PBMC (E:T 20:1)와 함께 혼합된 후, HER2 TDB로 19시간 처치되었다. 세포들은 항-HER2 APC 및 PI로 착색되었다. 도 96c는 FACS에 의해 탐지되고, 형광 비드로 표준화된 살아있는 SKBR3 (HER2 높은, PI-) 및 MCF7 (CFSE+. PI-) 세포들의 백분율을 보여준다. SKBR3 사멸의 경우 EC50에서 탐지가능한 MCF7 세포들의 사멸은 없었다. FACS에 의해 탐지되고, 형광 비드로 표준화된 살아있는 SKBR3 (HER2 높은, PI-) 및 BJAB (CFSE+ PI-) 세포들의 백분율을 보여준다. 임의의 HER2 TDB 농도에서 탐지가능한 BJAB 세포들의 사멸은 없었다(도 96d).
매우 낮은 표적 점유는 TDB 활성에 충분하다.
그 다음, HER2 TDB의 경우 EC50에서 HER2 점유는 식 [D]/[D]+KD (여기에서 D = 약물, 그리고 HER2 TDB의 KD는 5.4 nM임)를 이용하여 산출되었다. HER2 복사체 수는 이미 보고되었다 (Aguilar et al. Oncogene. 18: 6050-6062, 1999). EC50 값은 도 97b의 투여분량 반응으로부터 산출되었다. 도 96e는 테스트된 모든 세포주에서 효과적인 사멸을 위하여 1% 미만의 표적 점유가 충분하였다는 것을 보여준다. HER2를 많이 발현시키는 세포주들의 경우, 요구되는 점유는 더 낮았다 (0.01-0.05%). EC50에서 HER2에 결합된 HER2 TDB의 산출된 절대적 수치는 발현을 적게시키는 세포주에서 10-150 만큼 낮았다. 이들 결과는 HER2 TDB의 극단적 효능을 보여주며, TCR 촉발 연구와 일관괴며, 이는 T 세포 반응을 촉발시키는데 1-25개와 같은 소수의 TCRs이 요구된다는 것을 암시한다(Irvine et al. Nature. 419: 845-849, 2002; Purbhoo et al. Nature Immunology. 5: 524-530, 2004; Sykulev et al. Immunity. 4: 565-571, 1996). HER2 TDB의 효능은 낮은 피코몰에서 펜토몰 범위에서 일관적이었다. 더욱이, 10-500개와 같은 소수의 HER2-결합된 TDBs은 시험관내 상당한 세포독성을 유도하는데 충분하다. 혈장 막 상에서 ~1000개와 같은 소수의 HER2 복사체도 사멸을 유도하는데 충분하였다. 본 연구들은 표적 발현 수준과 시험관내 HER2 TDB에 대한 민감성 사이의 상관관계를 또한 설명하였다.
HER2 TDB는 항-HER2 요법에 난치성인 HER2+ 암 세포들의 사멸에 효과적이다.
그 다음, 높은 수준의 HER2를 발현시키는 것으로 보고되었지만, 시험관내에서 트라스투주마브 및 라파티니브의 직접적인 세포 효과에 민감하지 않는 세포주들이 검사되었다(Junttila et al., Cancer Cell, 15:429-40, 2009; Junttila et al. Breast Cancer Res Treat, 2010). 일부 세포주들의 경우, PI3K 촉매 소단위에서 획득된 활성화 돌연변이 (KPL4, HCC202) 또는 PTEN 상실 (HCC1596)로 인하여 PI3K 경로의 활성화는 저항성을 야기할 수 있다. 개의 세포주 패널 (5개 유방, 1개 폐)은 10:1의 비율로써, 효과인자 PBMCs와 HER2 TDB 존재하에 19 시간 동안 세포독성의 척도로써 LDH 방출에 대하여 분석되었다. HER2 TDB 매개된 사멸에 대한 EC50은 펜토몰 또는 낮은 피코몰 범위에 있었다 (도 97a). 부모계 및 T-DM1 저항성 BT474-M1 클론은 3일 동안 T-DM1로 처리되었다. 이 시점에서 세포 생존능력은 CELLTITERGLO®를 이용하여 측정되었다(도 97b). 상기 세포주들의 T-DM1에 대한 민감성은 이미 보고되었다 (Junttila et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; Lewis Phillips et al. Cancer Research. 68: 9280-9290, 2008). 비교를 위하여, 부모계 및 T-DM1 저항성 BT474-M1 클론은 3:1 비율로 HER2 TDB와 효과인자 CD8+ T 세포들 존재하여, 24 시간 동안 처리되었다. 세포독성은 FACS 분석을 이용하여 탐지되었다 (도 97c). 추가적으로, HER2 TDB는 HER2+ 폐 암 세포들의 사멸에 효과적이었다. 2가지 독립적 세포주 모델 KPL4 및 BT474 (도 97b-97c)를 이용하여, T-DM1에 대한 획득된 저항성은 HER2 TDB에 대한 민감성에 영향을 주지 않았다.
HER2 TDB에 의한 T 세포 사멸 활성의 모집은 HER2 발현에 의존적이지만, HER2 신호생성 경로에 대해서는 독립적이며, 이러한 사실은 HER2 TDB가 현재 항-HER2 치료법에난치성인 종양 치료에 효과가 있을 수 있음을 암시한다. 따라서, 데이터는 민감성 세포와 비교하였을 때 다중 트라스투주마브/라파티니브 저항성 세포주의 치료에서 대등한 활성을 나타낸다. 이들 세포에서 저항은 HER2 경로에 영향을 주는 다양한 기전에 의해 생성된다. 본 명세서에서 제시된 데이타로부터 HER2 TDB를 이용한 대안 작용 기전으로 전환이 작은 분자 저해제들 (예로써, 라파티니브) 및 경로 신호생성을 차단시키는 치료 단일클론 항체 (예로써, 트라스투주마브)를 표적으로 하는 항체-약물 접합체들 (예로써, T-DM1)에 대한 저항성을 광범위하게 극복할 수 있을 것으로 제시된다.
렛에서 HER2 TDB의 약물동력학
HER2 TDB의 약물운동성 (PK) 프로파일을 평가하기 위하여, Sprague-Dawley 렛이 이용되었다. 동물들은 다음의 두 집단으로 분리되었다: 그룹 1: HER2 TDB (10 mg/kg, 단일 IV, n = 4); 그룹 2: 트라스투주마브 (10 mg/kg, 단일 IV, n = 4). 투여후 35를 통하여 시점에서 집단 당 4마리로부터 시료를 취하였다. 대략 0.2 ml의 전혈이 경정맥 ( CO2/O2마취하에서)을 통하여 채혈되었다. 상기 시료들은 응고되도록 두었고, 혈청을 얻기 위하여 냉장상태(5℃, 2000 x g에서 10분)에서 원심분리되었다. 인간 IgG에 대하여 ELISA에 의해 혈청 시료가 분석되었는데, 여기에서 탐지용으로 순환계에서 인간화된 항 HER2 항체 및 염소 항-huFc-HRP (마우스 흡착된)를 포집하기 위하여 미량적정 플레이트에 피복된 당나귀 항-huFc가 이용되었다. PK 매개변수들은 WINNONLIN®, 버젼 5.2.1 (Pharsight Corp., Mountain View, CA)를 이용하여 2-구획(compartment) 방법(모델 7)으로 측정되었다. HER2 TDB는 렛 CD3 또는 렛 HER2과 교차 반응을 하지 않으며, 짧은 분포기와 느린 제거기를 가진 전형적인 IgG1의 이중상 성향을 나타내었다 (도 98). HER2 TDB의 제거 및 반감기는 트라스투주마브와 유사하며, 렛에서 전형적인 IgG1의 예상 범위 안에 있다.
HER2 TDB는 면역-절충된 마우스에서 생체내 종양 성장을 억제시킨다.
내생적 기능성 T 및 B 세포들이 결여되며, NK, DC, 및 대식세포 세포 유형의 수준은 감소된 NOD-SCID 마우스에서 HER2 TDB의 생체내 효과가 테스트되었다. 이 실험에서, NOD/SCID 마우스 (NOD.CB17-Prkdcscid/J, Jackson Labs West)에게 0.36mg, 60 일 지속 방출 에스트로겐 펠렛 (Innovative Research of America)을 종양 접종 반대 옆구리 피하로 세포 접종하기 1 내지 3 일전에 이식하였다. 0 일 시점에, 5×106개 MCF7-neo/HER2 세포들을 HBSS-마트리겔에서 단독 또는 2명의 건강한 기증자중 한명으로부터 10×106 개의 자극되지 않은 인간 PBMC (PBMC 1, 2)와 함께 우측 2/3 유방 지방-패드에 주사하였다. 접종된 마우스들은 다음의 5개 집단으로 나뉘었다: 그룹 1: 비이클 (대조 TDB, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=5-10); 그룹 2: PBMC(1) (PBMC (1) + 대조 TDB, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=5-10); 그룹 3: PBMC (1) + HER2 TDB (PBMC (1) + HER2 TDB, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=5-10); 그룹 4: PBMC(2) (PBMC (2) + 대조 TDB, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=5-10); 그리고 그룹 5: PBMC (2) + HER2 TDB (PBMC (2) + HER2 TDB, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=5-10). 첫 처치는 접종 후 2 시간에 투여되었다. 도 99a는 개별 마우스의 종양 용적과 치료 집단의 피팅된 종양 용적을 나타내는데, 여기에서 HER2 TDB는 HER2 발현시키는 종양의 성장을 막는다.
인간 PBMCs에서 HER2 TDB의 의존성은 면역-절충된 유사한 마우스 모델에서 더 테스트되었다. 다시, 5×106개 MCF7-neo/HER2 세포들은 HBSS-마트리겔에서 단독 또는 건강한 기증자로부터 10×106 개의 자극되지 않은 인간 PBMC (PBMC 3)와 함께 우측 2/3 유방 지방-패드에 주사하였고, 제 1 처치는 접종 후 2 시간에 투여되었다. 도 100a에서, 접종된 마우스는 다음의 두 집단으로 나뉘었다: 그룹 1: 처리안됨 (n=7); 그룹 2: HER2 TDB (HER2 TDB, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=7). 도 100b에서 접종된 마우스는 다음의 세 집단으로 나뉘었다: 그룹 1: 처리안됨 (n=7); 그룹 2: PBMC(3) (PBMC (3) + 비이클, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=7); 그룹 3: PBMC(3) + 대조 TDB (PBMC(3) + 대조 TDB-2C11, 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=7). 결과적으로 생성된 종양 용적 측정에서 대조 TDB-처리된 동물에서 종양 성장에는 영향이 없는 것으로 드러났다.
HER2 TDB는 huHER2 유전자삽입 마우스에서 거대 유방 종양의 퇴행을 야기한다.
면역-컴피턴스 마우스에서 HER2 TDB의 활성을 모델로 삼기 위하여, 인간 MMTV-huHER2 유전자삽입 마우스 (Finkle et al. Clinical Cancer Research. 10: 2499-2511; 2004)를 이용하였고, 그리고 뮤린 IgG2A CD3 반응성 항체 클론 2C11 (Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374-1378, 1987)이 포함된 대용 HER2 TDB을 만들어 TDB에 대한 면역 반응을 회피하였다. muIgG2a으로의 발현을 위하여, 등가의 구멍안에 손잡이(knob-into-hole) 돌연변이 (Atwell et al. J Mol Biol. 270: 26-35, 1997)를 Fc 영역, 뿐만 아니라 D265A 및 N297G (EU 번호매김)로 도입시켜, 효과인자 기능을 폐지시켰다. muIgG2HER2 TDBs에서, "손잡이(knob)" 아암은 뮤린 항-HER2 hu4D5이며, "구멍(hole)"은 키메라 항-뮤린 CD3 2C11 (Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374-1378, 1987) (TDB 2C11/hu4D5) 또는 마우스 항-hu CD3 SP34 (Pessano et al. The EMBO Journal. 4: 337-344, 1985) (TDB SP34/hu4D5)이었다. muIgG2이중특이적 항체는 CHO 세포에서 발현되었고, 시험관내 어셈블리에 의해 어셈블리되었다. 이중특이적 항체는 도처에서 (Speiss et al. Nat Biotechnology. 31: 753-758, 2013)설명된 바와 같이, 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC)를 통하여 오염물질로부터 정제되었다. 결과적으로 생성된 물질은 ENDOSAFE® 이동 테스트 시스템(Charles River, USA)을 이용하여 내독소에 대하여 분석되었고, 필요한 경우, 내독소 함량은 0.1% TRITONTM X-114를 이용하여 단백질을 세척하여 감소시켰다. hu4D5/2C11-TDB의 시험관내 활성은 인간 CD3 반응성 HER2 TDB와 유사하였다 (도 101).
도 99b-99d에서, 확립된 유방 종양을 가진 MMTV-huHER2 유전자삽입 동물은 다음의 두 집단으로 나뉘었다: 그룹 1: 비이클 (0.5 mg/kg, qwk x 5, IV, 0일 시점에 시작, n=7); 그리고 그룹 2: HER2 TDB (HER2 TDB (2C11/hu4D5), 0.5 mg/kg, qwk x 5, IV, 0일 시점에 시작, n=7). 도 99b는 57% 마우스에서 퇴행이 탐지되었으며, 43% 마우스는 처치후 탐지가능한 종양을 보유하지 않음을 보여준다. 도 99c는 HER2 TDB (2C11/hu4D5)가 한 가지 종양을 제외하고 50% 이상의 종양 퇴행을 초래하였다는 것을 보여준다. 응답자들은 도 99d에서 관찰된 바와 같이, 치료 시작시 >1000 mm3인 종양을 포함하였다. 유사한 실험에서 2가지 대조 TDBs가 이용되었는데, 여기에서 하나는 CD3-아암 대조 TDB이며, 다른 하나는 상기 인간 특이적 CD3 아암으로 전환된 뮤린 특이적 CD3 아암을 가지며 (HER2 TDB (SP34/hu4D5)), 그리고 하나는 대조 TDB, 이는 HER2 TDB (2C11/hu4D5)와 동일한 CD3-아암을 공유하지만, 무관한 표적 아암 (CTRL TDB-2C11)을 가진다. 도 99e에서, 확립된 유방 종양을 가진 MMTV-huHER2 유전자삽입 동물은 다음의 두 집단으로 나뉘었다: 그룹 1: CD3-아암 대조 TDB (HER2 TDB (SP34/hu4D5), 0.5 mg/kg, qwk x 5, IV, 0일 시점에 시작, n=5); 그리고 그룹 2: 대조 TDB (대조 TDB-2C11, 0.5 mg/kg, qwk x 5, IV, 0일 시점에 시작, n=5). 대조 TDBs에 의해 MMTV-huHER2 유전자삽입 종양의 성장이 영향을 받지 않았다.
huCD3 유전자삽입 마우스에서 생체내 효과에 대하여 HER2 TDB를 추가 테스트하였다. 인간 CD3ε 유전자삽입 마우스는 이미 보고된 바 있다 ((huCD3 유전자삽입), de la Hera et al. J Exp Med. 173: 7-17, 1991). 본 연구에서, 0.1 백만개 CT26-HER2 세포들은 피하를 통하여 huCD3 유전자삽입 마우스에게 주사되었다. 일단 CT26-HER2 종양이 확립되었다면, 동물은 다음의 두 집단으로 나뉘었다: 그룹 1: 비이클 (0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=7); 그룹 2: HER2 TDB (HER2 TDB (SP34/hu4D5), 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=7). HER2 TDB는 확립된 종양의 성장을 저해시켰지만, 이 효과는 일과성이며, 완전한 반응은 없었다 (도 99f). 본 연구는 MMTV-huHER2 유전자삽입 마우스에서 극적인 반응을 포함한, HER2 TDB의 잠재적 생체내 활성을 설명하였다.
유사한 실험에서, 마우스 반응성 HER2 TDB (2C11/hu4D5)의 생체내 효과는 Balb/c 마우스에서 테스트되었다. 다시, 1x105개의 CT26-HER2 세포들을 피하로 주사함으로써 Balb/c 마우스에서 동계유전적 종양이 확립되었다. 종양을 가지고 있는 동물은 다음의 4개 집단중 하나로 나뉘었다: 그룹 1: 비이클 (0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=10); 그룹 2: HER2 TDB (HER2 TDB (2C11/hu4D5), 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=10); 그룹 3: 대조 TDB (CTRL TDB (2C11/hu4D5), 0.5 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=10); 그리고 그룹 4: TDM-1 (TDM-1, 15 mg/kg, qwk x 3, IV, 0일 시점에 시작, n=10). 도 99g는 불완전한 반응에도 불구하고, HER2 TDB는 종양 진행으로되는 시간을 상당히 연장시켰다는 것을 보여준다(Log-Rank p-값 < 0.0001). 대조적으로, 무관한 종양 아암을 가진 대조 TDB는 종양 성장에 효과가 없었다. 추가적으로, 상기 종양은 TDM-1에 민감하지 않았다.
HER2 TDB는 면역-컴피턴스 마우스에서 확립된 종양의 성장을 저해한다.
인간 CD3ε 유전자삽입 마우스 (de la Hera et al. J Exp Med. 173: 7-17, 1991)는 면역-컴피턴스 마우스에서 HER2 TDB의 활성을 모델화하는데 이용되었다. 이 실험에서, huCD3 유전자삽입 T 세포들은 huCD3 유전자삽입 및 BALB/c 마우스의 비장으로부터 추출되거나 건강한 인간 기증자의 말초 혈액으로부터 추출되었다. 세포들은 마우스 또는 인간 CD8 및 인간 CD3 (클론 UCHT1)(도 101a) 또는 마우스 CD3 (클론 2C11)(도 101b)로 착색되었다. CD8+ 세포들은 유동 세포측정에 의해 탐지되었다. 도 101a는 huCD3 유전자삽입 T 세포들이 인간 T 세포 수준의 대약 50% 수준으로 인간 CD3를 발현시킨다는 것을 보여주며, 도 101b는 huCD3 유전자삽입 T 세포들이 BALB/c 마우스의 수준의 대략 50% 수준으로 뮤린 CD3을 발현시킨다는 것을 보여준다.
그 다음, huCD3 유전자삽입 T 세포들은 인간 HER2 발현시키는 CT26 표적 세포들을 시험관내에서 사멸시키는 능력에 대하여 분석되었다. 본 연구에서, T 세포들은 huCD3 유전자삽입 마우스, BALB/c 마우스의 비장으로부터 또는 건강한 인간 기증자의 말초 혈액으로부터 추출되었다. CT26-HER2 세포의 시험관내 사멸 활성은 도 102a에서 인간 CD3-특이적 HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5)를 이용하거나 또는 도 102b에서 마우스 CD3-특이적 HER2 TDB (2C11/hu4D5)를 이용하여 테스트되었다. 효과인자 T 세포들은 지정된 HER2 TDB 존재하에서 표적 세포들에 대하여 20:1의 비율로 40 시간 동안 추가되었다. 시험관내 세포독성은 유동 세포측정기에 의해 모니터되었다. 비록 마우스 비장 T 세포들의 사멸 활성(EC50 = 2.4 ng/ml)은 인간 주변 T 세포들 (EC50 = 0.4 ng/ml)와 비교하였을 때 일관되게 더 낮았지만, huCD3 유전자삽입 T 세포들은 도 102a에서 볼 수 있는 바와 같이 시험관내에서 인간 HER2 발현시키는 표적 세포들을 사멸시킨다. 마우스 특이적 HER2 TDB (2C11/hu4D5)는 도 102b에서 볼 수 있는 바와 같이, huCD3 유전자삽입 (EC50 = 11 ng/ml) 및 BALB/c (EC50 = 10 ng/ml) 마우스 모두의 T 세포에 의해 표적 세포 사멸을 유도하였다.
HER2 TDB의 항-종양 활성의 T 세포 의존성은 동계유전적 종양 모델에서 추가 분석되었다. 상기에서 설명된 바와 같이, 1x105개의 CT26-HER2 세포들이 피하를 통하여 BALB/c 마우스에게 주사되었다. 확립된 종양을 가진 마우스는 다음의 두 집단으로 나뉘었다: 그룹 1: 비이클 (n=10); 그룹 2: HER2 TDB (SP34/hu4D5) (HER2 TDB (SP34/hu4D5), 0.5 mg/kg, qwx3, IV, n=10). 도 103에서는 HER2 TDB가 비-huCD3 유전자삽입 마우스에서 효과가 없기 때문에, HER2 TDB의 활성은 T 세포에 의존적임을 보여준다. 본 연구에서 huCD3 유전자삽입 마우스가 huCD3 표적화 분자들에 대한 새로운 효과 모델로 이용될 수 있음이 설명되었다.
실시예 6. 예시적인 CD3/LYPD1 TDBs (LYPD1 TDBs)의 생산 및 특징화
상이한 세포 표면 항원, LYPD1의 인지에 의한 종양 세포의 근절에 있어서 T 세포의 세포독성 활성을 소집하는 TDB 항체의 능력을 또한 조사하였다. 이를 위하여, 항-CD3 아암과 항-LYPD1 아암을 갖는 이중특이적 항-CD3 항체(LYPD1 TDBs)를 만들었고, 특징화하였다. 상기에서 설명된 바와 같이, LYPD1 TDBs는 이미 설명된 바와 같이, 인간 IgG1 처럼 구멍에 맞는 손잡이 형태의 전장 항체로 생성되었다(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). 대장균(E. coli) 또는 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포들에서 절반 항체들이 발현되었고, 단백질 A-친화력 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 그리고 이미 설명된 바와 같이, 적절한 절반 항체 쌍들은 시험관내에서 어닐되었다 (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). TDB 항체 생산이 CHO 세포들 안에서 실행된다면, 상기 항체는예를 들면, 잔기 N297 (예로써, N297G)에서 비당쇄화 돌연변이를 포함하였고, TDB 항체는 효과인자-덜한 변이체이며, 항체-의존성 세포-매개된 세포독성 (ADCC)를 개시할 수 없다. 어닐링 후, 상기에서 설명된 바와 같이, LYPD1 TDBs는 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)에 의해 정제되었고, 그리고 분석학적 겔 여과, 질량 분광분석, 및 폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 특징화되었다. LYPD1 TDBs의 생산에 이용된 하나의 항-LYPD1 아암은 (a) 서열 번호: 272의 아미노산 서열이 포함된 VH 도메인과 (b) 서열 번호: 273의 아미노산 서열이 포함된 VL 도메인을 포함하는, 항-LYPD1 항체 YWO.49.H6의 것이다. LYPD1 TDBs의 생성에 테스트된 항-CD3 아암들은 UCHT1v9, 40G5, SP34, 및 38E4v1을 포함하였다.
특이적 HER2 TDBs는 CD8+ T 세포들 에 대한 결합(CD3 결합)에 대하여 테스트되었고, 뿐만 아니라 시험관내 세포독성 분석 및 T 세포 활성화 분석에 의해 활성에 대하여 테스트되었다.
*A. 결합 친화력
LYPD1 TDBs의 각각에 대한 결합 친화력은 상기 CD20 TDBs에서 설명된 바와 같이, FACS 분석에 의해 테스트되었다. 간략하게 설명하자면, FACS 결합 분석의 경우, CD8+ T 세포들은 다양한 농도의 LYPD1 TDB 항체와 함께, 4℃에서 30 분 동안 항온처리되었고, 그 다음 세포들은 세척되고, 두 번째 항체 (항-huIgG-PE; BD Bioscience)와 함께 또다른 15 분 동안 항온처리된 후, 세포들은 다시 세척되었고, FACS 분석을 위한 준비가 되었다. 도 104는 LYPD1 TDBs의 시험관내 FACS 결합 분석 결과를 보여준다. 결합 연구에서 항-CD3 아암으로써 UCHT1v9 또는 38E4v1을 보유한 LYPD1 TDBs는 생성된 작동 세포들에 대하여 더 높은 결합 친화력을 나타낸다는 것을 보여주었다.
B. 시험관내 OVCAR3.Luc 표적 세포 사멸 및 T 세포 활성화 분석
생성된 LYPD1 TDBs는 LYPD1-발현시키는 OVCAR3.Luc 표적 세포들의 사멸을 지원하고, T 세포들의 세포독성 효과를 활성화시키는 이들의 능력에 대하여 또한 테스트되었다. 시험관내 세포독성은 유동 세포측정기에 의해 모니터되었다. 표적 세포들은 제작자의 프로토콜 (Invitrogen, #C34554)에 따라, CFSE로 라벨되었다. 카르복시플루오레신 숙시니미딜 에스테르 (CFSE)-라벨된 표적 세포들과 인간 PBMC의 정제된 CD8+ T 세포들은 48시간 동안 TDB와 함께, 또는 없이 3:1 비율로 혼합되었다. 상기 세포들은 동일 용적의 PBS + 2% FBS + 1 mM EDTA + 프로피디움 요오드 (PI)에 재현탁되었다. 유동 세포측정 분석은 자동화된 형태로 FACSCalibur에서 실행되었다. 살아있는 표적 세포들의 수는 CFSE+/PI 음성 세포들 상에서 게이팅에 의해 카운트되었다. 세포독성의 백분율은 다음과 같이 산출되었다: 세포독성 % (TDB와 함께, 또는 없이, 살아있는 표적 세포 수 - TDB와 함께, 살아있는 표적 세포 수) / (TDB와 함께, 또는 없이, 살아있는 표적 세포 수 ) x 100. 도 105에서 나타낸 것과 같이, 이들의 항-CD3 아암으로 UCHT1v9, 38E4v1, 또는 SP34를 갖는 LYPD1 TDBs는 이의 항-CD3 아암으로 40G5를 갖는 LYPD1 TDB와 비교하였을 때, OVCAR3.Luc 표적 세포의 강력한 사멸을 보여주었다.
T 세포 활성화 분석에 대하여 테스트될 때, 도 106에서는 38E4v1를 가진 LYPD1 TDBs 그리고 정도는 덜 하지만, 이들의 항-CD3 아암으로 UCHT1v9 및 SP34를 가진 LYPD1 TDBs는 이의 항-CD3 아암으로 40G5를 갖는 LYPD1 TDB와 비교하였을 때, 시험관내 T 세포 활성을 강격하게 유도할 수 있다는 것을 보여준다. 이들 분석에서, 표적 세포들과 정제된 CD8+ T 세포들은 TDB 존재 또는 부재하에 혼합되고, T 세포 활성화는 유동 세포측정에 의해 분석되었다. 항온처리 종료시, 세포들은 CD8-FITC (BD Bioscience, 555634) CD69-PE (BD Bioscience, 555531) 및 CD107a-Alexa-Fluor647 (eBioscience, 51-1079)으로 착색되었다. 대안으로, CD8-FITC 및 CD69-PE로 표면 착색된 후, 세포들은 Cytofix/CytoPerm 용액 (BD Bioscience, 554722)으로 고정되고, 투과화되었으며, 그리고 항-그랜자임 B-Alexa-Fluor647 (BD Bioscience, 560212)로 세포내 착색되었다. 상기 T 세포 활성화는 CD8+CD69+ 및 CD8+CD25+ 세포들의 백분율로 평가되었다.
기타 구체예들
전술한 발명은 이해를 분명하게 하기 위한 목적으로, 설명 및 실시예를 통하여 일부 상세하게 설명되어 있지만, 설명 및 실시예들은 본 발명의 범위를 제한시키는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허 및 과학 문헌은 이들의 전문이 참고자료에 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC. <120> ANTI-CD3 ANTIBODIES AND METHODS OF USE <130> 50474-052WO6 <150> 62/091,441 <151> 2014-12-12 <150> 62/053,582 <151> 2014-09-22 <150> 62/026,594 <151> 2014-07-18 <150> 61/949,950 <151> 2014-03-07 <150> 61/917,346 <151> 2013-12-17 <160> 650 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asn Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser 1 5 <210> 12 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Lys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Ala Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Lys Gln Ser Phe Ala Leu Arg Thr 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Lys Ala Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Lys Gln Ser Ala Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17 Thr Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Ala Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Ser Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Asp Gly Tyr Ser Arg Ala Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Gly Tyr Thr Met Asn 1 5 <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 25 Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 26 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 27 Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr 1 5 <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30 Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 31 Thr Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 32 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 32 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 33 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 33 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 34 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 34 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 35 Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 36 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val 1 5 <210> 37 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 37 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 38 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 38 Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 39 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 39 Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Ala Trp Phe Leu Tyr 1 5 10 <210> 40 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 40 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 41 Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 42 Ala Leu Trp Tyr Ser Thr His Phe Val 1 5 <210> 43 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 43 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 44 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 44 Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 45 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 45 Asn His Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 46 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 46 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 47 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 48 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 48 Lys Gln Ser Tyr Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 49 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 49 Asn Tyr Ala Ile His 1 5 <210> 50 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 50 Val Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Ser Ala Leu Met Ser 1 5 10 15 <210> 51 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 51 Glu Asp Ser Ser Gly Tyr Val Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 52 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 52 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 53 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 53 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 54 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 54 Lys Gln Ser Tyr Tyr Leu Leu Thr 1 5 <210> 55 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 55 Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Ala Ile His 1 5 10 <210> 56 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 56 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Ser Ala Leu Met 1 5 10 15 Ser <210> 57 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 57 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 1 5 10 15 Arg Glu Asp Ser Ser Gly Tyr Val Ala Leu Asp Tyr 20 25 <210> 58 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 58 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 59 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 59 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 60 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 60 Lys Gln Ser Tyr Tyr Leu Leu Thr 1 5 <210> 61 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 61 Gly Ser Ala Met His 1 5 <210> 62 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 62 Arg Ile Arg Ser Arg Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 63 Asp Thr Met Val Arg Gly Ile Asp Tyr 1 5 <210> 64 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 64 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Val <210> 65 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 65 Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 66 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 66 Gln Gln Tyr Tyr Ser Val Pro Trp Thr 1 5 <210> 67 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 67 Ser Asp Tyr Ile His 1 5 <210> 68 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 68 Trp Ile Tyr Phe Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 69 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 69 Asp Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 70 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 70 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 71 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 71 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 72 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 72 Lys Gln Ser Phe Thr Leu Arg Thr 1 5 <210> 73 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 73 Ser His Tyr Leu His 1 5 <210> 74 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 74 Trp Ile Asn Pro Gly Asp Gly Asn Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 75 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 75 Asp Gly Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 76 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 76 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 77 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 77 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 78 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 78 Lys Gln Ser Tyr Thr Leu Arg Thr 1 5 <210> 79 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 79 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 80 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 80 Trp Ile Phe Pro Gly Ser Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 81 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 81 Asn Gly Asn Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 <210> 82 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 82 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 83 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 83 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 84 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 84 Lys Gln Ser Tyr Thr Leu Arg Thr 1 5 <210> 85 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construst <400> 85 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 86 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 86 Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 87 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 87 Asn His Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 88 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 88 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 89 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 89 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 90 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 90 Lys Gln Ser Tyr Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 91 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 91 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 92 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 92 Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Glu Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 93 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 93 Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Ala Trp Phe Thr Tyr 1 5 10 <210> 94 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 94 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 1 5 10 <210> 95 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 95 Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro 1 5 <210> 96 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 96 Ala Leu Trp Tyr Ser Thr His Phe Val 1 5 <210> 97 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 97 Asn Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 98 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 98 Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Asp Asn Thr Lys Phe Asn Asp Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 99 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 99 Asp Ser Ile Thr Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 100 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 100 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ile Arg Thr Arg Lys Asn Cys Leu 1 5 10 15 Ala <210> 101 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 101 Trp Ala Ser Thr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 102 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 102 Thr Gln Ser Tyr Thr Leu Arg Thr 1 5 <210> 103 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 103 Ser Tyr Trp Met His 1 5 <210> 104 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 104 Asn Phe Tyr Pro Gly Asp Leu Thr Val Asn Tyr Asp Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 105 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 105 Asp Ala Tyr Ser Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 106 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 106 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 107 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 107 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 108 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 108 Cys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 109 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 109 Asn Tyr Tyr Met His 1 5 <210> 110 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 110 Trp Ile Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 111 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 111 Asp Gly Tyr Ser Leu Tyr Phe Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 112 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 112 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 113 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 113 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 114 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 114 Lys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 115 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 115 Asn Tyr Tyr Thr His 1 5 <210> 116 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 116 Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Met 1 5 10 15 Gly <210> 117 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 117 Asp Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 118 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 118 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 119 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 119 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 120 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 120 Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 121 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 121 Asn Tyr Tyr Thr His 1 5 <210> 122 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 122 Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Met 1 5 10 15 Gly <210> 123 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 123 Asp Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 124 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 124 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 125 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 125 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 126 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 126 Lys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 127 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 127 Asn Tyr Tyr Thr His 1 5 <210> 128 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 128 Trp Leu Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 129 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 129 Asp Ser Tyr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 130 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 130 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 131 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 131 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 132 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 132 Lys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 133 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 133 Ser Tyr Trp Met His 1 5 <210> 134 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 134 Asn Ser Tyr Pro Gly Asp Leu Asn Val Asn Tyr Asp Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 135 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 135 Asp Ala Tyr Ser Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 136 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 136 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 137 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 137 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 138 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 138 Cys Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 139 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 139 Ser Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 140 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 140 Trp Leu Tyr Pro Gly Asp Val Ser Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe Arg 1 5 10 15 Asp <210> 141 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 141 Asp Ser Ser Ala Ser Tyr Tyr Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 142 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 142 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ile Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 143 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 143 Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser 1 5 <210> 144 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 144 Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 145 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 145 Ser Tyr Trp Met His 1 5 <210> 146 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 146 Asn Ile Tyr Pro Gly Gly Glu Ile Ile Asn Tyr Ala Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Thr <210> 147 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 147 Asp Thr Thr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 148 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 148 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 149 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 150 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 150 Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 151 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 151 Ser Cys Ala Ile Ser 1 5 <210> 152 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 152 Phe Met Ser Val Thr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Ser 1 5 10 15 <210> 153 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 153 Val Gly Ile Gly Ser Gly Leu Asn Ile 1 5 <210> 154 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 154 Gln Ala Ser Glu Thr Val Tyr Ser Asn Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 155 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 155 Gly Val Ser Thr Leu Asp Ser 1 5 <210> 156 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 156 Ala Gly Tyr Lys Thr Ser Ser Ser Tyr Ala Ile Ala 1 5 10 <210> 157 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 157 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His 1 5 10 <210> 158 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 158 Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 159 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 159 Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 160 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 160 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 161 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 161 Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 162 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 162 Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr 1 5 <210> 163 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 163 Arg Phe Gly Val His 1 5 <210> 164 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 164 Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser 1 5 10 15 <210> 165 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 165 Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser 1 5 10 15 <210> 166 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 166 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile Val Val 1 5 10 <210> 167 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 167 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 168 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 168 Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 169 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 169 Asp Thr Tyr Ile His 1 5 <210> 170 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 170 Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 171 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 171 Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 172 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 172 Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 173 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 173 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 174 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 174 Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 1 5 <210> 175 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 175 Gly Phe Thr Ile Thr Asn Tyr Gly Ile His 1 5 10 <210> 176 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 176 Gly Arg Ile Tyr Pro Asp Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 <210> 177 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 177 Lys Leu Trp Ile Ser Ile Ala Gly Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 178 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 178 Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala 1 5 10 <210> 179 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 179 Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 1 5 <210> 180 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 180 Gln His Ser Tyr Ala Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 181 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Asp,Thr, or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gly, Ala, or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is Arg or Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is Tyr or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Xaa is Tyr or Ala <400> 181 Xaa Xaa Tyr Ser Xaa Xaa Xaa Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 182 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is Lys or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is Gln or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is Phe or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Xaa is Ile or Ala <400> 182 Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Arg Thr 1 5 <210> 183 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa is Ser or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa is Asn or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is Gln or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa is Lys or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Phe or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa is Asp or Gly <400> 183 Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Xaa Thr Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Lys 1 5 10 15 Xaa <210> 184 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 184 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 185 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 185 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 186 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 186 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 187 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 187 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 188 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 188 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 189 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 189 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 190 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 190 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ala Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 191 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 191 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 192 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 192 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 193 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 193 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ala Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 194 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 194 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 195 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 195 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Ala 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 196 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 196 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 197 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 197 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Ala Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 198 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 198 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Thr Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 199 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 199 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 200 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 200 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 201 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 201 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 202 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 202 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 203 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 203 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 204 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 204 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Ala Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 205 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 205 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 206 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 206 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 207 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 207 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 208 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 208 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 209 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 209 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 210 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 210 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 211 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 211 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 212 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 212 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Ser Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Tyr Tyr Gly Asp Ser Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 213 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 213 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 214 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 214 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 215 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 215 Glu Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 216 <211> 125 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 216 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 217 <211> 109 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 217 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 218 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 218 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Cys Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Ala Trp Phe Leu Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 219 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 219 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Thr 85 90 95 His Phe Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 <210> 220 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 220 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Thr Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Ala Trp Phe Leu Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 221 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 221 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Ile Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Val Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Asp Ala Met Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Thr 85 90 95 His Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val 100 105 <210> 222 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 222 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn His Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 223 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 223 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 224 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 224 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn His Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 225 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 225 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 226 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 226 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asn His Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 227 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 227 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 228 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 228 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Asp Ser Ser Gly Tyr Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 229 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 229 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Tyr Leu Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 230 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 230 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Phe Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Glu Ile Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Asp Ser Ser Gly Tyr Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 231 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 231 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Tyr Leu Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 232 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 232 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Asp Ser Ser Gly Tyr Val Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 233 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 233 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Tyr Leu Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 234 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 234 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Ser Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Arg Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr Ala Ala 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ile Arg Asp Thr Met Val Arg Gly Ile Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 235 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 235 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 236 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 236 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ile His Trp Met Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Phe Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Phe Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 237 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 237 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 238 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 238 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His 20 25 30 Tyr Leu His Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Val Trp Ile Asn Pro Gly Asp Gly Asn Val Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Thr Thr Val Thr Ala Asp Arg Ser Ser Thr Thr Val His 65 70 75 80 Met Phe Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 239 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 239 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 240 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 240 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Gly Asn Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 241 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 241 Glu Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 242 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 242 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asn His Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 243 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 243 Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 244 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 244 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Lys Pro Thr Tyr Ala Glu Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Ala Trp Phe Thr Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 245 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 245 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Ile Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Ser Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Val Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Asp Ala Met Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Thr 85 90 95 His Phe Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val 100 105 <210> 246 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 246 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Asp Asn Thr Lys Phe Asn Asp Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Ile Thr Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 247 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 247 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Thr Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ile 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Cys Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Tyr Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Arg Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 248 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 248 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Phe Tyr Pro Gly Asp Leu Thr Val Asn Tyr Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Lys Val Thr Leu Ala Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Ala Tyr Ser Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 249 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 249 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Cys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 250 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 250 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Leu Tyr Phe Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 251 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 251 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 252 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 252 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ile Asn Tyr 20 25 30 Tyr Thr His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Met Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala His 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Val Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 253 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 253 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Val Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 254 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 254 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Asn Phe Ile Asn Tyr 20 25 30 Tyr Thr His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Met Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala His 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Val Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 255 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 255 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 256 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 256 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Tyr Thr His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Leu Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Ser 65 70 75 80 Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Ser Tyr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Ile Val Ser Ser 115 <210> 257 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 257 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 258 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 258 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ser Tyr Pro Gly Asp Leu Asn Val Asn Tyr Asp Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Lys Val Thr Leu Ala Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Ala Tyr Ser Arg Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 259 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 259 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Cys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 260 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 260 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Met Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Met Met Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Leu Tyr Pro Gly Asp Val Ser Thr Arg Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Ser Ala Ser Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 261 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 261 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Met Val Thr Leu His Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ile 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 262 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 262 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Gly Glu Ile Ile Asn Tyr Ala Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Thr Lys Gly Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Thr Thr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 263 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 263 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Glu Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 264 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 264 Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Cys Ser Leu Ser Ser Cys Ala 20 25 30 Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 35 40 45 Phe Met Ser Val Thr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Ser 50 55 60 Arg Ser Thr Ile Thr Arg Asn Thr Asn Glu Asn Thr Val Thr Leu Lys 65 70 75 80 Met Thr Arg Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Arg 85 90 95 Val Gly Ile Gly Ser Gly Leu Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 265 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 265 Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val Gly Asp Thr 1 5 10 15 Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Thr Val Tyr Ser Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Val Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val Val Cys 65 70 75 80 Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Lys Thr Ser Ser Ser 85 90 95 Tyr Ala Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu 100 105 110 <210> 266 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 266 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 267 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 267 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 35 40 45 Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 268 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 268 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Phe 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met 50 55 60 Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Leu Asn Ser Leu Lys Val Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser 85 90 95 Asn His Tyr Tyr Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Leu Asp Asn Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Ile Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 269 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 269 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Ile Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile 20 25 30 Val Val Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 270 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 270 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 271 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 271 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 272 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 272 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Asp Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Leu Trp Ile Ser Ile Ala Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 273 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 273 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Tyr Ala Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 274 <211> 340 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 274 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Met Ala Arg 85 90 95 Val Ala Glu Asn Ser Met Glu Met Asp Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro 100 105 110 Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu 115 120 125 Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 130 135 140 Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 145 150 155 160 Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 165 170 175 Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 180 185 190 Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 195 200 205 Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro 210 215 220 Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 225 230 235 240 Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 245 250 255 Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 260 265 270 Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 275 280 285 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg 290 295 300 Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 305 310 315 320 Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 325 330 335 Thr Pro Gly Lys 340 <210> 275 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 275 Gln Ser Ile Lys Gly Asn His Leu Val Lys Val Tyr Asp Tyr Gln Glu 1 5 10 15 Asp Gly Ser Val Leu Leu Thr Cys Asp Ala Glu Ala Lys Asn Ile Thr 20 25 30 Trp Phe Lys Asp Gly Lys Met Ile Gly Phe Leu Thr Glu Asp Lys Lys 35 40 45 Lys Trp Asn Leu Gly Ser Asn Ala Lys Asp Pro Arg Gly Met Tyr Gln 50 55 60 Cys Lys Gly Ser Gln Asn Lys Ser Lys Pro Leu Gln Val Tyr Tyr Arg 65 70 75 80 Met Ala Gln Asn Ala Ile Glu Leu Asn Ala Ala Thr Ile Ser Lys Val 85 90 95 Thr Asp Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 100 105 110 Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 115 120 125 Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile 130 135 140 Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 145 150 155 160 Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 165 170 175 Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 180 185 190 Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 195 200 205 Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 210 215 220 Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 225 230 235 240 Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 245 250 255 Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 260 265 270 Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 275 280 285 Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 290 295 300 Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 305 310 315 320 His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 325 330 <210> 276 <211> 331 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 276 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Ser Gln His Leu 20 25 30 Gly Ser Glu Ala Gln Trp Gln His Asn Gly Lys Asn Lys Glu Asp Ser 35 40 45 Gly Asp Arg Leu Phe Leu Pro Glu Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Asn Pro Glu Asp Ala Ser His 65 70 75 80 His Leu Tyr Leu Met Ala Arg Val Ala Glu Asn Pro Met Glu Met Asp 85 90 95 Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys 100 105 110 Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro 115 120 125 Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr 130 135 140 Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser 145 150 155 160 Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His 165 170 175 Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile 180 185 190 Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn 195 200 205 Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys 210 215 220 Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu 225 230 235 240 Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe 245 250 255 Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu 260 265 270 Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr 275 280 285 Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg 290 295 300 Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His 305 310 315 320 Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 325 330 <210> 277 <211> 332 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 277 Gln Ser Phe Glu Glu Asn Arg Lys Leu Asn Val Tyr Asn Gln Glu Asp 1 5 10 15 Gly Ser Val Leu Leu Thr Cys His Val Lys Asn Thr Asn Ile Thr Trp 20 25 30 Phe Lys Glu Gly Lys Met Ile Asp Ile Leu Thr Ala His Lys Asn Lys 35 40 45 Trp Asn Leu Gly Ser Asn Thr Lys Asp Pro Arg Gly Val Tyr Gln Cys 50 55 60 Lys Gly Ser Lys Asp Lys Ser Lys Thr Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met 65 70 75 80 Ala Gln Asn Ala Ile Glu Leu Asn Ala Ala Thr Ile Ser Lys Val Thr 85 90 95 Asp Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys 100 105 110 Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe 115 120 125 Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val 130 135 140 Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile 145 150 155 160 Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr 165 170 175 His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro 180 185 190 Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val 195 200 205 Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro 210 215 220 Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu 225 230 235 240 Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp 245 250 255 Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr 260 265 270 Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 275 280 285 Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu 290 295 300 Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His 305 310 315 320 His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 325 330 <210> 278 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 278 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys 20 25 <210> 279 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 279 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys 20 25 <210> 280 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 280 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Asp Lys Thr His Thr 20 25 30 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 35 40 45 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 50 55 60 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 65 70 75 80 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 85 90 95 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 100 105 110 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 115 120 125 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 130 135 140 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 145 150 155 160 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 165 170 175 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 180 185 190 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 195 200 205 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 210 215 220 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 225 230 235 240 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210> 281 <211> 254 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 281 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Asp Lys Thr His Thr 20 25 30 Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 35 40 45 Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 50 55 60 Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 65 70 75 80 Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 85 90 95 Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 100 105 110 Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 115 120 125 Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 130 135 140 Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 145 150 155 160 Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 165 170 175 Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 180 185 190 Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 195 200 205 Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 210 215 220 Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 225 230 235 240 Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 245 250 <210> 282 <211> 205 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 282 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 85 90 95 Val Asp Asp Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala Ala Lys Lys 100 105 110 Asp Asp Ala Lys Lys Asp Asp Ala Lys Lys Asp Gly Ser Gln Ser Ile 115 120 125 Lys Gly Asn His Leu Val Lys Val Tyr Asp Tyr Gln Glu Asp Gly Ser 130 135 140 Val Leu Leu Thr Cys Asp Ala Glu Ala Lys Asn Ile Thr Trp Phe Lys 145 150 155 160 Asp Gly Lys Met Ile Gly Phe Leu Thr Glu Asp Lys Lys Lys Trp Asn 165 170 175 Leu Gly Ser Asn Ala Lys Asp Pro Arg Gly Met Tyr Cys Lys Gly Ser 180 185 190 Gln Asn Lys Ser Lys Pro Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met 195 200 205 <210> 283 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 283 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 20 25 <210> 284 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 284 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 <210> 285 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 285 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 286 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 286 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 287 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 287 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Ile Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Arg Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Glu Ser Phe Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu His Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 288 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 288 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 289 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 289 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Arg Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 290 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 290 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 291 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 291 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Val Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Leu Leu Ser Gly Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 292 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 292 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 293 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 293 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 294 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 294 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 295 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 295 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 296 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 296 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 297 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 297 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 298 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 298 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 299 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 299 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 300 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 300 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 301 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 301 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 302 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 302 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 303 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 303 Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 304 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 304 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 305 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 305 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 306 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 306 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 307 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 307 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 308 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 308 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 309 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 309 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 310 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 310 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 311 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 311 Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 312 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 312 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 313 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 313 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 314 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 314 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 315 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 315 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 316 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 316 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 317 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 317 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 318 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 318 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 319 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 319 Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 320 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 320 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 321 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 321 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 322 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 322 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 323 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 323 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 324 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 324 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 1 5 10 <210> 325 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 325 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 326 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 326 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 327 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 327 Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 328 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 328 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 329 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 329 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 330 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 330 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 331 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 331 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 332 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 332 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 333 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 333 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 334 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 334 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 335 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 335 Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 336 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 336 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 337 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 337 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 338 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 338 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 339 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 339 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 340 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 340 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 341 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 341 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn 20 25 30 <210> 342 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 342 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 343 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 343 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 20 25 30 <210> 344 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 344 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 345 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 345 Glu Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys 20 <210> 346 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 346 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly 1 5 10 15 <210> 347 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 347 Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 348 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 348 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 1 5 10 <210> 349 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 349 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn 20 25 30 <210> 350 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 350 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 351 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 351 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg 20 25 30 <210> 352 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 352 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 353 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 353 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys 20 <210> 354 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 354 Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile Gly 1 5 10 15 <210> 355 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 355 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 356 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 356 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 1 5 10 <210> 357 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 357 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 358 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 358 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 359 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 359 Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Ile Cys Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 360 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 360 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 361 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 361 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys 20 <210> 362 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 362 Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 363 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 363 Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 364 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 364 Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 1 5 10 <210> 365 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 365 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 366 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 366 Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly 1 5 10 <210> 367 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 367 Arg Phe Val Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Thr Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 368 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 368 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 1 5 10 <210> 369 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 369 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Ile Leu Thr Cys 20 <210> 370 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 370 Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile Gly 1 5 10 15 <210> 371 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 371 Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp Asp Ala Met Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 372 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 372 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val 1 5 <210> 373 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 373 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 374 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 374 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 375 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 375 Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 376 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 376 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 377 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 377 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 378 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 378 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 379 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 379 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 380 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 380 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 381 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 381 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 382 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 382 Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 383 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 383 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Asn Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 384 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 384 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 385 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 385 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 386 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 386 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 387 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 387 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 388 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 388 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 389 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 389 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 390 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 390 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly 1 5 10 <210> 391 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 391 Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 392 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 392 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 393 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 393 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 394 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 394 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 395 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 395 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 396 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 396 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 397 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 397 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr 20 25 30 <210> 398 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 398 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 399 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 399 Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 400 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 400 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 401 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 401 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 402 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 402 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 403 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 403 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 404 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 404 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 405 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 405 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr 20 25 30 <210> 406 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 406 Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 407 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 407 Arg Leu Ser Phe Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Glu 1 5 10 15 Ile Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 408 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 408 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 409 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Constuct <400> 409 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 410 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 410 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 411 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 411 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 412 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 412 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 1 5 10 <210> 413 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 413 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser 20 25 <210> 414 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 414 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 <210> 415 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 415 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 416 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 416 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 417 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 417 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 418 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 418 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 419 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 419 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 420 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 420 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 421 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 421 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 20 25 30 <210> 422 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 422 Trp Val Arg Gln Ala Ser Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 1 5 10 <210> 423 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 423 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ile Arg 20 25 30 <210> 424 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 424 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 425 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 425 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 20 <210> 426 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 426 Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 427 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 427 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 428 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 428 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 429 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 429 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 430 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 430 Trp Met Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 431 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 431 Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Phe Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 432 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 432 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 433 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 433 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 434 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 434 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 435 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 435 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 436 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 436 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 437 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 437 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 438 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 438 Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Val 1 5 10 <210> 439 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 439 Lys Thr Thr Val Thr Ala Asp Arg Ser Ser Thr Thr Val His Met Phe 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 440 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 440 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 441 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 441 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Met Asn Cys 20 <210> 442 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 442 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 443 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 443 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 444 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 444 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 445 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 445 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 446 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 446 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 447 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 447 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 448 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 448 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 449 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 449 Glu Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 450 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 450 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 451 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 451 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 452 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 452 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 453 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 453 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 454 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 454 Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 455 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 455 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Asn Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 456 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 456 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 457 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 457 Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 458 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 458 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 459 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 459 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 460 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 460 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 461 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 461 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 462 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 462 Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met Gly 1 5 10 <210> 463 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 463 Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 464 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 464 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 1 5 10 <210> 465 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 465 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Ile Leu Thr Cys 20 <210> 466 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 466 Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile Gly 1 5 10 15 <210> 467 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 467 Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Thr Glu Asp Asp Ala Met Tyr Phe Cys 20 25 30 <210> 468 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 468 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Thr Val 1 5 <210> 469 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 469 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 470 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 470 Trp Met Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 471 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 471 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 472 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 472 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 473 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 473 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Thr Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys 20 <210> 474 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 474 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe 1 5 10 15 <210> 475 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 475 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Arg Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 476 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 476 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 477 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 477 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 478 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 478 Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 479 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 479 Lys Val Thr Leu Ala Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe Leu Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 480 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 480 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 481 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 481 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 482 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 482 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 483 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 483 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 484 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 484 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 485 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 485 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 486 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 486 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 487 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 487 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 488 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 488 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 489 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 489 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys 20 <210> 490 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 490 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 491 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 491 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 492 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 492 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 1 5 10 <210> 493 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 493 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Ser Phe Ile 20 25 30 <210> 494 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 494 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 495 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 495 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala His Met His 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Val Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 496 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 496 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 497 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 497 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 498 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 498 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 499 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 499 Gly Val Pro Val Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 500 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 500 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 501 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 501 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Asn Phe Ile 20 25 30 <210> 502 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 502 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 503 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 503 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Thr Thr Ala His Met His 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Val Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 504 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 504 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 505 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 505 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys 20 <210> 506 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 506 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 507 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 507 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 508 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 508 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 509 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 509 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ala 20 25 30 <210> 510 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 510 Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 511 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 511 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Ser Met Gln 1 5 10 15 Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 512 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 512 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Ile Val Ser Ser 1 5 10 <210> 513 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 513 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 514 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 514 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Phe 1 5 10 15 <210> 515 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 515 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 516 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 516 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 1 5 10 <210> 517 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 517 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 518 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 518 Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 519 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 519 Lys Val Thr Leu Ala Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe Leu Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 520 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 520 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 521 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 521 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 522 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 522 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 523 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 523 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 524 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 524 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 525 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 525 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Met Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 526 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 526 Trp Met Met Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 527 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 527 Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 528 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 528 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 529 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 529 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Met Val Thr Leu His Cys 20 <210> 530 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 530 Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 531 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 531 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Pro Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 532 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 532 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 1 5 10 <210> 533 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 533 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 534 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 534 Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val Gly 1 5 10 <210> 535 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 535 Lys Gly Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met His 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg 20 25 30 <210> 536 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 536 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 537 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 537 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys 20 <210> 538 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 538 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Leu Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 539 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 539 Gly Val Pro Glu Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Thr Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 540 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 540 Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 541 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 541 Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Gly Leu Phe Lys Pro Thr Asp Thr 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Cys Ser Leu Ser 20 25 <210> 542 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 542 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 543 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 543 Arg Ser Thr Ile Thr Arg Asn Thr Asn Glu Asn Thr Val Thr Leu Lys 1 5 10 15 Met Thr Arg Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 544 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 544 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 545 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 545 Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val Gly Asp Thr 1 5 10 15 Val Thr Ile Asn Cys 20 <210> 546 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 546 Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 547 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 547 Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Asp Val Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 548 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 548 Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu 1 5 10 <210> 549 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 549 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys 20 25 30 <210> 550 <211> 49 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 550 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala <210> 551 <211> 58 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 551 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly 1 5 10 15 Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala 20 25 30 Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 35 40 45 Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg 50 55 <210> 552 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 552 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 553 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 553 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 554 <211> 49 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 554 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr <210> 555 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 555 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 556 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 556 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 557 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 557 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 558 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 558 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 1 5 10 <210> 559 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 559 Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 560 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 560 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 561 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 561 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 562 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 562 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 563 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 563 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 564 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 564 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 565 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 565 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr 20 25 30 <210> 566 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 566 Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly 1 5 10 <210> 567 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 567 Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys 1 5 10 15 Leu Asn Ser Leu Lys Val Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ser Asn 20 25 30 <210> 568 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 568 Trp Gly Gln Gly Ile Ser Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 569 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 569 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Ile Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys 20 <210> 570 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 570 Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 571 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 571 Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 572 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 572 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 573 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 573 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 574 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 574 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 1 5 10 <210> 575 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 575 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala 1 5 10 15 Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 20 25 30 Cys Ala Arg 35 <210> 576 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 576 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 577 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 577 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 578 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 578 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 579 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 579 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 580 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 580 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 581 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 581 Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp 1 5 10 <210> 582 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 582 Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 583 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 583 Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 584 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 584 Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala 1 5 10 <210> 585 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 585 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr 1 5 <210> 586 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 586 Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 587 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 587 Gly Tyr Trp Met Asn 1 5 <210> 588 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 588 Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe Arg 1 5 10 15 Asp <210> 589 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 589 Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr 1 5 <210> 590 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 590 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser Arg Phe Thr Tyr Met His 1 5 10 15 <210> 591 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 591 Tyr Ala Ser Ile Leu Glu Ser 1 5 <210> 592 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 592 Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Pro Trp Thr 1 5 10 <210> 593 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 593 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 594 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 594 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 595 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 595 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 596 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 596 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Val Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser 20 25 30 Arg Phe Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp 85 90 95 Glu Ile Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 597 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 597 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 598 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 598 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala 1 5 10 <210> 599 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 599 Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 600 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 600 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 601 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 601 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 602 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 602 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 603 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 603 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 604 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 604 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 605 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 605 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr 20 25 30 <210> 606 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 606 Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 607 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 607 Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 608 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 608 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 609 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 609 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Val Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys 20 <210> 610 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 610 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Lys 1 5 10 15 <210> 611 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 611 Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 612 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 612 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 613 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 613 Ser Asp Tyr Val Trp Asn 1 5 <210> 614 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 614 Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 615 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 615 Gly Asn Tyr Asp Trp Ala Phe Ala Tyr 1 5 <210> 616 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 616 Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 617 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 617 Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 618 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 618 Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr 1 5 <210> 619 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 619 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Val Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser 65 70 75 80 Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Trp Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 620 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 620 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 621 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 621 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr 20 25 30 <210> 622 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 622 Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 623 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 623 Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys 1 5 10 15 Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 20 25 30 <210> 624 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 624 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 625 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 625 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 626 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 626 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile Ser 1 5 10 15 <210> 627 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 627 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 628 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 628 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 1 5 10 <210> 629 <211> 471 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 629 Met Lys Lys Asn Ile Ala Phe Leu Leu Ala Ser Met Phe Val Phe Ser 1 5 10 15 Ile Ala Thr Asn Ala Tyr Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro 20 25 30 Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 35 40 45 Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr Val Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro 50 55 60 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly 65 70 75 80 Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp 85 90 95 Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala 100 105 110 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Trp Ala Phe 115 120 125 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 130 135 140 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 145 150 155 160 Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 165 170 175 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 180 185 190 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 195 200 205 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 210 215 220 Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 225 230 235 240 Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 245 250 255 Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 260 265 270 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 275 280 285 Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 290 295 300 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 305 310 315 320 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 325 330 335 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 340 345 350 Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 355 360 365 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 370 375 380 Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 385 390 395 400 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 405 410 415 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 420 425 430 Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 435 440 445 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 450 455 460 Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 630 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 630 Met Lys Lys Asn Ile Ala Phe Leu Leu Ala Ser Met Phe Val Phe Ser 1 5 10 15 Ile Ala Thr Asn Ala Tyr Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 20 25 30 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 35 40 45 Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile Ser Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 85 90 95 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 115 120 125 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 130 135 140 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 145 150 155 160 Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 165 170 175 Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 180 185 190 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 195 200 205 Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 210 215 220 Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 631 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 631 Asp Tyr Tyr Ile His 1 5 <210> 632 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 632 Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Val Ser Thr Arg Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 633 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 633 Asp Ser Tyr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 634 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 634 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 635 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 635 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 636 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 636 Cys Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr 1 5 <210> 637 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 637 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Ser Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Val Ser Thr Arg Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Ser Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Ser 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Tyr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 638 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 638 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Gln Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Asn Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Phe Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 639 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 639 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Val Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 640 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sythetic Construct <400> 640 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln 85 90 95 Ser Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 641 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 641 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 642 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 642 Glu Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Trp Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 643 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 643 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn 20 25 30 <210> 644 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 644 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly 1 5 10 <210> 645 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 645 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg 20 25 30 <210> 646 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 646 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 647 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 647 Glu Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys 20 <210> 648 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 648 Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 649 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 649 Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala 1 5 10 15 Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 650 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 650 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 1 5 10

Claims (32)

  1. 하기 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 제 1 결합 도메인을 포함하는 항-CD3 아암:
    (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3; 및
    하기 6개의 HVR을 포함하는 제 2 결합 도메인을 포함하는 항-LYPD1 아암:
    (a) 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1,
    (b) 서열 번호: 176의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2,
    (c) 서열 번호: 177의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3,
    (d) 서열 번호: 178의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1,
    (e) 서열 번호: 179의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2, 및
    (f) 서열 번호: 180의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3
    을 포함하는, 분화 3 (CD3) 항체의 항-클러스터(anti-cluster)인 이중특이적 항체.
  2. 제1항에 있어서, 제 1 결합 도메인이
    (a) 서열 번호: 188의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인,
    (b) 서열 번호: 189의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인, 또는
    (c) 서열 번호: 188의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 189의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
  3. 제1항에 있어서, 제 2 결합 도메인이
    (a) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인,
    (b) 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인, 또는
    (c) 서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
  4. 제1항에 있어서,
    (a) 제 1 결합 도메인이
    서열 번호: 188의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 189의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하고,
    (b) 제 2 결합 도메인이
    서열 번호: 272의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인, 및
    서열 번호: 273의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인
    을 포함하는 것인
    이중특이적 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 결합 도메인이 인간 CD3 폴리펩티드 또는 시노몰구스 원숭이 (시노) CD3 폴리펩티드에 결합하는 것인 이중특이적 항체.
  6. 제5항에 있어서,
    (a) 인간 CD3 폴리펩티드가 인간 CD3ε 폴리펩티드 또는 인간 CD3γ 폴리펩티드이거나, 또는
    (b) 시노 CD3 폴리펩티드가 시노 CD3ε 폴리펩티드 또는 시노 CD3γ 폴리펩티드인
    이중특이적 항체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비당쇄화 부위 돌연변이를 포함하는 이중특이적 항체.
  8. 제7항에 있어서, 비당쇄화 부위 돌연변이가 (a) 치환 돌연변이이거나, (b) 이중특이적 항체의 효과인자 기능을 감소시키는 것이거나, 또는 (a)와 (b) 둘 다인 이중특이적 항체.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 효과인자 기능을 감소시키는 Fc 영역에 치환 돌연변이를 포함하는 이중특이적 항체.
  10. 제9항에 있어서, 치환 돌연변이가 아미노산 잔기 N297, L234, L235, 및 D265 (EU 번호매김) 중의 하나 이상에 있는 것인 이중특이적 항체.
  11. 제10항에 있어서, 치환 돌연변이가 N297G, N297A, L234A, L235A, 및 D265A로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 이중특이적 항체.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 단일클론 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체,
    (ii) 전장 항체 및
    (iii) IgG 항체
    중 하나 이상인 이중특이적 항체.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하고,
    상기 하나 이상의 중쇄 불변 도메인은 제 1 CH1 (CH11) 도메인, 제 1 CH2 (CH21) 도메인, 제 1 CH3 (CH31) 도메인, 제 2 CH1 (CH12) 도메인, 제 2 CH2 (CH22) 도메인, 및 제 2 CH3 (CH32) 도메인으로부터 선택되고,
    상기 하나 이상의 중쇄 불변 도메인 중 최소한 하나는 또다른 중쇄 불변 도메인과 쌍을 이루며, 여기서
    (i) CH31 및 CH32 도메인은 각각 융기 또는 공동을 포함하고, 이때 CH31 도메인에서의 융기 또는 공동은 상기 CH32 도메인 내에 있는 공동 또는 융기 내에 각각 위치될 수 있거나,
    (ii) CH21 및 CH22 도메인은 각각 융기 또는 공동을 포함하고, 이때 CH21 도메인에서의 융기 또는 공동은 상기 CH22 도메인 내에 있는 공동 또는 융기 내에 각각 위치될 수 있는 것인
    이중특이적 항체.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체를 인코드하는 단리된 핵산.
  15. 제14항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
  16. 제15항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  17. 제16항의 숙주 세포를 배양 배지에서 배양하는 단계, 및
    상기 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 이중특이적 항체를 회수하는 단계
    를 포함하는, 이중특이적 항체의 생산 방법.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체 및 세포독성 물질을 포함하는 면역접합체(immunoconjugate).
  19. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 이중특이적 항체, 및 약학적으로 수용가능한 운반체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는, 암을 치료하거나 그의 진행을 지연시키기 위한 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제 또는 추가 치료 물질을 더 포함하는 약학 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 암을 갖는 대상체에서 면역 기능 강화를 위한 약학 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 암이 LYPD1-양성 암인 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 이중특이적 항체가
    (a) 면역 작동 세포에 위치하는 CD3 분자, 및
    (b) 상기 면역 작동 세포 이외의 표적 세포에 위치한 LYPD1 분자
    에 결합하는 것인 약학 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 이중특이적 항체가 상기 (a) 및 (b)에 결합한 후에 상기 면역 작동 세포를 활성화시키는 것인 약학 조성물.
  25. 제19항에 있어서, 이중특이적 항체가 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 1 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 투여되도록 제형화된 것인 약학 조성물.
  26. 제19항에 있어서, 이중특이적 항체가 PD-1 축 결합 길항제, 추가 치료 물질또는 PD-1 축 결합 길항제와 추가 치료 물질 둘 다와 함께 대상체에게 투여되도록 제형화된 것인 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제가 PD-L1 결합 길항제, PD-1 결합 길항제, 및 PD-L2 결합 길항제로 구성된 군에서 선택된 것인 약학 조성물.
  28. 제27항에 있어서, PD-1 축 결합 길항제가
    (i) MPDL3280A, MDX-1105, 및 MEDI4736로 구성된 군에서 선택된 PD-L1 결합 길항제,
    (ii) MDX-1106 (니보루마브), MK-3475 (람브로리주마브), 및 AMP-224로 구성된 군에서 선택된 PD-1 결합 길항제, 또는
    (iii) 항체 또는 면역어드헤신(immunoadhesin)인 PD-L2 결합 길항제
    인 약학 조성물.
  29. 제19항에 있어서, 이중특이적 항체가 피하, 정맥내, 근육내, 국소, 경구, 경피, 복막내, 안와내, 이식에 의해, 흡입에 의해, 척추강내, 심실내, 또는 비강내 투여용으로 제형화된 것인 약학 조성물.
  30. 제21항에 있어서, 대상체가 인간인 약학 조성물.
  31. (a) 제19항의 약학 조성물, 및
    (b) 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위하여 상기 약학 조성물을 사용하는 것에 관한 지침이 포함된 포장 삽입물
    을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하거나 이의 진행을 지연시키기 위한 키트.
  32. 제31항에 있어서, 상기 암이 LYPD1-양성 암인 키트.
KR1020227003049A 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법 Active KR102433591B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227027967A KR20220116581A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361917346P 2013-12-17 2013-12-17
US61/917,346 2013-12-17
US201461949950P 2014-03-07 2014-03-07
US61/949,950 2014-03-07
US201462026594P 2014-07-18 2014-07-18
US62/026,594 2014-07-18
US201462053582P 2014-09-22 2014-09-22
US62/053,582 2014-09-22
US201462091441P 2014-12-12 2014-12-12
US62/091,441 2014-12-12
PCT/US2014/070951 WO2015095392A1 (en) 2013-12-17 2014-12-17 Anti-cd3 antibodies and methods of use
KR1020217006446A KR102357961B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217006446A Division KR102357961B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227027967A Division KR20220116581A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20220018628A KR20220018628A (ko) 2022-02-15
KR102433591B1 true KR102433591B1 (ko) 2022-08-18

Family

ID=52394341

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237029926A Ceased KR20230132612A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020167019223A Active KR102225489B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020257006648A Pending KR20250035033A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020227003049A Active KR102433591B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020227027967A Ceased KR20220116581A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020217006446A Active KR102357961B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237029926A Ceased KR20230132612A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020167019223A Active KR102225489B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020257006648A Pending KR20250035033A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227027967A Ceased KR20220116581A (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
KR1020217006446A Active KR102357961B1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법

Country Status (34)

Country Link
US (7) US10174124B2 (ko)
EP (4) EP3083689B1 (ko)
JP (7) JP6449295B2 (ko)
KR (6) KR20230132612A (ko)
CN (4) CN106029696B (ko)
AU (3) AU2014364805B2 (ko)
BR (3) BR112016014022B1 (ko)
CA (3) CA2932288C (ko)
CL (1) CL2016001556A1 (ko)
CR (1) CR20160314A (ko)
DK (3) DK3736292T3 (ko)
EA (1) EA038933B1 (ko)
ES (3) ES2986082T3 (ko)
FI (1) FI3736292T3 (ko)
FR (1) FR22C1048I2 (ko)
HR (3) HRP20240939T1 (ko)
HU (4) HUE050159T2 (ko)
IL (3) IL302303A (ko)
LT (4) LT3192812T (ko)
MX (2) MX372658B (ko)
NL (1) NL301194I2 (ko)
NO (1) NO2022037I1 (ko)
NZ (1) NZ721309A (ko)
PE (3) PE20210648A1 (ko)
PH (1) PH12016501186A1 (ko)
PL (3) PL3192812T3 (ko)
PT (3) PT3192812T (ko)
RS (3) RS60453B1 (ko)
SG (3) SG10201800250XA (ko)
SI (3) SI3736292T1 (ko)
TW (3) TWI747385B (ko)
UA (1) UA120753C2 (ko)
WO (1) WO2015095392A1 (ko)
ZA (2) ZA201603755B (ko)

Families Citing this family (238)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240025059A (ko) 2010-11-30 2024-02-26 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 세포상해 유도 치료제
JP6159724B2 (ja) 2011-08-23 2017-07-05 ロシュ グリクアート アーゲー Ｔ細胞活性化抗原に対して特異的な二重特異性抗体及び腫瘍抗原および使用方法
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
CN104662044B (zh) 2012-08-24 2018-10-30 加利福尼亚大学董事会 用于治疗ror1癌症并抑制转移的抗体和疫苗
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
EP2904016B1 (en) 2012-10-08 2018-11-14 Roche Glycart AG Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
SI2943511T1 (sl) 2013-01-14 2020-01-31 Xencor, Inc. Novi heterodimerni proteini
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
KR20150122761A (ko) 2013-02-26 2015-11-02 로슈 글리카트 아게 Ｔ 세포 활성화 항원 결합 분자
CN110437337B (zh) 2013-02-26 2024-07-30 罗切格利卡特公司 双特异性t细胞活化性抗原结合分子
EP2970453B1 (en) 2013-03-13 2019-12-04 Prothena Biosciences Limited Tau immunotherapy
CN105283201B (zh) 2013-03-14 2019-08-02 斯克利普斯研究所 靶向剂抗体偶联物及其用途
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
WO2014145907A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xencor, Inc. Targeting t cells with heterodimeric proteins
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
KR20230073341A (ko) * 2013-07-05 2023-05-25 젠맵 에이/에스 인간화 또는 키메라 cd3 항체
EP3083689B1 (en) 2013-12-17 2020-05-27 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
CA2925677A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific her2 antibodies and methods of use
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
KR20200029627A (ko) 2014-03-12 2020-03-18 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소
TWI754319B (zh) * 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
CN106456750A (zh) * 2014-03-26 2017-02-22 弗劳恩霍夫应用研究促进协会 CD‑64阻断剂作为抗TNF‑α抗体疗法的增强剂的用途
PT3122781T (pt) 2014-03-28 2020-03-05 Xencor Inc Anticorpos biespecíficos que se ligam a cd38 e cd3
PL3888674T3 (pl) * 2014-04-07 2024-09-23 Novartis Ag Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19
CN106459206B (zh) 2014-04-07 2024-06-07 中外制药株式会社 免疫活化抗原结合分子
SG11201609370QA (en) 2014-05-13 2016-12-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
EP3195168B1 (en) * 2014-07-31 2022-09-07 The University Of Western Australia A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach
SI3608337T1 (sl) 2014-08-04 2024-07-31 F. Hoffmann - La Roche Ag Biospecifične molekule za aktivacijo celic T in antigensko vezavo
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
ES2989338T3 (es) 2014-09-12 2024-11-26 Genentech Inc Anticuerpos anti CLL-1 e inmunoconjugados
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
JP6681396B2 (ja) * 2014-11-17 2020-04-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｃｄ３ｘｃｄ２０二特異性抗体を用いて腫瘍を治療する方法
EP3747905A1 (en) 2014-11-20 2020-12-09 F. Hoffmann-La Roche AG Common light chains and methods of use
AU2015348595B2 (en) 2014-11-20 2021-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag T cell activating bispecific antigen binding molecules against FOLR1 and CD3
KR20240024318A (ko) 2014-11-20 2024-02-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자 CD3 ABD 엽산 수용체 1(FolR1) 및 PD-1 축 결합 길항물질의 조합 요법
AU2015353409B2 (en) 2014-11-26 2019-05-09 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
TN2017000222A1 (en) 2014-11-26 2018-10-19 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
KR20170086549A (ko) * 2014-12-05 2017-07-26 제넨테크, 인크. 항-CD79b 항체 및 이용 방법
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
CA2973159A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Genmab A/S Bispecific antibodies against cd3 and cd20
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
US10556952B2 (en) 2015-03-30 2020-02-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Heavy chain constant regions with reduced binding to Fc gamma receptors
PL3280729T3 (pl) 2015-04-08 2022-08-22 Novartis Ag Terapie cd20, terapie cd22 i terapie skojarzone komórką eksprymującą chimeryczny receptor antygenowy (car) cd19
DK3988117T3 (da) * 2015-04-13 2025-01-20 Pfizer Terapeutiske antistoffer og deres anvendelser
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3310378B1 (en) 2015-06-16 2024-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-cll-1 antibodies and methods of use
FI3310814T3 (fi) * 2015-06-16 2023-09-21 Hoffmann La Roche HUMANISOITUJA JA AFFINITEETTIKYPSIÄ FcRH5-VASTA-AINEITA JA KÄYTTÖMENETELMIÄ
JP2018526972A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３抗体及び使用方法
MX2017016169A (es) 2015-06-17 2018-08-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-her2 y metodos de uso.
MY193078A (en) 2015-06-24 2022-09-26 Hoffmann La Roche Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
US11612149B2 (en) 2015-07-10 2023-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Non-human animal having human CD3 gene substituted for endogenous CD3 gene
MA42447A (fr) 2015-07-13 2018-05-23 Cytomx Therapeutics Inc Anticorps anti-pd-1, anticorps anti-pd-1 activables, et leurs procédés d'utilisation
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI717375B (zh) * 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
EP3356410B1 (en) 2015-10-02 2021-10-20 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific anti-ceaxcd3 t cell activating antigen binding molecules
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
IL312251A (en) 2015-10-02 2024-06-01 Hoffmann La Roche Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
US11649293B2 (en) 2015-11-18 2023-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for enhancing humoral immune response
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
KR20180085800A (ko) 2015-12-07 2018-07-27 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체
CN108290954B (zh) 2015-12-09 2022-07-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成
EA201891178A1 (ru) 2015-12-14 2019-01-31 Макродженикс, Инк. Биспецифичные молекулы, обладающие иммунореактивностью в отношении pd-1 и ctla-4, и способы их применения
WO2017112775A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of anti-pd-1 antibodies and bispecific anti-cd20/anti-cd3 antibodies to treat cancer
CN108368179B (zh) 2016-01-08 2022-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗cea/抗cd3双特异性抗体治疗cea阳性癌症的方法
AU2017206089B2 (en) * 2016-01-09 2020-04-16 Arbele Pty Ltd Cadherin-17 specific antibodies and cytotoxic cells for cancer treatment
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
CA3013463C (en) 2016-02-04 2024-05-21 The California Institute For Biomedical Research Humanized anti-cd3 antibodies, conjugates and uses thereof
TWI752012B (zh) 2016-03-04 2022-01-11 美商Ｊｎ生物科學有限責任公司 針對tigit之抗體
GB201604458D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
UA127308C2 (uk) 2016-03-22 2023-07-19 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Активована протеазою біспецифічна молекула, яка зв'язує т-клітини
US10906964B2 (en) 2016-05-02 2021-02-02 Prothena Biosciences Limited Antibodies recognizing tau
EP3452508A1 (en) 2016-05-02 2019-03-13 Prothena Biosciences Limited Antibodies recognizing tau
KR102506091B1 (ko) 2016-05-02 2023-03-07 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 타우 면역요법
TWI786044B (zh) 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
EP3463464A4 (en) * 2016-06-07 2020-07-01 MacroGenics, Inc. COMBINATION THERAPY
HUE068801T2 (hu) 2016-06-14 2025-01-28 Xencor Inc Bispecifikus kontrollpont-gátló antitestek
EP3471754A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Kymab Limited Anti-pd-l1 antibodies
IL299099B1 (en) 2016-06-27 2025-03-01 Univ California Combinations of cancer treatments
EP4050032A1 (en) 2016-06-28 2022-08-31 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
WO2018018031A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 New York University Specific murine and humanized monoclonal antibodies detecting pathology associated secondary structure changes in proteins and peptides
JP7125347B2 (ja) 2016-08-22 2022-08-24 中外製薬株式会社 ヒトｇｐｃ３ポリペプチドを発現する遺伝子改変非ヒト動物
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US20180064758A1 (en) * 2016-09-05 2018-03-08 Ucl Business Plc Chimeric antigen receptor
WO2018049474A1 (en) * 2016-09-16 2018-03-22 Bionomics Limited Antibody and checkpoint inhibitor combination therapy
US10621236B2 (en) * 2016-09-16 2020-04-14 At&T Intellectual Property I, L.P. Concept based querying of graph databases
ES2952735T3 (es) * 2016-09-23 2023-11-03 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-MUC16-CD3 biespecíficos y conjugados anti-MUC16-fármaco
WO2018060301A1 (en) 2016-09-30 2018-04-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against cd3
CA3039930A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Xencor, Inc. Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments
MX2019005438A (es) * 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
EP3551047A1 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
PL3559034T3 (pl) 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)
WO2018156494A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pd-1 antibodies for treatment of lung cancer
US11492399B2 (en) * 2017-03-24 2022-11-08 Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-IgM/B cell surface antigen bispecific antibody
US20210138213A1 (en) 2017-03-30 2021-05-13 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
WO2018199593A1 (ko) * 2017-04-24 2018-11-01 재단법인 목암생명과학연구소 Her3 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
WO2018203567A1 (en) * 2017-05-02 2018-11-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cytotoxicity-inducing therapeutic agent
US11958896B2 (en) 2017-05-02 2024-04-16 Prothena Biosciences Limited Antibodies recognizing tau
US11542330B2 (en) * 2017-05-08 2023-01-03 Adimab, Llc Anti-CD3-binding domains and antibodies comprising them, and methods for their generation and use
WO2018223004A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
EP3409322A1 (en) 2017-06-01 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment method
MX2019014274A (es) * 2017-06-02 2020-01-23 Hoffmann La Roche Metodo de tratamiento.
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
CA3069842A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Improved dual specificity polypeptide molecule
TWI820041B (zh) * 2017-09-21 2023-11-01 中國大陸商上海藥明生物技術有限公司 新型抗CD3ε抗體
EP3461841B1 (en) 2017-10-02 2019-09-11 Certest Biotec, S.L. Anti-dps antibodies and test devices for the detection of bacteria of the genus campylobacter
KR101973060B1 (ko) * 2017-10-20 2019-04-26 주식회사 녹십자 항-cd3 항체 및 이를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
CN111372947A (zh) 2017-10-30 2020-07-03 豪夫迈·罗氏有限公司 在体内从单特异性抗体产生多特异性抗体的方法
CN111278856A (zh) 2017-11-01 2020-06-12 豪夫迈·罗氏有限公司 三Fab-康特斯体
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
WO2019094637A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
KR102722731B1 (ko) 2017-12-19 2024-10-25 젠코어 인코포레이티드 조작된 il-2 fc 융합 단백질
TWI805665B (zh) 2017-12-21 2023-06-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合hla-a2/wt1之抗體
CA3088878A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. Compositions and methods for targeting clec12a-expressing cancers
EP3737692A4 (en) 2018-01-09 2021-09-29 Elstar Therapeutics, Inc. CALRETICULIN AND MODIFIED T-LYMPHOCYTES BINDING CONSTRUCTIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
EP3740505A1 (en) * 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
SG11202007390YA (en) * 2018-02-08 2020-08-28 Genentech Inc Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
CN110218253B (zh) * 2018-03-02 2020-12-04 广西医科大学 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb14及其制备方法与应用
CN110218256B (zh) * 2018-03-02 2020-12-08 广西医科大学 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb29及其制备方法与应用
WO2019178362A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
AU2019235523A1 (en) * 2018-03-14 2020-10-29 Novimmune Sa Anti-CD3 epsilon antibodies and methods of use thereof
CN110305217B (zh) * 2018-03-27 2022-03-29 广州爱思迈生物医药科技有限公司 双特异性抗体及其应用
CN112469477A (zh) 2018-04-04 2021-03-09 Xencor股份有限公司 与成纤维细胞活化蛋白结合的异源二聚体抗体
AU2019253232A1 (en) 2018-04-13 2020-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Her2-targeting antigen binding molecules comprising 4-1BBL
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
CN112867734A (zh) 2018-04-18 2021-05-28 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白和PD-1抗原结合结构域的靶向PD-1的异源二聚体融合蛋白及其用途
US11603405B2 (en) * 2018-05-24 2023-03-14 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD3 antibodies and uses thereof
CR20200563A (es) 2018-05-24 2021-05-11 Janssen Biotech Inc Agentes aglutinantes de psma y usos de estos
WO2019228406A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. A novel anti-cd3/anti-cd20 bispecific antibody
TWI848953B (zh) * 2018-06-09 2024-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
WO2019246317A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
CN112955465A (zh) 2018-07-03 2021-06-11 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
TWI728400B (zh) * 2018-07-26 2021-05-21 美商美國禮來大藥廠 Cd226促效劑抗體
MA53495A (fr) 2018-08-31 2021-12-08 Regeneron Pharma Stratégie de dosage permettant d'atténuer le syndrome de libération de cytokines pour des anticorps bispécifiques cd3/c20
CN110872356B (zh) * 2018-09-03 2023-06-13 广西慧宝源健康产业有限公司 双特异性抗体及其使用方法
MX2021002573A (es) 2018-09-10 2021-05-12 Genentech Inc Sistemas y procedimientos para electroforesis capilar de afinidad.
US11573226B2 (en) 2018-09-10 2023-02-07 Genentech, Inc. Systems and methods for affinity capillary electrophoresis
US11358999B2 (en) 2018-10-03 2022-06-14 Xencor, Inc. IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins
US20200109200A1 (en) 2018-10-09 2020-04-09 Genentech, Inc. Methods and systems for determining synapse formation
EP3864049A1 (en) 2018-10-11 2021-08-18 Inhibrx, Inc. Pd-1 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
EP3863721A1 (en) 2018-10-11 2021-08-18 Inhibrx, Inc. 5t4 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
WO2020076977A2 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Inhibrx, Inc. Dll3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
CN113166261A (zh) 2018-10-11 2021-07-23 印希比股份有限公司 B7h3单域抗体及其治疗性组合物
CN109400710A (zh) * 2018-11-02 2019-03-01 山西大医院（山西医学科学院） 一种靶向kif20a阳性胰腺癌双特异性抗体及其制备方法和应用
EP3877420A4 (en) * 2018-11-05 2022-08-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha HER2-S310F-SPECIFIC ANTIGEN BINDING MOLECULE
CA3120619A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
TW202428614A (zh) * 2018-12-21 2024-07-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合cd3之抗體
AU2019410073B2 (en) 2018-12-21 2024-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor-targeted agonistic CD28 antigen binding molecules
GB201901305D0 (en) * 2019-01-30 2019-03-20 Immunocore Ltd Specific binding molecules
MX2021010390A (es) 2019-03-01 2021-11-17 Xencor Inc Anticuerpos heterodimericos que se unen a enpp3 y cd3.
SG11202108414UA (en) 2019-03-03 2021-08-30 Prothena Biosciences Ltd Antibodies recognizing tau
TW202100556A (zh) * 2019-03-14 2021-01-01 美商建南德克公司 使用her2 t細胞依賴性雙特異性抗體之治療
KR102239781B1 (ko) * 2019-04-08 2021-04-13 주식회사 녹십자 Gpnmb 및 cd3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 및 이의 용도
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
WO2020212947A1 (en) 2019-04-19 2020-10-22 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody
KR20230031981A (ko) 2019-05-14 2023-03-07 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물
WO2020236792A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
EP3973000A4 (en) * 2019-06-07 2023-09-06 Adimab, LLC HIGH AFFINITY ANTI-CD3 ANTIBODIES AND METHODS OF GENERATION AND USE THEREOF
JP2022537019A (ja) * 2019-06-21 2022-08-23 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｓｍａおよびｃｄ３に結合する二重特異性抗原結合分子の４－１ｂｂ共刺激と組み合わせての使用
WO2021006199A1 (ja) 2019-07-05 2021-01-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
TW202112364A (zh) * 2019-08-16 2021-04-01 美商蜻蛉治療股份有限公司 投與替司他賽(tesetaxel)與cyp3a4誘導劑之糖皮質素之方法
TW202135860A (zh) * 2019-12-10 2021-10-01 美商再生元醫藥公司 含有抗ｃｄ２０ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
US11976120B2 (en) * 2020-06-01 2024-05-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use
US10981996B1 (en) * 2020-06-01 2021-04-20 Abexxa Biologics, Inc. Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use
AU2021284273A1 (en) 2020-06-02 2022-12-15 Arcus Biosciences, Inc. Antibodies to TIGIT
MX2022015872A (es) 2020-06-11 2023-05-16 Provention Bio Inc Metodos y composiciones para prevenir diabetes tipo 1.
CN115916825A (zh) 2020-06-19 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3和cd19结合的抗体
CN111705084B (zh) * 2020-08-18 2020-12-08 江苏集萃药康生物科技有限公司 一种稳定表达荧光素酶及人cd20敲除鼠cd20的小鼠b细胞淋巴瘤细胞系构建方法
EP4200332A1 (en) 2020-08-19 2023-06-28 Xencor, Inc. Anti-cd28 and/or anti-b7h3 compositions
KR20230066581A (ko) 2020-09-10 2023-05-16 젠맵 에이/에스 미만성 대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 조합 요법에서의 cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체
MX2023002546A (es) 2020-09-10 2023-03-14 Genmab As Anticuerpos biespecificos contra cumulo de diferenciacion 3 (cd3) y contra cumulo de diferenciacion 20 (cd20) para tratar leucemia linfocitica cronica.
WO2022053655A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Genmab A/S Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma
IL301098A (en) 2020-09-10 2023-05-01 Genmab As Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma
AU2021340232A1 (en) 2020-09-10 2023-04-13 Genmab A/S Bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for treating diffuse large B-cell lymphoma
EP4222171A1 (en) 2020-10-02 2023-08-09 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
WO2022098648A2 (en) * 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
EP4240492A2 (en) * 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
PH12023500013A1 (en) 2020-12-04 2024-03-11 Tidal Therapeutics Inc Ionizable cationic lipids and lipi nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
CN114656562B (zh) * 2020-12-23 2023-11-03 北京天广实生物技术股份有限公司 结合人和猴cd3的抗体及其应用
MX2023007846A (es) 2021-01-06 2023-07-07 Hoffmann La Roche Tratamiento conjunto que usa un anticuerpo biespecifico contra pd1-lag3 y un anticuerpo biespecifico de linfocitos t cd20.
WO2022162518A2 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
IL305736A (en) 2021-03-09 2023-11-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6
JP2024509274A (ja) 2021-03-10 2024-02-29 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｇｐｃ３に結合するヘテロ二量体抗体
AU2022255506A1 (en) 2021-04-08 2023-11-09 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof
TW202244059A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 用抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及抗ｃｄ７８ｂ抗體藥物結合物的組合治療之給藥
AU2022269312A1 (en) * 2021-05-06 2023-10-19 Amgen Research (Munich) Gmbh Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases
WO2022266660A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-cd3 constructs and uses thereof
WO2022263507A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tri-specific binding molecules
CN115490770A (zh) * 2021-06-17 2022-12-20 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 一种能与人eta和人cd3结合的双特异性抗体及其应用
CN115558023A (zh) * 2021-07-02 2023-01-03 安源医药科技（上海）有限公司 抗cd3抗体及其用途
WO2023025243A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 石药集团巨石生物制药有限公司 抗Nectin-4抗体、药物缀合物及其制备方法和用途
WO2023056391A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 City Of Hope Anti-cd3 antibodies and uses thereof
WO2023060277A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Arbele Limited Composition of multispecific antibodies targeting cdh17-expressing tumors and method of making and using thereof
IL312692A (en) * 2021-11-16 2024-07-01 Genentech Inc Methods and compositions for the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE) with musontuzumab
MX2024007473A (es) 2021-12-14 2024-09-10 Cdr Life Ag Activador del linfocito t dirigido al mhc doble.
US20230295310A1 (en) * 2022-03-20 2023-09-21 Abcellera Biologics Inc. CD3 T-Cell Engagers and Methods of Use
IL314211A (en) 2022-03-23 2024-09-01 Genentech Inc Combined treatment of bispecific antibody and chemotherapy against CD20/ANTI-CD3
AU2023245607A1 (en) 2022-03-29 2024-10-31 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Ilt3 and cd3 binding agents and methods of use thereof
CN119013300A (zh) 2022-04-13 2024-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd20/抗cd3双特异性抗体的药物组合物和使用方法
CN119013299A (zh) 2022-04-13 2024-11-22 基因泰克公司 莫苏尼妥珠单抗的药物组合物及使用方法
AU2023253705A1 (en) 2022-04-13 2024-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
EP4522653A1 (en) * 2022-05-11 2025-03-19 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219120A1 (ja) * 2022-05-12 2023-11-16 アステラス製薬株式会社 抗ｃｄ３７－抗ｃｄ３二重特異性抗体
TW202423482A (zh) 2022-06-08 2024-06-16 美商泰德治療公司 可電離陽離子脂質和脂質奈米顆粒、及其合成方法和用途
TW202417504A (zh) 2022-07-22 2024-05-01 美商建南德克公司 抗ｓｔｅａｐ１抗原結合分子及其用途
AU2023363979A1 (en) * 2022-10-18 2025-03-27 Adimab, Llc Ph-dependent anti-cd3 antibodies and methods relating thereto
WO2024088987A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024094741A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody
WO2024104988A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant binding proteins with activatable effector domain
WO2024108032A2 (en) * 2022-11-18 2024-05-23 Jn Biosciences Llc Anti-cd3 antibodies
WO2024112867A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of use thereof for increasing immune responses
TW202432607A (zh) 2023-01-18 2024-08-16 美商建南德克公司 多特異性抗體及其用途
KR20240139569A (ko) * 2023-03-13 2024-09-23 머스트바이오 주식회사 신규한 cd3 결합항체 및 이를 포함한 다중특이 항체
EP4474016A1 (en) 2023-06-07 2024-12-11 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Strategies to target extracellularly accessible ras protein
KR20250031973A (ko) 2023-08-30 2025-03-07 (주)제이피오토메이션 반도체 칠러장치용 밸브 모듈

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110129412A1 (en) 2005-06-02 2011-06-02 Astrazeneca Ab Antibodies Directed to CD20 and Uses Thereof
WO2012162067A2 (en) 2011-05-21 2012-11-29 Macrogenics, Inc. Cd3-binding molecules capable of binding to human and non-human cd3

Family Cites Families (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
AU6290090A (en) 1989-08-29 1991-04-08 University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
DE122004000008I1 (de) * 1991-06-14 2005-06-09 Genentech Inc Humanisierter Heregulin Antikörper.
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
ATE295420T1 (de) 1992-02-06 2005-05-15 Chiron Corp Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
EP0731106B1 (en) 1993-10-01 2004-11-17 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Dolastatin derivatives
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
JP4213224B2 (ja) 1997-05-02 2009-01-21 ジェネンテック，インコーポレーテッド ヘテロマルチマー及び共通成分を有する多重特異性抗体の製造方法
US7074897B2 (en) 1997-06-16 2006-07-11 Genentech, Inc. Pro943 polypeptides
JP2002506353A (ja) 1997-06-24 2002-02-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物
US6248564B1 (en) 1997-08-29 2001-06-19 Harvard University Mutant MHC class I molecules
AU759779B2 (en) 1997-10-31 2003-05-01 Genentech Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
ATE531812T1 (de) 1997-12-05 2011-11-15 Scripps Research Inst Humanisierung von nager-antikörpern
PT1068241E (pt) 1998-04-02 2007-11-19 Genentech Inc Variantes de anticorpos e respectivos fragmentos
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
AU3657899A (en) 1998-04-20 1999-11-08 James E. Bailey Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
CN101695574A (zh) 1998-08-11 2010-04-21 拜奥根Idec公司 包括施用抗-cd20抗体的b-细胞淋巴瘤联合疗法
BR9915164A (pt) 1998-11-09 2003-01-07 Idec Pharma Corp Tratamento de malignidades hematológicas associadas com células de tumor circulantes usando anticorpo anti-cd20 quimérico
MX353234B (es) 1999-01-15 2018-01-08 Genentech Inc Variantes de polipeptidos con función efectora alterada.
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
US7504256B1 (en) 1999-10-19 2009-03-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing polypeptide
CA2393126C (en) 1999-11-29 2016-05-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma
US7105149B1 (en) 1999-11-29 2006-09-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/myeloma
WO2001044463A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
PT2857516T (pt) 2000-04-11 2017-08-28 Genentech Inc Anticorpos multivalentes e utilizações dos mesmos
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
PL218428B1 (pl) 2000-10-06 2014-12-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Komórka, sposoby wytwarzania przeciwciał, leki zawierające przeciwciała, komórka CHO i przeciwciało klasy IgG
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
ES2295228T3 (es) 2000-11-30 2008-04-16 Medarex, Inc. Roedores transcromosomicos transgenicos para la preparacion de anticuerpos humanos.
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CU23007A1 (es) 2001-04-06 2004-12-17 Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
IL159177A0 (en) 2001-06-20 2004-06-01 Prochon Biotech Ltd Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
EP2180044A1 (en) 2001-08-03 2010-04-28 GlycArt Biotechnology AG Antibody glycosylation variants having increased anti-body-dependent cellular cytotoxicity
EP2174953A1 (en) 2001-09-18 2010-04-14 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US7858330B2 (en) 2001-10-19 2010-12-28 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US7888478B2 (en) 2002-09-11 2011-02-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20050226869A1 (en) 2001-10-19 2005-10-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
DE60232265D1 (de) 2001-10-25 2009-06-18 Genentech Inc Glycoprotein-zusammensetzungen
CA2467242A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
CA2481925A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia
EP1498490A4 (en) 2002-04-09 2006-11-29 Kyowa Hakko Kogyo Kk PROCESS FOR PREPARING ANTIBODY COMPOSITION
EP1498485A4 (en) 2002-04-09 2006-09-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk CELLS WITH MODIFIED GENOM
DE60336548D1 (de) 2002-04-09 2011-05-12 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
EP1500400A4 (en) 2002-04-09 2006-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION
US20040259150A1 (en) 2002-04-09 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa
SI2289942T1 (sl) 2002-04-10 2013-11-29 Genentech, Inc. Variante protitelesa proti HER2
WO2003102157A2 (en) 2002-06-03 2003-12-11 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
EP1575514A2 (en) 2002-07-31 2005-09-21 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
EP1391213A1 (en) 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
EP1944320A1 (en) 2002-12-16 2008-07-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
CA2510003A1 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
CA2526402A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. Blys antagonists and uses thereof
EP1688439A4 (en) 2003-10-08 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk HYBRID PROTEIN COMPOSITION
AU2004280065A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase
RS55723B1 (sr) 2003-11-05 2017-07-31 Roche Glycart Ag Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom
PT2489364E (pt) 2003-11-06 2015-04-16 Seattle Genetics Inc Compostos de monometilvalina conjugados com anticorpos
WO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 抗体組成物を含有する医薬
CA2551813C (en) 2003-12-24 2014-08-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
JP5064037B2 (ja) 2004-02-23 2012-10-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド 複素環式自壊的リンカーおよび結合体
GB0404187D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Biotransformations Ltd Binding agents
JP5128935B2 (ja) 2004-03-31 2013-01-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化抗ＴＧＦ−β抗体
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
EP2067789A1 (en) 2004-04-13 2009-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-P selectin antibodies
EP2286844A3 (en) 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
TWI380996B (zh) 2004-09-17 2013-01-01 Hoffmann La Roche 抗ｏｘ４０ｌ抗體
ES2579805T3 (es) 2004-09-23 2016-08-16 Genentech, Inc. Anticuerpos y conjugados modificados por ingeniería genética con cisteína
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
US7999077B2 (en) 2004-09-30 2011-08-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services IRTA2 antibodies and methods of use
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
US20070134243A1 (en) 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
WO2006076691A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Medarex, Inc. Irta-2 antibodies and their uses
JP5620626B2 (ja) 2005-03-31 2014-11-05 中外製薬株式会社 会合制御によるポリペプチド製造方法
WO2006114115A1 (de) 2005-04-26 2006-11-02 Trion Pharma Gmbh Kombination von antikörpern mit glukokortikoiden zur behandlung von krebs
DK2135881T3 (da) 2005-06-20 2011-12-05 Genentech Inc Antistoffer, som binder til det tumor-associerede antigen TAT10772, til diagnose og behandling af tumor
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
KR101888321B1 (ko) * 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
DK1940881T3 (en) 2005-10-11 2017-02-20 Amgen Res (Munich) Gmbh COMPOSITIONS WITH ARTICLE CROSS-SPECIFIC ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
ES2395969T3 (es) 2006-03-24 2013-02-18 Merck Patent Gmbh Dominios de proteínas heterodiméricas genéticamente modificados
TW200812616A (en) 2006-05-09 2008-03-16 Genentech Inc Binding polypeptides with optimized scaffolds
EP3805269A1 (en) 2006-06-12 2021-04-14 Aptevo Research and Development LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
WO2008109533A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Medarex, Inc. Human antibodies that bind multiple irta family proteins, and uses thereof
WO2008119565A2 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Micromet Ag Cross-species-specific binding domain
RU2535992C2 (ru) 2007-04-03 2014-12-20 Эмджен Рисерч (Мьюник) Гмбх Биспецифические связывающие агенты с межвидовой специфичностью
LT2520590T (lt) 2007-04-03 2018-09-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Susijusioms rūšims specifinis rišantis domenas
MX2009010611A (es) * 2007-04-03 2010-03-26 Micromet Ag Enlazadores biespecificos, especificos para especies.
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
JP6035009B2 (ja) 2007-08-22 2016-11-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 活性化可能な結合ポリペプチドおよびその同定方法ならびに使用
JP5490714B2 (ja) 2007-11-28 2014-05-14 メディミューン，エルエルシー タンパク質製剤
BRPI0820604A2 (pt) 2007-12-21 2017-05-09 Genentech Inc método de purificação de um anticorpo cd20, cristal de um anticorpo cd20, composição e método destinado ao tratamento de uma condição ou doença associada ao cd20
US9011864B2 (en) 2007-12-26 2015-04-21 Biotest Ag Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
US8742076B2 (en) 2008-02-01 2014-06-03 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods
WO2009106096A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Fresenius Biotech Gmbh Treatment of resistant tumors with trifunctional antibodies
WO2010009124A2 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Genentech, Inc. Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds
WO2010077643A1 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Tegopharm Corporation Masking ligands for reversible inhibition of multivalent compounds
US20110178279A1 (en) 2009-08-03 2011-07-21 Williams John C Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects: application to anti-egfr antibodies
US8895702B2 (en) 2008-12-08 2014-11-25 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects; application to anti-EGFR antibodies
SG174930A1 (en) 2009-04-01 2011-11-28 Genentech Inc Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
SG174992A1 (en) 2009-04-01 2011-11-28 Genentech Inc Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
US9067986B2 (en) * 2009-04-27 2015-06-30 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
WO2010151792A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
EP2482212A4 (en) 2009-09-25 2014-02-26 Sh Nat Eng Res Ct Nanotech Co METHOD FOR DETECTING HIGH AFFAIR PROTEINS WITH COMPUTER BASED DESIGN
US20130089554A1 (en) * 2009-12-29 2013-04-11 Emergent Product Development Seattle, Llc RON Binding Constructs and Methods of Use Thereof
US20130129723A1 (en) 2009-12-29 2013-05-23 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof
TWI653333B (zh) 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
MA34277B1 (fr) 2010-04-15 2013-06-01 Spirogen Developments Sarl Pyrrolobenzodiazépines et conjugués de celles-ci
RS65965B1 (sr) 2010-04-20 2024-10-31 Genmab As Proteini koji sadrže fc heterodimernih antitela i postupci njihove proizvodnje
JP6022444B2 (ja) * 2010-05-14 2016-11-09 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション ヘテロ二量体タンパク質ならびにそれを生産および精製するための方法
AU2011257121A1 (en) * 2010-05-27 2013-01-10 Genmab A/S Monoclonal antibodies against HER2
EP2575880B1 (en) 2010-05-27 2019-01-16 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2 epitope
US9193791B2 (en) 2010-08-03 2015-11-24 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects
MX340556B (es) 2010-08-24 2016-07-14 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos activables.
US8962804B2 (en) 2010-10-08 2015-02-24 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
KR101973930B1 (ko) 2010-11-05 2019-04-29 자임워크스 인코포레이티드 Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이량체 항체 디자인
PH12013500940A1 (en) 2010-11-10 2013-07-08 Amgen Res Munich Gmbh Prevention of adverse effects caused by cd3 specific binding domains
KR20240025059A (ko) 2010-11-30 2024-02-26 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 세포상해 유도 치료제
WO2012075581A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Ym Biosciences Inc. Antibodies selective for cells presenting erbb2 at high density
US10689447B2 (en) * 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
US9499605B2 (en) 2011-03-03 2016-11-22 Zymeworks Inc. Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs
JP2014510084A (ja) 2011-03-17 2014-04-24 ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド 二重特異性および単一特異性の非対称な抗体ならびにそれらの作製方法
EA028804B1 (ru) 2011-03-25 2018-01-31 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Гетеродимерные иммуноглобулины
US8969526B2 (en) 2011-03-29 2015-03-03 Roche Glycart Ag Antibody Fc variants
US20140170148A1 (en) 2011-04-20 2014-06-19 Genmab A/S Bispecific antibodies against her2
CA2832389A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Genmab A/S Bispecific antibodies against her2 and cd3
WO2012158818A2 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Fabion Pharmaceuticals, Inc. Multi-specific fab fusion proteins and methods of use
EP2578230A1 (en) 2011-10-04 2013-04-10 Trion Pharma Gmbh Removal of Tumor Cells from Intraoperative Autologous Blood Salvage
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
WO2013101909A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Development Center For Biotechnology Light chain-bridged bispecific antibody
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
EP2820047B1 (en) 2012-03-01 2018-04-25 Amgen Research (Munich) GmbH Long life polypeptide binding molecules
CN104736174B (zh) 2012-07-06 2019-06-14 根马布私人有限公司 具有三重突变的二聚体蛋白质
WO2014022540A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
AU2013302696B9 (en) 2012-08-14 2018-08-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
JP6571527B2 (ja) 2012-11-21 2019-09-04 ウーハン ワイゼットワイ バイオファルマ カンパニー リミテッドＷｕｈａｎ Ｙｚｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 二重特異性抗体
CA2889298C (en) 2012-11-30 2024-01-02 Anton Belousov Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
JO3529B1 (ar) 2013-02-08 2020-07-05 Amgen Res Munich Gmbh مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد
DK3300745T3 (da) 2013-02-15 2019-11-04 Univ California Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN105283201B (zh) 2013-03-14 2019-08-02 斯克利普斯研究所 靶向剂抗体偶联物及其用途
EP3686217A1 (en) 2013-03-15 2020-07-29 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited Low concentration antibody formulations
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
CN105189544A (zh) 2013-04-19 2015-12-23 科瓦根股份公司 具有抗肿瘤活性的新颖的双特异性结合分子
SG11201509361TA (en) 2013-05-28 2015-12-30 Numab Ag Novel antibodies
CA2913051C (en) 2013-05-28 2023-09-05 Dcb-Usa Llc Antibody locker for the inactivation of protein drug
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
JP2016531100A (ja) 2013-07-12 2016-10-06 ザイムワークス，インコーポレイテッド 二重特異的なｃｄ３及びｃｄ１９抗原結合構築物
CA2918795A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Cytomx Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same
EA036577B1 (ru) 2013-11-04 2020-11-25 Икнос Сайенсиз Са Получение переориентирующих т-клетки гетеродимерных иммуноглобулинов
AU2014357292B2 (en) 2013-11-27 2020-06-25 Zymeworks Bc Inc. Bispecific antigen-binding constructs targeting HER2
RS59659B2 (sr) 2013-12-17 2023-08-31 Hoffmann La Roche Postupci lečenjа raka pomoću аntаgonistа koji vežu osovinu pd-1 i pomoću tаksаnа
EP3083689B1 (en) 2013-12-17 2020-05-27 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
KR20220025917A (ko) 2014-05-29 2022-03-03 마크로제닉스, 인크. 삼중-특이적 결합 분자 및 그것의 사용 방법
US9611325B2 (en) 2014-07-21 2017-04-04 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Construction and application of bispecific antibody HER2xCD3
WO2016014974A2 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-cd3 antibodies, activatable anti-cd3 antibodies, multispecific anti-cd3 antibodies, multispecific activatable anti-cd3 antibodies, and methods of using the same
CN107124884B (zh) 2014-07-25 2022-11-01 纪念斯隆-凯特林癌症中心 双特异性her2和cd3结合分子
SI3608337T1 (sl) 2014-08-04 2024-07-31 F. Hoffmann - La Roche Ag Biospecifične molekule za aktivacijo celic T in antigensko vezavo
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
WO2016036678A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Medimmune, Llc Formulations of bispecific antibodies
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
JP6681396B2 (ja) 2014-11-17 2020-04-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｃｄ３ｘｃｄ２０二特異性抗体を用いて腫瘍を治療する方法
KR20170086549A (ko) 2014-12-05 2017-07-26 제넨테크, 인크. 항-CD79b 항체 및 이용 방법
CA2973159A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Genmab A/S Bispecific antibodies against cd3 and cd20
KR102286801B1 (ko) 2015-02-24 2021-08-09 바이오아트라, 인코퍼레이티드 조건부 활성 생체 단백질
WO2016135239A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Biotecnol Limited Fusion protein comprising three binding domains to her2
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3303400B1 (en) 2015-05-28 2020-09-09 Genentech, Inc. Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers
US20160361360A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Immunomedics, Inc. Disease therapy with chimeric antigen receptor (car) constructs and t cells (car-t) or nk cells (car-nk) expressing car constructs
FI3310814T3 (fi) 2015-06-16 2023-09-21 Hoffmann La Roche HUMANISOITUJA JA AFFINITEETTIKYPSIÄ FcRH5-VASTA-AINEITA JA KÄYTTÖMENETELMIÄ
JP2018526972A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３抗体及び使用方法
EP3310378B1 (en) 2015-06-16 2024-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-cll-1 antibodies and methods of use
MX2017016169A (es) 2015-06-17 2018-08-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-her2 y metodos de uso.
US10822419B2 (en) 2015-06-26 2020-11-03 University Of Southern California Masking chimeric antigen receptor T cells for tumor-specific activation
CN108290954B (zh) 2015-12-09 2022-07-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成
WO2017132279A1 (en) 2016-01-25 2017-08-03 Genentech, Inc. Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies
MX2019005438A (es) 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
US10561686B2 (en) 2018-01-12 2020-02-18 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Modified cell expansion and uses thereof
EP3740505A1 (en) 2018-01-16 2020-11-25 Lakepharma Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110129412A1 (en) 2005-06-02 2011-06-02 Astrazeneca Ab Antibodies Directed to CD20 and Uses Thereof
WO2012162067A2 (en) 2011-05-21 2012-11-29 Macrogenics, Inc. Cd3-binding molecules capable of binding to human and non-human cd3

Also Published As

Publication number Publication date
CN112390883A (zh) 2021-02-23
SG11201604990PA (en) 2016-07-28
PE20210648A1 (es) 2021-03-26
FR22C1048I1 (fr) 2022-12-09
EP3736292A1 (en) 2020-11-11
US20190016823A1 (en) 2019-01-17
UA120753C2 (uk) 2020-02-10
JP2017504314A (ja) 2017-02-09
LT3083689T (lt) 2020-08-10
EP3083689B1 (en) 2020-05-27
AU2014364805B2 (en) 2020-01-16
RS60443B1 (sr) 2020-07-31
FR22C1048I2 (fr) 2023-11-17
CN110156893B (zh) 2023-03-03
LT3736292T (lt) 2024-07-25
PE20161217A1 (es) 2016-11-16
CA3055708C (en) 2023-01-31
NZ753232A (en) 2021-10-29
KR20230132612A (ko) 2023-09-15
HRP20240939T1 (hr) 2024-10-25
PL3083689T3 (pl) 2020-10-19
US11732054B2 (en) 2023-08-22
JP2019129831A (ja) 2019-08-08
TWI747385B (zh) 2021-11-21
PT3736292T (pt) 2024-07-25
PE20210107A1 (es) 2021-01-19
EA201691266A1 (ru) 2017-05-31
BR112016014022B1 (pt) 2023-04-18
PL3736292T3 (pl) 2024-09-23
JP6526158B2 (ja) 2019-06-05
SI3192812T1 (sl) 2020-10-30
DK3083689T3 (da) 2020-08-03
JP2021006042A (ja) 2021-01-21
EP4410315A3 (en) 2024-10-30
NZ758346A (en) 2021-10-29
DK3736292T3 (da) 2024-07-22
JP2024119828A (ja) 2024-09-03
US11530275B2 (en) 2022-12-20
KR20210028735A (ko) 2021-03-12
RS65715B1 (sr) 2024-08-30
PL3192812T3 (pl) 2020-10-19
TW202118786A (zh) 2021-05-16
NL301194I2 (nl) 2023-09-13
HUE050159T2 (hu) 2020-11-30
AU2020200101A1 (en) 2020-01-30
CA3055708A1 (en) 2015-06-25
KR20250035033A (ko) 2025-03-11
PH12016501186A1 (en) 2016-08-15
BR112016014022A2 (pt) 2019-10-01
AU2022203605A1 (en) 2022-06-16
MX2016007958A (es) 2016-08-03
PT3192812T (pt) 2020-08-28
PT3083689T (pt) 2020-08-27
SI3083689T1 (sl) 2020-10-30
CR20160314A (es) 2016-08-29
LTPA2022519I1 (ko) 2022-10-10
CN106029696B (zh) 2020-07-28
ES2986082T3 (es) 2024-11-08
KR102357961B1 (ko) 2022-02-08
US10865251B2 (en) 2020-12-15
BR122021025085B1 (pt) 2023-04-04
TW201902932A (zh) 2019-01-16
HRP20201144T1 (hr) 2020-10-30
SG10201800250XA (en) 2018-02-27
LT3192812T (lt) 2020-08-10
HUE050156T2 (hu) 2020-11-30
FI3736292T3 (fi) 2024-07-19
US20150166661A1 (en) 2015-06-18
JP2022137074A (ja) 2022-09-21
US20170204194A1 (en) 2017-07-20
US11186650B2 (en) 2021-11-30
NO2022037I1 (no) 2022-08-24
KR102225489B1 (ko) 2021-03-10
EA038933B1 (ru) 2021-11-11
US10174124B2 (en) 2019-01-08
DK3192812T3 (da) 2020-07-13
KR20220116581A (ko) 2022-08-23
TW201527323A (zh) 2015-07-16
US10640572B2 (en) 2020-05-05
JP7418501B2 (ja) 2024-01-19
NL301194I1 (ko) 2022-08-24
CL2016001556A1 (es) 2017-02-03
EP3736292B1 (en) 2024-05-08
HUE067282T2 (hu) 2024-10-28
JP2018082698A (ja) 2018-05-31
MX372658B (es) 2025-03-05
ZA202206078B (en) 2023-11-29
US20200299409A1 (en) 2020-09-24
WO2015095392A1 (en) 2015-06-25
SG10201809385RA (en) 2018-11-29
ES2811923T3 (es) 2021-03-15
HRP20201143T1 (hr) 2020-10-30
HUS2200041I1 (hu) 2022-09-28
US20190112389A1 (en) 2019-04-18
IL302303A (en) 2023-06-01
IL245945B (en) 2020-11-30
EP3192812B1 (en) 2020-05-27
US20200299408A1 (en) 2020-09-24
IL263466B2 (en) 2023-10-01
TWI701261B (zh) 2020-08-11
BR122021025087B1 (pt) 2023-04-04
IL263466B1 (en) 2023-06-01
ZA201603755B (en) 2023-06-28
NZ721309A (en) 2019-11-29
EP4410315A2 (en) 2024-08-07
CN116041529A (zh) 2023-05-02
KR20160098464A (ko) 2016-08-18
IL263466A (en) 2019-01-31
EP3192812A1 (en) 2017-07-19
RS60453B1 (sr) 2020-07-31
SI3736292T1 (sl) 2024-08-30
JP6449295B2 (ja) 2019-01-09
MX379030B (es) 2025-03-10
JP2022137073A (ja) 2022-09-21
CA3131724A1 (en) 2015-06-25
AU2020200101B2 (en) 2022-03-03
US20230002506A1 (en) 2023-01-05
CN106029696A (zh) 2016-10-12
CA2932288C (en) 2021-11-16
MX2020001752A (es) 2021-01-15
JP6764968B2 (ja) 2020-10-07
IL245945A0 (en) 2016-07-31
KR20220018628A (ko) 2022-02-15
AU2014364805A1 (en) 2016-06-16
EP3083689A1 (en) 2016-10-26
ES2813074T3 (es) 2021-03-22
CN110156893A (zh) 2019-08-23
CA2932288A1 (en) 2015-06-25
TWI643873B (zh) 2018-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230002506A1 (en) Anti-cd3 antibodies and methods of use
NZ758555A (en) Atropine pharmaceutical compositions
NZ758555B2 (en) Beta-lactamase inhibitors and uses thereof
EA040364B1 (ru) Биспецифические анти-cd3 антитела и способы их применения
NZ753232B2 (en) Anti-cd3 antibodies and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20220126

Application number text: 1020217006446

Filing date: 20210303

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20220211

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20220512

PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20220812

Application number text: 1020217006446

Filing date: 20210303

PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20220812

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20220816

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration