KR101590202B1

KR101590202B1 - 아자트리사이클 항생 화합물

Info

Publication number: KR101590202B1
Application number: KR1020107019907A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 후브쉬웨를렌; 게오르그 루에디; 쟝-필립페 설리베트; 코르넬리아 줌브룬 액클린
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2008-02-20
Filing date: 2009-02-19
Publication date: 2016-01-29
Anticipated expiration: 2029-02-19
Also published as: JP5349500B2; MX2010008922A; KR20100124273A; CA2713182A1; US8349828B2; EP2257551B1; AU2009215327A1; WO2009104147A2; EP2257551A2; TW200940551A; RU2010138648A; WO2009104147A3; CA2713182C; CN102015710A; CN102015710B; BRPI0907892A2; ES2411930T3; JP2011512398A; US20100331318A1; AR070455A1

Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 염:

이때, n은 0 또는 1이며;
R¹은 H 또는 F이며;
U는 CH₂ 이거나 또는, n이 1인 경우, O 또는 NH이며;
"--- " 는 결합을 나타내거나 또는 없으며;
V 는 “---”이 결합인 경우 CH 또는 N이 되며 또는 “---”가 없는 경우, V는 CH₂ 또는 NH를 나타내며, (그리고 특히, “--”가 결합인 경우 CH가 되며, “--”가 없는 경우 CH₂ 가 된다);
W는 CH 또는 N이 되며;
A는 -(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q- 가 되며, 이때 p는 1이고, q는 1 또는 2가 되며, 또는 U가 CH₂ 이고, n이 1인 경우, p는 0도 될 수 있으며, q는 2가 된다;
G 는 하기에서 제시된 G¹ 및 G²중 하나를 나타낸다:

G¹ G²
이때,
Z는 N 또는 CH를 나타내고, Q는 O 또는 S를 나타내고; 그리고
Z⁰, Z¹ 및 Z²는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Z⁰ 및 Z¹ 는 각각 CH를 나타내고, 그리고 Z²는 N을 나타내거나, 또는 Z⁰ 는 CH를 나타내고, Z¹는 N을 그리고 Z²는CH 또는 N을 나타내거나, 또는 Z⁰ 는 N을 나타내고, Z¹ 및 Z²는 각각 CH를 나타낸다.

Description

아자트리사이클 항생 화합물{AZATRICYCLIC ANTIBIOTIC COMPOUNDS}

본 발명은 신규한 아자트리사이클 항생 화합물, 이를 포함하는 제약학적 항균 조성물, 감염(가령, 세균 감염)의 치료를 위한 약물 제조에 이들 화합물의 이용에 관계한다. 이들 화합물들은 그램-양성(Gram-positive) 및 그램-음성(Gram-negative) 호기성(aerobic) 및 혐기성 (anarobic) 박테리아 및 미코박테리아를 포함하는 인간 및 동물의 다양한 병인균에 효과적인 항균제로 유용하다.

항생제의 강력한 이용은 미생물에서 유전적으로 저항성 기전을 만들기 위하여 선택적인 진화 압력을 가하였다. 현대 의학 및 사회-환경적 거동은 인공 관절 등에서 병원성 미생물에 느린 생장 상태를 만들어주거나, 면역-절충 환자에서 장기간 숙주 저장소를 지원함으로써 저항성 발생 문제를 더욱 악화시켰다.

병원 환경에서, 감염의 주요 원인인 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .) 그리고 슈도모나스 아에로기노사(Pseudomonas aeruginosa) 균주의 더 많은 수가 다중-약물 저항성이 되거가며, 따라서, 치료가 불가능하지는 않지만 어렵다:

- 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)는 β-락탐, 퀴놀론 그리고 반코마이신에 저항성이 있다;

- 스트렙토코커스 뉴모니에(S. pneumoniae)는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제 및 새로운 마크로리드에 저항성이 되고 있다;

- 엔테로코키(Enteroccocci)는 퀴놀론 및 반코마이신 저항성이며, 그리고 β-락탐 항생제는 이들 균주에대해 효과가 없다;

- 엔테로박테리아시아(Enterobacteriacea)는 세팔로스포린 및 퀴놀론 저항성이며;

- 슈도모나스 아에로기노사(P. aeruginosa)는 β-락탐 및 퀴놀론 저항성이다.

더욱이, 엔테로박테리아시아(Enterobacteriacea) 및 슈도모나스 아에로기노사(P. aeruginosa)와 같은 다중-약물 저항성 그램-음성 균주의 범위는 꾸준히 증가되며, 현재 이용되는 항생제로 치료하는 동안 선택된 아씨네토박터(Acinetobacter spp .)와 같은 새로 출현하는 유기체들은 병원에서 실제 문제가 되고 있다. 따라서, 다중약물- 저항성 그램-음성 바실러스 가령, A. 바우마니(A. baumannii), ESBL-생성 대장균(E. coli) 그리고 클렙시엘라종(Klebsiella species) 및 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)를 이겨낼 수 있는 새로운 항균제에 대해 상당한 의학적 요구가 있다 (Clinical Infectious Diseases (2006), 42, 657-668).

또한, 지속적인 감염의 원인이 되는 미생물들이 원인성 물질 또는 소화성 궤양 또는 심장 질환과 같은 심각한 만성 질환의 공인자로 인지되는 것이 증가되고 있다.

아자트리사이클 항생 화합물은 WO 2007/071936 및 WO 2007/122258 (3-옥소-l,2-디하이드로-3H-2a,6-디아자-아세나프틸렌-l-메틸 유도체를 설명), WO 2007/081597 (4-옥소-l,2-디하이드로-4H-피롤로[3,2,l-ij]퀴노린-l-메틸 유도체를 설명), WO 2007/115947 (3-옥소-5,6-디하이드로-3H-피롤로[l,2,3-de]퀴노옥사린-6-메틸 유도체) 그리고 WO 2008/003690(l-(7-옥소-5,6,9a,9b-테트라하이드로-4H,7H-l,6a-디아자-페나렌-5-일)-피페리딘-4-일 그리고 l-(5-옥소-2,3,7a,10b-테트라하이드로-lH,5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-2-일)-피페리딘-4-일 유도체를 설명)에서 이미 설명된 바 있다. 또한, WO 2008/116815, WO 2008/125594, WO 2008/120003, WO 2008/128953, WO 2008/128962 및 WO 2009/000745에서 추가로 아자트리사이클 항생 화합물이 개시되었다.

출원인은 하기에서 설명되는 화학식 I에 상응하는 신규한 아자트리사이클 항생 화합물 패밀리를 발견하였다.

본 발명의 다양한 구체예들이 이후에 제시된다:

i) 본 발명은 우선 화학식 I의 화합물 및 이의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)에 관한 것이다

이때, n은 0 또는 1이며;

R¹은 H 또는 F이며;

U는 CH₂ 이거나 또는, n이 1인 경우, O 또는 NH이며;

"--- " 는 결합을 나타내거나 또는 없으며;

V 는 “---”이 결합인 경우 CH 또는 N이 되며 또는 “---”가 없는 경우, V는 CH₂ 또는 NH를 나타내며, (그리고 특히, “--”가 결합인 경우 CH가 되며, “--”가 없는 경우 CH₂ 가 된다);

W는 CH 또는 N이 되며;

A는 -(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q- 가 되며, 이때 p는 1이고, q는 1 또는 2가 되며, 또는 U가 CH₂ 이고, n이 1인 경우, p는 0도 될 수 있으며, q는 2가 된다;

G 는 하기에서 제시된 G¹ 및 G²중 하나를 나타낸다:

G¹ G²

이때,

Z는 N 또는 CH를 나타내고, Q는 O 또는 S를 나타내고; 그리고

Z⁰, Z¹ 및 Z²는 각각 CH를 나타내거나, 또는 Z⁰ 및 Z¹ 는 각각 CH를 나타내고, 그리고 Z²는 N을 나타내거나, 또는 Z⁰ 는 CH를 나타내고, Z¹는 N을 그리고 Z²는CH 또는 N을 나타내거나, 또는 Z⁰ 는 N을 나타내고, Z¹ 및 Z²는 각각 CH를 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 하나 또는 그이상의 입체 또는 비대칭 중심 가령, 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 입체이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물로 존재하거나 바람직하게는 순수 입체이성질체로 존재할 수 있다. 입체이성질체 또는 거울상이성질체 혼합물은 당업자에 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다.

다음 단락들에서는 본 발명에 따른 화합물들의 다양한 화학적 모이어티에 대한 정의를 제공하는데, 이는 명세서 및 청구범위에 동일하게 적용되며, 다른 언급이 없는 한 더 넓은 또는 더 좁은 의미를 제시한다:

단독 또는 복합으로 이용된 용어 “알킬”은 1개 내지 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 분지 쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸 그리고 tert-부틸이 포함된다. “(C₁-C_x)알킬”(x 는 정수) 은 1 내지 x개 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지 쇄 알킬기를 지칭한다.

단독 또는 복합으로 이용된, 용어 "알콕시"는 1개 내지 4개 탄소원자를 포함하는 포화된 직쇄 또는 분지 쇄 알콕시기를 지칭한다. 알콕시 기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다. “(C₁-C_x)알콕시”는 1 내지 x개 탄소 원자를 포함하는직쇄 또는 분지 쇄 알콕시를 지칭한다.

“할로겐”은 플로린, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭하며, 적절하게는 플로린 또는 염소를 지칭한다.

본 내용에서, 물결선에의해 중단된 결합은 분자에 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들면, 하기의 라디칼은 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]티아진-6-일 기이다.

“약리학적으로 수용가능한 염”은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 첨가 염을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs ", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참고할 수 있다.

더욱이, 이가(divalent) 라디칼 A 기는 좌측에 제시된 부분(가령, 라디칼 -(CH₂)_P- )이 화학식 I, I_P1, I_CE 또는 I_CEP1의 트리사이클 라디칼에 부착되며, 우측에 제시된 부분 (가령, -(CH₂)_q- 기)은 화학식 I, I_P1, I_CE 또는 I_CEP1의 라디칼 G에 부착되도록 제공된다.

그 외에, “실온”은 25℃의 온도를 지칭한다.

온도에 대해 사용된 것을 제외하면, 수치 “X”앞에 붙은 “약(about)”은 본 출원에서 X-X의 10%부터 X+X의 10% 범위내 정수를 지칭하며, 바람직하게는 X-X의 5%부터 X+X의 5% 범위내 정수를 지칭한다. 온도의 경우에, 온도 “Y”앞에 붙은 “약”은 본 출원에서 Y-Y의 10℃부터 Y+Y의 10℃ 범위내 정수를 지칭하며, 바람직하게는 Y-Y의 5℃부터 Y+Y의 5℃ 범위내 정수를 지칭한다.

ii) 본 발명은 화학식 I_p1의 화합물인 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I_p1의 화합물이의 염(특히, 약리학적으로 수용가능한 염)에 관계한다;

화학식 I_P1

이때, n은 0 또는 1이며;

R¹은 H 또는 F이며;

U는 CH₂ 이거나 또는, n이 1인 경우, U는 O이며;

W는 CH 또는 N이 되며;

G 는 하기에서 제시된 G¹ 및 G²중 하나를 나타낸다:

G¹ G²

이때,

Z, Z¹ 및 Z²는 각각 N 또는 CH를 나타내고, Q는 O 또는 S를 나타낸다.

iii) 본 발명은 화학식 I_CEP2의 화합물인 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I_CEP2의 화합물이의 염(특히, 약리학적으로 수용가능한 염)에 관계한다;

I _CEP2

이때, n은 0 또는 1이며;

R¹은 H 또는 F이며;

U는 CH₂ 이거나 또는, n이 1인 경우, U는 O이며;

"--- " 는 결합을 나타내거나 또는 없으며;

V 는 “---”이 결합인 경우 CH 또는 N이 되며 또는 “---”가 없는 경우, V는 CH₂를 나타내며;

W는 CH 또는 N이 되며;

G 는 하기에서 제시된 G¹ 및 G²중 하나를 나타낸다:

G¹ G²

이때, Q는 O 또는 S를 나타낸다.

iv) 본 발명은 화학식 I_CEP1의 화합물인 구체예 ii)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I_CEP1의 화합물이의 염(특히, 약리학적으로 수용가능한 염)에 관계한다;

I _CEP1

이때, n은 0 또는 1이며;

R¹은 H 또는 F이며;

U는 CH₂ 이거나 또는, n이 1인 경우, U는 O이며;

W는 CH 또는 N이 되며;

G 는 하기에서 제시된 G¹ 및 G²중 하나를 나타낸다:

G¹ G²

이때, Q는 O 또는 S를 나타낸다.

v) 본 발명의 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 iv)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에서, W는 CH를 나타낸다.

vi) 본 발명의 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 iv)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에서, W는 N을 나타낸다.

vii) 본 발명의 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에서, R¹은 H를 나타낸다.

viii) 본 발명의 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 vi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에서, R¹은 F를 나타낸다.

ix) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 viii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에 관한 것이며 이때, U는 O를 나타낸다.

x) 본 발명의 또 다른 구체예는 선택적으로 구체예 v) 내지 viii)중 하나의 추가적인 기술적 특징을 가지며, 구체예 i) 또는 iii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에 관한 것이며, 이때, U는 NH를 나타낸다.

xi) 본 발명의 또 다른 구체예는 구체예 i) 내지 viii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에 관한 것이며 이때, U는 CH₂를 나타낸다.

xii) 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 xi)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 A가 -CH₂-NH-CH₂- 또는 -CH₂-NH-(CH₂)₂-를 나타낸다.

xiii) 상기 특정 변이체 xii)의 제 1 아변이체(subvariant)에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 A가 -CH₂-NH-CH₂-를 나타낸다.

xiv) 상기 특정 변이체 xii)의 제 2 아변이체(subvariant)에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 A가 -CH₂-NH-(CH₂)₂-를 나타낸다.

xv) 상기 발명의 추가 특정 변이체에 따르면, 구체예 i) 내지 viii) 또는 xi)중 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 A가 NH-CH₂-CH₂-를 나타낸다.

xvi) 상기 발명의 추가 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 xv)중 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 G가 G¹을 나타내며, 구체예 iii) 또는 iv)를 인용하는 구체예에서는 G¹'를 나타낸다.

xvii) 바람직하게, 주요 구체예 xvi)에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 Z가 존재하는 경우, Z는 CH를 나타내고, Q 는 O 또는 S (특히 S)를 나타낸다.

xviii) 상기 발명의 추가 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 xv)중 하나에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 G가 G²을 나타내며, 또는 구체예 ii)를 인용하는 구체예에서는 G²'를 나타내고, 또는 구체예 iii) 또는 iv)를 인용하는 구체예에서는 G²''를 나타낸다.

xix) 바람직하게, 주요 구체예 xviii)에 따른 화학식 I의 화합물 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 Z¹ 및 Z²가 각각 CH를 나타내고 (그리고 특히, Z¹ 및 Z²가 각각 CH를 나타내고, 그리고 Z₀는 존재하는 경우, CH를 나타낸다).

xx) 본 발명의 추가 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 viii), xi) 내지 xiv) 그리고 xvi) 내지 xix)중 하나에서 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 n이 0이 된다.

xxi) 본 발명의 추가 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 내지 xix)중 하나에서 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에서 n이 1이 된다.

xxii) 본 발명의 또 다른 특정 구체예는 선택적으로 구체예 v) 내지 xxi)중 하나의 추가적인 기술적 특징을 가지며, 구체예 i) 또는 iii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에 관한 것이며, 이때, V는 CH 또는 N (그리고 바람직하게 CH)을 나타내며, 그리고 “---”는 결합이다.

xxiii) 본 발명의 또 다른 특정 구체예는 선택적으로 구체예 v) 내지 xxi)중 하나의 추가적인 기술적 특징을 가지며, 구체예 i) 또는 iii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)에 관한 것이며, 이때, V는 CH₂ 또는 NH (그리고 바람직하게 CH₂)을 나타내며, 그리고 “---”는 없다.

xxiv) 본 발명의 추가 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 또는 xxiii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 옥사조리딘-2-온 고리의 5번 위치에 입체 중심이 (R) 배치에 있다.

xxv) 본 발명의 추가 주요 구체예에 따르면, 구체예 i) 또는 xxiii)중 하나에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(그중에서 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직함)은 옥사조리딘-2-온 고리의 5번 위치에 입체 중심이 (S) 배치에 있다.

xxvi) 구체예 i)에서 정의된 다음의 화학식 I의 화합물들이 특히 바람직하다:

-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온;

-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온;

-8-플루오르-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-8-플루오르-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-6-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-8-플루오르-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(R)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij] 퀴노린-4-온;

-8-플루오르-6-{2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴노린-3-온;

-(R)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a-아자-페나렌-4-온;

-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-l-옥사-3a-아자-페나렌-4-온;

-3-플루오르-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-l,6α-디아자-페나렌-7-온;

-3-플루오르-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-l,6α-디아자-페나렌-7-온;

-3-플루오르-5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1 ,5]나프티리딘-7-온;

-(5)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(5)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij] 퀴노린-4-온;

-(5)-9-플루오르-2-({2-[(6)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij] 퀴노린-4-온;

- 9-플루오르-2-({2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘- 5 -일] -에틸아미노 } -메틸)- 1 ,2-디하이드로-피롤로 [3 ,2, 1 -ij] 퀴노린-4-온;

-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;

-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;

-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij] 퀴노린-4-온;

-(S)-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[l,2,3-de]퀴노옥사린-3-온;

-(S)-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥사린-3-온;

-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥사린-3-온;

뿐만 아니라 이의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염), 이중 24개 첫 화합물 및 이의 염(이중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직하며)은 특정 구체예를 이루며, 12개 첫 화합물 및 이들의 염(이중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직하며)은 또 다른 특정 구체예를 구성한다.

xxvii) 더욱이, 다음의 구체예 i)에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:

-2-(R)-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-l-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온;

-2-(S)-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-l-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온;

-2-(R)-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-l-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온;

-2-(S)-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-l-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온;

-((6R)-8-플루오르-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(6S)-8-플루오르-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-((6R)-8-플루오르-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-((6S)-8-플루오르-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(6R)-6-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-8-플루오르-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(6S)-6-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-8-플루오르-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(R)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3, 4-디하이드로-2H-벤조[l, 4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(6R)-8-플루오르-6-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-((6R)-8-플루오르-6-{2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(6S)-8-플루오르-6-{2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(6S)-8-플루오르-6-{2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,l-ij]퀴노린-3-온;

-(R)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(S)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij] 퀴노린-4-온;

-(R)-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a-아자-페나렌-4-온;

-(S)-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a-아자-페나렌-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-l-옥사-3a-아자-페나렌-4-온;

-(S)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a-아자-페나렌-4-온;

-(R)-3-플루오르-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-l,6α-디아자-페나렌-7-온;

-(S)-3-플루오르-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-l,6α-디아자-페나렌-7-온;

-(R)-3-플루오르-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-l,6α-디아자-페나렌-7-온;

-(S)-3-플루오르-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-l,6α-디아자-페나렌-7-온;

-(R)-3-플루오르-5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1 -de][1,5]나프티리딘-7-온;

-(S)-3-플루오르-5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l ,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;

-(S)-9-플루오르-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(S)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(S)-9-플루오르-2-({2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(S)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(S)-9-플루오르-2-({2-[(5)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1 -ij]퀴노린-4-온;

-(R)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,l-ij]퀴노린-4-온;

-(S)-9-플루오르-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l, 4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,l-ij]퀴노린-4-온;

-(R)-5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1 ,5]나프티리딘-7-온;

-(S)-5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1 ,5]나프티리딘-7-온;

-(R)-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온;

-(S)-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5 ]나프티리딘-7-온;

-(R)-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-(S)-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-(R)-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-(S)-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-(R)-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-(S)-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온;

-(S)-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-일)옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥사린-3 -온;

-(R)-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de] 퀴노옥사린-3-온;

-(S)-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][l,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴노옥사린-3-온;

뿐만 아니라 이의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염), 이중 43개 첫 화합물 및 이의 염(이중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직하며)은 특정 구체예를 이루며, 24개 첫 화합물 및 이들의 염(이중 약리학적으로 수용가능한 염이 바람직하며)은 또 다른 특정 구체예를 구성한다.

본 발명, 특히 구체예 i) 내지 xxvii)중 하나에 따른 본 발명의 화학식 I의 화합물은 인간 및 동물 약물에서 화학요법적 활성 화합물로써, 그리고, 모든 타입의 유기 물질, 예를 들면, 폴리머, 윤활제, 페인트, 화이버, 가죽, 종이 및 목재내 무기 및 유기 물질을 보존하는 물질로 적합하다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 박테리아 및 박테리아-유사 유기체에 대항하여 특히 활성이 있다. 따라서, 이들은 이들 병인균에 의한 국소 및 전신 감염의 예방 및 화학요법용 인간 및 동물 약물에 적합할 뿐만 아니라, 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스트렙토코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), E. 페시움(faecium), E. 카젤리플라부스(casseliflavus), S. 에피데르미디스(epidermidis), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), 또는 펩토스테릅토코커스종(Peptostreptococcus spp .)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염 및 유양돌기염을 포함하는 세균 감염과 관련된 질환; 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), Groups C 및 G 스트렙토코카이(streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 또는 악티노바실러스 헤모리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티즘열, 그리고 사구체신염; 미코플라즈마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필리아(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 연관된 호흡기관 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크로리드와 같은 공지의 항균물질 및 이에 국한되지 않은 항원 물질에 저항성 균주를 포함하여, S. 아우레우스(aureus), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), E. 페칼리스(faecalis), E. 페시움(faecium), E. 두란스(durans)에 의한 심장내막염 및 골수염을 포함하는 혈액 및 조직 감염; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제(coagulase)-음성 스타필로코카이(가령, S. 에피데르미디스(epidermidis), S. 헤모리티쿠스(haemolyticus), 등), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코카이 Groups C-F (미소 콜로니 스트렙토코카이), 비리단스 스트렙토코카이, 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종(Clostridium spp .), 또는 바르토넬라 헨셀레(Bartonella henselae)에 의한 감염 관련된단순 피부 및 연조직 감염 및 종기, 그리고 산욕열; 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아굴라제-음성 스타필로코커스 종, 또는 엔테로코커스 종(Enterococcus spp .)에 의한 감염과 연관된 단순 급성 뇨도관 감염; 요도염 및 자궁경관염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤오필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포니마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 무레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 나이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 연관된 성전염 질환; S. 아우레우스(식중독 및 독소 쇼크 증후군), 또는 Groups A, B, 및 C 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보레리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 연관된 전신 열병 증후군; 보레리아 부르고도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 연관된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 나이세리아 고노레에(Neisseria gonorrhoeae), S. 아우레우스(aureus), S. 뉴모니에(pneumoniae), S. 피오게네스(pyogenes), H. 인플루엔자(influenzae), 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염, 그리고 누낭염(dacrocystitis); 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 또는 미코박테리움 인트라셀룰라스(Mycobacterium intracellulars)에 의한 감염과 연관된 산재성(disseminated) 미코박테리움 아비움 복합(MAC) 질환; 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), M. 레프레(leprae), M. 파라투베르쿨로시스(paratuberculosis), M. 카나사시(kansasii), 또는 M. 첼로나이(chelonei)에 의한 감염과 관련된 감염; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 연관된 위장염; 크립토스포리디움 종(Cryptosporidium spp .)에 의한 감염과 관련된 장 프로토조아; 비리단스 스트렙토코카이에 의한 감염과 연관된 치성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스트리디움 페르프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이드 종(Bacteroides spp .)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 그리고 헬리코박터 피로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성동맥경화증 또는 심혈관 질환용 인간 및 동물 약물에 특히 적합하다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 대장균(E. coli), 클렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae) 그리고 기타 엔테로박테리아시아, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumanii)를 포함하는 아세네토박터 종(Acinetobacter spp), 스테노트로포모나스 말토피리아(Stenothrophomonas maltophilia), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitidis), 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 종(Corynebacterium spp .), 프로피오니박테리움 아세네스(Propionibacterium acnes) 및 박테로이드 종 과 같은 박테리아에 의해 매개되는 감염 치료용 약물 제조에 더 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 클로스트리디움 디피시레(Clostridium difficile)에 의해 매개된 감염 치료용 약물 제조에 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 플라스모디움 말라리아(Plasmodium malaria), 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 뉴모시스티스 카르니(Pneumocystis carinii), 트리파노조마 부르세이(Trypanosoma brucei) 및 레이쉬마니아 종(Leishmania spp)에 의한 프로토조아 감염 치료에 더 유용하다.

병인균의 본 내역은 단순한 예로 이해해야 하며, 어떠한 의미로든 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물 준비에 이용될 수 있으며, 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.

따라서, 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물 준비에 이용될 수 있으며, 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염(단순 또는 복합), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함), 균혈증, 심장내막염, 복막내 감염, 위장 감염, 클로스트리디움 디피시레(Clostridium difficile) 감염, 요로 감염, 성접촉에 의한 감염, 이물질 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염, 결핵 및 국소 질환(가령, 말라리아)로 구성된 군에서 선택된 세균 감염의 치료 또는 예방, 그리고 특히 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합 또는 단순 감염), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함) 그리고 균혈증으로 구성된 군에서 선택된 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.

인간 뿐만 아니라, 돼지, 반추동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서 화학식 I의 화합물(또는 이의 약리학적으로 수용가능한 이의 염)을 이용하여 세균 감염을 치료할 수도 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 약리학적으로 수용가능한 염, 조성물 및 제제에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물에 대한 임의의 언급은 이와 같은 화합물의 염(특히 약리학적으로 수용가능한 염)을 적절한 그리고 부형제로 지칭하는 것으로 이해해야 한다.

본 발명에 따른 약리학적 조성물은 활성 물질로써 화학식 I의 최소 하나의 화합물(또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염) 그리고 선택적으로 캐리어 및/또는 희석제 및/또는 어주번트를 포함하며, 그리고 추가적으로 공지의 항생제도 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약리학적으로 수용가능한 염은 약물, 가령, 장 또는 장관외 투여용 약학 조성물 형태의 약물로 이용될 수 있다.

약학 조성물의 생산은 설명된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 선택적으로 다른 치료요법적으로 가치가 있는 물질과 함께, 적절한 비-독성, 비활성, 치료요법적으로 양립가능한 고체 또는 액체 캐리어 물질, 그리고 원하는 경우 통상적인 약리학적 어주번트와 함께 생약 투여 형으로 당업자에 친숙한 방식으로 만들어질 수 있다(Remington , The Science and Practice of Pharmacy , 21 st Edition (2005), Part 5, " Pharmaceutical Manufacturing " [ published by Lippincott Williams & Wilkins ]).

본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 세균 감염 치료 또는 예방하는 방법에 관계하는데, 이 방법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염의 약리학적으로 활성 양을 환자에 투여하는 것으로 구성된다. 특히, 세균 감염은 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염(단순 또는 복합), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함), 균혈증, 심장내막염, 복막내 감염, 위장 감염, 클로스트리디움 디피시레(Clostridium difficile) 감염, 요로 감염, 성접촉에 의한 감염, 이물질 감염, 골수염, 라임병, 국소 감염, 안과 감염, 결핵 및 국소 질환(가령, 말라리아)로 구성된 군에서 선택된 방법에 관계하며, 특히, 세균감염은 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염 (복합 또는 단순 감염), 폐렴(병원에서 얻은 폐렴 포함) 그리고 균혈증으로 구성된 군에서 선택된다.

게다가, 화학식 I의 화합물에 대해 표시된 임의 선호(화합물 자체, 이의 염, 이 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 화합물 또는 이의 염의 용도)는 화학식 I_CE 의 화합물에 임의 변경을 가하여 적용될 수 있다.

더욱이, 화학식 I의 화합물은 외과 도구에서 병인균 미생물 및 박테리아를 제거하기 위하여 또는 방 또는 공간을 무균으로 만들기 위한 청소 목적으로도 이용될 수 있다. 이와 같은 목적을 위하여, 화학식 I의 화합물은 용액 또는 분무제에 포함될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 이하에서 설명되는 과정을 이용하여 본 발명에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조

약어 :

다음의 약어들은 명세서 및 실시예를 통하여 이용된다:

Ac 아세틸

AcOH 아세트산

app 명백히

aq. 수성

AD-mix α (DHQ)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 그리고 K₂OsO₄.2H₂O

AD-mix β (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ 그리고 K₂OsO₄.2H₂O

Alloc 알릴옥시카르보닐

Boc tert-부톡시카르보닐

Bn 벤질

br. 넓은(broad)

Cbz 벤질옥시카르보닐

CC 실리카겔상에 컬럼 크로마토그래피

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

DABCO 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄

DBU l,8-디아자비사이클로(5.4.0)운덱-7-엔

DCC 디사이클로헥실카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DCE 1,2-디클로로에탄

DEAD 디에틸아조디카르복실레이트

(DHQ)₂PHAL l,4-bis(디하이드로퀴닌)프탈라진

(DHQD)₂PHAL l,4-bis(디하이드로퀴니딘)프탈라진

DIAD 디이소부틸아조디카르복실레이트

DIBAH 디이소부틸알루미눔 수소화물

DIPA N,N-디이소프로필아민

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMA N,N-디메틸아세타미드

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

1,2-DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

DPEphos 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르

DPPA 디페닐 포스포릴 아지드

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EA 에틸 아세테이트

EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드

eq 당량

ESI 전자분무이온화(Electron Spray Ionisation)

Et 에틸

Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐

HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우라늄헥사플루오르포스페이트

Hept 헵탄

Hex 헥산

HOBT 하이드록시벤조트리아졸

KHMDS 헥사메틸디실아지드 칼륨

LDA 디이소프로필아미드 리튬

L1HMDS 헥사메틸디실아지드 리튬

Me 메틸

MeCN 아세토니트릴

min 분

Ms 메탄술포닐

nBu n-부틸

NMO N-메틸몰포린-N-옥시드

NMP N-메틸피롤리돈

Pd/C 활성탄위에 팔라디늄

Ph 페닐

PPh₃ 트리페닐포스핀

PPh₃O 트리페닐포스핀 옥시드

PTT 페닐트리메틸암모니움 트리브롬화물

Pyr 피리딘

quant. 정량적

rac 라셈체

rt 실온

sat. 포화된

TBAF 테트라부틸 암모니움 플로오르화물

TBDMS tert-부틸디메틸실일

TBDMSOTf tert-부틸디메틸실일트리플루오르메탄술포네이트

TBDPS tert-부틸디페닐실일

TBME tert-부틸메틸에테르

tBu tert-부틸

TEA 트리에틸아민

TEMPO 2,2,4,4-테트라메틸피페리딘-1-옥실

Tf 트리플루오르메탄술포닐 (triflyl)

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

TMS 트리메틸실일

Ts p-톨루엔술포닐

wt% 중량비

일반적인 합성 방법 :

일반 합성 방법 1: 아민의 알킬화:

암모니아 또는 적절한 아민 유도체는 0℃ 내지 +80℃ 사이 온도에서 THF와 같은 용매내 K₂CO₃와 같은 무기 염기 또는 TEA와 같은 유기 염기 존재하에, 측쇄 기 L², L³ 또는 L⁴를 보유한 적절한 유도체와 반응하거나(이때, L², L³ 또는 L⁴는 OMs, OTf, OTs, Cl, Br 또는 I이 되며), 또는 알릴 또는 호모알릴 할로겐화물과 반응하게 된다. 좀더 상세한 내용은 Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations ; 2 nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto , (1999). Section Amines p.779를 참고하면 된다.

일반 합성 방법 2; 알코올의 활성화

알코올은 -10℃ 내지 실온 범위에서 DCM, THF 또는 Pyr와 같은 건(dry) 비양자성용매내 TEA, DIPEA 또는 Pyr와 같은 유가 염기 존재하에 MsCl, TfCl 또는 TsCl와 반응된다. 대안으로, 알코올은 Ms₂O 또는 Tf₂O와 반응될 수도 있다. 아세톤과 같은 용매내 NaI 또는 NaBr과 활성화된 알코올의 반응에 의해 활성화된 중간생성물은 추가적으로 이에 상응하는 요오드 또는 브롬 유도체로 변형될 수도 있다.

일반 합성 방법. 3: 디하이드록실화(dihydroxylation);

아세톤-물 또는 DCM-물 혼합물과 같은 수성 용매내 NMO와 같은 공-산화제(co-oxidant) 존재하에 오스미움 테트라옥시드 촉매량을 이용하여 상응하는 에틸렌 유도체의 디하이드록실화에 의해 디올이 수득된다. (Cha , J.K. Chem . Rev . (1995), 95, 1761-1795). Chem . Rev . (1994), 94, 2483에서 설명된 것과 같이, 물/2-메틸-2-프로판올 혼합물내에 메탄술폰아미드 존재하에 AD-믹스 α 또는 AD-믹스 β를 이용하여 키랄 cis-디올이 수득된다. 유도감(sense of induction)은 AD-혼합물, AD-믹스 α안에 디하이드로퀴닌-계 리간드 또는 AD-믹스 β안의 디하이드로퀴니딘-계 리간드내에 포함된 키랄 리간드에 의존된다.

일반 합성 방법 4: 에스테르 환원

에스테르는 -20℃ 내지 40℃ 범위내 온도에서 THF와 같은 용매내에서 LiBH₄ 또는 LiAlH₄와 같은 붕소 또는 알루미눔 수소화물 환원제로 환원된다. 대안으로, 에스테르 작용기는 -10℃ 또는 50℃ 범위의 온도에서 물에 알칼리 수산화물 가령, NaOH, KOH 또는 LiOH을 이용하거나 또는 THF 또는 MeOH와 같은 극성 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매와 물 혼합물에서 이에 상응하는 산으로 가수분해된다. 생성된 카르복실산은 -10℃ 내지 40℃ 범위 온도에서 THF와 같은 용매내에서 보란 유도체를 이용하여 이에 상응하는 알코올로 추가 환원된다.

일반 합성 방법 5: 알코올/알데히드의 산으로의 환원

알코올은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functionnal Group Preparations ; 2nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC ; New York , Chicheter , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto, 1999. Section nitriles , carboxylic acids and derivates p.1646-1648에서 설명된 다양한 방법에 의해 이에 상응하는 산으로 직접 산화될 수 있다. 그중에서, TEMPO 존재하에 [비스(아세트옥시)요오드]벤젠, Jones 시약(CrO₃/H₂SO₄), RuCl₃ 또는 KMnO₄ 존재하에 NaIO4가 흔히 이용된다. 알데히드는 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functionnal Group Preparations ; 2nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC ; New York , Chichester , Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto, 1999, Section nitriles , carboxylic acids and derivatives , p.1653-1655에서 설명된 다양한 방법에 의해 이에 상응하는 산으로 산화될 수 있다. 그중에서, 아세톤-물 혼합물내에 KMnO₄ (Synthesis (1987), 85)또는 2-메틸-2-부텐 존재하에 2-메틸-2-프로판올( tetrahedron (1981), 37, 2091-2096)내 염화 나트륨이 흔히 이용된다.

일반 합성 방법 6: 미쯔노브 반응(Mitsunpbu reaction)

알코올은 -20℃ 내지 60℃ 범위에서 THF, DMF, DCM 또는 1,2-DME와 같은 용매내에서 PPh₃ 및 DEAD 또는 DIAD 존재하에 페놀, 프탈이미드 또는 하이드라존산(일반적으로 산성 매질에서 NaN₃로부터 생성됨)와 같은 상이한 구핵원자와 반응된다. O. Mitsunobu , in Synthesis (1981), 1.

일반 합성 방법 7: 하이드록시 보호기의 제거

실일 에테르 기는 0℃ 내지 +40℃ 온도에서 THF내 TBAF 또는 0℃ 내지 +40℃ 사이 온도에서 MeCN내 HF와 같은 플로라이드 음이온 소스를 이용하여 제거되거나 또는 THF/MeOH내에서 AcOH 또는 MeOH내에 HCl과 같은 산성 조건을 이용하여 제거된다. TBDMS 및 TBDPS 기들을 제거하기 위한 추가 방법은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 133-139 and 142-143 respectively ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 제공된다. 알코올 보호기를 제거하기 위한 추가 일반 방법은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다. 특히 알킬카르복시 보호기의 경우, 자유 알코올은 MeOH와 같은 용매내에서 K₂CO₃와 같은 무기 염기의 작용에 의해 수득될 수 있다.

일반 합성 방법 8: 환원성 아미노화반응

아민(1mmol) 및 알데히드 또는 케톤(1mmol)의 DCE/MeOH(1:1(10 mL))내에 용액은 MgSO₄와 같은 건조제 또는 3Å 분자체(molecular sieves) 존재하에 가능하면 하룻밤동안 실온에서 교반된다. NaBH₄(2-5 eq.)가 추가되며, 반응은 한 시간 동안 진행되도록 한다. 대안으로, 아민(1 mmol) 및 알데히드 또는 케톤(1 mmol)의 DCE/MeOH (1:1(10 mL))의 용액은 NaBH(OAc)₃ (2 eq)으로 처리된다.

일반 합성 방법 9 : 아미노 보호기 제거:

벤질 카르바메이트는 귀금속촉매(가령, Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C)하에 수소화분해반응(hydrogenolysis)에 의해 탈보호된다. Boc 기는 MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매내에서 HCl 또는 DCM와 같은 용매에 순수 또는 희석된 TFA과 같은 산성 조건에서 제거되된다. 아민 보호 기를 제거하기 위한 추가적인 일반 방법들은 T. W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다.

일반 합성 방법 10: 알코올의 보호

알코올은 실일 에테르 (통상 TBDMS 또는 TBDPS 에테르)로 보호된다. 알코올은 +10℃ 내지 +40℃ 범위내에 DCM 또는 DMF와 같은 용매내에서 이미다졸 또는 TEA와 같은 염기 존재하에 요구된 실일 클로라이드 시약(TBDMSCl 또는 TBDPSCl)과 반응된다. 기타 알코올 보호 기를 도입하기 위한 추가 전략은 T.W. Greene , P. G. M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 23-147 ( Publisher : John Wiley and Sons , Inc ., New York , N.Y.)에서 설명된다.

일반 합성 방법 11:알데히드 형성

알코올은 Swern (D. Swern et al , J. Org . Chem . (1978), 43, 2480-2482) 또는 Dess Martin (D.B. Dess and J. C. Martin , J. Org . Chem . (1983), 48, 4155) 조건하에 산화를 통하여 이에 상응하는 알데히드로 전환될 수 있다. 추가적인 방법은 Comprehensive Organic Transformations . A guide to Functionnal Group Preparations ; 2 nd Edition , R. C. Larock , Wiley - VC ; New York , Chichester, Weinheim , Brisbane , Singapore , Toronto , 1999. Section aldehydes and ketones , p.1235-1236 and 1238-1246에서 설명된다.

일반 합성 방법 12: 아민 보호:

아민은 카르바메이트 가령, Alloc, Cbz, Boc 또는 Fmoc으로 통상 보호된다. 카르바메이트는 NaOH, TEA, DMAP 또는 이미다졸과 같은 염기 존재하에, 알릴 또는 벤질 클로로포르메이트, 디 tert-부틸 디카르보네이트 또는 FmocCl과 아민의 반응으로 수득된다. 카르바메이트는 또한 Na₂CO₃ 또는 TEA와 같은 염기 존재하에 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드와 반응하여 N-벤질 유도체로 보호될 수도 있다. 대안으로, N-벤질 유도체는 MeOH, DCE 또는 THF와 같은 용매내에서 NaBH₄, NaBH₃CN 또는 NaBH(OAc)₃와 같은 벤즈알데히드 또는 붕소수소화물 시약 존재하에 환원성 아미노화 반응을 통하여 수득될 수 있다. 기타 아민 보호 기를 도입하기 위한 추가 전략은 T.W. Greene , P.G.M. Wuts , Protecting Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed (1999), 494-653 ( Publisher : John Wiley and Sons, Inc ., New York , N.Y.)에서 설명되고 있다.

일반 합성 방법 13 : 옥사졸리디논 형성:

1 ,2-아미노알코올 유도체는 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응된다. 이 반응은 -30℃ 내지 +40℃ 온도 범위에서, TEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기 존재에서 DCM 또는 THF와 같은 건 비양성자성 용매내에서 바람직하게 실행된다. 대안으로, 1,2-아미노알코올 유도체는 -30℃ 내지 +80℃ 범위에서 TEA 또는 피리딘과 같은 유기 염기 존재하에 DCM 또는 THF와 같은 건조 비양성자성 용매내에 CDI 또는 N, N'-디숙시니미딜 카르보네이트와 반응된다.

일반 준비 방법:

화학식 I의 화합물의 준비:

실시예에 하기에서 제공된 방법들, 제공된 방법들 또는 유사 방법들에 의해 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건들은 이용되는 특정 시약 또는 용매로 다양해 질 수 있지만, 이와 같은 조건들은 일상적인 최적화 과정에 의해 당업자가 결정할 수 있다.

하기 단락 a) 내지 h)는 화학식 I의 화합물을 준비하는 일반적인 방법들을 설명한다. 다른 언급이 없는 한, 일반 기 또는 정수 R¹, U, V, W, A, n, p, q, G, G¹, G², Z, Z⁰, Z¹, Z² 및 Q는 화학식 I에서 정의된 것과 같다. 명세서를 통하여 반복적으로 이용되는 일반 합성 방법들은 “일반 합성 방법”의 제목을 참고하며 이에 설명된다.

a) 화학식 I의 화합물은 본 발명에 따라 화학식 II의 화합물이 화학식 III의 카르본산 유도체와 반응하여 제조될 수 있다;

II

이때 U는 CH₂, O 또는 NPG⁰이며, PG⁰는 Boc 또는 Cbz와 같은 아미노 기능기의 보호기이다;

III.

이때, L⁰ 및 L⁰⁰는 모두 염소, OCCl₃, 이미다졸일 또는 숙시니미딜옥시이며, L⁰는 염소를 나타내고, L⁰⁰는 OCCl₃을 나타내고, 필요하다면, 일반 합성 방법 9에 따라 보호기 PG⁰를 제거할 수도 있다.

b) 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물이 화학식 V의 화합물의 음이온과 반응하여 제조될 수 있다;

IV

이때, U는 CH₂, O 또는 NPG⁰이며, PG⁰는 Boc 또는 Cbz와 같은 아미노 기능기의 보호기이다;

V

이때, R은 KHMDS 또는 리튬 tert-부틸레이트와 같은 염기와 함께 생성된, 알킬 또는 벤질을 나타내며, 필요하다면, 일반 합성 방법 9에 따라 보호기 PG⁰를 제거할 수도 있다.

c) 화학식 I의 화합물은 화학식 VI의 화합물이 화학식 VII의 화합물과 반응하여 제조될 수 있다;

VI

이때, U는 CH₂, O 또는 NPG⁰이며, PG⁰는 Boc 또는 Cbz와 같은 아미노 기능기의 보호기이며, L¹은 염소, 브롬과 같은 할로겐을 나타내거나 또는 OSO₂R^a 기를 나타낸다(이때, R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이다).

VII

이때, q는 정수 1 또는 2가 되며, 필요하다면, 일반 합성 방법 9에 따라 보호기 PG⁰를 제거할 수도 있다.

d) 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII의 화합물이 화학식 IX의 화합물과 반응하여 제조될 수 있다;

VIII

이때, U는 CH₂, O 또는 NPG⁰이며, PG⁰는 Boc 또는 Cbz와 같은 아미노 기능기의 보호기이며;

IX

L²은 요오드, 브롬과 같은 할로겐을 나타내거나 또는 OSO₂R^a 기를 나타내고(이때, R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이다), q는 정수 1 또는 2가 되며, 필요하다면, 일반 합성 방법 9에 따라 보호기 PG⁰를 제거할 수도 있다.

e) 화학식 I의 화합물(이때 V는 CH 또는 N을 나타내고, "---"는 결합임)은 화학식 X의 화합물의 고리 폐쇄를 통하여 수득할 수도 있다;

X

이때, L은 요오드, 브롬과 같은 할로겐을 나타내거나 또는 OSO₂R^a 기를 나타내고(이때, R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이다); U는 CH₂, O 또는 NPG⁰이며, PG⁰는 Boc 또는 Cbz와 같은 아미노 기능기의 보호기이며; n은 정수 0 또는 1이며(U가 O 또는 NPG⁰이면, n은 1인 조건), A에서 아미노 기는 자유 아미노기이거나 또는 80℃ 내지 120℃ 범위에서 톨루엔과 같은 용매내에서 Boc 또는 Cbz와 같은 보호기에 의해 보호된다. 반응은 일반 합성 방법 12에 따라 A안에 아미노기가 보호된 상태에서 가장 잘 된다. 아미노 보호 기들은 일반 합성 방법 9에 따라 고리화후에 제거될 수 있다.

f) 화학식 I의 화합물(이때 U는 CH₂, O 또는 NH임)은 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물의 반응에 의해 수득할 수도 있다;

XI

L⁴-G

XII

이때, L⁴는 OTf 또는 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 나타낸다. 이 반응은 2-옥사조리딘논 또는 아미드의 금속 촉매화된 N-아릴화반응에서 설명된 조건하에서 실행되는데, 특히, CS₂CO₃ 존재하에 CuI 및 1,1,1-트히스(하이드록시메틸)에탄을 이용하거나(Org. Lett. (2006), 8, 5609-5612), 또는 K₃PO₄ 존재하에 Pd(OAc)₂ 및 DPEphos을 이용하며, 필요하다면, 일반 합성 방법 9에 따라 보호기 PG⁰를 제거할 수도 있다.

g)화학식 I의 화합물(이때 A는 CH₂NH(CH₂)_q 임)은 환원성 아미노화 조건(일반 합성 방법 8 참고)하에 화학식 XIII의 화합물을 상기에서 설명된 화학식 VII의 아민과 반응시켜 수득될 수도 있다;

XIII

이때 U는 CH₂, O 또는 NPG⁰이며, PG⁰는 Boc이며, 이때 q는 1 또는 2이며, 필요하다면, 일반 합성 방법 9에 따라 보호기 PG⁰를 제거할 수도 있다.

h) 더욱이, 화학식 I의 화합물(이때 V는 CH₂ 또는 NH이며, "---"는 없음)은 Pd/C와 같은 귀금속 촉매하에 대응하는 화학식 I의 화합물(이때, V는 CH 또는 N을 나타내며, "---"은 결합을 나타냄)에 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.

따라서, 수득된 화학식 I의 화합물은 이의 염, 특히 이의 약리학적으로 수용가능한 염으로 필요한 경우 전환될 수 있다.

그 외에, 화학식I의 화합물이 거울상체 혼합물 형태로 수득되는 경우, 거울상체는 당분야의 당업자에 공지된 방법들에 의해 분리될 수 있는데, 가령, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리 또는 HPLC over a chiral stationary phase such as Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼과 같은 키랄 정지 상을 통한 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min의 유속에서 용출액 A (EtOH, 트리에틸아민, 디에틸아민과 같은 아민 존부하에 EtOH) 및 용출액 B (헥산)의 등용매(isocratic) 혼합물이다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체 혼합물 형태로 수득되는 경우, 부분입체이성질체는 당분야 당업자에 공지된 방법, 가령, 실리카겔상에 크로마토그래피, HPLC 또는 이에 상응하는 염의 결정화에 의해 분리될 수 있다.

화학식 II 및 IV의 화합물의 준비;

화학식 II 및 IV의 화합물은 하기 과정 I로 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 1

과정 1에서, Y는 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a이며, 이때 R^a는 알킬, 트리플루오르메틸 또는 톨일이며, 그리고 PG는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

화학식 I-1의 화합물은 일반 합성 방법 1에 따라 화학식I-2의 유도체와 함께 알킬화될 수 있는데, 이때, Y는 할로겐 또는 OSO₂R^a이며, 이때 R^a는 알킬, 트리플루오르메틸 또는 톨일이다. 대안으로, 화학식 I-5의 알코올은 일반 합성 방법 2에 따라 활성화되고, 일반 합성 방법 1에 따라 화학식 I-6의 아민화 반응된다. 추가 변이체에서, 화학식XIII의 화합물은 환원성 아미노화 조건하에 화학식 I-6의 아민과 반응하여 화학식I-3의 화합물(이때 p는 1을 나타낸다)을 제공할 수 있다. 화학식 I-3의 불포화된 유도체는 일반 합성 방법 12에 따라 아미노기의 사전 보호 후 및 일반 합성 방법 3에 따라 OsO₄/NMO와 cis-디하이드록실화 또는 Tetrahedron Lett . (1976), 23, 1973-76에서 설명된 것과 같이 이에 상응하는 디올로 변형될 수 있다. 화학식 IV의 에폭시드는 메실화 또는 토실화, K₂CO₃ 또는 MeONa 와 같은 염기성 조건하에 고리 닫음 및 일반 합성 방법 9에 따라 아미노 보호기의 제거 후에 수득될 수 있다. 키랄 에폭시드가 요구되는 경우, 이들은 Jacobsen et al . in J. Am . Chem . Soc. (2002), 124, 1307-1315 and Science (1997), 277, 936-938에서 설명된 것과 같이, 에폭시드의 라셈체 혼합물의 키랄(살렌)-Co(III)복합물(가령, [(R,R)-N, N'-비스(3,5-디-tert-부틸살리클리덴)-l,2-사이클로헥산디아미나토(2-)]코발트(III))에 의해 촉매된 가수분해에 의한 동력학적 분해에 의해 수득될 수 있다. 대안으로, 키랄 에폭시드는 Ace . Chem . Res . (2004), 37, 488-496에서 설명된 키랄 케톤을 이용한 Shi 키랄 에폭시드반응 또는 through 키랄 디하이드록실화반응(일반 합성 방법 3 참고)를 이용하여 화학식 I-3의 에틸렌 유도체로부터 수득될 수도 있다. 화학식 IV의 에폭시드는 화학식 G-NH₂의 아민과 추가 반응하여, 화학식 I의 화합물을 제공할 수도 있다.

화학식 V의 화합물 준비;

일반 합성 방법 12에 따라 화학식 G-NH₂의 아민으로부터 화학식 V의 카르바메이트를 준비할 수 있다.

화학식 VI와 VIII의 화합물 준비;

하기 과정 2에 요약된 것과 같이 화학식 VI 및 VIII의 화합물(이때, U는 CH₂를 나타내고, n은 1이며, q는 1임)이 수득될 수 있다.

과정 2

과정 2에서, L¹은 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a이며, 이때 R^a는 알킬, 트리플루오르메틸 또는 톨일이며, 그리고 PG¹는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타낸다.

화학식 II-1의 브로모메틸 유도체는 NaH와 같은 염기 존재하에서 디에틸 말로네이트와 반응될 수 있다. 화학식 II-2의 생성된 디에스테르는 일반 합성 방법 4에 따라, 수소화물 시약으로 대응 디올로 환원될 수 있다. 생성된 디올은 TsOH와 같은 추적물(trace) 존재하에 트리메틸 오르소아세테이트와 반응하고, 다음 aq. AcOH와 잇달아 반응하여 화학식 II-3의 알코올을 제공한다. 이와 같은 알코올은 대응하는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 또는 할로겐화물 유도체로 전환되고, 재환류 톨루렌에서 가열되어 고리가 닫히고, 최종적으로 알코올내에서 K₂CO₃와 반응하여 중간생성물 아세테이트가 화학식 II-4의 알코올로 변환된다. 화학식 II-4의 알코올은 일반 합성 방법 2에 따라 대응 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트(VI; L¹=OSO₂R^a) 또는 대응 할로겐 유도체 (VI; L¹ = 할로겐)로 변환되고, NaN₃와의 반응 및 PPh₃/물과 반응에 의해 화학식 VIII의 아민(p=1)이 제공된다. 화학식 VIII의 화합물은 L1HMDS와 같은 강염기 존재하에 화학식 II-1의 브로모메틸 유도체와 화학식 II-5의 β-아미노 에스테르와 반응에 의해 수득될 수도 있다. 화학식 II-6의 생성된 에스테르는 일반 합성 방법 4에 따라 수소화물 시약으로 대응 알코올로 환원되고, 일반 합성 방법 2에 의해 활성화되고, 열에 의해 고리가 닫힌다. 트리사이클 화합물상에 아미노 보호 기는 일반 합성 방법 9에 따라 제거되어, 화학식 VIII의 화합물이 제공된다. 화학식 II-4, VI, VIII 및 II-6의 화합물(이때 "--- " 는 없음)들은 대응 화합물(“---"는 결합)에 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.

화학식 VIII의 화합물(이때, U는 CH₂, n은 1 그리고 p는 0이다)은 하기 과정 3에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 3

일반 합성 방법 5에 따라 화학식 II-4의 알코올은 대응 카르복실산으로 산화될 수 있다(과정 3). 화학식 III-1의 생성된 산은 DPPA와 반응하고, 물 존재하에 중간생성물 아지도카르보닐 유도체의 가열후에 화학식 VIII의 아미노 유도체로 전환될 수 있다.

화학식 VI와 VIII의 화합물(이때 U는 O을 나타내고, p는 1임)은 하기 과정 4에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 4

과정 4에서, R¹은 알킬 또는 벤질을 나타내고, PG²는 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 하이드록시 보호기를 나타내고, 그리고 L¹ 및 L⁴ 각각은 독립적으로 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이다.

화학식 IV-1의 페놀 유도체는 일반 합성 방법에 화학식 IV-2의 알코올과 반응할 수 있다. 화학식 IV-3의 화합물에서 하이드록시 보호기는 일반 합성 방법 7에 의해 제거될 수 있고, 생성된 알코올은 일반 합성 방법 2에 따라 메실레이트, 토실레이트, 요오드 또는 브롬 유도체로 활성화될 수 있다. 화학식 IV-4의 생성 유도체는 끓는 톨루엔내에서 열에 의해 고리가 닫혀 화학식 IV-5의 트리사이클 유도체가 제공된다. 이와 같은 트리사이클 에스테르는 일반 합성 방법 4에 따라 환원될 수 있고, 생성된 알코올은 일반 합성 방법 2에 따라 활성화되어, 화학식 VI의 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 요오드 또는 브롬 유도체가 제공되며, 이는 다시 일반 합성 방법 1에 따라 암모니아와 반응하거나 아지드 나트륨 및 물 존재하에 PPh₃와 연속 반응하여, 화학식 VIII의 유도체가 제공된다. 화학식 VIII의 화합물은 일반 합성 방법 2에 따라, (2,3-디하이드록시프로필)카르바민산 tert-부틸 에스테르의 모노 메실화반응(화학식 IV-6의 화합물을 유도) 및 일반 합성 방법 6에 따라 화학식 IV-1의 페놀 유도체와 연속 반응하고, 화학식 IV-7의 중간생성물의 고리 닫힘 및 일반 합성 방법 9에 따라 Boc 기의 제거에 의해 수득될 수 있다. 화학식 IV-5, VI 및 VIII의 화합물들(이때 “---”는 없음)은 대응 화합물(이때 “---”는 결합임)에 수소첨가반응에 의해 수득될 수 있다.

화학식 VI 및 VIII의 화합물(이때 U는 O이며, p는 1임)을 준비하는 대안 경로는 하기 과정 4a에 나타낸다.

과정 4a

과정 4a에서, R¹은 알킬 또는 벤질을 나타내고, PG²는 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 하이드록시 보호기를 나타내고, 그리고 L¹ 및 L⁴ 각각은 독립적으로 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이다.

이와 같은 대안 경로에 따라, 화학식 VI의 화합물은 DMF 또는 NMP와 같은 용매내에서 Cs₂CO₃ 또는 K₂CO₃와 같은 무기 염기 존재하에 화학식 IV-1의 페놀 유도체와 화학식 IVa-1의 브롬 말로네이트의 반응에 의해 수득될 수 있다. 생성된 화학식 IVa-2의 말로네이트 유도체는 일반 합성 방법 4 (특히, THF내에서 LiA1H₄ 과량을 이용하여) 화학식 IVa-3의 디올로 변환될 수 있다. 화학식 IVa-3의 디올은 일반 합성 방법 2를 이용하여 화학식 IVa-4의 유도체로 변환될 수도 있다. L¹이 OMs인 경우, 생성된 화학식 IVa-4의 비스메실레이트는 끓는 톨루엔에서 고리가 닫힐 수 있어, 화학식 VI의 트리사이클 유도체가 제공된다. 트리사이클 유도체는 일반 합성 방법 1에 따라 암모니아와 반응에 의해, 또는 아지드 나트륨과 반응 및 물 존재하에 PPh₃와의 연속 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 VI 및 VIII의 화합물(이때 “---”는 없음)은 이의 대응 화합물(이때 “---”는 결합임)에 수소첨가화에 의해 수득될 수도 있다.

화학식 VI 및 VIII의 화합물(이때 U는 NPG⁰임)은 하기 과정 4b에서 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 4b

과정 4b에서, PG⁰는 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타내며, R^t은 알킬 또는 벤질을 나타내고, PG²는 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 하이드록시 보호기를 나타내고, 그리고 L¹ 및 L⁴ 각각은 독립적으로 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이며, Hal 및 X 각각은 브롬과 같은 할로겐이다.

화학식 IVb-1의 아닐린 유도체는 화학식 IVb-2의 할로겐화물과 반응할 수 있다. 생성된 화학식 IVb-3의 유도체는 일반 합성 방법 12에 따라 N-보호되어 화학식 Vb-4의 화합물이 생성된다. 화학식 Vb-4의 화합물은 일반 합성 방법 4에 따라 에스테르 기능기의 환원 및 일반 합성 방법 2에 따라 1차 알코올 기능기의 활성화 그리고 일반 합성 방법 7에 따라 실일 보호기의 제거의 연속 반응후에 화학식 Vb-5의 화합물로 전환될 수 있다. 열적 조건하에 고리 닫힘으로 화학식 IVb-6의 중간생성물을 수득하고, 이는 일반 합성 방법 2에 따라 활성화되어, 화학식 VI의 중간생성물을 수득한다. 화학식 VIII의 화합물(이때 U는 NPG⁰이며)은 화학식 VIII의 화합물(이때 U는 O이다)의 합성에서 설명된 동일한 방법을 이용하여 수득할 수 있다(과정 4 참고). 대안으로, 화학식 IVb-7의 유도체는 Org. Lett . (2000), 2, 1101-1104에서 설명된 Buchwald 커플링 조건하에 화학식 IVb-8의 옥사졸리디논 유도체와 반응될 수 있다. 생성된 화학식 IVb-9의 유도체는 KOH와 함께 가수분해되어 대응 아미노-알코올 유도체가 생성된다. 아미노-알코올 유도체의 N-보호(일반 합성 방법 12), 1차 알코올의 활성화(일반 합성 방법 2) 그리고 실일에테르 보호 기의 제거(일반 합성 방법 7)후, 화학식 IVb-5의 중간생성물이 수득될 수 있다. 화학식 IVb-6, VI 및 VIII의 화합물(이때 "---"는 없음)은 대응 화합물(이때 “---”는 결합임)에 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.

화학식 VI 및 VIII의 화합물(이때, U 는 CH₂을 나타내며, n은 0이고, 그리고 p는 1이다)은 하기 과정 5에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 5

과정 5에서, L¹ 은 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이다.

화학식 V-1의 에스테르(귀금속 촉매를 통하여 화학식 V-4의 대응 아크릴레이트 유도체에 수소첨가에 의해 수득될 수 있으며, 이때 화학식 V-4의 비닐 유도체 자체는 화학식 V-7의 알데히드를 에톡시카르보닐메틸렌트리페닐포스포란과 함께 Wittig 올레핀화에 의해 또는 화학식 IVb-7의 할로겐화물 유도체를 Heck 조건하에 알킬 아크릴레이트 유도체와 반응에 의해 수득될 수 있다)은 LDA를 이용한 탈양성자반응 및 TMSCl 및 PTT와의 연속 반응후에 화학식 V-2의 대응 브롬 유도체로 변환될 수 있다. 생성된 화학식 V-2의 브롬 유도체는 재환류 톨루엔내에서 고리닫힘에 의해 화학식 V-3의 트리사이클 에스테르가 제공될 수 있다. 일반 합성 방법 4에 따라 화학식 V-3의 화합물의 에스테르 기능기의 환원으로 화학식 V-6의 알로올이 형성되며, 이는 다시 일반 합성 방법 2에 따라 화학식 VI의 대응 메실레이트 또는 브롬 유도체로 전환될 수 있고, 최종적으로 일반 합성 방법 1에 따라 암모니아와 반응되거나 또는 아지드 나트륨과 반응 후, 물 존재하에 PPh₃와 반응되어 화학식 VIII의 아미노 유도체가 제공된다. 화학식 V-3의 에스테르는 일반 합성 방법 3에 따른 cis-하이드록실화에 의해 수득될 수 있고, 트리포스포겐 존재하에 사이클 카르보네이트 형성 및 귀금속 촉매상에서 수소화분해반응에 의해 화학식 V의 α-하이드록시 에스테르가 제공된다. cis-디하이드록실화는 AD-mix α 또는 AD-mix β와 함께 실행되는데, 두 개 (R) 및 (S) 거울상체가 수득될 수 있다. 일반 합성 방법 2에 따라 화학식 V-5의 중간생성물의 알코올 기능기가 활성화되고, 열에 의한 고리 닫힘이 실시되어 화학식 V-3의 중간생성물에 제공된다. 화학식 V-3, V-6, VI 및VIII의 화합물(이때 "---"는 없음)은 대응 화합물(이때,“---”는 결합임)에 수소첨가에 의해 수득될 수 있다.

화학식 VII의 화합물의 준비;

화학식 VII의 중간생성물(이때 q는 1 또는 2임)은 하기 과정 6에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 6

과정 6에서, PG³는 -C(O)R^u를 나타내고, 이때 R^u는 알킬 또는 벤질을 나타내거나, 또는 PG³는 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 실일 보호기를 나타낸다.

화학식 VII의 화합물은 일반 합성 방법 2 에 따라 알코올의 활성화, 아지드 나트륨과의 반응 그리고 Pd/C와 같은 귀금속 촉매 존재하여 수소첨가 또는 PPh₃/H₂O 존재하에 환원에 의해 화학식 VI-2의 알코올로부터 수득될 수 있다. 화학식 VI-2의 알코올은 “제법 of the 화합물s of formula I”의 방법 b)에 따라 화학식 VI-1의 에폭시드와 화학식 V의 카르바메이트의 음이온의 반응과 일반 합성 방법 7에서 설명된 것과 같이 알코올 탈보호에 의해 수득될 수 있다.

화학식 X의 화합물의 준비 ;

화학식 X의 화합물은 일반 합성 방법 2를 이용하여 “Preparation of the compounds of formula VII”에서 설명된 것과 같이, 화학식 VI-2의 화합물로부터 준비될 수 있다.

화학식 X의 화합물의 준비:

화학식 X의 화합물(이때 U는 CH₂를 나타내고, n와 p는 각각 1이며, q 는 1 또는 2임)은 하기 과정 7에서 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 7

과정 7에서, R^v는 알킬 또는 벤질을 나타내고, PG는 아미노 보호 기, 가령, Boc 또는 Cbz를 나타내고, L³는 요오드 또는 브롬 또는 OSO₂R^a를 나타내며, 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이다.

화학식 VII-1의 에스테르는 화학식 VII의 아민과 반응하여, 일반 합성 방법 12에 따라 중앙 아미노기의 보호후에 화학식 VII-2의 옥사졸리디논이 제공된다. 대안으로, 화학식 VII-2의 유도체는 아세타안하이드리드와 아실화, 화학식 VII의 아민과 반응, 그리고 이중 결합의 수소첨가 및 일반 합성 방법 12에 따른 아민 기능기의 보호후에 화학식 VII-3의 유도체로부터 수득될 수도 있다. 화학식 VII-3의 요구된 화합물은 DABCO 존재하에 화학식 V-7의 알데히드와 아크릴레이트의 반응에 의해 수득된다. 그 다음 화학식 VII-2의 에스테르는 일반 합성 방법 4에 따라 대응 알코올로 환원될 수 있고, 하이드록시 기는 일반 합성 방법 2에 따라 활성화되어, 화학식 X의 화합물이 제공되는데, 이때 라디칼 A의 아미노기는 보호된다. 원하는 경우, 일반 합성 방법 9를 이용하여 자유 아미노기를 가진 화학식 X의 화합물이 수득될 수 있다.

화학식 X의 화합물(이때, U는 CH₂를 나타내고, n은 1이며, p는 0이고, q는 2임)은 하기 과정 8에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 8

과정 8에서, R^w는 알킬 또는 벤질을 나타내고, L²는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a를 나타내며, 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸이며, PG는 아미노 보호 기, 가령, Boc 또는 Cbz를 나타낸다.

화학식 V-7의 알데히드는 화학식 VIII-1의 2-(디에톡시포스피닐)- 2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-아세트산 알킬 에스테르와 반응하여, 화학식 VIII-2의 비닐 유도체가 제공되고, 이는 Pd/C와 같은 귀금속 촉매상에서 수소첨가될 수 있다. 생성된 화학식 VIII-3의 화합물은 일반 합성 방법 1에 따라, 화학식 IX의 유도체와 반응하여, 중간생성 화합물이 제공되는데, 이 화합물은 일반 합성 방법 12에 따라 화학식 VIII-4의 아미노 보호된 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 VIII-4의 화합물의 에스테르 기능기의 환원으로 일반 합성 방법 4에 따라 화학식 X의 알코올이 생성된다. 화학식 X의 화합물의 알코올 기능기(이때 PG는 아미노 보호기임)는 일반 합성 방법 2에 따라 활성화될 수 있다. 원하는 경우, 일반 합성 방법 9를 이용하여, 자유 아미노기를 가진 화학식 X의 화합물이 수득될 수 있다.

화학식 X의 화합물(이때, U는 O를 나타내고, n과 p는 각각 1이며, q는 1 또는 2가 됨)은 하기 과정 9에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 9

과정 9에서, PG⁴는 Cbz와 같은 아미노 보호기를 나타내며, PG⁵는 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 하이드록시 보호기를 나타낸다.

화학식 VII의 옥사졸리디논 유도체는 일반 합성 방법 8에 따라 글리세르알데히드 아세토니드와 반응되고, 아미노 기는 일반합성방법 12에 따라 CbzCl로 보호되고, 디올 기는 HCl 또는 AcOH와 같은 산 존재하에, 아세톤 또는 THF와 같은 aq. org. 용매내에서 처리함으로써 탈보호되어, 화학식 IX-1의 디올이 제공된다. 디올은 일반 합성 방법 10에 따라, TBDMS 또는 TBDPS 기로 단일보호될 수 있다. 생성된 화학식 IX-2의 알코올은 일반 합성 방법 6에 따라 화학식 IV-1의 페놀 유도체와 반응하여,("Preparation of the compounds of formulae VI and VIII", 과정 4) 화학식 IX-3의 화합물이 제공된다. 화학식 IX-3의 화합물의 알코올 보호기는 일반 합성 방법 7에 따라 제거될 수 있고, 생성된 자유 알코올은 일반 합성 방법 2에 따라 활성화되고, 그리고 아미노 보호기는 일반 합성 방법 9에 따라 제거되어, 화학식 X의 화합물(이때 U는 O를 나타내고, n과 p는 각각 1이며, q는 1 또는 2가 됨)이 제공된다.

화학식X의 화합물(이때 U는 NPG⁰이며, n과 p는 각각 1이며, q는 1 또는 2임)은 하기 과정 9a에 요약된 바와 같이 수득될 수 있다.

과정 9a

과정 9a에서, PG⁴ 및 PG⁰는 각각 독립적으로 Cbz 또는 Boc와 같은 아미노 보호기를 나타내고, PG²는 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 하이드록실 보호기를 나타낸다.

화학식 X의 화합물(이때 U는 NPG⁰이며, n과 p는 각각 1이며, q는 1 또는 2임)은 화학식 IXa-1의 화합물을 제공하기 위하여 일반 합성 방법 4에 따라 화학식 IVb-4의 중간생성물의 에스테르 기능기를 환원시키고, 일반 합성 방법 2에 따라 알코올 기능기를 활성화시키고, 일반 합성 방법 1에 따라 화학식 VII의 유도체와 반응하고, 일반 합성 방법 12에 따라 아민 기능기를 보호함으로써 과정 9a에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

화학식 X의 화합물(이때 U는 CH₂이며, n은 0이며, p는 1이며, q는 1 또는 2임)은 하기 과정 10에 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 10

과정 10에서, R^b는 수소 또는 Boc 또는 Cbz와 같은 아미노 보호기를 나타내고, L³는 브롬과 같은 할로겐 또는 OSO₂R^a를 나타내며, 이때 R^a는 알킬, 톨일 또는 트리플루오르메틸을 나타낸다.

화학식X-1의 아릴 유도체는 일반 합성 방법 3에 따라 디하이드록실화될 수 있고, 그리고 화학식 X-2의 에폭시드는 일반 합성 방법 2를 이용하여 1차 알코올을 메실레이트로 활성화시키고, TEA와 같은 염기 존재하에 고리 닫음을 하여 형성될 수 있다. 상기 에폭시드는 화학식 VII의 아민과 반응될 수 있고, 화학식 X-3의 중간 화합물(이때, R^b는 수소임)은 일반 합성 방법 12를 이용하여 대응하는 화학식 X-3의 화합물(이때 R^b는 아미노 보호기임)로 전환될 수 있다. 화학식 X-3의 화합물의 알코올 기능기(이때 R^b는 아미노 보호기임)는 일반 합성 방법 2를 이용하여 활성화될 수 있다. 이와 같은 특정 경우, 아미노 보호기는 보존되고, 고리 닫힘 단계후에 제거될 수 있다.

화학식 XI의 화합물의 준비:

화학식 XI의 화합물은 화학식 IV의 에폭시드와 아지드 나트륨의 반응 후, Pd/C와 같은 귀금속 촉매상에서 수소첨가 또는 PPh₃/H₂0 존재하에 환원되고, 후속적으로 CbzCl 또는 BoC₂0를 가진 대응하는 카르바메이트로 전환되어 수득될 수 있다. 옥사졸리디논 고리는 NaH와 후속 반응에 의해 형성될 수 있다.

화학식 XII의 화합물의 준비:

화학식XII의 일부 화합물은 시판된다(가령, 화합물[이때 G = G¹, Q = O 및 Z = N:CAS 337463-99-7; G = G¹, Q = S 및 Z = CH:CAS 6376-70-1; G = G¹, Q = O 및 Z = CH: CAS 7652-29-1]). 그 외에, 화학식 XII의 화합물(이때 G는 G¹이며, Z는 N이고, Q는 S 이고, L⁴은 Cl임)은 하기 과정 11에서 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 11

따라서, WO 2008/065198에 따라 준비된, 화학식 XI-1의 브롬 유도체는 브롬아세틸 브롬화물과 반응될 수 있고, 생성된 화학식 XI-2의 유도체는 NaOMe 존재하에 티오아세테이트 나트륨과 반응되어, 화학식 XII의 화합물(이때, G = G¹, Z=N, Q=S, 그리고 L⁴ = Cl임)을 얻는다.

화학식 XII의 화합물(이때, G = G¹, Z=CH, Q=O 또는 S, 그리고 L⁴ = OTf임) 및 화합물(G = G², Z⁰, Z¹ 및 Z² 각각은 CH이며, 그리고 L⁴ = Cl임)은 일반 합성 방법 2에 따라 대응 알코올 전구물질(L⁴ = OH)과 Tf20으로부터 수득될 수 있다. Tf20은 시판되는 것을 이용하거나(CAS 53412-38-7; CAS 10288-72-9) 또는 EP 106 816에서 설명되는 것과 같이 준비할 수 있다.

화학식 XIII의 화합물의 제조

화학식 XIII의 화합물은 화학식 I-5의 알코올(이때 p는 1임)(“Preparation of the compounds of formulae II and IV" 참고)을 일반 합성 방법 11을 이용하여 산화시킴으로써 수득될 수 있다.

출발 화합물의 제조

화학식 G-NH₂의 유도체는 하기 과정 12에서 요약된 것과 같이 수득될 수 있다.

과정 12

일반 합성 방법 5에 따라 화학식 XII-1의 공지의 벤질 알코올은 대응하는 카르복실산으로 산화될 수 있다. 생성된 화학식 XII-2의 카르복실산은 40℃ 내지 100℃ 범위에서 tBuOH 존재하에 디페닐포스포릴 아지드와 반응되어, 화학식 XII-3의 카르바메이트를 얻는다. 화학식 G-NH₂의 화합물은 일반 합성 방법 9에 따라 수득될 수 있다.

화학식 I-1의 화합물은 일반 합성 방법 2를 이용하여 알코올을 활성화시키고, 활성화된 중간생성물은 일반 합성 방법 1을 이용하여 암모니아와 반응시키거나 또는 아지드 나트륨과 반응시키고, 물 존재하에 PPh₃와 반응시켜, 화학식 I-5의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 I-5의 화합물은 과정 2, 4, 4a, 4b 및 5에서 설명된 방법을 이용하여 수득될 수 있다.

화학식 II-1의 화합물은 WO 2006/046552 또는 WO 2007/081597에 따라 수득될 수 있다. 화학식 I-5의 화합물은 WO 2005/019177에 따라 수득될 수 있다.

화학식 IVb-1의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나(가령, R¹ = H, W = N: CAS 249889-69-8) 또는 WO 2006/046552에 따라 준비할 수 있다(R¹ = F 또는 H, W = CH). 화학식 IVb-2의 화합물은 Tetrahedron (1993), 49, 4841-4858에 따라 준비될 수도 있다.

화학식 V-7의 화합물은 WO 2006/032466 또는 WO 2006/046552에 따라 준비될 수 있다.

화학식 VII-1 및 X-1의 화합물들은 하기 과정 13에서 요약된 것과 같이 준비될 수 있다.

과정 13

과정 13에서, R^v는 알킬 또는 벤질을 나타내고, X는 OTf 또는 브롬과 같은 할로겐을 나타내며, Y^a는 브롬과 같은 할로겐 또는 트리부틸스타닐을 나타내며, 그리고 Y^b는 브롬 또는 수소를 나타낸다.

따라서, 알킬마그네슘 할로겐화물을 가진 화학식 IVb-7의 유도체로부터 생성된 Grignard 유도체는 화학식 XIII-1의 브롬 유도체(이때 Y^b = Br) 또는 화학식XIII-2의 유도체(이때 Y^a = Br)와 반응하여 화학식 VII-1 또는 X-1의 화합물을 제공한다. 대안으로, 화학식 X-1의 화합물은 Pd(PPh₃)₄와 같은 팔라디늄 촉매 존재하에 화학식 IVb-7의 화합물과 화학식 XIII-2의 트리부틸스타닐 유도체(이때 Y^a=SnBu³)와 반응하여 수득될 수 있다. 화학식 VII-1의 화합물은 화학식 IVb-7의 화합물이 Pd(OAc)2와 같은 팔라디늄 촉매 존재하에 화학식 XIII-1(이때 Y^b=H)와 반응하여 추가 수득될 수 있다.

본 발명의 특정 구체예는 다음의 실시예를 통하여 설명되는데, 이들 실시예는 임의 방식으로 이들 범주로 국한시킴없이 본 발명을 상세하게 설명하기 위함이다.

실시예

모든 온도는 ℃로 명시된다. 화합물은 ¹H-NMR (300 MHz) (Varian Oxford); 또는 ¹H-NMR (400 MHz) (Bruker Advance 400)으로 특징화된다. 화학적 이동(Chemical shifts)은 사용된 용매에 대해 ppm으로 제공된다; 다중도(multiplicities): s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, p = pentuplet, hex = hexet, hept = heptet, m = multiplet, br. = broad, 결합 상수(coupling constants)는 Hz로 제공된다. 대안으로, 화합물은 LC-MS (Sciex API 2000 with Agilent 1100 Binary Pump and DAD, RP-C 18 컬럼이용); TLC (TLC-plates, Merck, 실리카겔 60 F254); 또는 끓는 점으로 특징화된다. 화합물은 실리카겔 6OA상에서 크로마토그래피에 의해 정제된다.CC를 위해 이용된 NH₄OH는 25% aq이다. 이전에 설명된 바와 같이 라셈체는 이의 거울상체로 분리될 수 있다. 키랄 HPLC의 바람직한 조건은 다음과 같다: ChiralPak AD (4.6x250mm, 5μm) 컬럼, 용매 A (EtOH, 디에틸아민 존재하에, 가령, 0.1%의 양) 및 용매 B (헥산)의 등장액 용매 혼합물 이용(10/90),유속 0.8 mL/min.

일반 방법;

일반 방법 A: Boc 탈보호

Boc-보호된 아민 (1 mmol)은 DCM (2 mL)에 용해되었고, TFA (2 mL) 및 선택적으로 Et₃S1H (1.05 mmol)가 추가되었다. 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었고, 진공에서 농출되어, DCM/NH₄OH내에서 취하였다. 유기 층은 물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다.

일반 방법 B: 요오드화물 및 메실레이트로 아민의 알킬화:

건조 DMSO 내에 아민(요오드화물의 경우 1 mmol; 메실레이트의 경우 1-2 mmol), 메실레이트/요오드화물(1 mmol) 및 DIPEA (1.1 mmol)의 용액은 반응이 완료되기 까지(1-3일간) 70℃로 가열되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 물과 EA가 첨가되고, 상들이 분리되었다. aq. 층은 EA를 이용하여 2회 이상 추출되었고, 복합된 og. 층은 물로 세척되었으며(3x), MgSO₄상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 CC에 의해 정제되었다.

일반 방법 C: 메실레이트 형성:

TEA 또는 DIPEA (2 eq.) 및 MsCl (1.2 eq.)는 0℃에서 DCM 또는 DCE내 요구된 알코올(1 eq.) 용액에 첨가되었다. 생성된 메실레이트는 고리화과정을 통하여 트리사이클계를 형성하였고, 반응 혼합물은 6 내지 72시간 동안 실온내지 45℃ 범위에서 추가 교반되었다. 포화된 aq. NaHCO₃가 첨가되고, 혼합물은 DCM (3x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 MgSO₄상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되어 원하는 메실레이트를 제공하며, 다음 단계에서 이용될 수 있다.

일반 방법 D: CDI 로 옥사조리디논 형성

요구된 아미노알코올 (1 eq.) THF 용액은 CDI(1.5 eq.)로 처리되고, 하룻밤동안 50℃에서 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, EA로 희석되고, 물로 세척되었다. org. 층은 0.5M HCl (선택적) 및 물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고 농축되었다. 잔유물은 org. 용매로 저작되고, Hept/EA로부터 결정화되거나 또는 CC에 의해 정제되었다.

일반 방법 E: TBDMS 에테르의 탈보호 ( deprotection ):

TBDMS 에테르 (1 eq)의 THF 용액은 0℃에서 TBAF (1M 용액/THF, 1.2 eq.)로 처리된다. 용액은 0℃에서 6시간 동안 교반된다. 혼합물은 물과 EA사이에서 분할되고, aq. 상은 EA로 추출된다(3x). 복합된 org. 층들은 물(3x)과 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 org. 용매로 저작되거나 CC로 정제된다

일반 방법 F: 비대칭 디하이드록실화 ( Chem . Rev . (1994), 94, 2483) :

실온에서 올레핀(1 mmol)/tBuOH/H₂O(1:1, 1O mL) 혼합물은 메틸술폰아미드 (1 eq.) 및 AD-mix α 또는 AD-mix β (1.5 g)로 처리된다. 혼합물은 실온에서 반응이 완료될 때까지 활발하게 교반되고, Na₂S₂O₃ (1.5 g)가 추가되고, 혼합물은 EA (30 mL)로 희석된다. 상들은 분리되고, aq. 상은 EA로 1회 이상 추출된다. 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고 농축되었다. 잔유물은 CC로 정제된다.

일반 방법 G: TBDMS 보호:

알코올 (1 eq.) 및 이미다졸 (1.1 eq)의 THF (10 mL/mmol) 용액은 0℃에서 TBDMSCl (1 eq.)의 THF 용액으로 점적하여 처리되었다. 혼합물은 완전하게 전환될때까지 실온에서 교반된다. 혼합물은 EA로 희석되고, 물 및 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고 농축되었다. 잔유물은 CC로 정제된다.

제조;

제조 A: (2R)-2-아미노메틸-9-플루오르-l,2-디하이드로-피롤로[3,2,l-ij]퀴노린-4-one:

A. i. (7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-메탄올:

8-브롬메틸-7-플루오르-2-메톡시-퀴노린(25 g, 92.56 mmol)의 아세톤(360 mL) 및 물 (460 mL)의 현탁액은 NaHCO₃ (12.74 g, 151.64 mmol, 1.6 eq)으로 처리되었다. 혼합물은 재환류되도록 하룻밤동안 가열되었다. 냉각 후, 휘발물질은 진공에서 제거되고, 잔류물은 EA (30O mL) 및 물(10O mL) 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA (25O mL)으로 한번 추출되고, 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되고, Na₂SO₄상에서 건조되고, 여과되고, 건조상태가 되도록 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept-EA 3:1)에 의해 정제되어, 황색을 띈 상제 표제 알코올(14.04 g)이 제공되었다. ¹H NMR (d6-DMSO)δ: 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.88 (dd, J = 6.4, 9.1 Hz, 1H); 7.31 (t,J = 9.1 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.01 (dd, J = 2.1, 5.9 Hz, 2H); 4.86 (t, J = 5.9 Hz,1H); 4.02 (s, 3H).

A. ii . 7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8- 카르보알데히드 :

-78℃로 냉각된 옥살일 클로라이드(17.2 mL, 203.28 mmol)의 DCM (36O mL) 용액에 45분간에 걸쳐 DMSO (17.3 mL)의 DCM (150 mL) 용액이 점적되었다. 혼합물은 15분간 교반되고, 중간생성물 A.i (14.04 g, 67.76 mmol)의 DCM (400 mL)용액이 2시간에 걸쳐 점적되었다. 혼합물은 이 온도에서 추가 1시간 더 교반되었다. TEA (70.83 mL, 508.2 mmol, 7.5 eq)의 DCM (15O mL) 용액은 1시간 15분에 걸쳐 점적되었다. 혼합물은 30분간 교반된 후, 점진적으로 실온으로 데워졌다. 반응은 sat. NaHCO₃ 용액 (500 mL)을 첨가함으로써 중단되었다. 두 개 층은 분리되었고, org. 층은 Na₂SO₄상에서 건조되었고, 여과되었고, 건조상태로 농축되었다. 잔유물은 EA에 용해되었고, CC (EA)에 의해 정제되면, 황색 고제로 된 알데히드(13.9 g, quant.)가 제공되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 11.12 (dd, J = 0.6, 1.5 Hz, 1H); 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 8.25 (dd, J = 5.9, 9.1 Hz, 1H); 7.42 (ddd, J = 0.6, 9.1, 10.8 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 206.1 [M+H⁺].

A. iii . (E)-3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-아크릴산 에틸 에스테르:

0℃로 냉각된 NaH (오일에 60% 분산, 4.25 g, 106.18 mmol)의 THF (336 mL) 현탁액에 트리에틸-포스포노아세테이트 (21.5 mL, 106.18 mmol, 1.1 eq)가 첨가되었다. 혼합물은 30분간 0℃에서 교반되었다. 중간생성물 A.ii (19.81g, 96.52mmol)의 THF (180 mL)가 0℃에서 첨가되었다. 반응은 1시간 동안 0℃에서 진행되었다. 물 (300 mL) 및 EA (150 mL)이 첨가되었다. 두 개 층은 가만히 따르고, aq. 층은 EA (150 mL)로 1회 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물 (250 mL)로 세척되고, Na₂SO₄ 상에서 건조되었다. org. 용액은 CC에 의해 정제되어, 건조되도록 기화후, 황색의 농후한 오일로된 상기 표제 에스테르(30 g)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.67 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 9.3, 10.5 Hz, 1H); 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H); 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

A. iv . (2S,3R)-3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-2,3- 디하이드록시 - 프로피오닌산 에틸 에스테르:

중간생성물 A.iii (26.57 g, 96.52 mmol)의 2-메틸-2-프로판올 (440 mL), 물 (510 mL) 및 EA (70 mL)의 현탁액에 페리시아나이드 칼륨(95.34 g, 289.57 mmol), K2CO3 (40.02 g, 289.57 mmol), 메탄술폰아미드 (10.1 g, 106.18 mmol), (DHQD)2PHAL (0.83 g, 1.06 mmol) 그리고 오스메이트 디하이드레이트 칼륨(0.18 g, 0.49 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 교반되었다. 중아황산나트륨염(72 g)이 부분적으로(portionwise) 첨가되었다. 실온에서 30분간 교반시킨 후에, 두 개 층은 따라내고, aq.층은 EA (3 x 250 mL)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물 (200 mL)로 세척시키고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 CC (Hept-EA:EA 2:1)에 의해 정제되어, 황색을 띈 오일형태의 상기 표제 화합물(24 g, 80% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.67 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1H); 7.17 (dd; J = 8.7, 9.3 Hz, 1H); 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.77 (ddd, J = 1.5, 3.3, 9.6 Hz, 1H); 4.72 (br. s, 1H); 4.49 (dd, J = 3.3, 6.6 Hz, 1H); 4.09-4.25 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 1.23-1.38 (m, 3H).

A.v. (4S,5R)-5-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-2-옥소-[1,3] 디옥살란 -4- 카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 A.iv (24 g, 77.6 mmol) 및 피리딘 (37.46 mL, 465.58 g, 6 eq) 의 DCM (70O mL) 얼음-냉각된 용액에 트리포스겐 (11.75 g, 38.8 mmol)을 첨가하였다. 반응은 0℃에서 25분간 진행되었다. 반응 혼합물은 NaHCO₃ (300 mL)로 희석시키고, 두 개 층을 따라내었다. aq. 층은 DCM (2 x 15O mL)으로 추출시켰다. 복합된 org. 층들은 소금물 (25O mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 톨루엔 (2 x 150 mL)으로 2회 공동-기화시켰다. 잔유물은 EA에 용해시키고, CC (EA)를 이용하여 정제하여, 기화된 후, 황색을 띈 고체와 같은 상기 표제의 카르보네이트(19.84 g, 76% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.80 (dd, J = 6.3, 9.0 Hz, 1H); 7.19 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 5.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.28-4.41 (m, 2H); 4.07 (s, 3H); 1.30-1.35 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 336.1 [M+H⁺].

A vi . 3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)- 프로피오닌산 에틸 에스테르 (A. vi .a) 및 (2S)-3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-2- 하이드록시 - 프로피오닌산 에틸 에스테르 (A. vi .b):

중간생성물 A.v (9.6 g, 28.66 mmol)의 EA (94 mL) 및 MeOH (14 mL)의 용액, -이용액은 2번 가스를 빼내고, 질소로 다시 메운 용액임-에 조심스럽게 Pd/C (10%, 8.83 g)를 도입시켰다. 혼합물에서 2회 공기를 빼내고, 질소로 다시 채웠다. 동일한 과정을 수소로 다시 실시하였다. 반응 혼합물은 3시간 동안 65℃에서 교반되었다. 냉각 후, 촉매는 여과를 통하여 제거되고, 여과물은 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 CC (Hept-EA 4:1 내지 2:1)에 의해 정제되면, 처음에 무색 오일 형태의 알칸 A.vi.a (2.97 g, 37% 수율)이 수득되고, 그 다음 무색 오일의 알코올 A.vi.b (2.32 g, 28% 수율)이 수득되었다.

알칸 A.vi.a:

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.56 (dd, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H); 7.12 (app. t, J = 9.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.06 (s, 3H); 3.47-3.53 (m, 2H); 2.75-2.78 (m, 2H); 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 278.3 [M+H⁺].

알코올 A.vi.b.:

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 6.0, 9.0 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.62-4.70 (m, 2H); 4.06-4.22 (m, 2H); 4.09 (s, 3H); 3.57-3.72 (m, 2H); 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 294.2 [M+H⁺].

A. vii . (S)-3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-2- 메탄술포닐옥시 - 프로피오닌산 에틸 에스테르:

중간생성물 A.vi.b (1.5 g, 5.11 mmol)의 DCM (30 mL) 0℃로 냉각된 용액에TEA (0.93 mL, 6.65 mmol) 및 MsCl (0.48 mL, 6.14 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분간 동일한 온도에서 교반되었다. DCM (30 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 용액 (23 mL)이 첨가되었다. org. 층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시키면, 회백색 고체로 된 상기 표지의 메실레이트(1.92 g, quant.)가 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 6.3, 8.7 Hz, 1H); 7.15 (app. t, J = 9.3 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 8.7Hz, 1H); 5.61 (dd, J = 6.0, 8.4 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.10 (s, 3H); 3.87 (ddd, J = 1.8, 6.0, 13.5 Hz, 1H); 3.68 (ddd, J = 1.5, 8.4, 13.5 Hz, 1H); 2.86 (s, 3H); 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H). MS (ESI, m/z): 372.2 [M+H⁺].

A. viii . (R)-9-플루오르-4-옥소-l,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -2- 카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 A.vii (1.93 g, 5.2 mmol)의 톨루엔 (27 mL) 요액을 20시간 동안 재환류에서 가열되었다. 반응 혼합물은 건조되도록 농축되었고, 잔유물은 크로마토그래피(EA-Hept: 2-1)하면 백색 고체로 된 상기 표제의 에스테르(1.31 g, 97% 수율)가 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H); 6.88 (dd, J = 8.7, 9.3 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 5.36 (dd, J = 4.8, 10.5 Hz, 1H); 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 3.78 (dddd, J = 1.2, 1.5, 10.5, 17.1 Hz, 1H); 3.42 (dddd, J = 0.9, 1.2, 4.8, 17.1 Hz, 1H). MS (ESI, m/z): 262.1 [M+H⁺].

A. ix . (R)-9-플루오르-2- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2, 1- ij ] 퀴노린 -4-온:

중간생성물 A.viii (1.31 g, 5.02 mmol)의 THF (61 ml) -10℃로 냉각된 혼합물에 LiAlH₄ (0.381 g, 10.04 mmol, 2 eq)가 첨가되었다. 이 온도에서 반응 혼합물은 5분간 교반되었다. sat. Na₂SO₄ 용액 (7.87 mL)이 추가되었다. 생성된 고체는 여과로 걸러내고, EA로 세척되었다. 여과물은 건조되도록 농축되었고, 크로마토그래피(EA 100% 내지 EA-MeOH 95:5)되면, 붉은 색을 띈 고체로된 상기 표제의 알코올 (0.478 g, 44% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H); 6.93 (t, J = 9.3 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 5.68 (dd, J = 3.38, 8.4 Hz, 1H); 5.14 (m, 1H); 3.94-4.05 (m, 2H); 3.63 (dddd, J = 1.2, 1.5, 9.9, 17.1 Hz, 1H); 3.03 (dddd, J = 0.9, 1.2, 6.6, 17.1 Hz, 1H). MS (ESI, m/z): 220.2 [M+H⁺].

A.x. (R)- 메탄술폰산 9-플루오르-4-옥소-l,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 - 2- 일메틸 에스테르:

중간생성물 A.ix (0.478 g, 2.11 mmol)에서 출발하여, 제법 A, 단계 A.vii에서 설명되는 과정을 이용하여 오렌지색 고체로 된 상기 표제의 메실레이트(0.65 g, 100% 수율)가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 298.2 [M+H⁺].

A. xi . (2R)-2- 아지도메틸 -9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

중간생성물 A.x (0.65 g, 2.18 mmol)의 DMF (10 mL) 용액에 NaN₃ (0.430 g, 3 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 80℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉가되었다. 용매는 기화되었다. 잔유물은 물 (40 mL)과 EA (30 mL) 사이에 분할되었다. 상들은 분리되었고, aq. 층은 EA (2 x 30 mL)로 2회 추출되었다. 복합 org. 층들은 MgSO₄상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 CC (EA-Hept 2-1)에 의해 정제되면, 황색을 띈 오일형태의 표제 아지드 (0.435 g, 80% 수율)가 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 1H); 6.89 (app. t, J = 9.0 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 5.13 (m, 1H); 4.29 (dd, J = 4.8, 12.3 Hz, 1H); 3.74 (dd, J = 2.7, 12.3 Hz, 1H); 3.55 (dd, J = 9.9, 17.1 Hz, 1H); 3.34 (dd, J = 4.2, 17.1 Hz, 1H). MS (ESI, m/z): 245.0 [M+H⁺].

A. xii . (2R)-2- 아미노메틸 -9-플루오르-l,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

중간생성물 A.xi (0.43 g, 1.77 mmol)의 THF (22 mL) 용액에 PPh₃ (0.320 g, 0.90 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 30분간 60℃에서 가열되었고, 물 (4 mL)이 첨가되었다. 생성 혼합물은 2시간 동안 60℃에서 가열되었고, 물(2 mL)이 첨가되었고, 반응물은 동일 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 건조되도록 농축되었고, 잔유물은 CC (0.7% NH₄OH 함유하는, DCM-MeOH 93:7 내지 % NH₄OH 함유하는, DCM-MeOH 9:1)에 의해 정제되어, 회백색의 상기 표제의 아민(0.363 g)이 제공되었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ: 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 1H); 6.86 (app. t, J = 9.0 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 5.01 (m, 1H); 3.54 (dddd, J = 1.2, 1.5, 9.6, 16.8 Hz, 1H); 3.35 (dd, J = 5.7, 13.2 Hz, 1H); 3.33 (overlapped dddd, J = 0.9, 1.2, 4.5, 16.8 Hz, 1H); 3.23 (dd, J = 3.6, 13.2 Hz, 1H); 1.31 (br. s , 2H). MS (ESI, m/z): 262.1 [M+H⁺].

제법 B: (2 RS )-2- 아미노메틸 -9-플루오르-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -4-온:

B.i. (2 RS )-2-브롬-3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)- 프로피오닌산 에틸 에스테르:

DIPA (1.9 mL, 13.5 mmol)의 THF (25 mL)용액(-78℃로 냉각시킴)에 nBuLi (1.74N, 7.7 mL, 13.4 mmol)가 추가되었다. 혼합물은 이 온도에서 5분간 교반된 후, 0℃로 데웠다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키기 전에 5분간 교반시켰다. 5분 후, 중간생성물 A.vi.a (3.1 g, 11.17 mmol)의 THF (25 mL) 용액이 점적되었다. 용액은 이 온도에서 90분간 교반되었다. 이 용액에 내부 온도는 -40℃로 유지되면서, 연속적으로 새로 증류된 TMSCl (2.83 mL, 22.3 mmol)와 PTT (6.3 g, 16.7 mmol)의 THF (20 mL) 용액이 첨가되었다. 용액은 -78℃에서 30분간 교반된 후 실온으로 데워졌다. 물 (2O mL)과 10% NaHSO₄ (10 mL)가 첨가되었고, 상들은 분리되었고, aq. 층은 EA (2 x 50 mL)으로 2회 추출되었다. 잔유물은 CC (EA-Hept 1 :4)에 의해 정제되면, 갈색 오일의 브롬화물(3.6 g, 90% 수율)이 제공된다.

¹H NMR(CDCl₃)δ: 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.63 (dd, J = 5.9, 8.8 Hz, 1H); 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 4.17 (qd, J = 2.3, 7.3 Hz, 2H); 4.08 (s, 3H); 3.97 (ddd, J = 1.2, 7.8, 13.8 Hz, 1H); 3.84 (ddd, J = 1.5, 7.8, 13.8 Hz, 1H); 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

B. ii . (2 RS )-9-플루오르-4-옥소-l,2- 디하이드로 -4H- 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -2- 카르복실산 에틸 에스테르:

중간생성물 Bi (3.60 g, 10.1 mmol)의 톨루엔 (25 mL) 용액은 5시간 동안 재환류되도록 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 반응 혼합물은 건조되도록 농축되었고, 잔유물은 CC (Hept-EA 1 :1)에 의해 정제되면, 백색 고체로된 상기 표제 화합물(2.05 g, 78% 수율)이 제공된다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H); 6.88 (dd, J = 8.7, 9.3 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 5.36 (dd, J = 4.8, 10.5 Hz, 1H); 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 3.78 (dddd, J = 1.2, 1.5, 10.5, 17.1 Hz, 1H); 3.42 (dddd, J = 0.9, 1.2, 4.8, 17.1 Hz, 1H).

B. iii . (2 RS )-2- 아미노메틸 -9-플루오르-1,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

중간생성물 B.ii (2.0 g, 7.65 mmol)로부터 출발하여, 상기 표제 아민 (0.484 g, 2.2 mmol)은 제법 A, 단계 A.ix 내지 A.xii의 과정을 이용하여 황색을 띈 고체로 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 262.1 [M+H⁺].

제법 C: (2 RS )-2- 아미노메틸 -2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -4-온:

C.i. 2-(2- 메톡시 - 퀴노린 -8- 일옥시 )-말론산 디에틸 에스테르:

2-메톡시-퀴노린-8-올(시판용; 1.75 g, 10 mmol) 및 디에틸 브롬말로네이트(1.85 mL, 10 mmol)의 DMF (35 mL) 용액에 Cs₂CO₃ (6.52 g, 20 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1.5시간 동안 80℃에서 가열된 후, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물은 여과되고, 여과물은 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 CC (EA-Hept 1 :3 내지 1 :1)에 의해 정제되어, 황색을 띈 오일로 된 표제 화합물(2.50 g, 75% 수율)이 제공되었다 .

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.00 (s, 1H); 4.26-4.39 (m, 4H); 4.05 (s, 3H); 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 334.1 [M+H⁺].

Cii . 2-(2- 메톡시 - 퀴노린 -8- 일옥시 )-프로판-l,3- 디올 :

중간생성물 C.i. (2.50 g, 7.49 mmol)의 THF (60 mL) 용액(얼음으로 냉각시킴)에 LiAlH₄ (0.852 g, 22.46 mmol)를 부분적으로 첨가시켰다. 반응 혼합물은 2시간 20분간 이 온도에서 교반되고, 실온에서 10분간 교반되고, 0℃로 냉각되었다. 반응 혼합물은 THF (2O mL)로 희석되고, sat. Na₂SO₄ 용액 (3.6 mL)가 추가되었다. 현탁액은 여과되고, 여과물은 감압하에 기화되었다. 잔유물은 CC (EA-Hept 2:1 내지 4:1)에 의해 정제되어, 황색을 띈 오일 형태의 상기 표제 화합물(0.567 g, 30% 수율)이 제공되었다 .

¹H NMR(CDCl₃)δ: 8.1 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.50 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H); 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.09 (s, 3H); 394 (dd, J = 5.7, 12.3 Hz, 2H); 3.82 (dd, J = 3.6, 12.3 Hz, 2H); 3.81 (overlapped br. s, 2H). MS (ESI, m/z): 250.2 [M+H⁺].

C. iii . 메탄술폰산 3- 메탄술포닐옥시 -2-(2- 메톡시 - 퀴노린 -8- 일옥시 )-프로필 에스테르:

중간생성물 C.ii (0.567 g, 2.27 mmol)의 DCM (25 mL) 용액(얼음으로 냉각시킴)에 TEA (1.268 mL, 9.10 mmol) 및 MsCl (0.388 mL, 1.48 mmol)이 추가되었다. 반응물은 동일한 온도에서 40분간 교반되었고, 실온에서 5분간 교반되었다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO₃ (30 mL) 과 DCM (15 mL)사이에 분할되었다. aq. 층은 DCM (20 mL)을 이용하여 1회 추출되었다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH 99:1 그 다음 98:2)에 의해 정제되면, 황색을 띈 포말 형태의 상기 표제의 메실레이트(0.605 g, 66% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H); 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.23 (pent., 4.8 Hz, 1H); 4.67 (ddd, AB system, J = 5.1, 11. 1Hz, Δ= 0.044 ppm, 4H); 4.07 (s, 3H); 3.09 (s, 6H). MS (ESI, m/z): 406.1 [M+H⁺].

C. iv . (2 RS )- 메탄술폰산 4-옥소-2,3- 디하이드로 -4H-l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -2- 일메틸 에스테르:

중간생성물 C.iii (0.606 g, 1.49 mmol)의 톨루엔 (15 mL) 용액은 하룻밤동안 재환류에서 가열되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH 98:2 내지 19:1)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 상기 표제 화합물(0.387 g)이 수득되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.33 (dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H); 7.13-7.19 (m, 2H); 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 4.561-4.68 (m, 4H); 3.60 (dd, J = 8.7, 13.8 Hz, 1H); 3.26 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 296.3 [M+H⁺].

Cv . (2 RS )-2- 아지도메틸 -2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -4-온:

중간생성물 C.iv (0.387 g, 1.31 mmol)의 DMF (3.7 mL) 용액에 아지드 나트륨 (0.213 g, 3.27 mmol)이 추가되었다. 반응 혼합물은 20시간 동안 70℃에서 가열되었다. 냉각 후, 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되고, EA (3 x 20 mL)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물 (2O mL)로 세척되고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시키면, 황색을 띈 고체로 된 표제 화합물(0.307 g, 97% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 7.33 (dd, J = 3.0, 6.3 Hz, 1H); 7.12-7.18 (m, 2H); 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 4.53 (dd, J = 2.7, 13.8 Hz, 1H); 4.44 (m, 1H); 3.80 (dd, J = 3.3, 13.5 Hz, 1H); 3.71 (dd, J = 6.3, 13.5 Hz, 1H); 3.59 (dd, J = 9.0, 13.8 Hz, 1H). MS (ESI, m/z): 243.2 [M+H⁺].

C. vi . (2 RS )-2- 아미노메틸 -2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -4-온:

중간생성물 C.v. (0.307 g, 0.60 mmol)의 THF (15 mL) 용액에 PPh₃ (0.684 g, 2.53 mmol) 및 물 (2.3 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 60℃에서 가열되었다. 휘발물질은 감압하에서 제거되었고, 잔유물은 DCM-MeOH 9:1 (10 mL) 및 aq. sat. NaHCO₃ (5 mL)으로 희석되었다. aq. 층은 2M NaOH으로 pH가 12가 될 때까지 처리되었다. 상들은 분리되었고, aq. 층은 DCM-MeOH 9:1 (6 x 10 mL)으로 6회 추출되었다. 복합된 org. 층들은 MgSO₄ 상에서 건조, 여과되었고, 그리고 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 CC (0.7% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 93:7)에 의해 정제되면, 회백색 고체로 된 표제 아민(0.188 g, 69% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR(d6-DMSO) δ: 7.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.29 (dd, J = 3.0, 6.6 Hz, 1H); 7.09-7.16 (m, 2H); 6.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 4.60 (dd, J = 2.7, 14.1 Hz, 1H); 4.05 (m, 1H); 3.50 (dd, J = 9.3, 14.1 Hz, 1H); 2.91 (qd, J = 5.7, 13.5 Hz, 2H); 1.62 (br. s, 2H). MS (ESI, m/z): 217.4 [M+H⁺].

제법 D: (2 RS )-2- 아미노메틸 -9-플루오르-2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -4-온:

D. i. l-플루오르-2- 벤질옥시 -3-니트로-벤젠:

2-플루오르-6-니트로페놀 (25.1 g, 157 mmol)의 DMF (430 mL) 용액에 K₂CO₃ (43.7 g, 313 mmol) 및 벤질 브롬화물(21 mL, 172 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤동안 80℃에서 교반되었다. 실온으로 냉각된 후, 반응 혼합물은 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되었다. 물 (100 mL) 및 EA (100 mL)가 첨가되었고, 상들은 분리되었다. aq. 층은 EA (100 mL)으로 1회 추출되었고, 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 HV하에서 건조시키면, 황색을 띈 오일로 된 표제 화합물(39.9 g)이 제공되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 7.65-7.75 (m, 2H); 7.28-7.40 (m, 6H); 5.21 (s, 2H).

D. ii . 3-플루오르-2- 벤질옥시 - 페닐아민 :

중간생성물 D.i. (11.1 g, 45 mmol)의 MeOH (215 mL) 용액에 실온에서 Zn 분진(29.4 g, 449 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 5분간 교반되었고, aq. sat. NH₄Cl 용액 (600 mL)이 1시간에 걸쳐 서서히 첨가되었다. 첨가가 완료된 후, sat. NH₄Cl (250 mL)이 첨가되었다. 반응물은 2시간 동안 교반되었다. 고체는 Celite를 통하여 여과되고, MeOH로 세척된 후, 여과물은 기화되었다. aq. 잔유물은 DCM-MeOH (9:1, 200 mL) 으로 희석되고, aq. 층에 32% aq. NaOH를 첨가하여 pH가 12로 조정되었다. 상들은 분리되었고, aq. 층은 DCM-MeOH (9:1 , 2 x 200 mL)으로 2회이상 추출되었다. 복합된 org. 층들은 MgSO₄상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 기화되어, 황색을 띈 오일로 된 표제 화합물(9.43 g, 97% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 7.44-7.49 (m, 2H); 7.29-7.39 (m, 3H); 6.74 (td, J = 6.0, 8.1 Hz, 1H); 6.47 (td, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H); 6.33 (ddd, J = 1.5, 8.1, 11.1 Hz, 1H); 5.07 (br. s, 2H); 4.92 (s, 2H).

D. iii . (E)-N- (2- 벤질옥시 -3-플루오르- 페닐 )-3- 에톡시 - 아크릴아미드 :

중간생성물 D.ii (9.43 g, 43.4 mmol)의 DCM (70 mL) 용액(얼음으로 냉각시킴)에 피리딘 (7 mL)이 첨가되었다. J. Med. Chem. (2005), 48, 306)에 따라 준비된, 정제안된 (E)-3-에톡시-아크릴로일 클로라이드의 DCM (40 mL) 용액이 점적되었고, 반응은 2시간 동안 진행되었다. Sat. NaHCO₃ (75 mL)가 첨가되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 DCM (10O mL)으로 1회 추출되었다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 톨루엔으로 2회 공동-기화되었고, 잔유물은 CC (Hept-EA 3:1)에 의해 정제되면, 황색을 띈 오일 형태의 표제 화합물(11.4 g, 83% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 316.1 [M+H⁺].

D. iv . 7-플루오르-8- 하이드록시 - lH - 퀴노린 -2-온:

중간생성물 D.iii (11.4 g, 36.15 mmol)에 황산(95-97%, 8O mL, 미리 0℃로 냉각됨)이 첨가되었다. 혼합물은 15분간 교반되었고, 얼음-물 혼합물(500 mL)위에 부었다. 혼합물은 EA (500 mL)와 32% aq. NaOH으로 희석되었다. 두 개 상들이 분리되었다. aq. 층은 EA (3 x 200 mL)을 이용하여 추가 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 에테르내에서 저작되고, 고체를 여과시키면, 밝은 베이지색 고체로 된 표제 화합물(3.58 g, 55% 수율)을 얻었다.

MS (ESI, m/z): 180.1 [M+H⁺].

D.v. 8- 벤질옥시 -7-플루오르- lH - 퀴노린 -2-온:

중간생성물 D.iv. (4.6 g, 25.67 mmol)의 2-프로판올 (60 mL) 혼합물에 DBU (5.8 mL, 38.6 mmol)와 BnBr (3.4 mL, 28.5 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 90분간 80℃로 가열되었다. 냉각된 후, 용매는 기화되었고, EA (200 mL) 및 물 (100 mL)에서 잔유물을 취하였다. aq. 층은 EA (100 mL)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 실리카겔 패드를 통하여 여과되었다. 여과물은 기화되었고, EA-Hept으로부터 잔유물이 재결정화되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(3.58 g)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 270.1 [M+H⁺].

D. vi . 8- 벤질옥시 -2- 클로로 - 7-플루오르- 퀴노린:

중간생성물 D. v.(3.58 g)의 포스포러스 옥시 클로라이드 혼합물(2OmL)은 90분간 80℃로 가열되었다. 용매는 기화되었고, DCM (100 mL) 및 물 (100 mL)에서 잔유물을 취하였다. 실온에서 교반시킨 후, aq. 층은 고체 Na₂CO₃를 첨가하여 pH를 10으로 조정되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 DCM (50 mL)으로 1회 추출시켰다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 CC (Hept-EA 1:1)에 의해 정제되면, 베이지 색 고체로 된 표제 화합물(3.4 g, 89% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 288.1 [M+H⁺].

D. vii . 8- 벤질옥시 -7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 :

중간생성물 D.vi (3.4 g, 11.81 mmol)의 톨루엔 (7 mL) 혼합물은 2시간 동안 709℃에서 25 wt% NaOMe/MeOH (30 mL)로 처리되었다. 반응 혼합물은 물 (200 mL) 및 DCM (300 mL)으로 희석되었다. aq. 층은 10% aq. Na₂HSO₄를 첨가하여 pH를 10으로 조정되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 DCM (100 mL)으로 1회 추출시켰다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 CC (EA)에 의해 정제되면, 베이지색 오일로 된 상기 표제의 화합물(3.38 g, 100% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.57-7.60 (m, 2H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.16 (dd, J = 9.0, 9.3 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 5.48 (s, 2H); 4.10 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 284.1 [M+H⁺].

D. viii . 7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-올:

중간생성물 D.vii. (3.38 g, 11.9 mmol)의 EtOH (35 mL) 용액에 10% Pd/C (0.48 g)가 첨가되었다. 반응물은 2시간 동안 수소기체하에 교반되었다. 촉매는 여과를 통하여 제거되었고, 여과물은 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 HV하에서 건조되어, 회백색 고체로 된 상기 표제 화합물(2.2 g, 95% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR(d6-DMSO) δ: 9.35 (s, 1H); 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.25-7.35 (m, 2H); 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 4.05 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 194.2 [M+H⁺].

D. ix . (2 RS )-2- 아미노메틸 -9-플루오르-2, 3- 디하이드로 -l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -4 온:

중간생성물 D.viii (2.0 g, 10.35 mmol)에서 시작하여, 제법 C, 단계 Ci 내지 C.vi의 과정을 이용하여, 베이지색 고체로 된 표제 아민(1.04 g, 4.4 mmol)이 수득되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 7.31 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 9.0, 10.8 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 4.63 (dd, J = 2.7, 14.1 Hz, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.53 (dd, J = 9.6, 14.1 Hz, 1H); 2.94 (qd, J = 5.7, 13.5 Hz, 2H); 1.61 (br. s, 2H). MS (ESI, m/z): 325.3 [M+H⁺].

제법 E: (6 RS )-6-아미노-8-플루오르-6,7- 디하이드로 -5H- 피리도[3,2,l- ij ]퀴노린 -3-온:

E.i. 2-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8- 일메틸 )-말론산 디에틸 에스테르:

NaH (오일내 60% 분산, 0.88 g, 22 mmol)의 THF (100 mL)의 현탁액에 디에틸 말로네이트(3.79 g, 23.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 8-브롬메틸-7-플루오르-2-메톡시-퀴노린 (5.4 g,. 20 mmol)는 일부분으로 첨가되었다. 반응은 0℃에서 30분간 그리고 실온에서 15분간 진행되었다. 반응 혼합물에 물 (20 mL) 및 10% NaHSO₄ (100 mL)를 첨가하여 식혔다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 EA (100 mL)으로 1회 추출시켰다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 CC (Hept-EA 4:1)에 의해 정제되어 황색을 띈 오일로 된 표제 화합물이 수득되었다(6.4 g). 산물은 20%의 디에틸 말로네이트가 혼성되어 있다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.58 (dd, J = 6.2, 8.8 Hz, 1H); 7.12 (app. t, J = 9.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.06-4.18 (m, 5H); 4.06 (s, 3H); 3.75 (dd, J = 1.5, 7.6 Hz, 2H); 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

E. ii . 2-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8- 일메틸 )-프로판-l,3- 디올 :

중간생성물 E.i. (6.4 g)의 THF (200 mL) 용액(0℃로 냉각된)에 LiAlH₄ (2.086 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 25분간 동일한 온도에서 교반되었다. 물 (4.8 mL)이 조심스레 첨가되었고, 이어서 1M NaOH (8.7 mL) 및 물 (8.7 mL)이 첨가되었다. 3분 교반 후, Na₂SO₄ (고체, 30 g)가 첨가되었고, 20분간 교반이 유지되었다. 혼합물은 걸러내었고, 고체는 EA로 세척되었다. 여과물질은 건조되도록 농축되었고, 잔유물은 CC (DCM-MeOH 97:3)에 의해 정제되어, 백색 고체로된 표제 화합물(3.0 g, 62% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 266.3 [M+H⁺].

E. iii . (2 RS )-아세트산 3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-2- 하이드록시메틸 -프로필 에스테르:

중간생성물 E.ii (3.0 g, 11.3 mmol)의 DCM (55 mL) 혼합물에 실온에서 TsOH (0.17 g) 및 트리메틸오르소아세테이트 (2.2 mL, 17 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 15분간 실온에서 교반되었고, 그리고 물 (15 mL) 및 AcOH (5 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 20분간 실온에서 교반되었다. 용매는 건조되도록 기화되었고, 잔유물은 sat. NaHCO₃ (100 mL) 및 EA (200 mL) 사이에 분할되었다. sat. NaHCO₃를 첨가하여 aq. 층의 pH가 9-10으로 조정되었다. 두 층이 분리되었고, aq. 층은 EA (10O mL)으로 1회 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되고, 건조되도록 농축되어, 무색 오일로된 정제안된 모노에스테르(3.4 g, 98% 수율)가 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 308.3 [M+H⁺].

E. iv . (2 RS )-아세트산 3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-2- 메탄술포닐옥시메틸 - 프로필 에스테르:

중간생성물 E.iii (3.4 g, 11.3 mmol)의 DCM (55 mL)용액(0℃로 냉각된)에 TEA (3.1 mL, 22.7 mmol) 및 MsCl (1.05 mL, 13.6 mmol)가 첨가되었다. 반응은 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. Sat. NaHCO₃ (100 mL) 및 DCM (200 mL)가 첨가되었다. 두 개 층들을 따라내고, org. 층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 실리카 패드(EA-Hept 3:1)를 통하여 신속하게 여과되어, 무색 오일로 된 표제 화합물(4.5 g, 100% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ: 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 6.5, 9.0 Hz, 1H); 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.31 (dd, J = 5.1, 9.6 Hz, 1H); 4.26 (dd, J = 5.7, 9.6 Hz, 1H); 4.14-4.22 (m, 2H); 4.07 (s, 3H); 3.28 (app. d, J = 6.9 Hz, 2H); 2.98 (s, 3H); 2.78 (m, 1H); 2.04 (s, 3H).

MS (ESI, m/z): 386.1 [M+H⁺].

E. v. (2 RS )-아세트산 10-플루오르-5-옥소-2,3- 디하이드로 - lH ,5H-피리도[3,2,1- ij ] 퀴노린 -2- 일메틸 에스테르:

중간생성물 E.iv (4.5 g, 11.3 mmol)의 톨루엔 (10O mL) 용액을 하룻밤동안 재환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매는 건조되도록 기화시켰고, 잔유물은 CC (Hept-EA 1:2, 그 다음 EA)에 의해 정제시켜, 백색 고체로 된 표제 화합물(2.9 g, 90% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.23 (dd, J = 5.8, 11.3 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 7.2, 11.3 Hz, 1H); 3.62 (dd, J = 9.6, 13.8 Hz, 1H); 3.15 (m, 1H); 2.65 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H); 2.44 (m, 1H); 2.10 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 276.2 [M+H⁺].

E. vi . (6 RS )-8-플루오르-6- 하이드록시메틸 -6,7- 디하이드로 -5H-피리도[3,2,1 - ij ] 퀴노린 -3-온:

중간생성물 E.v (2.9 g, 10.53 mmol)의 MeOH (45 mL) 용액에 K₂CO₃ (3 g)가 첨가되었다. 혼합물은 30분간 50℃에서 가열되었다. DCM (400 mL) 및 물 (100 mL)이 첨가되었다. 두 층은 분리되었고, org. 층은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축시켰다. 잔유물은 진공하에서 건조되어, 백색 고체로 된 표제 알코올(2.4 g, 98% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 234.3 [M+H⁺].

E. vii . (2 RS )-10-플루오르-5-옥소-2,3- 디하이드로 - lH ,5H-피리도[3,2,1- ij ] 퀴노린 -2- 카르복실산:

중간생성물 E.vi (1.44 g, 6.17 mmol)의 DCM (20 mL) 혼합물-0℃로 냉각됨-에 DIPEA (3.2 mL, 18.5 mmol) 및 Pyr.SO₃ (50%, 2.75 g, 8.64 mmol)의 DMSO (8.5 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 30분간 0℃에서 교반되었고, 그 다음 40분간 실온에서 교반되었다. Sat. NaHCO₃ (120 mL) 및 DCM (200 mL)이 첨가되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 DCM (200 mL)으로 1회 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축되었고, 그 다음 톨루엔과 함께 공동-기화되었다. 2-메틸-2-프로판올 (80 mL)에서 잔유물의 취하였다. 2-메틸-2-부텐 (24 mL) 및 아염소산나트륨(8 g) 및 이산화인산나트륨(8 g) 수용액(55 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤동안 실온에서 교반되었다. 용매는 기화되었고, 고체는 여과되어, 물로 세척된 후, 진공에서 건조되면, 백색 고체로 된 표제 산 (1.35 g, 84% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 248.2 [M+H⁺].

E. viii . (2 RS )-(10-플루오르-5-옥소-2,3- 디하이드로 - lH ,5H-피리도[3,2,1- ij ] 퀴노린 -2-일)- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 E.vii (1.35 g, 5.46 mmol)의 톨루엔 (22 mL) 용액 및 2-메틸- 2-프로판올 (15 mL) 용액에 TEA (0.93 mL, 6.6 mmol) 및 DPPA (1.30 mL, 6 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 90℃로 가열되었다. 반응은 이 온도에서 2.5시간 동안 진행되었다. 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각시키고, 고체는 여과되고, 여과물은 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 CC (DCM-MeOH 97:3)에 의해 정제되어, 황색 포말로 된 표제 화합물(0.870 g, 50% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 319.1 [M+H⁺].

E. ix . (6 RS )-6-아미노-8-플루오르-6, 7- 디하이드로 -5H- 피리도[3,2,l-ij]퀴노린 -3-온:

중간생성물 E.viii (0.870 g, 2.73 mmol)의 TFA (16 mL) 용액은 실온에서 15분간 교반되었다. 용매는 진공하에서 제거되었고, 잔유물은 포화된 NaHCO₃ (70 mL) 및 DCM-MeOH (9-1, 180 mL) 사이에서 분할되었다. aq. 층의 pH는 12였다. aq. 층은 동일한 혼합물(4 x 70 mL)로 4회 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물 (50 mL)로 세척되고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 크로마토그래피(0.3% aq. NH₄OH를 포함하는 DCM-MeOH 97-3)되어, 회백색 고체로 된 표제 화합물(0.345g, 58% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.1, 8.6 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 4.39 (m, 1H); 3.77 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.18 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 8.4, 16.2 Hz, 1H); 1.54 (br. s, 2H). MS (ESI, m/z): 219.1 [M+H⁺].

제법 F: (2 RS )-2- 아미노메틸 -2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a,7- 디아자 - 페나렌 -4-온:

F. i. 메탄술폰산 3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2- 하이드록시 -프로필 에스테르:

rac-(2,3-디하이드록시-프로필)-카르바민산 tert-부틸 에스테르 (시판용; 1.9 g, 10 mmol)의 DCM (100 mL) 용액은 TEA (1.5 mL, 11 mmol)로 처리되고, 차례로 MsCl (0.78 mL, 10 mmol)을 점적하였다. 약간의 발열 반응이 일어났고, 혼합물은 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되고, 그리고 농축되어 무색 오일이 제공되었으며(2.54 g, 94% 수율), 이 오일은 추가 정제없이 다음 단계에서 이용되었다.

F. ii . (2 RS )-(4-옥소-2, 3- 디하이드로 -4H-l-옥사-3a,7- 디아자 - 페나렌 -2- 일메틸 )- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

THF (100 mL)내에 중간생성물 Fi (2.54 g) 및 6-메톡시-[l,5]나프티리딘-4-올(1.76 g, 10 mmol)의 혼합물은 PPh₃ (2.89 g, 11 mmol) 및 DIAD (2.18 mL, 11 mmol)로 처리되었다. 용액은 실온에서 6시간 동안 교반되었고, 진공에서 농축되었고, CC(EA)에 의해 정제되었다. PPh₃O가 혼합된 중간생성물 메실레이트는 톨루엔 (10O mL)에 용해되었고, 재환류에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 용매는 감압하에서 제거되었다. 잔유물은 EA에 용해되었고, 물 및 소금물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되었고, 그리고 농축되었다. 산물은 CC (Hep/EA 1:1, EA, EA/MeOH 9:1)에 의해 정제되어, 무색 고체로 된 원하는 고리화된 산물(0.625 g, 20% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 318.1 [M+H⁺].

F. iii . (2 RS )-2- 아미노메틸 -2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a,7- 디아자 - 페나렌 -4-온:

중간생성물 F.ii (0.6 g, 1.9 mmol)의 DCM (4 mL) 용액은 TFA (2 mL)로 처리되었다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었고, 진공에서 농축되었고, DCM/MeOH 9:1 및 NH₄OH (5 mL) 사이에 분할되었다. aq. 상은 DCM/MeOH 9:1으로 1회이상 추출되었고, 복합된 org. 추출물은 MgSO₄ 상에서 건조되었고, 농축되어 무색 고체로 된 원하는 중간생성물(0.36 g, 87% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.1, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.33 (m, 2H).

제법 G: ( RS )-6- 아미노메틸 -8-플루오르-6,7- 디하이드로 -5H-피리도 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -3-온:

G.i. (2 RS )-2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)- 프로피오닌산 에틸 에스테르:

-78℃로 냉각된 LiΗMDS (1M, 20 mL) 용액에 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닌산 에틸 에스테르 (2.01 g, 9.26 mmol; Tetrahedron Lett . (2003), 44(14), 2807에서 설명된 것과 같이 준비됨)의 THF(20 mL) 용액을 점적하였다. 용액은 동일한 온도에서 90분간 교반되었다. 8-브롬메틸-7-플루오르-2-메톡시-퀴노린 (2.5 g; WO 2007/081597에서 설명된 것과 같이 준비됨)의 TΗF (1O mL) 용액이 신속하게 첨가되고, 반응은 내부 온도를 -50℃이하로 유지시키면서 2시간 동안 진행되었다. 물 (100 mL) 및 EA (200 mL)이 첨가되었다. 두 개 층이 분리되었고, aq. 층은 EA로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept-EA 2:1)에 의해 정제되어, 옅은 황색 오일로 된 표제 중간생성물(2.83 g, 75% 수율)이 수득되었고, 하룻동안 실온에서 세워두면 고형화되었다.

MS (ESI, m/zx): 407.3 [M+Η+].

G. ii . (3 RS )-[3-(7-플루오르-2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-2- 하이드록시메틸 -프로필]- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 G.i (0.64 g, 1.58 mmol)의 THF (25 mL) 용액(0℃로 냉각된)에 , LiAlH₄ (0.21 g)을 일부분으로 첨가시켰다. 혼합물은 동일한 온도에서 15분간 교반되었고, LiAlH₄ (0.07 g)가 추가 첨가되었다. 5분 후에, 반응 혼합물은 실온으로 데워지고, 45분간 추가 교반되었다. 물 (0.7 mL)이 조심스레 첨가되었고, 2M NaOH (1.2 mL) 및 물 (1.2 mL)이 첨가되었다. 5분간 교반된 후, Na₂SO₄ (2 g)가 첨가되고, 혼합물은 15분간 교반되었다. 고체는 여과로 걸러내었고, EA로 철저하게 세척되었다. 여과물은 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept-EA 2:1)에 의해 정제되면, 무색 오일로된 표재 중간생성물(534 mg, 93% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 365.1 [M+H⁺].

G. iii . (3 RS )- 메탄술폰산 2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-3-(7-플루오르- 2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-프로필 에스테르:

중간생성물 G.ii (497 mg, 1.36 mmol)의 DCM (10 mL) 용액에 0℃에서 TEA (0.38 mL, 2.73 mmol) 및 MsCl (0.13 mL, 1.64 mmol)이 첨가되었다. 반응은 이 온도에서 1시간 진행되었다. Sat. aq. Na₂CO₃ 및 DCM이 첨가되었다. 두 개 층이 분리되었고, aq. 층은 DCM으로 1회이상 추출되었다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축되어, 무색 오일로 된 표제 중간생성물(620 mg, 100% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 443.0 [M+H⁺].

G. iv . ( RS )-(10-플루오르-5-옥소-2,3- 디하이드로 - lH ,5H- 피리도[3,2,l-ij]퀴노린 -2- 일메틸 )- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 G.iii (620 mg, 1.40 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액은 하룻밤동안 재환류되었다. 실온으로 냉각된 후, 물과 EA가 첨가되었고, 층들이 분리되었다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 포화된 NaHCO₃으로 세척되었고, 농축되었고, 그리고 잔유물은 CC (Hept/EA 1:1 to EA)에 의해 정제되어 무색의 포말로된 표제 중간생성물(264 mg, 57% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 333.1 [M+H⁺].

G.v. ( RS )-6- 아미노메틸 -8-플루오르-6,7- 디하이드로 -5H 피리도[3,2,l ij ] 퀴노린 -3-온:

중간생성물 G.iv로부터 출발하여, 일반 방법 A를 이용하면, 무색 고체 형태의 표제 중간생성물(190 mg, 100% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 233.3 [M+H⁺].

제법 H: 6-((S)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4 H - 벤조[l,4]티아진 - 3-온:

H.i. 6-[(S)-3-( tert -부틸-디메틸- 시라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 프로필아미노 ]- 4H- 벤조 [l,4] 티아진 -3-온:

tert-부틸-디메틸-((5)-l-옥시라닐메톡시)-시레인(시판용; 13.0 g, 69 mmol) 의 MeCN (22O mL) 용액에 LiClO₄ (22 g, 207 mmol)가 첨가되었다. 6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (시판용; 11.45 g, 64 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 6시간 동안 50℃에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었으며, 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2 내지 1000:100:2)에 의해 정제되어, 옅은 갈색 포말로된 표제 화합물(11.16 g, 44% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

H. ii . 6-[(S)-5-( tert -부틸-디메틸- 시라닐옥시메틸 )-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

중간생성물 H.i. (11.16 g, 30 mmol) 및 CDI (5.57 g, 33 mmol)의 THF (13O mL) 용액은 2시간 동안 50℃에서 가열되었고; 혼합물은 진공에서 농축되었고, EA 와 물 사이에 분할되었다. 일부 결정화된 산물이 여과되었고, H₂O와 EA로 세척되어, 5.21 g의 고체가 제공되었다. org. 층은 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 CC (DCM/MeOH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 무색 고체로된 2.28 g의 산물이 추가 수득되었다(총: 7.49 g, 63% 수율).

MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

H. iii . 6-((S)-5- 하이드록시메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조 [l,4] 티아진 -3-온:

중간생성물 H.ii (11.49 g, 29.1 mmol)의 THF (30 mL)의 현탁액은 0℃에서 TBAF (1M/THF, 29.1 mL)로 처리되었다. 황색 용액은 0℃에서 3시간 교반되었고, 그 다음 물과 EA 사이에서 분할되었다. 일부 결정화된 산물이 여과되었고, H₂O 및 EA로 세척되면, 6.49 g의 고체가 제공되었다. aq. 상은 EA (3 x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감암하에서 농축되었다. 추가 정제안된 산물은 EA로 저작되어 1.23의 회백색 고체가 제공되었다(전체 7.72 g, 95% 수율).

MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

H. iv . 톨루엔-4-술폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [1,4] 티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5- 일메틸 에스테르:

중간생성물 H.iii (3.22 g, 11.5 mmol) 및 DMAP (1.40 g, 11.5 mmol)의 DCM (80 mL) 용액(0℃로 냉각됨)에 TEA (4.6 mL, 33.3 mmol) 및 TsCl (2.19 g, 11.5 mmol)의 DCM (15 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반된 후, 물이 첨가되었다. 생성된 고체는 여과되었고, 건조되면, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(4.19 g, 84% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H⁺].

H. v. 6- ((S)-5- 요오드메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조[l,4]티아진 -3 온:

중간생성물 H.iv (4.19 g, 9.64 mmol) 및 NaI (5.78 g, 38.57 mmol)의 아세톤(70 mL) 현탁액은 5시간 동안 재환류되었다. 용매는 기화되었고, 잔유물은 물/DCM으로 추출되었다. 이에 의해 원하던 산물이 옅은 베이지색 고체(3.4O g, 90% 수율)로 침전되었다.

MS (ESI, m/z): 391.1 [M+H⁺].

제법 I: 메탄술폰산 ( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일 메 틸 에스테르:

I.i. 6-[(S)-3-( tert -부틸-디메틸- 시라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 프로필아미노 ]- 4H- 벤조[l,4]옥사진 -3-온:

tert-부틸-디메틸-((5)-l-옥시라닐메톡시)-시레인(시판용; 10.0 g, 53 mmol) 의 MeCN (16O mL) 용액에 LiClO₄ (16.9 g, 159mmol)가 첨가되었다. 6-아미노-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 (시판용; 8.72 g, 53.1 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 6시간동안 50℃에서 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔유물은 FC (DCM/MeOΗ/NH₄OH 1000:25:2 내지 1000:100:2)에 의해 정제되어, 옅은 갈색 포말로된 표제 화합물(10.24 g, 55% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 353.3 [M+H⁺].

I. ii . 6-[(S)-5-( tert -부틸-디메틸- 시라닐옥시메틸 )-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 I.i (10.24 g, 29 mmol) 및 CDI (9.71 g, 58.1 mmol)의 THF (140 mL) 용액은 2시간 동안 50℃에서 가열되었다. 그 다음 혼합물은 진공에서 농축되었고, EA와 물 사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척되었고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 에테르로 저작되어 황색을 띈 고체로 된 표제 중간생성물(6.30 g, 57% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H⁺].

I. iii . 6-((S)-5- 하이드록시메틸 -2-옥소- 옥사조리딘 -3-일)-4H- 벤조[1,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 I.ii (6.30 g, 16.6 mmol)의 THF (20 mL) 현탁액은 0℃에서 TBAF (THF내에서 1M, 16.6 mL)로 처리되었다. 황색 용액은 3시간 동안 0℃에서 교반되었고, 물 및 EA 사이에서 분할되었다. aq. 상은 EA (3 x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 정제안된 산물은 EA로 저작되어, 무색 고체로 된 표제의 중간생성물이 수득되었다(3.49 g, 79% 수율).

MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H⁺].

I. iv . 메탄술폰산 (S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일메틸 에스테르:

중간생성물 I.iii (2.44 g, 9.23 mmol)의 DCM (50 mL) 용액은 0℃로 냉각되었다. DIPEA (3.58 g, 3 eq.) 및 MsCl (1.27 g, 1.2 eq.)이 첨가되었고, 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었다. org. 상은 MgSO₄ 상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 CC (DCM/MeOH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 회백색 고체로 된 표제 화합물(1.40 g, 44% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.11 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 343.2 [M+H⁺].

제법 J: ( S )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-5- 요오드메틸 - 옥사조리딘 -2-온:

J.i. (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-5- 하이드록시메틸 - 옥사조리딘 -2-온:

(2,3-디하이드로-벤조[l,4]디옥신-6-일)-카르바민산 벤질 에스테르 (3.0 g, 10.5 mmol; WO 2007/107965에 따라 준비됨)의 THF (60 mL) 용액은 -78℃로 냉각된 후, nBuLi (5.1 mL 2.5M 용액(Hex), 1.2 eq.)이 점적되었다. 혼합물은 1시간 동안 -78℃에서 교반되었고, 그 다음 -15℃로 데워졌다. 이 온도에서 부티레이트(1.98 g, 1.2 eq.)가 점적되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반되었다. CS₂CO₃ (주걱 끝)이 첨가되었고, 혼합물은 전환이 완료될 때까지 40℃에서 가열되었다. 혼합물은 EA로 희석되었고, sat. NH₄Cl 용액 및 물로 세척되었다. org. 층은 MgSO₄ 상에서 건조되었고, 농축되었고, CC(Hex/EA 2:1 to 1 :1)에 의해 정제되면, 베이지색 고체로된 원하는 중간생성물(1.09 g, 41% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.10-3.90 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50(m, 1H).

MS (ESI, m/z): 252.2 [M+H⁺].

J. ii . 메탄술폰산 (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘 -5- 일메틸 에스테르:

중간생성물 J.i (430 mg, 1.7 mmol)의 DCM (1O mL) 용액은 0℃로 냉각되었다. DIPEA (0.81 mL, 2.9 eq.) 및 MsCl (0.16 mL, 1.2 eq.)이 첨가되었고, 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물은 DCM으로 추출되었다. 잔유물은 에테르로 저작되어 베이지색 고체로된 표제의 중간생성물(0.55 g, 98% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 330.0 [M+H⁺].

J. iii . (S)-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-5- 요오드메틸 - 옥사조리딘 -2-온:

중간생성물 J.ii (509 mg, 1.55 mmol) 및 NaI (927 mg, 6.18 mmol)의 아세톤(10 mL) 혼합물은 3시간 동안 재환류에서 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 용매는 기화되었고, 잔유물은 물/DCM로 추출되었다. org. 층은 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고 농축되었다. 잔유물은 에테르로 저작되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(0.393 g, 70% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.33 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 362.1 [M+H⁺].

제법 K: ( R,S )- 메탄술폰산2 -[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

K.i. ( RS )-6-[4-( tert -부틸-디메틸- 시라닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조 [l,4] 티아진 -3-온:

( RS )- tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-시레인 (4 g, 20 mmol; Heterocycles (1987), 25(1), 329-32)에 따라 준비됨) 및 6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (4 g, 20 mmol)의 EtOH/물 9:1 (140 mL) 용액은 80℃에서 2일간 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되면 갈색 오일의 상기 표제 중간생성물(2.2 g, 29% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

K. ii . ( RS )-6-{5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일}-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

중간생성물 K.i에서 출발하여, 일반 방법 D를 이용하면, CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)후에, 오렌지색 고체로 된 표제 중간 생성물(1.53 g, 65% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 409.4 [M+H⁺].

Kiii . ( RS )-6-[5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

중간생성물 K.ii (1.50 g, 3.67 mmol)의 THF (10 mL) 용액은 TBAF 용액 (THF내에 1M, 1 eq.)으로 처리되었다. 용액은 2시간 동안 0℃에서 교반되었고, 그 다음 물과 EA 가 첨가되었다. aq. 상은 EA으로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 에테르/EA로부터 재결정화되어, 베이지색 고체로 된 상기 표제 중간생성물(730 mg, 68% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 295.1 [M+H⁺].

K. iv . ( RS )- 메탄술폰산 2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 K.iii (700 mg, 2.34 mmol)의 무수 DCM (12 mL) 및 DIPEA (1.1 mL, 6.8 mmol) 용액은 0℃로 냉각시키고, MsCl (0.23 mL, 2.9 mmol)가 점적되었다. 생성된 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었다. 물이 첨가되고, 혼합물은 DCM으로 추출되었고, 복합된 org. 층들은 물로 세척되었다. 황색 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되면, 베이지색 고체로 된 상기 표제 중간생성물(795 mg, 90% 수율)이 수득되었다. MS (ESI, m/z): 373.1 [M+H⁺].

제법 L: rac -5- 아미노메틸 -3-플루오르-5,6- 디하이드로 -4 H -l,6α- 디아자 - 페나렌 -7-온:

L.i. rac -2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-3-(3-플루오르-6- 메톡시 -[l,5J 나프티리딘 -4-일)- 프로피오닌산 에틸 에스테르:

LiHMDS(1M, 17 mL, 2.2 eq.)의 용액에(-78℃로 냉각됨-)용액에 3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닌산 에틸 에스테르 (1.7O g, 7.82 mmol, Tetrahedron Lett. (2003), 44, 2807-2811에 따라 준비됨)의 THF(2O mL) 용액이 점적되었다. 용액은 동일한 온도에서 90분간 교반되었다. 8-브롬메틸-7-플루오르-2-메톡시-[l,5]나프티리딘 (2.12 g, 1 eq.,WO 2008/078305에 따라 준비됨)의 THF(10 mL) 용액이 신속하게 첨가되었고, 반응은 내부 온도를 -50℃이하로 유지시기켠서 2시간 동안 진행되었다. 물 (10O mL) 및 EA (20O mL)가 첨가되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 EA로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 소금물로 세척되고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 크로마토그래피(Hept-EA 2-1)되어, 황색 오일로 된 표제 중간생성물(2.38 g, 75% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 408.6 [M+Η+].

L. ii . rac -[3-(3-플루오르-6- 메톡시 -[l,5] 나프티리딘 -4-일)-2- 하이드록시메틸 -프로필]- 카르바민산 tert -부틸 에스테르:

중간생성물 L.i (2.38 g, 5.84 mmol)의 THF (80 mL) 용액(-5℃로 냉각됨)에 한 부분으로 LiAlH₄ (776 mg, 3.5 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 동일한 온도에서 15분간 교반되었다. 물 (2.7 mL)이 신중하게 첨가되었으며, 이어서 2M NaOH (4.7 mL) 및 물 (4.7 mL)이 첨가되었다. 실온에서 5분간 교반된 후에, Na₂SO₄ (7 g)가 첨가되었고, 혼합물은 15분간 교반되었다. 고체는 여과되었고, EA로 철저하게 세척되었다. 여과물은 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept-EA 1-1)에 의해 정제되어, 옅은 황색 오일로 된 표제 중간생성물(1.59 g, 74% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 366.2 [M+H⁺].

L. iii . rac - 메탄술폰산 2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 - 메틸 )-3-(3-플루오르- 6- 메톡시 -[l,5]- 나프티리딘 -4-일)-프로필 에스테르:

중간생성물 L.ii (657 mg, 1.80 mmol)의 DCM (15 mL) 용액에 0℃에서, TEA (0.50 mL, 2 eq.) 및 MsCl (0.17 mL, 1.2 eq.)가 첨가되었다. 반응은 이 온도에서 1시간 동안 진행되었다. Sat. aq. NaHCO₃ 및 DCM이 첨가되었다. 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 DCM (50 mL)으로 1회 이상 추출도었다. 복합된 org. 층들은 Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 여과되고, 건조되도록 농축되었다. 잔유물은 추가 정제없이 오렌지색 오일로 된 상기 표제 중간생성물(0.794 g, quant.)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 444.0 [M+H+].

L. iv . rac -(3-플루오르-7-옥소-5,6- 디하이드로 -4H,7H-1,6a- 디아자 - 페나렌 -5- 일메틸 )- 카르바민산 tert-부틸 에스테르:

중간생성물 L.iii (0.794 g, 1.79 mmol)의 톨루엔 (2O mL) 용액은 하룻밤동안 85℃에서 가열되고, 그 다음 5시간 동안 110℃에서 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 물과 EA가 첨가되고, 층들은 분리되었다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 NaHCO₃로 세척되고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept/EA 1:1 내지 EA)에 의해 정제되어, 옅은 황색 오일로 된 상기 표제 중간생성물(0.226 g, 38% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 333.9 [M+H⁺].

L. v. rac -5- 아미노메틸 -3-플루오르-5,6- 디하이드로 -4H-l,6a- 디아자 - 페나렌 -7-온:

중간생성물 L.iv에서 출발하여, 일반 방법 A를 이용하면, 옅은 황색으로된 고체(146 mg, 81% 수율)의 표제 화합물이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 234.1 [M+H⁺].

제법 M: rac -5- 아미노메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-de][l,5]나프티리딘 -7-온:

M. i. 8-알릴-2- 메톡시 -[l,5] 나프티리딘:

트리플루오르-메탄술폰산 6-메톡시-[l,5]나프티리딘-4-일 에스테르 (2.5O g, 8.11 mmol; WO 2007/107965에 따라 준비됨), 알릴트리부틸틴(3.11 mL, 1.25 eq.) 및 DMF (20 mL)이 충전된 플라스크는 N₂으로 탈기되었다. LiCl (1.29 g, 3.75 eq.) 및 Pd(PPh₃)₄ (234 mg, 0.025 eq.)가 첨가되었고, 혼합물은 2시간 동안 100℃에서 교반되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물을 10% aq. NH₄OH 및 EA에 부었다. aq 층은 EA로 추출되었고, 복합된 org. 층들은 물 (2x)과 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고, 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept/EA 2:1)에 의해 정제되어, 황색 오일로 된 표제 중간생성물(1.59 g, 98% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 201.5 [M+H⁺].

M. ii . rac -3-(6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-프로판-1,2- 디올:

중간생성물 M.i (1.59 g, 7.94 mmol)의 DCM (28 mL) 용액에 물 (4 mL), NMO (1.18 g, 1.1 eq.) 및 K₂OsO₄ 이수화물(29 mg, 0.01 eq.)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 활발하게 교반되었다. 상들이 분리되었고, aq. 층은 DCM으로 수차례 추출되었고, 복합된 org. 층들은 10% aq. Na₂S₂O₃으로 세척되었다. 잔유물은 TBME으로 저작되어, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물(1.28 g, 69% 수율)이 수득되었다. .

MS (ESI, m/z): 235.2 [M+H⁺].

M. iii . rac -l-( tert -부틸-디메틸- 시네닐옥시 )-3-(6- 메톡시 -[l,5] 나프티리딘 -4-일)-프로판-2-올:

중간생성물 M.ii (1.275 g, 5.44 mmol)의 THF (6O mL) 용액에 이미다졸 (0.347 g, 1 eq.) 및 TBSCl (0.864 g, 1 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고, 혼합물은 DCM으로 추출되었다. org. 층은 MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어, 밝은 갈색의 고체로 된 표제 중간생성물(2 g, quant.)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 349.2 [M+H⁺].

M. iv . rac - 메탄술폰산 l-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시메틸 )-2-(6- 메톡시 - [1,5] 나프티리딘 -4-일)-에틸 에스테르:

중간생성물 M.iii (1.79 g, 5.13 mmol)의 DCM (20 mL) 용액에 0℃에서 TEA (1.43 mL, 2 eq.) 및 MsCl (0.48 mL, 1.2 eq.)이 첨가되었다. 이 온도에서 반응이 40분간 진행되었다. 물이 첨가되었고, 두 개 층을 따라내고, aq. 층은 DCM으로 1회이상 추출되었다. 복합된 org. 층들은 건조되도록 농축되어, 황색 오일로 된 표제 중간생성물(2.11 g, 96% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 427.1 [M+H⁺].

M.v. rac -5- 하이드록시메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,l- de ] [l,5] 나프티리딘 -7-온:

중간생성물 M.iv (2.12 g, 5.0 mmol)의 DCE (3 mL) 및 톨루엔 (6 mL) 용액은 110℃에서 2시간 동안 교반되었다. 짙은 흑갈색 혼합물이 농축되었고, CC (EA/MeOH 9:1, EA/MeOH/NH4OH 9:1:0.1; DCM/MeOH/NH₄OH 1000:100:8)에 의해 정제되면, 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(0.215 g, 21% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 203.0 [M+H⁺].

M. vi . rac - 메탄술폰산 7-옥소-4,5- 디하이드로 -7H- 피롤로 [3,2,1- de ][1,5] 나프티리딘 -5- 일메틸 에스테르:

중간생성물 M.v (0.25 g, 1.24 mmol)의 DCM (7 mL) 용액에 0℃에서, TEA (0.344 mL, 2 eq.) 및 MsCl (0.115 mL, 1.2 eq)이 첨가되었다. 이 온도에서 반응이 1시간 동안 진행되었다. 두 개 층들을 따라내고, aq. 층은 DCM으로 1회 이상 추출되었다. 복합된 org. 층들은 건조되도록 농축되어, 갈색 고체로된 표제 중간생성물(0.26 g, 75% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 281.4 [M+H⁺].

M. vii . rac -5- 아지도메틸 -4, 5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ] [1,5] 나프티리딘 -7-온:

중간생성물 M.vi (0.26 g, 0.93 mmol)의 DMF (9 mL) 용액은 아지드나트륨 (482 mg, 8 eq.)으로 처리되고, 20시간 동안 50℃에서 교반되었다. 실온으로 냉각된 후에, 물이 첨가되었고, 혼합물은 EA로 추출되었다. org. 층은 물과 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 농축되어 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(0.15 g, 71% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 228.3 [M+H⁺].

M. viii . rac -5- 아미노메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:

중간생성물 M.vii (145 mg, 0.64 mmol)의 THF (1.5 mL) 용액에 PPh₃ (335 mg, 2 eq.), 물 (0.115 mL, 10 eq.), AcOH (1 eq.), 그리고 1N HCl (1 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 2일간 70℃에 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔유물은 DCM내에서 취하고, aq. 10% 구연산(2x)으로 추출되었다. 복합된 aq. 층들은 NH₄OH로 염기화되고, DCM (PPh₃O를 제거하기 위하여)으로 추출되고, 그 다음 DCM/MeOH 9:1 (산물을 수득하기 위하여)로 추출되었다. 복합된 DCM/MeOH 9:1 층들은 감압하에서 농축되어, 황색 포말형태의 표제 중간생성물(50 mg, 39% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 202.2 [M+H⁺].

제법 N: (2 S )-2- 아미노메틸 -9-플루오르-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- ij ]퀴노린 -4-온:

표제 (S)-아민은 단, 단계 A에서 (DHQD)₂PHAL를 대신하여, (DHQ)₂PHAL가 키랄 리간드로 이용된 것을 제외하고, 제법 A에서 설명된 방법으로 제조되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 7.36 (ddt, J = 13.0, 4.4, 8.5 Hz, 1H); 6.87 (t, J = 9.1 Hz, 1H); 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 5.02 (m, 1H); 3.53 (ddq, J = 1.4, 9.0, 17.0 Hz, 1H); 3.36 (dd, J = 4.6, 11.1 Hz, 1H); 3.33 (overlapped m, 1H); 3.24 (dd, J = 3.0, 11.1 Hz, 1H); 1.31 (br. s, 2H).

제법 O: rac -5- 아미노메틸 -3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- de ][l,5]나프티리딘 -7-온:

O.i. rac -l-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-3-(3-플루오르-6- 메톡시 -[1,5] 나프티리딘 -4-일)-프로판-2-올:

rac-3-(3-플루오르-6-메톡시-[l,5]나프티리딘-4-일)-프로판-l,2-디올(3.6 g, 14.2 mmol, WO 2008/003690에 따라 준비됨)의 THF (15O mL) 및 DMF (10 mL) 용액은 0℃에서 이미다졸 (1.07 g, 1.1 eq.) 및 TBDMSCl (2.15 g, 1 eq.)의 THF (10 mL) 용액으로 처리되었다. 혼합물은 실온에서 24시간 교반되고, EA로 희석되고, 물 (2 x 10O mL) 및 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept/EA 1:1)에 의해 정제되고, 무색의 고체로 된 원하는 중간생성물(4.5 g, 87% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.65 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H), 0.91 (m, 9H), 0.07 (d, J = 2.3 Hz, 6H).

O. ii . rac -5-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시메틸 )-3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- de ] [1, 5] 나프티리딘 -7-온:

0℃에서 중간생성물 O.i (4.5 g, 12.4 mmol)의 DCM (75 mL) 용액은 TEA (2.07 mL, 1.2 eq.) 및 MsCl (1.06 mL, 1.1 eq.)으로 처리되었다. 혼합물은 0℃에서 1시간동안 교반되고, 실온에서 1시간 교반되었고, DCM으로 희석되었고, 물로 세척되었다. org. 상은 MgSO₄ 상에서 건조되었고, 농축되었고, DCE (100 mL)에 용해되었고, 재환류에서 하룻밤동안 가열되었다. 휘발물질은 감압하에서 제거되었고, 잔유물은 CC (Hept/EA 1:1, EA)에 의해 정제되면 무색의 고체로 된 원하는 화합물(1.76 g, 42% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.7, 0.6 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 2H), 0.60 (m, 9H), -0.03 (s, 3H), -0.19 (s, 3H).

O. iii . rac -3-플루오르-5- 하이드록시메틸 -4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,l- de ] [1,5] 나프티리딘 -7-온:

중간생성물 O.ii (1.76 g, 5.3 mmol)의 THF (10 mL) 용액은 TBAF (THF에서 1M, 6.3 mL, 1.2 eq.)로 처리되었다. 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었고, EA와 물사이에 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되었고, 진공에서 농축되었다. 잔유물은 CC (EA, EA/MeOH 9:1)에 의해 정제되고, 에테르로 저작되고, 여과되면 무색 고체로된 표제 알코올(892 mg, 77% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.09 (ddd, J = 11.7, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.37 (m, 1H).

O. iv . rac - 메탄술폰산 3-플루오르-7-옥소-4, 5- 디하이드로 -7H- 피롤로[3,2, 1-de][1,5]나프티리딘 -5-일 메 틸 에스테르:

중간생성물 O.iii (660 mg, 3 mmol)의 DCM (20 mL) 현탁액은 TEA (0.83 mL, 2 eq.)로 처리되고 2℃로 냉각되었다. MsCl (0.28 mL, 1.2 eq.)가 점적되었다. 혼합물은 실온에서 45분간 교반되었고, 물과 DCM 사이에 분할되었다. org. 상은 MgSO₄ 상에서 건조되었고, 농축되어, 베이지색 고체로된 원하는 메실레이트(1 g, quant.)가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 299.2 [M+H⁺].

O. v. rac -5- 아지도메틸 -3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:

중간생성물 O.iv (865 mg, 2.9 mmol)의 DMF (6 mL) 용액은 NaN₃ (226 mg, 1.2 eq.)으로 처리되었다. 혼합물은 하룻밤동안 80℃에서 가열되었고, 냉각된 후, EA와 물사이에 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 세척된 후, MgSO₄상에서 건조된 후 농축되었다. 잔유물은 CC (EA)에 의해 정제되면, 갈색 오일로 된 표제 아지드(660 mg, 84% 수율)가 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 246.0 [M+H⁺].

O. vi . rac -5- 아미노메틸 -3-플루오르-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘 -7-온:

중간생성물 O.v (60 mg, 2.44 mmol)의 THF (14 mL) 용액에 PPh₃ (706 mg, 1.1 eq.)및 물 (0.44 mL, 10 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 5시간 동안 50℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 에테르와 물 사이에 분할되었다. aq. 상은 진공에서 농축되고, DCM/MeOH 9:1으로 저작되고, 불용성 물질로부터 따라내어, 진공에서 농축되면, 베이지 색 고체로 된 표제 아민(0.42 g, 78% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 220.1 [M+H⁺].

제법 P : 6-[( R )-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:

P.i. tert -부틸-디메틸-[(R)-2- 옥시라닐 - 에톡시 ]- 시레인 및 (2S)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-부탄-1,2- 디올:

표제 중간생성물은 Kishi et al , Org . Lett . (2005), 7, 3997, (중간생성물 S2-3)의 것과 유사하게 (RS-tert-부틸-디메틸-(2-옥시라닐-에톡시)-시레인(J. Org. Chem. (2008), 73, 1093에 따라 준비됨)의 가수분해 역학 해리를 통하여 준비되었다. 두가지 화합물이 CC(Hept/EA 2:1)후에 분리되었다. 우선, 화합물: tert-부틸-디메틸-[(R)-2-옥시라닐-에톡시]-시레인 (무색 오일, 25.3 g, 48% 수율)을 용리시켰다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H). 둘 째, 화합물: (2S)-4-(tert-부틸-디메틸-시레닐옥시)-부탄-l,2-디올 (무색 오일, 24.9 g, 43% 수율)이 용리되었다

¹H NMR(CDCl₃)δ: 3.89 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (br. s, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

P. ii . 6-[(R)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (10.68 g, 59.3 mmol; 시판용) 및 tert-부틸-디메틸-[(R)]-2-옥시라닐-에톡시]-시레인(단계 P.i의 화합물이 우선 용리됨, 12.0 g, 59.3 mmol)의 9-1 EtOH/H₂O(320 mL) 용액은 80℃에서 2시간 동안 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔류 출발 아닐린은 Et₂O/MeOH을 첨가하고, 이어서 여과에 의해 제거될 수 있다. 생성물을 함유한 여과물은 감압하에 농축되어 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(18.8 g, 83% 수율)이 제공되고, 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

P. iii . 6-{(R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일}-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

중간생성물 P.ii (23.5 g, 49.1 mmol) 및 CDI (9.57 g, 1.2 eq.) 의 THF (250 mL) 용액은 50℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고, EA 와 물 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA에 의해 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 MgSO₄상에서 건조되고, 농축되었다. 잔유물은 CC(DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어 무색의 고체로 된 표제 중간생성물(8.4 g, 42% 수율)이 수득되었다. MS (ESI, m/z): 409.3 [M+H⁺].

P. iv . 6-[(R)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:

중간생성물 P.iii (8.4 g, 20.6 mmol)의 THF (50 mL) 용액은 0℃에서 TBAF (THF내에 1M 용액, 24.7 mL, 1.2 eq.)으로 처리되었다. 용액은 0℃에서 6시간 동안 교반되었다. 혼합물은 물과 EA사이에 분할되었고, aq. 상은 EA (3x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척되고, MgSO₄ 상에서 건조되고, 농축되었다. 잔유물은 Et₂O/EA으로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물(4.79 g, 79% 수율)이 수득되었다. MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H⁺].

P. v. 메탄술폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 P.iv (4.7 g, 16.0 mmol) 및 DIPEA (7.54 mL, 2.9 eq.)의 무수 DCM (80 mL) 용액은 0℃로 냉각되고, MsCl (1.50 mL, 1.2 eq.) 한방울씩 처리되었다. 생성된 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 물과 DCM가 첨가되었고, 상은 분리되었다. org. 층은 MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 회백색의 표제 중간생성물 (5.80 g, 98% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 373.4 [M+H⁺].

P. vi . 6-[(R)-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

중간생성물 P.v (3.5 g, 9.4 mmol) 및 NaI (4.23 g, 3 eq.)의 2-부타논(35 mL) 현탁액은 85℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 냉각 후, 혼합물은 에테르/EA (20 mL)로 희석되고, 10% Na₂S₂O₃ (60 mL)으로 처리되었다. 10분간 교반된 후, 상들이 분리되었고, aq. 층은 EA로 세척되었다. 복합된 org. 층들은 물 (2x)로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 Et₂O/EA로 저작되어 회백색의 표제 화합물(3.52 g, 93% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 405.0 [M+H⁺].

제법 Q : 6- [( S )-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:

Q.i. 톨루엔-4-술폰산(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 -부틸 에스테르:

(2S)-4-(tert-부틸-디메틸-시레닐옥시)-부탄-l,2-디올 (23.9 g, 108 mmol; 제법 P, 단계 P.i의 제 2 용리 화합물) 및 DMAP (2.65 g, 0.2 eq.)의 DCM (80 mL) 용액(0℃로 냉각됨)에 TEA (43.8 mL, 2.9 eq.) 및 TsCl (20.7 g, 1.1 eq.)의 DCM (15 mL) 용액이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반된 후, NaHCO₃ 에 붇고, DCM으로 추출되었다. 유기 층은 MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept/EA 2:1)에 의해 정제되어, 무색 오일로 된 표제 중간생성물(31.3 g, 77% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ: 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

Q. ii . (2S)- tert -부틸-디메틸-(2- 옥시라닐 - 에톡시 )- 시레인 :

중간생성물 Q.i (31.1 g, 83.1 mmol)의 THF (350 mL) 용액에 2M NaOH (35 mL)이 첨가되었고, 혼합물은 실온에서 3시간 동안 활발하게 교반되었다. 그 다음 혼합물은 1M NaOH (200 mL)에서 취하여, TBME (2x)로 추출되었다. 복합된 유기 층들은 물과 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 생성된 오일은 Kugelrohr-증류에 의해 정제되어, 무색 오일로된 표제 중간생성물 (14.7 g, 87% 수율)이 제공되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H).

Q. iii . 6-[(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조[l, 4]티아진 -3-온:

6-아미노-4H-벤조[l,4]티아진-3-온 (8.0 g, 44.5 mmol; 시판용) 및 중간생성물 Q.ii (9.0 g, 1 eq.)의 9-1 EtOH/H₂O (250 mL) 용액은 2일간 80℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 남아있는 출발 아닐린은 Et₂C/MeOH을 첨가한 후, 여과에 의해 제거될 수 있다. 생성물을 포함하는 여과물은 감압하에서 농축되어, 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(14.58 g, 86% 수율)이 제공되고, 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, m/z): 383.2 [M+H⁺].

Q. iv . 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일}-4H- 벤조 [l, 4] 티아진-3-온:

중간생성물 Q.iii (14.5 g, 37.9 mmol) 및 CDI (8.6O g, 1.4 eq.)의 THF (18O mL) 용액은 하룻밤동안 50℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고, EA와 물 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 MgSO₄상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 무색 고체로 된 표제 중간생성물(5.56 g, 36% 수율)이 제공되었다. MS (ESI, m/z):

409.3 [M+H⁺].

Q.v. 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:

중간생성물 Q.iv (5.5O g, 13.6 mmol)의 THF (3O mL) 용액은 0℃에서 TBAF (THF 내 1M 용액, 16.3 mL, 1.2 eq.)으로 처리되었다. 용액은 6시간 동안 0℃에서 교반되었다. 혼합물은 물과 EA 사이에 분할되었고, aq. 상은 EA (3x)으로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물 (3x)과 소금물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 Et₂O/EA으로 저작되어, 회백색 고체로된 표제 중간생성물(3.08 g, 77% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 295.5 [M+H⁺].

Q. vi . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

중간생성물 Q.v (3.O g, 10.2 mmol) 및 DIPEA (4.8 mL, 2.9 eq.)의 무수 DCM (50 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, MsCl (0.96 mL, 1.2 eq.)으로 한방울씩 처리하였다. 생성된 혼합물은 1시간 동안 0℃에서 교반되었고, DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. org. 층은 MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 에테르로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물(3.64 g, 96% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, mix): 373.4 [M+H⁺].

Q. vii . 6-[(S)-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

중간생성물 Q.vi (2.5 g, 6.7 mmol) 및 NaI (3.02 g, 3 eq.)의 2-부타논(25 mL) 현탁액은 하룻밤동안 85℃에서 가열되었다. 냉각후, 혼합물은 에테르/EA (20 mL)로 희석되고, 10% Na₂S₂O₃ (60 mL)로 처리되었다. 10분 교반후, 상들이 분리되었고, aq. 층은 EA로 세척되었다. 복합된 org. 층들은 물 (2x)로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 Et₂O/EA으로 저작하여, 약간의 오렌지색을 띈 고체로 된 표제 화합물(2.11g, 78% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 405.1 [M+H⁺].

제법 R: 메탄술폰산 2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

Ri . 6-[(R)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조[l,4]옥사진 -3-온:

6-아미노-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 (commercial; 6.49 g, 39.5 mmol) 및tert-부틸-디메틸-[(R)-2-옥시라닐-에톡시]-시레인 (제법 P의 단계 Pi의 제 1 용리 화합물; 8.O g, 39.5 mmol)의 EtOH/H₂O 9-1 (24O mL) 용액은 2일간 80℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 남아있는 출발 아닐린은 Et₂O/MeOH을 첨가한 후, 여과시키면 제거될 수 있다. 산물이 포함된 여과물은 감압하에서 농축되고, 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되면, 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(5.82 g, 40% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 367.3 [M+H⁺].

R. ii . 6-{(R)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일}-4H- 벤조 [l,4] 옥사진-3-온:

중간생성물 Ri (5.8 g, 15.8 mmol) 및 CDI (3.07 g, 1.2 eq.)의 THF (50 mL) 용액은 하룻밤동안 50℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고, EA와 물 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 MgSO₄상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 Et₂O/EA/MeOH으로 저작되어, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물(2.7 g, 43% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 393.5 [M+H⁺].

R. iii . 6-[(R)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조 [ 1,4] 옥사진-3-온:

중간생성물 R.ii (2.70 g, 6.88 mmol)의 THF (15 mL) 용액은 0℃에서 TBAF (THF내 1M 용액, 8.3 mL, 1.2 eq.)으로 처리되었다. 용액은 2시간 동안 0℃에서 교반되었다. 혼합물은 물과 EA 사이에 분할되었고, aq. 상은 EA (3x)으로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물과 소금물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 Et₂O/MeOH으로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 화합물(1.25 g, 65% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 279.5 [M+H⁺].

R. iv . 메탄술폰산 2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3, 4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일] -에틸 에스테르:

중간생성물 R.iii (2.1 g, 7.55 mmol) 및 DIPEA (3.57 mL, 2.9 eq.)의 무수 DCM (40 mL) 용액은 0℃로 냉각되고, MsCl (0.71 mL, 1.2 eq.) 한 방울씩 처리되었다. 생성된 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. org. 층은 MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 MeOH으로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물(1.16 g, 43% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 357.2 [M+H⁺].

제법 S: 메탄술폰산 2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조 [1,4] 옥사진-6-일)- 옥사조리딘 -5-일]-에틸 에스테르:

S.i. 6-[(S)-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-2- 하이드록시 - 부틸아미노 ]- 4H- 벤조 [l,4] 옥사진-3-온:

6-아미노-4H-벤조[l,4]옥사진-3-온 (5.03 g, 30.6 mmol; 시판용) 및 중간생성물 Q.ii (6.2 g, 1 eq.)의 EtOH/H₂O 9-1 (180 mL) 용액은 2일간 80℃에서 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 남아있는 출발 아닐린은 Et₂O/MeOH을 첨가하고, 여과시키면 제거될 수 있다. 산물이 포함된 여과물은 감압하에서 농축되어, 갈색 오일로 된 표제 중간생성물(9.45 g, 84% 수율)이 제공되며, 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, mix): 161.2 [M+H⁺].

S. ii . 6-{(S)-5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일}-4H- 벤조 [l, 4] 옥사진-3-온:

중간생성물 S.i (9.4 g, 25.6 mmol) 및 CDI (4.99 g, 1.2 eq.)의 THF (10O mL) 용액은 50℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고, EA와 물 사이에 분할되었다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출되었고, 복합된 org. 층들은 0.5M HCl (2x) 및 물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 저작되었고, 고체는 여과로 걸러내었고(주로 출발 물질 및 불순물), 여과물은 농축되었다. 생성 고체는 1회 이상 저작되었고, 고체는 걸러내었고(주로 출발물질 및 불순물), 여과물은 농축되었다. 잔유물은 CC (DCM/MeOH/NH₄OH 1000:50:4)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 된 표제 중간생성물(2.40 g, 24% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, mix): 393.4 [M+H⁺].

S. iii . 6-[(S)-5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조 [ 1,4] 옥사진-3-온:

중간생성물 S.ii (2.4O g, 6.11 mmol)의 THF (12 mL) 용액은 0℃에서 TBAF (THF내에 1M 용액, 7.33 mL, 1.2 eq.)으로 처리되었다. 용액은 6시간 동안 0℃에서 교반되었다. 혼합물은 물과 EA 사이에 분할되었고, aq. 상은 EA (3x)로 추출되었다. 복합된 org. 층들은 물 (3x)과 소금물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 Et₂O/EA으로 저작되어, 회백색 고체로 된 표제 중간생성물 (0.82 g, 48% 수율)이 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 279.5 [M+H⁺].

S. iv . 메탄술폰산 2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3, 4- 디하이드로 -2H- 벤조 [l,4] 옥사진-6-일)- 옥사조리딘 -5-일] -에틸 에스테르:

중간생성물 S.iii (0.82 g, 2.95 mmol) 및 DIPEA (1.4 mL, 2.9 eq.)의 무수 DCM (15 mL) 용액은 0℃로 냉각되었고, MsCl (0.28 mL, 1.2 eq.)으로 한방울씩 처리되었다. 생성된 혼합물은 0℃에서 한시간 동안 교반되었다. 물과 DCM이 첨가되었고, 상들이 분리되었다. org. 층은 MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔유물은 MeOH으로 저작되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(0.61 g, 58% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 357.3 [M+H⁺].

제법 T: rac - 메탄술폰산 4-옥소-l,2- 디하이드로 -4 H - 피롤로[3,2,l- ij ]퀴노린 -2- 일메틸 에스테르:

T. i. rac -3-(2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-프로판-1,2- 디올:

트리플루오르-메탄술폰산 2-메톡시-퀴노린-8-일 에스테르 (3.07 g, 10 mmol, WO 2006/021448에 따라 준비됨), 알릴트리부틸스타난(3.8 mL, 1.25 eq.), Pd(PPh₃)₄ (0.29 g, 0.025 eq.) 및 LiCl (1.6 g, 3.75 eq.)의 DMF (20 mL) 혼합물은 100℃에서 3시간 동안 교반되었다. 실온으로 냉각된 후, 혼합물을 물에 붇고, EA로 추출시켰다. aq. 층은 EA로 1회 이상 추출된 후, 복합된 org. 층들은 물 및 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔유물은 CC (Hept/EA 9:1)에 의해 정제되어, 스타난 잔유물이 포함된 8-알릴-2-메톡시-퀴노린이 제공되었다. 이와 같이 정제안된 오일은 AD-믹스 β를 이용한 일반 방법 F에 따라 디하이드록실화된 후, CC (Ηept/EA 2:1, 1 :1, EA)에 의해 정제되면, 무색 고체로 제공된다(2.04 g, 87% 수율).

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.10 (s, 3H); 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.09 (s, 1H).

T. ii . rac -l-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-3-(2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-프로판-2-올:

중간생성물 Ti (20.3 g; 8.70 mmol)을 출발물질로 하고, 일반 방법 G가 이용되어, 무색 오일의 표제 화합물(2.87 g; 95% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.37 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

T. iii . rac - 메탄술폰산 l-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시메틸 )-2-(2- 메톡시 - 퀴노린 -8-일)-에틸 에스테르:

중간생성물 T.ii (2.80 g, 8.03 mmol)을 출발물질로 하고, 일반 방법 C가 이용되어, 황색 오일로 된 표제 화합물(3.0 g; 88% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.82 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

T. iv . rac -2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -4-온:

중간생성물 T.iii (3.0 g; 7.05 mmol)의 DCE (40 mL) 용액은 85℃에서 하룻밤동안 가열되었다. 용매는 감압하에서 제거되고, 정제안된 물질은 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.

MS (ESI, mix): 316.1 [M+H⁺].

T. v. rac -2- 하이드록시메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

중간생성물 T.iv (2.21 g; 7 mmol)을 출발물질로 하고, 일반 방법 E가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물이 수득되었고(1.4O g; 순도: 약 70%; NBu4 염이 불순물로 포함됨), 다음 단계에서 추가 정제없이 이용되었다.

MS (ESI, mix): 202.3 [M+H⁺].

T. vi . rac - 메탄술폰산 4-옥소-l,2- 디하이드로 -4H- 피롤로 [3,2,l- ij ] 퀴노린 -2- 일메틸 에스테르:

중간생성물 T.v (1.40 g, 7 mmol)을 출발물질로 하고, 일반 방법 C가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(1.3 g; 95% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 280.4 [M+H⁺].

제법 U: 6-[( R )-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4 H - 벤조 [1,4] 티아진 -3-온:

U.i. 6-[(R)-5-(2- 아지도 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[1,4]티아진 -3-온:

제법 A, 단계 A.xi와 유사하게, 제법 P (2.5 g; 6.71 mmol)의 화합물은 NaN₃와 반응되어, 베이지색 고체(1.9 g; 89% 수율)가 제공되었다.

MS (ESI, m/z): 320.2 [M+Η+].

U. ii . 6-[(R)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4H- 벤조[l,4]티아진 -3-온:

중간생성물 U.i (1.8 g; 5.63 mmol)의 MeOH/THF (7O mL, 1:2) 용액은 2시간 동안 10% Pd/C 상에서 수소첨가되었다. 촉매는 여과로 걸러내고, 여과물은 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 에테르내에서 교반되어, 무색 고체(1.4O g; 85% 수율)가 제공되었다. MS (ESI, m/z): 294.4 [M+H⁺].

제법 V: rac -2- 아미노메틸 -l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -4-온:

V. i. rac -2- 아지도메틸 -l, 2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -4-온:

제법 A, 단계 A.xi와 유사하게, 중간생성물 T.vi (1.2 g; 4.29 mmol)의 DMF 용액은 NaN₃와 반응되어, 황색 오일(900 mg; 93% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 227.4 [M+H⁺].

V. ii . rac -2- 아미노메틸 -1,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

제법 A, 단계 A.xii와 유사하게, 중간생성물 Vi (850 mg; 3.75 mmol)은 PPh₃/H₂O와 반응되어, 황색 오일(260 mg; 35% 수율)이 수득되었다. MS (ESI, m/z): 201.4 [M+H⁺]

제법 W: 6-[( R )-5-(2-요오드-에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4 H - 벤조[l,4]옥사진 -3-온:

제법 H, 단계 H.v와 유사하게, 제법 R (1.16 g; 3.25 mmol)의 화합물은 NaI와 반응되어, 회백색 고체(0.91 g; 72% 수율)가 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 389.0 [M+Η+]

제법 X: ( S )-5- 아미노메틸 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3- de ]퀴노옥사린 -3-온:

X. i. 8-알릴-2- 메톡시 - 퀴노옥사린:

8-(브롬메틸)-2-메톡시-퀴노옥사린 (8.0 g; WO 2008/078305에 따라 준비됨) 및 K₂CO₃ (8.74 g)의 디옥산(154 mL) 및 물 (2O mL) 현탁액은 20분간 N₂를 버블링시켜 탈기되고, Pd(dppf)Cl₂.DCM 복합물(1:1) (521 mg) 및 비밀보론 무수 피리딘 복합물(5.12 g)로 처리되었다. 반응물은 2일간 110℃에서 추가 교반되었고, 물과 에테르 사이에 분할되었다. org. 상은 물과 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었고, CC (Hex/EA 9:1 to 4:1)에 의해 정제되면, 황색 액체(4.70 g, 74% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.47 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.93 (d, J = 6.7 Hz, 2H).

X. ii . (R)-3-(3- 메톡시 - 퀴노옥사린 -5-일)-프로판-l,2- 디올 :

중간생성물 X.i. (4.7 g)은 일반 방법 F에 따라 AD-믹스 β를 이용하여 디하이드록실화되었다. 원하는 디올은 CC (EA, EA/MeOH 9:1)후에 무색 오일형태(5 g, 91% 수율)로 분리되었다.

¹H NMR(CDCl₃)δ: 8.50 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.35 (m, 2H).

X. iii . (R)-l-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-3-(3- 메톡시 - 퀴노옥사린 -5-일)-프로판-2-올:

중간생성물 X.ii (5.0 g)을 출발물질로 하고, 일반 방법 G가 이용되어, 표제 화합물은 CC (Hept/EA 1:1) 정제후에 무색 고체(6.10 g; 82% 수율)로 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.49 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

X. iv . (S)-5-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[1, 2,3-de]퀴노옥사린 -3-온:

중간생성물 X.iii (6.0 g)을 출발물질로 하고, 메실레이트 형성을 위한 일반 방법 C가 이용되고, 고리화반응을 완성하기 위하여 반응 혼합물을 80℃에서 3일간 가열 하면, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(4.80 g; 88% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.23 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 0.61 (m, 9H), -0.03 (s, 3H), -0.18 (s, 3H).

X. v. (S)-5- 하이드록시메틸 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3-de]퀴노옥사린 -3-온:

중간생성물 X.iv (4.80 g)을 출발물질로 하고, 일반 방법 E가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(2.60 g; 85% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.29 (m, 1H).

X. vi . 메탄술폰산 (S)-3-옥소-5,6- 디하이드로 -3H- 피롤로[1,2,3-de]퀴노옥사린 -5- 일메틸 에스테르:

중간생성물 X.v (2.60 g)을 출발물질로 하고, 일반 방법 C가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(3.0 g; 83% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.92 (s, 3H).

X. vii . (S)-5- 아지도메틸 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3-de]퀴노옥사린 -3-온:

제법 A, 단계 A.xi와 유사하게, 중간생성물 X.vi (3.0 g)의 DMF 용액은 NaN₃와 반응되어, 베이지색 고체(1.90 g; 78% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.34 (m, 1H).

X. viii . (S)-5- 아미노메틸 -5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3-de]퀴노옥사린 -3-온:

제법 A, 단게 A.xii와 유사하게, 중간생성물 X. vii (1.4O g)은 PPh₃/H₂O와 반응되어, 갈색 포말(1.40 g; 83% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, mix): 202.3 [M+H⁺].

제법 Y: rac - 메탄술폰산 2-{3-[4-(4- 메톡시 -벤질)-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2-6][l,4]옥사진 -6-일]-2-옥소- 옥사조리딘 -5-일}-에틸 에스테르:

Y. i. 6-브롬-4-(4- 메톡시 -벤질)-4H-피리도[3,2-b][1,4] 옥사진-3-온:

6-브롬-2H-피리도[3,2-b]-l,4-옥사진-3(4H)-온(2.O g; WO 01/30782에 따라 준비됨)의 DMF (40 mL) 현탁액은 염화 4-메톡시벤질(1.18 mL) 및 CS₂CO₃ (8.5 g)으로 처리되었고, 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 용매은 감압하에서 기화되었고, 잔유물은 EA와 물 사이에서 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 Hept으로 저작되어, 베이지색 고체(2.8 g, 92% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

Y. ii . rac -l- 아지도 -4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-부탄-2-올:

2-[2-[[(tert-부틸)디메틸실일]옥시]에틸]-옥시란(5.0g; WO2007/144423에 의해 준비함)의 MeOH(15O mL) 용액은 NaN₃(3.95 g)와 NH₄Cl(2.37 g)으로 처리되었다. 반응 혼합물은 80℃에서 하룻밤동안 추가 교반되었다. 용매는 감압하에서 기화되었고, 잔유물은 EA와 물 사이에서 분할되었다. org 층은 소금물로 세척되었고, Na₂SO₄ 상에서 건조되고, 감압하에서 기화되어, 황색 오일(4.9 g, 81% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 4.01 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

Y. ii . rac -l-아미노-4-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-부탄-2-올:

중간생성물 Y.ii (4.85 g)의 THF (100 mL) 용액은 3시간 동안 10% Pd/C (1.0 g)상에서 수소 첨가되었다. 결정을 여과로 걸러내고, 여과물은 감압하에서 기화되어, 황색 오일(4.1 g, 94.5% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 219.8 [M+H⁺].

Y. iv . rac -5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]- 옥사조리딘 -2-온:

중간생성물 Y.iii (4.0 g)을 출발물질로 하고, 일반 방법 D가 이용되어, 밝은 황색 오일로 된 표제 화합물(3.3 g; 73.8% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 5.22 (br., 1H), 4.80 (m, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.33 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 0.89 (m, 9H), 0.07 (m, 6H).

Y. v. rac -6-{5-[2-( tert -부틸-디메틸- 시레닐옥시 )-에틸]-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일}-4-(4- 메톡시 -벤질)-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 Y.iv (1.97 g) 및 Yi (2.8 g), CuI (305 mg) 그리고 K₂CO₃ (2.2 g)은 밑둥근 플라스크에 두고, 플라스크에 아르곤을 흘러보냈다. Trans-1,2-디아미노시클로헥산(1.2 mL) 및 디옥산(6O mL)이 혼합물에 첨가되었고, 반응 플라스크에 다시 아르곤을 흘러보냈다. 반응 혼합물은 2일간 100℃에서 교반되었고, EA와 물사이에 분할되었다. org. 층은 소금물로 세척되었고, MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 CC(DCM/MeOH 19:1)에 의해 정제되고, Hept로부터 결정화후에, 무색 고체(1.7 g, 41% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

Y. vi . rac -6-[5-(2- 하이드록시 -에틸)-2-옥소- 옥사조리딘 -3-일]-4-(4- 메톡시 -벤질)-4H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -3-온:

중간생성물 Y.v (1.7 g)을 출발물질로 하고, 일반 방법 E가 이용되어, CC (EA, 그 다음 EA/MeOH 9:1)에 의해 정제된 후, 황색 오일로 된 표제 화합물(1.4 g; 100% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 400.0 [M+H⁺].

Y. vii . rac - 메탄술폰산 2-{3-[4-(4- 메톡시 -벤질)-3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -6-일]-2-옥소- 옥사조리딘 -5-일}-에틸 에스테르:

중간생성물 Y.vi (1.32 g)을 출발물질로 하고, 일반 방법 C가 이용되어, 무색 포말로 된 표제 화합물(1.3 g; 82.5% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 477.8 [1H].

실시예 ;

실시예 1: 2-( RS )-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a,7- 디아자 - 페나렌 -4-온:

제법 F (0.065 g, 0.3 mmol)의 화합물과 제법 H(0.117 g, 0.3 mmol)의 화합물로부터 출발하여, 일반 방법 B에 따라 준비된 표제화합물은 에테르/MeOH로부터 결정화된 후, 황색을 띈 고체(0.025 g, 17% 수율)로 분리되었다.

MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H⁺].

실시예 2: 2-( RS )-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일 메 틸]-아미노}- 메틸 )-2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a,7- 디아자 - 페나렌 -4-온:

제법 F (0.065 g, 0.3 mmol)의 화합물과 제법 I (0.103 g, 0.3 mmol)의 화합물로부터 출발하여, 일반 방법 B에 따라 준비된 표제 화합물은 에테르/MeOH로부터 결정화된 후 무색 고체(0.03 g, 21% 수율)로 분리되었다.

¹H NMR (d6-DMSO) δ: 10.68 (m, 1Η), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (m, 3H), 4.52 (m, 4H), 4.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.96 (m, 4H). MS (ESI, m/z): 464.4 [1H].

실시예 3: (6 RS )-8-플루오르-6-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-6,7- 디하이드로 - 5H-피리도[3,2,1- ij ] 퀴노린 -3-온:

제법 G의 화합물과 제법 H의 화합물로부터 출발하여, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(27 mg, 20% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1Η), 7.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.10 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 495.1 [1H].

실시예 4: (6 RS -8-플루오르-6-({[ R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - l H - 벤조Il ,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-6,7- 디하이드로 -5 H - 피리도[3,2,l- ij ]퀴노린 - 3-온:

제법 G의 화합물과 제법 I의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(18 mg, 13% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 9.86, 9.56 (2 s, 1Η), 7.64 (m, 1Η), 7.41 (m, 2Η), 6.93 (m, 3H), 6.71 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 479.1 [1H].

실시예 5: (6 RS )-6-({[( R )-3-(2,3- 디하이드로 - 벤조[l,4]디옥신 -6-일)-2-옥소- 옥사조리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-8-플루오르-6,7- 디하이드로 -5 H - 피리도[3,2,l-ij]퀴노린 -3-온:

제법 G의 화합물과 제법 J의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 포말로 된 표제 화합물(3 mg, 37% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.99 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.18 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 466.2 [1H].

실시예 6: ( R )-9-플루오르-2-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)-옥사조리딘-5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 - 4-온:

제법 A의 화합물과 제법 H의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 포말로 된 표제 화합물(50 mg, 28% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.26 (s, 1Η), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 1.63 (s, 1H).

MS (ESI, m/z): 481.3 [1H].

실시예 7: (6 RS )-8-플루오르-6-{2-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조 [1,4] 티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }-6,7- 디하이드로 -5 H -피리도 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -3-온:

제법 E의 화합물과 제법 K의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 옅은 황색 고체로 된 표제 화합물(6 mg, 10% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H⁺].

실시예 8: ( R )-9-플루오르-2-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)-옥사조리딘-5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -4-온:

제법 A의 화합물과 제법 I의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(43 mg, 25% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 465.3 [M+H⁺].

실시예 9 : ( RS )-9-플루오르-2-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l-ij]퀴노린 -4-온:

제법 B의 화합물과 제법 H의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(84 mg, 48% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 481.2 [M+H₊].

실시예 10: ( R )-9-플루오르-2-({2-[( RS )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

제법 A의 화합물과 제법 K의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 옅은 황색 고체로 된 표제 화합물(32 mg, 24% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.12 (s, 1Η), 7.67 (m, 1Η), 7.38 (m, 2Η), 7.27 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.60 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 495.2 [1H].

실시예 11: ( RS )-2-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일메틸]-아미노}- 메틸 )-2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -4-온:

제법 C의 화합물과 제법 H의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 옅은 황색 고체로 된 표제 화합물(41 mg, 29% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 479.1 [M+H⁺].

실시예 12: ( RS )-9-플루오르-2-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-2,3- 디하이드로 -l-옥사-3a- 아자 - 페나렌 -4-온:

제법 D의 화합물과 제법 H의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 옅은 황색 고체로 된 표제 화합물(32 mg, 21% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 497.1 [M+H⁺].

실시예 13: ( RS )-3-플루오르-5-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-5,6- 디하이드로 -4 H -l,6a- 디아자 - 페나렌 -7-온:

제법 L의 화합물과 제법 H의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 옅은 황색 고체로 된 표제 화합물(56 mg, 37% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 9.15 (s, 0.5Η), 8.95 (s, 0.5H), 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 23.4, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.95-2.50 (m, 3H), 2.20 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 496.3 [1H].

실시예 14: ( RS )-3-플루오르-5-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-5,6- 디하이드로 -4 H -l,6α- 디아자 - 페나렌 -7-온:

제법 L의 화합물과 제법 I의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(27 mg, 19% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.69 (s, 1Η), 8.46 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.20 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 480.4 [1H].

실시예 15: ( RS )-3-플루오르-5-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- de ][l,5]나프티리딘 -7-온:

제법 O의 화합물과 제법 P의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(110 mg, 24% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR(DMSO-d6) δ: 10.59 (s, 1 H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.15 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 496.2 [1H].

실시예 16: ( S )-9-플루오르-2-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)-옥사조리딘-5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- ij ]퀴노린 -4-온:

제법 N의 화합물과 제법 I의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(67 mg, 39% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 465.3 [M+H⁺].

실시예 17: ( S )-9-플루오르-2-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

제법 N의 화합물과 제법 P의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(67 mg, 45% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H⁺].

실시예 18: ( R )-9-플루오르-2-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

제법 A의 화합물과 제법 P의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(24 mg, 18% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 495.2 [M+H⁺].

실시예 19: ( S )-9-플루오르-2-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,1- ij ] 퀴노린 -4-온:

제법 N의 화합물과 제법 Q의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(71 mg, 48% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 8.01 (m, 1Η), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.01 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 495.1 [1H].

실시예 20: ( R )-9-플루오르-2-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴노린 -4-온:

제법 A의 화합물과 제법 Q의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(75 mg, 55% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 495.3 [M+Η+].

실시예 21: ( RS )-9-플루오르-2-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴노린 -4-온:

제법 B의 화합물과 제법 R의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(46 mg, 39% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (CDCl₃)δ: 7.67 (m, 1Η), 7.43 (m, 2Η), 6.91 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 5.9, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.89 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 479.2 [1H].

실시예 22: ( RS )-9-플루오르-2-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 - 2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴노린 -4-온:

제법 B의 화합물과 제법 S의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 무색 고체로 된 표제 화합물(31 mg, 26% 수율)이 수득되었다.

실시예 23: ( RS )-9-플루오르-2-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[1,4]옥사진 -6- 일 )- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-1,2,5,6- 테트라하이드로 - 피롤로[3,2,1- ij ]퀴노린 -4-온:

실시예 21 (30 mg, 0.063 mmol)의 화합물의 MeOH (4 mL) 및 AcOH (1 mL) 용액은 50℃에서 하룻밤동안 10% Pd/C (14 mg)상에서 수소첨가되었다. 결정은 걸러내어, MeOΗ/DCM으로 세척되고, 농축되어, 회백색 고체로 된 표제 화합물(20 mg, 66% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 481.3 [M+H⁺].

실시예 24: ( RS )-5-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- de ][l,5]나프티리딘 -7-온:

제법 M의 화합물과 제법 P의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 갈색 수지로 된 표제 화합물(6 mg, 11% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 478.0 [M+H⁺].

실시예 25: ( RS )5-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-4,5- 디하이드로 - 피롤로 [3,2,l- de ] [l,5] 나프티리딘 -7-온:

제법 M의 화합물과 제법 S의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 갈색 오일로 된 표제 화합물(10 mg, 19% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 462.0 [M+H⁺].

실시예 26: ( RS )-2-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- ij ]퀴노린 -4-온:

제법 T의 화합물과 제법 U의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(55 mg, 32% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 476.9 [M+H⁺].

실시예 27: ( RS )-2-({2-[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- ij ]퀴노린 -4-온:

제법 V의 화합물과 제법 W의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(41 mg, 24% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 461.0 [M+H⁺].

실시예 28: ( RS )-2-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일메틸]-아미노}- 메틸 )-l,2- 디하이드로 - 피롤로[3,2,l- ij ]퀴노린 -4-온:

제법 V의 화합물과 제법 H의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(42 mg, 24% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 463.0 [M+H⁺].

실시예 29: ( S )-5-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 벤조[l,4]티아진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3- de ]퀴노옥사린 -3-온:

제법 X의 화합물, 중간생성물 Q.vi을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(60 mg, 25% 수율)이 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 10.53 (s, 1Η), 8.12 (s, 1Η), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 478.2 [1H].

실시예 30: ( S )-5-({[( R )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[l,4]티아진 -6-일) 옥사조리딘 -5-일 메 틸]-아미노}- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3- de ]퀴노옥사린 - 3-온:

제법 X의 화합물과 제법 H의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 베이지색 고체로 된 표제 화합물(80 mg, 34% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H⁺].

실시예 31: ( RS )--5-({2-[( S )-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2 H - 피리도[3,2-6][l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3- de ]퀴노옥사린 -3-온:

31.i. ( RS )-5-[(S)-(2-{3-[4-(4- 메톡시 -벤질)-3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][1,4]옥사진 -6-일]-2-옥소- 옥사조리딘 -5-일}- 에틸아미노 )- 메틸 ]-5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3-de]퀴노옥사린 -3-온:

제법 X의 화합물과 제법 Y의 화합물을 출발물질로 하고, 일반 방법 B가 이용되어, 갈색 오일로 된 표제 화합물(250 mg, 47% 수율)이 수득되었다.

MS (ESI, m/z): 583.2 [M+H⁺].

31. ii .( RS )-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4- 디하이드로 -2H- 피리도[3,2-b][l,4]옥사진 -6-일)- 옥사조리딘 -5-일]- 에틸아미노 }- 메틸 )-5,6- 디하이드로 - 피롤로[l,2,3-de]퀴노옥사린 -3-온:

중간생성물 31.i (250 mg)의 TFA 용액은 2일간 90℃에서 밀봉된 플라스크내에서 교반되었다. 용매는 감압하에 제거되었고, 잔유물은 DCM 및 aq. NH₄OH에서 취하였다. org. 층은 물, 소금물로 세척되고, MgSO₄상에서 건조되었고, 감압하에서 기화되었다. 잔유물은 CC (1% NH₄OH를 함유하는 EA/MeOH 9:1)에 의해 정제되고, 에테르/EA로부터 결정화되어, 베이지색 고체(100 mg; 50% 수율)가 수득되었다.

¹H NMR (DMSO d6) δ: 11.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (ESI, mix): 463.2 [M+H⁺].

본 발명의 화합물의 제약학적 성질

In vitro 분석

실험 방법들:

최소 저해 농도(MICs, mg/1)는 " Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically ", Approved standard , 7 th ed ., Clinical and Laboratory Standards Institute ( CLSI ) Document M7 -A7, Wayne , PA , USA , 2006.의 설명에 따라 마이크로 희석 방법에 의해 양이온 조정된 Mueller-Hinton 브로스에서 측정되었다.

결과:

모든 실시예 화합물들은 몇 가지 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대해 테스트되었다.

전형적인 항균 테스트 결과는 하기 표에 제시된다(MIC, mg/1).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
<화학식 I>

상기 식에서,
n은 0 또는 1이고,
R¹은 H 또는 F이고,
U는 CH₂를 나타내거나, n이 1인 경우에는 U가 O 또는 NH를 나타낼 수 있고,
"--- "는 결합이거나 존재하지 않고,
"---"이 결합인 경우에는 V는 CH 또는 N을 나타내며, "---"가 존재하지 않는 경우에는 V는 CH₂ 또는 NH를 나타내고,
W는 CH 또는 N을 나타내고,
A는 -(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-이고, 이때 p는 1이고, q는 1 또는 2이거나, 또는 U가 CH₂를 나타내고 n이 1인 경우에는 p가 0일 수 있고 이 경우에는 q는 2이고,
G는 하기에서 제시된 G¹ 및 G²기 중 하나를 나타낸다:

이때,
Z는 N 또는 CH를 나타내고, Q는 O 또는 S를 나타내고,
Z⁰, Z¹ 및 Z²는 각각 CH를 나타내거나, 또는
Z⁰ 및 Z¹는 각각 CH를 나타내고, Z²는 N을 나타내거나, 또는
Z⁰는 CH를 나타내고, Z¹는 N을 나타내고, Z²는 CH 또는 N을 나타내거나, 또는
Z⁰는 N을 나타내고, Z¹및 Z²는 각각 CH를 나타낸다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 I_P1의 화합물인 화합물 또는 이의 염:
<화학식 I_P1>

상기 식에서,
n은 0 또는 1이고,
R¹은 H 또는 F를 나타내고,
U는 CH₂를 나타내거나, n이 1인 경우에는 U가 O를 나타낼 수 있고,
W는 CH 또는 N을 나타내고,
A는 -(CH₂)_p-NH-(CH₂)_q-이고, 이때 p는 1이고, q는 1 또는 2이거나, 또는 U가 CH₂를 나타내고 n이 1인 경우에는 p가 0일 수 있고 이 경우에는 q는 2이고,
G는 하기에서 제시된 G¹ 및 G^2'기 중 하나를 나타낸다:

이때,
Z, Z¹ 및 Z²는 각각 N 또는 CH를 나타내고, Q는 O 또는 S를 나타낸다.
제1항 또는 제2항에 있어서, W가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, W가 N를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 F를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, U가 O를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, U가 CH₂를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, G가 G¹기를 나타내고, Z가 CH를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서, G가 G²기를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
제1항에 있어서,
- 2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온,
- 2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a,7-디아자-페나렌-4-온,
- 8-플루오로-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴노린-3-온,
- 8-플루오로-6-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴노린-3-온,
- 6-({[(R)-3-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-2-옥소-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-8-플루오로-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴노린-3-온,
- (R)-9-플루오로-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 8-플루오로-6-{2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-6,7-디하이드로-5H-피리도[3,2,1-ij]퀴노린-3-온,
- (R)-9-플루오로-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 9-플루오로-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- (R)-9-플루오로-2-({2-[2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a-아자-페나렌-4-온,
- 9-플루오로-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-2,3-디하이드로-1-옥사-3a-아자-페나렌-4-온,
- 3-플루오로-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-1,6a-디아자-페나렌-7-온,
- 3-플루오로-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-4H-1,6a-디아자-페나렌-7-온,
- 3-플루오로-5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온,
- (S)-9-플루오로-2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- (S)-9-플루오로-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- (R)-9-플루오로-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- (S)-9-플루오로-2-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- (R)-9-플루오로-2-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 9-플루오로-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 9-플루오로-2-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 9-플루오로-2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 5-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온,
- 5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-4,5-디하이드로-피롤로[3,2,1-de][1,5]나프티리딘-7-온,
- 2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 2-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- 2-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-1,2-디하이드로-피롤로[3,2,1-ij]퀴노린-4-온,
- (S)-5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴녹사린-3-온,
- (S)-5-({[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6일)옥사조리딘-5-일메틸]-아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴녹사린-3-온, 및
- 5-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2b][1,4]옥사진-6-일)-옥사조리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-5,6-디하이드로-피롤로[1,2,3-de]퀴녹사린-3-온
에서 선택된 화합물 또는 이의 염.
활성 물질로서의 제1항 또는 제2항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 수용가능한 염, 및 1종 이상의 치료요법적 비활성 부형제를 포함하는, 세균 감염 예방 또는 치료용 약학 조성물.
제2항에 있어서, G가 G^2'기를 나타내는 것인 화합물 또는 이의 염.
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