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TW200940551A - Azatricyclic antibiotic compounds - Google Patents

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Publication number
TW200940551A
TW200940551A TW098105338A TW98105338A TW200940551A TW 200940551 A TW200940551 A TW 200940551A TW 098105338 A TW098105338 A TW 098105338A TW 98105338 A TW98105338 A TW 98105338A TW 200940551 A TW200940551 A TW 200940551A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydro
compound
formula
benzo
sideoxy
Prior art date
Application number
TW098105338A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Hubschwerlen
Georg Rueedi
Jean-Philippe Surivet
Acklin Cornelia Zumbrunn
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of TW200940551A publication Critical patent/TW200940551A/zh

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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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Description

200940551 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎氮雜三環抗菌化合物、含有其之醫藥 抗細菌組合物及此等化合物用於製造用以治療感染（例如 細菌感染）之藥劑之用途。此等化合物為適用的抗微生物 • 劑，其可有效對抗各種人類及獸類病原體，尤其包括革蘭 * 氏陽性及革蘭氏陰性好氧細菌及厭氧細菌及分枝桿菌。 【先前技術】 ® 抗菌素之密集使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從 而產生基於遺傳之抗性機制。現代醫學及社會經濟學行為 因產生病原微生物之緩慢生長境況（例如在人造關節中）且 因支持長期宿主儲集（例如在免疫功能不全患者中）而使抗 性發展之問題加劇。 在醫院環境中，漸增數量之金黃色葡萄球菌 、肺炎鏈球菌（加印⑽似 φ 夕如_0則如）、腸球菌屬（五„ieroc〇cct^印户）及綠膿桿菌 (Psewt/o woww aerwghosa)菌株（主要感染源）變得具有多重 耐藥性且因此難以（甚至不可能）處理： ， _金黃色葡萄球菌對β·内醯胺、喹諾酮具抗性且目前甚至對 萬古黴素（vancomycin)具抗性； -肺炎鏈球菌變得對盤尼西林（penicillin)或喹諾酮抗菌素具 有抗性且甚至對新大環内酯具抗性； -腸球菌（五nieroccoccz·)具喹諾酮及萬古黴素抗性且p_内醯 胺抗菌素對此等菌株無效； 138207.doc 200940551 腸内菌科（五《ierokcien.aceoO具頭孢菌素（cephalosp〇rin)及 喹喏酮抗性； •綠膿桿菌（P. aerwgkoja)具β-内醯胺及喹喏酮抗性。 此外，多重耐藥性革蘭氏陰性菌株（諸如腸内菌科及綠 膿桿菌）之發生率正不斷增加且已在以當前所使用之抗菌 素治療期間所選擇之新出現的生物體（如不動桿菌屬 以?/?.))正成為醫院環境中之一個現實問題。 因此’對可克服多重耐藥性革蘭氏陰性桿菌（諸如鮑氏不 動桿菌（I 、產生ESBL之大腸桿菌（五.cw)及克 雷伯氏桿菌屬（尺/eWe/M species)及綠膿桿菌（Piyew而则如5 之新型抗細菌劑存在較高醫學需要 Infectious Diseases (2006), 42, 657-668) ° 此外’正逐漸認識到引起持續感染之微生物為如胃潰瘍 或心臟病之嚴重慢性疾病之病原體或輔因子。 氮雜三環抗菌化合物已描述於WO 2007/071936及WO 2007/122258(揭不 3-側氧基-1，2 -二氯-3//-2a，6 -二氮雜-乙稀 合萘-1-曱基衍生物）、WO 2007/081597(揭示4-侧氧基-1，2- 二氫-4//-吡咯并[3,2,1-(/]喹啉-1-甲基衍生物）、w〇 2007/115947(揭示 3 -側氧基-5,6 -二氫-3 //-e 比洛并[1，2，3 - de] 喹喏啉-6-甲基衍生物）及WO 2008/003690(特別揭示ι·(7·側 氧基- 5,6,9a，9b-四氫- 4i/，7i/- l，6a-二氮雜-丙稀合萘_5_基）_ 0底0定_4·基及1-(5-側氧基-2,3,7a，10b-四氫比咬并 [3,2,1 -(/·]啥琳-2-基）-〇底咬-4-基衍生物）中。此外，w〇
2008/116815、WO 2008/125594、WO 2008/120003、WO 138207.doc 200940551 2008/128953、WO 2008/128962及 WO 2009/000745揭示其 他氮雜三環抗菌化合物。 【發明内容】 申請人現已發現對應於下文所述之式I之氮雜三環抗菌 化合物的新家族。 下文呈現本發明之各種實施例。 i)本發明首先係關於式I化合物：
❹ I， 其中： η為0或1 ; " R1表示Η或F ; . U表示CH2，或若η為1，則表示Ο或ΝΗ ; "……"為鍵或不存在； 當"……"為鍵時，V表示CH或Ν，或當"——"不存在時，V 表示CH2或ΝΗ(且特別地，當"……"為鍵時，表示CH或當 "....."不存在時表示CH2); 138207.doc 200940551 W表示CH或N ; A為-(CH2)p-NH-(CH2)q_，其中…且咖或2，或若^表示 CHdn為1 ’則ρ亦可為〇iq則為2 ; G表示以下所示之基團G丨及G2中之一者，
其中： Z表示N或CH且Q表示〇或s ;且
N，或ZG表示CH，Z1表示>^且乙2表示CH或N，或ζ。表示^^且 Ζ1及Ζ2各自表示CH ; 且係關於式I化合物之鹽（尤其其醫藥學上可接受之鹽 式I化合物可含有一或多個立體中心或不對稱中心’諸 如一或多個不對稱碳原子。因此，式〗化合物可以立體異 構體或非對映異構體之混合物形式或較佳以純立體異構體 形式存在。可以熟習此項技術者已知之方式來分離立體異 構體或非對映異構體之混合物。 以下段落提供關於本發明之化合物的各種化學部分之定 義，且除非另外明確闡明之定義提供更廣或更窄之定義， 否則以下段落内容意欲一致地應用於整個說明書及申請專 利範圍中。 ❖單獨或組合使用之術語"烷基"係指含有一至四個碳原子 138207.doc -8 - 200940551 之飽和直鏈或支鏈烧基。烧基之代表性實例包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第 三丁基。術語"（q-Cx)烷基"（X為整數）係指含有1至\個碳 原子之直鍵或支鍵烧基。
❖單獨或組合使用之術語"烷氧基”係指含有一至四個碳原 子之飽和直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基之代表性實例包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁 氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。術語"（Ci_Cx)烷氧基" 係指含有1至X個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。 ❖術語"鹵素"係指氟、氣、溴或碘，較佳係指氟或氣。 在本文中，以波形線中斷之鍵展示所繪基團與分子其餘 部分之連接點。舉例而言，以下所繪基團
❹ 為3-側氧基义一工氫-况吡啶并匕二叫⑼嗟嗪冬基。 術每醫藥學上可接受之鹽"係指無毒、無機或有機酸及/ 或驗加成鹽。可參考"Saltseleeti〇nf〇rbasiedr〇 乂 P/mr/n. (1986)，33, 201-217。 此外一價基團A之群始終如下所示：左邊所示之部分 (亦即基團-(CH2V)連接至式！、Ιρι、^或hp〗之三環基且 右邊所示之部分（亦即基團_(CH2 v)連接至式！、h、&或 Icep丨之基團G。 此外’本文中所使用之術語"室溫"係指25。(：之溫度。 138207.doc 200940551 除非關於溫度使用，否則在本申請案中置於數值"X”前 之術6吾’約’’係指自X減去X之10%擴展至X加上X之10%的區 間’且較佳係指自X減去X之5%擴展至X加上X之5%的區 間。在溫度之特定情況下，在本申請案中置於溫度"Y”之 前的術語"約，'係指自溫度Y減去10°c擴展至Y加上lire之區 間’且較佳係指自γ減去5。(：擴展至Y加上5°c之區間。 ι〇因此，本發明尤其係關於如實施例丨）所定義且亦為式 Ιρι化合物之式I化合物：
其中： η為0或1 ; R1表示Η或F ; U表示CH2,或^為1，則表示0; w表示CH或N ; A為柳‘簡侧2 V，其中P為1且福！或2，或若u表示 CH2且n為1，則P亦可為〇且q則為2 ; 138207.doc 200940551 G表示以下所示之基團G1及G2,中之一者，
其中Z、Z1及Z2各自獨立地表示n或CH且Q表示Ο或S ;
且係關於式IP1化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 iii)詳言之，本發明係關於如實施例i)所定義且亦為式 Icep2化合物之式I化合物：
G
其中： η為0或1 ; R1·表示Η或F ; υ表示CH2，或若η為1，則表示〇 ; ....."為鍵或不存在； 當"一---，，為鍵時V表示CH，或當"-----"不存在時，表示 138207.doc 200940551 ch2 ； w表示CH或N ; A為（CH2)p-NH-(CH2)q_，其中p為i且q為i或2’或若1；表示 CH2且n為1，則P亦可為0且q則為2 ; G表示以下所示之基團G1，及G2”中之一者，
G2, G1 其中Q表示Ο或S ; 且係關於式ICEP2化合物之鹽（尤其其醫藥學上可接受之 鹽）。
iv)此外，本發明尤其係關於如實施例⑴所定義且 Icepi化合物之式IP1化合物：
138207.doc -12· 200940551 其中： η為0或1 ; R1表示Η或F ; U表示CH2或若11為1，則表示〇 ; W表示CH或Ν ; 或若U表示 八為-(CH2 VNH-(CH2V，其中Ρ為1且咖或2, CHdn為1 ’則p亦可為〇J_q則為2 ; φ G表示以下所示之基團G〗.及G2"中之一者，
0* 其中Q表示Ο或S ; 且係關於式1CE化合物之鹽（尤其其醫藥學上可接受之 鹽）。 伐又心 Ο 一據本發明之—主要實施例，如以上實施例i)至iv)中 任項所定義之式1化合物或其鹽(其中醫藥學上可接受之 鹽為較佳)將為如下情形：W表示CH。 中:二艮據本：明之另一主要實施例’如以上實施例i)至iv) 項所疋義之式丨化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受 之為較佳）將為如下情形：W表示N。 任一據本發明之一特定變型，如以上實施例丨）至vi)中 =所定義之式t化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之 ’、、、佳）將為如下情形：Rl表示H。 138207.doc •13- 200940551 中==明之另一特定變型，如以上實施例_) 疋義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受 之鹽為較佳）將為如下情形：Rl表示F。 lx)本發明之另一特定實施例係關於如以上實施例丨)至 叫中任-項所定義之式【化合物或其鹽（其中醫藥學上可 接受之鹽為較佳），其中U表示〇。 本發明之另—特定實施例係關於如以上實施例i)或iii) 中任一項所定義且視情況具有實施例vmviii)中任一項之 額外技術特徵的式!化合物或其鹽(其t醫藥學上可接受之 鹽為較佳）’其中U表示NH。 xi) 本發明之另一特定實施例係關於如以上實施例。至 V111)中任一項所定義之式J化合物 < 其鹽（其中醫藥學上可 接受之鹽為較佳），其中U表示CH2。 xii) 根據本發明之另一特定變型，如以上實施㈣至川 中任項所疋義之式1化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受 之鹽為較佳）將為如下情形：A表示偶抓叫或_CH2_ nh-(ch2)2· 〇 X⑴)根據以上特定變型xii)之第一亞變型，式“匕合物或 其鹽(其令醫藥學上可接受之鹽為較佳)將為如下情形·· A 表不-CH2-NH-CH2-。
XW)根據以上特定變型xii)之第二亞變型，式他合物或 其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽為較佳)將為如下情形：A 表示-CH2-NH-(CH2；)2-。 XV)根據本發明之另—料變型，如以上實施_至¥出） 138207.doc -14 - 200940551 ^ )中4壬項所定義之化合物或其鹽(其中醫藥學上可 接受之鹽為較佳）將為如下情形：A表示.邮偶。 xvi)根據本發明之另—主要實施例，如以上實施例i)至 xv)中任一項戶斤定義之式！化合物或其鹽（其中醫藥學上可接 受之鹽為較佳）將為如下情形：G表示基團g,或在關於實施 例111)或IV)之實施例中，表示基團 XVII)較佳地，根據主要實施例xvi)之式〗化合物或其鹽
(其中醫藥學上可接受之鹽為較佳)將為如下情形：Z(若存 在時）表示CH且Q表示〇或s(尤其為s)。 xvHi)根據本發明之另—主要實施例，如以上實施例〇至 -Ο中任一項所定義之式j化合㈣其鹽（其中醫藥學上可接 受之鹽為較佳）將為如下情形：G表示基團〇2，或在關於實 施例Π)之實施例中，G表示基，，或在關於實施例叫或 之實施例中，〇表示基團G2"。 κιχ)較佳地，根據主要實施例xviii)之式Γ化合物或其鹽 (其中醫藥學上可接受之鹽為較佳）將為如下情形：21及= 各自表示CH(且尤其為汐及"各自表示〇11且zQ(若存在時） 亦表示CH)。 XX)根據本發明之另一主要實施例，如以上實施例〇至 vni)、xi)至xiv)及xvi)至χίχ)中任一項所定義之式I化合物 或其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽為較佳）將為如下情形\ n 為0 〇 xxi)根據本發明之另一主要實施例，如以上實施例i)至 xix)中任一項所定義之式Ϊ化合物或其鹽（其中醫藥學上可 138207.doc -15_ 200940551 接受之鹽為較佳）將為如下情形：η為1。 χχπ)另一特定實施例係關於如以上實施例〇或Ui)所定義 且視情況具有實施例v)至xxi)中任一項之額外技術特徵的 式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽為較佳），其中 V表示CH或N(且較佳為CH)，且"....."為鍵。 XX111)另一特定實施例係關於如以上實施例丨）或丨丨丨）所定 義且視情況具有實施例v)至xxi)中任一項之額外技術特徵 的式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽為較佳），其 中V表示CH2或NH(且較佳為CH2)，且，’.....”不存在。 xxiv) 根據本發明之另一主要實施例，如以上實施例〇至 xxiii)中任一項所定義之式j化合物或其鹽（其中醫藥學上可 接受之鹽為較佳）將為如下情形：β惡唾咬_2_酮環之位置5處 的立體中心為（及)構型。 xxv) 根據本發明之另一主要實施例，如以上實施例〇至 xxiii)中任一項所定義之式Ϊ化合物或其鹽（其中醫藥學上可 接受之鹽為較佳）將為如下情形：噁唑啶_2_酮環之位置5處 的立體中心為（S)構型。 xxvi) 特別較佳為如實施例丨）所定義且如下之式I化合 物： _ 2-({[(/?)-2-側氧基 _3·(3_ 側氧基 _3,4·二氫 _2/^苯并[M]噻 嗪-6-基）-噁唑啶_5_基曱基]_胺基卜曱基）_2,3_二氫4 —氧雜_ 3a，7-二氛雜·丙稀合萘_4-酮； • 2-({[(Λ)-2-側氧基_3_(3_側氧基_3,4_二氫_2//•苯并[丨，4]噁 嗪-6·基）-噁唑啶_5_基甲基]_胺基卜曱基）_2 3二氫_丨氧雜_ 138207.doc -16- 200940551 3a，7-二氮雜-丙婦合萘_4_酮； -8-氟-6-({[(i?)_2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-笨并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基甲基]-胺基卜曱基）6 7二氫· 57/-"比咬并[3,2，1_"]喧琳_3-酮； _ 8_ 敗-6-({[(Λ)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并 [1，4]噁嗪-6-基）_噁唑啶_5_基甲基]_胺基}_甲基）67_二氫_ 5//·°比啶并[3,2,1-(/]喹啉-3-酮； 〇 _。（{[(⑺-3^2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環-6·基）-2-側氧基· 噁唑啶-5-基甲基]-胺基卜甲基）_8_氟_6,7_二氫_5好吡啶并 [3,2，l-/y]唾琳-3·嗣； -(及)-9-氟-2-({[(幻-2-側氧基·3_(3_側氧基_3,4·二氳_2//_笨 并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5·基甲基]_胺基}_甲基）_12二 氫-吼洛并[3,2，ι_〇·]喹琳_4-酮； _ 8-氟·6-{2-[2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4_二氫·2//_ 苯并[1，4] 噻嗪·6_基）·噁唑啶_5·基]•乙基胺基卜6,7-二氫_5好-吡啶并 φ [3,2，1-(/]喹啉-3-酮； •(幻-9-氟-2-({[(i〇-2-侧氧基_3·(3_側氧基_3,4_二氫_2孖-苯 并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶·5-基甲基胺基卜曱基）_152_二 • 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉-4-酮； • 9_氣·2_⑴⑻_2_側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并 Π，4]噻嗪-6-基）·噁唑啶_5_基曱基]_胺基}_甲基）12二氫_ 吡咯并[3,2，1-(/·]喹啉-4-酮； -W-9-氟-2-({2-[2-側氧基_3_(3_側氧基_3 4二氫揽笨并 Π，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基卜乙基胺基卜甲基）_12二氫· 138207.doc 200940551 口比略并[3,2，1-(/_]啥琳; _ 2_({[(/〇-2-側氧基·3·(3_側氧基_3,4_二氫_2付苯并(^，^噻 唤-6-基）/惡哇咬·5_基甲基]_胺基}_甲基）_2,3_二氫氧雜_ 3a-氮雜-丙稀合蔡_4·調； _ 9-氟-2-({[(/〇-2-側氧基 _3_(3_側氧基 _3,4_二氫 笨并 [M]噻嗪-6-基）·噁唑啶_5_基甲基ρ胺基曱基）·2,3_二氫-^氧雜-3a-氮雜·丙烯合萘·4_酮； _ 3~氟-5-({[(π)-2_侧氧基·3_(3_側氧基·3,4_二氫_2丑_苯并 以’4]嘍嗪-6-基）-噁唑啶_5基甲基胺基卜甲基）56二氫· 4开-1’6α-二氮雜-丙烯合萘_7_酮； -3-氟-5-({[(/?)-2-側氧基 _3_(3_ 側氧基 _3,4-二氫-2if-笨并 Π，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶_5基甲基]•胺基}_甲基）_5 6·二氫· 4丹1，6α-二氮雜-丙稀合萘_7·嗣； -3_氟-5-({2-[(Λ)_2-側氧基_3_(3_側氧基·3,4-二氫-2方-苯并 [1,4]售嘹·6-基）_噁唑啶-5-基]••乙基胺基}-甲基）·4,5-二氫-比略并[3,2，Ue][i，5]峰咬_7-酮； -⑻·9-氟-2-({[W-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯 并Π，4]»惡嗪-6-基）-噁唑啶_5_基曱基]-胺基}-甲基 氮-°比°各并[3,2，1-(/]喹琳-4-酮； _ ⑻'9·氟·2-({2-[(/?)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2Η- 苯并Π，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基]-乙基胺基甲基）-12·二 氯-°比1^并[3,2，1-(/]噎琳-4-剩； •(及)-9-氟-2-({2-[(幻-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2仏 苯并[1，4]噻嗪_6_基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-曱基）-1，2-二 138207.doc 200940551 氫-吡咯并[3,2，1-(/·]喹啉-4_酮； -(<S)-9-氟側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-27/. 苯并[1，4]噻嗪-6-基）·噁唑啶-5-基]-乙基胺基卜甲基）_12_二 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉-4-酮； -W-9-氟-2-({2-[(<S)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4·二氫 苯并[1，4]嗟嗓-6-基）-σ惡坐咬-5-基]-乙基胺基}•甲基卜匕：-二 氫比咯并[3,2，1-(/]喹啉·4-酮； 瘳 _ 9-氟_2-({2_[(及)·2_側氧基·3-(3-侧氧基·3,4-二氫_2//_笨并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}_甲基）_1，2_二氣_ 0比哈并[3，2,1-(/]喧嚇·-4-酮； _ 9-氟-2-((2-1^)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2/f-苯并 [M]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基）_1，2_二氫_ °比咯并[3,2,1-(/]喹琳-4-酮； -9-氟-2-({2-[(/?)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-笨并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶_5-基]-乙基胺基}-甲基）-1，2,5,6-四 ❹ 氫-β比略并[3,2，1-(/]喧淋-4-嗣； -5-({2-[(/?)-2_側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2ΛΓ-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基]_乙基胺基卜曱基>4,5-二氫比咯 . -側氧基 _3_(3-側氧基 _3,4-二氫-2/f-苯并[1，4] 噁嗪-6-基）-噁唑啶_5_基]_乙基胺基卜甲基）_4,5_二氫-吡咯 并[3,2，1-心][1，5]嗜咬_7_嗣； -2-({2-[(^)-2-側氧基 _3·(3·側氧基 _3,4-二氫-2H-苯并[1，4] °塞唤-6-基）-噁唑啶_5_基]-乙基胺基}_曱基）_丨，2·二氫_吡咯 I38207.doc -19· 200940551 并[3,2,卜(/]喹啉-4-酮； _ 2-({2-[(^)-2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基l·乙基胺基卜曱基）_1，2_二氫-吡咯 并[3，2,1-(/]啥《#-4-酮； -2-({[(/〇-2-侧氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-笨并[1，4]噻 嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基]_胺基卜甲基）-1，2-二氫-吡咯并 [3,2，1-(/]喧咐-4-嗣； -6S>5-({2-[6Sj-2·側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2/ί-苯并 [Μ]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]•乙基胺基}-曱基广5,6-二氫-吡咯并[1，2,3-如]喹喏啉-3-酮； -〇5-({[(幻-2-側氧基-3-(3 -側氧基-3,4 -二氩-2//·苯并 [1，4]噻嗪-6-基）噁唑啶-5-基曱基]-胺基卜曱基）_5,6_二氫_吡 略并[l，2,3-c/e]喹喏琳-3-酮； _ 5-({2-[(^)-2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4_ 二氫 吡啶并 [3,2-6][1’4]囉唤-6-基）-嚼〇坐咬_5_基]_乙基胺基}_甲基）_5,6一 二氫比洛并[l，2,3-c/e]啥喏琳_3-酮；
以及其鹽（尤其其醫藥學上可接受之鹽），其中頭24種化合 物及其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽為較佳)構成-特定實 施例且頭12種化合物及其鞔f盆士殺姑 共鹽（其中醫藥學上可接受之鹽為 較佳）構成另一特定實施例。 xxvii)此外 別較佳的： 如實施例i)所定義 且如下之式Η匕合物為特 ' 2_(及)-({[(幻-2-側氧基_ [1，4]嗟噪-6-基）-°惡嗤咬_5 -(3-側氧基-3,4-二氫-2//-笨并 基甲基]•胺基}•甲基）_2,3_二氣. 138207.doc -20. 200940551 1-氣雜-3a，7-二氮雜-丙稀合萘_4_酮； -2-⑻-({[(i〇-2-側氧基·3_(3·側氧基_3,4_二氫·2//_笨并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶基甲基]_胺基}•曱基）_2,3_二氫_ 1-氧雜-3a，7-二氮雜-丙烯合萘_4_酮； _ 2-⑻-({[⑻-2-側氧基·3_(3-侧氧基_3,4_二氫_2尺_苯并 [込划噁嗪^-基^噁唑啶巧-基甲基卜胺基卜甲基卜乙^二氫-• 1-氧雜-3a，7-二氮雜-丙烯合萘_4_酮； 0 - 2-(5>({[(/〇-2-側氧基 _3·(3-侧氧基 _3,4-二氫-2//-苯并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶·5_基曱基]_胺基}_曱基）_2,3_二氫_ 1-氧雜-3a，7-二氮雜-丙烯合萘_4_酮； -(<5i〇-8-氟-6-({[(i?)-2-側氧基·3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2//-苯 并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基甲基]-胺基卜甲基）_6 7_二 氮-5 °比β定并[3，2，1 - 〇·]啥淋_ 3 -嗣； -((55)-8-氟-6-({[(i?)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯 并[1，4]°塞嗓-6-基）-噁。坐咬-5-基甲基]_胺基}_甲基）_6,7_二 φ 氫比咬并[3,2，1-(/]啥琳-3-酮； • (6Λ)-8-氟-6-({[(/?)-2-側氧基-3-(3-側氧基·3,4-二氫-2//-苯 并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基]-胺基卜曱基）_6 7_二 ' 氫-5//-β比咬并[3,2，1_(/]喧琳-3-酮； . _ (6S)-8-氟-6_({[(Λ)-2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4-二氫-2//-苯 并[1，4]°惡嗓-6-基）-°惡》坐咬-5-基甲基]-胺基卜曱基）_6，？_二 氳-5//-吡啶并[3,2,1-(/]喹啉-3-酮； -(6/〇-6-({[(/?)-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環 _6_基）_2_側 氧基-噁嗤°定-5-基甲基]-胺基}-甲基）-8-氟-6,7-二氫-5//-。比 138207.doc -21- 200940551 啶并[3,2，1·(/]喹啉-3·酮； -(6^-6_({[(/〇-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環-6-基）-2-側 氧基惡唾咬-5-基曱基]•胺基}-甲基）-8 -氟-6,7-二氫比 啶并[3,2，1-(/]喹啉-3-酮； -(/0-9-氟-2-({[(/〇-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2/f-苯 并[1,4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基）_ι，2-二 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉-4-酮； -(M)-8-氟·6-{2-[(/?)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2/f-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]•乙基胺基卜6,7-二氫-5好-吡啶并[3,2，1-(/]喹啉-3-酮； -(6/0-8-氟-6-{2-[(*S)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}_6,7-二氫· 5//-吡啶并[3,2，1-(/·]喹啉-3-酮； -(65)-8-氟-6-{2-[(/〇-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2H-本并[1，4]嚷α秦-6 -基）-°惡吐咬-5-基]-乙基胺基}-6,7-二氫_ 5/7-吡啶并[3,2，1-(;·]喹啉-3-酮； -氟·6-{2-[(5)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基卜6,7-二氫-5//-吡啶并[3,2，1-(/]喹啉-3-酮； • β)-9-氟-2-({[(/〇-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-27/-苯 并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基曱基]-胺基}-甲基）_;ι，2-二 氫-吡咯并[3,2,1-(/]喹啉-4-酮； •(幻-9-氟-2-({[(/〇-2-侧氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2好-苯 并U，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基）_ι，2-二 138207.doc •22- 200940551 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉-4-嗣； (<S>9-氟-2-({[(/?)·2·側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫 _2//_笨 并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基]_胺基}_甲基）12_二 氫-0比哈并[3,2，1-〇_]喧琳-4-酮； -(Λ)-9-氟側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫·2//_ 苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基卜甲基）_丨,2_二 氫-β比咯并[3,2，1-〇_]喹琳_4-_ ; 0 - (Λ)-9-氟-2-(丨2-[(习-2-側氧基-3-(3-側氧基·3,4-二氫 苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5_基卜乙基胺基卜甲基）12_二 氫比卩各并[3,2，1-(/]啥琳_4_酮； -(及)-2-({[(Λ)·2·侧氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫 _2//_ 苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基甲基]_胺基卜甲基）_2,3_二氫_ 1-氧雜-3a-氛雜-丙稀合萘_4_酮； (S) 2 ({[(Λ)-2·側氧基 _3·(3·側氧基 _3,4-二氫 _2//_ 苯并 Π，4]噻嗪_6_基）_噁唑啶_5_基曱基]_胺基卜甲基）_2,3·二氫_ ❹ 1_氧雜雜-丙烯合萘-4-酮； 、（）氟 2-({[(Λ)-2·側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-277-笨 =Π，4]嘆嗓_6基）“惡唑咬_5基曱基]-胺基卜甲基）_2,3_二 氫1氧雜-3a-氤雜-丙烯合萘·4_酮； • (外9’氣'2-(⑽)-2-侧氧基冬(3-側氧基-3,4-二氫-2丑-笨 =Π’4]嘆嗜_6•基）“惡〇坐咬巧基甲基]•胺基卜甲基）_2,3_二 氫1氧雜-3a-氮雜·丙烯合萘_4_酮； 、）氟5_({[(及)-2-侧氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯 并Π，4]嗔嗔·6_基）“惡唾咬_5•基甲基卜胺基卜甲幻_56_二 138207.doc •23· 200940551 氫-4ίΜ，6α-二氮雜-丙烯合萘_7_酮； -、（幻-3·氟-5-({[⑻-2-側氧基_3_(3·側氧基_3,4_二氫_2好-笨 并[Μ]喧唤-6-基）n咬_5_基曱基]_胺基}甲基）·5,6二 氫_4//-1，6α-二氮雜·丙稀合萘_7_酮； _、W-3-氟-5-({[(外2-側氧基_3_(3_側氧基_3,4_二氫_2付-笨 并Π，4]囉唤-6-基）-嚼唑0定_5_基甲基]_胺基}甲基）5 6_二 氫-4//-1，6α-二氮雜·丙烯合萘_7_酮； -(S)-3-氟-5-({[(/?)-2-側氧基 _3_(3_ 側氧基·34_ 二氫 _2付笨 并[1，4]噁嗪-6-基）·噁唑啶_5_基曱基]_胺基卜曱基）_5,6-二 氫-4//-1，6α-二氮雜-丙烯合萘_7_酮； -(i?)-3-氟-5-({2-[(i?)-2-側氡基 _3_(3_側氧基 _3 4_二氫 _2开_ 苯并Π，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基]_乙基胺基}_甲基）45_二 風-"比洛并[3,2，1-£^][1，5]峰咬_7-酮； -(5>3_ 氟·5-({2·[(Λ)-2-側氧基 _3_(3_側氧基-3,4·二氫 _2//· 苯并[1，4]噻嗪-6-基）·噁唑啶_5_基]_乙基胺基卜甲基）_4 5_二 氫-吡咯并[3,2，1-心][1，5]呤啶_7_酮； -(幻-9-氟-2-({[(π)·2-侧氧基 _3_(3_側氧基 _3,4_二氫-2/ί-笨 并[Μ]噁嗪-6-基）-噁唑啶_5_基曱基]-胺基}-甲基）_12_二 氫比洛并[3,2，1-〇·]喧琳-4-酮； -⑹-9-1-2-({2-[(/?)·2-側氧基·3_(3_侧氧基 _3,4·二氫 _2好一 苯并[1，4]噻嗪·6·基）_噁唑啶_5_基]_乙基胺基}_甲基）_12_二 氫-吼咯并[3,2，1-(/]喹啉-4-酮； -(/〇-9-氟_2-({2-[(/〇-2-側氧基 _3_(3_ 侧氧基 _3,4_ 二氫 _2凡 苯并[1，4]噻嗪_6_基）_噁唑啶丨—基卜乙基胺基}甲基）_丨，2_二 138207.doc -24- 200940551 氫-吡咯并[3,2，l-zy]喹啉-4-酮； _ (幻-9·氟[(幻-2-側氧基-3_(3_侧氧基_3,4·二氫_2付· 本并[1，4]嘆°秦-6·基）-°惡°坐°定-5-基]-乙基胺基卜甲基）_ι，2·二 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉-4·酮； _ (幻_9·氟-2_({2-[(幻-2-側氧基·3·(3·側氧基·3 4_二氫_2汉_ 笨并Π，4]β塞嗪-6-基）-嗯"坐咬-5-基]-乙基胺基卜甲基）_丨，2_二 氫-吡咯并[3，2,1-(/]喹啉-4-酮； φ _ (Λ)_9_ 氟-2-({2-[(β)-2-側氧基-3-0-側氧基-3,4-二氫 _27/_ 苯并Π，4]°惡唤-6-基）-β惡唾咬-5-基]-乙基胺基甲基）_ι，2_二 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉-4-酮； -(5>9-氟-2-({2-[(i?)-2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4-二氫·2ίί_ 苯并[1，4]°惡唤-6-基）-°惡°坐°定-5-基]-乙基胺基卜甲基）_1，2_二 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉_4-酮； -β)·9-氟-2·({2-[⑺-2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4-二氫-2Η- 苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]•乙基胺基卜甲基）_12二 _ 氮-α比嗜·并[3，2,1-(/]喧琳-4-嗣； -(5>9-氟-2-({2-[⑺-2-側氧基-3_(Μ則氧基 _3,心二氫 _2//_ 苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}_甲基卜丨^-二 • 氫-β比咯并[3,2，1-(/]喹琳-4-酮； • (及)冬氟-2-({2-[(/?)-2-側氧基-3-(3-侧氧基·3,4-二氫 苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5·基]•乙基胺基}_甲基） 1,2，5，6-四氫-吡咯并Π，2，1-"]喹啉-4-酮； _(»5)-9-氟-2-({2-[(及)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫_2//. 苯并[1，4]噁嗪-6-基）_噁唑啶_5·基]-乙基胺基卜甲基） 138207.doc 25- 200940551 1，2,5,6-四風-«·比洛并[3,2,1 嗜琳_4_酮； -⑻-5·({2·[(；?)-2-側氧基_3_(3_側氧基_3,4·二氫_2开-笨并 π，4]喧嗪冬基）嗯唑啶I基]•乙基胺基卜曱基μ，5_二氣_ 吡咯并[3,2，1-心][1，5]嗉啶_7_酮； -(幻-5-({2-[(幻-2-側氧基—3·(3_側氧基_3,4二氩-2i/苯并 [I，4]雀嗪冬基）-η惡唾啶_5_基]_乙基胺基}_甲基Μ)二氣_ 0比11 各并[3,2，1-心][1，5]峰咬_7-鯛； _ (7〇-5-({2-[〇2-側氧基·3_(3_側氧基 _3,4_二氫 _2/^苯并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]_乙基胺基}_甲基）_4,5_二氫_ 0比洛并[3,2，l_de][l，5]嗜咬_7_酮； -(5>5-({2-[(^)-2-側氧基 _3-(3-側氧基-3,4·二氫 _2//-苯并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5·基]-乙基胺基卜甲基）_4,5_二氫_ 吡咯并[3,2，1-心][1，5]喑啶_7-酮； -(7^-2-({2-ΐγ/^-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2/f-笨并 [1，4]噻嗪-6-基）-嗔嗤啶-5-基]-乙基胺基卜甲基）_i，2·二氫_ 0比哈并[3,2，1-(/]喹琳-4-酮； -2-({2-[⑻-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-笨并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-曱基）-^-二氣_ °比哈并[3,2,1-〇·]喹咐-4-酮； -(7?;-2-({2-[成)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4_ 二氫-2/ί-笨并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基）·ι，2-二氫. 吡咯并[3,2，1-(/·]喹啉-4-酮； -⑶-2-({2--2-側氧基-3-(3-侧氧基-3，4-二氫-2i/-笨并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基）-i，2-二氣. 138207.doc * 26 · 200940551 吼咯并[3,2，1力·]喹啉_4_酮； -W-2-({[(/〇-2-側氧基 _3_(3_侧氧基 _3,4·二氫 _2/^苯并 [M]噻嗪-6-基）-噁唑啶巧_基曱基]_胺基卜曱基）_丨，2·二氫_ 0比咯并[3,2，1·(/]喹啉_4•酮； _ 6^_2-({[(/〇-2-側氧基 _3_(3_ 側氧基 _3,4_ 二氫 _2//•苯并 [Μ]噻嗪-6-基）·噁唑啶_5_基甲基]_胺基}曱基）12二氫_ °比咯并[3,2，1为·]喹啉_4_酮； ❹
-6^-5-({2-[〇2-側氧基 _3_(3_ 側氧基 _3,4_ 二氫 _2/^笨并 [Μ]噻嗪-6-基）_噁唑啶_5_基]_乙基胺基}_曱基）_5,6_二氫_ 0比略并[l，2,3-〇fe]喹喏琳_3_嗣； -〇5-({[«)·2-側氧基 _3_(3_ 側氧基 _3,4_ 二氩·•笨并 [1，4]噻嗪-6·基）噁唑啶_5_基曱基]_胺基}_甲基）5 6二氫吡 咯并[1，2,3-如]喹喏啉_3_酮； -⑻-5-({2-⑽-2-側氧基·3_(3_側氧基_3,4_二氫_2开_„比啶并 [3’2-6][1，4]噁嗪_6_基）_噁唑啶_5基卜乙基胺基卜甲基）·5 6_ 一氫比洛并[l，2,3-〇fe]啥喏琳_3-酿I ; -W-5-({2-[⑻·2_側氧基_3_(3_側氧基_3,4_二氮|〇比咬并 [3，^][1，4]»惡嗪_6_基）“惡唾咬_5•基卜乙基胺基卜甲基卜 二氫-吡咯并[mA]喹喏啉_3·酮； ， 以及其鹽（尤其其醫藥學上可接受之鹽），其中頭43種化合 物及其鹽(其中醫藥學上可接受之鹽為較佳)構成一特定 施例且頭24種化合物及其鹽^ 較佳）構成另-料實施例/學了接受之鹽為 根據本發明（亦即根據實施例i)至xxvii)lM壬一項）之式j 138207.doc •27· 200940551 化合物適用作人類及獸類醫學中之化學治療活性化合物， 且適用作用於保存無機及有機材料、尤其各種有機材料 (例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材） 之物質。 本發明之式I化合物尤其針對細菌及類細菌生物體具有 活性。因此，其特別適合於在人類及獸類醫學中用於預防 及化學治療由此等病原體引起之局部及全身性感染以及與 細菌感染相關之病症，該等病症包含與肺炎鏈球菌、流行 性感冒桿菌尸;„’/似、黏膜炎莫拉氏菌 、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌 /aecWs)、屎腸球菌（五./α如請）、酪黃腸球 菌（E. casseliPavus)、表良葡萄球菌（s. epidermidis)、溶Μ 性葡萄球菌（& /zae/wo/yn’cw·?)或消化鏈球菌屬 πρ.)感染相關之肺炎、中耳炎、竇 炎、支氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌 («Sirepiococcwi户外容⑼以）、匚及(3群鏈球菌、白喉棒狀桿菌 (Coryne bacterium 或溶血放線桿菌
Zzaewo/yi/cM/n)感染相關之咽炎、風濕熱及 絲球體腎炎，與人肺炎徽聚菌（似pwewmom'ae)、 嗜肺性退伍軍人桿菌、肺炎鏈球 菌、流行性感冒桿菌或肺炎衣原體（C/i/amyi/ia 感染相關之呼吸道感染；由金黃色葡萄球 菌、溶血性葡萄球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、堅韌腸球菌 (五.dwra則）（包括對諸如（但不限於内醯胺、萬古黴素、 138207.doc •28- 200940551 胺基糖苷、喹諾酮、氣黴素、四環素及大環内酯之已知抗 細菌劑具有抗性之菌株）引起之包括心内膜炎及骨髓炎之 血液及組織感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球 菌（亦即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等）、釀膿鏈球 菌、無乳鏈球菌、C-F群鍵球菌 (微小菌落鏈球菌）、草綠色鏈球菌（viridans streptococci)、 極小棒狀桿菌、梭菌屬 (C/os/Wd/ww 5/7/7.)或翰斯勒巴東氏菌 Ο 感染相關之無併發症之皮膚與軟組織感染及膿腫以及產褥 熱；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌屬或腸球菌 屬感染相關之無併發症之急性尿道感染；尿道炎及子宮頸 炎；與沙眼衣原體（C/i/amyc/k irac/iomczik)、杜克雷嗜jk 得菌[Haemophilus dwcre〆）、梅毒螺旋體（7>e_po«ema 解脲支原體（C/reap/asma wrea/yiicww)或淋病雙 球菌（A^<yem_<2 感染相關之性傳播疾病；與金 φ 黃色葡萄球菌（食物中毒及毒性休克症候群）或A、B及C群 鏈球菌感染相關之毒素疾病；與幽門螺旋桿菌 (Zie/koZmcier py/oW)感染相關之潰癌；與回歸熱疏螺旋體 • (5orre"a recwrrewizi)感染相關之全身性發熱症候群；與伯 • 氏疏螺旋體（5orre"iz 6wrgi/or/eW)感染相關之萊姆病（Lyme disease);與沙眼衣原體、淋病雙球菌、金黃色葡萄球 菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流行性感冒桿菌或李氏菌 屬（LbieWa spp·)感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與 鳥分枝桿菌（A/>co6acier/wm avz'ww)或細胞内分枝桿菌 138207.doc -29- 200940551 感染相關之散播性鳥分枝桿 菌複合體（MAC)疾病；由結核分枝桿菌（均 仏心rcW⑽⑷、麻瘋分枝桿菌（从/印〜e)、副結核桿菌（脱 ⑷、肯沙士分枝桿菌（M以似如⑺或龜分枝 桿菌（M·咖/晴0引起之感染；與空腸曲桿菌 (C^mAy/Wackr »„〇感染相關之胃腸炎；與隱胞子蟲屬 (CV;^〇wWz_Wm 感染相關之腸内原蟲感染；與草綠 色鏈球菌感染相關之齒源性感染；與百日咳博德氏桿菌 户以仏以⑷感染相關之持續性咳嗽；與產氣莢膜 資觀後議{Clostridium perfringens、氙擬得菌亀（Bacteroides )感染相關之氣性壞疽；及與幽門螺旋桿菌或肺炎衣原 體感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。 本發明之式I化合物另外適用於製備用以治療由諸如大 腸桿菌（五.co//)、肺炎克雷伯氏桿菌⑹咖化//α ρmo«ke)及其他腸内菌科、不動桿菌屬（包括鮑曼不動 桿菌〇4czneii?6acier 6awmam’z·力、嗜麥芽窄食單胞菌 (•Siewoi/i^^/zowowa·? mahop；n7ia)、腦膜炎雙球菌（iVe/uer/a 山··?）、仙人掌桿菌（心以·//…cerews)、炭疽桿菌 awi/zrac以）、棒狀桿菌屬（c〇r；^e6acieriwAW πρ.)、 痤瘡丙酸桿菌（iVopiomlacieriwm acwes)及擬桿菌屬 (6acieroMe πρ·)之細菌介導之感染的藥劑。此外，本發明 之式I化合物適用於製備用以治療由困難腸梭菌 (C/os Wc/iwm c/(//Vci/e)所介導之感染的藥劑。 本發明之式I化合物另外適用於治療由三日瘧原蟲 138207.doc -30- 200940551 (Plasmodium malaria)、惡'性·瘊原為iXPlasmodium falciparum)、 弓形蟲、卡氏肺抱子蟲 earim·/)、布氏錐蟲（TV^^awcMowa 6rwcez·)及利什曼原蟲屬 (Leishmania s;pp)3\ 起之原蟲i 戴染。 對病原體所呈現之列舉應僅作為實例來解釋而決不帶有 任何限制性。 本發明之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製 備藥劑且適用於預防或治療細菌感染。 因此，本發明之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可 用於製備藥劑且適用於預防或治療選自由以下者組成之群 之細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦臈炎、皮膚與軟組 織感染（有併發症或無併發症）、肺炎（包括醫院獲得性肺 炎）、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染、胃腸道感染、困 難腸梭菌感染、尿道感染、性傳播感染、異物感染、骨髓 炎、萊姆病、局部感染、眼部感染、結核病及熱帶病（例 如瘧疾）’且特別適用於預防或治療選自由以下者組成之 群之細菌感染：呼吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚與軟 組織感染（有併發症或無併發症）、肺炎（包括醫院獲得性肺 炎）及菌血症。 示人類以外，亦可使用式1化合物（或其醫藥學上可接受 之鹽）來治療如豬、反無 久努動物、馬、狗、貓及家禽的其他 物種之細菌感染。 本發明亦係關炉^g g L 1 、樂理學上可接受之鹽且係關於式I化合 物之組合物及調配物。 138207.doc 31 · 200940551 應將對式i化合物之任何提及之處理解為亦指該等化合 物之鹽（且尤其其醫藥學上可接受之鹽）（在適當且有利 時）。 本發明之醫藥組合物含有至少一種化合物（或其醫藥 學上可接受之鹽）作為活性劑且視情況含有載劑及/或稀釋 劑及/或佐劑，且亦可含有額外已知之抗菌素。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如 呈用於腸内或非經腸投藥之醫藥組合物形式。 醫藥組合物之製備可以為任何熟習此項技術者所熟悉之 方式（參見例如Remington，77^ e 〇/ _叮，第 2i 版（2005)，第 5 部分，"pharmaceuUcai Manufacturing" [Lippine〇tt wnUams & 出版]卜藉 由將所述式〗化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況組^ 其他治療上有價值之物質以及合適、無毒、惰性、治療上 相容之固體或液體載劑材料及（若需要時）常見醫藥佐劑製 成草本投藥形式來實現。 本發明之另-態樣係關於一種用於預防或治療患者之細 菌感染之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之式^匕 合物或其醫藥學上可接受之鹽。詳言之，其係關於：下情 形之方法，其中細菌感染係選自由啤吸道感染、中耳炎 腦膜炎、皮廣與軟組織感染（有併發症或無併發症）、^炎 (包括醫院獲得性肺炎）、菌也症、心、内膜炎、腹腔内感 染、胃腸道感染、困難腸梭菌感染、尿道感染、性傳播感 染、異物感染、骨髓炎、萊姆病、局部感染、眼部感染： 138207.doc -32- 200940551 結核病及熱帶病（例如瘧疾）組成之群，且特別為其中細菌 感染係選自由啤吸道感染、中耳炎、腦膜炎、皮膚與軟組 織感染（有併發症或無併發症）、肺炎（包括醫院獲得性肺 炎）及菌血症組成之群。 • 此外，對式1化合物（無論對該等化合物自身抑或其鹽、 含有該等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用 途等）所指示之任何優先選擇在加以必要的修正下適用於 ▲ 式Ice之化合物。 © 此外’式I化合物亦可用於清潔之目的，例如用於自外 科儀器移除病原性微生物及細菌或使一房間或一區域無 菌。對於該等目的而言，式I化合物可含於溶液或喷霧調 配物中。 【實施方式】 式I化合物可根據本發明使用下文所述之程序來製造。 式I化合物之製僙 Φ 檐窝 在整個說明書及實例中使用以下縮寫。
Ac 乙醯基 AcOH 乙酸 app· 表觀 aq. AD-mix a 水性 (DHQ)2PHAL、 K3Fe(CN)6、K2C03及 AD-mix β K2〇s04.2H20 (DHQD)2PHAL 、K3Fe(CN)6、K2C〇3 138207.doc -33- 200940551
Alloc Boc Bn Br Cbz CC CDI DABCO DBU DCC DCM DCE DEAD (DHQ)2PHAL (DHQD)2PHAL DIAD DIBAH DIPA DIPEA DMA DMAP 1,2-DME DMF 及 K20s04.2H20 烯丙氧基羰基 第三丁氧基羰基 苄基 寬峰 苄氧基羰基 矽膠管柱層析 1，Γ-羰基二咪唑 1，4-二氮雜雙環[2.2·2]辛烷 1，8-二氮雜雙環（5.4.0)十一-7-烯 二環己基碳化二亞胺 二氣甲烷 1，2-二氣乙烷 偶氮二羧酸二乙酯 1，4-雙（二氫奎寧）酞嗪 1,4-雙（二氫奎尼丁）酞嗪 偶氮二羧酸二異丁酯 氫化二異丁基鋁 Ν,Ν-二季：丙胺 ΛΓ，#-二異丙基乙胺 Ν,Ν-二ψ基乙醯胺 4-二甲基胺基吡啶 1，2-二曱氧基乙烷 Ν,Ν-二ψ基f醯胺 138207.doc • 34- 200940551 DMSO 二甲基亞礙 DPEphos 雙（2_二苯基膦基苯基）酿 DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物 dppf 1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵 EA 乙酸乙酯 EDCI 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽 赢 eq· 當量 ESI 電子喷霧電離 Et 乙基 Fmoc 9-苐基甲氧基羰基 HATU 六氟磷酸（0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）- 1，1,3,3-四甲基-錁 Hept 庚烧 Hex 己烧 ❹ HOBT 羥基苯并三唑 KHMDS 雙（三甲基矽烷）胺基鉀 LDA 二異丙基醯胺鋰 LiHMDS 雙（三甲基矽烷）胺基鋰 . Me 甲基 MeCN 乙腈 min 分鐘 Ms 甲烷磺醯基 nBu 正丁基 138207.doc •35- 200940551 NMO 甲基嗎啉氧化物 NMP iV-曱基吡咯啶酮 Pd/C 把/木炭 Ph 苯基 PPh3 三苯基膦 PPh30 氧化三笨基膦 PTT 三溴化苯基三曱基銨 Pyr 吡啶 quant. 定量 rac 外消旋 rt 室溫 sat. 飽和 TBAF 氟化四丁基銨 TBDMS 第三丁基二曱基矽烷基 TBDMSOTf 第三丁基二曱基碎烧基三氟> 曱烧確 酸鹽 TBDPS 第三丁基二苯基石夕烧基 TBME 第三丁基曱基醚 tBu 第三丁基 TEA 三乙胺 TEMPO 2,2,4,4-四曱基哌啶-1-烴氧基 Tf 三氟曱烷磺醯基（triflyl) TFA 三氟乙酸 THF 四氫D夫喃 138207.doc -36- 200940551 TMS 三曱基矽烷基
Ts 對曱苯磺醯基 wt% 重量百分比 通用合成法 通用合成法1:胺之烷基化 在0°C與+80°c之間，在諸如THF之溶劑中，在無機鹼（諸 ' 如K2C03)或有機鹼（諸如TEA)存在下，使氨或適當胺衍生 物與具有側基L2、L3或L4之適當衍生物（其中L2、L3或L4表 示OMs、OTf、OTs、Cl、Br或I)或與烯丙基或高烯丙基鹵 化物反應。其他詳情可見於Cowpre/ze似ive Orgam'c Transformations. A guide to Functional Group Preparations ’， 第 2版，R. C. Larock，Wiley-VC; New York，Chichester， Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Section Amines 第 779 頁中。 通用合成法2:醇之活化 φ 在-10°C與rt之間，在諸如DCM、THF或Pyr之無水非質 子性溶劑中在有機鹼（諸如TEA、DIPEA或Pyr)存在下，使 醇與MsC卜TfCl或TsCl反應。或者，亦可使醇與Ms20或 • Tf20反應。可藉由在諸如丙酮之溶劑中使經活化之醇與 . Nal或NaBr反應來使經活化之中間物進一步轉化為其相應 碘基或溴基衍生物。 通用合成法3 :二羥基化 二醇係藉由在水性溶劑（諸如丙酮-水或DCM-水混合物） 中，在諸如NMO之共氧化劑存在下，使用催化量之四氧化 138207.doc -37- 200940551 蛾使相應乙烯系衍生物二羥基化而獲得（參見匸1^，】·1^. CTzem. /?ev. (1995)，95，1761-1795)。如 CTzem. (1994)， 94，2483中所述，對掌性順式二醇係藉由在水/2-甲基-2丙 醇混合物中在曱烷磺醯胺存在下使用AD-mix a或AD-mix β 而獲得。誘導之意義依賴於AD混合物中所含之對掌性配 位基（AD-mix α中以二氫奎寧為主之配位基或AD-mix β中 以二氫奎尼丁為主之配位基）。 通用合成法4 :酯還原 在-2〇r與40°C之間，在諸如THF之溶劑中，以硼或氫化 鋁還原劑（諸如LiBH4或LiAlH4)來還原酯。或者’在-l〇°C 與50°C之間，在水中或在水與極性質子性或非質子性有機 溶劑（諸如THF或MeOH)之混合物中，使用鹼金屬氫氧化物 (諸如NaOH、KOH或LiOH)將酯官能基水解為其相應酸。 在-10°C與40°C之間，在諸如THF之溶劑中，使用諸如 BH3.THF錯合物之硼烷衍生物將所得羧酸進一步還原為相 應醇。 通用合成法5 :將酵/醛氧化為酸 可藉由如 Cowpre/zewi/ve Organic Transformations. A guide to Functionnai Group Preparations ’，第 2版，R. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives第 1646-1648頁中所述之各 種方法將醇直接氧化為其相應酸。其中頻繁使用在TEMPO 存在下之[雙（乙醯氧基）峨基]苯、填斯試劑（Jones reagent) I38207.doc • 38 - 200940551 (Cr03/H2S04)、在 RuC13 或 ΚΜη04存在下之 NaI04。可藉由 如 Comprehensive Organic Transformations. A guide to
Functionnal G^ow/7 ;第 2 版，R. C. Larock，
Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane,
Singapore, Toronto, 1999. Section nitriles, carboxylic acids and derivatives，第1653-1655頁中所述之各種方法，將酿 ' 氧化為其相應酸。其中，頻繁使用於丙酮-水混合物中之 Α ΚΜη04(參見5>«紿打以（1987)，85)或在2-甲基-2-丁烯存在下 〇 於2-甲基-2-丙醇中之亞氣酸納（參見981)， 37,2091-2096) 〇 通用合成法6:光廷反應（Mitsunobureaction) 如 O. Mitsunobu在中所論述，在-20°C 與60°C之間，在諸如THF、DMF、DCM或1，2-DME之溶劑 中，在PPh3及DEAD或DIAD存在下，使醇與不同親核試劑 (諸如苯酚、鄰苯二甲醯亞胺或疊氮酸（在酸性介質中由 NaN3產生））反應。 逯用合成法7:羥基保護基之移除 在0°C與+40。〇之間，於THF中使用諸如TBAF之氟陰離子 • 源，或在(TC與+4(TC之間於MeCN中使用HF，或使用酸性 條件（諸如THF/MeOH中之AcOH或MeOH中之HC1)來移除石夕 烷基醚基團。移除TBDMS及TBDPS基團之其他方法分別 於 T.W. Greene，P.G.M. Wuts，/Wediwg Groins 办第 3版（1999)，133-139 及 142-143(出版者：J〇hn Wiley and Sons，Inc.，New York, N.Y.)中給出。移除醉保護 138207.doc -39- 200940551 基之其他通用方法係描述於T.W. Greene，P.G.M. Wuts， iVoiec"«茗 ，第 3版（1999), 23· 147(出版者：John wiley and Sons, Inc” New York, Ν.Υ.) 中。在烷基羧基保護基之特例中，游離醇可藉由諸如 K2C03之無機鹼在諸如MeOH之溶劑中的作用來獲得。 通用合成法8 :還原膣化 可能在諸如MgS04或3 A分子篩之乾燥劑存在下，將胺 (1 mmol)及醛或酮（1 mmol)於 DCE/MeOH 1:1(10 mL)中之 溶液在rt下攪拌隔夜。添加NaBH4(2-5 eq.)且使反應進行一 小時。或者，以NaBH(OAc)3(2 eq.)處理胺（1 mmol)及搭或 酮（1 mmol)於 DCE/MeOH 1:1(10 mL)中之溶液。 通用合成法9:胺基保護基之移除 藉由經由貴金屬催化劑（例如Pd/C或Pd(OH)2/C)發生氫解 使胺基甲酸苄基酯去保護。在酸性條件下（諸如於有機溶 劑（諸如MeOH或二噁烷）中之HC1，或純TFA或稀釋於諸如 DCM之溶劑中之TFA)移除Boc基團。移除胺保護基之其他 通用方法已描述於 T.W. Greene，P.G.M. Wuts,
Grow/?·? ζ·« Orgam’c ，第 3 版（1999)，494-653(出版 者：John Wiley and Sons，Inc.，New York, N.Y.)中。 通用合成法10 :酵之保護 以矽烷基醚（通常為TBDMS或TBDPS醚）形式來保護醇。 在+ l〇°C與+40°C之間，在諸如DCM或DMF之溶劑中，在諸 如咪唑或TEA之鹼存在下，使醇與所需矽烷基氣化物試劑 (TBDMSC1或TBDPSC1)反應。引入其他醇保護基之其他策 138207.doc •40· 200940551 略已描述於T.W. Greene，P.G.M. Wuts，jProieciz’wg Grow/?·? ζ·« ，第 3版（1999)，23-147(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中。 通用合成法11 :醛之形成 可經由分別在斯文（Swern)(參見D. Swern等人，·/. 0rg. C/zem.(l978)，43,2480-2482)或戴斯-馬丁（Dess Martin)(參見 D.B. Dess及 J.C. Martin，*/. Org·· C/iew. (1983)，48，4155)條 A 件下氧化使醇轉化為其相應醛。其他方法係描述於 〇
Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Group Preparations >’ 第 2 版，K. C. Larock, Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. Section aldehydes and ketones » 第 1235-1236 頁及第 1238-1246頁中。 通用合成法12 :胺保護 胺通常係以諸如Alloc、Cbz、Boc或Fmoc之胺基甲酸酯 〇 形式來保護。其係藉由在諸如NaOH、TEA、DMAP或咪唑 之鹼存在下使胺與氣曱酸烯丙酯或氣曱酸苄基酯、二碳酸 二第三丁基酯或FmocCl反應來獲得。亦可藉由在諸如 Na2C03或TEA之鹼存在下，與苄基溴化物或氣化物反應而 • 將其以iV-苄基衍生物形式保護。或者，苄基衍生物可經 由在諸如MeOH、DCE或THF之溶劑中在苯曱醛及氫硼化 物試劑（諸如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)存在下發生 還原胺化而獲得。引入其他胺保護基之其他策略已描述於 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic 138207.doc -41 - 200940551 办，第 3版（1999)，494-653(出版者：John Wiley and
Sons，Inc·，New York，Ν·Υ.)中。 通用合成法13:嘬唑烷形成 使1，2-胺基醇衍生物與光氣、雙光氣或三光氣反應。此 反應較佳係在諸如TEA或吡啶之有機鹼存在下且在-30°C與 +40°C之間的溫度下，在諸如DCM或THF之無水非質子性 溶劑中進行。或者’在諸如TEA或吡啶之有機鹼存在下且 在-30°C與+80°C之間的溫度下，於諸如DCM或THF之無水 非質子性溶劑中使丨，2-胺基醇衍生物與CDI或二琥珀 酿亞胺基碳酸鹽反應。 通用製傑法 式I化合物之製備丨 式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之 方法或藉由類似方法來製造。儘管最佳反應條件可隨所使 ❹ 用之特&反應物或溶劑而變化’但該等條件可由熟習此項 技術者藉由常規最佳化程序來確定。 下文部分a)至h)描述用於製備幻化合物之通用方法。若 非另外指出’則通絲團或整數R1、U、V、W Δ 貫穿下文重複使用之通用合成法 合成法之部分中被提及且描述。係於以上稱為通用 ::物可根據本發明’藉由《下程序來製備:使π 138207.doc •42· 200940551
(其中U為CH2、0或NPG〇，PGg為胺基官能基之保護基（諸 β 如Boc或Cbz))與式III之碳酸衍生物
Ο
III (其中L0及LGQ皆表示氣基、OCCl3、咪唑基或琥珀醯亞胺基 氧基，或LG表示氣基且LQG表示OCCl3)反應，隨後（若需要 時）根據通用合成法9移除保護基PGQ。 © b)式I化合物亦可藉由以下程序來獲得：使式IV化合物
138207.doc -43-
IV 200940551 (其中U為CH2、〇或卿。，PG〇為胺基官能基之保護基（諸 如Boc或Cbz))與式V化合物之陰離子 RO·
HN--G
V (其中R表示院基或节基，該等陰離子係用諸如仙画或 第三丁基經之驗來產生）反應，隨後（若需要時）根據通用合 成法9移除保護基PG0。 Ο式I化合物另外可藉由以下程序來獲得：使式νι化合物
：\；1Ρ (其中U為CH2、。或腦。，阶為胺基官能基之保護基(諸 如BOC或Cbz)，且L1表示自素（諸如氣或演）或基團 其中V為炫基、甲苯基或三氟甲基）)與式νπ化合 物 138207.doc -44- 200940551 ο 入，
/G
Η2Ν—[CH2]q VII (其中q為整數1或2)反應，隨後（若需要時）根據通用合成法 9移除保護基PG^。
d)此外，式I化合物可藉由以下程序來獲得：使式VIII化合 物
[CH2]f nh2 (其中u為ch2、〇或npgq，pgq為胺基官能基之保護基（諸 如Boc或Cbz))與式IX化合物 Ο
138207.doc -45- 200940551 (其中L2表示由素（諸如碘或溴）或基團〇s〇2Ra(其中Ra為烷 基 '甲笨基或三氟曱基）且q為整數丨或2)反應，隨後（若需 要時）根據通用合成法9移除保護基PG〇。 e)此外，式I化合物（其中V表示CH或N且"……"為鍵）可藉 由在80 C與120°C之間’在諸如曱苯之溶劑中使式X化合 物閉環來獲得： G Μ
/ 其中L3表示卤素（諸如碘或溴）或基團〇S〇2Ra(其中Ra為烷 基、甲苯基或三氟甲基），U為CH2、0或NPG0，PG0為胺基 官能基之保護基（諸如Boc或Cbz)，η為整數0或1(其限制條 件為當U表示Ο或NPGQ時，η為1)，且Α中之胺基為游離的 或經保護基PG(諸如Boc或Cbz)保護。反應最佳係在A中之 胺基根據通用合成法12被保護的情況下進行。胺基保護基 可在環化後根據通用合成法9來移除。 f)式I化合物（其中U為CH2、Ο或NH)另外可藉由以下程序 138207.doc -46- 200940551 來獲得：使式χι化合物
XI (其中U為CH2、0或NPGQ，PGQ為胺基官能基之保護基（諸 如Boc或Cbz))與式XII化合物
L4-G
XII (其中L4表示OTf或鹵素，諸如氣、溴或碘）反應。此反應 可在對於2-噁唑烷酮或醯胺之金屬催化iV-芳基化所述之條 〇 件下，詳言之在Cs2C03存在下，使用Cul及1，1，1-參（羥甲 基）乙烷（〇g. Zeii. (2006)，8, 5609-5612)或在 K3P〇4存在下 使用Pd(OAc)2及DPEphos來進行，且隨後（若需要時）根據 • 通用合成方法9移除保護基PGg。 ~ g)式I化合物（其中A為CH2NH(CH2)q)亦可藉由以下程序來 獲得：在還原胺化條件（參覓通用合成法8)下使式XIII化 合物 138207.doc • 47· 200940551
CHO
[CH2]n 、U
XIII
(其中U為CH2、O或NPG0 ’ PG0為Boc)與如上所述之式VH 之胺（其中q為1或2)反應’隨後（若需要時）根據通用合成法 9移除保護PG0。 h)此外，式I化合物（其中V表示CH2或NH且"....."不存在） 可藉由經由貴金屬催化劑（諸如Pd/C)使相應式I化合物 (其中V表示CH或N且"....."為鍵）氫化而獲得。 如此所獲之式I化合物（若需要時）可轉化為其鹽且特別 地’可轉化為其醫藥學上可接受之鹽。 此外，每當式I化合物係以對映異構體混合物形式獲得 時’該等對映異構體均可使用熟習此項技術者已知之方法 來分離：例如藉由形成非對映異構體鹽且進行分離或藉由 於對掌性固定相（諸如Regis Whelk_〇1(RR)(1〇 μιη)管柱、 Daicel ChiralCel 〇D-H(5-10 μηι)管柱或 Daicel ChiralPak ΙΑ(1〇 μηι)或AD-H(5 μηι)管柱）上進行HPLC來達成。典型 對掌性HPLC條件為溶離劑A(EtOH，在諸如三乙胺、二乙 胺之胺存在或不存在之情況下）與溶離劑B(己烷）之等度混 合物（isocratic mixture)，在 〇.8至150 mL/min之流動速率 下。每當式I化合物係以非對映異構體混合物形式獲得 138207.doc -48· 200940551 時’該等非對映異構體均可使用熟習此項技術者已知之方 法（例如矽膠層析、HPLC或其相應鹽之結晶）來分離。 式II及式IV化合物之製儀 式II及式IV化合物可如下文流程1所概述來獲得。
φ 在流程1中’ Y表示鹵素（諸如碘或溴）或基團0S02Ra，其 中Ra為烧基、三氟曱基或甲苯基，且PG表示胺基保護基， 諸如Cbz或Boc 〇 . 式化合物可根據通用合成法1以式1-2之衍生物（其中γ 表示鹵素或基團〇S〇2Ra，其中Ra為烷基，三氟甲基或甲苯 基）烷基化。或者，可根據通用合成法2使式1_5之醇活化且 根據通用合成法1與式1-6之胺反應。在其他變型中，可使 式XIII化合物與式1-6之胺在還原胺化條件（通用合成法8)下 反應，提供式1-3化合物（其中p表示丨接著可在根據通用 138207.doc -49- 200940551 合成法12預先保護胺基且根據通用合成法3或如 TWm心办㈣ Le". (1976)，23, 1973_76 中所述使用 〇s〇4/ NMO發生順二經基化反應後’將式1-3之不飽和衍生物轉 化為相應之式1-4二醇。可在甲磺醯化或甲苯磺醯化、在鹼 性條件（諸如Κπ〇3或MeONa)下環閉合及根據通用合成法9 移除胺基保護基後獲得式IV之環氧化物。若需要對掌性環 氧化物，則其可藉由如jac〇bsen等人於j 乂所c；Jew (2002)，124, 1307-1315 及 (1997)，277，936-938 中所 述對環氧化物之外消旋混合物進行以對掌性（salen)_c〇(Iin 錯合物（例如[(足/?)-雙（3,5-二第三丁基亞柳基）_丨，2_環 己烧一胺根合（2-)]钻（III))催化之水解動力學解析（Hkr)來 獲得。或者，對掌性環氧化物亦可如ZCC (2004)，37，488-496中所述經由史氏對掌性環氧化（Shi chiral epoxidation)使用對掌性酮或經由對掌性二羥基化 (參見通用合成法3)而由式1-3之乙烯系衍生物獲得。可使 式IV之環氧化物進一步與式G-NH2之胺反應，提供式π化 合物。 式V化合物之製備 式V之胺基甲酸酯可根據通用合成法12而由相應式G· NH2之胺製備。 式VI及式VIII化合物之製俤 式VI及式VIII化合物（其中U表示CH2，η為1且p為1)可如 下文流程2中所概述來獲得。 138207.doc -50- 200940551
流程2 在流程2中，L1表示鹵素（諸如碘或溴）或基團〇s〇2Ra(其 中Ra為烷基、甲苯基或三氟甲基）且PG!為胺基官能基之保 護基（諸如Boc或Cbz)。
可使式ii-i之溴甲基衍生物與丙二酸二乙酯在諸如NaH 之鹼存在下反應。可根據通用合成法4使用氫化物試劑將 所得式II-2之二酯還原為其相應二醇。接著可使所得二醇 相繼與原乙酸三甲酯在痕量Ts〇H存在下反應且隨後與水 性AC〇H反應，提供式„_3之醇。可根據通用合成法2將此 等醇轉化為其相應甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯 或i化物衍生物，隨後藉由在回流甲苯中加熱而使環閉合 且最後以K2C〇3於醇中加以處理以將中間物乙酸酯轉化為 式11-4之醇。可根據通用合成法2將式II-4之醇轉化為其相 138207.doc •51 - 200940551 應曱礦酸酯、曱苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物（VI; L1=OS〇2Ra)或轉化為其相應鹵素衍生物（VI ; lJ=鹵素），隨 後與NaN3反應且與pph3/水反應，提供式VIII之胺（p=1)。 式viii化合物亦可藉由使式π-丨之溴曱基衍生物與式π_5之 β-胺基酯在諸如LiHMDS之強鹼存在下反應而獲得。可根 據通用合成法4使用氫化物試劑將所得式Π-6之酯還原為相 應醇’根據通用合成法2加以活化且以熱之方式使環閉 合。接著可根據通用合成法9移除三環中間化合物上之胺 基保護基’提供式VIII化合物《式II-4、式VI、式VIII及式 II-6化合物（其中"……"不存在）可藉由使相應化合物（其中 ".....”為鍵）氫化而獲得。 式VIII化合物（其中U表示CH2，η為1且p為0)可如下文流 程3中所概述來獲得。
(Π-4) (川·1) (VIII; p s 〇) 流程3 可根據通用合成法5將式II-4之醇氧化（流程3)為其相應 羧酸。可使所得式III-1之酸在與DPPA反應且在水存在下 加熱中間物疊氮羰基衍生物後轉化為式νπι之胺基衍生 物。 式VI及式VIII化合物（其中u表示〇且？為丨）可如下文流程 138207.doc -52· 200940551 4所概述來獲得β
MsO NHBoc (IV-6) (IV-1)
{IV-7} (VIII; U = 〇) (VI; U = O) ❷ 流程4 在流程4中，R/表示烧基或苄基’ PG2表示經基保護基， 諸如TBDMS或TBDPS，且L1及L4各自獨立地表示南素（諸 如碘或溴）或基團OS〇2Ra(其中Ra為烷基、甲苯基或三氣曱 基）。 可根據通用合成法6使式IV-1之苯酚衍生物與式ιν-2之醇 反應。可根據通用合成法7移除式IV-3化合物中之羥基保 護基且可根據通用合成法2，以曱磺酸酯、曱苯磺酸酯、 138207.doc •53· 200940551 三氟甲磺酸酯、碘基或溴基衍生物形式活化所得醇。可以 熱之方式於沸騰甲苯中使所得式IV_4之衍生物閉環，提供 式IV-5之三環衍生物。接著可根據通用合成法4將此等三 環醋還原’且可根據通用合成法2將所得醇活化以產生式 VI之曱磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟曱磺酸酯、碘基或溴基 衍生物’該等衍生物又可根據通用合成法1與氨反應，或 相繼與疊氮化鈉反應且與PPh在水存在下反應，從而提供 · 式VIII之衍生物。式VI„化合物亦可藉由以下程序來獲 得：根據通用合成法2使（2,3-二羥基丙基）胺基甲酸第三丁 © 基酯單甲磺醯化（產生式IV_6化合物），隨後根據通用合成 法6進行與式丨^丨苯酚衍生物之接續反應，使式ιν_7之中間 物閉環且根據通用合成法9移除Boc基團。式IV_5、式¥1及 式VIII化合物（其中"....."不存在）可藉由使相應化合物（其 中".....”為鍵）氫化而獲得。 製備式VI及式VIII化合物（其中u表示〇且？為之替 徑展示於下文流程4a中。 、
138207.doc -54· 200940551
V (VIII; U = Ο)
(VI； U = Ο) 流程4a
在流程中，R/表示烷基或苄基，且L1表示鹵素（諸如碘 或溴）或基團〇S02Ra(其中Ra為烷基、甲苯基或三氟甲
基）。
根據此替代途徑，式VI化合物可藉由在諸如DMF或NMP 之溶劑中，在諸如Cs2C034K2C03之無機鹼存在下，使式 IV-1苯酚衍生物與式IVa-Ι之溴丙二酸酯反應而獲得。接著 可根據通用合成法4(特別為使用過量於thf中之LiAlH4)將 所得式IVa-2之丙二酸酯衍生物轉化為式IVa_3之二醇。接 著可使用通用合成法2將式lVa-3之二醇轉化為式iya_4之衍 生物。若L為OMs，則可於沸騰曱苯中使所得式ιν&_4之雙 曱續酸S旨閉環’從而提供式VI之三環衍生物。可藉由根據 通用合成法1與氨反應，或藉由相繼與疊氮化鈉反應且與 在水存在下反應而將後者（式VI之三環衍生物）轉化為 式VIII化合物。式¥1及式VIII化合物（其中"…·"不存在）可 藉由使相應化合物（其中"…”為鍵）氫化而獲得。子 式…及式VI„化合物（其中u表示npg〇)可 所概述來獲得。 卜文流程4b 138207.doc •55- 200940551
流程46 在流程46中，PGg表示胺基保護基（諸如cbz或Boc)，Rt 表示烧基或苄基’ PG2表示羥基保護基（諸如TBDms或 TBDPS)，L1及L4各自獨立地表示鹵素（諸如碘或溴）或基團 OS〇2Ra(其中Ra為烷基、甲苯基或三氟甲基），且Hal及χ各 自表示鹵素，諸如溴。 可使式IVb-Ι之苯胺衍生物與式IVb_2之齒化物反應。可 138207.doc -56 200940551
根據通用合成法12將所得式ivb-3之衍生物iV保護以產生式 IVb-4之化合物。接著可在相繼根據通用合成法4使酯官能 基還原’根據通用合成法2活化一級醇官能基且根據通用 合成法7移除矽烷基保護基後，將後者（式IVb_4化合物）轉 化為式IVb-5化合物《在熱條件下之閉環提供式IVb_6中間 物’可將該等中間物根據通用合成法2加以活化，提供式 VI中間物。接著可使用對於式VIII化合物（其中u為〇)之合 成（參見流程4)所述之相同方法獲得式νπΐ化合物（其中u為 NPG0)。或者，可如 Or 发· （2000)，2，1101-1104 中所述 使式IVb-7衍生物與式IVb-8之噁唑烷酮衍生物在布氏偶合 (Buchwald coupling)條件下反應。可以KOH水解所得式 IVb-9之衍生物以產生相應胺基-醇衍生物。在將後者（相應 胺基-醇衍生物）N-保護（通用合成法12)、活化一級醇（通用 合成法2)及移除碎烧基_保護基（通用合成法7)後，可獲得 式IVb-5之中間物。可藉由使相應化合物（其中"_____"為鍵) 氮化而獲得式IVb-6、式VI及式VIII化合物（其中"_____"不 存在）。 式VI及式VIII化合物（其中U表示CH2，n為〇且卩為丨）可如 下文流程5中所概述來獲得。 138207.doc • 57- 200940551
流耝5 在流程5中’ L1表示鹵素（諸如碘或溴）或基團〇S〇2Ra(其 fRa為烷基、曱苯基或三氟曱基）。 可將式V-1之酯（該式V-1之酯可藉由經由貴金屬催化劑 使相應式V-4之丙烯酸酯衍生物氫化而獲得，該式v_4之乙 稀系衍生物本身係藉由式V-7之醛與乙氧基羰基亞甲基三 笨基碟烷之維梯希（Wittig)烯化反應或藉由式IVb_7之鹵化 物衍生物與丙烯酸烷基酯衍生物在赫克（Heck)條件下之反 應來獲得）在以LDA去質子化且相繼與TMSC1及PTT反應後 轉化為相應式V_2之溴基衍生物。可於回流甲苯中使所得 138207.doc -58 · 200940551 式V-2之溴基衍生物閉環，從而提供式v_3之三環狀酯。根 據通用合成法4還原式V-3化合物之酯官能基’導致形成式 V-6之醇，該等醇又可根據通用合成法2轉化為相應式…之 甲磺酸酯或溴基衍生物，且最後根據通用合成法丨與氨反 應或與疊氮化鈉反應，隨後在水存在下與pph3反應，以提 供式VIII之胺基衍生物。式v_3之酯亦可由式v_4之不飽和 衍生物在根據通用合成法3發生順二羥基化，隨後在三光 φ 氣存在下形成環狀碳酸酯且經由貴金屬催化劑發生氫解， 從而提供式V-5之α-羥基酯後來獲得。由於順二羥基化係 以AD-mix α或以AD-mix β進行，因此可獲得兩種及（幻 對映異構體。式V-5之中間物之醇官能基可根據通用合成 法2被活化且接著可進行熱閉環，以提供式ν_3之中間物。 式V-3、式V-6、式VI及式VIII化合物（其中"……"不存在）可 藉由使相應化合物（其中"....."為鍵）氫化而獲得。 ' 製..備《 ® 式νπ中間物（其中q為1或2)可如下文流程6中所概述來獲 得。
OPG 3
HO 0
(VII) (VI-2) (VI-1) 流程6 在流程6中’ PG3表示_C(〇)RU，其中RU表示烷基或苄 基’或PG3表不矽烷基保護基，諸如TBDMS或TBDPS。 因此，式vii化合物可由相應式VI_2之醇在根據通用合 138207.doc -59- 200940551 成法2將醇活化，隨後與疊氮化鈉反應且隨後在貴金屬催 化劑（諸如Pd/C)存在下氫化或在PPh3/H2〇存在下還原後而 獲得。式VI-2之醇可根據類似於"式I化合物之製備"部分之 方法b)的方法藉由使式VI-1之環氧化物與式v之胺基甲酸 酯陰離子反應’隨後如通用合成法7所述進行醇去保護來 獲得。 式IX化合物之製儔 式IX化合物可使用通用合成法2，由"式νΠ化合物之製 備"部分中所述之式VI-2化合物製備。 式X化合物之製俤 式X化合物（其中u表示CHZ，11及1)各自為1且q為1或2)可 如下文流程7中所概述來獲得。 138207.doc -60- 200940551
流程7 在流程7中，Rv表示烷基或苄基，PG表示胺基保護基（諸 如Boc或Cbz)且L3表示鹵素（諸如碘或溴）或基團0S02Ra(其 中1^為烷基、甲苯基或三氟曱基）。 可使式VII-1之酯與式VII之胺反應，在根據通用合成法 12保護中心胺基後提供式VII-2之噁唑烷酮。或者，式VII-2之衍生物亦可由式VII-3之衍生物在相繼以乙酸酐醯化， 138207.doc •61 - 200940551 與式VII之胺反應，使雙鍵氫化且根據通用合成法12保護 胺官能基後獲得。藉由使式V-7之醛與丙烯酸酯在DABC〇 存在下反應而獲得所需式VII-3之化合物。接著可根據通 用合成法4將式VII-2之醋還原為相應醇，且接著可根據通 用合成法2活化經基，從而提供式χ化合物（其中基團a之胺 基經保護需要時，可使用通用合成法9獲得具有游離 胺基之式X化合物。 式X化合物（其中U表示CH2，n為！，P為〇且槔2)可如下 文流程8中所概述來獲得。 ~ Ο
在流程8中’ RW表示烧基或节基且l2表示或函素 138207.doc -62- 200940551 (諸如溴），Ra表示曱基、三氟甲基或甲苯基，且PG表示胺 基保護基（諸如Boc或Cbz)。 ❹ 可使式V-7之醛與式VIII-1之2-(二乙氧基氧膦基）_2-[[(苯 基甲氧基）羰基]胺基]-乙酸烷基酯反應，提供式VIII-2之乙 烯系衍生物’可經由貴金屬催化劑（諸如Pd/C)使該衍生物 氫化。可根據通用合成法1使所得式VIII-3之化合物與式IX 之衍生物（其中q為2)反應，從而提供中間化合物，可根據 通用合成法12將該等中間化合物轉化為相應式νΐπ_4之胺 基經保護之化合物。可根據通用合成法4還原式νΐπ_4化合 物之醋官能基以產生相應式X之醇、接著可根據通用合成 法2活化式X化合物（其中pG為胺基保護基）之醇官能基。若 需要時’可使用通用合成法9獲得具有游離胺基之式X化合 物。
式X化合物（其中υ表示〇，η及ρ各自為1且q為1或2)可如 下文流程9中所概述來獾撂。
(IX·2) (1X-3) 流程9 138207.doc -63- 200940551 在流程9中，PG4表示胺基保護基（諸如Cbz)，且pG5表示 羥基保護基，諸如TBDMS或TBDPS。 可根據通用合成法8使式VII之噁唑烷酮衍生物與甘油搭 縮丙酮化物反應’接著根據通用合成法12以CbzCl來保護 胺基，且藉由在諸如HC1或AcOH之酸存在下，於諸如丙酿j 或THF之有機水性溶劑中處理來將二醇基團去保護，從而 提供式IX-1之二醇。可將後者（式IX-1之二醇）根據通式合 成法10以TBDMS或TBDPS基團單保護。可根據通用合成 法6使所得式IX-2之醇與式IV-1之苯酚衍生物反應（參見”式 VI及式VIII化合物之製備"部分，流程4)，以提供式ΐχ_3化 合物。接著可根據通用合成法7移除後者（式ΙΧ-3化合物）之 醇保護基’可根據通用合成法2活化所得游離醇且接著可 根據通用合成法9移除胺基保護基，從而提供式X化合物 (其中U表示Ο，η及ρ各自為1且q為1或2)。 式X化合物（其中U表示NPG0，η及p各自為1且q為1或2) 可如下文流程9a中所概述來獲得。
流程9a 在流程9α中，PG4及PGg各自獨立地表示胺基保護基，諸 如Cbz或Boc，且PG2表示羥基保護基，諸如TBDMS或 138207.doc -64- 200940551 TBDPS。 叮:ώ物(其中U表示NPG°，n及P各自為…為^) 可如…a所概述藉由根據通用合成法4還原式_中間 物之醋官能基得到式仏·1化合物、根據通用合成法2活化 其醇官能基、根據通用合成法1#VII衍生物反應且根據通 用合成法12保護胺官能基而獲得。
式X化合物（其中U表示CH2，n為0，p為…為可 如下文流程10中所概述來獲得。
138207.doc -65- (X) 200940551 在流程10中，Rb表示氫或胺基保護基（諸如B〇C4Cbz)且 L3表示鹵素（諸如碘或溴）或基團〇S〇2Ra(其中Ra為烷基、甲 苯基或三氟甲基）。 可根據通用合成法3使式X-1之烯丙基衍生物二羥基化， 且接著可在使用通用合成法2使一級醇活化為曱續酸醋形 式且在諸如TEA之鹼存在下使環閉合後形成式χ_2之環氧 化物。該等環氧化物可與式VII之胺反應且可使用通用合 成法12使式X-3之中間化合物（其中妒為⑴轉化為相應式χ_ 3之化合物（其中Rb為胺基保護基）。接著可使用通用合成法 2將式X-3化合物（其中Rb為胺基保護基）之醇官能基活化。 在此特定情況下，可保留胺基保護基且在閉環步驟後加以 移除。 式XI化合物之製傕 式XI化合物可藉由使式IV之環氧化物與疊氮化鈉反應， 隨後經由貴金屬催化劑（諸如Pd/C)氫化，或在pph3/H2〇存 在下還原，且隨後以CbzCl或Boc2〇轉化為其相應胺基甲酸 酯而獲得。接著噁唑烷酮環可藉由隨後與NaH反應來形 成。 式XII化合物之製備 一些式XII化合物為可購得的（例如：如下化合物，其中 G=G ，Q=0 且 Z=N : CAS 337463-99-7 ; GsG1，Q=S 且 Z=CH . CAS 6376-70-1 ; G=G】，Q=〇且 Z=CH : CAS 7652- 29-1)。此外，可如下文流程u所概述來獲得式χπ化合 物’其中G為G1 ’ Z為N，Q為s且L4為C1。 138207.doc -66- 200940551
(XM)
(XI-2)
(XII; G = G1, Q = S, Z * N, L4 = CI) 流程11 因此’可使根據WO 2008/065198製備之式幻]之漠基衍 生物與溴乙酿溴化物反應且接著可使所得式χι_2之衍生物 與硫代乙酸鈉在NaOMe存在下反應，從而提供式χπ化合 物（其中G為G1 ’ Ζ為Ν，Q為S且L4為C1)。 ❹ ❹ 式XII之化合物（其中G為G1 ’ Ζ為CH，Q為〇或s且L4為 OTf)及彼等如下特徵之化合物（其中G為G2，z0、Ζ1及Ζ2各 自為CH且L為OTf)可根據通用合成法2由相應醇前驅物 (L4=OH)及TfsO獲得。後面化合物為可購得的（(^8 53412-3 8-7 ; CAS 10288-72-9)或可如 EP 106 816 中所述來製備。 式XIII化合物之製備 式XIII化合物可藉由使用通用合成法11使式J_5之醇（其 中p為1)氧化（參見"式II及式IV化合物之製備"之部分）來獲 得。 起始化合物之製儀 式G-NH2之衍生物可如下文流程12中所概述來獲得。 G-CH2OH ► G-COOH ^ G-NHBoc -► GNH2 (XII-1) (XII-2) (XII-3) 流程12 因此，可根據通用合成法5將已知式χπ-I之苄基醇氧化 為相應羧酸。接著可在40°C與l〇〇°C之間，在tBuOH存在下 使所得式XII-2之羧酸與二苯基磷醯基疊氮化物反應，從 而提供式XII-3之胺基甲酸酯。接著可根據通用合成法9獲 I38207.doc -67- 200940551 得式G-NH2之化合物。 式1-1化合物可由式1-5化合物藉由使用通用合成法2將醇 活化且使用通用合成法1使經活化中間物與氨反應或使其 與疊氮化鈉反應，隨後在水存在下與PPh3反應而獲得。可 使用流程2、4、、46及5中所述之方法獲得式1-5化合 物。 式 II-1 化合物可根據 WO 2006/046552 或 WO 2007/081597 獲得。式II-5化合物可根據WO 2005/019177獲得。 式IVb-Ι化合物為可購得的（例如RkH，W=N : CAS 249889-69-8)或根據 WO 2006/046552 製備（RLF 或 Η， W=CH)。式 IVb-2 化合物可根據 reira/zec/row (1993)，49, 4841-4858 製備。 式 V-7 化合物可根據 WO 2006/032466 或 WO 2006/046552 製備。 式VII-1及X-1化合物可如下文流程13所概述來獲得》 COORv
(VIM)
流赛13 138207.doc -68- 200940551 在流程13中，R表示炫基或苄基，χ表示〇Tf或鹵素（諸 如溴），丫3表示鹵素（諸如溴）或三丁基錫烷基且Yb表示鹵素 (諸如溴）或氫。 因此’可使由式IVb-7之衍生物與鹵化烷基鎂產生之格 林納（Grignard)衍生物與式 xIn_1(Yb=Br)4 XIn_2(Ya=Br) 之溴基衍生物反應，從而提供式νπ-丨或式X-1化合物，或 者’式X-1化合物亦可藉由使式IVb-7之化合物與式XIII-2 ❹ 之二丁基錫炫•基衍生物（Ya=SnBu3)在催化劑（諸如
Pd(PPh3)4)存在下反應而獲得。式VI]M化合物另外可藉由 使式IVb-7化合物與式χιπ·ι化合物（Yb=H)在鈀催化劑（諸 如Pd(OAc)2)存在下反應而獲得。 本發明之特定實施例係描述於以下實例中，該等實例係 用於更詳細地說明本發明而不以任何方式限制本發明之範 疇。 實例 0 所有溫度係以。C表述。化合物係以W-NMRPOO MHz) (Varian Oxford)或以1H-NMR(400 MHz)(Bruker Advance 400)表徵。化學位移係以相對於所使用之溶劑之ppm給 . 出；多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰， . P=五重峰，hex=六重峰，hept=七重嶂·，m=多重峰，br.= 寬峰，偶合常數係以Hz給出。或者，化合物係以LC-MS (具有 Agilent 1100二元泵及 DAD 之 Sciex API 2000，使用基 於RP-C18之管柱）、以TLC(來自Merck之TLC板，矽膠60 F254)或以熔點表徵。藉由矽膠60 A層析來純化化合物。用 138207.doc -69- 200940551 於CC之NH4OH為25%含水的。可如上所述將外消旋體分離 為其對映異構體。對掌性HPLC之較佳條件為：ChiralPak AD(4.6><25 0 mm，5 μιη)管柱，使用溶離劑A(EtOH，在量 例如為0.1 %之二乙胺存在下）與溶劑劑B(己烷）之等度混合 物（例如比率為10/90)，在rt下，流動速率為（例如）0.8 mL/min ° 通用方法 通用方法A : Boc去保護 將經Boc保護之胺（1 mmol)溶解於DCM(2 mL)及TFA(2 mL)中且視情況添加Et3SiH(1.05 mmol)。將混合物在rt下 攪拌1 h，在真空下濃縮且溶解於DCM/NH4OH中。將有機 層以水洗滌，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮。 通用方法B:以碘化物及甲磺酸酯將胺烷基化 將胺（在碘化物之情況下為1 mmol ;在甲磺酸酯之情況 下為1-2 mmol)、甲續酸S旨/块化物（1 mmol)及DIPEA(1.1 mmol)於無水DMSO中之溶液加熱至70°C直至完成反應（1-3 天）。在冷卻至rt後，添加水及EA且將該等相分離。將水 層以EA萃取兩次以上且將經合併有機層以水（3次）及鹽水 洗滌，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由CC純 化。 通用方法C:甲磺酸酯形成 在 〇°C 下將 TEA 或 DIPEA(2 eq.)及 MsCl(1.2 eq.)添加至所 需醇（1 eq.)於DCM或DCE中之溶液中。將反應物在此溫度 下攪拌1 h。在所得甲磺酸酯可經受環化以形成三環系統 138207.doc -70- 200940551 的情況下，在rt與45°C之間進一步攪拌反應混合物6至72 h。接著添加飽和NaHC03水溶液且以DCM萃取混合物（3 次）。將經合併有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮以提供所需甲磺酸酯，其可按原樣用於下一步驟中。 通用方法D:以CDI形成噁唑烷酮 將所需胺基醇（1 eq.)於THF中之溶液以CDI(1.5 eq_)處理 ' 且在50°C下加熱隔夜。將混合物冷卻至rt，以EA稀釋且以 . 水洗滌。將有機層以0.5 M HC1(視情況）及水洗滌，經
MgS04乾燥且濃縮。將殘餘物以有機溶劑濕磨，由 Hept/EA結晶或以CC純化。 通用方法E : TBDMS醚之去保護 在0°C下以TBAF(THF中之1 Μ溶液，1.2 eq.)處理TBDMS 醚（1 eq.)於THF中之溶液。將溶液在0°C下攪拌6 h。使混 合物於水與EA之間分溶，且以EA萃取水相（3次）。將經合 併有機層以水（3次）及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且在減壓下 ❹ 濃縮。將殘餘物以有機溶劑濕磨或以C C純化。 通用方法F:不對稱二羥基化（Ckw.心V. (1994)，94, 2483) • 在室溫下將烯烴（1 mmol)於tBu0H/H20(l:l，10 mL)中 . 之混合物以甲基績醯胺（1 eq.)及AD-mix α或AD-mix β(1.5 g)處理。將混合物在rt下用力攪拌直至完成反應，添加 Na2S203(1.5 g)且以EA(30 mL)稀釋混合物。將該等相分離 且再次以EA萃取水相。將經合併有機層以水及鹽水洗 滌，經MgS04乾燥且濃縮。以CC純化殘餘物。 138207.doc -71 - 200940551 通用方法G : TBDMS保護 在 〇°C 下將醇（1 eq.)與咪唑（1.1 eq.)於 THF(1〇 mL/mm〇1) 中之溶液以TBDMSC1(1 eq.)於THF中之溶液逐滴處理。將 混合物在rt下攪拌直至完成轉化。將混合物以ea稀釋，以 水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。將殘餘物以cc純 化。 製備 製備A : (2/?)·2-坡基甲基-9-氟·1，2-二氫洛并丨3,2,1-(/] 喹啉-4-酮 A.i. (7-氟-2-曱氧基·喹啉-8-基）-甲醇 將8-漠甲基-7-氟-2-甲氧基-啥淋（25 g，92.56 mmol)於丙 酮（360 mL)及水（460 mL)中之懸浮液以 NaHC03(12.74 g， 151.64 mmol ’ 1.6 eq.)處理。將混合物加熱至回流隔夜。 冷卻後，將揮發物於真空中移除且使殘餘物於EA(3 00 mL) 與水（100 mL)之間分溶。將水層以EA(250 mL)萃取一次， 且將經合併有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃 縮至乾燥。將殘餘物藉由CC(Hept-EA 3:1)純化以提供呈淺 黃色固體之標題醇（14.04 g)。 *H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=6.4, 9.1 Hz, 1H); 7.31 (t, J=9.1 Hz, 1H); 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H); 5.01 (dd, J=2.1, 5.9 Hz, 2H); 4.86 (t, J=5.9 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H)。 A.ii. 7-氟-2-甲氧基-嗜琳-8-曱搭 經45 min，向冷卻至-78°C之乙二醯氣（17.2 mL，203.28 138207.doc • 72· 200940551 mmol)於DCM(360 mL)中之溶液中逐滴添加DMSO(17.3 mL)於DCM(150 mL)中之溶液。將混合物攪拌15 min，隨 後經2 h逐滴添加申間物A.i(14 〇4 g，67.76 mmol)於 DCM(400 mL)中之溶液。再將混合物在此溫度下攪拌1 h。經1小時15分鐘逐滴添加tea(70.83 mL，508.2 mmol， 7.5 eq.)於DCM(150 mL)中之溶液。將混合物攪拌3〇 min， 隨後逐漸溫至rt。添加飽和NaHCCh溶液（500 mL)來中止反 φ 應。將兩層分離且將有機層經NaaSO4乾燥，過濾且濃縮至 乾燥。將殘餘物溶解於EA中且藉由CC(EA)來純化，提供 呈淺黃色固體之搭（13.9g，定量）。 ]H NMR (d6-DMSO) δ ： 11.12 (dd, J=0.6, 1.5 Hz, 1H); 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H); 8.25 (dd, J=5.9, 9.1 Hz, 1H); 7.42 (ddd, J-0.6, 9.1, 10.8 Hz, 1H); 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H)。 MS (ESI, m/z) ： 206.1 [M+H+] 〇 〇 A.iii· (E)-3-(7-氟-2-甲氧基-啥琳-8-基）_丙稀酸乙酯 向冷卻至0°C之NaH(油中之60%懸浮液，4.25 g，106.18 mmol)於THF(336 mL)中之懸浮液中添加三乙基膦酸基乙 ' 酸醋（21.5 mL，106.18 mmo1，eq.)。將混合物在 下 • 授拌30分鐘。在0°〇下添加於THFU80 mL)中之中間物 A.ii(l9.81 g ’ 96.52 mmol)。使反應在 0〇c 下進行丨 h。 添加水（300 mL)及EA(150 mL)»將兩層傾析且以ea(15〇 mL)萃取水層一次。將經合併有機層以鹽水（25〇 mL)洗滌 且經NkSO4乾燥。將有機溶液以CC純化以在蒸發至乾燥 138207.doc •73· 200940551 後提供呈黃色稠油之標題酯（30 g)。 *H NMR (CDCI3) δ ： 8.67 (d, J=16.5 Hz, 1H); 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.70 (dd, J=6.〇, 9.0 Hz, 1H); 7.21 (d, J=16.5 Hz, 1H); 7.18 (dd, J=9.3, 10.5 Hz, 1H); 6.91 (d, J=9.3 Hz, 1H); 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H); 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H)。 A.iv. (2S，3R)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基）-2,3-二羥基-丙 酸乙酯 向中間物 A.iii(26.57 g，96.52 mmol)於 2-甲基-2-丙醇 (440 mL)、水（510 mL)及EA(70 mL)中之懸浮液中添加鐵 氰化鉀（95.34 g，289.57 mmol)、K2CO3(40.02 g，289.57 mmol)、曱烷磺醯胺（10.1 g，106.18 mmol)、（DHQD)2PHAL (0.83 g，1.06 mmol)及二水合锇酸鉀（0.18 g，0.49 mmol)。將該混合物在rt下攪拌隔夜。逐份添加亞硫酸氫 鈉（72 g)。在rt下授拌30 min後，將雙層傾析，接著以 EA(3x250 mL)萃取水層。將經合併有機層以鹽水（200 mL) 洗滌，經Na2S04乾燥’過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物以 CC(Hept-EA 2:1至EA)純化以提供呈淺黃色油狀物之標題 化合物（24 g，80%產率）。 !Η NMR (CDCI3) δ ： 7.99 (d, J=9.3 Hz, 1H); 7.91 (d, J=9.6 Hz, 1H); 7.67 (dd, J=5.7, 8.7 Hz, 1H); 7.17 (dd; J=8.7, 9.3 Hz, 1H); 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H); 5.77 (ddd, J=1.5, 3.3, 9.6 Hz, 1H); 4.72 (br. s, 1H); 4.49 (dd, J=3.3, 6.6 Hz, 1H); 4.09-4.25 (m，2H); 4.04 (s，3H); 1.23-1.38 (m, 3H)。 138207.doc •74- 200940551 A.v. (4S，5R)-5-(7-氟-2-曱氧基-嗤琳_8_基）_2_側氧基_以3] 二氧戊環-4-曱酸乙酯 向中間物 A.iv(24 g，77.6 mmol)及 η比咬（37 46 mL， 465.58 g ’ 6 eq·)於DCM(700 mL)中之冰冷溶液中添加三光 氣（11.75 g，38.8 mmol)。使反應在〇°C下進行乃瓜匕。將 反應混合物以NaHC〇3(300 mL)稀釋且傾析雙層。以 • DCM(2xl5〇 mL)萃取水層。將經合併有機層以鹽水（25〇 0 mL)洗滌，經NazSCh乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物 與甲苯（2x150 mL)共蒸發兩次。將殘餘物溶解於EA中且以 CC(EA)純化以在蒸發後提供呈淺黃色固體之標題碳酸醋 (19.84 g，76%產率）。 H NMR (CDCI3) δ · 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H)· 7 80 (dd J=6.3, 9.0 Hz, 1H); 7.19 (t, J=9.0 Hz, 1H)； 6.92 (d, J=9.〇 Hz, 1H); 6.39 (d, J=6.6 Hz, 1H); 5.56 (d, J=6.6 Hz, 1H); 4.28-4.41 (m, 2H); 4.07 (s，3H); 1.30-1.35 (m，3H)。 ❹ MS (ESI，m/z) : 336.1 [M+H+]。 A.vi. 3-(7-氟·2_甲氧基_喹啉-8_基）·丙酸乙酯（A vi a)及 (2S)-3-(7-氟-2-甲氧基·喹啉-8-基）_2_羥基-丙酸乙酯 • (A.vi.b) ' 向已排氣兩次且經氮回填之中間物A.V0.6 g，2L66 mmol)於EA(94 mL)&Me〇H(14 mL)中之溶液中小心引入 Pd/C(l〇%，8·83 g)。將混合物排氣兩次且以氮回填。以氫 來進行相同操作。將反應混合物在6yc下攪拌3 h。冷卻 後’藉由過濾移除催化劑且將濾液濃縮至乾燥。藉由 138207.doc -75- 200940551 CC(Hept-EA 4:1至2:1)純化殘餘物，首先提供呈無色油狀 物之烷烴A.vi.a(2.97 g，37%產率）且接著提供呈無色油狀 物之醇 A.vi.b(2.32 g，28%產率）。 烧烴 A.vi.a : 丨H NMR (CDC13) δ : 7.93 (d，J=9.〇 Hz，1H); 7.56 (dd， J=6.6, 9.0 Hz, 1H); 7.12 (app. tj J=9.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H); 4.06 (s, 3H); 3.47- 3.53 (m，2H); 2.75-2.78 (m，2H); 1.20 (t，J=7.2 Hz，3H)。 MS (ESI, m/z) ： 278.3 [M+H+] 〇 醇 A.vi.b.: !H NMR (CDC13) δ ： 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.60 (dd, J=6.0, 9.0 Hz, 1H); 6.86 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.62-4.70 (m, 2H); 4.06-4.22 (m, 2H); 4.09 (s, 3H); 3.57-3.72 (m, 2H); 1.55 (t，J=7.2 Hz，3H)。 MS (ESI, m/z) ： 294.2 [M+H+] 〇 A.vii· (S)-3-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基）-2-曱烷磺醯氧基-丙酸乙酯 向冷卻至0°C之中間物A.vi.b(1.5 g，5.11 mmol)於 DCM(30 mL)中之溶液中添加TEA(0.93 mL，6.65 mmol)及 MsCl(0.48 mL，6·14 mmol)。接著在相同溫度下授拌反應 混合物20 min。添加DCM(30 mL)及飽和NaHC03水溶液（23 mL)。將有機層經Na2S04乾燥’過濾且濃縮至乾燥以提供 呈灰白色固體之標題曱磺酸酯（1.92 g，定量）。 !H NMR (CDCI3) δ ： 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.64 (dd, 138207.doc -76- 200940551 J=6.3, 8.7 Hz, 1H); 7.15 (app. t, J=9.3 Hz, 1H); 6.89 (d, J=8.7Hz, 1H); 5.61 (dd, J=6.0, 8.4 Hz, 1H); 4.16 (q, J=7.2 Hz，2H); 4.10 (s，3H); 3.87 (ddd，J=l.8, 6.0，13.5 Hz，1H); 3.68 (ddd, J=1.5, 8.4, 13.5 Hz, 1H); 2.86 (s, 3H); 1.14 (t, J=7.2 Hz，1H)。 MS (ESI，m/z) : 372.2 [M+H+]。 A. viii. (R)-9-氣-4 -側氧基-1，2 -二氫-4H-d 比嘻并[3,2，l-ij]啥 ©啉-2-曱酸乙酯 ' 將中間物A. vii( 1.93 g，5.2 mmol)於曱苯（27 mL)中之溶 液在回流下加熱20 h。將反應混合物濃縮至乾燥且層析殘 餘物（EA-Hept : 2-1)以提供呈白色固體之標題酯（1.31 g， 97%產率）。 NMR (CDC13) δ ： 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H); 7.40 (dd, J=4.8, 9.0 Hz, 1H); 6.88 (dd, J=8.7, 9.3 Hz, 1H); 6.61 (d, J=9.3 Hz, 1H); 5.36 (dd, J=4.8, 10.5 Hz, 1H); 4.28 (q, J=7.2 φ Hz, 2H); 3.78 (dddd, J=1.2, 1.5, 10.5, 17.1 Hz, 1H); 3.42 (dddd, J=0.9, 1.2, 4.8, 17.1 Hz, 1H)-MS (ESI, m/z) : 262.1 [M+H+]。 A.ix· (R)-9-氟-2-羥甲基-1,2-二氫-吡咯并[3,2，l-ij]喹琳 _ 4-酮 向冷卻至-10°C之中間物A.viii(1.31 g，5,02 mmol)於 THF(61 ml)中之混合物中添加 LiAlH4(0.381 g，i〇,〇4 mmol ’ 2 eq.)。在此溫度下，攪拌反應混合物5 添加 飽和NazS〇4溶液（7.87 mL)。將所得固體過濾出且以ea洗 138207.doc •77· 200940551 蘇。將渡液濃縮至乾燥且層析（EA 1 〇〇%至EA-MeOH 95:5) 以提供呈微紅色固體之標題醇（0 478 g，44%產率）。 !H NMR (CDC13) δ ： 7.72 (d, j=9.3 Hz, 1H); 7.42 (dd, J=4.8, 9.0 Hz, 1H); 6.93 (t，>9.3 Hz, 1H); 6.67 (d，J=9.3
Hz, 1H); 5.68 (dd, J=3.38, 8.4 Hz, 1H); 5.14 (m, 1H); 3.94-4.05 (m, 2H); 3.63 (dddd, J=1.2, 1.5, 9.9, 17.1 Hz, 1H); 3.03 (dddd，J=0.9, 1.2，6.6，17.1 Hz, 1H)。 MS (ESI, m/z) ： 220.2 [M+H+] 〇 A_x. (R)-甲磺磺酸9-氟-4-側氧基_i，2-二氫_4H-吡咯并 [3,2，l-ij]喹啉-2-基甲基酯 由中間物A.ix(0.478 g ’ 2.11 mmol)起始，使用如製備a 步驟A.vii中所述之程序獲得呈橘黃色固體之標題曱磺酸酯 (0.65 g，100%產率）》 MS (ESI，m/z) : 298.2 [M+H+]。 A.xi. (2R)-2-疊氮基甲基-9-氟-l，2-二氫比洛并[3,2，l-ij]嗤 琳-4-酮 向中間物 Α·χ(0.65 g，2.18 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶 液中添加NaN3(0.430 g，3 eq.)。將混合物在8〇t：下加熱2 h。將反應混合物冷卻至rt。蒸發溶劑。使殘餘物在水（4〇 mL)與EA(30 mL)之間分溶。分離各相且&EA(2x3〇 mL)萃 取水層兩次。將經合併有機層經MgSCU乾燥，過濾且在減 壓下蒸發。將殘餘物以CC(EA-Hept 2-1)純化以提供呈淺 黃色油狀物之標題疊氮化物（0.435 g，80°/❶產率）。 'H NMR (CDC13) δ ： 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H); 7.38 (dd, 138207.doc -78- 200940551 J=4.8, 8.7 Hz, 1H); 6.89 (app. t, J=9.0 Hz, 1H); 6.57 (d, J=9.3 Hz, 1H); 5.13 (m, 1H); 4.29 (dd, J=4.8, 12.3 Hz, 1H); 3.74 (dd, J=2.7, 12.3 Hz, 1H); 3.55 (dd, J=9.9, 17.1 Hz, 1H); 3.34 (dd, J=4.2, 17.1 Hz, 1H) 〇 MS (ESI, m/z) ： 245.0 [M+H+] 〇 A. xii. (2R)-2-胺基甲基-9-氟-1,2-二氫-吡洛并[3,2,l-ij]喹 琳-4-嗣 ❿ 向中間物 A.xi(0.43 g，1.77 mmol)於 THF(22 mL)中之溶 液中添加PPh3(0.320 g，0.90 mmol)。將混合物在60°C下加 熱30 min，且添加水（4 mL)。將所得混合物在60°C下加熱2 h。添加水（2 mL)且在相同溫度下攪拌反應物1 h。將反應 混合物濃縮至乾燥且以CC(DCM-MeOH 93:7(含有0.7% NH4OH)至 DCM-MeOH 9:1(含有 l〇/0 NH4OH 水溶液））純化殘 餘物以提供呈灰白色固體之標題胺（0.3 63 g)。 !H NMR (CDC13) δ ： 7.65 (d, J=9.3 Hz, 1H); 7.35 (dd, 〇 J=4.8, 8.7 Hz, 1H); 6.86 (app. t, J=9.0 Hz, 1H); 6.57 (d, J=9.3 Hz, 1H); 5.01 (m, 1H); 3.54 (dddd, J=1.2, 1.5, 9.6, 16.8 Hz，1H); 3.35 (dd，J=5.7，13.2 Hz, 1H); 3.33 (重疊 . dddd, J=0.9, 1.2, 4.5, 16.8 Hz, 1H); 3.23 (dd, J=3.6, 13.2
Hz，1H); 1.31 (br. s，2H)。 MS (ESI, m/z) : 262.1 [M + H+]。 製備B : 胺基甲基二氩·咐咯并[m-o·] 喳啉_4-酮 B. i. (2RS)-2-溴-3-(7-氟-2-甲氧基-喧啉_8_基）_丙酸乙酯 •79· 138207.doc 200940551 向冷卻至-78C 之 DIPA(1.9 mL，13.5 mmol)於 THF(25 mL)中之溶液中添加 nBuLi(1.74 N，7.7 mL，U.4 mmol)。 將混合物在此溫度下槐拌5 min，隨後溫至^擾拌混合 物15 min ’隨後再冷卻至_78°C。5 min後，逐滴添加中間 物 A.vi.a(3.1 g，11.17 mmol)於 THF(25 mL)中之溶液。將 溶液在此溫度下攪拌90 min。向溶液中接連添加新近蒸餾 之 TMSC1(2.83 mL’ 22.3 mmol)及 PTT(6.3 g，16.7 mmol) 於THF(20 mL)中之溶液’保持内部溫度低於_4〇。〇。將溶 液在-78°C下授拌30 min ’接著溫至rt。添加水（2〇 mL)及 10% NaHSO4(10 mL)，分離各相且以EA(2x50 mL)萃取水 層兩次。以CC(EA-Hept 1:4)純化殘餘物，得到呈棕色油狀 物之溴化物（3.6 g，90%產率）。 *H NMR (CDC13) δ ： 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.63 (dd, J=5.9, 8.8 Hz, 1H); 7.14 (t, J=8.8 Hz, 1H); 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H); 5.03 (t, J=7.8 Hz, 1H); 4.17 (qd, J=2.3, 7.3 Hz, 2H); 4.08 (s, 3H); 3.97 (ddd, J=1.2, 7.8, 13.8 Hz, 1H); 3.84 (ddd, J=1.5, 7.8，13.8 Hz，1H); 1.20 (t，J=7.3 Hz，3H) » B.ii. (2RS)-9-氟-4-侧氧基-i，2-二氫-4H-吡咯并[3,2，l-ij]喹 啉-2-甲酸乙酯 將中間物B.i(3.60 g，10.1 mmol)於甲苯（25 mL)中之溶 液加熱至回流歷時5 h。冷卻至rt後，將反應混合物濃縮至 乾燥且以CC(Hept-EA 1:1)純化殘餘物以提供呈白色固體之 標題化合物（2.05 g，78%產率）。 lH NMR (CDCI3) δ ： 7.68 (d, J=9.3 Hz, 1H); 7.40 (dd, I38207.doc -80- 200940551 J=4.8, 9.0 Hz, 1H)； 6.88 (dd, J=8.7, 9.3 Hz, 1H); 6.61 (d, J=9.3 Hz, 1H); 5.36 (dd, J=4.8, 10.5 Hz, 1H); 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2H); 3.78 (dddd, J=1.2, 1.5, 10.5, 17.1 Hz, 1H); 3.42 (dddd，J=0.9, 1.2, 4.8, 17.1 Hz，1H)。 B. iii. (2RS>2-胺基曱基_9_氟-12·二氫-吡咯并[3,2，l-ij]喹 咐· -4-嗣· 由中間物B.ii(2.0 g，7.65 mmol)起始，使用製備A步驟 0 A.ix至A.xii之程序獲得呈淺黃色固體之標題胺（0.484 g， 2.2 mmol) 〇 MS (ESI，m/z) : 262.1 [M+H+]。 製備C : 胺基甲基-2,3-二氩·1-氧雜-3a·氮雜-丙烯 合萘-4-酮 C. i. 2-(2-曱氧基-喹啉-8-基氧基）-丙二酸二乙酯 向2-曱氧基-喹啉-8-醇（市售；1.75 g，10 mmol)及溴代 丙二酸二乙酯（1.85 mL，1〇 mm〇l)於DMF(35 mL)中之溶液 ❹ 中添加Cs2C03(6.52 g，20 mmol)。將反應混合物在80。(：下 攪拌1 ·5 h ’隨後使其冷卻至室溫。過濾反應混合物且將濾 液濃縮至乾燥。將殘餘物藉由CC(EA-Hept 1:3至1:1)純 * 化’得到呈淺黃色油狀物之標題化合物（2.50 g，75%產 率）。 !H NMR (CDC13) δ ： 7.98 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.47 (m，1H); 7.29 (d，J=8.1 Hz，1H); 6.90 (d，J=8.7 Hz， 1H); 6.00 (s, 1H); 4.26-4.39 (m, 4H); 4.05 (s, 3H); 1.31 (t, J=7.2 Hz，6H) » 138207.doc •81 - 200940551 MS (ESI, m/z) : 334.1 [M+H+]。 C.ii. 2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧基）-丙烷_i，3_二醇 向中間物C.i.(2.50 g ’ 7.49 mmol)於 THF(60 mL)中之冰 冷溶液中逐份添加LiAlH4(0.852 g，22.46 mmol)。將反應 混合物在此溫度下授拌2小時20分，接著在室溫下攪拌1 〇 分鐘’隨後冷卻至0°C。將反應混合物以THF(20 mL)稀釋 且添加飽和Na〗S〇4溶液（3 ·6 mL)。過慮懸浮液且在減壓下 蒸發濾液。將殘餘物藉由CC(EA-Hept 2:1至4:1)純化，得 到呈淺黃色油狀物之標題化合物（0.567 g，30%產率）》 'H NMR (CDC13) δ ： 8.1 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.50 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H); 7.45 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H); 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H); 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.09 (s, 3H); 394 (dd, J = 5.7, 12.3 Hz, 2H); 3.82 (dd, J = 3.6, 12.3 Hz, 2H); 3.81 (重疊 br. s，2H)。 MS (ESI，m/z) : 250.2 [M+H+]。 C.iii.曱烷磺酸3-甲烷磺醯氧基-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基氧 基）-丙基醋 向中間物 C.ii(0.567 g，2.27 mmol)於 DCM(25 mL)中之 冰冷溶液中添加 TEA(1.268 mL，9.10 mmol)及 MsCl(0,388 mL ’ 1.48 mmol)。將反應物在相同溫度下攪拌40 min，接 著在rt下攪拌5 min。使反應混合物於飽和NaHCO3(30 mL) 與DCM(15 mL)之間分溶。將水層以DCM(20 mL)萃取一 次。將經合併有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮至乾燥。 將殘餘物藉由CC(DCM-MeOH 99:1接著98:2)純化，得到呈 138207.doc -82- 200940551 淺黃色泡沫之標題甲磺酸酯（0.605 g，66%產率）。 JH NMR (CDC13) δ ： 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.51 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H); 7.35 (dd，J=1.8, 7.5 Hz，1H); 7.31 (t， J=7.5 Hz，1H); 6.94 (d，J=9.0 Hz，1H); 5.23 (五重峰，4 8 Hz，1H); 4.67 (ddd，AB系統，J=5.1，11.1Hz，Δ= 0.044 ppm， 4H); 4.07 (s，3H); 3.09 (s，6H)。 MS (ESI, m/z) ： 406.1 [M+H+] 〇 φ C.iv. (2RS)-甲烷磺酸4-側氧基-2,3-二氫-4H-1-氧雜_3a-氮 雜-丙烯合萘-2-基曱基酯 將中間物C.iii(0.606 g，1.49 mmol)於甲苯（15 mL)中之 溶液在回流下加熱隔夜》冷卻至rt後，將混合物濃縮至乾 燥。以CC(DCM-MeOH 98:2至19:1)純化殘餘物，得到呈灰 白色固體之標題化合物（0.387 g)。 'H NMR (d6-DMSO) δ ： 7.93 (d, J=9.6 Hz, 1H); 7.33 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H); 7.13-7.19 (m, 2H); 6.62 (d, J=9.6 Hz, 〇 1H); 4.561-4.68 (m, 4H); 3.60 (dd, J=8.7, 13.8 Hz, 1H); 3.26 (s，3H)。 MS (ESI，m/z) : 296.3 [M+H+]。 • C.v. (2RS)-2-疊氮基甲基-2,3-二氫-1_氧雜-3a_氮雜-丙烯合 - 茶-4-嗣 向中間物C.iv(0.387 g，1·31 mmol)於 DMF(3.7 mL)中之 溶液中添加疊氮化鈉（0.213 g，3.27 mmol)。將反應混合物 在70°C下加熱20 h。冷卻後，將反應混合物以水（1〇 mL)稀 釋且以EA(3x20 mL)萃取。將經合併有機層以鹽水（20 mL) 138207.doc -83- 200940551 洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到呈淺黃色 固體之標題化合物（0.307 g，97%產率）。 NMR (d6-DMSO) δ ： 7.92 (d, J=9.6 Hz, 7.33 (dd, J = 3.0, 6.3 Hz, 1H); 7.12-7.18 (m, 2H); 6.61 (d, J=9.6 Hz, 1H); 4.53 (dd, J=2.7, 13.8 Hz, 1H); 4.44 (m, 1H); 3.80 (dd, J=3.3, 13.5 Hz, 1H); 3.71 (dd, J=6.3, 13.5 Hz, 1H); 3.59 (dd，J=9.0, 13.8 Hz, 1H)。 MS (ESI，m/z) : 243.2 [M+H+]。 C.vi· (2RS)-2-胺基甲基-2,3-二氫-1-氧雜-3a-氮雜-丙稀合 蔡-4-綱 向中間物C.v.(0.307 g，0.60 mmol)於 THF(15 mL)中之溶 液中添加 PPh3(0.684 g，2.53 mmol)及水（2.3 mL)。將混合 物在60°C下加熱2h«在減壓下移除揮發物，且將殘餘物以 DCM-MeOH 9··1(1〇 mL)及飽和 NaHC03 水溶液（5 mL)稀 釋。將水層以2 M NaOH處理直至達到pH值為12 ^分離各 相且以DCM-MeOH 9:1(6x10 mL)萃取水層六次。將經合併 有機層經MgSCU乾燥，過濾且在減壓下蒸發。以cc(dcm_ ]\^(^93:7(含有〇.7%>^4011水溶液））純化殘餘物，得到 呈灰白色固體之標題胺（0.188 g，69%產率）。 NMR (d6-DMSO) δ : 7.90 (d，J=9.3 Hz，1H); 7.29 (dd， J = 3.0, 6.6 Hz，1H); 7.09-7.16 (m，2H); 6.60 (d，J=9 3 Hz， 1H); 4.60 (dd, J=2.7, 14.1 Hz，1H); 4.05 (m，1H); 3 5〇 (dd5 J=9.3, 14.1 Hz, 1H); 2.91 (qd, J=5.7, 13.5 Hz, 2H); 1.62 (br. s，2H)。 138207.doc -84- 200940551 MS (ESI，m/z) : 217.4 [M+H+]。 製備D : (2i?5>2-胺基甲基氟_2,3-二氩小氧雜-3aH 丙烯合萘-4-酮 D.i. 1-氟-2-苄氧基-3-硝基-苯 向 2-氟-6-硝基苯酚（25.1 g，157 mmol)於 DMF(430 mL) 中之溶液中添加K2C03(43.7 g，313 mmol)及节基漠化物 ’ （21 mL，172 mmol)。在80°C下攪拌反應混合物隔夜。冷 ▲ 卻至rt後，過濾反應混合物。將濾液在減壓下濃縮。添加 響 水（100 mL)及EA(100 mL)且分離各相。將水層以EA(100 mL)萃取一次，且將經合併有機層經^^七804乾燥，過濾且 在減壓下蒸發。在HV下乾燥殘餘物’得到呈黃色油狀物 之標題化合物（39.9 g)。 ]H NMR (d6-DMSO) δ: 7.65-7.75 (m, 2H); 7.28-7.40 (m, 6H); 5.21 (s, 2H)。 D.ii，3-氟-2-苄氧基-苯基胺 ❿ 在室溫下向中間物D.i.(ll.l g ’ 45 mmol)MMeOH(215 mL)中之溶液中添加Zn粉（29.4 g ’ 449 mmol)。將混合物攪 拌5 min且經1 h緩慢添加NH4C1飽和水溶液（6〇〇 mL)。在完 成添加後，添加飽和NH4C1(250 mL)。攪拌反應物2 h。將 固體經矽藻土過濾’以MeOH洗滌且蒸發濾液。將含水殘 餘物以DCM-MeOH(9:l，200 mL)稀釋且添加32% NaOH水 溶液將水層之pH值調節至12。分離各相且以DCM· MeOH(9:l ’ 2x200 mL)再萃取水層兩次。將經合併有機層 經MgSCU乾燥’過滤且在減壓下蒸發，得到呈黃色油狀物 138207.doc •85· 200940551 之標題化合物（9.43 g，97%產率）。 JH NMR (d6-DMSO) δ ： 7.44-7.49 (m, 2H); 7.29-7.39 (m, 3H); 6.74 (td, 1=6.0, 8.1 Hz, 1H); 6.47 (td, 1=1.2, 8.1 Hz, 1H); 6.33 (ddd, J=1.5, 8.1, 11.1 Hz, 1H); 5.07 (br. s, 2H); 4.92 (s，2H)。 DJii. (E)-N-(2-苄氧基-3_氟-苯基）-3-乙氧基·丙烯醯胺 向中間物D.ii(9.43 g，43.4 mmol)於DCM(70 mL)中之冰 冷溶液中添加吡啶（7 mL)。逐滴添加粗（五)_3_乙氧基-丙烯 酿基氣化物（8 g;如丄Med. C/zew. (2005)，48，306中所述 製備）於DCM(40 mL)中之溶液且使反應進行2 h。添加飽和 NaHC03(75 mL)。將兩層傾析且以DCM(100 mL)萃取水層 一次。將經合併有機層經NajO4乾燥，過濾且濃縮至乾 燥。將殘餘物與甲苯共蒸發兩次且以CC(Hept-Ea 3:1)純化 殘餘物以提供呈淺黃色油狀物之標題化合物（114 g，83% 產率）。 MS (ESI，m/z) : 316.1 [M+H+]。 D.iv. 7-氟-8-羥基-1H-喹啉-2-鋼 向中間物D.iii(11.4 g，36·15 mm〇i)中添加硫酸（95_ 97%，80 mL，預冷卻至〇°C)。將混合物攪拌15瓜匕且傾至 冰水混合物（500 mL)上。將混合物以EA(5〇〇 mL)及32% NaOH水溶液稀釋。將兩相分離。進一步用ΕΑ(3χ2〇〇瓜卩 萃取水層。將經合併有機層以鹽水洗滌，經乾燥， 過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物於乙醚中濕磨且過濾固體以 產生呈淺米色固體之標題化合物（3·58 g產率）。 138207.doc 86 - 200940551 MS (ESI, m/z) ： 180.1 [M+H+] 〇 D.v. 8-苄氧基-7-氟-1H-喹啉-2-酮 向中間物 D.iv.(4.6 g，25.67 mmol)於 2-丙醇（60 mL)中之 混合物中添加DBU(5.8 mL，38.6 mmol)及 BnBr(3.4 mL ’ 28.5 mmol)。將混合物加熱至80°C歷時90 min。冷卻後， 蒸發溶劑且將殘餘物溶解於EA(200 mL)及水（1〇〇 mL)中。 • 將水層以EA( 100 mL)萃取一次。將經合併有機層經由矽膠 ❹ 墊過濾。蒸發濾液且將殘餘物由EA-Hept再結晶以在過濾 後產生呈米色固體之標題化合物（3.58 g)。 MS (ESI，m/z) : 270.1 [M+H+]。 D.vi. 8-节氧基-2-氣-7-氟-嗜琳 將中間物D.v(3.58 g)於磷醯氣（20 mL)中之混合物加熱至 80°C歷時90 min。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於DCM(100 mL)及水（100 mL)中。在rt下授拌1 h後，添加固體Na2C03 將水層pH值調節至1〇。將兩層傾析且以DCM(50 mL)萃取 ❹ 水層一次。將經合併有機層經Na2S04乾燥，過濾且濃縮至 乾燥。將殘餘物藉由CC(Hept-EA 1:1)純化以提供呈米色固 體之標題化合物（3.4 g，89%產率）。 . MS (ESI, m/z) ： 288.1 [M+H+] 〇 . D.vii. 8-苄氧基-7-氟-2-甲氧基-喹啉 在70°C下，將中間物D.vi(3.4 g，11.81 mmol)於甲苯（7 mL)中之混合物以MeOH(30 mL)中之25 wt°/〇 NaOMe處理歷 時2 h。將反應混合物以水（200 mL)及DCM(300 mL)稀釋。 添加10% NaHS04水溶液將水層pH值調節至2。將兩層傾析 138207.doc • 87- 200940551 且以DCM( 100 mL)萃取水層一次。將經合併有機層經 NasSO4乾燥’過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由cC(EA) 純化以提供呈米色油狀物之標題化合物（3.38 g，100%產 率）。 !H NMR (CDC13) δ ： 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H); 7.57-7.60 (m, 2H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.16 (dd, J=9.0, 9.3 Hz, 1H); 6.87 (d，J=9.3 Hz, 1H); 5.48 (s, 2H); 4.10 (s, 3H)。 MS (ESI，m/z) : 284.1 [M+H+]。 D_viii. 7-氟-2-曱氧基-喹啉-8-醇 向中間物D.vii(3.38 g，11.9 mmol)於 EtOH(35 mL)中之 溶液中添加10。/。Pd/C(0.48 g)«將反應物在氫氣氛下攪拌2 h °藉由過濾移除催化劑且將濾液濃縮至乾燥。在HV下乾 燥殘餘物’得到呈灰白色固體之標題化合物（2 2 g，95〇/〇產 率）。 !H NMR (d6-DMSO) δ ： 9.35 (s, 1H); 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1H); 7.25-7.35 (m, 2H); 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 4.05 (s, 3H)。 ’ MS (ESI，m/z) : 194.2 [M+H+]。 (2RS)-2-胺基甲基-9-氟-2,3-二氫-1-氧雜-3a-氮雜-丙 稀合萘-4-酮 由中間物D.viii(2.0 g ’ 10.35 mmol)起始且使用製備€步 驟C·1至C.vi之程序，獲得呈米色固體之標題胺（1.04 g， 4.4 mmol) 〇 丨H NMR (d6-DMSO) δ : 7.89 (d，J=9.6 Hz，1H); 7.31 (dd 138207.doc •88- 200940551 J=5.4, 8.7 Hz, 1H); 7.14 (dd, J=9.0, 10.8 Hz, 1H); 6.55 (d, J=9.6 Hz, 1H); 4.63 (dd, J=2.7, 14.1 Hz, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.53 (dd, J=9.6, 14.1 Hz, 1H); 2.94 (qd, J=5.7, 13.5 Hz, 2H); 1.61 (br. s, 2H)。 MS (ESI, m/z) : 325.3 [M+H+]。 製備 E : 胺基-8-氟-6,7-二氩-5J7-吡啶并[3,2,1-(/] 喳啉-3-酮 0 E.i· 2-(7-氟-2-曱氧基-啥琳-8-基曱基）-丙二酸二乙酯 向 NaH(油中之 60% 分散液，0.88 g，22 mmol)於 THF(l〇〇 mL)中之懸浮液中添加丙二酸二乙酯（3.79 g，23.66 mmol)。將反應混合物冷卻至〇°c且一次性添加8-溴甲基_7_ 氟-2-甲氧基-喧琳（5.4 g，20 mmoip使反應在〇。〇下進行 30 min且在rt下進行15 min。藉由添加水（20 mL)及1〇% NaHSOdlOO mL)來中止反應混合物。將兩層傾析且以 EA(100 mL)萃取水層一次。將經合併有機層以鹽水洗滌， e 經NazSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由 CC(Hept-EA 4:1)純化以提供呈淺黃色油狀物之標題化合物 (6.4 g)。該產物經20%丙二酸二乙酯污染。 . !H NMR (CDC13) δ ： 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.58 (dd, J=6.2, 8.8 Hz, 1H); 7.12 (app. t, J=9.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.06-4.18 (m, 5H); 4.06 (s, 3H); 3.75 (dd, J -1 · 5，7.6 H z，2 H); 1 · 15 (t，J=7 · 2 H z，6 H ) 0 Ε·ιι· 2-(7-氟-2-曱氧基-喹啉-8-基曱基）-丙烷-i，3·二醇 向冷卻至0°C之中間物E.i(6.4 g)於THF(200 mL)中之溶液 138207.doc -89- 200940551 中添加LiAlH4(2.086 g) »在相同溫度下攪拌反應混合物25 min。小心添加水（4.8 mL)，隨後添加2 MNaOH(8.7 mL)及 水（8.7 mL)。攪拌3 min後，添加Na2S04(固體，30 g)且持 續攪拌20 min。濾出混合物且以EA洗滌固體。將濾液濃縮 至乾燥且以CC(DCM-MeOH 97:3)純化殘餘物以提供呈白色 固體之標題化合物（3.0 g，62%產率）。 MS (ESI, m/z) : 266.3 [M+H+]。 E.iii. (2RS)-乙酸3-(7-氟-2-曱氧基-喹啉-8-基）-2-羥曱基-丙 基S旨 在 rt下，向中間物E.ii(3.0 g，11.3 mmol)於 DCM(55 mL) 中之混合物中添加TsOH(0.17 g)及原乙酸三曱酯（2.2 mL， 17 mmol)。將混合物在rt下攪拌15 min且添加水（15 mL)及 AcOH(5 mL)。將混合物在rt下攪拌2〇 min。將溶劑蒸發至 乾燥且使殘餘物在飽和NaHC03(l〇〇 mL)與EA(200 mL)之 間分溶。添加飽和NaHC〇3將水層之pH值調節至9-10。將 兩層分離且以EA(l〇〇 mL)萃取水層一次。將經合併有機層 以鹽水洗務且濃縮至乾燥以提供呈無色油狀物之粗單酯 (3.4 g，98%產率）。 MS (ESI，m/z) : 308.3 [M+H+]。 E.iv. (2RS)-乙酸3-(7-氟-2-曱氧基-喹啉·8_基）_2_甲烷磺醯 氧基甲基-丙基酯 向冷卻至 0 C 之中間物 E.iii(3.4 g，11.3 mmol)於DCM(55 mL)中之溶液中添加 tea(3.1 mL，22.7 mmol)及 MsCl(1.05 mL，13.6 mmol)。將反應物在下攪拌i h。添加飽和 138207.doc -90- 200940551
NaHC03(100 mL)及DCM(200 mL)。將兩層傾析且將有機 層經NajO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物經由二氧 化矽墊（EA-Hept 3:1)快速過濾以提供呈無色油狀物之標題 化合物（4.5 g，100%產率）。 ]H NMR (CDC13) δ ： 7.95 (d, J=9.〇 Hz, 1H); 7.60 (dd, J=6.5, 9.0 Hz, 1H); 7.14 (t, J=9.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J=9.〇 Hz, 1H); 4.31 (dd, J=5.1, 9.6 Hz, 1H); 4.26 (dd, J=5.7, 9.6 ❹ Hz, 1H); 4.14-4.22 (m, 2H); 4.07 (s, 3H); 3.28 (app. d, J= 6.9 Hz，2H); 2.98 (s，3H); 2.78 (m，1H); 2.04 (s, 3H) 〇 MS (ESI，m/z) : 386.1 [M+H+]。 E.v. (2RS)-乙酸10-氟-5-側氧基·2,3 -二氫_ih,5H-d比咬并 [3,2，l-ij]喹啉-2-基甲基酯 使中間物E.iv(4.5g’ 11.3 mmol)於曱苯（wo mL)中之溶 液回流隔夜。冷卻後’將溶劑蒸發至乾燥且以CC(Hept-EA 1:1 ’接著EA)純化殘餘物以提供呈白色固體之標題化合物 φ (2.9 g，90%產率）。 'H NMR (CDC13) δ ： 7.62 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=6.3, 8.4 Hz, 1H); 6.94 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.64 (d, J=9.4 Hz, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.23 (dd, J=5.8, 11.3 Hz, 1H); 4.12 • (dd, J=7.2, 11.3 Hz, 1H); 3.62 (dd, J=9.6, 13.8 Hz, 1H); 3.15 (m, 1H); 2.65 (dd, J=9.6, 16.2 Hz, 1H); 2.44 (m, 1H); 2.10 (s，3H)。 MS (ESI, m/z) ： 276.2 [M+H+] 〇 E.vi_ (6RS)-8-^-6·經甲基- 6,7-二氯- 5H-n 比0定并[3,2，l-ij]啥 138207.doc -91 - 200940551 咐· - 3 -嗣 向中間物E.v(2.9g，10.53 mmol)於 MeOH(45 mL)中之溶 液中添加K2C03(3 g)。將混合物在50°C下加熱30 min。添 加DCM(400 mL)及水（100 mL)。將兩層分離且將有機層經 Na2S04乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物在真空中乾燥 以提供呈白色固體之標題醇（2_4 g，98%產率）。 MS (ESI，m/z) : 234.3 [M+H+]。 E.vii. (2RS)-10-氟-5-侧氧基-2,3-二氫-1H，5H-吡啶并 [3,2,l-ij]喹啉-2-曱酸 向冷卻至0°C之中間物E.vi(1.44 g，6.17 mmol)於 DCM(20 mL)中之混合物中添加 DIPEA(3_2 mL，18.5 mmol)及 Pyr.SO3(50%，2.75 g，8.64 mmol)於 DMSO(8.5 mL)中之溶液。將混合物在0°C下攪拌30 min且接著在rt下 攪拌 40 min。添加飽和 NaHCO3(120 mL)及 DCM(200 mL)。 將兩層傾析且以DCM(200 mL)萃取水層一次。將經合併有 機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮至乾燥，接 著與甲苯共蒸發。將殘餘物溶解於2-曱基-2-丙醇（80 mL) 中。添加2-甲基-2-丁烯（24 mL)及亞氣酸鈉（8 g)及磷酸二 氫鈉（8 g)於水（55 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌隔 夜。蒸發溶劑且將固體濾出，以水洗滌且於真空中乾燥以 提供呈白色固體之標題酸（1.3 5g，84%產率）。 MS (ESI，m/z) : 248.2 [M+H+]。 E.viii. (2RS)-(10-氟-5-側氧基-2,3-二氫-1H，5H-吡啶并 [3,2，l-ij]喹啉-2-基）-胺基甲酸第三丁基酯 138207.doc -92- 200940551 向中間物 E.vii(1.35 g ’ 5.46 mmol)於甲苯（22 mL)及 2-甲 基-2-丙醇（15 mL)中之溶液中添加TEA(0.93 mL，6.6 mmol)及DPPA(1.30 mL ’ 6 mmol)。將混合物加熱至9〇°C。 使反應在此溫度下進行2.5 h。接著將反應混合物冷卻至 η，過濾固體且在減壓下蒸發濾液。將殘餘物藉由 CC(DCM-MeOH 97:3)純化以提供呈黃色泡沫之標題化合物 (0.870 g，50%產率）。 MS (ESI，m/z) : 319.1 [M+H+]。
V E.ix. (6RS)-6-胺基-8-氟-6,7-二氫-5H-吡啶并[3,2，l-ij]喹 咐· · 3 -嗣 將中間物E.viii(0.870 g，2.73 mmol)於 TFA(16 mL)中之 溶液在rt下攪拌15 min。在真空中移除溶劑且使殘餘物在 飽和 NaHCO3(70 mL)與 DCM-MeOH(9-l，180 mL)之間分 溶。水層之pH值為12。將水層以相同混合物萃取四次 (4x70 mL)。將經合併有機層以鹽水（5〇 mL)洗滌，經 φ Na2S〇4乾燥’過濾且濃縮至乾燥。將殘餘物層析（DCM-
MeOH 97-3 ’含有0.3% NH4OH水溶液）以提供呈灰白色固 體之標題化合物（0.345 g，58%產率）。 ' *H NMR (CDC13) δ ： 7.63 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=6.1, 8.6 Hz, 1H); 6.94 (t, J=8.6 Hz, 1H); 6.63 (d, J=9.4 Hz, 1H); 4.39 (m, 1H); 3.77 (dd, J=7.8, 13.5 Hz, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.18 (m, 1H), 2.73 (dd, J=8.4, 16.2 Hz, 1H); I.54 (br. s，2H)。 MS (ESI，m/z) : 219.1 [M+H+]。 138207.doc -93- 200940551 製備F : (22?*S)-2·胺基甲基_2,3_二氩氧雜_3a，7_二氮雜_ 丙烯合萘-4-酮 F.i.甲烧續酸3-第三丁氧基羰基胺基_2_羥基-丙基酯 將外消旋（2,3·二羥基-丙基）_胺基曱酸第三丁基酯（市 售；1.9 g，10 mmol)KDCM(100 mL)中之溶液相繼以 TEA(1.5 mL ’ 11 mm〇i)處理及以 msC1(0_78 mL，10 mmol) · 逐滴處理。發生略微放熱之反應且將混合物在rt下攪拌2 . h。將混合物以DCM稀釋，以水洗滌，經MgS04乾燥且濃 縮’得到無色油狀物（2.54 g，94%產率），其在未進一步純 ® 化之情況下按原樣用於下一步驟中。 F.ii. (2RSH4-側氧基 _2,3-二氫-4H-1-氧雜-3a，7-二氮雜-丙 烯合萘-2-基甲基）-胺基甲酸第三丁基酯 將中間物F.i(2.54 g)及6-甲氧基-[1,5]喑啶-4-醇（1.76 g， 10 mmol)於 THF(100 mL)中之混合物以 PPh3(2.89 g，U mmol)及DIAD(2.18 mL，11 mmol)處理。將溶液在rt下搜 拌6 h ’於真空中濃縮且以CC(EA)純化。將經pph3〇污染之 0 中間物曱磺酸酯溶解於甲苯（100 mL)中且在回流下加熱隔 _ 夜。將混合物冷卻至rt且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶 解於EA中，以水及鹽水洗滌，經MgSCU乾燥且濃縮。藉由 CC(Hep/EA 1:1，EA，EA/MeOH 9:1)純化產物，得到呈無 色固體之所需環化產物（0.625 g，20%產率）。 JH NMR (d6-DMSO) δ ： 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.9〇 (d J=10.0 Hz，1H)，7.21 (m，1H)，7.09 (d，J=5.3 Hz，1H)，6.84 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.55 (m 138207.doc -94- 200940551 1H)，3.37 (m，2H)，1.38 (s, 9H)。 MS (ESI, m/z) ： 318.1 [M+H+] » F. iii· (2RS)-2-胺基曱基·2,3-二氫_i_氧雜_3a，7_二氮雜-丙烯 合萘-4-酮 • 以 TFA(2 mL)處理中間物 F.ii(〇_6 g，1,9 mmol)於 dCM(4 mL)中之溶液。將混合物在rt下攪拌2 h，於真空中濃縮且 在 DCM/MeOH 9:1 與 NH4OH(5 mL)之間分溶。以 ❹ DCM/MeOH 9:1再次萃取水相，將經合併有機萃取物經
MgS〇4乾燥且濃縮，得到呈無色固體之所需中間物（〇 36 g，87%產率）。 H NMR (d6-DMSO) δ ： 8.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J-10.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=14.1, 2.9 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.59 (dd, J=14.1，9.4 Hz, 1H)，2.96 (m，2H)，2.33 (m，2H)。 製備G . (ifS)·6·旅基甲基氟·6,7·二氩_5仏咬咬并[3 2，i_ φ (/]喹啉-3-酮 G. i. (2RS)-2-(第三丁氧基羰基胺基-甲基）_3_(7_氟_2_甲氧 基-喹啉-8-基）-丙酸乙酯 向冷卻至-78°C之LiHMDS溶液（1 M，20 mL)中逐滴添加 * 3 -第二丁氧基幾基胺基-丙酸乙醋（2.01 g，9.26 mmol;如
Tetrahedron Lett. (2003)，44(14)，2807 中製備）於 tjjF(20 mL)中之溶液。將溶液在相同溫度下攪拌9〇 min。快速添 加8-演甲基-7-氟-2-甲氧基-喧琳（2.5 g ;如WO 20〇7/081597中製備）於THF(10 mL)中之溶液，且使反應進 138207.doc -95- 200940551 行2 h，保持内部溫度低於_5〇。〇。添加水（1〇〇 mL)及 EA(200 mL)。將雙層分離且以EA萃取水層。將經合併之 有機層以鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥。 將殘餘物藉由CC(Hept-EA 2:1)純化以提供呈淺黃色油狀物 之標題中間物’該中間物在靜置於rt下一天後固化（2.83 g，75%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 407.3 [M+H+] 〇 G.ii. (3RS)-[3-(7-氟-2-曱氧基_唾琳_8_基）_2_經曱基_丙基]· 胺基甲酸第三丁基酯 向冷卻至0°C之中間物G.i(0.64 g，1.58 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中一次性添加LiAlH4(0.21 g)。將混合物在相 同溫度下攪摔15 min且添加額外LiAlH4(0.07 g)。在5 min 後’使反應混合物溫至rt且再挽拌45 min。小心添加水（0.7 mL) ’ 隨後添加2 M NaOH(1.2 mL)及水（1.2 mL)。搜拌 5 min後’添加Na2S〇4(2 g)且攪拌混合物15 min。將固體濾 出且以EA徹底洗滌。將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物以 CC(Hept-EA 2:1)純化以提供呈無色油狀物之標題中間物 (534 mg，93%產率）。 MS (ESI, m/z) : 365.1 [M+H+]。 G.iii· (3RS)-甲烷磺酸2·(第三丁氧基羰基胺基-曱基 氟-2-曱氧基-喹琳-8-基）-丙基酯 在 0C下向中間物G. ii(497 mg，1.36 mmol)於 DCM(1 0 mL)中之溶液中添加ΤΕΑ(0·38 mL，2.73 mmol)及
MsCl(0.13 mL ’ 1.64 mmol)。使反應在此溫度下進行1 h。 138207.doc ·96· 200940551 添加飽和NasCO3水溶液及DCM❶將雙層分離且以DCM再 次萃取水層。將經合併有機層經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮 至乾燥以提供呈無色油狀物之標題中間物（62〇 mg，！ 〇〇0/〇 產率）。 MS (ESI, m/z) ： 443.0 [M+H+] 〇 G.iv. (118)-(10_氟-5-側氧基·2,3-二氫 _ih，5H-吡啶并[3,2，1- ij]啥*#·-2-基曱基）-胺基曱酸第三丁基醋 ❹ 使中間物G」ii(620 mg，1.40 mmol)於甲苯（20 mL)中之 溶液回流隔夜。冷卻至rt後，添加水及ea且將各層分離。 將水層以EA再次萃取且將經合併有機層以飽和NaHC〇3洗 務，濃縮且以CC(Hept/EA 1:1至EA)純化殘餘物以提供呈 無色泡沫之標題中間物（264 mg，57%產率）。 MS (ESI，m/z) : 333.1 [M+H+]。 G. v. (RS)-6-胺基曱基-8-氟-6,7-二氫-5H0比》定并[3,2,1 ij]喧 淋-3 ·酬 Φ 由中間物G.iv起始且使用通用方法a，獲得呈無色固體 之標題中間物（190 mg，100%產率）。 MS (ESI，m/z) : 233.3 [M+H+]。 製備Η · 6-((5)-5-决甲基_2_側氧基-嘆峻咬_3_基）_4丑_苯并 [1，4]嚷嗪-3-酮 H. i. 6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_2_羥基丙基胺 基]-4H-苯并[ι，4]嘆嗓-3-酮 向第三丁基-二曱基氧叹基曱氧基）_矽烷（市售； 13·0 g ’ 69 mmol)於MeCN(220 mL)中之溶液中添加 138207.doc -97- 200940551
LiC104(22 g，207 mmol)。添加 6-胺基-4i/-苯并[ι，4]噻嗅. 3-酮（市售；11.45 g，64 mmol)且將混合物在50。〇下攪拌6 h。在真空中移除溶劑且以CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:25:2至1000:100:2)純化殘餘物以提供呈淺棕色泡珠之 標題化合物（11.16 g，44%產率）。 MS (ESI, m/z) : 353.3 [M+H+]。 H.ii. 6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-發烧氧基甲基）_2-側氧基_ 噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 將中間物 H.i(11.16 g ’ 30 mmol)及 CDI(5.57 g，33 mmol)於THF(130 mL)中之溶液在50。〇下加熱2 h;將混合 物在真空中濃縮且於E A與水之間分溶。將一些結晶產物 過濾且以HaO及ΕΑ洗滌，得到5.21 g固體。將有機層以鹽 水洗滌’經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。以cc(DCM/ MeOH 1000:50:4)純化殘餘物，得到額外2.28 g呈無色固體 之產物（總共：7,49吕，63%產率）。 MS (ESI, m/z) : 379.2 [M+H+]。 H.iii. 6-((S)-5·羥甲基-2-側氧基·噁唑啶_3_基）_4沁苯并 Π，4]噻嗪-3-酮 在〇°C下，以TBAF(THF中之1 Μ’ 29>1 mL)處理中間物 H.ii(11.49 g ’ 29.1 mmol)於 THF(3 0 mL)中之懸浮液。將黃
色溶液在0。(：下攪拌3 h，且接著於水與EA之間分溶。將一 些結晶產物過濾且以H20及EA洗滌，得到6 49 g固體。將 水相以eA(3次）萃取。將經合併有機層以鹽水洗滌經 gS〇4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮◊將額外粗產物以EA 138207.doc 200940551 濕磨，得到1.23 g灰白色固體（總共7 72 g，95%產率）。 MS (ESI，m/z) : 265.5 [M+H+]。 H.1V.甲苯-4-磺酸（S)-2-側氧基_3·(3·側氧基·3,4_二氫 苯并[1，4]嗟嗪-6-基）-"惡唾咬-5-基f基醋 11.5 mmol)及 向冷卻至0°C之中間物H.iii(3.22 g DMAP(1.40 g ’ 11.5 mmol)於DCM(8〇 mL)中之溶液中添加 TEA(4.6 mL，33.3 mmol)及 TsCl(2.19 g，11.5 mm〇1)於
DCM(15 mL)中之溶液。將混合物在rt下挽拌隔夜，其後添 加水。將所得固體過濾且乾燥以提供呈米色固體之標題化 合物（4.19 g，84%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 435.2 [M+H+] 〇 11.¥.6-((8)-5-蛾甲基-2-側氧基-〇惡〇坐咬_3_基）-4只_苯并[14] 噻嗪-3-酮 將中間物H.iv(4.19 g，9.64 mmol)及 Nal(5.78 g，38,57 mmol)於丙酮（70 mL)中之懸浮液回流5 h。蒸發溶劑且以 ❹ 水/DCM萃取殘餘物。藉此，沈澱出呈淺米色固體之所需 產物（3.40 g，90°/。產率）。 MS (ESI，m/z) : 391.1 [M+H+]。 製備I :甲烷磺酸（5)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氯-2JJ-苯并【1，4】噫嗪-6-基）-嘬唑啶-5-基甲基酯 I.i. 6-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-2-羥基-丙基胺 基]-4H-苯并[M]噁嗪-3-酮 向第三丁基-二甲基-((幻-丨-氧。元基甲氧基）-矽烷（市售； 10.0 g，53 mmol)於MeCN(160 mL)中之溶液中添加 138207.doc -99· 200940551
LiC104(16.9 g，159 mmol)。添加 6·胺基 _4扒苯并[14]噁 嗪-3-酮（市售；8.72 g，53.1 mmol)且將混合物在5〇°c下攪 拌ό h»在真空中移除溶劑且以FC(DCM/Me〇H/NH4〇H 1 000:25:2至1 000:100:2)純化殘餘物以提供呈淺稼色泡沫之 標題化合物（10.24 g，55%產率）。 MS (ESI，m/z) : 353.3 [M+H+]。 Ι·ιι· 6-[(S)-5-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基曱基）_2_側氧基_ 噁唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3 ·酮 將中間物 I.i(10.24 g ’ 29 mmol)及 CDI(9.71 g，58.1 mmol)於THF(140 mL)中之溶液在50°C下加熱2 h。接著將 混合物在真空中濃縮且於E A與水之間分溶。將有機層以 鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以乙 醚濕磨以提供呈淺黃色固體之標題中間物（6.30 g，57〇/〇產 率）。 MS (ESI, m/z) ： 379.2 [M+H+] 〇
I.iii 6-((S)-5_羥曱基-2-側氧基-噁唑咬·3_基）_4H-苯并[ι，4] °惡嗓-3 -酿I 在0 C下以TBAF(THF中之1 Μ，16.6 mL)處理中間物 I.ii(6.30 g，16.6 mmol)於 THF(20 mL)中之懸浮液。將黃色 溶液在0°C下攪拌3 h且接著在水與EA之間分溶》#ea萃取 水相（3次）。將經合併有機層以鹽水洗滌，經由MgS〇4乾 燥’過濾’且在減壓下濃縮。以E A濕磨粗產物，得到呈 無色固體之標題中間物（3.49 g，79%產率）。 MS (ESI，m/z) : 265.5 [M+H+]。 138207.doc -100- 200940551 I.iv.曱烷磺酸（S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基酯 將中間物I.iii(2.44 g，9.23 mmol)於DCM(50 mL)中之溶 液冷卻至 0°C。添加 DIPEA(3.58 g，3 eq.)及 MsCl(1.27 g， I. 2 eq.)且在〇°C下攪拌混合物1 h。將混合物以DCM稀釋且 以水洗滌。將有機相經MgS04乾燥且濃縮。將殘餘物以 CC(DCM/MeOH 1000:50:4)純化以提供呈灰白色固體之標 _ 題化合物（1.40 g，44%產率）。 'H NMR (DMSO-d6) δ ： 10.72 (s, 1H), 7.29 (dd, J=2.1, 0.6
Hz，1H)，6.94 (m，2H)，4.95 (m，1H)，4.52 (s，2H)，4.49 (m， 2H)，4.11 (t，J=9.1 Hz, 1H)，3.73 (m，2H)，3.23 (s，3H)。 MS (ESI，m/z) : 343.2 [M+H+]。 製備J : (5)-3-(2,3-二氩-苯并[1，4】二氧己環-6-基）-5-碘甲 基-噁唑啶-2-酮 J. i. (S)-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環-6-基）-5-羥甲基-噪 Q 唑啶-2-酮 將（2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環-6-基）-胺基甲酸苄基醋 (3.0 g，10.5 mmol;根據 W0 2007/107965 製備）於 THF(60 mL)中之溶液冷卻至-78C，隨後逐滴添加nBuLi(5.1 mL於 - 1^父中之2.5从溶液，1.2 64.)。將混合物在_78。〇下授拌111 且接著溫至-1 5 °C。在此溫度下’逐滴添加（^)- 丁酸縮水甘 油酯（1.98 g，1.2 eq.)。將混合物在rt下攪拌隔夜。添加 Cs2C〇3(—起尖）且在40°C下加熱混合物直至完成轉化。將 混合物以EA稀釋且以飽和NhCl水溶液及水洗滌。將有機 138207.doc -101 - 200940551 層經MgS〇4乾燥，濃縮且以CC(Hex/EA 2:1至1:1)純化，得 到呈米色固體之所需中間物（1.09 g，41°/。產率）。 ]H NMR (DMSO d6) δ ： 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.16 (t, J=5.8 Hz，1H)，4.70-4.50 (m，1H)，4.30-4.10 (m，4H), 4.10-3.90 (m，1H)，4.80-4.70 (m，1H)，4.70-4.60 (m，1H), 4.60-4.50(m，1H) ° MS (ESI, m/z) ： 252.2 [M+H+] 〇 J.ii.曱烷磺酸（S)-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環_6_基） 侧氧基-噁唑啶-5-基甲基酯 將中間物J.i(430 mg，1.7 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液 冷卻至 0°C。添加 DIPEA(0.81 mL，2.9 eq.)及 MsCl(0 16 mL，1.2 eq.)且將混合物在〇°C下攪拌1 h添加水且以 DCM萃取混合物。以乙醚濕磨殘餘物以提供呈米色固體之 標題中間物（0.55 g，98%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 330.0 [M+H+] 〇 J.iii. (S)-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧己環 _6·基）_5_碘甲基_ 噁唑啶-2-酮 將中間物 J.ii(509 mg ’ 1.55 mmt^)&NaI(927 mg，6.18 mmol)於丙酮（l〇 mL)中之混合物在回流下加熱3 h。冷卻 至rt後，蒸發溶劑且以水/DCM萃取殘餘物。將有機層以鹽 水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。以乙醚濕磨殘餘物以提供 呈米色固體之標題化合物（0.393 g，70%產率）。 NMR (CDC13) δ ： 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, 138207.doc -102- 200940551 J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 4.10 (t, J=9.1 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=9.1, 5.9
Hz, 1H)，3.46 (m，1H), 3.33 (m，1H)。 MS (ESI，m/z) : 362.1 [M+H+]。 製備K : β幻-甲烷磺酸2-[2-側氧基_3·(3_側氧基_3,4_二氫_ 2丑-苯并[I，4】售唤_6·基）-兔峻咬_5_基卜乙篇 K.i. (RS)-6-[4-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_2_羥基-丁基 φ 胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 將第三丁基-二甲基-(2-氧玩基-乙氧基）_矽烷（4 g， 20 mmol ;根據/feieroc少c/e·? (1987)，25(1)，329-32製備）及 6-胺基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮（4 g，20 mmol)於 EtOH/水 9:1(140 mL)中之溶液在80°C下加熱2天。將混合物在減壓 下激縮且以CC(DCM/MeOH/NH4〇H 1〇〇〇:5〇:4)純化殘餘物 以提供呈棕色油狀物之標題中間物（2.2 g，29%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 383.2 [M+H+] 〇 © (RS)-6-{5-[2_(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）乙基]_2_ 側氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪_3·闕 由中間物K.i起始且使用通用方法〇，在CC(DCM/ • MeOH/NH4〇H 1000:50:4)後獲得呈橘黃色固體之標題中間 • 物（1.53 g，65%產率）。 MS (ESI，m/z) : 409.4 [M+H+]。 K.iii. (RS)-6-[5-(2-羥基-乙基）-2-側氧基噁唑啶_3_基] 苯并[1，4]噻嗪-3-酮 以TBAF溶液（THF中之i M，！ eq.)處理中間物K.u(i5〇 138207.doc -103- 200940551 g，3.67 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。將溶液在〇。〇下搜 拌2 h ’其後添加水及e A。以E A萃取水相。將經合併有機 層以鹽水洗滌’經MgSCU乾燥’過濾且在減壓下濃縮。將 殘餘物由乙醚/EA再結晶以提供呈米色固體之標題中間物 (730 mg，68%產率）° MS (ESI, m/z) : 295.1 [M+H+]。
K. iv. (RS)-甲烷磺酸2-[2·側氧基-3-(3-側氧基_3,4-二氫-2H 本并[1，4]嗔〇秦-6-基）-°惡0坐0定-5-基]-乙昏旨 將中間物 K.iii(700 mg，2.34 mmol)於無水 DCM(12 mL) 及DIPEA(1.1 mL’ 6.8 mmol)中之溶液冷卻至〇°c且逐滴添 加MsCl(0_23 mL，2.9 mmol)。將所得混合物在〇。〇下搜掉1 h。添加水且以DCM萃取混合物且以水洗務經合併有機 層。以 CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)純化黃色殘餘物 以提供呈米色固體之標題中間物（795 mg，90%產率）。 MS (ESI, m/z) : 373.1 [M+H+]。 製備L :外消旋-5·胲基甲基-3-氟-5,6-二氫·4Η-1，6α-二氣 雜-丙烯合萘-7·酮 L. i·外消旋2-(第三丁氧基羰基胺基·曱基）_3-(3-氟-6-甲氧 基-[1,5]嗉啶-4-基）-丙酸乙酯 向冷卻至-78°C 之 LiHMDS 溶液（1 M，17 mL，2.2 eq.)中 逐滴添加3-第三丁氧基羰基胺基-丙酸乙酯（1.70 g，7.82 mmol，根據Leii. (2003)，44，2807-2811製備） 於THF(20 mL)中之溶液。將溶液在相同溫度下攪拌9〇 min。快速添加8-溴曱基-7-氟-2-甲氧基-[1，5]喑啶（2.12 g， 138207.doc 200940551 eq.，根據wo 2008/078305製備）於THF(10 mL)中之溶液 且使反應進行2 h，保持内部溫度低於·5〇ι。添加水（1〇〇 mL)及EA(200 將雙層傾析且以ΕΑ萃取水層。將經合 併有機層以鹽水洗滌，經Najh乾燥，過渡且濃縮至乾 燥。將殘餘物層析（Hept-EA 2_1)以提供呈黃色油狀物之標 題中間物（2.38 g，75%產率）。 MS (ESI，m/z) : 408.6 [M+H+]。 φ L.".外请旋-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基）-2·羥甲基- 丙基]-胺基甲酸第三丁基酯 向冷卻至-5 C 之中間物 L.i(2.38 g，5.84 mmol)於 THF(80 mL)中之溶液中一次性添，3 $ eq )。將混 合物在相同溫度下攪拌15 min。小心添加水（27 mL)，隨 後添加2 Af NaOH(4.7 mL)及水（4.7 mL)。在rt下挽拌 5 min 後’添加Na2S〇4(7 g)且攪拌混合物15 min。將固體據出且 以EA徹底洗滌。濃縮濾液至乾燥。將殘餘物以cC(Hept_ ® ΕΑ 1-1)純化以提供呈淺黃色油狀物之標題中間物（l 59 g， 74%產率）。 MS (ESI，m/z) : 366.2 [M+H+] » ’ L.Hi.外消旋-甲烷磺酸2·(第三丁氧基羰基胺基-甲基）·3_ ， (3_氟·6_甲氧基-Π，5]喑啶-4-基）-丙基酯 在〇C下，向中間物L.ii(657 mg’ 1.80 mmol)於 DCM(15 mL)中之溶液中添加 tea(〇 5〇 mL，2 eq.)及 MsC1(0.17 mL· ’ 1.2 eq·)。使反應在此溫度下進行1 h。添加飽和 NaHC03水溶液及DCM。將兩層傾析且以DCM(50 mL)再次 138207.doc •105· 200940551 萃取水層。將經合併有機層經Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮至 乾燥在未經進一步純化之情況下處理殘餘物以提供呈橘 黃色油狀物之標題中間物（〇 794 g，定量）。 MS (ESI，m/z) : 444.0 [M+H+]。 L.iv.外消旋（3-氟側氧基·5,6_二氫一&了仏丨…心二氮雜-丙烯合萘-5-基甲基胺基甲酸第三丁基酯 將中間物L.iii(〇.794 g，1.79 mmol)於甲苯（20 mL)中之 溶液在85°C下加熱隔夜且接著在110它下加熱5 h。冷卻至 rt後’添加水及EA且將各層分離。將水層再次以ea萃取且 將經合併有機層以NaHCCh洗滌且在減壓下濃縮。將殘餘 物以CC(Hept/EA 1:1至EA)純化以提供呈淺黃色油狀物之 標題中間物（0.226 g，38%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 333.9 [M+H+] 〇 L. v.外消旋-5-胺基曱基-3-氟-5,6-二氫-4H-l，6a-二氮雜-丙 烯合萘-7-酮 由中間物L.iv起始且使用通用方法A，獲得呈淺黃色固 體之標題化合物（146 mg，81%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 234.1 [M+H+] 〇 製俤Μ :外消旋-5-腚基甲基_4,5-二氳-吡咯并丨3,2，1-心】[1，5】嗉啶-7-酮 M. i. 8-烯丙基-2-甲氧基-Π，5]嗉啶 將裝有三氟曱烷磺酸6-甲氧基·Π，5]喑啶-4-基酯（2.50 g，8.11 mmol ;根據 WO 2007/107965 製備）、稀丙基三丁 基錫（3.11 mL，1.25 eq·)及 DMF(20 mL)之燒瓶以 n2 脫氣。 138207.doc 200940551 添加 LiCl(1.29 g，3.75 eq.)及 pd(PPh3)4(234 mg，0.025 eq.) 且將混合物在100°C下攪拌2 h。冷卻至rt後，將混合物傾 入10°/〇 NH4〇H水溶液及EA中，以EA萃取水層且將經合併 有機層以水（2次）及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。將殘 餘物以CC(Hept/EA 2:1)純化以提供呈黃色油狀物之標題中 間物（1.59 g，98%產率）。 MS (ESI, m/z) : 201.5 [M+H+]。 φ Μ.ϋ.外消旋曱氧基-[1，5]嗜咬-4-基）-丙烧-1,2-二醇 向中間物M.i(1.59 g，7.94 mmol)於DCM(28 mL)中之溶 液中添加水（4 mL)、NMO( 1.18 g，1.1 eq.)及二水合 K2〇s〇4(29 mg ’ 0.01 eq.)。將所得混合物在以下用力攪拌 隔夜。將各相分離，將水層以DCM萃取數次且以1 〇% NazSaO3水溶液洗滌經合併有機層。以TBME濕磨殘餘物以 提供呈米色固體之標題中間物（1.28 g，69%產率）。 MS (ESI，m/z) : 235.2 [M+H+]。 © M.Hi，外消旋-1-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-3-(6-曱氧 基-[1，5]嗓咬-4-基）-丙-2-醇 向中間物 M.ii(1.275 g，5.44 mmol)於 THF(60 mL)中之溶 • 液中添加咪唑（0.347 g，1 eq·)及 TBSC1(0.864 g，1 eq.)。 • 將混合物在rt下攪拌3 h。添加水且以DCM萃取混合物。將 有機層經MgS04乾燥且在減壓下濃縮以提供呈淺棕色固體 之標題中間物（2 g，定量）。 MS (ESI, m/z) : 349.2 [M+H+]。 外消旋曱烷磺酸丨_(第三丁基二曱基_矽烷氧基甲 138207.doc •107· 200940551 基）-2-(6-甲氧基-[1，5]峰咬_4-基）-乙酯 在OC下向中間物M.iii(1.79 g，5.13 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液中添加 tea(143 mL，2 eq )及 MsC1(0.48 mL· ’ 1·2 eq，）。使反應在此溫度下進行4〇添加水且 將兩層傾析且再以DCM萃取水層。將經合併有機層濃縮至 乾燥以提供呈黃色油狀物之標題中間物（2 u g，96%產 率）。 MS (ESI, m/z) : 427.1 [M+H+]。 M.v.外消旋_5_羥甲基_4,5_二氫_吡咯并嗉 咬-7-酮 將中間物M.iv(2.12 g，5.0 mmol)於DCE(3 mL)及曱苯（6 mL)中之溶液在110。〇下攪拌2 h。將暗褐色混合物濃縮且 以 CC(EA/MeOH 9:1 ，EA/MeOH/NH4OH 9:1:0.1 ; DCM/Me〇H/NH4〇H 1000:100:8)純化以提供呈棕色油狀物 之標題中間物（0.215 g，21%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 203.0 [M+H+] » M.vi.外消旋-甲炫確酸7_側氧基_4,5_二氫_7h_ 0比洛并 [3,2，l-de][l，5]嗉啶-5-基曱基酯 在 0°C 下向中間物 M_v(0.25 g ’ 1.24 mmol)於 DCM(7 mL) 中之溶液中添加 ΤΕΑ(0·344 mL，2 eq.)及 MsCl(0.115 mL， 1.2 eq.)。使反應在此溫度下進行} 添加水。將雙層傾 析且再以DCM萃取水層。將經合併有機層濃縮至乾燥以提 供呈棕色固體之標題中間物（0.26 g，75%產率）。 MS (ESI，m/z) : 281.4 [M+H+]。 138207.doc -108- 200940551 外消旋-5-疊氮基甲基_4,5-二氫-吡咯并[3,2，1-de][l，5]咕咬-7-酮 將中間物M.vi(0.26 g，0.93 mmol)於 DMF(9 mL)中之溶 液以疊氮化鈉（482 mg，8 eq.)處理且在5〇t：下攪拌20 h。 冷卻至rt後，添加水且以e A萃取混合物。將有機層以水及 鹽水洗滌’經MgS04乾燥且濃縮以提供呈棕色油狀物之標 ’ 題中間物（0.15 g，71%產率）。 ❹ MS (ESI，m/z) : 228.3 [M+H+]。 M.viii·外消旋-5-胺基曱基_4,5_二氫-吡咯并[3,2，1-de][l，5]嗉啶-7-酮 向中間物 M.vii(145 mg，0.64 mmol)於THF(1_5 mL)中之 溶液中添加 PPh3(335 mg，2 eq.)、水（0.115 mL，10 eq.)、 AeOH(l eq.)及1 N HC1(1 eq.)。將混合物在70〇C下加熱2 天。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM中且以10%擰 檬酸水溶液萃取（2次）。將經合併水層以NH4OH鹼化且接 φ 著以DCM萃取（以移除PPh3〇)且接著以DCM/MeOH 9:1萃取 (以得到產物）。將經合併DCM/MeOH 9:1層在減壓下濃縮 以提供呈黃色泡沫之標題中間物（5〇 mg，39%產率）。 • MS (ESI，m/z) : 202.2 [M+H+]。 製備N : (2S)-2-按基甲基-9-氟-l，2-二氫-nb洛并丨3,2,1-(/]嘆 淋-4-明 如製備A所述’唯一例外為在步驟A.iv期間，採用 (DHQ)2PHAL作為對掌性配位體（替代（dhqd)2phal)，從 而製備標題（S)-胺。 138207.doc -109- 200940551 丨H NMR (CDC13) δ : 7.65 (d，J=9.4 Hz，1H); 7.36 (ddt， J=13.0, 4.4, 8.5 Hz, 1H); 6.87 (t, J=9.1 Hz, 1H); 6.58 (d, J=9.4 Hz, 1H); 5.02 (m, 1H); 3.53 (ddq, J=1.4, 9.0, 17.0 Hz, 1H); 3.36 (dd, J=4.6，11.1 Hz, 1H); 3.33 (重疊 m，1H); 3.24 (dd，J=3.0, 11.1 Hz，1H); 1.31 (br· s，2H)。 製備O :外消旋-5-胺基甲基_3-氟-4,5-二氩-吡咯并[3,2，1· rfe][l，5]峰咬-7-酮 O.i.外消旋-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-3-(3-氟-6-甲 氧基-[1，5]喑啶-4-基）-丙-2-醇 在 〇°C 下，以咪唑（1.07 g，1.1 eq.)及 TBDMSC1(2.15 g， 1 eq.)於THF(10 mL)中之溶液處理外消旋-3-(3-氟-6-曱氧 基-[1，5]峰°定-4-基）-丙院-1，2-二醇（3.6 g，14.2 mmol，如 WO 2008/003690 中所述製備）於 THF(150 mL)及DMF(10 mL)中之溶液，將混合物在rt下攪拌24 h，以EA稀釋且以 水（2x100 mL)及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮》將殘餘 物以CC(Hept/EA 1:1)純化以提供呈無色固體之所需中間物 (4.5 g，87%產率）。 *H NMR (CDC13) δ ： 8.65 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J=9.1
Hz，1H)，7.09 (d，J=8.8 Hz，1H)，4.Ο8 (s，3H)，3.79 (d， J=4.7 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=6.2, 1.8
Hz, 2H)，0.91 (m，9H)，0.07 (d, J=2.3 Hz, 6H)。 O.ii.外消旋-5-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基曱基）_3_氟_ 4,5-二氫-°比洛并[3,2，l-de][l，5]^^_7__ 在 0°C 下以 TEA(2.07 mL，1.2 eq·)及 MsC1(1 〇6 mL，i」 138207.doc •110- 200940551 eq.)處理中間物0.i(4.5 g，12.4 mmol)於DCM(75 mL)中之 溶液。將混合物在0°C下攪拌1 h且在rt下攪拌1 h，以DCM 稀釋且以水洗滌《將有機相經MgS〇4乾燥且濃縮，溶解於 DCE(l〇〇 mL)中且在回流下加熱隔夜。在減壓下移除揮發 • 物且以cc(HePt/EA U ’ EA)純化殘餘物’得到呈無色固 體之所需化合物（1.76 g，42%產率）。 ]H NMR (CDC13) δ ： 8.30 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J=9.7 ❹ Hz，1H)，6.78 (dd，J=9.7, 0.6 Hz，1H)，5.11 (m，1H)，4 4〇 (dd, J=l〇.5, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=10.5, 2.1 Hz, 1H) 3.51 (dd，J=6.4, 1.8 Hz, 2H), 0.60 (m，9H), -0.03 (s, 3H)， •0.19 (s，3H)。 ’ 〇.出.外消旋-3-氟-5-羥甲基-4,5-二氫-吡咯并 de][l，5]喑啶-7-酮 以TBAF(THF中之1 Μ ’ 6.3 mL ’ 1.2 eq.)處理中間物 〇.ii(1.76 g，5.3 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液。將混合物 ❹ 在1^下攪拌2 h且於EA與水之間分溶。將有機相以水及鹽 水洗務’經MgSCU乾燥且於真空中濃縮。將殘餘物以 CC(EA ’ EA/MeOH 9:1)純化，以乙醚濕磨且過濾，得到呈 ‘ 無色固體之標題醇（892 mg，77%產率）。 . !H NMR (DMSO-d6) δ： 8.41 (d, J=i.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9-7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.09 (ddd, 1=11.7, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.62 (ms 2Η), 3.37 (m 1H) 〇 ’ 〇.iv.外消旋-甲烷磺酸3·氟側氧基_4,5_二氫·7h_吡咯并 138207.doc -111 · 200940551 [3,2，l-de][l,5]喑啶-5-基甲基酯 將中間物 O.iii(660 mg ’ 3 mmol)於 DCM(20 mL)中之懸 浮液以TEA(0.83 mL , 2 eq.)處理且冷卻至2它。逐滴添加 MsCl(0.2 8 mL，1.2 eq·)。將混合物在 rt下搜拌 45 min，於 水與DCM之間分溶。將有機相經MgS〇4乾燥且濃縮，得到 呈米色固體之所需甲磺酸酯（lg，定量）。 MS (ESI, m/z) ： 299.2 [M+H+] 〇 〇·ν.外消旋-5-疊氮基甲基_3-氟-4,5_二氫-e比嘻并[3 2 l_ de][l，5]嗉啶-7-酮 以NaN3(226 mg ’ 1.2 eq.)處理中間物〇_iv(865 mg，2 9 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液。將混合物在⑽艺下加熱隔 夜’加以冷卻且於EA與水之間分溶。將有機相以水及鹽 水洗滌’經MgSCU乾燥且濃縮。以CC(EA)純化殘餘物，得 到呈標色油狀物之標題疊氮化物（660 mg，84%產率）。 MS (ESI，m/z) : 246·0 [M+H+]。 〇.vi.外消旋5-胺基甲基-3-氟_4,5-二氫-吡咯并m — de][l，5]嗉啶-7-酮 向中間物 O，v(60 mg，2·44 mmol)於 THF(14 mL)中之溶 液中添加 PPh3(706 mg，1.1 eq.)及水（〇·44 mL，l〇 eq.)。將 混合物在50°C下加熱5 h。使反應混合物於乙醚與水之間分 溶。將水相於真空中濃縮，以DCM/MeOH 9:1濕磨，自不 溶性物質傾析且於真空中濃縮，得到呈米色固體之標題胺 (0.42 g ’ 78%產率）。 MS (ESI，m/z) : 220.1 [M+H+]。 138207.doc -112- 200940551 製備P : 6-[(i?)-5-(2-碘-乙基）_2·側氡基-嘬唑啶-3-基】-4好-苯并U，4]嗜嗪-3-酮 P.i.第三丁基-二甲基-[(R)-2-氧，元基·乙氧基]-矽烷及（2S)-4·(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-丁烷-1,2-二醇 類似於 Kishi 等人，Org. Ze". (2005)，7, 3997(中間物 S2-3)經由水解動力學解析（7^)-第三丁基-二甲基-(2-氧％基· ' 乙氧基）矽烷（根據·/. (2008)，73，1093 製備）來 ❿ 製備標題中間物。在CC(Hept/EA 2:1)後分離出兩種化合 物0 第一溶離化合物：第三丁基-二甲基-[(Λ)-2-氧呒基-乙氧 基]-石夕烧（無色油狀物，25.3 g，48%產率）。 ]H NMR (CDC13) δ ： 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m，1H)，2.51 (dd，J=5.0, 2.9 Hz，1H)，1.74 (m，2H)， 0.90 (d，J = 0.6 Hz，9H)，0.06 (s，6H)。 第二溶離化合物：（25)-4-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_ ❹ 丁烷-1，2-二醇（無色油狀物，24.9 g ’ 43%產率）。 !H NMR (CDCI3) δ ： 3.89 (m, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (br. s, 1H), 2.29 ( m, 1H), 1.70 (m, 2H), 0.90 (s, - 9H)，0.09 (s，6H)。 • P.ii. 6-[(R)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氡基）-2-羥基-丁基胺 基]_4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 將 6-胺基-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮（10.68 g ’ 59.3 mmol ; 市售）及第三丁基-二曱基-[(及)-2-氧"元基-乙氧基]-矽烷（步 驟P.i之第一溶離化合物’ 12.0 g ’ 59.3 mmol)於9-1 138207.doc -113- 200940551
EtOH/H2〇(320 mL)中之溶液在80°C下加熱2天》將混合物 在減壓下濃縮。可藉由添加Et20/MeOH，隨後過據來移除 殘餘之起始苯胺。將含有產物之濾液在減壓下濃縮以提供 呈棕色油狀物之標題中間物（18.8 g，83%產率），其按原樣 用於下一步驟中。 MS (ESI，m/z) : 383.2 [M+H+]。 P.iii· 6-{(R)-5-[2-(第三丁基·二甲基-石夕烷氧基）_乙基；1-2-側 氧基·噁唑啶-3-基}-411-苯并[1,4]噻嗪-3-酮 將中間物 P.ii(23.5 g，49.1 mmol)及 CDI(9.57 g，1_2 eq.) 於THF(250 mL)中之溶液在50°C下加熱隔夜。將混合物在 減壓下濃縮且於EA與水之間分溶。將水層再次以EA萃取 且將經合併有機層經MgS04乾燥且濃縮。以 CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)純化殘餘物以提供呈無 色固體之標題中間物（8·4 g，42%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 409.3 [M+H+] ° P.iv· 6-[(R)-5-(2-羥基-乙基）-2-側氧基-噁唑啶-3-基]-4H·苯 并[1，4]噻嗪-3-酮 在 0°C 下以 TBAF(THF 中之 1 Μ溶液，24.7 mL ’ 1.2 eq·) 處理中間物P.iii(8.4 g，20.6 mmol)於 THF(50 mL)中之溶 液。在0°C下攪拌溶液6 h。使混合物於水與EA之間分溶， 且以EA萃取水相（3次）。將經合併之有機層以水及鹽水洗 滌，經MgS04乾燥且濃縮。將殘餘物以Et20/EA濕磨以提 供呈灰白色固體之標題中間物（4.79 g ’ 79%產率）。 MS (ESI，m/z) : 295.5 [M+H+]。 138207.doc -114- 200940551 p.v.甲烷磺酸2-[(R)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔唤-6-基）-噁唾咬-5-基]-乙醋 將中間物P.iv(4.7 g ’ 16.0 mmol)及DIPEA(7.54 mL，2.9 eq.)於無水DCM(80 mL)中之溶液冷卻至〇乞，且以 MsC1(1.5〇 mL ’ 1.2 eq.)逐滴處理。將所得混合物在〇°c下 攪拌1 h。添加水及DCM且分離各相。將有機層經MgSCU 乾燥且在減壓下濃縮。以CC(DCM/MeOH/NH4〇H φ 1000:5〇:4)純化殘餘物以提供呈灰白色固體之標題中間物 (5.80 g，98%產率）。 MS (ESI, m/z) : 373.4 [M+H+]。 P. vi. 6-[(R)_5_(2-碘-乙基）-2-側氧基-噁唑啶_3_基]-4H-苯并 [1，4]噻嗪-3-酮 將中間物P.v(3.5 g，9.4 mmol)及Nal(4.23 g，3 eq.)於2-丁輞(35 mL)中之懸浮液在85 °C下加熱隔夜。在冷卻後，將 混合物以乙醚/EA(20 mL)稀釋且以1〇% Na2S2O3(60 mL)處 ❹ 理。攪拌1 〇 min後，將各相分離且以EA洗滌水層。將經合 併有機層以水洗滌（2次），經MgS04乾燥且在減壓下濃縮。 將殘餘物以Et20/EA濕磨以提供呈灰白色固體之標題化合 • 物（3.52 g，93%產率）。 MS (ESI，m/z) : 405.0 [M+H+]。 製備Q : 6-[(S)-5-(2-碘-乙基）-2-側氧基·嘬唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4】嘴唤-3-明 Q. i.曱苯·4-磺酸（S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）·2-羥 基丁基酉旨 138207.doc •115· 200940551 向冷卻至0°C之（2^-4·(第三丁基-二曱基·矽烷氧基）_丁 燒-1’2-二醇（23.9 g’ 108 mmol;製備p步驟p.i之第二溶離 化合物）及 DMAP(2.65 g，0.2 eq_)於 DCM(80 mL)中之溶液 中添加 TEA(43.8 mL，2.9 eq.)及 TsCl(20.7 g，1·1 eq.)於 DCM(15 mL)中之溶夜。將混合物在rt下攪拌5 h，傾至 NaHC03上且以DCM萃取。將有機層經MgS04乾燥且濃 縮。將殘餘物以CC(Hept/EA 2:1)純化以提供呈無色油狀物 之標題中間物（31.3 g，77%產率）。 'H NMR (CDC13) δ ： 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.02 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (m, 2H)，1.27 (m，1H)，0.87 (s，9H)，0.05 (s，6H)。 Q.ii. (2S)-第三丁基-二甲基-(2-氧玩基_乙氧基）_矽烷 向中間物Q.i(31.1 g’83.1 mmol)於 THF(350 mL)中之溶 液中添加2 M NaOH(3 5 mL)且在rt下用力攪拌混合物3 h。 將混合物溶解於1 M NaOH(200 mL)中且以TBME萃取（2 次）。將經合併有機層以水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且 濃縮。藉由Kugelrohr蒸餾純化所得油狀物以提供呈無色油 狀物之標題中間物（14.7 g，87%產率）。 lU NMR (CDC13) δ ： 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.51 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.90 (d, J=0.6 Hz, 9H), 0.06 (s, 6H)。 Q.m. 6-[(S)-4-(第三丁基·二甲基_矽烷氧基）_2_羥基·丁基 胺基]-4H·苯并[1，4]噻嗪_3_酮 將 6-胺基-4/Λ 苯并[1,4]噻嗪-3-酮（8.0 g，44.5 mmol ;市 138207.doc -116- 200940551 售）及中間物Q.ii(9.0 g，1 eq.)於 9-1 Et〇H/H2〇(25〇 mL)中 之溶液在80°C下加熱2天。將混合物在減壓下濃縮。可藉 由添加E^O/MeOH，隨後過濾來移除殘餘之起始苯胺。將 含有產物之濾液在減壓下濃縮以提供呈棕色油狀物之標題 中間物（14.58 g，86%產率），其按原樣用於下一步驟中。 MS (ESI，m/z) : 383.2 [M+H+]。 Q.iv. 6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）乙基]_2側 φ ㈣ -噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪·3_酮 將中間物 Q.m(14.5 g，37.9 mmol)及 CDI(8.60 g，1.4 eq.)於THF(180 mL)中之溶液在5(TC下加熱隔夜。將混合物 在減廢下濃縮且於EA與水之間分溶。將水層再次以ea萃 取且將經合併有機層經MgS〇4乾燥且濃縮。以 CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)純化殘餘物以提供呈無 色固體之標題中間物（5.56 g，36%產率）。 MS (ESI, m/z) : 409.3 [M+H+]。 © Q.v，6-[(S)-5-(2-經基-乙基）-2-侧氧基-嚼β坐咬_3-基]-4H-苯 并[1，4]嗓嗓-3-酮 在 〇°C 下以 TBAF(THF 中之 1 Μ溶液，16.3 mL , li2 eq ) * 處理中間物 Q.iv(5·50 g ’ 13.6 mmol)於 THF(30 mL)中之溶 • 液。在〇C下授摔溶液ό 使混合物於水與e A之間分溶， 且以EA萃取水相（3次）。將經合併有機層以水（3次）及鹽水 洗滌’經MgSCU乾燥且濃縮。將殘餘物以Et2〇/EA濕磨以 提供呈灰白色固體之標題中間物（3.08 g，77%產率）。 MS (ESI，m/z) : 295.5 [M+H+]。 138207.doc • 117- 200940551 Q.vi.甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基-3-(3·側氧基_3,4_二氫_2Η· 苯并Π，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙醋 將中間物 Q,v(3.0 g，10.2 mmol)及 DIPEA(4.8 mL，2.9 eq·)於無水DCM(50 mL)中之溶液冷卻至〇。〇，且以 MsC1(0.96 mL，1.2 eq.)逐滴處理。將所得混合物在。乞下 攪拌1 h。添加水及DCM且分離各相。將有機層經MgS〇4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以乙醚濕磨以提供呈灰白 色固體之標題中間物（3.64 g，96%產率）。 MS (ESI，m/z) : 373.4 [M+H+]。 Q. vii. 6-[(S)-5-(2-埃-乙基）-2-側氧基惡 β坐咬·3_基]_4H-苯 并Π，4]噻嗪-3-酮 將中間物Q.vi(2.5 g ’ 6.7 mmol)及Nal(3.02 g，3 eq.)於 2-丁酮（25 mL)中之懸浮液在85°C下加熱隔夜。冷卻後，將 混合物以乙醚/EA(20 mL)稀釋且以10% Na2S2O3(60 mL)處 理。攪拌10 min後，將各相分離且以EA洗滌水層。將經合 併有機層以水洗蘇（2次）’經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮。 將殘餘物以EhO/EA濕磨以提供呈淺橘黃色固體之標題化 合物（2.11 g，78%產率）。 MS (ESI, m/z) : 405.1 [M+H+]。 製儀R ··甲烷磺酸2-[(Λ)-2-側氧基-3-(3-側氧基_3,4-二氫_ 2丑_苯并[1，4]兔唤-6·基）-兔峻咬-5-基]-2*联 R. i. 6-[(R)-4·(第三丁基·二曱基-矽烷氧基）·2-羥基-丁基胺 基]-4Η-苯并[1，4]噁嗪-3-_ 將6-胺基-4/f-苯并[1，4] °惡°秦-3 -酮（市售；6.49 g，39.5 138207.doc -118· 200940551 mmol)及第三丁基-二甲基-[(/〇-2-氧呒基-乙氧基]-矽烷（製 備P步驟P.i之第一溶離化合物；8.0 g，39.5 mmol)於 EtOH/H20 9-1(240 mL)中之溶液在80°C下加熱2天。將混合 物在減壓下濃縮。可藉由添加Et20/Me0H，隨後過濾來移 除殘餘之起始苯胺。將含有產物之濾液在減壓下濃縮且以 CC(DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)純化殘餘物以提供呈棕 • 色油狀物之標題中間物（5.82 g，40%產率）。 泰 MS (ESI, m/z) ： 367.3 [M+H+] 〇 Ο R.ii. 6-{(R)-5-[2-(第三丁基-二甲基-碎烧氧基）-乙基]-2-側 氧基-°惡°坐°定-3-基}-4H-苯并[1，4]°^、β秦-3-嗣 將中間物R.i(5.8 g，15·8 mmol)及 CDI(3.07 g，1.2 eq.) 於THF(50 mL)中之溶液在50°C下加熱隔夜。將混合物在減 壓下濃縮且於EA與水之間分溶。將水層再次以EA萃取且 將經合併有機層經MgS04乾燥且加以濃縮。將殘餘物以 E^O/EA/MeOH濕磨以提供呈米色固體之標題中間物（2.7 ❹ g，43%產率）。 MS (ESI，m/z) : 393.5 [M+H+]。 R.iii. 6-[(R)-5-(2-羥基-乙基）-2-側氧基惡 β坐啶·3_基]-4H-' 苯并[1，4]噁嗪-3-酮 在 0 C 下以 TBAF(THF 中之 1 Μ溶液，8.3 mL，1.2 eq.)處 理中間物 R.ii(2.70 g，6.88 mmol)於 THF(15 mL)中之溶 液。在0 C下授拌溶液2 h。使混合物於水與ea之間分溶， 且以EA萃取水相（3次）。將經合併之有機層以水及鹽水洗 條’經MgS〇4乾燥且濃縮。將殘餘物以Et2〇/Me〇H濕磨以 138207.doc -119- 200940551 提供呈灰白色固體之標題化合物（125 g，65〇/〇產率）。 MS (ESI，m/z) : 279.5 [M+H+]。 R. iv.甲燒績酸2-[(R)-2-侧氧基_3_(3_側氧基_3,4_二氫_2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶_5-基]-乙酯 將中間物 R.iii(2.1 g，7.55 mmol)及 DIPEA(3.57 mL，2.9 eq.)於無水DCM(40 mL)中之溶液冷卻至〇。〇，且以 MsC1(0.71 mL，1.2 eq.)逐滴處理。將所得混合物在〇°c下 攪拌1 h。添加水及DCM且分離各相。將有機層經MgS〇4 乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以Me〇H濕磨以提供呈灰 白色固體之標題中間物（1.16 g，43%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 357.2 [M+H+] » 製備S ·甲统續酸2-[(5>2-側氡基-3-(3-側氧基_3,4_二氬_ 2丑苯并丨1，4】鳴嗓_6_基）-¾峻咬-5-基】-乙篇 S. i. 6-[(S)-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_2_羥基_丁基胺 基]-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮 將 6-胺基-4i/-苯并[1，4]噁嗪 _3_ 酮（5.03 g，3〇.6 mmQl ; 市售）及中間物 Q.ii(6.2 g ’ 1 eq.)於EtOH/H2〇 9-1(180 中之溶液在80°C下加熱2天。將混合物在減壓下濃縮。可 藉由添加EtzO/MeOH，隨後過濾來移除殘餘之起始笨胺。 將含有產物之濾液在減壓下濃縮以提供呈棕色油狀物之標 題中間物（9.45 g ’ 84%產率）’其按原樣用於下一步驟中。τ MS (ESI，m/z) : 367.2 [M+H+]。 S.ii. 6-{(S)-5-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）_乙基]2、側 氧基-噁唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-綱 138207.doc • 120· 200940551
濾出（主要為起始物質及雜質）且漢 將固體濾出（主要為起始 L固體再次濕磨，將固體 質）且濃縮濾液。以 ❹ CC(DCN1/MeC)H/NH4()H 1GQG:5(M)純化殘餘物以提供呈米 色固體之標題中間物（2.40 g，24%產率）。 MS (ESI，m/z) : 393.4 [M+H+]。
在 〇〇C 下以 TBAF(THF 中之 1 μ溶液，7.33 , j 2 eq ) 處理中間物s.ii(2.4〇 g，6.u mm〇i)於THF(12 mL)中之溶 液。將溶液在下攪拌6 使混合物於水與EA之間分 ® 溶，且以EA萃取水相（3次）。將經合併有機層以水（3次）及 鹽水洗滌，經MgSCU乾燥且濃縮。將殘餘物以玢2〇圮八濕 磨以提供呈灰白色固體之標題中間物（〇 82 g，48%產率）。
S.iv.甲烷磺酸2-[(S)-2-側氧基_3-(3-側氧基_3,4-二氫-2H-苯并Π，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶_5-基]-乙酯 將中間物 S.iii(0.82 g，2·95 mmol)及 DIPEA(1.4 mL·，2.9 eq·)於無水DCM(1 5 mL)中之溶液冷卻至（TC且以MsC1(〇 28 niL ’ 1.2 eq.)逐滴處理。將所得混合物在〇°c下攪拌i h。添 138207.doc • 121 - 200940551 加水及DCM且分離各相。將有機層經MgS〇4乾燥且在減壓 下濃縮。以MeOH濕磨殘餘物以提供呈米色固體之標題化 合物（0.61 g，58%產率）。 MS (ESI，m/z) : 357.3 [M+H+]。 製俤T ··外消旋·甲烷磺酸4-侧氧基+2-二氳_4丑_吡咯并 [3,2，1-</】喳啉-2-基甲基酯 1'丄外消旋-3-(2-甲氧基-啥淋-8-基）-丙燒_1，2_二醇 將三氟-甲院續酸2-甲氧基-嗤琳-8-基酯（3.07 g，10 mmol ’根據WO 2006/021448製備）、烯丙基三丁基錫烷 (3.8 mL，1.25 eq.)、Pd(PPh3)4(0.29 g，〇.〇25 eq.)及 LiCl(l .6 g ’ 3.75 eq.)於DMF(20 mL)中之混合物在 l〇〇°c 下 攪拌3 h。在冷卻至rt後，將混合物傾至水上且以ea萃 取。將水層再次以E A萃取且將經合併有機層以水及鹽水 洗滌’經MgS04乾燥且濃縮。將殘餘物以CC(Hept/EA 9:1) 純化’得到經錫烷殘餘物污染之8-烯丙基-2-曱氧基-喹 啉。根據通用方法F，使用AD-mix β使該粗油狀物二羥基 化’在以CC(Hept/EA 2:1，1:1，ΕΑ)純化後提供無色固體 (2.04 g，87%產率）。 'H NMR (CDC13) δ ： 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.34 (m, 1H)S 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.10 (s, 3H); 3.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 2H)，3.09 (s，1H) 〇 T.ii.外消旋-1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_3_(2-甲氧基-啥淋-8-基）·丙-2·醇 138207.doc •122· 200940551 由中間物T.i(20.3 g ’ 8.70 mmol)起始且使用通用方法 G，獲得呈無色油狀物之標題化合物（2.87 g，95%產率）。 'H NMR (CDC13) δ ： 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (m5 1H), 7.54 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.1〇 (Sj 3H), 4.07 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.53 (dd, J=10.0, 6.4 Hz, 1H)，3.37 (m, 2H)，0.91 (s，9H), 0.08 (s，6H)。
T.iii.外消旋-甲烷磺酸1·(第三丁基-二曱基-矽烷氧基甲 基）-2-(2-甲氧基-喹啉-8-基）-乙酯 由中間物T.ii(2.80 g，8.03 mmol)起始且使用通用方法 C ’獲得呈黃色油狀物之標題化合物（3,0 g，88%產率）。 'H NMR (CDC13) δ ： 7.98 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.82 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J=13.2, 5.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=13.2, 7.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0·〇7 (s，6H)。 T.iv.外消旋_2_(第三丁基_二甲基_矽烷氧基甲基^^，之-二 氫-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉_4_酮 將中間物 Τ.ιιι(3·〇 g，7 〇5 mm〇1)於 DCE(4〇 mL)中之溶 液在85。(：下加熱隔夜。在減壓下移除溶劑且將粗物質在未 進一步純化之情況下用於下一步驟。 MS (ESI，m/z) : 316.1 [M+H+]。 T. v.外消旋·2-經甲其1 ο 扭· f丞_1，2-二氫·吡咯并[^丨-⑴喹啉-“酮 由中間物T.iv(2.21 p，7 , 、u g ’ 7 mmol)起始且使用通用方法e， 獲得呈無色固體之x , 標題化合物（1·40 g ;純度：約70。/。；經 138207.doc •123- 200940551 NBm鹽污染）’該標題化合物係在未進一步純化 〜丨育况下 按原樣用於下一步驟中。 MS (ESI，m/z) : 202.3 [M+H+]。 T. vi.外消旋··甲烷磺酸4-側氧基-1，2-二氫洛并 [3,2，l-ij]喧琳-2-基甲基輯 由中間物T.v(1.40 g，7 mmol)起始且使用通用方法c， 獲得呈米色固體之標題化合物（1.3 g，95 %產率）。 MS (ESI, m/z) ： 280.4 [M+H+] 〇 製備ϋ : 6-[(及)_5-(2-胺基-乙基）-2-側氧基唑啶-3_基】_ 4F-苯并[1,4]嘍嗪-3-酮 U. i. 6-[(R)-5-(2-疊兔基-乙基）-2-側氧基-。惡吐咬·3·基卜4h_ 苯并[1，4]噻嗪-3-酮 類似於製備A步驟A.xi，使製備P之化合物（2.5 g，671 mmol)與NaN3反應，提供米色固體（1.9 g，89%產率）。 MS (ESI，m/z) : 320.2 [M+H+]。 U.ii. 6-[(R)-5-(2-胺基-乙基）-2-側氧基-嗯嗤咬-3-基]-4H-苯 并[1，4]噻嗪-3-酮 將中間物 U.i(1.8 g ’ 5.63 mmol)於 MeOH/THF(70 mL， 1:2)中之溶液於1 〇〇/〇 Pd/C上氫化2 h。濾出催化劑且在減壓 下蒸發濾液。將殘餘物在乙醚中攪拌，提供無色固體（1.40 g，8 5 % 產率）。 MS (ESI，m/z) : 294.4 [M+H+]。 製備V :外消旋-2-肢基甲基-1，2-二氫-吡咯并丨3,2,1-//]喹 啉-4-酮 138207.doc -124- 200940551 V.i.外消疑-2-疊氮基曱基-1，2 -二氫-吨嘻并2 i_y]啥琳 4-明 類似於製備A步驟A.xi ’使中間物T vi〇 2 g，4 29 mmol)於DMF中之溶液與NaN3反應，提供黃色油狀物（9〇〇 mg，93%產率）。 MS (ESI，m/z) : 227.4 [M+H+]。 . V.ii.外消旋-2-胺基曱基-1，2-二氫-吡咯并[m-ij]喹啉_ 0 4-嗣 類似於製備A步驟A.xii ’使中間物V i(85〇 mg，3 75 mmol)與PPh3/H2〇反應，提供黃色油狀物（26〇 mg，35。/〇產 率）。 MS (ESI, m/z) ： 201.4 [M+H+] 製備W : 6-【(7?)-5_(2埃-乙基）-2-側氧基-脅攻唆_3.基卜4丑_ 苯并[M]噫嗪-3-酮 類似於製備Η步驟H.v，使製備R之化合物（1.16 g，3.25 〇 mmol)與Nal反應，提供灰白色固體（0.91 g，72%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 389.0 [M+H+] 〇 製備χ : 6S)-5-坡基甲基_5,6-二氫-吡咯并丨1，2,3_“]喹喏啉_ 3·酮 X.i. 8-烯丙基-2-甲氧基-喹喏啉 使8-(演曱基）-2-甲氧基- g，根據W0 2008/078305 製備）及 K2C03(8.74 g)於二噁烷（154 mL)及水 (20 mL)中之懸浮液藉由N2鼓泡徹底脫氣20 min且以 Pd(dppf)Cl2.DCM錯合物（1:1)(521 mg)及乙烯基_酸酐吡啶 138207.doc •125- 200940551 錯合物（5.12 g)處理。再將反應物在11〇。(：下攪拌2天且於水 與乙醚之間分溶。將有機相以水及鹽水洗滌，經皿的〇4乾 燥’在減廢下濃縮且以CC(Hex/EA 9:1至4:1)純化，提供黃 色液體（4.70 g，74%產率）。 !H NMR (CDC13) δ ： 8.47 (s, 1H), 7.89 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 6.12 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.93 (d，J=6.7 Hz, 2H)。 X.ii. (R)_3-(3-甲氧基-啥喏啉_5-基）丙烷-u·二醇 根據通用方法F使用AD-mix β使中間物χ」.（4 7 g)二經基 化。在CC(EA ’ EA/MeOH 9:1)後分離出呈無色油狀物之所 需二醇（5 g，91%產率）。 ^ NMR (CDC13) δ ： 8.50 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.35 (m，2H)。 X.iii. (R)-l-(第三丁基-二甲基-碎燒氧基）_3_(3_甲氧基_啥 。若琳-5 _基）-丙-2 -醇 由中間物X.ii(5.0 g)起始且使用通用方法g，在藉由 CC(Hept/EA 1:1)純化後獲得呈無色固體之標題化合物 (6.10 g，82%產率）。 NMR (CDCI3) δ ： 8.49 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.60 (m, 1H)，7.51 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4 〇9 (s，3H)，3 6〇 (dd, J=5.6, 1.2 Hz, 2H)，3.34 (m，2H)，〇 92 (s，9h)，0.08 (s, 6H)。 X.iv. (S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_5,6_二氫_吡 138207.doc -126- 200940551 洛并[l，2,3-de]喹喏琳-3-酮 由中間物X，iii(6.0 g)起始且使用用於形成甲磺酸酯之通 用方法C，隨後將反應混合物在8(rc下加熱3天以完成環 化，獲得呈米色固體之標題化合物（4 8〇 g，88%產率）。 ]H NMR (CDC13) δ ： 8.23 (ss 1H), 7.64 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.〇5 (m, 1H)，4.33 (dd，J=10.5, 3.8 Hz，1H), 3.92 (dd, J=l〇.5, 2 3 〇 Hz’ 1H)，3.45 (m, 2H)，0.61 (m，9H)，-0.03 (s，3H)，·0.18 (s， 3H)。 ， Χ·ν. (S)-5-羥甲基-5,6-二氫吡咯并喹喏啉_3_酮 由中間物X.iv(4.80 g)起始且使用通用方法E，獲得呈米 色固體之標題化合物（2.60 g，85%產率）。 H NMR (DMSO d6) δ ： 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz 1H), 7.43 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 7.0 Hz, 1H), 4.94 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.66 (m5 1H), 3.45 (m, 1H), ❹ 3.29 (m，1H)。 Χ·νι.甲烷磺酸（S)-3_側氧基-5,6-二氫-3H-吡咯并[n% de]喹喏淋-5-基曱基酯 . 由中間物x.v(2.6〇 g)起始且使用通用方法c，獲得呈米 色固體之標題化合物（3.0 g，83%產率）。 ]H NMR (CDCI3) δ ： 8.24 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.04 (dd, J=l〇.5} 4.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=l〇.5, 2.6 Hz, 1H), 3.62 (m，1H)，3.48 (m，1H)，2.92 (s，3H)。 138207.doc •127· 200940551 X.vii. (S)-5-疊氮基曱基-5,6·二氫-吡咯并[l，2,3-de]喹喏啉-3-酮 類似於製備A步驟A.xi，使中間物X.vi(3.0 g)於DMF中之 溶液與NaNs反應’提供米色固體（1.90 g，78%產率）。 lH NMR (CDC13) δ ： 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (m，1H)，7.29 (m，1H)，5.10 (m，1H)，4.26 (dd，J=12.6, 5.3 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=12.6, 2.9 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.34 (m, 1H)。 X.viii· (S)-5-胺基曱基·5,6-二氫比哈并[1，2,3-de]喹喏琳- 3·酮 類似於製備A步驟A.xii，使中間物X.viio.40 g)與 PPh3/H2〇反應，提供棕色泡沫（1.40 g，83%產率）。 MS (ESI, m/z) : 202.3 [M+H+]。 製備Y :外消旋-甲烷磺酸2-{3-[4-(4-甲氧基·苄基）_3_侧氧 基-3,4-二氩-2^-吡啶并[3,2-6】【1，4】噫嗪-6-基】-2-侧氡基-噁 凌咬-5-基}-已磨 Υ.ι. 6-溴-4-(4-甲氧基-苄基比啶并[3,2-b][l，4]噁嗪_ 3-酮 將 6-溴-2//-吡啶并[3,2-b]-l，4-噁嗪-3(4//)-鲷（2.0 g，根 據WO 01/30782製備）於DMF(40 mL)中之懸浮液以4·甲氧 基¥基氣（1.18 mL)及Cs2C03(8.5 g)處理且在rt下搜拌2 h。 在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物於E a與水之間分溶。將有 機層以鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且在減壓下蒸發。將殘餘 物以Hept濕磨，提供米色固體（28g，92%產率）。 138207.doc -128- 200940551 JH NMR (CDC13) δ ： 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz，2H), 4.67 (s，2H)，3.77 (s，3H)。 Υ.Π.外消旋-1-疊氮基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）-丁 _ 2-醇 使2-[2-[[(第三丁基）二曱基矽烷基]氧基]乙基]-氧玩（5 〇 • g，根據 WO 2007/144423 製備）於 MeOH(150 mL)中之溶液 0 與NaN3(3.95 g)及NH4C1(2.37 g)反應。再將反應混合物在 8〇t：下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物在ea與水 之間分溶。將有機層以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且在減壓 下蒸發’提供黃色油狀物（4·9 g，81°/。產率）。 ]Η NMR (CDCI3) δ ： 4.01 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.30 (m, 2H)，1.72 (m，2H)，0.90 (s，9H)，0.08 (s，6H)。 Y.iii.外消旋-1-胺基·4_(第三丁基-二曱基·矽烷氧基）_丁_ 2-醇 〇 使中間物Υ_Π(4·85 g)於THF(100 mL)中之溶液在10%
Pd/C(1.0 g)上氫化3 h。濾出催化劑且在減壓下蒸發渡液， 提供黃色油狀物（4.1 g，94.5%產率）。 ’ MS (ESI, m/z) ： 219.8 [M+H+] 〇 ’ Y.iv.外消旋-5_[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-乙基]-噁 α坐B定-2-酮 由中間物Y.iii(4.0 g)起始且使用通用方法〇，獲得呈淡 黃色油狀物之標題化合物（3.3 g，73.8%產率）。 !H NMR (CDCI3) δ ： 5.22 (br., 1H), 4.80 (m, 1H), 3.74 (m, 138207.doc -129- 200940551 3H), 3.33 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 0.89 (m, 9H), 0.07 (m, 6H)。 Y.v.外消旋-6-{5-[2-(第三丁基-二曱基-矽烧氧基）-乙基]-2-側氧基惡唑啶-3-基}-4-(4-曱氧基-节基比咬并[3,2-b][l，4]噁嗪-3-酮 將中間物 Y.iv(1.97 g)及 Y.i(2.8 g)、Cul(305 mg)及 K2C03(2.2 g)置於圓底燒瓶中且將燒瓶以氬沖洗。將反式_ 1,2-二胺基環己烧（1.2 mL)及二噁院（60 mL)添加至混合物 中且再次以氬沖洗反應燒瓶。將反應混合物在l〇〇°C下攪 拌2天，且於EA與水之間分溶。將有機層以鹽水洗滌，經 MgS04乾燥且於減壓下蒸發。WCC(DCM/MeOH 19:1)純化 殘餘物，在由Hept結晶後提供無色固體（1.7 g，41 %產 率）。 NMR (CDC13) δ ： 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.81 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。 Y.vi.外消旋-6-[5-(2-羥基-乙基）_2_側氧基_噁唑啶_3-基]_ 4-(4-曱氧基苄基）-4H-吡啶并[3,2_bni，4]噁嗪小酮 由中間物Y_v(1.7 g)起始且使用通用方法E，在以cc(ea 接著EA/Me〇H9:1)純化後獲得呈黃色油狀物之標題化合物 (1.4 g，100%產率）。 MS (ESI, m/z) : 400.0 [M+H+] 〇 Y.vii·外消旋-甲烧續酸2_{3例4_甲氧基·节基）3側 138207.doc -130. 200940551 基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]噁嗪-6-基]-2-側氧基-噁 唑啶-5-基}-乙酯 由中間物Y.vi(1.32 g)起始且使用通用方法c，獲得呈無 色泡洙之標題化合物（1.3 g，82.5%產率）。 MS (ESI，m/z) : 477.8 [M+H+]。 紐 實例1 : 2-(兄侧氧基_3_(3·侧氧基_3,4_二氳_2仏 φ 苯并丨1，4]嘍嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基I-胺基}-▼基）-2,3-二 氩-1-氧雜-3a,7_二氮雜-丙烯合萘-4-酮 根據通用方法B且由製備F之化合物（0.065 g，〇.3 及製備Η之化合物（0.117 g，0.3 mmol)起始製備之標題化 合物係在由乙醚/MeOH結晶後以淺黃色固體形式分離出來 (0.025 g，17%產率）。 MS (ESI，m/z) : 480.2 [M+H+]。 實例2 : 2-(烈)-({[(/〇-2-側氧基-3-(3-侧氧基_3,4_二氟·2仔 〇 苯并[1，4】兔唤·6-基）-鳴峻咬-5-基甲基卜坡基卜甲基）· 氩-1-氧離-3a，7-二氮雜-丙烯合萘-4-¾ 根據通用方法B且由製備F之化合物（0.065 g，〇,3 ’ 及製備I之化合物（0.103 g，0·3 mmol)起始製備之標題化入 物係在由乙醚/MeOH結晶後以無色固體形式分離出來（〇 〇3 g，21% 產率）。 !H NMR (d6-DMSO) δ ： 10.68 (m, 1H), 8.32 (d, J=5.3 Hz 1H)，7.91 (d，J=10.0 Hz, 1H)，7.30 (m，1H)，7.09 (dd，J=5 3 2.6 Hz, 1H)，6.88 (m，3H)，4.52 (m，4H)，4.03 (d，J=i 2 Hz 138207.doc • 131 - 200940551 1H)，3.75 (m，2H)，2.96 (m，4H)。 MS (ESI，m/z) : 464.4 [M+H+]。 實例3 : (6只8)-8_氟-6-({[(及)-2_側氧基-3-(3-倒氧基_3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]雀嗓-6-基）-鳴峻唆-5-基甲基】-联基卜甲 基）-6,7·二氩-5孖_吡啶并[3,2，1-〇·]喹啉-3·酮 由製備G之化合物及製備Η之化合物起始且使用通用方 法Β，獲得呈米色固體之標題化合物（27 mg，20%產率）。 JH NMR (DMSO-d6) δ ： 10.53 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.7 Hz, 1H)，7.59 (m，1H)，7.31 (m，2H)，7.08 (m，2H)，6.53 (d， J=9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.67 (m, 3H)，2.10 (m，1H)。 MS (ESI，m/z) : 495.1 [M+H+]。 實例4 : (6见S)-8-氣-6-({【(Λ)-2-侧氧基-3-(3-側氧基-3,4-二 氫-2丑·苯并丨1，4]噫嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基】-胺基卜甲 基）·6,7-二氩-5孖·％啶并[3,2,1-(/]噎啉-3-酮 由製備G之化合物及製備I之化合物起始且使用通用方法 Β’獲得呈米色固體之標題化合物（18 mg，13%產率）。 咕 NMR (CDC13) δ : 9.86，9.56 (2 s，1H)，7.64 (m，1H) 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 6.71 (m, 1H), 4.95 (m, 1Η) 4.74 (m, 1H)，4.55 (s，2H)，4.12 (m，1H)，3.97 (m，1H)，3,48 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.17 (m 1H), 1.85 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z) : 479.1 [M+H+]。 138207.doc •132- 200940551 實例5 : (6批)-6-({[(及)-3_(2,3-二氩-苯并【1,4]二氧己環_6_ 基）·2-側氧基-噁唑啶-5-基甲基卜胺基卜甲基）_8_氟_6 7_二 氩-S丑-吡啶并[3,2，1-(/·]嗤啉-3-酮 由製備G之化合物及製備J之化合物起始且使用通用方法 B ’獲得呈無色泡泳之標題化合物（3 mg，37%產率）。 'H NMR (CDC13) δ ： 7.62 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10 (d，J=2.1 Hz, 1H)，6.93 (m，3H)，6.63 (d，J=9.7 Hz， ❹ 1H), 4.67 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.99 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.81 (m，2H)，2.59 (m，1H)，2.18 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z) : 466.2 [M+H+]。 實例 6 : (i〇-9-氟侧氧基-3-(3-側氧基-3,4_ 二氳. 2丑-苯并[1，4】售嗓-6-基）-兔峻咬-5-基甲基】-联基卜甲基）_ 1,2-二氫-吡咯并[3,2，l-/y】喹啉-4-酮 由製備A之化合物及製備Η之化合物起始且使用通用方 ❹ 法Β，獲得呈無色泡沫之標題化合物（50 mg，28%產率）。 'H NMR (CDC13) 6.:8.26 (s, 1H), 7.65 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3 41 (s，3H)，3.26 (m, 2H)，3.00 (m，1H)，1.63 (s, 1H)。 MS (ESI, m/z) : 481.3 [M+H+]。 實例 7 ·· (6 及 S)-8-氟-6-{2-丨(i?S)-2-側氧基 _3_(3_ 側氧基 _34_ 138207.doc -133- 200940551 二氩-2丑·苯并[1，4]嘍嗪-6-基）-噁唑啶_5_基卜乙基胺基卜 6,7-二氩-5丑-咕咬并[3,2，1-(/·】考淋-3-_ 由製備E之化合物及製備K之化合物起始且使用通用方 法B’獲付呈淺黃色固體之標題化合物（6 mg，1〇 %產率）。 MS (ESI，m/z) : 495.1 [M+H+]。 實例8 （J?)-9-氟-2-({【(Λ)-2-侧氧基-3-(3-側氧基_3,4-二氫_ 2Η-苯并丨1，4】噫嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基卜联基卜甲基）_ 1,2-二氩-吡咯并[3,2，l-iy·】喳啉-4-酮 由製備A之化合物及製備I之化合物起始且使用通用方法 B’獲得呈無色固體之標題化合物（43 mg，25 %產率）。 MS (ESI, m/z) : 465.3 [M+H+]。 實例9 : 氟-2-({【(及)-2-側氧基-3·(3_側氡基_34_二 氫-2丑-苯并[1，4】嘍嗪-6-基）-嘬唑啶_5_基甲基卜胺基}甲 基）-1，2-二氩·吡咯并[3,2，1-(/·]喹啉-4-¾ 由製備Β之化合物及製備Η之化合物起始且使用通用方 法Β’獲得呈無色固體之標題化合物（84 mg，48%產率 MS (ESI，m/z) : 481.2 [M+H+]。 實例 10: 象- 2-({2-[(I?aS)-2-側氧基 _3·(3-側氧基 _3 4· 二氩-2丑-苯并【1，4】嘍嗪-6-基）-嘬唑啶_5_基】_己基坡基}甲 基）-1，2-二氩-吡咯并[3,2，l-ij]喹啉-4-_ 由製備A之化合物及製備K之化合物起始且使用通用方 法B ’獲得呈淺黃色固體之標題化合物（32 mg，24%產 率）。 lH NMR (CDC13) δ ： 8.12 (s, 1H), 7.67 (m, ιΗ), 7.38 (m 138207.doc •134. 200940551 > 2H), 6.6〇 (m, m，1H)，5.09 (m， 2H), 3.41 (s, 2H), 160 (s，1H)。 2H)，7.27 (m，1H)，6.90 (m， 1H)，4.65 (m，1H)，4.00 (m，1H)，3.65 (m， 3.22 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), MS (ESI, m/z) : 495 2 [M+H+]。 f例11 M叫2-(綱-2-側氧基_3_(3•飼氧基m 2丑_苯并_售嗓冬基）_令峻咬&基甲基】胺基卜甲基> 2,3-二氟-1-氡雜_3a·氮雜-丙烯合萘_4__ ❿ 由製備C之化合物及製備Η之化合物起始且使用通用方 法Β，獲得呈淺黃色固體之標題化合物（41 mg，29%產 率）。 MS (ESI，m/z) : 479.1 [M+H+]。 實例 12 : (/^)-9-氣-2-({[(及)-2-側氧基-3-(3-側氧基 _3 4_二 氩-2好-苯并丨1，4】售嗓-6-基>_噁峻咬基甲基]联基}甲 基）_2,3-二氳-1-氧雜-33-兔嫌-丙烤合萘_4-_ 由製備D之化合物及製備Η之化合物起始且使用通用方 〇 法Β ’獲得呈淺黃色固體之標題化合物（32 mg，21%產 率）。 MS (ESI，m/z) : 497·1 [M+H+]。 實例13 :(凡S)-3-氟-5·({【(/〇-2·側氧基_3_(3_側氧基_3 4-二 氩-2好-苯并[1，4】雀嗓-6-基）-兔凌咬·5-基甲基卜联基卜甲 基）-5,6-二氣-4丑-1，6α-二氣雜-丙稀合茶-7-#| 由製備L之化合物及製備Η之化合物起始且使用通用方 法Β，獲得呈淺黃色固體之標題化合物（56 mg，37%產 率）。 138207.doc -135- 200940551 *H NMR (CDC13) δ ： 9.15 (s, 0.5H), 8.95 (s, 0.5H), 8.38 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=10.0, 3.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=23.4, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J=12.3, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=13.5, 10.0 Hz, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.50 (m5 1H), 3.41 (s, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.95-2.50 (m, 3H)，2.20 (m，1H)。 MS (ESI, m/z) : 496.3 [M+H+]。 實例 14 :(几S)-3-氟側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二 氩-2好-苯并【1,4〗噫嗪-6-基）-嘬唑啶-5_基甲基】-胺基卜甲 基）-5,6-二氫-4开-1,6心二氮雜-丙烯合萘-7-酮 由製備L之化合物及製備I之化合物起始且使用通用方法 B，獲得呈無色固體之標題化合物（27 mg，19%產率）。 'H NMR (DMSO-d6) δ ： 10.69 (s, 1H), 8.46 (d, J=0.6 Hz, 1H)，7.90 (d，J=9.7 Hz，1H)，7.32 (m，1H)，6.93 (m，2H)， 6.79 (dd, J=9.7, 1.5 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.02 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.20 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z) : 480.4 [M+H+]。 實例 15 : (/^S)-3-|L-5-({2-丨(及)2-侧氧基-3-(3-倒氡基-3,4- 二氩-2丑-苯并[l，4]嗔唤-6-基）-兔峻咬-5-基]-己基联基}·甲 基）-4,5-二氩-"*略并[3,2，1-心】丨1，5】崎咬-7-_ 由製備O之化合物及製備P之化合物起始且使用通用方 法B，獲得呈無色固體之標題化合物（110 mg，24%產率）。 138207.doc -136- 200940551 'H NMR (DMSO-de) δ ： 10.59 (s, 1 Η), 8.50 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.58 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.14 (m，2H)，2.15 (m, 2H)。 MS (ESI, m/z) : 496.2 [M+H+]。 實例16 :(幻-9-氟-2-({【(i〇-2-倒氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二 ❿ 氫-2好-苯并【1，4】嘬嗪-6-基）-嘬唑啶_5_基甲基】-胺基卜甲 基）-1,2-二氩-吡咯并[3,2，l-i/·]喳啉-4-酮 由製備N之化合物及製備I之化合物起始且使用通用方法 B，獲得呈無色固體之標題化合物（67 mg，39%產率）》 MS (ESI，m/z) : 465.3 [M+H+]。 實例 17 : (S)-9-氟 _2-({2-[(及)-2-锢氧基-3-(3-側氧基·3,4-二 氩-2好-苯并[1，4]嘍嗪-6-基）-嘬唑啶-s_基卜乙基胺基卜甲 基）-1，2_二氩-吡咯并丨3,2，1-(/·】喹琳-4-_ φ 由製備N之化合物及製備P之化合物起始且使用通用方 法B’獲得呈無色固體之標題化合物（67 mg，45 %產率）。 MS (ESI，m/z) : 495.1 [Μ+Η+]。 實例 18 : (Λ)-9-氟-2-({2-[(Λ)-2-側氧基-3-(3-側氧基_3 4-_ 氩-2/f-苯并[1，4】嘆嗪·6·基也啶_5·基]基联基}•甲 基）-1,2-二氩- «ofc 洛并[3,2，1-(/】啥琳 由製備A之化合物及製備P之化合物起始且使用通甩方 法B，獲得呈無色固體之標題化合物（24 mg，18%產率）。 MS (ESI, m/z) : 495.2 [M+H+]。 138207.doc -137 - 200940551 實例19 ·· 側氧基邻側氧基#二 氣⑩苯并基】乂基坡基卜甲 基）-1，2-二氩-»Λ略并丨3,2，1力·】喹琳·4__ 由製備Ν之化合物及製㈣之化合物起始且使用通用方 法Β，獲得呈米色固體之標題化合物⑺叫，侧產率 丨H NMR (CDC13) δ : 8_01 (m，1H)，7 67 (d，J=9 4 Hz，汨) 7.39 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.90 (m, 2H) 6.59 (d，J=9.4
Hz，1H)，5.11 (m，1H)，4.71 (m，ih)，4.01 (t，J=8 5 Hz，1H) 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1 94 (m，2H)。 ’ MS (ESI, m/z) : 495.1 [M+H+]。 實例 20 : (l?)-9-氟·2-({2-[(*ϊ)-2-侧氧基 _3_(3_ 側氧基·3 4-二 氫-2开-苯并[1，4]嘍嗪-6-基）-嘬唑啶_5_基】_乙基胺基}甲 基）-1，2-二氩-nb 咯并[3,2，l-/jr·】考琳 _4-_ 由製備A之化合物及製備Q之化合物起始且使用通用方 法B，獲得呈米色固體之標題化合物（75 mg，55%產率）。 MS (ESI，m/z) : 495.3 [M+H+]。 實例 21 : 氟-2-({2-[(及)-2-側氧基 _3_(3_侧氧基 3 4 二氫-2丑-苯并[1，4]嘬嗪-6-基）-噁唑啶-5-基】-乙基联基}•甲 基）-1，2-二氩-吡咯并[3,2，1-(/·】喹啉-4-« 由製備B之化合物及製備R之化合物起始且使用通用方 法B’獲得呈無色固體之標題化合物（46 mg，39%產率）。 !H NMR (CDCI3) δ ： 7.67 (m, 1H), 7.43 (m, 2H)5 6.91 2H), 6.78 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=9.7j γ 5 Hz 138207.doc -138- 200940551 1H), 5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (t, J=8.8
Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.89 (m5 2H) 〇 MS (ESI, m/z) : 479.2 [M+H+]。 實例 22 : (RS)-9-氟 _2-({2-[(S)-2-側氧基 _3_(3_側氧基 _3,4-二氣-2仏苯并【1，4】噁嗪-6·基）-噁唑啶-5-基]•乙基胺基}-甲 基）-1,2-二氫-咕略并【3,2，1-//·】考琳-4-明 ❿ 由製備Β之化合物及製備S之化合物起始且使用通用方法 Β’獲得呈無色固體之標題化合物（31 mg，26%產率）。 !H NMR (CDC13) δ ： 7.67 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.78 (dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=9.7, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99 (t, J=8.8
Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)。 MS (ESI，m/z) : 479·2 [M+H+]。 Φ 實例23 ·· (RS)-9-|L-2-({2-[(/〇-2·側氧基-3-(3-倒氧基-3,4- 二氣-2开-苯并[1，4】嘬嗪-6-基）-嘬唑啶-5-基】-乙基肢基卜甲 基）-1，2,5,6-四氫-吡咯并[3,2，1-(/】喹啉-4-_ • 在50°C下使實例21之化合物（30 mg，0.063 mmol)於 . MeOH(4 mL)及AcOH(l mL)中之溶液在l〇〇/〇 Pd/C上氫化隔 夜。將催化劑濾出，以MeOH/DCM洗滌且加以濃縮以提供 呈灰白色固體之標題化合物（20 mg，66%產率）。 MS (ESI，m/z) : 481.3 [M+H+]。 實例24 ·•(几5)-5·({2-【(Ι〇_2·側氧基-3-(3-倒氧基-3,4-二氬- 138207.doc -139- 200940551 2/r-苯并[1，4】嘍嗪-6-基）-嘬唑啶-5·基1-乙基胺基卜甲基）_ 4.5- 二氩·吡咯并[3,2，1-“】[1，5】喑嚏_7-_ 由製備Μ之化合物及製備Ρ之化合物起始且使用通用方 法Β，獲得呈棕色樹脂之標題化合物（6 mg，11%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 478.0 [M+H+] 〇 實例 25 :(见S>5-({2-[6^-2-側氧基-3-(3_側氧基·3,4_二氫 _ 2/Γ·苯并[1，4】嘬嗪-6-基）-嘬唑啶-5-基】-乙基胺基}•甲基）_ 4.5- 二氩·吡咯并[3,2，1-“】[1，5】嗉啶-7·*! 由製備Μ之化合物及製備S之化合物起始且使用通用方 法Β，獲得呈標色油狀物之標題化合物（1〇 mg，19%產 率）。 MS (ESI, m/z) ： 462.0 [M+H+] 〇 實例 26 : (7?幻-2-({2-[(Έ>2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4_ 二氫· 2丑-苯并【1，4】唾嗪-6-基）-嘬唑啶-5-基】-乙基胺基卜甲基）_ 1,2-二氩-吡咯并[3,2，1-(/·】喹啉-4-酮 由製備T之化合物及製備U之化合物起始且使用通用方 法B ’獲得呈米色固體之標題化合物（55 mg，32%產率）。 MS (ESI, m/z) ： 476.9 [M+H+] 〇 實例 27 :(及*5)-2-({2-[(7?)-2-側氣基-3-(3-側氧基_3,4_二氣_ 2好-苯并[1，4]嘬嗪-6-基）_嘬唑啶-5-基卜乙基联基}_甲基） 1，2-二氩-吡咯并丨3,2，1·〇·]喹啉-4-酮 由製備V之化合物及製備W之化合物起始且使用通用方 法Β ’獲得呈米色固體之標題化合物（41 mg，24%產率）。 MS (ESI，m/z) : 461.0 [M+H+]。 138207.doc -140- 200940551 實例28 : (7^-2-({[(及)-2-側氧基-3·(3-側氧基-3,4-二氫-2丑-苯并[1，4】嘍嗪_6-基）_嘬唑啶-5_基甲基卜胺基卜甲基）_ 1,2-二氯-吡咯并丨3,2，1_〇】喹啉_4_酮 由製備V之化合物及製備η之化合物起始且使用通用方 法Β ’獲得呈米色固體之標題化合物（42 mg，24%產率）。 MS (ESI, m/z) : 463.0 [M+H+]。 實例29 : (57-5-({2-【(幻·2-侧氧基_3_(3_侧氧基_3,4_二氩_ ❹ 2仏苯并丨1，4】售嗪-6-基）-¾唑啶-5-基】-ζ*基联基卜甲基）_ 5,6-二氬-吡咯并丨1，2,3-“】喹喏啉-3-«| 由製備X之化合物及中間物Q.vi起始且使用通用方法B， 獲得呈米色固體之標題化合物（60 mg，25 %產率）。 NMR (DMSO d6) δ : 10.53 (s，1H)，8.12 (s，1H)，7.59 (d， J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.78 (m, ❹ 2H)。 MS (ESI, m/z) : 478.2 [M+H+]。 實例30 :⑺-5-({[W-2·側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氣_2仏 苯并丨1,4】嘍嗪-6-基）噁唑啶-5-基甲基卜胺基卜甲基）_5 6_二 氫-吡咯并【1，2,3-“】喳喏啉-3-酮 由製備X之化合物及製備Η之化合物起始且使用通用方 法Β’獲得呈米色固趙之標題化合物（8〇 mg，34%產率）。 MS (ESI，m/z) : 464.2 [M+H+]。 實例 31 : 倒氧基-3-(3-側氧基-3,4_二氣_ 138207.doc 141 200940551 2丑-tfc啶并[3,24】[1，4]噁嗪-6-基）-嘬唑啶_5_基】_己基坡基卜 甲基）-5,6-二氩洛并[1，2,3-心]嘆味琳_3__ 31.i. (RS)-5-[(S)-(2-{3-[4-(4-甲氧基·苄基）·3_側氧基-3 4_ 二氫-2Η-吡啶并[3,2-b][l，4]噁嗪·6-基]_2_側氧基_噁唑啶_ 5-基}-乙基胺基）-甲基]-5,6-二氫比咯并[12 3 de]喹喏啉_ 3-酮： 由製備X之化合物及製備Y之化合物起始且使用通用方 法B，獲得呈棕色油狀物之標題化合物（25〇 mg，47%產 率）。 MS (ESI，m/z) : 583.2 [M+H+]。 31.ii. (RS)-5-({2-[(S)-2-側氧基-3-(3·側氧基 _3,4_ 二氫 _2H_ 11比啶并[3,2-b][l，4]噁嘻-6-基）·噁唑啶_5_基]_乙基胺基卜甲 基）-5,6-二氫比略并[l，2,3-de]噎喏琳_3_酮 將中間物31.i(250 mg)於TFA中之溶液在9(rc下在密封燒 瓶中攪拌2天。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於dcm 及NHUOH水溶液中。將有機層以水、鹽水洗滌經 乾燥，在減壓下蒸發。將殘餘物藉由CqEA/MeOH 9:1， 含有1% ΝΗβΗ)純化且由乙醚/EA結晶，提供米色固體 (100 mg，50%產率）。 'H NMR (DMSO d6) δ ： 11.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.98 (ms 1H), 4.62 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.78 (m, 2H) » MS (ESI，m/z) : 463.2 [M+H+]〇 138207.doc •142· 200940551 本發明化合物之築理特性 活«外檢定 實驗方法 根據"Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility
Tests for Bacteria that Grow Aerobically"，認可標準，第 7 版，Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)
Document M7-A7，Wayne，PA，USA，2006中給出之描述藉 由微量稀釋法於經陽離子調節之米勒-海頓（Mueller-Hinton)肉湯中測定最小抑制濃度（MIC，以mg/1計）。 結果： 相對於數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試所有實例 化合物。 典型抗細菌測試結果於下表中給出（MIC，以mg/1計）。 實例狭 士他莫拉菌(M 實例號 卡他莫拉鲔A894 1 <0.063 17 <0.063 2 0.5 18 <0.063 3 <0.063 19 <0.063 4 <0.063 20 <0.063 5 <0.063 21 <0.063 6 <0.063 22 <0.063 7 <0.063 23 <0.063 8 0.125 24 2 9 <0.063 25 4 10 <0.063 26 <0.063 11 <0.063 27 <0.063 12 <0.063 28 <0.063 13 <0.063 29 <0.063 14 <0.063 30 0.125 15 <0.063 31 <0.063 16 0.125 〇 138207.doc -143-

Claims (1)

  1. 200940551 七、申請專利範圍： L 一種式I之化合物：
    其中： η為0或1 ; R1表示Η或F ; U表示CH2,或若η為1，則表示〇或ΝΗ; ❹ "....."為鍵或不存在； 當....."為鍵時’ V表示CH或Ν，或當"……"不存在時， V表示CH2或NH ; * W表示CH或N; ， A為·(〇：Η2)ρ_ΝΗ·(<：Η2ν，其中 p為 liLq為 1或2，或若 U表 示⑶2且n為1 ’則P亦可為0且q則為2 ; G表示以下所示之基團Gi及G2中之一者， 138207.doc 200940551 Μ
    其中： Ζ表示Ν或CH且Q表示Ο或S;且 z〇、Z1及z2各自表示CH ’或ZG及Z1各自表示CH且Z2表示 N，或ZG表示CH，Z1表示ΝιΖ2表示（^或]^，或z〇表示N 且Z1及z2各自表示ch ; 或該類化合物之鹽。 2·如印求項1之式1化合物，其亦為式IP12化合物：
    η為0或1 ; Rl表示Η或F ; 則表示0 ; U表示CH2，或若11為 138207.doc 200940551 * W表示CH或N ; A為-(CH2)p-NH-(CH2V，其中_且…或2,或若叫 示CH2且n為1，則p亦可為則為2 ; G表示以下所示之基團Gi及g2,中之一者，
    其中z、Z及Z2各自獨立地表示N或CH且Q表示Ο或S ; 或該類化合物之鹽。 3 ·如請求項1或2之式I化合物，其中W表示CH ; 或該類化合物之鹽。 4. 如請求項1或2之式I化合物，其中w表示N ; 或該類化合物之鹽。 5. 如請求項1至4中任一項之式j化合物，其中Ri表示ρ ; ⑩ 或該類化合物之鹽。 6·如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中u表示〇; 或該類化合物之鹽。 7. 如請求項1至5中任一項之式I化合物，其中u表示CH2; ， 或該類化合物之鹽。 8. 如請求項1至7中任一項之式I化合物，其中g表示基團g1 且Z表示CH ; 或該類化合物之鹽。 9. 如請求項1至7中任一項之式I化合物，其中G表示基團G2 138207.doc 200940551 或 G2,； 或該類化合物之鹽。 ίο. 如請求項1之式I化合物，其係選自下列各者. 側氧基冬(3_側氧基•二氣_2仏苯并[η] 嗟嗪基）·十终5-基甲基]_胺基}•甲基）_2,3_二氣小氧 雜-3a，7-二氮雜-丙烯合萘_4_酮； 2-({叫2_側氧基_3_(3·侧氧基_3 4_n苯并^ 4] 鳴嗓+基）咬I基曱基]胺基卜曱基)_2,3_二氮小氧 雜-3a，7-二氮雜-丙烯合萘_‘酮； 8-氣-6-({[W_2_側氧基_3.(3_側氧基_3,4_二氫_化苯并 [M]嘆唤+基）_嗯0生咬_5_基甲基卜胺基卜甲基）_67_二 鼠-5//·»比咬并[3,2，1·(/]啥琳_3_酮； 8氣-6_({[(及)-2-側氧基_3_(3_側氧基·3,4_二氫_2/^苯并 [Μ]嚼唤-6-基）-。惡唾啶_5_基曱基胺基}•甲基）6 7，二 氫·5Η·吡啶并[3,2，1-〇·]喹啉·3_酮； 6-(UW-3-(2,3-二氫-苯并[Μ]二氧己環_6-基•側氧 基_噁唑啶-5_基甲基]-胺基卜甲基）-8-Κ，7-二氫-5/^比 啶并[3，2,1-(/]喹啦_3-酮； -(及)-9·氟-2·({[(π)_2-側氧基 _3_(3_側氧基·3,4_二氫 苯并[1，4]嘆嗓-6·基）-噁唑啶巧_基甲基]•胺基卜曱基）4,2-二氫-吡咯并[3,2，1为·]喹啉_4_酮； -8-氟-6-{2-[2-侧氧基_3·(3_側氧基_3,4_二氫_2//_笨并 [1，4]噻嗪-6·基）·噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-6,7-二氫-5/f-n比 咬并[3,2，1-(/]喹啉 ; 138207.doc 200940551 -(7?)-9-氟-2-({[(/〇-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2/ί-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基）-1，2-二氫比咯并[3,2，1-(/_]喹啉-4-酮； -9-氟-2-({[(幻-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2付-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基）-1,2-二 r 氬-»比洛并[3，2,1-(/]啥啦-4-酮； -(及)-9-氟-2-({2-[2-侧氧基-3-(3-側氧基-3，4-二氫-2//-苯 0 并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基）-1，2-二 氫比11 各并[3，2,1-(/]喹琳-4-嗣； -2-({[⑻-2-側氧基-3·(3-侧氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基甲基μ胺基卜甲基）_2,3_二氫氧 雜-3a-氮雜-丙稀合蔡-4-嗣； -9-氟-2·({[(/?)-2-側氧基_3·(3-侧氧基-3,4-二氫-2开-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）_噁唑啶基甲基]•胺基}_甲基）-2,3_二 氫-1-氧雜-3a-氮雜·丙烯合萘_4_酮； 〇 - 3_氟_5_({[(及)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2//-笨并 [1，4]嘆嗪-6-基）-噁唑啶基甲基]_胺基卜甲基）_5 6_二 氫·4//-1，6α-二氮雜-丙烯合萘_7_酮； • _ 3_ 氟 _5-({[(Λ)·2_ 側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2i/-苯并 ' t1，4]噁嗪-6-基）_噁唑啶-5-基甲基]-胺基}-甲基）_5,6·二 致-47/-1，6<3-二氮雜-丙稀合蔡_7_酮； _ 3-氟 _5-({2-[(/〇-2-側氧基 _3_(3_側氧基 _3,4_二氫 _2从_苯 并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶基]乙基胺基}_曱基）45•二 氫-吼咯并 138207.doc 200940551 -W-9-氟-2-({[(及)-2-側氡基 _3-(3-側氧基-3,4-二氫-2i/-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-噫唑啶_5_基甲基]-胺基卜甲基）_12_ 二氫-吡咯并[3,2，1为·]喹啉_4-酮； -(5>9-氟-2-({2-[(/^)2-側氧基_3-(3-侧氧基-3,4-二氫-27/-苯并[l，4]噻嗪-6-基）_噁唑啶·5_基]_乙基胺基}·甲基）_1，2_ 二氫·β比哈并[3,2，1为·]啥嘴_4_酮； -(/?)-9·氟-2-({2-[(幻-2-側氧基·3-(3-側氧基-3,4-二氫-2好-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶·5-基]-乙基胺基卜曱基）二 1,2_二氫-*>比哈并[3,2，1-(/]唾琳-4-酮； -(幻-9-氟-2-((2-(^).2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-27/-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶_5_基;乙基胺基卜甲基），2_ 二氫-n比洛并[3,2，1为·]喧琳_4-酮； -(及)-9-氟-2-({2-[(*S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫·2//· 苯并[1，4]噻嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基）-1，2-二氫比0各并[3,2，1-(/]喹淋-4-酮； -9-氟-2-({2-[(幻-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫 _2//-苯 并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基）-1，2-二 氫-吡洛并[3,2，1-(/·]喹啉-4-酮； -9-氟-2-({2-[(S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫 _2//_ 笨 并[1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-甲基）-1，2-二 氫-吡咯并[3,2，1-(/]喹啉-4-酮； -9-氟-2-({2-[(/〇-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫 _2//_ 苯 并[1，4] 11惡嗓-6-基）-嗯坐咬-5 -基]-乙基胺基}-甲基 1，2,5,6-四氫-°比洛并[3,2，1-(/_]喹'#-4-酮； 138207.doc 200940551 -5-({2-[W_2_側氣基_3·(3—侧氧基_3,4二氯魯苯并 [1，4]嘆嗓-6-基）_嗯㈣_5•基]己基胺基卜甲基）45·二 氫-吼咯并 -5-((2-[⑻_2_侧氧基·3_(3_側氧基·3,4二氫_2汉苯并 t [M]噁嗪―6·基）_°惡唑啶·5_基]-乙基胺基卜甲基）-4,5-二 氫比咯并[3,2，1-心][1，5]嗉啶_7_酮； _ 2-({2-[(^>2·側氧基_3·(3_側氧基·3〆二氫_2仏苯并 參 [1’4]噻嗪·6-基）_噁唑啶-5-基]-乙基胺基}-曱基）-υ-二 氫比咯并[3,2,1-(/]喹啉_4·酮； _ 2-({2-[(^)-2_ 側氧基 _3_(3_ 側氧基 _3,4_ 二氫·2//•苯并 [1，4]鳴嘻-6-基;噁唑啶基]乙基胺基}甲基）12二 氫-»比洛并[3,2，1-(/]喹啉_4-酮； -2·({[(/〇-2-側氧基·3_(3_側氧基 _3 4·二氫 _2Η 苯并[14] 噻嗪-6-基）·噁唑啶_5_基曱基]_胺基}_曱基）4,1二氫_β比 洛并[3,2，1-(/]噎琳_4·嗣； Φ _ (幻-5-({2_[(幻-2-側氧基·3-(3-側氧基_3,4_二氫-2//-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）·噁唑啶_5_基]_乙基胺基卜甲基）_5,6-二 氫-吼咯并[1，2,3-心]喹喏啉_3_酮； • -(幻_5-({[(尺側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2/f-苯并 ， Π，4]噻嗪-6-基）噁唑啶-5-基甲基]-胺基卜甲基）-5,6-二氫- 吡咯并[l，2,3-i/e]喹喏啉_3_酮； 5-({2-[⑺_2_側氧基-3-(3-側氧基-3,4_二氫-2/7-吡啶并 [3,2-6][1，4]噁嗪-6-基）-噁唑啶_5-基]-乙基胺基}-曱基）-5,6-二氫-吡咯并[l，2,3-c/e]喹喏啉-3-酮； 138207.doc 200940551 1112,13.14. 或該類化合物之鹽。 .如請求項1至10令任— 受之鹽’其係作為藥劑 項之式I化合物或其 醫藥學上可接 一種醫藥組合物，其合古从其1、 具3有作為活性成分的如請求項！至中任一項之式j化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少 一種治療惰性賦形劑。 / 一種如請求項1至1〇中任一項之式J化合物或其醫藥學上 可接受之鹽的用途’其係用於製造用以預防或治療細菌 感染之藥劑。 如請求項1至10中任一項之式Ϊ化合物或其醫藥學上可接 受之鹽’其係用於預防或治療細菌感染。 138207.doc 8- 200940551 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    138207.doc
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