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KR102125424B1 - 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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KR102125424B1
KR102125424B1 KR1020127028117A KR20127028117A KR102125424B1 KR 102125424 B1 KR102125424 B1 KR 102125424B1 KR 1020127028117 A KR1020127028117 A KR 1020127028117A KR 20127028117 A KR20127028117 A KR 20127028117A KR 102125424 B1 KR102125424 B1 KR 102125424B1
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조엘 지. 멜닉
에릭 제이. 메쓰너
피. 마틴 페트코비치
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사미르 피. 타바쉬
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사이토크로마 인코포레이티드
프로벤티브 세라퓨틱스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 예로 만성 신장 질환 환자에서 혈청내 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 본 방법에서, 25-하이드록시비타민 D의 변형 방출형 제형을 유효량으로 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 환자에 경구 투여하여, 혈청내 무손상 부갑상선 호르몬 (iPTH) 수준을 낮추고, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 서지(surge)를 방지하다.

Description

부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING PARATHYROID LEVELS}
관련출원에 대한 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2010년 3월 29일자로 출원된 미국 가출원 제 61/318,741호 및 2010년 10월 20일자로 출원된 미국 가출원 제 61/405,196호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌들의 전체 내용은 본원에 원용에 의해 포함된다.
본 발명은 일반적으로 예로 만성 신장 질환자에서 혈청내 부갑상선의 수준을 낮추기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 경구 전달을 위한 25-하이드록시비타민 D의 제어-방출형 제형을 비롯한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤 (총체적으로 "비타민 D"라 함)은 비타민 D 프로호르몬에 대한 지용성 세코-스테로이드 전구체이다. 비타민 D 대사산물은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 (총체적으로 본원에서 "25-하이드록시비타민 D"로 언급됨)이라고도 하며, 이는 혈류에서 칼슘과 인을 정상 수준으로 유지하는데 기여하는 비타민 D 호르몬에 대한 지용성 스테로이드 프로호르몬이다.
콜레칼시페롤과 에르고칼시페롤 둘다 정상적으로는 인간 혈액내에서 안정적이며 낮은 농도로 존재한다. 비보충 식이에는 비타민 D 함량이 낮기 때문에, 비타민 D 강화 식품을 포함한 식이에서도, 식사 후 혈중 비타민 D 수준은 상승하더라도 약간 상승한다. 거의 모든 사람들이 비타민 D를 강화 식품, 태양광 노출 또는 식이 첨가제를 통해 공급받고 있으며, 식이 첨가제의 소스에 대한 중요성이 증가해지고 있다. 혈중 비타민 D 수준은, 피부의 7-데하이드록시콜레스테롤이 자외선(UV) 조사에 의해 혈중 순환되기 전 수일간 피부에서 콜레칼시페롤로 열 변환되는 프리-비타민 D3로 변형되기 때문에, 태양광에 노출된 후 조금씩 점진적으로 증가할 뿐이다. 반면, 현재 구입가능한 첨가제 등의 첨가제들은 관내(intraluminal), 혈중 및 세포내 비타민 D 수준을 투여되는 용량에 비례하여 신속하고 급격한 상승을 유발한다.
콜레칼시페롤과 에르고칼시페롤 둘다 인체의 간에 주로 위치된 효소에 의해 프로호르몬으로 대사된다. 콜레칼시페롤은 프로호르몬인 25-하이드록시비타민 D3로 대사되며, 에르고칼시페롤은 2종의 프로호르몬인 25-하이드록시비타민 D2 및 24(S)-하이드록시비타민 D2로 대사된다. 콜레칼시페롤과 에르고칼시페롤은 또한 간 외부에서 장세포와 같은 특정 세포에서 간에서 발견되는 효소와 동일 또는 유사한 효소에 의해 프로호르몬으로 대사될 수 있다. 전구체의 농도 상승은 프로호르몬의 생산을 증가시키며, 마찬가지로 전구체 농도 강하는 호르몬 생산을 감소시킨다. 콜레칼시페롤 및/또는 에르고칼시페롤 ("콜레칼시페롤/에르고칼시페롤")의 혈중 수준의 서지는, 일시적으로 세포내 비타민 D 농도를 상승시킬 수 있으며, 프로호르몬 생산의 가속화와 세포내 및 혈중 프로호르몬의 농도 상승을 야기할 수 있다. 혈중 콜레칼시페롤 및/또는 에르고칼시페롤 수준의 서지 역시 프로호르몬을 만드는 효소를 포화시킬 수 있으며, 이는 과잉 비타민 D에 대한 이화작용을 야기하거나 또는 지방 조직에 장기간 저장하는 방향으로 선회시킬 수 있다. 지방 조직에 저장된 비타민 D는 국소 이화작용으로 인해 향후 프로호르몬으로 전환될 가능성이 낮다. 현행 경구 첨가제의 섭취 후 발생되는 관내 비타민 D의 농도 서지는, 국소 장 세포에서의 비타민 D 및 프로호르몬의 농도를 직접적으로 상승시킬 수 있으며, 그에 따라 소장에서의 칼슘 및 인 대사에 대해 "1차 통과" 효과가 나타날 수 있다.
비타민 D 프로호르몬은 신장에서 유효한 호르몬으로 다시 대사된다. 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D3는 호르몬 1α,25-디하이드록시비타민 D3 (또는 칼시트리올)로 대사되며; 마찬가지로, 25-하이드록시비타민 D2 및 24(S)-하이드록시비타민 D2는 각각 1α,25-디하이드록시비타민 D2 및 1α,24(S)-디하이드록시비타민 D2로 공지된 호르몬으로 대사된다. 프로호르몬으로부터의 이들 호르몬의 생산은 또한 신장 이외에서도 필수 효소(들)가 함유된 세포에서 이루어질 수 있다.
혈중 또는 세포내 프로호르몬의 농도 서지는 신장 외부에서 과도한 호르몬 생산을 촉진시켜, 칼슘 및 인 대사에 대해 국소적인 부정적인 작용을 유발할 수 있다. 또한, 이러한 서지는 후속적으로 보충되는 비타민 D를 이용한 간에서의 프로호르몬의 생산을 저해할 수 있으며, 신장 및 기타 조직에서의 비타민 D와 25-하이드록시비타민 D의 이화작용을 촉진시킬 수 있다.
혈중 비타민 D 호르몬 농도는 일반적으로 건강한 개체에서 하루 종일 일정하게 유지되지만, 계절적인 태양광 노출 변화나 지속적인 비타민 D 섭취 변화에 반응하여 보다 장기간에 현저하게 변할 수 있다. 정상적으로, 태앙광 노출과 비보충 식이로부터의 지속적이고 적절한 비타민 D 공급이 이루어지는 한, 혈중 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤과 3종의 비타민 D 프로호르몬 수준들 역시 하루 종일 일정하게 유지된다. 그러나, 현재 이용가능한 비타민 D 첨가제를, 특히 비타민 D 결핍증, 구루병 또는 골연화증을 예방하는데 필요한 양을 훨씬 초과하는 용량으로 투여한 후에는, 혈중 콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤의 수준이 현저하게 증가할 수 있다.
비타민 D 호르몬은 세포내 비타민 D 수용체 (VDR)에 의해 매개되는 인간 건강에 불가결한 역할들을 수행한다. 특히, 비타민 D 호르몬은 소장에 의한 식이성 칼슘의 흡수와 신장에 의한 칼슘의 재흡수를 제어함으로써 혈중 칼슘 수치를 조절한다. 호르몬의 수준이 과도하면 비정상적으로 뇨 칼슘(고칼슘뇨증), 혈중 칼슘(고칼슘혈증) 및 혈중 인(고인산혈증)의 상승을 일으킬 수 있다. 또한, 비타민 D 호르몬은 세포 분화 및 생장, 부갑상선에 의한 부갑상선 호르몬(PTH)의 분비, 및 정상적인 골 형성과 대사의 조절에 관여한다. 아울러, 비타민 D 호르몬은 근골격, 면역 및 레닌-안지오텐신 시스템의 정상적인 기능 발휘에도 필요하다. 비타민 D 호르몬에 대한 기타 많은 역할들은 거의 모든 인간 조직에서 확인되는 세포내 VDR의 존재를 근거로 추정 및 설명되고 있다.
이차 부갑상선 기능 항진증은 비타민 D 부족으로 인해 대개 발생하는 질환이다. 이는 비정상적인 혈중 PTH 수준 증가가 특징적이며, 초기 검출 및 치료가 어려워, 부갑상선 과형성증 및 대사성 골 질환 그룹을 수반하게 된다. 이는 만성 신장 질환(CKD)의 합병증이며, CKD가 진행됨에 따라 발생율은 증가한다. 이차 부갑상선 기능 항진증은 적합한 비타민 D 공급이 이루어지지 못하는 환경적, 문화적 또는 식이 관련 요인들로 인해 건강한 신장을 가진 개체들에서도 발생할 수 있다.
이차 부갑상선 기능 항진증과 CKD에서의 이의 발병으로 인해, 25-하이드록시비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D2로부터 비타민 D 호르몬들 (총칭하여 "1,25-디하이드록시비타민 D")을 합성하는 주된 부위인 근위 네프론에서 세포들이 점진적으로 소실된다. 아울러, 기능성 네프론의 소실은 인의 과량 체류를 유도하여, 반응을 촉매하여 상기 D 호르몬을 만들어내는 신장의 25-하이드록시비타민 D-1α-하이드록실라제의 활성을 감소시킨다. 이러한 2가지 현상은 비타민 D 공급이 충분할 때 보통 내지 심각 수준의 CKD를 앓고 있는 환자에서 통상적으로 확인되는, 1,25-디하이드록시비타민 D의 혈청내 수준이 낮은 이유이다.
혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D의 수준 감소는, 직접 및 간적접인 기전을 통해 PTH 분비 증가를 야기하며, 궁극적으로 과도한 분비 증가를 야기한다. 발생되는 부갑상선 기능 항진증은 현저하게 뼈의 턴오버 증가와, 낭포성 섬유성 골염, 골연화증, 골다공증, 골외 석회화 및 관련 질환들, 예컨대, 골 통증, 관절주위 염증 및 목케베르그 경화증과 같은 다양한 기타 질환들을 포함할 수 있는, 이의 신장 골형성이상증의 후유증을 유도한다. 또한, 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D의 수준 감소는, 근육 약화와 골격 변형을 수반한 생장 지연을 야기할 수 있다 (대부분 소아과 환자들에서 흔히 확인됨).
혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준은 PTH와 비타민 D 호르몬이 참여하는 피드백 기전에 의해 정밀하게 조절된다. 신장 1α-하이드록실라제 (또는 CYP27B1)는 PTH에 의해 자극받으며, 1,25-디하이드록시비타민 D에 의해 저해된다. 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준이 떨어지면, 부갑상선은 세포내 비타민 D 수용체를 통해 이러한 변화를 감지하여, PTH를 방출한다. 방출된 PTH는 신장 CYP27B1의 발현을 자극하며, 그로 인해 비타민 D 호르몬의 생산은 증가된다. 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 농도는 다시 증가되므로, 부갑상선은 PTH 방출을 다시 감소시킨다. 혈중 PTH 수준이 감소됨에 따라, 신장에서의 비타민 D 호르몬의 생산은 감소된다. 또한, 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준 상승은 CYP27B1에 의한 추가적인 비타민 D 호르몬의 생산을 직접 저해한다.
PTH 방출은, 비타민 D 호르몬 대체 요법의 볼루스 투약의 결과로서 또는 유육종증과 같은 특정 장애에서 발생할 수 있는 바와 같이, 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 농도가 과도하게 높아지게 되는 상황에서 비정상적으로 과도하게 억제될 수 있다. PTH 방출의 과다억제는 칼슘 항상성에 교란을 야기하거나 교란을 악화시킬 수 있다. 부갑상선과 신장 CYP27B1은 비타민 D 호르몬의 혈중 농도 변화를 정교하게 감지하여, 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D가 임의의 24시간의 기간 동안 상하 변동폭인 20% 미만이도록 엄격하게 조절한다. 신장에서의 비타민 D 호르몬의 생산과는 반대로, 신장 외에서의 생산은 정확한 피드백 제어를 받지 않는다.
혈중 1,25-디하이드록시비타민 D와 기질 25-하이드록시비타민 D 프로호르몬의 수준 및 이의 조절 역시 1α-하이드록시비타민 D2 및 19-nor-1,25 디하이드록시비타민 D2와 같은 비타민 D 호르몬 유사체에 의해 영향을 받을 수 있다.
특정 조직에 대한 비타민 D 호르몬의 작용은, 이들 조직에서 세포내 VDR에 결합 (또는 점유)하는 수준에 따라 결정된다. 콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤은 VDR에 대해 친화성을 가지며, 친화성은 비타민 D 호르몬의 친화성 보다 적어도 100배 낮은 것으로 추정된다. 그 결과, 생리학적 농도의 콜레칼시페롤과 에르고칼시페롤은 생리학적 작용을 발휘하더라도 거의 발휘하지 않으며, 비타민 D 호르몬으로 사전 대사되지 않는다. 그러나, 정상 수준 보다 10 - 1,000배 높은 범위의, 초생리학적(supraphysiologic) 수준의 콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤은, VDR을 충분히 점유하여, 비타민 D 호르몬과 유사한 작용을 발휘할 수 있다. 마찬가지로, 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3도 VDR에 대해 기본적으로 동일한 친화성을 가지며, 이 역시 비타민 D 호르몬의 친화성 보다 적어도 100배 낮은 것으로 추정된다. 그 결과, 생리학적 농도의 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3는 생리학적 작용을 발휘하더라도 거의 발휘하지 않으며, 비타민 D 호르몬으로 사전 대사되지 않는다. 그러나, 정상 수준 보다 10 - 1,000배 높은 범위의, 초생리학적 수준의 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3는, VDR을 충분히 점유하여, 비타민 D 호르몬과 유사한 작용을 발휘할 수 있다.
비타민 D가 비타민 D 부족 또는 비타민 D 결핍 등의 상태 (다른 예로, 비타민 D 결핍증)에서와 같이 단기간 공급되는 경우, 비타민 D 프로호르몬의 생산은 감소된다. 비타민 D 프로호르몬이 적게 생산되면, 혈중 25-하이드록시비타민 D의 농도가 낮아진다. 비타민 D 공급 부족은 종종 태양광에 거의 노출되지 않거나, 비타민 D를 장기간 충분히 섭취하지 않거나, 또는 지용성 비타민 (예, 비타민 D)의 장 흡수를 감소시키는 병태를 앓고 있는 개체들에서 발생한다. 최근에는, 북위 지역에 사는 대부분의 사람들이 비타민 D 공급이 불충분한 것으로 보고되고 있다. 치료하지 않을 경우, 비타민 D 공급 부족은 구루병 및 골연화증 등의 중증 골 질환을 야기할 수 있다.
국립과학협회의 의학 연구소(IOM)는 건강한 사람에 대한 비타민 D의 충분 섭취량(AI)을 개체의 연령 및 성별에 따라, 일 당 200 - 600 IU로 정하였다 (Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes, Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and fluoride, Washington, DC: National Academy Press 1997을 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함됨). 비타민 D의 AI는 원칙적으로 비타민 D 결핍, 구루병 또는 골연화증을 방지하는데 충분한 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수준 (또는 적어도 11 ng/mL)을 근거로 정해졌다. 또한, IOM에서는, 더 높은 용량이 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증과, 심장 부정맥, 발작, 전신성 혈관 및 기타 연조직 석회화 등의 관련 후유증에 대한 위험성 증가와 관련있다는 증거를 기초로, 비타민 D의 최대 섭취 허용량 (UL: Tolerable Upper Intake Level)을 일 당 2,000 IU로 정하였다.
현재 이용가능한 경구 비타민 D 첨가제는 혈중 최적 수준으로 25-하이드록시비타민 D를 달성 및 유지하고자 하는 아이디어와는 거리가 멀다. 이들 조제물들은 전형적으로 비타민 D3를 400 IU - 5,000 IU로, 또는 비타민 D2를 50,000 IU로 함유하며, 위장관에서 신속 또는 즉시 방출되도록 제형화된다. 대개 비타민 D 충전을 위해 요구되는 바와 같이 오랫동안 고용량으로 투여하는 경우, 이들 제품들은 아래에 요약 개시된 유의하고 종종 심각한 제한 사항을 가진다.
고용량의 즉방형 비타민 D 첨가제는 혈중 비타민 D 수준에 현저한 서지를 발생시켜, 그에 따라 (a) 비타민 D는 이후 간에서의 25-하이드록시비타민 D로의 변환에 거의 이용되지 않기 때문에 부적절한, 지방 조직내 비타민 D 저장; (b) 24- 및/또는 26-하이드록실화를 통해 혈중 25-하이드록시비타민 D 수준을 높이는데 거의 사용가능하지 않거나 또는 전혀 사용 불가능한, 간에서의 비타민 D의 대사산물로의 이화작용; 및 (c) 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및 고인산혈증 발생 위험성 증가를 유도하는 세포내에서의 비타민 D의 과도한 24- 또는 25-하이드록실화를 촉진시킨다.
또한, 고용량의 즉방형 비타민 D 첨가제는 혈중 및 세포내 25-하이드록시비타민 D 수준에 서지 또는 스파크를 발생시켜, 그로인해 (a) 신장 외에서의 과도한 비타민 D 호르몬의 생산 및 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및 고인산혈증 발병 위섬헝 증가 및 칼슘과 인의 항상성에 국소 이상 야기; (b) 신장 및 기타 조직에서의 24- 및/또는 26-하이드록실화에 의한 비타민 D 및 25-하이드록시비타민 D 둘다의 이화작용 가속화; (c) 불필요하게 비타민 D 부족 또는 결핍의 효과적인 보충을 방해하는, 비타민 D 프로호르몬의 간에서의 생산의 하향-조절; 및 (d) VDR과의 직접 결합에 의해 매개되는 칼슘 및 인 항상성의 국소 이상을 촉진시킨다.
아울러, 고용량의 즉방형 비타민 D 첨가제는 예컨대 십이지장의 루멘에서 비타민 D를 초생리학적인 약리학적 농도로 형성하여, (a) 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및 고인산혈증 발병 위험성을 높이는, 장세포에서의 25-하이드록실화와 칼슘 및 인의 국소 장 흡수 자극; (b) 전신 생체이용성 감소를 유발하는, 국소 장세포에서의 24- 및/또는 26-하이드록실화에 의한 비타민 D의 이화작용; 및 (c) 간에서의 이화작용을 증가시키는, 주로 킬로미크론을 통한 흡수를 촉진시킨다.
어떤 개체에서는 상기 UL 보다 높은 수준으로 비타민 D를 보충할 필요가 종종 있는데, 현재 이용가능한 경구 비타민 D 첨가제들은 즉방형 비타민 D 화합물의 고용량 투여와 관련된 문제를 감안하여 혈중 25-하이드록시비타민 D 수준을 최적 수준으로 유지하는데에는 매우 적합하지 않다.
혈중 비타민 D 호르몬 농도는 또한 건강한 개체에서 하루종일 일반적으로 일정하게 유지되지만, 계절적인 태양광 노출 변화 또는 장기간의 비타민 D 섭취 변화에 반응하여 장기간 동안 현저하게 달라질 수 있다. 정상적인 비타민 D 호르몬 수치에 있어 현격한 차이도 통상 건강한 개체들에서 관찰되며, 안정적인 농도가 일부 개체는 약 20 pg/mL로 낮게, 다른 개체들은 약 70 pg/mL로 높게 나타난다. 이러한 넓은 정상 범위로 인해, 의학 전문가들은 실험실에서 분리된 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D의 측정값을 해석하는데 어려움이 있으며, 25 pg/mL 값이 어떤 개체에서는 정상 수치이지만 다른 개체에서는 상대적으로 결핍일 수 있다.
일시적으로 낮은 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준은, 정상적인 혈중 비타민 D 호르몬 수준을 회복하였을 때, 단기간 종료를 위해, PTH를 분비하도록 자극한다. 대조적으로, 장기간의 혈중 낮은 1,25-디하이드록시비타민 D 수준은 계속적으로 부갑상선이 PTH를 분비하도록 자극하며, 그로 인해 이차 부갑상성 기능 항진증이라고 하는 장애가 발생한다. 장기간 낮은 호르몬 수준은 또한 장에서의 칼슘 흡수를 감소시키며, 그로 인해 혈중 칼슘 농도 감소(저칼슘혈증)가 이루어지고, 아울러 PTH 자극을 자극하게 된다. 지속적으로 자극 받은 부갑상선은 점차적으로 과형성이 되게 되고, 궁극적으로 비타민 D 호르몬에 의한 조절에 대해 내성을 발현하게 된다. 초기에 검출하여 치료하지 않으면, 이차 부갑상선 기능 항진은 점차적으로 중증도가 심화되어, 골다공증 및 신장성 골 형성 장애 등의 대사성 골 질환의 악화를 초래하게 된다.
CKD에서 일반적으로 발생하는 증상인 비타민 D 호르몬을 필요한 수준으로 공급하기에 신장 CYP27B1이 불충분한 경우, 장기적으로 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준은 낮게 나타나게 된다. 사구체 여과율(GFR)이 네프론의 기능 소실로 인해 약 60 ml/min/1.73 m2 미만으로 떨어지면, 신장의 CYP27B1 활성은 낮아진다. 말기 신장 질환(ESRD)에서, 신장의 기능이 완전히 상실되어 생존을 위해 혈액투석이 필요한 경우, 신장의 CYP27B1은 대개 함께 없어지게 된다. 임의의 남아있는 CYP27B1은, 음식물의 인을 적절하게 신장으로 배출하지 못해 야기되는 혈청내 인 증가(고인산혈증)에 의해 상당히 저해된다.
신장에서의 호르몬 생산은 필수 전구체 없이는 진행되지 않기 때문에, 비타민 D 프로호르몬의 부족으로 인해, 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준은 장기적으로 낮게 형성된다. 프로호르몬 생산은, 콜레칼시페롤 및 에르고칼시페롤이 단기간 공급되는 경우, 즉 "비타민 D 부족," "비타민 D 결핍," 또는 "비타민 D 결핍증 D" 등의 용어로 설명되는 증상들에서 크게 감소한다. 따라서, 혈중 25-하이드록시비타민 D 수준 측정은 비타민 D 상태를 모니터링하는 건강관리 전문가들에서 용인된 방법이 되었다. 최근 연구에서는, CKD 환자의 거의 대부분이 혈중 25-하이드록시비타민 D 수준이 낮으며, 비타민 D 부족 및 결핍의 유병률은 CKD가 진행됨에 따라 증가하는 것으로 입증되었다.
만성으로 낮은 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준을 보이기 가장 쉬운 대상은 CKD 환자이다. 대부분의 CKD 환자들은 전형적으로 신장 CYP27B1 수치가 낮으며, 25-하이드록시비타민 D 프로호르몬 저장 수준도 낮다. 대부분의 CKD 환자들에서 이차 부갑상선 기능 항진증이 발병하지만, 놀라운 사실은 아니다. 공교롭게도, CKD 환자에서의 이차 부갑상선 기능 항진증의 조기 검출과 치료는, 예방은 말할 것도 없이 드문편이다.
국립 신장 협회(NKF)에서는, 신장 질환 치료 결과 품질 지침서(K/DOQI) 만성 신장 질환에서의 골 대사 및 질환에 대한 임상 실무 가이드라인 [Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202, 2003]과 후속적인 신장 질환 개선 글로벌 성과(KDIGO) 만성 신장 질환-미네랄 및 골 장애(CKD-MBD)의 진단, 평가, 예방 및 치료에 대한 임상 실무 가이드라인 [Kidney International Suppl. 113:S1-130, 2009]을 공개하여, 이차 부갑상선 기능 항진증의 초기 검출 및 치료 필요성에 대해 의학 사회의 주의를 주목시켰다. 2가지 가이드라인들 중에서, 전자는 의사들에게 가장 상세한 가이드라인을 제공하였다. K/DOQI 가이드라인에서는, 이차 부갑상선 기능 항진증의 일차 병인을 만성적인 낮은 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준으로 규정하였고, CKD 3기에서 5기에 단계-특이적인 PTH 타겟 범위를 기준으로 혈중 PTH 수준 상승에 대해 정기적인 스크리닝을 수행할 것을 권고하였는데, 상기 타겟 범위는 3기의 경우 35-70 pg/mL (3.85-7.7 pmol/L에 해당됨)이고, 4기의 경우 70-110 pg/mL (7.7-12.1 pmol/L에 해당됨)이고, 5기의 경우 150-300 pg/mL (16.5-33.0 pmol/L에 해당됨)이다 (K/DOQI 가이드라인 1번에 따라 정의됨). CKD 3기 및 4기에서 스크리닝을 통해 iPTH 값이 타겟 범위 보다 높은 것으로 확인되는 경우, 가이드라인에서는 비타민 D 부족 또는 결핍 가능성을 검출하기 위해 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 추적 조사하도록 권고하고 있다. 25-하이드록시비타민 D가 30 ng/mL 미만으로 관찰되는 경우, 권고되는 개입은 경구 투여되는 에르고칼시페롤을 이용한 비타민 D 충전 요법이었다. 25-하이드록시비타민 D가 30 ng/mL 초과로 관찰되는 경우, 권고되는 개입은 공지된 경구 또는 정맥내 비타민 D 호르몬 또는 유사체를 이용한 비타민 D 호르몬 대체 요법이었다. 가이드라인에서는 비타민 D 충전 및 비타민 D 호르몬 대체 요법들의 동시 적용을 권고하진 않으며, 이는 비타민 D 호르몬 대체 제품의 패키지 삽입물에 식의약청에서 지시한 경고와 일치한다.
NKF K/DOQI 가이드라인에서는 비타민 D 충분은 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수준 ≥ 30 ng/mL로 규정하였다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 16-30 ng/mL로 정의되는 "비타민 D 부족"인 환자에 대해 권고되는 비타민 D 충전 요법은, 6개월간 경구 비타민 D2를 50,000 IU/달로 섭취하는 것으로, 이는 매달 1회 또는 대략 1,600 IU/일로 분할 투여한다. "비타민 D 결핍" 환자에 대해 권고되는 충전 요법은 보다 공격적이며; 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 5-15 ng/mL로 정의되는 "경도" 결핍의 경우, 가이드라인은 4주간 경구 비타민 D2를 주 당 50,000 IU로 섭취한 후, 다시 5개월간 개월 당 50,000 IU로 섭취하도록 권고하였고; 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 5 ng/mL 미만으로 정의되는 "중증" 결핍의 경우, 가이드라인은 12주간 경구 비타민 D2를 50,000 IU/주로 섭취한 후, 다시 3개월간 50,000 IU/월로 섭취하도록 권고하였다. 50,000 IU/주의 투여량은 대략적으로 7,000 IU/일에 해당된다.
본 발명의 제1 측면은, 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 인간 환자에게 본원에 기술된 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 변형 방출형 제형을 유효량으로 경구 투여하여, 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 7 ng/ml 이상 - 30 ng/ml 이하로 상승시키고 환자의 혈청내 무손상 부갑상선 호르몬(iPTH) 수준을 낮추는, 이차 부갑상선 기능 항진증의 치료 방법에 관한 것이다.
선택적으로, 변형 방출형 제형의 투여되는 양은 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D에 8 ng/ml 이상 - 16 ng/ml 이하의 상승을 제공하는데 유효하다. 선택적으로, 변형 방출형 제형의 투여되는 양은 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D에 10 ng/ml 이상 - 14 ng/ml 이하의 상승을 제공하는데 유효하다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 환자의 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D는 30 ng/ml 이상으로 상승할 수 있다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 환자의 iPTH 수준은 베이스라인 대비 10% 이상, 또는 베이스라인 대비 15% 이상으로 감소될 수 있다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 환자의 iPTH 수준은 적어도 48시간 동안 낮게 유지된다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 환자의 iPTH 수준은 적어도 7일간 낮게 유지된다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 치료 방법은 2일 또는 그 미만의 주기의 빈도로 투여 단계를 수행하는 것을 추가로 포함한다. 전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 빈도는 매주이다. 전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 빈도는 매달이다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 투여되는 25-하이드록시비타민 D의 생체이용가능한 양은 45 ㎍ 이상, 선택적으로 70 - 110 ㎍의 범위이다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 환자는 만성 신장 질환(CKD)으로 인한 속발성 부갑상선 기능 항진증을 앓는다. 전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로, CKD는 2, 3, 4 또는 5기의 CKD이다. 전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로, CDK는 3기 또는 4기이다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 변형 방출형 제형의 투여량은 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D에 3 pg/ml 이상, 아울러 10 pg/ml 미만의 상승을 제공하는데 또한 유효할 수 있다. 전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 상기 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D에서의 상승은 투여 후 처음 48시간 이내에 적어도 7 pg/ml일 수 있으며, 아울러 10 pg/ml 미만일 수 있다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 투여 단계 후 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 Tmax는 적어도 4시간일 수 있다. 전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 투여 단계 후 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 Tmax는 적어도 12시간일 수 있다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 환자는 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 30 ng/ml 미만으로 정의되는, 비타민 부족 또는 결핍을 앓고 있는 환자일 수 있다.
전술한 방법들 중 임의 한가지 방법에서, 선택적으로 변형 방출형 제형은 25-하이드록시비타민 D3로 구성되거나 필수적으로 구성될 수 있다.
본원에 기술된 조성물 및 방법에 있어, 바람직한 단계, 바람직한 구성 요소, 바람직한 조성 범위 및 바람직한 전술한 것의 조합은 본원에 제공된 다양한 실시예들로부터 선택될 수 있다.
추가적인 측면들과 장점들은 도면과 더불어 아래 상세한 설명의 검토를 통해 당해 기술 분야의 당업자들에게 명확해질 것이다.
본 발명에 대한 이해를 돕기 위해, 본원에 31개의 도면을 첨부한다.
도 1 내지 도 8은 실시예 1에 따른 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는 경구 투약 제형을 투여한 테스트 개체 그룹에서의 투여 후 처음 24시간 동안 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 수준 변화를 나타낸 그래프이다. 아울러, 도 7은 즉방형 제형과 제어 방출형 제형의 비교 데이타를 중첩시킨 것이다.
도 9 내지 도 11은 그룹 7의 제어 방출형 제형, 종래 기술에 따른 그룹 9의 즉방형 제형 및 그룹 10의 정맥내 투여에 대한 실시예 1의 실험 기간 동안의 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준 변화를 도시한 그래프이다.
도 12는 실시예 1에서 그룹 7 및 9에 대한 각각의 도 9 및 도 10의 데이타를 중첩 도시한 것이다.
도 13 내지 도 18은 실시예 2에 따른 25-하이드록시비타민 D3의 변형 방출형 경구 제형 및 즉방형 경구 제형이 투여된 미니어처 돼지에서의 평균 약동학적 프로파일을 나타낸다. 도 19는 실시예 2에 따른 25-하이드록시비타민 D3 250 ㎍로 구성된 MR 및 IR 제형의 약동학적 프로파일을 비교하여 나타낸 것이다.
도 20은 실시예 3에 따른 25-하이드록시비타민 D3 투여 후 미니어처 돼지로 구성된 그룹 1-3에서의 시간 대비 혈청내 교정하지 않은 평균 25-하이드록시비타민 D3 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 21 내지 도 23은 실시예 3에 따른 그룹 1-3에서의 시간 대비 베이스라인으로 교정한 혈청내 평균 25-하이드록시비타민 D3 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 24는, 실시예 3으로부터, 투여 전에서 21일까지의 그룹 1 동물들에서의 부갑상선 호르몬 수준의 평균 변화를 도시한 것이고, 도 25는 투여 전에서 21일까지의 그룹 2 동물들에서의 부갑상선 호르몬 수준의 평균 변화를 도시한 것이다.
도 26은 실시예 4에 따른 25-하이드록시비타민 D3 변형 방출형 캡슐이 투여된 비글 개로 이루어진 그룹 1-5에서의 시간 대비 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도 프로파일을 도시한 것이다.
도 27은 실시예 2에 따른 캡슐 250 ㎍의 해리 방출 프로파일을 도시한 것으로, 24시간째 25-하이드록시비타민 D3의 평균 방출율은 약 72%이다.
도 28은 약 450 ㎍ (구체적으로, 448 ㎍) 25-하이드록시비타민 D3 (N = 8)가 단일 투약으로 정맥내 투여되거나, 450 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3가 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 단일 투약으로 경구 투여되거나(N=8), 또는 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 900 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3가 단일 투약으로 경구 투여된(N=8), 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 3기 및 4기 만성 신장 질환 환자들에서의, 96시간 동안의 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준 변화를 도시한 것이다. 제어 방출형 25-하이드록시비타민 D3을 경구로 1회 투여하면, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 수준이 상승하고, 96시간 동안 이러한 상승은 지속되며, 25-하이드록시비타민 D3의 혈청 수준의 서지 발생이 방지된다.
도 29는 약 450 ㎍ (구체적으로, 448 ㎍) 25-하이드록시비타민 D3 (N = 8)가 단일 투약으로 정맥내 투여되거나, 450 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3가 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 단일 투약으로 경구 투여되거나(N=8), 또는 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 900 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3가 단일 투약으로 경구 투여된(N=8), 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 3기 및 4기 만성 신장 질환 환자들에서의, 96시간 동안의 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D3 수준 변화를 도시한 것이다. 제어 방출형 25-하이드록시비타민 D3을 경구로 1회 투여하면, 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D3의 수준이 상승하고, 96시간 동안 이러한 상승은 지속되며, 1,25-디하이드록시비타민 D3의 혈청 수준의 서지 발생이 방지된다. 900 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3인 경구 투여 용량은 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D3 수준을 증가시키며, 이는 1,25-디하이드록시비타민 D3를 겨우 약 2.5 pg/mL로 증가시키는 450 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는 경구 투여 용량에 비해 높은 수준으로 증가시킨다.
도 30은 900 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3가 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 경구로 단일 투약으로 투여되거나(N=8), 또는 약 450 ㎍ (448 ㎍)의 25-하이드록시비타민 D3 (N = 8)가 정맥내로 단일 투약으로 투여된, 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 3기 및 4기 만성 신장 질환 환자들에서의, 부갑상선 호르몬 수준의 평균 변화율%을 도시한 것이다. 25-하이드록시비타민 D3을 경구로 1회 투여하면, 평균 혈장내 iPTH에 즉각적이고 지속적인 감소가 유발되며, 이는 정맥내 투여 후 달성되는 수준의 약 65%의 최대 감소가 달성되지만, 정맥내 25-하이드록시비타민 D3를 1회 투여하면 혈장 iPTH에 대한 효과는 최소 내지는 효과가 없다. 25-하이드록시비타민 D3가 정맥내 투여된 개체에서 25-하이드록시비타민 D3 및 1,25-디하이드록시비타민 D3의 수준이 더 높지고, 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 25-하이드록시비타민 D3가 경구 투여된 개체에서 나타나는 iPTH의 평균 감소율이 더 크다.
도 31은 900 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3가 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 경구로 단일 투약으로 투여되거나(N=8), 450 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3가 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 경구로 단일 투약으로 투여되거나(N=8), 또는 약 450 ㎍ (448 ㎍)의 25-하이드록시비타민 D3 (N = 8)가 정맥내로 단일 투약으로 투여된, 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 3기 및 4기 만성 신장 질환 환자들에서의, iPTH 수준의 평균 변화율%을 도시한 것이다. 혈청 칼슘 수준은 도 28 - 도 31에서 입증된 실험들에서의 정상 수치 범위내에 있었다. 아울러, 심각한 부작용은 보고되지 않았다. 도 28 - 도 31에 나타낸 데이타의 기저 실험들에서 사용된 변형 방출형 투약 제형은 본원의 표 2의 제형 7과 동일하였으며, 단 다음과 같은 예외를 가진다: (1) 젤라틴 캡슐 대신 식물성 캡슐이 사용됨; (2) 경질 파라핀 함량이 20%로 감소됨; 및 (3) 액체 파라핀(라이트 미네랄 오일) 함량이 30%로 증가됨. 캡슐 당 25-하이드록시비타민 D3의 함량은 90 ㎍이었다. 생체이용성은 투여 후 처음 24시간 동안 약 7%인 것으로 추산되었다.
본원에서 기술되고 청구된 조성물 및 방법들은 다양한 형태로 구현되지만, 이후의 설명들은 개시 내용이 예로 이해되는 다양한 구현예 측면들을 포함하나, 본원에 기술된 구현예들로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 본원에 기술된 다양한 측면들 또는 구현예들이, 한가지 구현예의 특징들은 선택적으로 다른 구현예의 특징들과 조합될 수 있도록, 비-제한적이며, 이러한 모든 조합들이 본 발명의 기술된 방법 및 조성물에 이용되는 것으로 이해할 것이다.
본원에서, 용어 "비타민 D 독성"은 메스꺼움, 구역질, 다뇨증, 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및 고인산혈증 중 하나 이상을 포함하는 혈중 비타민 D가 과도하게 증가되는 부작용을 지칭한다.
"비타민 D 부족 및 결핍"은 일반적으로 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수준 30 ng/mL 미만으로 정의된다 (National Kidney Foundation guidelines, NKF, Am. J. Kidney Dis. 42:S1-S202 (2003), 원용에 의해 본 명세서에 포함됨).
본원에서, 용어 "고칼슘혈증"은 칼슘의 보정된 혈청내 수준이 10.2 mg/dL 보다 높은 환자의 상태를 지칭한다. 인간의 경우 칼슘의 정상적인 보정된 혈청내 수준은 약 8.6 - 10.2 mg/dL이다.
본원에서, 용어 "고인산혈증"은 정상 신장 기능을 보이는 환자 또는 3-4기 CKD 환자에서, 혈청내 인 수준이 4.6 mg/dL 보다 높은 상태를 지칭한다. 5기 CKD 환자의 경우, 고인산혈증은 환자의 혈청내 수준이 5.5 mg/dL 보다 높은 경우에 발생한다. 혈청내 인의 정상 수준은 인간의 경우 2.5-4.5 mg/dL이다.
본원에서, 용어 "혈장내 iPTH의 과다 억제"는, 정상적인 신장 기능을 가지거나 1-3기 CKD인 환자에서 혈장내 iPTH 수치가 15 pg/mL 미만인 상태를 지칭한다. 4기 CKD의 환자의 경우, 혈장내 iPTH의 과다 억제는 환자의 혈장내 iPTH 수치가 30 pg/mL미만일 때 발생한다. 5기 CKD 환자의 경우에는, 혈장내 iPTH의 과다 억제는 환자의 혈장내 iPTH 수치가 100 pg/mL미만일 때 발생한다.
본원에서, 용어 "비타민 D 호르몬 대체 요법"은 1,25-디하이드록시비타민 D3 및/또는 1,25-디하이드록시비타민 D2와 같은 활성 비타민 D 호르몬을, 선택적으로 실질적으로 세포내 VDR을 점유할 수 있는 비타민 D의 유사체 및 기타 대사산물과 더불어, 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 의미한다.
용어 "실질적으로 일정한"은, 혈청내 또는 혈중 25-하이드록시비타민 D 프로호르몬의 수준과 관련하여, 하기에서 상세하게 기술되는 바와 같이 투여되는 임의의 제형의 방출 프로파일이, 단위 용량 투여 후 3시간 이내에 혈청내 또는 혈중 총 25-하이드록시비타민 D 수준의 약 3 ng/mL 초과, 선택적으로 단위 용량 투여 후 처음 4시간 이내에 약 4 ng/ml 초과, 또는 처음 4시간 안에 약 4.4 ng/ml 초과, 또는 처음 4시간 안에 약 5 ng/ml 초과, 또는 처음 4시간 안에 약 6 ng/ml 초과의 일시적인 상승을 포함하지 않아야 한다는 의미이다. 용어 "실질적으로 일정한"은 활성 비타민 D 호르몬의 혈청내 또는 혈중내 수준과 관련하여, 바람직하게는, 제어 방출형 제형의 방출 프로파일이, 단위 용량 투여 후 각각 총 혈청내 또는 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준에 10 pg/ml 초과, 선택적으로 투여 후 처음 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간 또는 10시간의 기간 동안 선택적으로 8 pg/ml 초과의 상승을 포함하지 않아야 한다는 의미이다.
본원에서, 용어 "제어 방출형", "서방형" 및 "변형 방출형"은 상호 호환적으로 사용된다. 이러한 제형은 투여된 비타민 D 화합물을 즉방형이 아닌 방식으로 방출한다. 서방형 제형은, 위장관에서 다양한 수준으로 흡수되도록, 25-하이드록시비타민 D를 제형으로부터 경시적으로 방출시킨다. 예컨대, 25-하이드록시비타민 D 화합물의 방출은, 바람직하게는, 총 혈청내 또는 혈중 25-하이드록시비타민 D의 수준이 장기간, 예컨대 24시간, 48시간, 96시간 또는 보다 긴 기간 동안 투여 전 보다 높게 유지되거나 상승되는 속도일 것이다. 또한, 이 용어는 선택적으로 지연 방출 특징도 포함한다. 예로, 제형의 지연된 서방형 타입은, 제형에서 실질적으로 25-하이드록시비타민 D가 장에서, 또는 위가 아닌 장의 상대적으로 특정한 부위에서 방출되도록, 장 코팅과 같은 코팅을 포함할 수 있다.
비타민 D의 관내(intraluminal), 세포내 및 혈중 수준에 있어 "초생리학적"은, 비타민 D 화합물의 총 농도가 비타민 D-충분 개체, 동물 및 인간 환자에서 비타민 D 첨가를 적어도 30일 이상 유지하였을 때 실험실에서의 측정시 임의의 24시간의 기간 동안에 관찰되는 일반적으로 안정한 수준 보다 현저하게 높다는 의미이다. "부정적인 초생리학적 서지"는, 신장 외에서의 과도한 호르몬 생산과 같은 부작용을 도출하여, 칼슘 및 인 대사에 국소적인 부작용, 간에서의 비타민 D의 25-하이드록실화 저해, 비타민 D 및 25-하이드록시비타민 D 둘다의 이화작용 증가, 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및/또는 고인산혈증과 가능성 있는 심혈관 후유증을 유도하는, 국소 또는 혈청내 비타민 D 화합물 농도를 지칭한다.
본원에서, 용어 "부갑상선 기능 항진증"은 일차 부갑상선 기능 항진증, 이차 부갑상선 기능 항진증 및 만성 신장 질환(3기, 4기 또는 5기)으로 인한 속발성 부갑상선 기능 항진증을 지칭한다.
용어 "개체"는 본원에서 인간, 포유류 (예, 개, 고양이, 설치류, 양, 말, 소, 염소), 수의 동물 및 동물원 동물을 일반적으로 포함한다.
또한, 본원에서 언급되는 임의의 수치 값은 하한에서 상한까지의 모든 수치를 포함하며, 즉, 열거된 최저치 내지 최고치 사이의 수치 값들의 모든 가능한 조합은 본 출원에서 명백히 언급되는 것으로 간주되어야 하는 것으로 특히 이해된다. 예를 들어, 만일 농도 범위 또는 유효 작용 범위가 1% 내지 50%로서 언급된다면, 2% - 40%, 10% - 30%, 또는 1% - 3% 등과 같은 수치가 본 명세서에 명확하게 열거되는 것으로 이해된다. 이는 구체적으로 나타낸 예에 불과한다.
25-하이드록시비타민 D3의 즉방형 경구 제형으로의 투여는 비타민 D 보충의 다른 방법으로서 시도되어왔다. 이러한 방식은, 이후에 폐기되었으며, 현재 사용되는 비타민 D 첨가체에서 행해지는 바와 같은 문제들을 야기한다. 구체적으로, 혈중 및 세포내 25-하이드록시비타민 D 수준에 서지 또는 스파이크가 발생되었다. 임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 혈중 및 세포내 25-하이드록시비타민 D 수준에서의 서지 또는 스파이크는, (a) 비타민 D 호르몬을 혈청 비타민 D 결합 단백질(DBP)로부터 경쟁적인 치환 및 치환된 호르몬을 VDR을 가지고 있는 조직으로의 과다 전달, 및 (b) 비타민 D 호르몬의 신장 및 신장 외에서의 일시적인 과다 생산을 촉진시키며, 상기 신장 및 신장 외에서의 일시적인 과다 생산은 함께 칼슘 및 인 대사에 국소적인 이상을 야기한다. 아울러, 혈중 25-하이드록시비타민 D 수준의 서지는 신장 및 기타 조직에서의 24- 및/또는 26-하이드록실화에 의한 비타민 D 및 25-하이드록시비타민 D 둘다의 이화작용, 비타민 D 부족 또는 결핍의 효과적인 보충을 쓸데없이 방해하는, 비타민 D 프로호르몬의 간에서의 생산의 하향-조절, 및 VDR로의 직접 결합에 의해 매개되는 칼슘 및 인 항상성에 추가적인 국소 이상을 조장하는 것으로 생각된다. 중요하게도, 25-하이드록시비타민 D3의 즉시 방출은, 혈청 DBP에 결합하기 보다는 킬로미크론내에서 간으로의 수송에 실질적으로 관여하는 기전을 통해 이의 장 흡수를 촉진시키는 것으로 생각된다. 킬로미크론을 통한 25-하이드록시비타민 D의 간으로의 전달은 이의 이화작용 발생 가능성을 현저하게 높이는 것으로 생각된다.
본 발명의 일 측면은 제형을 섭취한 개체의 위장관에서 25-하이드록시비타민 D의 제어된 방출을 제공하기 위한 고체 또는 반-고체, 왁스형 약학 제형을 제공한다. 본 제형은 25-하이드록스비타민 D 및 25-하이드록시비타민 D에 대한 왁스형의 제어 방출형 캐리어 물질, 유지질 물질, 오일 비히클을 포함한다. 본 제형은 제형 안에 통합된 25-하이드록시비타민 D의 제어된 방출을 제공한다. 본 제형은 붕해제가 없거나 또는 필연적으로 없을 수 있다.
왁스형의 제어 방출형 캐리어는 고체이거나 또는 실온에서는 또한 반-고체인 제형을 제공한다. 제형은 체온에서 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있다. 일 구현예에서, 제형은 체온에서 반-고체일 것이다. 다른 구현예에서, 제형은 체온에서 액체일 것이다. 다른 구현예에서, 제형은 체온에서 고체일 것이다. 사용하기 적합한 캐리어의 예로는, 왁스, 예컨대 합성 왁스, 미세결정 왁스, 파라핀 왁스, 카르나우바 왁스 및 밀랍 등의 왁스; 폴리에톡시화된 캐스터 오일 유도체, 수소화된 식물성 오일, 글리세릴 모노-, 디- 또는 트리베헤네이트; 장쇄 알코올, 예컨대 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜; 및 이들 물질의 임의 혼합물을 포함한다. 비-소화성 왁스 물질, 예컨대 경질 파라핀 왁스가 바람직하다.
왁스 캐리어는, 바람직하게는, 임의의 추가적인 코팅 또는 셸을 제외한 제형의 총 중량 (wt%)을 기준으로 제형의 약 5% 초과의 양으로 존재한다. 예로, 왁스 캐리어는 제형의 5 wt% 초과, 10 wt% 초과, 15 wt% 초과, 20 wt% 초과 및 25 wt% 초과로 포함될 수 있다. 캐리어 왁스는, 바람직하게는, 50 wt% 미만, 40 wt% 미만, 35 wt% 미만, 또는 30 wt% 미만의 양으로 존재된다. 적정 범위는 5 wt% - 35 wt%, 15 wt% - 35 wt% 및 20 - 30 wt%를 포함한다. 예로, 15 wt%, 16 wt%, 17 wt%, 18 wt%, 19 wt%, 20 wt%, 21 wt%, 22 wt%, 23 wt%, 24 wt%, 25 wt%, 26 wt%, 27 wt%, 28 wt%, 29 wt%, 및 30 wt%를 포함한다.
유지질 물질은 처리받은 개체의 위장관에서 제형으로부터의 25-하이드록시비타민 D의 방출을 제공한다. 임의의 특정 작동 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 유지질 물질은 위장관액내에서 오일성 비히클의 마이크로-에멀젼 형성; 예로, 제형이 위 및/또는 장의 점막층과 상호작용하도록 하는 생부착 특성에 의해, 장기적인 위 체류형 제형; 및 25-하이드록시비타민 D의 흡수 강화와 같은 한가지 이상의 바람직한 기능을 제공할 수 있다. 그러나, 작동 기전과는 상관없이, 본 발명은 임의의 특정 작동 방식으로 한정되지 않는다.
유지질 물질 성분은 바람직하게는, 분자 또는 이온이 친수성 및 친지성 부위를 포함하는 양친매성 물질이다. 이들 성분들은 친수성/친지성 밸런스 시스템("HLB 시스템")을 근거로 수치 값으로 정의될 수 있다. HLB 스케일은 수치 스케일이며, 0에서 약 20이며, 낮은 수치는 친지성 및 소수성이 더 높은 물질을 지칭하며, 높은 수치는 친수성과 친지성이 더 높은 물질을 지칭한다. 화합물의 물 또는 오일 물질에 대한 친화성을 결정하여, 이의 HLB 값을 실험적으로 지정한다. 본원에 사용되는 소수성 캐리어의 HLB는 바람직하게는 약 13 - 약 18의 범위일 것이다.
약제학적으로 허용가능한 다양한 유지질 물질들이 제형에 통합될 수 있다. 제형에 존재하는 유지질 물질의 양은 바람직하게는 적어도 5 wt%, 적어도 15 wt%, 적어도 35 wt%, 적어도 40 wt% 또는 적어도 45 wt%이다. 적정 범위는 약 5 wt% - 약 60 wt%, 약 20 wt% - 약 60 wt% 및 약 40 wt% - 약 50 wt%를 포함한다.
일 구현예에서, 유지질 물질은 HLB가 7 미만인 친지질성 유화제이며, 혼성 지방산 모노글리세라이드; 혼성 지방산 디글리세라이드; 지방산 모노- 및 디글리세라이드의 혼합물; 친지성 폴리글리세롤 에스테르; 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트 및 글리세릴 디팔미테이트 등의 글리세롤 에스테르; 지방산의 글리세릴-락토 에스테르; 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 모노올리에이트 등의 프로필렌 글리콜 에스테르; 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트 등이 소르비탄 에스테르; 지방산과, 스테아르산, 팔미트산 및 올레산 등의 이의 솝(soap); 및 이들의 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트 및 글리세릴 디팔미테이트의 혼합물; 지방산의 글리세릴-락토 에스테르; 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 모노올리에이트 등의 프로필렌 글리콜 에스테르; 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올리에이트 등의 소르비탄 에스테르; 지방산 및 이의 솝, 예컨대 스테아르산, 팔미트산 및 올레산; 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원을 포함한다.
바람직한 유지질 물질은 글리세라이드 및 이의 유도체로부터 선택된다. 바람직한 글리세라이드는 중쇄 또는 장쇄 글리세라이드, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 중쇄 글리세라이드는, 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 디글리세라이드, 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 그리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 카프릴/카프르 글리세라이드, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노디카프릴레이트, 카프릴/카프르 리놀레 트리글리세라이드, 및 카프릴/카프르/숙신 트리글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다.
저융점의 모노글리세라이드가 제형 제조에 바람직하다. 바람직한 모노글리세라이드는, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노라우레이트 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않으며, 바람직하게는 글리세릴 모노스테아레이트 (GMS)이다. GMS는 천연 유화 물질이다. 이는 오일에 용해되지만, 물에는 잘 용해되지 않는다. GMS는 HLB 값이 3.8이다. 다른 바람직한 모노글리세라이드는 글리세릴 모노올리에이트 (GMO)이다. 또한, GMO는 천연 유화 물질이며, 오일에 용해되지만 물에는 잘 용해되지 않으며, HLB 값은 3.8이다.
다른 구현예에서, 글리세라이드는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드로부터 선택되는 흡수 강화제이다. 사용될 수 있는 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드는 폴리글리콜화된 글리세라이드 또는 페길화된 글리세라이드라고 하는 폴리에틸렌 당화된 글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 조성물에 사용될 수 있는 페길화된 글리세라이드는, 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르 및 디에스테르의 혼합물, 폴리에틸렌 당화된 아몬드 글리세라이드, 폴리에틸렌 당화된 옥수수 글리세라이드 및 폴리에틸렌 당화된 프크릴/카프르 트리글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 흡수 강화제는 바람직하게는 13-18, 보다 바람직하게는 13-15의 HLB 값을 가진다.
바람직한 흡수 강화제는 상품명 GELUCIRE로 알려져 있으며, 미국 뉴저지 파라무스에 위치한 Gattefosse Corporation로부터 구입가능하다. GELUCIRE는 글리세롤의 지방산 에스테르 및 PEG 에스테르의 패밀리에 속하는 잘 알려져 있는 부형제로, 폴리글리콜화된 글리세라이드로도 알려져 있다. GELUCIRE는 서방형 약학 조성물 제조 등의 다양한 적용에 사용된다. GELUCIRE 화합물은 무활성의 반-고형의 왁스형의 물질로, 양친매성이며, 융점, HLB 및 다양한 용매에서의 용해성 등의 다양한 물성으로 입수가능하다. 이는 천연 계면 활성제이며, 마이셀, 미세 구체 또는 베지클을 혈성하는 수성 매질 중에서 분산 또는 용해된다. 이는 융점/HLB 값으로 식별된다. 융점은 ℃로 표시된다. 한가지 또는 여러가지 등급의 GELUCIRE 부형제의 혼합물은, 원하는 융점 및/또는 HLB 값 특징을 달성하도록 선택할 수 있다. 바람직한 GELUCIRE 조성은 GELUCIRE 44/14이며, 반-고형의 왁스형 물질로, 융점 44 ℃, HLB 14이다.
다른 바람직한 폴리글리콜화된 글리세라이드 흡수 강화제는 카프릴로카프로일 마크로골-8-글리세라이드 (CAS No. 85536-07-8 및 84963-88-2)이다. 이는 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리-에스테르와 중쇄 지방산(C8-C10)을 포함한 PEG 400의 혼합물이며, 예로 미국 뉴저지 파라무스에 소재한 Gattefosse Corporation에서 상품명 LABRASOL으로 판매하고 있다. LABRASOL의 HLB 값은 14이고, 다음과 같은 중량%의 조성을 가진다: C8-C10 모노글리세라이드 약 4%; C8-C10 디글리세라이드 약 17%; C8-C10 트리글리세라이드 약 6%; C8-C10 모노에스테르의 PEG 400 약 14%; C8-C10 디에스테르의 PEG 400 약 36%; 유리형 PEG 400 약 20%; 유리 글리세롤 약 3%.
바람직하게는, 유지질 물질은 HLB 7 미만인 친지질성 유화제와 바람직하게는 HLB 13-18인 흡수 강화제의 혼합물을 포함한다. 친지성 유화제는, 바람직하게는, 약 20 wt% - 약 50 wt%, 바람직하게는 약 30 wt% - 약 40 wt%의 범위로 존재하며, 흡수 강화제는 바람직하게는 약 5 - 약 20 wt%, 바람직하게는 약 8 - 약 15 wt%의 범위로 존재한다.
저융점의 다수의 고체 유지질 조성물들은, 약제학적 활성 성분을 이의 융점 에서 약 0 ℃ - 약 50 ℃ 높은 온도에서 그것에 통합하고, 이 용융물 (용액 및/또는 분산물)을 동물 또는 식물성 젤라틴 캡슐 안에 충진하는 수단을 제공한다. 용융물은 실온으로의 냉각시 캡슐 안에서 고형화된다.
오일 성분은 25-하이드록시비타민 D에 비히클로서, 바람직하게는 주 비히클로서 사용된다. 임의의 약제학적으로 허용가능한 오일이 사용될 수 있다. 예로는 동물(예, 어류), 식물(예, 콩) 및 미네랄 오일을 포함한다. 오일은 바람직하게는 25-하이드록시비타민 D에 쉽게 용해될 것이다. 바람직한 오일 성분은 미네랄 오일과 같은 비-소화성 오일, 특히 액체 파라민 및 스쿠알렌을 포함한다. 오일 비히클은, 바람직하게는, 제형의 약 10 wt% - 약 50 wt%, 더 바람직하게는 약 15 wt% - 약 45 wt%, 약 20 wt% - 약 40 wt%, 또는 약 15 wt% - 약 25 wt%를 구성한다. 일 바람직한 구현예에서, 액체 파라핀은 아래 파라미터 중 하나 이상으로 특정될 수 있다: 비중 약 0.88 - 0.89; 동적 점성률(40 ℃) 약 64 - 약 70 cSt; 분자량 424; % 파라핀 탄화수소 약 59; 및 유동점 -24 ℃. 왁스형 성분과 오일성 성분 간의 비율은, 25-하이드록시비타민 D의 원하는 방출을 달성하기 위해 최적화될 수 있다. 따라서, 비중이 큰 오일 성분이 사용되는 경우, 왁스형 성분은 상대적으로 적게 사용될 수 있으며, 비중인 낮은 오일 성분이 사용되는 경우, 상대적으로 보다 왁시한 성분이 사용될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이 예방학적 및/또는 치료학적 용도에 적합한 25-하이드록시비타민 D 화합물들은 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D2, 이의 유사체, 및 이들 임의 조합을 포함한다. 이들 화합물들과 조합은 일반적으로 일반 용어 25-하이드록시비타민 D로 본원에서 언급된다. 한가지 타입의 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3와 25-하이드록시비타민 D2의 조합과 같이 하나 이상의 하이드록시 형태를 포함한다. 일 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 치료학적 유효량 (예, 본원에 기술된 병태, 예컨대 비타민 D 결핍증 및/또는 부갑상선 기능 항진증을 치료 또는 예방하는데 유효한 양)으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 25-하이드록시비타민 D의 경구 제형을 포함하는 변형 방출형 조성물과 부갑상선 기능 항진증을 치료하기 위한 상기 제형의 투여 방법을 포함한다. 선택적으로, 상기 방법은 관내, 세포내 및 혈중 25-하이드록시비타민 D 수준에서의 초생리학적 서지 및 이의 결과들의 방지; 투여된 25-하이드록시비타민 D의 실질적인 이화작용 증가 방지; 및 비타민 D 보충과 관련된 중증 부작용, 즉 비타민 D 독성 방지 등의 한가지 이상의 이점을 가질 것이다.
본원에 기술된 방법에 따른 경구 투여용으로 의도된 제어 방출형 조성물은, 바람직하게는, 단위 용량 당 25-하이드록시비타민 D 1 - 1000 ㎍ 농도를 포함하고, 선택적으로 인간 또는 동물의 위장관의 회장으로 장기간에 걸쳐 25-하이드록시비타민 D의 제어된 또는 실질적으로 일정한 방출이 이루어지는 방식으로 제조 및 전달될 수 있다. 바람직한 투여량은, 단위 용량 당 1 - 1000 ㎍, 1 - 600 ㎍, 1 - 400 ㎍, 1 - 200 ㎍, 1 - 100 ㎍, 5 - 90 ㎍, 30 - 80 ㎍, 20 - 60 ㎍, 30 - 60 ㎍, 35 - 50 ㎍, 5 - 50 ㎍ 및 10 - 25 ㎍, 예로 20 ㎍, 25 ㎍, 30 ㎍, 40 ㎍, 50 ㎍, 60 ㎍, 70 ㎍, 80 ㎍, 90 ㎍ 및 100 ㎍을 포함한다. 조성물 및 방법은 DBP 상에서의 수송을 통한 25-하이드록시비타민 D의 실질적인 흡수 증가 및 킬로미크론내에서의 수송을 통한 흡수 감소를 제공할 수 있다. 조성물 및 방법은 투여 후 24시간 동안, 바람직하게는 투여 후 168시간 동안, 더 바람직하게는 투여 후 720시간 동안 혈중 25-하이드록시비타민 D 수준의 실질적으로 일정한 유지를 제공할 수 있다. 25-하이드록시비타민 D의 점진적인, 지속적인 직접 방출과 순환성 DBP에 (킬로미트론에 비해) 선호적인 흡수를 제공함으로써, 혈중, 관내 및 세포내 25-하이드록시비타민 D 농도 스파이크, 즉 초생리학적 수준 및 관련한 원치않는 이화작용이 완화 또는 소거될 수 있다. 아울러, 점진적이고 지속적인 방출을 제공함으로써, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 수준은 즉방형 경구 제형의 투여에 비해 보다 예측가능하고 신뢰가능하게 증가 및 유지되어, 일관된 투약을 가능하게 하며, 잦은 환자 모니터링 필요성을 낮추거나 생략시킬 수 있다.
이러한 제형은 100% 미만의 생체이용성을 가질 수 있음을 인지할 것이다. 즉, 한가지 방식은 투여량을 생체이용성이 고려되지 않은 명목 투여량으로 보는 것이고, 다른 방식은 투여량을 생체이용성이 고려된 유효한 투여량으로 보는 것이다.
바람직한 일 구현예에서, 변형 방출형 제형은 투여 후 처음 24시간 이내에 25-하이드록시비타민 D를 적어도 5-80%, 예로, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 또는 적어도 72% 방출한다.
또한, 본 발명은, 25-하이드록시비타민 D의 투약이 1일 1회 보다 적은 횟수로, 예로, 2일에 1회, 1주일에 3회, 1주일에 2회, 매주 1회, 2주마다, 3주 마다, 4주 마다, 5주 마다 또는 6주 마다 제공될 수 있으며, 고유효량은 일반적으로 투약 빈도를 낮출 수 있게 하며, 저유효량은 일반적으로 투약 빈도를 높일 수 있는 것으로, 이해된다.
유익하게는, 25-하이드록시비타민 D와 다른 선택적인 치료제는 함께, 전술한 구현예에 따라, 1 - 180 ㎍/일의 범위와 등가인 명목 투여량으로, 30 - 120 ㎍/일 범위의 바람직한 투여량으로, 예로 약 60 - 90 ㎍으로, 경구로 투여될 수 있다. 예로, 30 ㎍/일, 60 ㎍/일, 90 ㎍/일, 120 ㎍/일 및 150 ㎍/일을 포함한다. 생체이용성을 고려한 유효량 관점에서, 바람직한 투여량 범위는 투여 후 처음 24시간 안에 7% 생체이용성을 기준으로, 약 2 ㎍/일 - 약 8 ㎍/일, 또는 약 4 ㎍/일 - 약 7 ㎍/일의 범위, 예로, 1일 당 약 2 ㎍, 약 4 ㎍, 약 6 ㎍, 8.5 ㎍, 또는 10.5 ㎍의 유효량일 것으로 것으로 고려된다. 투여 후 42일간의 기간 동안에 10% 생체이용성을 가지는 것으로 계산되는 제형의 경우, 바람직한 유효량은 3 -12 ㎍/일의 범위, 예로 약 6 - 9 ㎍일 것이다. 그 예로, 3 ㎍/일, 6 ㎍/일, 9 ㎍/일,12 ㎍/일, 및 15 ㎍/일이 고려된다.
일측면에서, 25-하이드록시비타민 D는, 적어도 30 ㎍, 적어도 300 ㎍, 적어도 350 ㎍, 또는 적어도 400 ㎍의 명목 투여량으로, 예로, 30 ㎍ - 1800 ㎍, 450 ㎍ - 1800 ㎍, 또는 30 ㎍ - 1000 ㎍의 범위로, 1일 1회 미만의 횟수로, 예로 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 매달, 5주 마다 또는 6주 마다, 전술한 구현예에 따라, 경구 투여될 수 있다. 생체이용성을 고려하여 유효량 관점에서 볼 때, 약 20 ㎍ - 400 ㎍의 범위가 고려되며, 이는, 1일 1회 미만의 횟수로, 예로 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다, 매주, 2주 마다, 3주 마다, 4주 마다, 매달, 5주 마다 또는 6주 마다 1회의 빈도로 전달될 수 있다. 생체이용성을 고려한 유효량 관점에서, 낮은 빈도로 투약하기 위한 바람직한 한가지 타입의 투여량은 투여 후 처음 24시간안에 생체이용성을 기초로 약 30 ㎍ - 약 130 ㎍의 범위일 것이다. 투여 후 42일 동안에 걸쳐 10% 생체이용성을 가지는 것으로 계산된 제형의 경우, 바람직한 유효량은 45 ㎍ 초과, 적어도 50 ㎍, 적어도 60 ㎍, 적어도 70 ㎍, 적어도 80 ㎍, 또는 적어도 90 ㎍, 예로, 50 ㎍ - 180 ㎍ 또는 70 ㎍ - 110 ㎍의 범위일 것이다. 바람직한 투약 요법 (용량 및 빈도)은 투여 후 30일째에 약 1 - 20 ng/mL의 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 평균 상승을 제공할 것이다. 1일 당 당량(equivalent)으로 기술된 전술한 투여량은 1일 당 1회 보다 긴 간격으로 본원에 기술된 방법에 따라 투여되는 것으로 이해될 것이며; 따라서, 예로, 100 ㎍/일에 해당되는 명목 용량이 2일 마다 200 ㎍ 또는 1주일 당 700 ㎍으로 투여될 수 있다.
전술한 방법들 중 임의 방법에서, 기술된 1일 투여량은 전술한 범위내에서 평균 1일 투여량이 설정되도록 적은 빈도의 투약 요법으로 전달될 수 있다.
일 구현예에서, 바람직한 투여량은, 투약 간격에서 투여 후 24시간 이내에, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D에 6 ng/mL 보다 높은, 적어도 7 ng/mL, 적어도 8 ng/mL, 적어도 9 ng/mL, 적어도 10 ng/mL, 적어도 11 ng/mL, 적어도 12 ng/mL, 적어도 14 ng/mL, 적어도 16 ng/mL, 및 최대 30 ng/mL, 25 ng/mL, 20 ng/mL 또는 15 ng/mL의, 예로 7 - 30 ng/mL의 범위, 또는 8 - 16 ng/mL, 또는 10 - 14 ng/mL의 범위의, 예로, 12 ng/mL의 최대 상승을 제공할 것이다. 선택적으로, 바로 앞에서 기술된 최대 상승은 투여 후 12시간 이내에 측정될 수 있다. 아울러, 선택적으로 본 방법에 의해 달성되는 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 상승 한계는 투여 후 48시간의 기간에 부합하거나 또는 투여 후 96시간의 기간에 부합할 것이다.
다른 타입의 구현예에서, 바람직한 용량은 투여 간격에서 투여 후 48시간 이내에 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D에 적어도 약 7 ng/mL, 또는 약 7 - 14 ng/mL 범위의 평균 상승을 제공할 것이다. 다른 타입의 구현예에서, 바람직한 용량은 투여 간격에서 투여 후 48시간 이내에 약 7 - 30 ng/mL의 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 평균 상승을 제공할 것이다.
구현예에서, 본 방법은 본원에 기술된 제형을 투여하는 단계를 포함하여, 장기간 동안, 예로 적어도 1달, 적어도 3달, 적어도 6달 또는 그 이상 동안, 혈중 1,25-디하이드록시비타민 D 수준을 25 pg/mL, 30 pg/mL, 또는 그 이상으로, 예로, 25-65 pg/mL로 상승시키고, 바람직하게는 또한 유지하는 것을 포함한다. 다른 타입의 구현예에서, 바람직한 용량은 투여 후 처음 24시간 이내에 약 3 pg/mL 초과 - 약 10 pg/mL 미만, 또는 투여 간격으로 투여 후 처음 48시간 이내에 약 7 pg/mL 이상 - 약 10 pg/mL 미만의 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D의 평균 상승을 제공할 것이다.
일 측면에서, 인간 환자에서 혈청내 부갑상선 호르몬을 낮추거나 혈청내 낮은 부갑상선 호르몬을 유지하는 방법은, 상기 환자에게 혈청내 부갑상선 호르몬 수준을 낮추거나 또는 낮아진 혈청내 부갑상선 호르몬 수준을 유지하기 위해, 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 변형 방출형 제형을 유효량으로, 바람직하게는 iPTH 수준을 베이스라인 대비 적어도 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30%로 낮추는 양, 또는 다른 예로, PTH의 혈청내 수준을 CKD 단계의 타겟 범위로 낮추는데 필요한 양 (예, 3기의 경우 35-70 pg/mL (3.85-7.7 pmol/L에 해당됨), 4기의 경우 70-110 pg/mL (7.7-12.1 pmol/L에 해당됨), 5기의 경우 150-300 pg/mL (16.5-33.0 pmol/L에 해당됨) (K/DOQI 가이드라인 1번에 따라 정해짐))을 투여하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 환자의 iPTH는 투여 간격으로 투여 후 적어도 48시간 동안, 적어도 60시간 동안, 적어도 72시간 동안, 적어도 4일 동안, 적어도 5일 동안, 적어도 6일 동안, 또는 적어도 7일 동안 낮게 유지된다.
다른 측면에서, 인간 환자에서 혈청내 부갑상선 호르몬을 낮추거나 낮아진 혈청내 부갑상선 호르몬을 유지하는 방법은, K-DIGO 가이드라인에 맞게 (즉, 3기, 4기 또는 5기의 투여하지 않는 CKD 환자의 경우, 사용되는 분석에서 1 x 정상 상한치; 5기의 투석한 CKD 환자의 경우, 약 2~9 x 분석의 정상 상한, 또는 약 130 pg/mL - 600 pg/mL) 혈청내 부갑상선 호르몬 수준, 또는 다른 예로 iPTH를 65 pg/mL 또는 그 미만으로 낮추거나 또는 낮아진 수준을 유지하기 위해, 본원에 기술된 바에 따라, 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 변형 방출형 제형을 유효량으로 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 일 측면은, 투여 후 투여 간격에서 혈장내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 최대치에 도달하는데 소요되는 시간(Tmax)이 볼루스 IV 주입에 의해 투여되는 등가량의 25-하이드록시비타민 D에 대한 Tmax와 비교하여 증가되도록, 환자에게 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물의 양을 투여하는 방법이다. 다른 구현예에서, 본 방법은, 투여 후 투여 간격에서 혈장내 총 25-하이드록시비타민 D 농도가 최대치에 도달하는데 소요되는 시간(Tmax)이 등가의 즉방형의 경구 제형의 Tmax와 비교하여 증가되도록, 환자에게 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 변형 방출형 제형을 이용한 본원에 기술된 방법의 실시에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 Tmax는 투여 후 적어도 4시간, 투여 후 적어도 6시간, 투여 후 적어도 8시간, 투여 후 적어도 10시간, 투여 후 적어도 12시간, 투여후 적어도 134시간, 4시간 이상 - 최대 48시간, 예로, 6시간 - 24시간, 8시간 - 20시간, 10시간 - 18시간, 또는 12시간 - 16시간, 예로, 투여 후 적어도 약 13시간 또는 14시간일 것이다.
마찬가지로, 본 발명의 다른 측면은, 투여 후 투여 간격에서 혈장내 총 1,25-디하이드록시비타민 D 농도가 최대치에 도달하는데 소요되는 시간(Tmax)이 볼루스 IV 주입에 의해 투여되는 등가량의 25-하이드록시비타민 D에 대한 Tmax와 비교하여 증가되도록, 환자에게 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물의 양을 투여하는 방법이다. 다른 구현예에서, 본 방법은, 투여 후 투여 간격에서 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D 농도가 최대치에 도달하는데 소요되는 시간(Tmax)이 등가의 즉방형의 경구 제형의 Tmax와 비교하여 증가되도록, 환자에게 하나 이상의 25-하이드록시비타민 D 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함할 것이다. 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 변형 방출형 제형을 이용한 본원에 기술된 방법의 실시에서, 바람직하게는, 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D의 Tmax는 투여 후 적어도 100시간, 투여 후 적어도 110시간, 투여 후 적어도 120시간, 투여 후 적어도 130시간, 투여 후 적어도 140시간, 투여후 적어도 150시간, 투여 후 적어도 160시간, 투여 후 적어도 170시간, 투여 후 적어도 180시간, 투여 후 적어도 190시간, 또는 100시간 이상 - 최대 300시간, 예로, 120시간 - 240시간, 140시간 - 220시간 또는 160시간 - 200시간, 예로, 투여 후 약 180시간 또는 190시간일 것이다.
본원에 기술되는 투여량은 본원에 기술된 치료 방법들 중 임의 방법에서 고려된다. 특정 사례에서 25-하이드록시비타민 D의 실제 바람직한 양은 제형화되는 구체적인 조성물, 적용 방식 및 치료되는 구체적인 부위에 따라 달라지는 것으로 이해될 것이다. 투여량은 통상적인 고려사항을 이용하여, 예컨대, 호르몬 및 공지 물질의 차별적인 활성을, 예컨대 적절한 기존의 약리학적 프로토콜의 수단에 의한 관례적인 비교에 의해 결정될 수 있다.
각 구체적인 환자에 대한 특이적인 투여량은 매우 다양한 인자들, 예로 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시기와 방식, 배출율 및 병용 사용되는 약제 및 요법이 적용되는 구체적인 장애의 중증도에 의존할 것이다.
비타민 D의 보충이 필요한 환자는 건강한 개체 및 비타민 D 부족 또는 결핍 위험성이 있는 개체, 예로, 1기, 2기, 3기, 4기 또는 5기의 CKD 환자; 비타민 D 강화된 우유를 섭취하지 못하는, 유아, 소아 및 성인 (예, 락토스 불내성 개체, 우유 알레르기 개체, 우유를 먹지 않는 채식주의자 및 수유기 유아); 구루병 환자; 검은색 피부를 가진 개체 (예, 미국에서, 15 - 49세의 아프리카계 미국 여성의 42%가 비타민 D 결핍이며, 반면에 백인 여성은 4%에 불과함); 노년층 (비타민 D 합성력이 감소되고, 또한 실내에서 생활할 가능성이 더 높은 개체); 시설에 입소한 성인 (실내에 있을 수 있는 개체, 예로 알츠하이머 질환 또는 정신 질환을 가진 개체); 노출되는 피부 전체를 덮는 개체 (예, 특정 지역이나 문화권의 구성원); 항상 자외선차단제를 사용하는 개체 (예, 자외선 차단 지수(SPF) 8인 자외선차단제를 사용하면 비타민 D 생산이 95%로 감소되며, SPF 지수가 높을 수록 비아민 D는 감소될 수 있음); 지방 흡수 불량 증후군을 가진 개체 (예로, 낭성 섬유증, 담즙 저류 간 질환(cholestatic liver disease), 기타 간 질환, 담낭 질환, 췌장 효소 결핍증, 크론 질환, 염증성 장 질환, 스프루 또는 셀리악 질환 또는 위 및/또는 장 전체 또는 일부의 외과적 제거를 포함하나, 이로 한정되지 않음); 염증성 장 질환 개체; 크론 질환 개체; 소장 절제술을 받은 개체; 있몸 질환을 앓고 있는 개체; 비타민 D의 이화작용을 높이는 약제, 예로 페니토인, 포스페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀 및 리팜핀을 복용하는 개체; 콜리스티라민, 콜레스티폴, 오를리스타트, 미네랄 오일 및 지방 대체물 등의 비타민 D 흡수를 감소시키는 약제를 복용하는 개체; 케토코나졸 등의 비타민 D의 활성화를 저해하는 약제를 복용하는 개체; 코르티코스테로이드 등의 칼슘 흡수를 낮추는 약제를 복용하는 개체; 비만인 개체 (체지방 저장소에 축적된 비타민 D는 생체이용성이 거의 없음); 골다공증 개체; 및/또는 폐경기 여성을 포함한다. 의학협회의 비타민 D의 영양 섭취 기준에 대한 보고서에 따르면, 식품 섭취 데이타에서는 젊은 여성과 노년 여성 둘다에서의 비타민 섭취 중앙값을 현 권고안 보다 낮게 추천하며; 데이타에 따르면 젊은 여성과 노년 여성의 50% 이상이 비타민 D의 권고량을 섭취하지 않는 것으로 시사된다.
선택적으로 본원에 기술된 본 발명의 방법은 신장 골 형성장애 (골연화증 및 낭포성 섬유성 골염 포함)를 앓고 있는 개체의 치료학적 치료를 배제한다.
다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 비타민 D-반응성 질환(responsive disease), 즉, 비타민 D, 25-하이드록시비타민 D 또는 활성 비타민 D (예, 1,25-디하이드록시비타민 D)가 질환의 발병 또는 진행을 방지하거나, 질환의 신호 또는 증상을 완화시키는 질환의 예방학적 또는 치료학적 치료에 이용가능한다. 이러한 비타민 D-반응성 질환으로는 암 (예, 유방암, 폐암, 피부암, 흑색종, 결장암, 결장직장암, 직장암, 전립선암 및 골암)을 포함한다. 1,25-디하이드록시비타민 D는 세포 분화를 유도하고 및/또는 다수의 세포에 대해 시험관내 세포 증식을 저해하는 것으로 관찰되었다. 비타민 D-반응성 질환은 또한 자가면역 질환, 예로 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 근염, 피부근염, 경피증, 섬유증, 그레이브 질환, 하시모토 질환, 급성 또는 만성 이식 거부 반응, 급성 또는 만성의 이식 편대 숙주 질환, 염증 장 질환, 크론 질환, 전신 루푸스 홍반증, 쇼그렌 증후군, 습진 및 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 알레르기 피부염 및/또는 만성 피부염 등의 피부염을 포함한다. 비타민 D-반응성 질환은, 또한, 염증성 질환, 예로, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 다낭성 신장 질환, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신장염, 간염 및/또는 감염증을 포함한다. 비타민 D-반응성 질환은 또한 고혈압 및 심혈관 질환을 포괄하는 것으로 보고되었다. 따라서, 본 발명은 심혈관 질환 발병 위험성이 있거나 앓고 있는 개체, 예로, 죽상 경화증, 동맥경화증, 관상 동밀 질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 심근 경색, 심근 허혈증, 뇌 허혈증, 뇌졸증, 울혈성 심 부전, 심근종, 비만 또는 기타 체중 장애, 지질 장애 (예, 고지질혈증, 이상지질혈증, 예로 관련 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼성 이상지질혈증 저알파지질단백혈증(hypoalphalipoproteinemia), 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증 및 저 HDL (고밀도 지질단백질), 대사 장애 (예, 대사 증후군, 2형 당뇨병, 1형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 인슐린 내성, 신경장애, 신장장애, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장 등의 당뇨병성 합병증), 및/또는 혈전증을 앓고 있는 개체에 대한 예방학적 또는 치료학적 치료를 포함한다.
비타민 D 화합물의 수준 조절이 이로울 수 있는 질환으로는, (i) 부갑상선 - 부갑상선 기능 저하증, 가성-부갑상선 기능 저하증, 이차 부갑상선 기능 항진증; (ii) 췌장 - 당뇨병; (iii) 갑상선 - 수질암종; (iv) 피부 - 건선; 상처 치유; (v) 폐 - 유육종증 및 결핵; (vi) 신장 - 만성 신장 질환, 저인산혈성 VDRR, 비타민 D 의존형 구루병; (vii) 뼈 - 항경련 치료제, 골성 불완전 섬유 생성증(fibrogenisis imperfecta ossium), 낭성 섬유성 골염(osteitis fibrosa cystica), 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골경화증, 신장 골 형성 장애, 구루병; (vii) 장 - 글루코르티코이드 길항 작용, 특발성 고칼슘혈증, 흡수장애 증후군, 지방변, 열대성 스프루; 및 (ix) 자가면역 장애이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에서, 비타민 D 화합물의 수준 조절이 유익한 질환은 암, 피부 장애 (예, 건선), 부갑상선 장애 (예, 부갑상선 기능 장애 및 이차 부갑상선 기능 장애), 골 장애 (예, 골다공증) 및 자가면역 장애이다.
변형 방출형 제형은 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 공정에 의해 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 왁스, 유지질 물질 및 오일은, 필요에 따라 녹아, 유동성 액체를 제공하여, 쉽게 균질한 혼합물을 수득할 수 있게 한다. 25-하이드록시비타민 D를 이러한 액체 캐리어, 예로 무수 에탄올과 같은 알코올에 용해된 액체 캐리어에 첨가할 수 있으며, 성분들을 혼합하여 균질한 혼합물을 만들 수 있다. 이 혼합물을 냉각시켜, 충진된 젤라틴 캡슐과 같은 단위 제형으로 이후 분할하기 전까지 보관한다.
바람직한 일 예에서, 오일 비히클, 고체 왁스 및 친지질 유화제의 일부를 비교적 고온 (예, 65℃)에서 가열하고, 흡수 강화제를 첨가하기 전에 혼합한 다음, 균질해질 때까지 다시 혼합하고, 중도의 고온 (예, 50℃ - 55℃)으로 냉각시킨다. 별개의 바셀에서, 항산화제 보존제 및 오일 비히클의 나머지를 혼합하여, 중도의 고온 (예, 50℃)로 가열한 다음, 왁스와 조합하여 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합한다. 다음으로, 25-하이드록시비타민 D의 알코올 용액을 상기 균질한 왁시 용액과 조합하여, 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합한 다음, 바람직하게는 캡슐에 충전하고, 실온으로 냉각시킨다. 다른 바람직한 방법에서, 오일 비히클, 고체 왁스 및 친지성 유화제의 일부를 55℃ - 60℃에서 가열하고, 흡수 강화제를 첨가하기 전에 혼합한 다음, 균질해질 때까지 다시 혼합한다. 별개의 바셀에서, 항산화제 보존제 및 오일 비히클의 나머지를 혼합하여, 55℃ - 60℃의 온도로 가열한 다음, 왁스 혼합물과 조합하여 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합한다. 다음으로, 25-하이드록시비타민 D의 알코올 용액을 상기 균질한 왁시 용액과 조합하여, 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합한 다음, 바람직하게는 캡슐에 충전하고, 실온으로 냉각시킨다.
제형은, 바람직하게는, 치료가 필요한 환자에게 투여하기 전에 캡슐 안에 넣는다. 이 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있으며, 연질 캡슐이 바람직하다. 제형은 제형물을 용융하여 이를 연질 캡슐 셸 안에 넣는 등의 표준 캡슐 청전 장치를 이용하여 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
제형 및 이의 이용 및 제조 방법은, 달리 언급되지 않는 한, 아래에서 추가로 기술되는 부가적인 선택 요소, 특징 및 단계들 중 하나 이상의 임의 조합을 포함하는 구현예들을 포함하는 것으로 간주된다.
즉, 한가지 유형의 구현예에서, 제형은 추가로 항산화제와 같은 보존제를 포함한다. 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT)이 바람직하다.
다른 유형의 구현예에서, 25-하이드록시비타민 D는 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여된다.
25-하이드록시비타민 D가 하나 이상의 다른 치료제와 조합 투여되는 경우, 투여하는 조합물에서 각 화합물의 비율은 해결 중인 구체적인 질환 상태에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, 25-하이드록시비타민 D를 하나 이상의 칼슘 염 (칼슘 첨가제 또는 식이성 인산염 결합제로서 의도됨), 비스포스포네이트, 칼슘모방체(calcimimetic), 니코팅산, 철, 포스페이트 결합제, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 혈당증 및 고혈압 조절제, 다양한 항신생물제, CYP24의 저해제, 비타민 D 물질을 분해할 수 있는 기타 사이토크롬 P450 효소에 대한 저해제와 함께 경구로 투여하도록 선택할 수 있다. 아울러, 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3를, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 혈당증 및 고혈압 조절제, 다양한 항신생물제, CYP24의 저해제, 비타민 D 물질을 분해할 수 있는 기타 사이토크롬 P450 효소에 대한 저해제와 함께 정맥내로 투여하도록 선택할 수 있다. 질환 상태의 치료학적 치료가 원하는 결고인 경우, 본 발명의 화합물들은 고용량으로 사용되며, 예방학적 목적으로는 저용량이 사용될 수 있으며, 이는, 임의의 소정의 경우에서 투여되는 특정한 투여량은, 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 투여 중인 특정 화합물, 치료할 질환, 개체의 상태 및 개체의 반응 또는 약물의 활성을 변형시킬 수 있는 기타 관련 의학적 사실들에 따라 조절되는 것으로 이해될 것이다.
전술한 바와 같이, 제형은, 바람직하게는, 젤라틴 캡슐에 충전하지만, 또한, 장 코팅과 같이 하나 이상의 외부 코팅층을 가진 형태로 또는 순수한 형태(neat form)로 투여할 수도 있다. 또한, 제형은 정체로 압착할 수 있으며, 이럴 경우 하나 이상의 정제 압착 부형제가 포함될 수 있음을 포괄한다.
본원에 기술된 조성물 및 방법에서, 바람직한 단계, 바람직한 구성 성분, 이들의 바람직한 조성 범위 및 전술한 것들의 바람직한 조합들은 본원에 제공되는 다양한 구체적인 예들로부터 선택할 수 있다. 예컨대, 바람직한 제형은 25-하이드록시비타민 D (예, 25-하이드록시비타민 D3, 예로, 약 0.1 wt% (예, 12 wt%)), 약 2 wt% (예, 2.32 wt%)의 에탄올, 약 10 wt% (예, 9.75 wt%)의 GELUCIRE 44/14, 약 27 wt% (예, 27.51 wt%)의 경질 파라핀, 약 38 wt% (예, 37.85 wt%)의 GMS, 약 22 wt% (예, 22.43 wt%)의 미네랄 오일, 및 선택적으로 소량의 보존제 (예, 0.02 wt% BHT)를 포함한다. 이러한 제형에서의 변형으로 약 25% 경질 파라핀과 약 29%의 미네랄 오일을 포함할 것이다.
캡슐에 대한 또 다른 바람직한 구현예, 50 ㎍ 구현예에 대한 상세 내용을 하기 표 1에 나타낸다.
성분 mg/캡슐 %w/w
25-하이드록시비타민 D3 0.040 0.024
탈수 에탄올(Dehydrated ethanol) 4.22 2.48
경질 파라핀 33.97 19.98
미네랄 오일 50.80 29.88
GELUCIRE 44/14 16.59 9.76
GMS 64.35 37.85
BHT 0.034 0.020
총 170.00 100.00
실시예
아래 실시예들은 구체적인 제형과 이의 제조 방법을 예시한다. 실시예들은 예를 위해 제공된 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 - 변형 방출형 제형
아래 표 2에 따라, 표시된 구성 성분들을 표시된 양으로 균질하게 혼합하고, 이 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여, 9개의 경구 비타민 D 제형을 제조하였다. 제형 9는 종래 기술에 따른 즉방형 제형으로, 여기서 MIGLYOL 812N은 미국 뉴저지 크린포드에 위치한 CONDEA Chemie GmbH 사에서 구입가능한 카프릴/카프릭 트리글리세라이드의 상품명이다. 제형을, 250 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3에 해당되는 1회 용량으로서 유카탄 미니어처 돼지(약 10 kg)로 구성된 그룹에 투여하였다. 각 그룹은 동물 5마리로 구성된다. 같은 250 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3를 유카탄 미니어처 돼지 5마리로 구성된 그룹 10에 정맥내 주사로 투여하였다.
투여 전에 채혈하고, 투여한 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 96, 168, 240, 336, 432, 504, 576 및 672시간째에 채혈하였다. 액체 크로마토그래피/질량 분광측정기/중량 분광측정기 (LC MS/MS)에 의해 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준을 분석하였다.
그룹 1-8에서 처음 24시간 동안의 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 수준 변화를 나타낸 그프로 도 1 내지 8에 도시한다. 또한, 그룹 9의 즉시 방출 대조군 데이타를 그룹 7과 함께 도 7에 도시한다. 농도 프로파일에서, 본 발명에 따른 그룹 7의 제형은 (a) 처음 24시간 동안 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 수준을 점차적으로 증가시켜 증가를 유지시켰고, (b) 25-하이드록시비타민 D3 수준에 서지가 방지되었다.
도 9 - 도 11은 그룹 7, 9 및 10 각각에서의 실험 기간 동안의 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준 변화를 그래프로 나타낸다. 도 12는 그룹 7 및 9 각각에서의 도 9 및 도 10에서의 데이타를 중첩 도시한 것이다.
농도 프로파일에서, 본 발명에 따른 그룹 7 제형이 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준을 점차적으로 증가시키고, 25-하이드록시비타민 D3 수준의 서지 발생을 방지하며, 장기간 동안 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 증가를 유지시키는 것으로 보인다.
120분 간의 동일 제형의 시험관내 용해 검사(용해 매질: Ctab/NaH2PO4 완충액 중의 0.056 리파제, pH 6.8)에서, 일반적으로 생체내 데이타와 일치되는 결과가 나타났다 (예, 제형 2와 제형 7에서는 보다 점진적이고 불완전한 용해율% 증가가 나타났지만, 즉시 방출 대조군의 경우에는 30분 이내에 방출율 100%가 나타났다).
Figure 112012087685427-pct00001
아래 표 3의 데이타는 본 발명에 따른 그룹 7 제형의 투여에 의해 시험 개체에서 나타나는 다양한 약동학적 파라미터들을 그룹 9의 종래 즉방형 제형과 그룹 10의 IV 주사 투여와 비교하여 보여준다. 이 데이타는, 본 발명에 따른 그룹 7 제형이 농도 스파이크 형성을 방지하고, 즉방형 제형과 정맥내 주사 제형 보다 훨씬 더 나중에 최대 농도에 도달하며, 비슷한 즉방형 제형 보다 보다 긴 소거 반감기를 가짐을 보여준다. 본 발명에 따른 그룹 7의 제형은 그룹 9와 비교하여, 투여된 25-하이드록시비타민 D3이 전신 순환으로부터 보다 천천히 소거되는 것으로 나타났다.
본 발명의 그룹 7의 제형에 따라 투여되는 250 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3를 미니-돼지 (약 10 kg)에 1회 투여시, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3이 약 40 ng/ml 상승하였다. 인간 (약 60 kg)에게 50 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3를 1회 투여하는 경우, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3는 약 1.4 ng/ml까지 증가할 것으로 예상된다.
그룹 　 AUC
(0-672 hr) (ng/ml hr)		 AUC
(0-INF)
(ng/ml hr)		 Cmax
(ng/ml)		 Tmax
(hr)		 T1/2
(hr)		 Cmax24hr/C24hr (ng/ml) BA
(%)
7 AVG 8062.6 10425.7 39.5 39.2 120.9 1.42 　
STD 6259.2 6676.4 11.4 35.4 27.9 0.93 62.7
% RSD 77.63 64.0 28.7 90.2 23.0 65.41 　
9 AVG 12074.5 12201.4 204.8 3.5 71.5 2.23 　
STD 1028.0 1099.0 12.6 1.0 16.9 0.49 73.4
% RSD 8.5 9.0 6.1 28.6 23.7 22.11 　
10 AVG 15038.0 16616.1 154.9 1.5 132.4 2.12 　
STD 2903.4 3646.2 71.1 1.7 18.7 0.84 100.0
% RSD 19.3 21.9 45.9 112.0 14.1 39.67 　
그룹 1-6과 8의 제형들에 대한, 비교되는 Cmax, Tmax, 및 생체이용성 데이타를 아래 표 4에 나타낸다.
그룹 　 Cmax (ng/ml) Tmax (hr) BA (%)
1 AVG 105.9 7.0 69.1
STDEV 33.0 9.6
% RSD 31.2 137.0
2 AVG 29.7 12.8 25.3
STDEV 15.2 10.4
% RSD 51.2 80.9
3 AVG 109.4 4.0 84.1
STDEV 22.6 0.0
% RSD 20.6 0.0
4 AVG 162.1 4.8 97.2
STDEV 30.3 1.8
% RSD 18.7 37.3
5 AVG 90.8 3.2 70.7
STDEV 22.7 1.1
% RSD 24.9 34.2
6 AVG 99.9 3.2 72.3
STDEV 24.3 1.8
% RSD 24.4 55.9
8 AVG 91.5 3.6 70.2
STDEV 41.2 0.9
% RSD 45.0 24.8
실시예 2 - 경구 캡슐을 이용한 미니어쳐 돼지에서의 약동학적 연구
실험 목적은, 연속 3일간 투여되는 a) 1 x 250 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 변형 방출형 (MR) 캡슐, b) 2 x 250 ㎍ MR 캡슐, c) 4 x 250 ㎍ MR 캡슐, d) 1 x 1000 ㎍ MR 캡슐, e) 1 x 250 ㎍ 즉방형 (IR) 25-하이드록시비타민 D3 캡슐, 및 f) 1 x 250 ㎍ MR 캡?㎱? 투여한 후, 수컷 유카탄 돼지 (체중 약 45 kg)에서의 25-하이드록시비타민 D3의 전신 흡수를 분석하기 위한 것이었다.
MR 제형들은 상기 실시예 1의 그룹 7의 제형을 기반으로 제조하였다. 1000 ㎍ MR 캡슐의 경우, 에탄올의 양을 상대적으로 줄여 25-하이드록시비타민 D3의 농도를 더 높게 만들었다.
IR 제형을 제조하기 위해, 25-하이드록시비타민 D3 (0.12% wt/wt; 250 ㎍/캡슐)를 에탄올 USP (2.32% wt/wt; 용해제)에 용해하고, 이를 옥수수 오일 USP (97.54% wt/wt; 주 비히클) 및 부틸화된 하이드록시톨루엔 (0.02% wt/wt; 항산화제)과 혼합하였다. 옥수수 오일 용액 (205 mg)을 사이즈 0의 2 피스 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
그룹 당 수컷 유카탄 미니어처 돼지 8마리에 아래 표 5의 투약 계획을 기반으로 투여량을 각각 투여하였다. 1차 투여 전과, 1차 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 및 96시간 경과 시에 동물에서 채혈하였다. 그룹 6의 동물에 2차 및 3차 투여량을 투여한 후, 즉시 각각 24시간 및 48시간의 혈액 샘플을 채혈하였다. 수집한 전체 샘플에서 25-하이드록시비타민 D3를 분석하였다. 아래 시간대에, 그룹 1과 그룹 5의 동물들에서 채혈한 샘플들에서 이온화된 칼슘과 총 칼슘을 측정하였다: 투여 전과, 1차 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 및 96시간 경과 시.
그룹 ID 수/동물의 성별 투여 경로 용량 / 동물
1M 8/수컷 경구 1개의 캡슐 x 250 mg, 변형 방출형
2M 8/수컷 경구 2개의 캡슐 x 250 mg, 변형 방출형
3M 8/수컷 경구 4개의 캡슐 x 250 mg, 변형 방출형
4M 8/수컷 경구 1개의 캡슐 x 1000 mg, 변형 방출형
5M 8/수컷 경구 1개의 캡슐 x 250 mg, 즉시 방출
6M 8/수컷 경구 3개의 캡슐 x 250 mg, 변형 방출형
고상 추출(SPE), 고성능 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분광측정기 (LC-MS/MS)를 이용하여 돼지 혈청내 25-하이드록시비타민 D3를 분석하였다. 혈청 샘플은 약동학적 분석에서 25-하이드록시비타민 D3의 내인성 농도를 제외하여 보정한 베이스라인이었다. 이를 달성하기 위해, 각 동물의 투여 전 25-하이드록시비타민 D3 농도를 각 투여 후의 농도에서 제하였다. 1 ng/ml 미만인(정량 하한) 혈청 샘플을 0으로 지정하였다.
약동학적 파라미터들을 표 6에 나타낸다.
그룹 　 AUC (0-24hr) (ng/ml hr) AUC (0-t) (ng/ml hr) C max (ng/mL) C 24hr (ng/mL) T max
(시간) 		C max /C 24hr C max /
AUC (0-24hr)
1 AVG 417.81 1838.73 31.58 26.08 26.50 1.28 0.08
STDEV 121.63 709.85 7.63 9.87 22.42 0.28 0.02
% RSD 29.1 38.6 24.1 37.9 84.6 22.0 29.3
2 AVG 619.30 2862.75 47.86 36.80 30.50 1.42 0.10
STDEV 315.95 528.10 14.51 10.86 23.24 0.38 0.08
% RSD 51.0 18.4 30.3 29.5 76.2 26.4 79.4
3 AVG 1059.99 4321.75 72.29 58.00 25.50 1.28 0.07
STDEV 232.36 894.26 18.76 18.35 23.22 0.27 0.008
% RSD 21.9 20.7 26.0 31.6 91.1 21.1 11.5
4 AVG 642.79 2608.04 52.19 39.41 25.71 1.61 0.12
STDEV 392.48 1574.53 20.41 15.97 20.89 0.35 0.08
% RSD 61.1 60.4 39.1 40.5 81.3 21.5 67.2
5 AVG 812.51 2374.50 49.73 30.97 5.75 1.63 0.06
STDEV 115.47 266.95 9.22 4.76 1.28 0.34 0.005
% RSD 14.2 11.2 18.5 15.4 22.3 21.0 8.7
그룹 1-3의 용량-표준화된 약동학적 파라미터들은 표 7에 나타낸다.
　 그룹 1 그룹 2 그룹 3
PK 파라미터 AVG STDEV %RSD AVG STDEV %RSD AVG STDEV %RSD
AUC (0-t)
(ng/ml hr)/ ㎍ 		7.35 2.84 38.61 5.73 1.06 18.45 4.32 0.89 20.69
C max (ng/mL) / ㎍ 0.13 0.03 24.15 0.10 0.03 30.33 0.07 0.02 25.96
C 24hr (ng/mL) / ㎍ 0.10 0.04 37.85 0.07 0.02 29.50 0.06 0.02 31.64
AUC (0-24h)
(ng/ml hr) / ㎍ 		1.67 0.49 29.11 1.24 0.63 51.02 1.06 0.23 21.92
1, 2 및 4개의 캡슐(250 ㎍ MR 캡슐)이 투여된 그룹들에서, 투여량에 대한 함수로서 노출 증가가 있었다. 투여량에 비례하는 노출은 1 x 250 ㎍ 및 2 x 250 ㎍ 투여량에서 이루어졌지만, 2 x 250 ㎍ - 4 x 250 ㎍ 투여량에서 약간의 낮은 비례 노출이 관찰되었다. 최대 농도가 달성되는 평균 시간(Tmax)은 25.5 - 30.5시간이었다.
캡슐 1개 (1 x 1000 ㎍) 대비 캡슐 4개 (4 x 250 ㎍)에 의한 노출 비교에서, 여러개의 캡슐이 투여된 동물에서 더 높은 노출이 나타났다. 평균 Tmax와 같은 용량 독립적인 파라미터는 2가지 투약 전략들 모두에서 유사하였다.
25-하이드록시비타민 D3 (MR)의 변형 제어형 제형 (그룹 1)과 IR 제형 (그룹 5)의 비교에서, MR 제형은 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 농도에 스파이크를 발생시키지 않았다. MR 제형의 상대적인 생체이용성은, IR 제형과 비교하여, 약 77%였다. MR 제형을 투여받은 동물에서의 평균 Tmax는 26.5시간이었는데, 이는 IR 제형을 투여받은 동물과 비교하여 현저하게 지연된 것이었다 (Tmax = 5.75 시간).
1일, 2일 및 3일째에 1 x 250 ㎍ MR 캡슐을 복용한 동물에서의 노출을 평가하였다. 투여 후 베이스라인 24시간 동안 25-하이드록시비타민 D3 농도의 평균 증가는, 1차, 2차 및 3차 투여 후 각각 17.3, 31.5 및 43.9 ng/mL이었다.
도 13 - 도 18은 그룹 1-6의 동물 각각에 대한 평균 약동학적 프로파일을 나타낸다. 도 19는 250 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3의 MR 제형 및 IR 제형에 대한 약동학적 프로파일을 비교하여 나타낸 것이다.
실시예 3 - 경구 캡슐을 이용한 미니어처 돼지에서의 전신 노출 실험
본 실험의 목적은, 21일간 다음과 같은 매일 투여 후 적정 섭취량의 비타민 D를 포함하는 식이로 유지시킨 건강한 정상 수컷 유카탄 돼지 (체중 ~50-60 kg)에서 전신 25-하이드록시비타민 D3 농도 증가를 평가하는 것이었다: a) 25 ㎍ 즉시 방출형 (IR) 25-하이드록시비타민 D3 캡슐 (그룹 1), b) 25 ㎍ 변형 방출형 (MR) 25-하이드록시비타민 D3 캡슐 (그룹 2), 및 c) 125 ㎍ MR 25-하이드록시비타민 D3 캡슐 (그룹 3).
MR 제형은 상기 실시예 1의 그룹 7의 제형을 기초로 제조하였다. 25-하이드록시비타민 D3의 농도 차이는 에탄올의 양에 상대적으로 변화를 줌으로써 보완하였다.
IR 제형을 제조하기 위해, 25-하이드록시비타민 D3 (0.12% wt/wt; 250 ㎍/캡슐)을 에탄올 USP (2.32% wt/wt; 용해제)에 용해하고, 옥수수 오일 USP, (97.54% wt/wt; 주 비히클)과 부틸화된 하이드록시톨루엔 (0.02% wt/wt; 항산화제)와 혼합하였다. 옥수수 오일 용액 (205 mg)을 사이즈 0의 2 피스 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
그룹 당 8마리의 수컷 유카탄 미니어처 돼지에게 아래 표 8의 투약 계획에 따라 매일 투여량을 투여하였다.
그룹 ID 수 / 동물의 성별 투여 경로 용량/동물
1M 8/수컷 경구 1 x 25 mg, 즉시 방출형 25-하이드록시비타민 D3 캡슐, 21일간 매일 투여함
2M 8/수컷 경구 1 x 25 mg, 변형 방출형 25-하이드록시비타민 D3 캡슐, 21일간 매일 투여함
3M 8/수컷 경구 1 x 125 mg, 변형 방출형 25-하이드록시비타민 D3 캡슐, 21일간 매일 투여함
1차 투여 하기 전과, 후속 투여 전 매일 투여 한 후 24시간째에 매일 혈액을 채혈하였다. 고상 추출(SPE), 고성능 액체 크로마토그래피 및 탠덤 질량 분광측정기 (LC-MS/MS)로 검출하여 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 농도를 분석하였다. 동물에서 수집한 샘플들에서 총 혈청 칼슘을, 투여 전 (0일) 및 최후 투여 후 24시간 경과시(21일)에 측정하였다.
모두 3개의 그룹에서, 투여 전 혈청내 평균 25-하이드록시비타민 D3의 농도는 약 26 ng/mL이었다. 21회 투여 후, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 증가가 모든 동물들에서 관찰되었다. 25 ㎍ MR 캡슐 또는 IR 캡슐을 반복 투여한 후, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 농도는 30 ng/mL 이상의 수준으로 증가하였고, 약 17일 - 18일에, 각각 45 및 55 ng/mL로 안정화되기 시작하였다. 단회 투여량의 투여시, 2가지 요법들에서의 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 증가는 비슷하였다(3.84 대 4.18 ng/mL). 한편, 투약 종료시, IR 제형을 투여받은 동물에서는 약 60% 이상으로 증가하였다. 이러한 사실은, MR 캡슐의 생체이용성은 IR 캡슐의 1회 투약 후와 비슷하지만, MR 캡슐이 전신 25-하이드록시비타민 D3를 점진적으로 증가시킬 수 있는 25-하이드록시비타민 D3의 반복 투약 방법을 제공함을 시사한다.
125 ㎍ MR 캡슐을 투여받은 동물에서는 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준이 더 높게 나타났다. 5배 높은 투여량으로 투여시(125 ㎍ 대 25 ㎍ MR 캡슐), 1회 및 반복 투약 후, 25-하이드록시비타민 D3는 약 5배 증가되었다. 이러한 결과는, MR 캡슐로부터의 노출은 25 - 125 ㎍에서 투여량에 비례함을 보여준다.
혈청내 칼슘 농도에 대한 IR 캡슐과 MR 캡슐의 투여 효과를 조사하였다. IR 또는 MR 중 하나를 21회 투여한 후, 혈청내 칼슘 수준은 투여 전 베이스라인 수준에서 바뀌지 않았다. 이러한 결과는, 25-하이드록시비타민 D3 MR 캡슐이, 혈청내 칼슘 증가를 유발하지 않으면서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준을 100 ng/mL 이상으로 상승시키는데 이용될 수 있음을 보여준다.
그룹 1-3에 대한 평균 무보정 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도 대 시간 프로파일들을 도 20에 예시한다. 그룹 1-3에 대한 평균 베이스라인 보정된 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도 대 시간 프로파일들을 도 12, 22 및 23에 각각 예시한다.
도 24는 투여 전 부터 21일까지의 그룹 1의 동물에서의 부갑상선 호르몬 수준의 평균 변화를 도시하며, 도 25는 투여 전 부터 21일까지의 그룹 2의 동물에서의 부갑상선 호르몬 수준의 평균 변화를 도시한다. 실험에서 투여된 즉방형 및 변형 방출형 제형들 둘다 혈청내 25-하이드록시비타민 D3을 증가시켰지만, 즉방형 제형은 이들 개체에서 PTH의 부적절한 약리학적 감소를 발생시켰다. 투여된 변형 방출형 제형은 PTH의 갑작스러운 초생리학적 감소를 일으키지 않았으며, 점진적으로 PTH를 강하시켰는데, 이는 25-하이드록시비타민 D3 수준의 현저한 상승에 대한 생리학적 적응과 관련있는 것으로 생각된다. MR 제형은 더 높은 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준 달성이 가능할 것이며, PTH의 부적절한 약리학적 강하와 관련된 안전성 문제가 없을 것이다.
실시예 4 - 경구 캡슐을 이용한 비글 개에서의 약동학적 실험
변형 방출형 25-하이드록시비타민 D3 캡슐들을 13주간 연속하여 비글 개(10 kg)에 매일 투여하였다. MR 제형은 상기 실시예 1의 그룹 7의 제형을 기반으로 제조하였다. 25-하이드록시비타민 D3의 농도 차이는 에탄올 함량을 상대적으로 변화시켜 보완하였다.
캡슐은 아래 표 9에 나타낸 바와 같이 경구 투여하였다.
처리군 평균 체중 10kg을 기준으로, 명목 투약 수준(㎍/kg/일) 용량/캡술(㎍) 캡슐의 갯수
1. 대조군 (위약) 0 0 1
2. 저 투여량 2.5 2.5 1
3. 중-저 투여량 12.5 125 1
4. 중-고 투여량 50 500 1
5. 고 투여량 100 1000 1
1차 투여하기 전과, 최대 13주(92일)까지의 1차 투여 후 특정 시간 대에, 개에서 채혈하였다. 혈청을 준비하고, 혈청에서 25-하이드록시비타민 D3을 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광측정 방법으로 분석하였다.
그룹 1 - 5에서, 평균 혈청 25-하이드록시비타민 D3 농도 대 시간 프로파일은 도 26에 예시한다.
실시예 5 - 용해시 방출
도 27은 상기 실시예 2에 따른 250 ㎍ 캡슐제의 용해 방출 프로파일을 나타내며, 25-하이드록시비타민 D3의 24시간째의 평균 방출율은 약 72%이었다. 전술한 바와 같이, 바람직하게는, 변형 방출형 제형은 처음 24시간 안에 약물의 약 80%를 방출한다.
실시예 6 - 비타민 D가 부족한 건강한 성인 자원자에서의 효능 검사
혈청 25-하이드록시비타민 D를 최적 수준 (> 30 ng/mL)으로 저장하는데 있어, 3종의 상이한 비타민 D 제형의 효능을, 비타민 D가 부족한 것으로 진단받은 건강한 비만이 아닌 남성을 대상으로 한 23일간의 실험에서 조사하였다. 한가지 제형 (제형 #1)은 상기 실시예 1의 그룹 7에 기술된 바와 같이 제조된 25-하이드록시비타민 D3 30 ㎍을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이다. 2번째 제형 (제형 #2)은 중쇄 트리글리세라이드 오일에 용해시킨 에르고칼시페롤 50,000 IU이 함유된 동일 외양의 즉방형 연질 젤라틴 캡슐이다. 3번째 제형 (제형 #3)은 중쇄 트리글리세라이드 오일에 용해시킨 콜레칼시페롤 50,000 IU이 함유된 동일 외양의 즉방형 연질 젤라틴 캡슐이다. 총 100명의 건강한 백인과 아프리카계-아메리카 남성이 본 실험에 참여하였고, 이들 모두 30 - 45세였으며, 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수준은 15 - 29 ng/mL (포괄적임)이다. 모든 개체들은 실험 개시 전 60일 동안, 그러고 실험 종료시까지 계속하여 다른 비타민 D 첨가제의 복용을 중단하였고, 현저한 태양 노출도 되지 않게 하였다. 실험 1일 및 2일에, 모든 개체들에서 공복하에 오전에 채혈하여, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 처리 전 베이스라인 수치를 확립하였다. 3일날 오전에, 개체로부터 추가적인 공복 채혈(t=0)을 실시하였고, 이를 4가지 치료군 들 중 하나로 무작위 할당하여, 아침 식사하기 전에 단일 테스트 캡슐을 복용하게 하였다: 그룹 #1의 개체 각각에는 제형 #1의 캡슐 1개를 투여하고, 그룹 #2 및 #3의 개체 각각에는 각각 제형 #2 및 #3의 캡슐 1개를 투여하였다. 그룹 #4의 개체에는 매칭되는 위약 캡슐을 투여하였다. 그룹 #1의 개체 각각에 4일부터 22일까지 아침 식사 전에 오전에 제형 #1 캡슐 1개를 투여하였고, 그룹 #2, #3 및 #4의 개체에는 추가적인 캡슐을 투여하지 않았다. 처리군에 상관없이, 4일, 5일, 6일, 10일, 17일 및 23일 (또는 투약 개시 후 1일, 2일, 3일, 7일, 14일 및 20일 후)째에, 각 개체로부터 공복 오전 채혈을 실시하였다. 수집한 혈액 모두 25-하이드록시비타민 D 및 PTH의 함유량에 대해 분석하였고, 데이타는 베이스라인 수치로 보정하여 처리군에 따라 분석하였다. 4가지의 처리군 모두에서, 개체들은, 1일 - 3일 동안 수득한 공복 혈액 샘플을 분석한 결과, 약 16 - 18 ng/mL의 평균 베이스라인 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수준을 나타내었다. 그룹 #4(대조군)의 개체에서는 실험 기간 동안에 평균 혈청 25-하이드록시비타민 D 수준에는 유의한 변화가 없었다. 그룹 #1의 개체는 23일까지 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D이 적어도 30 ng/mL에 이르는 수준으로 점차적으로 증가하는 양상을 나타내었고, 혈장 PTH는 감소하였다. 특히 대조적으로, 그룹 #2의 개체의 경우, 투여 후 첫 몇 일간 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D가 최대 29 ng/ml에 이르는 현저한 증가를 나타내었고, 그 이후에는 급격하게 낮아졌다. 실험 종료시까지, 혈청내 25-하이드록시비타민 D는 그룹 #2의 경우 베이스라인 보다 현저하게 낮았고, 혈장내 PTH는 감소되지 않았다. 그룹 #3의 개체의 경우, 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D는 투여 후 첫 2주간 점차적으로 지속적으로 증가하였지만, 그 이후에는 연속적으로 감소되었다. 실험 종료시까지, 평균 혈청내 25-하이드록시비타민 D는 처리 전 베이스라인 보다 약 11 ng/mL 높은 것에 불과한 30 ng/mL 미만의 수준을 나타내었고, 혈장 PTH는 단지 소폭 감소하였다. 이러한 실험으로 수득되는 데이타는, 본원에 기술된 바와 같이 제형화되고, 20일간 30 ㎍/일의 투여량으로 투여되는 25-하이드록시비타민 D3를 600 ㎍ 투여하는 것이, 현재 NKF와 다른 선도 전문가로부터 경구 비타민 D 대체 요법으로 추천되고 있는, 단일 투약으로 투여되는 50,000 IU의 에르고칼시페롤 또는 콜레칼시페롤의 즉방형 제형에 비해, 혈청내 낮은 25-하이드록시비타민 D 수준을 최적 수준으로 회복시키는데 실질적으로 보다 유효함을 입증해준다.
실시예 7 - 4기 CKD 및 비타민 D 부족으로 인한 속발성 이차 부갑상선 기능 항진증 환자에서의 효능 실험
혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 최적 수준 (> 30 ng/mL)으로 회복시키는데 있어 경구 즉방형 및 변형 방출형 25-하이드록시비타민 D3의 효능을, 4기 CKD와 비타민 D 부족으로 인한 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 성인 여성 및 남성 환자를 대상으로 6개월간 조사한다. 본 실험에서는 2가지 제형을 사용한다. 한가지 제형 (제형 #1)은 25-하이드록시비타민 D3 40 ㎍을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐로 변형 방출형 제형이다. 2번째 제형 (제형 #2)은 25-하이드록시비타민 D3 40 ㎍을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐로 즉방형 제형이다. 본 실험에는 총 100명이 참가하였고, 이들은 30 - 70세이며, 등록시 혈청내 25-하이드록시비타민 D 수준은 15 - 29 ng/mL (포괄적)이고, 혈청내 무손상 부갑상선 호르몬 (iPTH) 수준은 현 K/DOQI 가이드라인에 공개된 타겟 수준 보다 높다. 모든 개체들은 실험 개시 전 60일 동안, 그러고 실험 종료시까지 계속하여 다른 비타민 D 첨가제의 복용을 중단하고, 현저한 태양 노출도 삼가한다. 모든 개체는 제형 #1 또는 제형 #2 중 하나의 제형을 매일 캡슐 2개 복용하기 시작한다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D는 2주 간격으로 측정하고, 혈청내 iPTH는 3개월마다 측정한다. 1달 후, 양쪽 제형의 1일 투여량은 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 수준이 50 - 90 ng/mL인 환자들에게는 바꾸지 않고 유지하고, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 수준이 50 ng/mL 미만인 환자에게는 캡슐 1개를 더 늘이고, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 수준이 90 ng/mL 초과인 환자에게는 하루에 캡슐 하나로 줄인다. 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 수준이 50 - 90 ng/mL로 유지되도록 1일 투여량을 추가로 조정한다. 제형 #1 및 제형 #2의 투약은 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증 및 고인산혈증이 발생되지 않는 한 계속 진행하며, 발병되는 경우 투여량에 적절한 조정을 가한다. 6개월 후, 제형 #1을 처리한 경우, 개체에서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 수준이 50 - 90 ng/mL로 안정적으로 유지되는 것으로 확인되며, 혈청내 iPTH는 K/DOQI 가이드라인에서 공개된 타겟과 일치하거나 또는 그에 가까운 수준으로 안정적으로 유지되는 것으로 확인된다. 일단 안정적인 투약이 달성되면 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증 및 고인산혈증의 발병은 드문 편이다. 반면, 6개월 후, 제형 #2를 처리한 경우, 개체에서 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 수준의 50 - 90 ng/mL로의 안정적인 유지는 확인되지 않으며, 혈청내 iPTH는 K/DOQI 가이드라인에서 공개된 타겟과 일치하거나 또는 그에 가까운 수준에 도달하지 않는 것으로 확인된다. 고칼슘혈증, 고칼슘뇨증 및 고인산혈증의 발병율은 상당히 높다.
본 실험에서 입수한 데이타는, 25-하이드록시비타민 D3의 변형 방출형 제형이 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 수준을 증가시키는데 유효하며, 칼슘 및 PTH 대사와 관련된 허용불가한 부작용은 야기하지 않음을 입증해 준다.
실시예 8 - 3개 또는 4기 CKD에서의 속발성 이차 부갑상선 기능 항진증에 있어, 즉방형 캡슐 및 정맥내 칼시페리돌의 약력학적 및 약동학적 프로파일
무작위 개방 라벨의 단회 투약 실험에서, 베이스라인 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D가 16 - 29 ng/mL이고 혈청내 iPTH 수준이 K/DOQI 타겟 보다 높은 개체에, 본원에 따른 즉방형 경구 제형 (450 또는 900 ㎍) 또는 IV 칼시페디올 (25-하이드록시비타민 D3) (448 ㎍)을 투여하여, 생체이용성, 약동학, 약력학, 안전성 및 허용성을 평가하였다. 변형 방출형 투약 제형은 다음 사항을 제외하고는 본원의 표 2의 제형 7과 동일하였다: (1) 식물성 캡슐을 젤라틴 캡슐 대신 사용함; (2) 경질 파라핀 함량을 20%로 줄임; 및 (3) 액체 파라핀 (라이트 미네랄 오일) 함량을 30%로 늘임. 캡슐 당 25-하이드록시비타민 D3의 양은 90 ㎍이다. 생체이용성은 투여 후 처음 24시간 동안 약 7%인 것으로 추산되었고, 총 42일의 추적 기간 동안 약 10%로 추산되었다.
혈청내 칼슘 (Ca), 인 (P), iPTH, 25-하이드록시비타민 D3 및 총 1,25-디하이드록시비타민 D를 6주간 모니터링하였다. 평균 (± SD) 베이스라인 25-하이드록시비타민 D3 및 iPTH는 각각 20 ± 10 ng/mL 및 197 ± 146 pg/mL이었다. IV 칼시페디올은 평균 25-하이드록시비타민 D3 수준을 134 ± 19 ng/mL로 빠르게 증가시켰다. 변형 방출형 캡슐은 25-하이드록시비타민 D3를 평균 25 ± 10 ng/mL (450 ㎍) 및 32 ± 16 ng/mL (900 ㎍)로 점차적으로 증가시켰다. IV 칼시페디올의 경우 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 Tmax는 0.5 ± 0.6시간이었고, 변형 방출형 제형의 Tmax는 13.1 ± 9.6시간 (450 ㎍) 및 13.6 ± 10시간 (900 ㎍)이었다. 변형 방출형 제형의 생체이용성은 실험 기간 동안 (42일) 약 10%로 측정되었다. 어떠한 처리군에서도 고칼슘혈증 (>10.3 mg/dL)은 관찰되지 않았다.
혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D는 IV 칼시페디올 투여 후 90시간 경과시에 18 pg/mL로, 그리고 변형 방출형 캡슐 450 및 900 ㎍ 투여 후 100 - 200시간 경과시에 각각 15 및 9 pg/mL로 증가되었다. IV 칼시페디올과, 450 ㎍의 변형 방출형 캡슐은 평균 iPTH에 임상적으로 의미있는 효과는 나타내지 않았다. 900 ㎍으로 투약된 변형 방출형 캡슐은 iPTH를 24시간째에 베이스라인으로부터 평균 19%로 감소시켰다. IV 칼시페디올 투여 후 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D의 빠른 증가는, 부갑상선에서 비타민 D 이화작용 효소, CYP24의 과다 발현을 촉발시킬 수 있으며, 이는 국소 호르몬 내성과 iPTH 억제 제한을 유도한다.
절대 25-하이드록시비타민 D3의 소거 반감기 (t1/2)의 경우, 변형 방출형 캡슐 투여한 후의 소거 반감기(2478시간 및 3229시간)가 IV 칼시페디올을 투여한 후의 소거 반감기 (1776시간)에 비해 상당히 증가하였다. 절대 1,25-디하이드록시비타민 D의 소거 반감기 (t1/2)의 경우, 변형 방출형 캡슐 투여한 후의 소거 반감기(3975시간 및 3833시간)가 IV 칼시페디올을 투여한 후의 소거 반감기 (2216시간)에 비해 상당히 증가하였다.
표 10 및 표 11은 처리군에서 25-하이드록시비타민 D3에 대해 관찰된, 그리고 베이스라인-조정된 약동학적 파라미터터들을 각각 요약 개시한다. 표 12 및 표 13은 처리군에서 1,25-디하이드록시비타민 D3에 대해 관찰된, 그리고 베이스라인-조정된 약동학적 파라미터터들을 각각 요약 개시한다.
Figure 112012087685427-pct00002
Figure 112012087685427-pct00003
Figure 112012087685427-pct00004
Figure 112012087685427-pct00005
이들 결과들은, 변형 방출형 캡슐이 본 환자 집단들에서 25-하이드록시비타민 D3의 수준을 서서히 정상화하고 상승된 iPTH를 억제시키며, iPTH를 낮추는 기전이 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D를 단순히 부스팅하는 것 보다 더 복잡할 수 있음을 입증해준다.
도 28은, 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 25-하이드록시비타민 D3 450 ㎍을 단일 투약으로 정맥내 (N=8) 또는 경구 (N=8) 투여받거나, 또는 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 25-하이드록시비타민 D3 900 ㎍을 단일 투약으로 경구 (N = 8) 투여받은, 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 수반한 3기 및 4기 만성 신장 질환자에서, 96시간 동안의 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 수준 변화를 도시한다. 25-하이드록시비타민 D3의 경구로 투여된 용량은 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 수준으로 서서히 증가시켜, 96시간 동안 이러한 증가를 유지시켰으며, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 수준의 서지 발생을 방지하였다. 25-하이드록시비타민 D3 900 ㎍인 경구 투여된 용량은 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 수준을 96시간째에 약 10 ng/ml 증가시켰고, 25-하이드록시비타민 D3 450 ㎍인 투여량을 이용한 경우에 5 ng/ml에 불과하였다.
도 29는, 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 25-하이드록시비타민 D3 450 ㎍을 단일 투약으로 정맥내 (N=8) 또는 경구 (N=8) 투여받거나, 또는 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 25-하이드록시비타민 D3 900 ㎍을 단일 투약으로 경구 (N = 8) 투여받은, 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 수반한 3기 및 4기 만성 신장 질환자에서, 96시간 동안의 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D3 수준 변화를 도시한다. 25-하이드록시비타민 D3의 경구로 투여된 용량은 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D3의 수준으로 서서히 증가시켜, 96시간 동안 이러한 증가를 유지시켰으며, 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D3의 수준의 서지 발생을 방지하였다. 25-하이드록시비타민 D3 900 ㎍인 경구 투여된 용량, 1,25-디하이드록시비타민 D3 증가율이 약 2.5 pg/ml에 불과한 25-하이드록시비타민 D3 450 ㎍의 경구 투여된 투여량에 비해, 혈청내 1,25-디하이드록시비타민 D3을 더 높은 수준으로 증가시켰다.
도 30은, 본원에 기술된 변형 방출형 제형으로 25-하이드록시비타민 D3 900 ㎍을 단일 투약으로 경구 (N=8) 투여받은, 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 수반한 3기 및 4기 만성 신장 질환자에서, 부갑상선 호르몬 수준의 평균 변화율 %을, 25-하이드록시비타민 D3 448 ㎍을 단일 투약으로 정맥내 (N = 8) 투여받은 개체에서와 비교하여 도시한다. 후자는 대조군 (베이스라인의 100%)으로서 사용되었다.
도 31은, 변형 방출형 제형으로 25-하이드록시비타민 D3 448 ㎍을 단일 투약으로 정맥내 (N=8) 투여받거나, 25-하이드록시비타민 D3 450 ㎍ (N=8) 또는 900 ㎍ (N=8)을 단일 투약으로 경구 투여받은, 비타민 D 부족 및 이차 부갑상선 기능 항진증을 수반한 3기 및 4기 만성 신장 질환자에서, iPTH 수준의 평균 변화율 %을 도시한다. 경구 투여된 900 ㎍의 단일 투약은 iPTH 감소가 유지되는 안정된 감소(steady decline)를 형성하였고, 최종 평균 감소율%은 16.8%이었다.
도 28 - 도 31에 나타낸 실험 기간 동안에, 혈청내 칼슘 수준은 정상 범위로 유지되었다. 또한, 심각한 부작용은 기록되지 않았다.
전술한 내용은 오로지 명확한 이해를 제공하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위내에서의 변형은 당해 기술 분야의 당업자에게 명확할 수 있어, 이에 대한 한정은 불필요한 것으로 이해되어야 한다.
명세서 전체에서, 조성물이 구성 요소 또는 물질을 포함하는 것으로 기술되는 경우, 조성물은 또한 다르게 언급되지 않는 한, 인용되는 구성 요소 또는 물질들의 임의 조합으로 필수적으로 구성되거나 구성될 수 있는 것으로 간주된다.
본원에 기술되는 방법 및 이의 각각의 단계들의 실시는, 수동으로 또는 전자 장치를 함께 사용하여 이루어질 수 있다. 프로세스는 특정 구현예를 참조하여 기술되지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 방법과 관련된 행위를 수행하는 다른 방법들을 이용할 수 있음을 쉽게 인지할 것이다. 예로, 다양한 단계들의 순서는 다르게 언급되지 않는 한, 본 방법의 범위 또는 사상으로부터 이탈되지 않는 범위내에서 바뀔 수 있다. 또한, 개개 단계들의 일부는 조합, 생략되거나 또는 추가적인 단계들로 다시 분할될 수 있다.

Claims (22)

  1. 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3 또는 이의 조합을 포함하는, 이차 부갑상선 기능 항진증(secondary hyperparathyroidism)의 치료를 위한 변형 방출형 (modified release) 조성물로서,
    상기 조성물은 이차 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 인간 환자에게 450 ㎍ 보다 높고 1800 ㎍ 보다 낮은 투여량으로 경구 투여되어, 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 7 ng/ml 이상 및 30 ng/ml 이하의 상승을 제공하고, 환자의 혈청내 무손상 부갑상선 호르몬(iPTH) 수준을 베이스라인 대비 10% 이상 낮추고, 상기 투여가 6주에 한번 내지 2일에 한번의 범위의 빈도로 수행되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 변형 방출형 조성물은 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 8 ng/ml 이상 및 16 ng/ml 이하의 상승을 제공하는데 유효한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 변형 방출형 조성물은 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 10 ng/ml 이상 및 14 ng/ml 이하의 상승을 제공하는데 유효한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자의 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 수준이 30 ng/ml 이상으로 상승하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 환자의 iPTH 수준이 베이스라인 대비 15% 이상 감소되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 환자의 iPTH 수준이 48시간 이상 감소된 상태로 유지되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 환자의 iPTH 수준이 7일 이상 감소된 상태로 유지되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 2일에 한번보다 적은 빈도로 투여되는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 빈도는 매주인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 빈도는 매달인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 투여되는 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3, 또는 이의 조합의 생체이용량(bioavailable amount)이 45 ㎍ 보다 높은 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 투여되는 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3, 또는 이의 조합의 생체이용량(bioavailable amount)이 70 내지 110 ㎍의 범위인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 환자는 만성 신장 질환 (CKD)에 의한 속발성 부갑상선 기능 항진증을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 CKD는 2기, 3기, 4기 또는 5기 CKD인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 CKD는 3기 또는 4기인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 변형 방출형 조성물이 투여 후 처음 24시간 이내에 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D의 3 pg/ml 초과 및 10 pg/ml 미만의 상승을 제공하는데 추가로 유효한 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 혈청내 총 1,25-디하이드록시비타민 D의 상승은 투여 후 처음 48시간 이내에 7 pg/ml 이상 및 10 pg/ml 미만인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 투여 후 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 Tmax가 4시간 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물의 투여 후 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 Tmax가 12시간 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 환자는, 혈청내 총 25-하이드록시비타민 D 수준이 30 ng/ml 미만으로 정의되는, 비타민 D 부족 또는 결핍을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 변형 방출형 조성물이 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 삭제
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