JP5389013B2

JP5389013B2 - 抗菌剤としての三環式含窒素化合物

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Publication number: JP5389013B2
Application number: JP2010503491A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・エバン・デイビーズ; デイビッド・トーマス・デイビーズ; イラリア・ジョルダーノ; アラン・ジョゼフ・ヘネシー; ニール・デイビッド・ピアソン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-16
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2028-04-16
Also published as: AU2008240764A1; JP2010524884A; EP2137196A1; HRP20100574T1; AU2008240764B2; MA31324B1; PT2137196E; WO2008128942A1; PE20090274A1; ATE483717T1; SI2137196T1; MX2009011317A; KR20100017133A; PL2137196T3; NZ579877A; DE602008002912D1; EA015821B1; DK2137196T3; CO6251368A2; CL2008001122A1

Description

本発明は、新規化合物、それを含有する組成物および結核の治療における使用を含む抗菌剤としてのその使用に関する。

ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００６００２０４７、ＷＯ２００６０１４５８０、ＷＯ２００６０１００４０、ＷＯ２００６０１７３２６、ＷＯ２００６０１２３９６、ＷＯ２００６０１７４６８、ＷＯ２００６０２０５６１、ＷＯ２００６０８１１７９、ＷＯ２００６０８１２６４、ＷＯ２００６０８１２８９、ＷＯ２００６０８１１７８、ＷＯ２００６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０２４７１２、ＷＯ２００４０２４７１３、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ２００４０８７６４７、ＷＯ２００４０８９９４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ２００６０１０８３１、ＷＯ２００６０２１４４８、ＷＯ２００６０３２４６６、ＷＯ２００６０３８１７２、ＷＯ２００６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２５９７４、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００は、抗菌活性を有するキノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。ＷＯ２００４１０４０００は、カンナビノイド受容体で選択的に作用することができる三環式縮合環化合物を開示している。ＷＯ２００３０４８０８１、ＷＯ２００３０４８１５８およびＵＳ２００３２３２８０４は、Ｘａ因子阻害剤としてのグリシンアミド類を開示している。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；およびアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択される：
ただし、Ｚ^２がＮである場合は、Ｒ^１ａはＨであり、Ｚ ^１がＮである場合は、Ｒ ^１ｂはＨである；
Ｒ^２は水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであるか、あるいはＲ^６と一緒になって下記に定義するようなＹ基を形成し；
Ａは基（ｉ）：

［式中：Ｒ^３はＲ^１ａおよびＲ^１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２である］
または、Ａは基（ｉｉ）：

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり；
または、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１はＷ^３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
１つのＲ^４はＲ^１ａおよびＲ^１ｂと同意義であって、残りおよびＲ^８は水素であるか、あるいは１つのＲ^４およびＲ^８は一緒になってオキソであって、残りは水素であり；
Ｒ^６は水素または（Ｃ_１−６）アルキルであるか；あるいはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ^７は水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であり；
あるいは、ＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって結合を意味する）
であり；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ_２から選択され；
Ｒ^５は、４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ｂ）：

（ここに、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は０〜４個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ^２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；から選択されるか；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルにより１または２置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを提供する。

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの結核を含む細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた、哺乳動物における結核を含む細菌感染症の治療に用いるために医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの使用を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

一の態様において、Ｚ^１およびＺ^２の１つはＣＨまたはＮであり、他方はＣＨである。
特定の態様において：
Ｚ^１およびＺ^２が両方ＣＨであるか；
Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＨであるか；
Ｚ^１がＣＨであり、Ｚ^２がＮである。

特定の態様において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキルチオ、（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲン；特に、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
特定の具体例において、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは水素である。
特定の態様において、Ｒ^２は水素である。

Ｒ^３の具体的な例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ_１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ_１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ^３基は水素；ＣＯＮＨ_２；１−ヒドロキシアルキル例えば、ＣＨ_２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲンであり、特に、フルオロである。最も特別には、Ｒ^３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。

特定の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ^３は３−または４−位にある。さらに特別な態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、Ｒ^３は３−位にあり、より具体的には、ＮＲ^２基に対してｃｉｓ位にある。
特定の具体例において、Ａは基（ｉａ）であり、ここに、ｎは１であり、Ｒ^３は水素またはヒドロキシである。

より特別には、Ａがピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）である。

別のさらなる特定の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１であり、Ｒ^３は４位にあり、メチルである。

特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８はＨであり、Ｒ^４はＨまたはＯＨであり、より具体的には、ＯＨはＲ^７のｔｒａｎｓにある。さらなる態様において、Ｗ^１は結合である。別の態様において、Ｒ^７はＨである。さらなる態様において、Ｗ^１は結合であり、Ｗ^２およびＷ^３は両方ＣＨ_２であり、Ｒ^７はＨである。Ａが４−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチルである場合、特定の態様において、立体配置は（３Ｓ，４Ｓ）である。Ａがピロリジン−３−イルメチルである場合、特定の態様において、立体配置は３Ｓである。

特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＯであり、Ｒ^７はＨであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３は、各々、ＣＨ_２である。

ある具体例において、ＵはＣＨ_２である。
ある具体例において、Ｒ^５は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）であり、特定の具体例において、Ｙ^２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、これらの１つがＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮ原子がＸ^３に結合している。

別の具体例において、ヘテロサイクリック環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ^２は３〜５個の原子、より特別には４個の原子を有し、少なくとも１つはテロ原子であり、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３（ここに、Ｒ^１３は水素以外である）でＸ^５に結合し、Ｎを介してＮＨＣＯでＸ^３に結合しているか、あるいはＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＨでＸ^３に結合する。特定の態様において、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、より特別には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。
環（Ｂ）の例としては置換されていてもよい以下の基が挙げられる：
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフロ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル

［→は結合位置である］

（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、

［→は結合位置である］

（ｂ）が非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ１ｌ^６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル、１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル、［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン、７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、２−置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン、８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル；

［ここに、Ｒは任意の置換基であり；
→は結合位置である］。

ある具体例において、Ｒ^１３は、環（ａ）である場合、Ｈであるか、あるいは環（ｂ）である場合、さらに（Ｃ_１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より詳細には、環（ｂ）において、ＮＲ^１３がＸ^３に結合している場合Ｒ^１３はＨであり、ＮＲ^１３がＸ^５に結合している場合（Ｃ_１−４）アルキルである。

さらなる具体例において、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらに詳細には、Ｒ^１５は水素である。

より詳細には、Ｒ^１４は、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより詳細には、Ｒ^１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も特別には、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々Ｈである。

詳細には、Ｒ^５基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イル
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イル，
［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン−２−イル
［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル
４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
８−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン−６−イル
８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル
７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピラン−２−イル
５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジンｅ−６−イル
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−７−イル
７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジンｅ−６−イル

［→は結合位置である］。
特に
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル

［→は結合位置である］
である。

本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、適当には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。

ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。
ハロアルキル部分は１〜３個のハロゲン原子を含む。

本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種以上の互変異性型にて存在してもよく；このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、凍結乾燥のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。

さらには、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド」のような語句は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより詳細には１０％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを含まなくてはならない。

本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容されるＮ−オキシド、塩または溶媒和物を含む。

上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。

ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、ＮＲ^２およびＲ^３の結合部でのエナンチオアマーおよびジアステレオマーを含む。異なる異性体は、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。

本発明のさらなる態様において、Ｚ^２が窒素である式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、および／またはＮ−オキシドの調製方法であって、下記式（ＩＩＡ）：

［式中、Ｌは脱離基または−Ａ（Ｑ^１）（Ｑ^２）であり、ここに、Ｑ^１およびＱ^２は両方ともＡの同じ元素に結合しており、Ｑ^１はＨであり、Ｑ^２はＮ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であるか、またはＱ^１およびＱ^２は一緒になってエチレンジオキシまたはオキソを形成し、Ｒ^２０はＵＲ^５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２’はＲ^２またはそれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５、は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物を、（ｉ）ブロモ酢酸エチルと反応させ、ついで、環化および酸化するか、または（ｉｉ）オキソ酢酸エチルと反応させ、ついで、環化して、式（ＩＩＩＡ）：

で示される化合物を得、その後所望により、または必要に応じて、Ｌを−Ａ−ＮＲ^２−ＵＲ^５に変換すること、いずれの可変基を相互変換すること、および／または医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。

変法（ｉ）は、塩基性条件下（例えば炭酸カリウム）、ブロモ酢酸エチルでの選択的アルキル化（２，３−ジアミノピリジンのアルキル化の選択性の例としては、Ｙｏｓｈｉｚａｗａ，Ｈ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００４），６３（８），１７５７−１７６３を参照）、強塩基条件（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）下での熱環化、ついで、慣用的な条件下（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ２００１を参照）、二酸化マンガンでの酸化である。

変法（ｉｉ）はトルエン中で行うことができ、環化は、強塩基条件下（カリウムｔ−ブトキシド）で行う。
Ｌは、慣用的な手段、例えば慣用的な条件下でのＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’での還元アルキル化に関しては、１，１，１−トリス−（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨウドオキソール−３−（１Ｈ）−オンによりアルデヒドに酸化することができるヒドロキシ基であってもよい（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ２００１を参照）。
別法として、Ｌは、慣用的な条件下、ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’でアルキル化することができるブロモであってもよい。

Ｑ１およびＱ２が一緒になってエチレンジオキシを形成する場合、ケタールを、慣用的な酸加水分解処理、例えばＨＣｌ水溶液またはトリフルオロ酢酸によりケトン（Ｑ^１およびＱ^２は一緒になってオキソを形成する）に変換することができ、アミンＮＨＲ^２’Ｒ^２０での慣用的な還元アルキル化によりＮＲ^２ＵＲ^５に変換することができ（例えば、Ｎｕｄｅｌｍａｎ，Ａ．，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６０（２００４）１７３１−１７４８）、ついで、所望の置換アミンに変換することができ、または直接ＮＨＲ^２ＵＲ^５、例えばジクロロメタン／メタノール中トリアセトキシボロヒドリドナトリウムで変換することができる。

有利には、Ｒ^２０およびＲ^２’の１つはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルである。これは当業者に公知の方法（例えば、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えば、リフルオロ酢酸または塩酸での慣用的な酸加水分解により除去することができる。本発明は、さらに、Ｌが−Ａ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であり、Ｒ^２０が水素である式（ＩＩＩＡ）で示される化合物を提供する。

Ｒ^２０が水素である式（ＩＩＩＡ）で示される遊離アミンは、慣用的な手段、例えばアシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷでのアミド形成により、ＮＲ^２ＵＲ^５に変換することができ、ＵがＣＯであるか、ＵがＣＨ_２である化合物に関しては、塩基性存在下、ハロゲン化アルキルＲ^５ＣＨ_２−ハライドでのアルキル化、アシル誘導体Ｒ^５ＣＯＷでのアシル化／還元、または慣用的な条件下でのアルデヒドＲ^５ＣＨＯでのアルキル化により変換することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ２００１を参照）。所望のＲ^５基を含有する適当な試薬は、公知化合物であるか、または公知の化合物と類似の方法で調製することができる。例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０６１３２７３９、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６０８１１７９、ＷＯ０６０８１２６４、ＷＯ０６０８１２８９、ＷＯ０６０８１１７８、ＷＯ０６０８１１８２、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０、ＷＯ０８００９７００、ＷＯ２００７０６７５１１およびＥＰ０５５９２８５を参照。

Ｒ^５がＮＨ基を含有する場合、これは、適当なＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで、Ｒ^５誘導体が式（ＩＩＢ）で示される化合物とカップリングする間、保護してもよい。保護基は、慣用的な方法、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。

本発明のさらなる態様において、Ｚ^１が窒素である式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの調製法であって、式（ＩＩＢ）：

［式中、Ｌは脱離基または−Ａ（Ｑ^１）（Ｑ^２）であり、Ｑ^１およびＱ^２は、両方ともＡ上の同じ炭素原子に結合しており、Ｑ^１はＨであり、Ｑ^２はＮ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であるか、またはＱ^１およびＱ^２は一緒になって、エチレンジオキシまたはオキソを形成し、Ｒ^２０はＵＲ^５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ^２’はＲ^２またはそれに変換可能な基であり、Ａ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、ＵおよびＲ^５、は式（Ｉ）の記載と同意義である］
で示される化合物と、（ｉ）ブロモ酢酸エチルを反応させ、ついで、環化および酸化すること、または（ｉｉ）オキソ酢酸エチルと反応させ、ついで、環化することにより、式（ＩＩＩＢ）：

で示される化合物を得、その後、所望により、または必要に応じて、Ｌを−Ａ−ＮＲ^２−ＵＲ^５に変換すること、いずれの可変基を相互変換すること、および／またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
反応、および続く変換を、式（ＩＩＩＡ）で示される化合物の調製に関して行う。

本発明は、さらに、Ｌが−Ａ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であり、Ｒ^２０が水素である式（ＩＩＩＢ）で示される化合物の調製法を提供する。

式（ＩＩＢ）で示される化合物（Ｌ＝−Ａ（Ｑ^１）（Ｑ^２））は、スキーム１により調製することができる：

クロロピリジン（２）をアリルアミンと反応させて（３）を得、ついで、これを臭素供給ピリドン（４）で環化し、ついで、加水分解処理する（Ｓｃｈｍｉｄ，Ｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５（１８），３１０７を参照）。Ｈ−Ａ（Ｑ^１）（Ｑ^２）での置換により（５）を得、（５）をＰｄ／Ｃで水素化して、アミン（６）を得る。

式（ＩＩＩＡ）で示される化合物を、式（ＩＶＡ）で示される化合物を利用してスキーム２により調製した。

出発物質を、スキーム１からの化合物（３）をナトリウムメトキシドと反応させ、ついで、塩化スズ（ＩＩ）またはナトリウムジチオナイトで還元することにより調製した。（ＩＶＡ）をプロピオレートエステルで環化して、（１９）を得た（スキーム２）（Ｋａｌｙａｎａｍ，Ｎ．ら、ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｅｃｔｉｏｎＢ：ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩｎｃｌｕｄｉｎｇＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９２），３１Ｂ（７），４１５−４２０）。標準的な保護により（２０）を得、ついで、臭素で環化して（Ｓｃｈｍｉｄ，Ｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５（１８），３１０７）、ブロモメチルアナログ（２１）を得、これをＴＦＡで脱保護して（２２）を得、過酸化水素または二酸化マンガンで酸化して、（２３）（Ｓａｋａｔａ，Ｇ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８５），２３（１），１４３−５１）を得た。

Ｚ^１およびＺ^２が両方ともＣＨである式（Ｉ）で示される化合物はスキーム３により調製することができる：

（１）（市販されている）をｎ−ブチルリチウムでメタル化し、ついで、ジブロモエタンで臭素化して、ブロモピリジン誘導体（２）を得る（Ｚｈｉｃｈｋｉｎ，Ｐ．ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００６），（３），３７９−３８２を参照、このタイプのメタル化の例）。（２）をパラジウム触媒を用いてＨｅｃｋ反応に付し（Ｓｙｄｏｒｅｎｋｏ，Ｎ，ら、Ｏｒｇａｎｉｃ＆ＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５），３（１１），２１４０−２１４４、Ｈｅｃｋ反応におけるこのタイプの触媒の例）、アクリレート（３）を得る。（３）の二重結合を水素化し、ついで、酸処理して、ピバレート残渣を得、ラクタム化して、二環式ラクタム（４）を得る。エポキシド（５）への変換を、多くの方法−塩基性条件下エピクロロヒドリンとの反応により行い、ラセミエポキシドを得る。（市販されている）ＲまたはＳ−グリシジルノシレート（（２Ｒ）−または（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート）または（２Ｒ）−または（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル４−メチルベンゼンスルホネートの、塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドとの反応により、対応するキラルエポキシドを得る。別法として、塩基性条件下での臭化アリルでアリル化して、対応するＮ−アリル物質を得、これを標準的なアキラルまたはキラル条件下でエポキシド化して、対応するアキラルまたはキラルエポキシドを得る。エポキシド（５）をアミンＨ−Ａ（Ｑ^１）（Ｑ^２）、例えば１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートを用いて、ＤＭＦ中で加熱することにより開環して（６）を得、ついで、無水メタンスルホン酸で環化して（７）を得ることができる。別法として、エポキシド（５）を開環し、直接加熱して環化して（７）（Ｌ＝ＯＨ）を得る。（８）への酸化は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）による酸化により行うことができる。続く、式（Ｉ）で示される化合物への変換は、本明細書に一般的に記載のように行うことができる。詳細には、ＬのＡ（Ｑ^１）（Ｑ^２）への変換は、（７）または（８）において行うことができる。スキーム３のさらなる変法として、エポキシド（５）を、（２）から最初に適当なエポキシド前駆体（−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＨ、環状エステルとして保護）を調製し、ついで、工程（ｂ）および（ｃ）を行うことにより調製することができる。

本発明は、さらに、スキーム３から式（８）で示される化合物を提供する（Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であり、Ｒ^２０は水素である）。

Ｚ^２がＮである式（Ｉ）で示される化合物は、別法として、スキーム４により調製することができる：

ニトロピリジン（１）を２−アミノ−１，３−プロパンジオールと反応させてジオール（２）を得、これをアセタール（３）として保護する。ニトロ基を還元してアミン（４）を得、アルキル化してエステル（５）を得る。水素化ナトリウムで環化して（６）を得る。これをカルボキシベンジル（ＣＢｚ）基（７）で保護し、ついで、開裂させてジオール（８）を得る。無水メタンスルホン酸で環化してメシレート（９）を得、ついで、ＣＢｚ基（１０）を水素化分解し、ついで、二酸化マンガンで酸化して、主要なジオン中間体メシレート（１１）を得る。工程の順番は、（７ａ）を介するように変更することができる。メシレート（１１）を、本明細書に一般的に記載するように式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。

Ｚ^２がＮであるキラル式（Ｉ）で示される化合物は、別法として、スキーム４ａにより調製することができる：

ニトロピリジン（１）をキラルアミン（２）と反応させて、中間体（３）を得る。（３）をｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライドで保護して（４）を得る。ニトロ基を還元してアミン（５）を得、これをアルキル化して、エステル（６）を得る。（６）を水素化ナトリウムを用いて環化し、ついで、パラジウム／チャコール触媒を用いて水素で処理して、中間体（７）を得る。二酸化マンガンで酸化し、無水メタンスルホン酸で処理して（８）を得る。この中間体をＴＦＡで脱保護して（９）を得る。無水メタンスルホン酸と反応させて（１０）を得る。形成したメシレート（１０）を、本明細書に一般的に記載されているように式（Ｉ）で示される化合物に変換する。

別法として、Ｚ^１がＮである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム５により調製することができる：

ニトロピリジン（１）をアンモニアと反応させて、ニトロ−ピリジン（２）を得、これをビス−アニリン（３）に還元する。ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、ついで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで環化して（５）を得る。これをカルボキシベンジル基で保護して（６）を得、ついで、（市販されている）Ｓ−グリシジルノシレート（（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート）と反応させて（７）を得る。熱条件下で環化して（８）を得る。メシル化し、適当なアミンで置換し、ＣＢｚ基（１０）を水素化分化し、ついで、二酸化マンガンで酸化して（１３）を得る。別法として、ＣＢｚ基（１０）を水素化分解し、続いて二酸化マンガンで酸化し、ついで、メシル化し、適当なアミンで置換して（１３）を得ることもできる。これは、本明細書に一般的に記載されるように式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。

Ｚ^１およびＺ^２が両方Ｎである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム６により調製することができる：

化合物（１）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ（２００５），１５（２４），５４４６−５４４９）を、クロロギ酸クロライドでのアシル化により（２）に変換し、ついで、アンモニアで処理して（４）を得る。別法として、（１）を、Ｂｏｃ−グリシンとカップリングさせて（３）に変換し、ついで、酸脱保護により（４）を得る。ついで、化合物（４）を、スキーム５の化合物（５）の変換と類似の方法で式（Ｉ）で示される化合物に変換する。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２、ＡおよびＲ^５の相互変換は慣用的である。保護されていてもよいヒドロキシ基を含む化合物において、分子の他の部分に影響を与えることなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ−保護基は、慣用的な方法により除去することができる。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃ基の相互変換は、慣用的に、式（Ｉ）で示される化合物において行うことができる。例えば、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒにより、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂヒドロキシに変換することができる。ハライドのような脱離基を有する適当なアルキル誘導体を有するヒドロキシ基のアルキル化により、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂ置換アルコキシを得る。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂハロ、例えばブロモは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のシアン化銅（Ｉ）で処理することにより、シアノに変換することができる。Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂカルボキシは、Ｒ^１ａまたはＲ^１ｂシアノの慣用的な加水分解により得ることができ、カルボキシは、慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換することができる。

式ＨＡ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’で示される化合物は公知の化合物であり、または公知の化合物と類似の方法で調製することができる、例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７およびＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００を参照。

式（Ｉ）で示される化合物の調製についてのさらなる詳細は実施例に示す。

本発明による抗菌化合物は、他の抗菌化合物／抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。

本発明の医薬組成物は、いずれの経路による投与のために処方することができ、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。

組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。

また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。

座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。

非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。

有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり約１．５〜約５０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜３０ｍｇ／ｋｇである。

式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる結核の治療に用いることができる。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の生物に対して活性であり得る。これは、本明細書に記載の方法により測定することができる。

以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。

実施例および実験例
一般
実施例における略語：
ＭＳ＝質量スペクトル
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ／ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
Ｒｆ＝保持因子

ある種の試薬もまた、本明細書において省略される。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＤＤＱは２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを意味し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３はトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを意味し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味する。

プロトン核磁気共鳴（^１ＨＮＭＲ）スペクトルは４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からの百万分率で示す。ＮＭＲデータの略号は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ｔｄ＝トリプレットダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、Ｈｅｒｔｚで測定したＮＭＲカップリング定数を意味する。ＣＤＣｌ_３は重クロロホルムであり、ＣＤ_３ＯＤは三重メタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得た。すべての温度は摂氏で報告する。

ＭＰ−カルボネートは、微細孔トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカルボネート（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を意味する。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１は、アルキルアミン官能基を有する弱塩基性大網状樹脂であり、Ｒｏｈｍ＆ＨａａｓＣｏ．の登録商標である。

ＡＤｍｉｘアルファは、オスミウムカリウム（Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）（０．５２ｇ），（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタルラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）_２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）を混合し、ついで、フェリシアン化カリウム［Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６］（７００ｇ）および粉末炭酸カリウム（２９４ｇ）を添加することにより調製する。この混合物を３０分間混合機で撹拌する。これにより、約１ｋｇのＡＤｍｉｘアルファが得られ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。Ｋ．ＢａｒｒｙＳｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（１０），２７７１を参照。ＡＤｍｉｘベータは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタラジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬ］から製造される対応する混合物である。ＡＤｍｉｘアルファ／ｂｅｔａ混合物に言及される場合、これはアルファおよびベータｍｉｘの１：１混合物を意味する。

Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、酸洗浄珪藻土シリカからなる濾過補助剤であり、ＭａｎｖｉｌｌｅＣｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの商標である。
ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ，ＵＳＡにより提供される強カチオン交換樹脂（ベンゼンスルホン酸）を含むイオンカラムである。

ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡおよびＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈは、ポリサッカライド基材キラルＨＰＬＣカラム（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．）である。ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラムは、５μｍシリカでコートされたアミローストリス［（Ｓ）−アルファ−メチルベンジルカルバメート）を含む。ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）で固定化した分取カラム用シリカ（５μｍ粒度，２１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）を含む。ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）でコートされた分取カラム用シリカ（５μｍ粒度、ＡＤ−Ｈおよび１０μｍ粒度ＡＤ，２１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ；２０μＭ粒度ＡＤ，１０１ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ）を含む（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＵＳＡ）。測定した保持時間は、測定した保持時間は、クロマトグラフィー法の正確な条件に依存する。下記実施例において示される場合、溶出の順番を示す。
Ｋｒｏｍａｓｉｌ５ミクロンＣ−１８カラム（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）は、５ミクロン細孔にシリカゲルに結合したオクタデシルシランを含む。

当業者であれば、他の調製物の一般的方法と類似の方法で、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。

水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジ−イソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ナトリウム、ボロヒドリドナトリウムを含む水素化金属に関する反応は、アルゴン雰囲気下または他の不活性ガス雰囲気下で行った。

実施例１１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩

（ａ）６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−２−プロパン−１−イル−２−ピリジンアミン
Ｓｃｈｍｉｄ，Ｓら、合成（２００５），（１８），３１０７−３１１８の方法を就職して調製した。２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（８．０ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１８０ｍｌ）を−１５℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。トリエチルアミン（６．０ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を加え、ついで、アリルアミン（３．２３ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を少量ずつで３時間にわたって温度を−１５℃に保持しながら加えた。反応混合物を一晩撹拌し、この間に室温に加温した。反応混合物を０．２Ｍ水性クエン酸（１００ｍｌ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットを通し、蒸発させて黄色油を得、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーに付して、黄色固体（７．４９ｇ、８５％）を得た。
Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮ_３Ｏ_２として計算値２１３，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１４，２１６（ＭＨ^＋）

（ｂ）３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オン
Ｓｃｈｍｉｄ，Ｓら、合成（２００５），（１８），３１０７−３１１８の改法によりこれを調製した。Ａ６−クロロ−３−ニトロ−Ｎ−２−プロパン−１−イル−２−ピリジンアミン（２０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（５００ｍｌ）中溶液を、クロロベンゼン（１００ｍｌ）中臭素含有溶液（４．７５ｍｌ、９２．７ｍｍｏｌ）を滴下して４．５時間にわたって、必要に応じて温度を＜２６℃に冷却しながら加えた。粘性懸濁液を室温にて１８時間撹拌し、ヘキサン（２００ｍｌ）で希釈し、ついで、反応混合物をヘキサン（１０００ｍｌ）に注いだ。１５分後、橙色沈殿を濾過により回収し、ヘキサン（２５０ｍｌ）で洗浄して、２６．６ｇの橙色固体（３−（ブロモメチル）−５−クロロ−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−１−イウムブロマイド）を得た。この中間体を４５分にわたって加え、すぐに撹拌溶液に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。明赤色混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、有機抽出物を合し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させて、生成物を褐色固体として得た（１８．３ｇ、４０％６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オン含有）。
Ｃ_８Ｈ_８ＢｒＮ_３Ｏ_３として計算値２７３，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７４，２７６（ＭＨ^＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オンおよび６−ブロモ−３−（ブロモメチル）−８−ニトロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５（１Ｈ）−オン（１８．２ｇ）の３：２混合物の懸濁液を、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（２６．６ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９００ｍｌ）中溶液、ついで、ピリジン（１０．７ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下６０℃で１７時間撹拌し、ついで、７０℃で２時間加熱し、冷却し、蒸発させて、約半分の容量にした。粘性黄色沈殿濾過により除去し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させて乾燥し、残渣をクロロホルム（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）間で分配した。不溶性の物質を濾過により除去し、クロロホルム（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液中の層を分離し、水層をクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を疎水性フリットを通し、蒸発させて、暗い黄色ガムを得、これをヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、ついで、酢酸エチル中０〜３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、黄色固体（１０．９８ｇ）を得た。
Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_５として計算値３９３，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９４（ＭＨ^＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルボネート
１，１−ジメチルエチル｛１−［（８−ニトロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（２．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（７００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の無水アルコール（１５０ｍｌ）中溶液を、Ｃ担持１０％Ｐｄ（１ｇ）の存在下常圧で４時間水素化した。反応物をＫｅｉｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、暗紫色混合物をすぐに無水炭酸カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（５５０ｕｌ、４．９５ｍｍｏｌ）により反応させ、室温にて２０時間撹拌し、ついで、６０℃で３０分間加熱した。４５分後、さらに、０．２５ｍｌのブロモ酢酸エチルを加え、６０℃で１．５時間加熱した。０．２５ｍｌのブロモ酢酸エチルを加え、反応物を再び６０℃で１時間加熱した。反応物をＫｅｉｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、蒸発させて、乾燥した。混合物をクロロホルムで共沸させ、ついで、ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル、ついで、酢酸エチル中０〜２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル中０〜５０％メタノールで溶出して第２の精製をして暗色ガムを得た（３７ｍｇ、１．６％）。
Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２として計算値４０１，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ^＋）

（ｅ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、ＴＦＡ（１ｍｌ）で処理し、室温にて１時間撹拌し、蒸発させて、乾燥し、無水ジクロロメタンで混合し、蒸発させて暗色ガムを得た。これを、１：１ジクロロメタン：メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、ＭＰ−カルボネート樹脂（６００ｍｇ）で処理し、１．５時間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂を、１：１ジクロロメタン：メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発させて乾燥した。メタノール〜２Ｎメタノール性アンモニア勾配で溶出する５ｇＳＣＸカラムで精製して、生成物をガムとして得た。さらにジエチルエーテルから蒸発させて、生成物を褐色固体として得た（２２．８ｍｇ、８２％）。
Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２として計算値３０１，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（２２．８ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍｌ）および無水メタノール（０．６ｍｌ）中溶液を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１２．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）で処理し、アルゴン雰囲気下で１５分間処理し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１７時間撹拌した。ついで、反応物を２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（２ｍｇ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０ｍｇ）で処理し、混合物を４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層を９：１ジクロロメタン：メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合した有機抽出物を、疎水性フリットに通し、蒸発させて褐色ガムを得、ジクロロメタン中０〜３０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を黄色ガムとして得た（２０．６ｍｇ、６０％）。
Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４として計算値４５０，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）δ（ＣＤＣｌ_３）１．３８−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．６１（６Ｈ，ｍ），４．９６−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．８７（１Ｈ，ｓ）および８．１０（１Ｈ，ｓ）
標題化合物の遊離塩基を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）および無水メタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理した。ジエチルエーテルを加え（５ｍｌ）、懸濁液を冷却した。遠心分離した後、溶媒をを除去し、固体を乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た（２３．５ｍｇ）。
Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４として計算値４５０，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）

実施例２１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（ａ）Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
６−クロロ−２−ピリジンアミン（１３．７７６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１６．２８ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下５０℃で、２，２−ジメチルプロパノイルクロライド（１３．８１ｍｌ、１１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃で４時間撹拌し、ついで、室温で１８時間撹拌した。２ＭのＨＣｌ（２００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、生成物を褐色固体として得た（２１．００５ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１３／２１５（ＭＨ^＋）

（ｂ）Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−（６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（４．８３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２０ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）で１０分にわたって処理し、ついで、０℃に加温し、０℃で３時間撹拌し、ついで、−７８℃に冷却した。ついで、反応物をジブロモエタン（２．０５７ｍｌ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応物を室温に加温し、室温で０．５時間撹拌した。ついで、反応物を水（５ｍｌ）で処理し、室温で５分間撹拌し、水（５００ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、残渣クロマトグラフィー（０−２５％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、生成物を黄色固体として得た（３．４８９ｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１／２９３／２９５（ＭＨ^＋）

（ｃ）Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロパン−１−イルプロパンアミド
Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２．３０５ｇ、７．９０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム（０．６９６ｇ、１７．３９５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温で０．２５時間撹拌し、ついで、室温で０．２５時間撹拌し、ついで、ヨウ化アリル（１．６１ｍｌ、１７．３９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ついで、反応物を水（１０ｍｌ）で処理し、濃縮して、約５ｍｌにし、さらに水（２００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、生成物を黄色油として得、これを固体化して、灰白色固体として得た（５．３２４ｇ、６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３１／３３３／３３５（ＭＨ^＋）

（ｄ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロパン−１−イルプロパンアミド
Ｎ−（３−ブロモ−６−クロロ−２−ピリジニル）−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロパン−１−イルプロパンアミド（１２．３８８ｇ、３７．３７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５％ｗ／ｖ、１７．７６ｇ、８２．２１２ｍｍｏｌ）で処理し、４２時間加熱還流した。ついで、反応物を冷却し、水（５００ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、生成物を得た（１０．９１８ｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７／３２９（ＭＨ^＋）

（ｅ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−２−プロパン−１−イルプロパンアミド（１．２４６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、水（４０ｍｌ）で処理し、ついで、ＡＤ−ｍｉｘ α（２．８６ｇ）およびＡＤ−ｍｉｘβ（２．８６ｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。ついで、反応物を飽和硫酸ナトリウム（４０ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブタノール残渣を含有する粗生成物（１．７２８ｇ、１２６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６１／３６３（ＭＨ^＋）

（ｆ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］プロパンアミド
Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（７．６２８ｇ、２１．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）およびピリジン（３．４０７ｍｌ、４２．２６ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で、トリホスゲン（６．２７ｇ、２１．１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液で５分にわたって処理し、ついで、反応物を室温に加温し、室温で３０分間撹拌した。ついで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で注意深く処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、生成物を白色固体として得た（５．７２２ｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７／３８９（ＭＨ^＋）

（ｇ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロパノエート
Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］プロパンアミド（５．７２２ｇ、１４．７２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ_３）_２（１５１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１３５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中混合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルメチルアミン（３．４８ｍｌ、１６．２６５ｍｍｏｌ）およびｎ−アクリル酸ブチル（２．５４ｍｌ、１７．７４３ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、混合物を８０℃で１時間加熱した。ついで、反応物を冷却し、水（２００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、生成物を黄色油として得た（６．１５６ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ^＋）

（ｈ）ブチル３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート
ブチル（２Ｅ）−３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロパノエート（６．１５６ｇ、１４．１８４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液を、炭素担持パラジウム（１０％ペースト、１．２３ｇ）で処理し、ついで、混合物を、１気圧の水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、さらにエタノール（２００ｍｌ）で抽出した。有機濾液を蒸発させて、生成物を黄色油として得た（６．０６５ｇ、９８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７（ＭＨ^＋）

（ｉ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ブチル３−［２−｛（２，２−ジメチルプロパノイル）［（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］アミノ｝−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート（６．０６５ｇ、１３．９１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液を、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、５０ｍｌ）で処理し、ついで、４８時間加熱した。ついで、反応混合物を濃縮して、約５０ｍｌとし、炭酸カリウムで中和し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た（２．３２５ｇ、６６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７９（ＭＨ^＋）

（ｊ）７−（メチルオキシ）−１−（２−オキシラニルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３２５ｇ、９．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．９１５ｍｌ、１３．８３９ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．７１４ｍｌ、９．２２６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で０．５時間撹拌した。ついで、反応混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。ついで、残渣をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（６．３６６ｇ、４６．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。ついで、反応混合物を水（１００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル：ヘキサン）に付して、生成物を黄色油として得た（４２８ｍｇ、２０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（ＭＨ^＋）

（ｋ）１，１−ジメチルエチル（１−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
７−（メチルオキシ）−１−（２−オキシラニルメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４２８ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（３６６ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下１２０℃で１時間加熱した。ついで、混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を黄色油として得た（３０１ｍｇ、３８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ^＋）

（ｌ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル（１−｛２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（３０１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍｌ、１．７３５ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、無水メタンスルホン酸（２４２ｍｇ、１．３８８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱した。ついで、反応混合物を蒸発させ、アセトニトリル（１０ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化ナトリウム（５２０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で０．２５時間加熱した。ついで混合物を冷却し、蒸発させ、ついで、水（２００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を橙色油として得た（１９４ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ^＋）

（ｍ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１９４ｍｇ、０．０．４８３ｍｍｏｌ）（３０１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を、ＤＤＱ（１６４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２４時間撹拌した。さらに、ＤＤＱ（１６４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。ついで、反応物を５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、生成物を橙色油として得た（１５９ｍｇ、８２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ^＋）

（ｎ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１５９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。ついで、反応物を乾燥し、蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（１３８ｍｇ、９３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ^＋）

（ｏ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（４９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（５８μｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌し、ついで、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（２２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でさらに０．５時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を透明油として得た（２８ｍｇ、４７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）１．３８−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３７（２Ｈ，ｍ）２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．２２−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ）
メタノールおよびクロロホルム中の標題化合物の遊離塩基を、当量の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加し、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。

実施例３１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

方法Ａ
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（３６ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例２（ｎ）を参照）のＤＣＭ（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（４３μｌ、０．３０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌し、ついで、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（１６ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温でさらに０．５時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加した。混合物を２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を透明油として得た（２４ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．３５（２Ｈ，ｍ）２．４９−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．５１（５Ｈ，ｍ）４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．２２−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ）
メタノールおよびクロロホルム中の標題化合物の遊離塩基を、当量の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素を添加し、ついで、蒸発させて乾燥することにより塩酸塩に変換した。

方法Ｂ
（ａ）２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸
ラセミＯ−（フェニルメチル）セリン（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（１０．７ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）を氷冷Ｈ_２ＳＯ_４（２．５Ｎ）中に溶解し、水（３０ｍｌ）中硝酸ナトリウム（２．６５ｇ）で５０分にわたって処理した（反応温度を＜４℃に維持した）。ついで、反応物を０℃で４５分間撹拌し、ついで、室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、生成物を黄色油として得た（６ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５９／２６１（ＭＨ^＋）

（ｂ）メチル２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパノエート
２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパン酸（６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、塩化チオニル（１．７ｍｌ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、反応物を室温で３時間撹拌し、ついで、蒸発させて、生成物を黄色油として得た（６．３ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７３／２７５（ＭＨ^＋）

（ｃ）メチル２−［４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパノエート
１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（１．０８７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４／０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照），メチル２−ブロモ−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパノエート（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．８６０ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を、８０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。水層をＤＣＭで抽出し（５×１００ｍｌ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／４０−６０石油エーテルで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させた。ついで、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物（６１８ｍｇ、３５％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４２（ＭＨ^＋）

（ｄ）１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
メチル２−［４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロパノエート（６１８ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液に、Ａｒ雰囲気下−７８℃で、ＬｉＡｌＨ_４（１．３１２ｍｌ、１．３１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を約−１０℃に２時間にわたって加温した。ついで、混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで、水（０．１ｍｌ）、ついで水酸化ナトリウム（０．１８ｍｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ついで水（０．２ｍｌ）を添加した。ついで、混合物をさらに２時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させて、生成物を得た（０．５１９ｇ、８９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１４（ＭＨ^＋）

（ｅ）１，１−ジメチルエチル［１−（２−クロロ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４９ｍｌ、０．３５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．０２５ｍｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温に加温し、この温度で１時間撹拌した。さらに、０．２当量のトリエチルアミンおよび０．４当量のメタンスルホニルクロライドを加え、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で処理した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ）で再び抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物（１０１ｍｇ、６５％）を得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３２／５３４（ＭＨ^＋）

（ｆ）１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
方法１：１，１−ジメチルエチル［１−（２−クロロ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（１０１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのナトリウム塩（３３．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液（１０ｍｌ）（水素化ナトリウム（９．１１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３３．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）に添加して調製した（調製に関しては、実施例５（ｅ）を参照）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に加えた。溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて一晩撹拌した。ついで、６０℃に加熱し、Ａｒ雰囲気下この温度で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、さらに当量の水素化ナトリウム（９．１１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら加えた。反応物を室温で７２時間撹拌した。

方法２：１，１−ジメチルエチル［１−（２−クロロ−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）カルバメート（３４３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのナトリウム塩（１３８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）（水素化ナトリウム（６０％、３８．７ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に添加することにより調製した（調製に関しては、実施例５（ｅ）を参照））の溶液に滴下した。溶液を一晩アルゴン雰囲気下室温にて撹拌した。
方法１および方法２からの混合物を合し、ＤＭＦ減圧下で除去した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で除去した。粗生成物を、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合して、生成物の２つのバッチ（バッチ１：１６７ｍｇ、３８％）および（バッチ２：低純度、７８ｍｇ、１８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６７４（ＭＨ^＋）

（ｇ）１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］−１−｛［（フェニルメチル）オキシ］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（１６７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液を、１気圧の水素雰囲気下で約９日間水素化した。反応物をセライトにより濾過し、エタノールで洗浄した。合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させて、生成物を得た（１６２ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５８４（ＭＨ^＋）

（ｈ）１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［１−（２−ヒドロキシ−１−｛［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝エチル）−４−ピペリジニル］カルバメート（１６２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０２６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に加温し、この温度で１時間撹拌した。さらに、１．２当量のトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０２６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。さらに、１．２当量のトリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０２６ｍｌ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃に６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）を加え、水相を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機相を合し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、生成物を得た（８０ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５２（ＭＨ^＋）

（ｉ）１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（８０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（４９．４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。さらに、０．５当量のＤＤＱ（１７ｍｇ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）で処理した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（６４ｍｇ、８３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５０（ＭＨ^＋）

（ｊ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（６４ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）ｉｎＤＣＭ（２ｍｌ）およびＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（０．２９１ｍｌ、１．１６４ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、イオン交換カラムに加え、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）、ついで、２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３（１５ｍｌ）で溶出して、標題化合物の遊離塩基（３４ｍｇ、６５％）を得た。
^１ＨＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、実施例３Ａの生成物と同じであった。
標題生成物の遊離塩基を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１当量の１ＭのＨＣｌで処理することによりＨＣｌ塩に変換した。溶媒を減圧下で除去して、標題塩酸塩を得た。

実施例４１−（｛４−［（７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩１

１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（５１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例２（ｎ）を参照）のＤＣＭ（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（６０μｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌し、ついで、７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２実施例３３（ｅ）を参照）（３７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８６ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに０．５時間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。混合物を２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を透明油として得た（３６ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５８（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）１．３２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４１（２Ｈ，ｍ）２．５０−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．９３−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．３２−４．４１（１Ｈ，ｍ）４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．２２−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ）
メタノールおよびクロロホルム中の遊離塩基を、１，４−ジオキサン中１当量の４Ｍ塩化水素を加え、ついで、蒸発させて乾燥することにより標題塩酸塩に変換した。

実施例５Ａ（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド
トリメチルアセトアミド（１８．０８ｇ、１７８．７４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６８．８２３ｇ、２１１．２４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．４８８ｇ、１．６２５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４，５−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（１．８８０ｇ、３．２４９ｍｍｏｌ）の乾燥脱気１，４−ジオキサン（８００ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で、０．２５時間超音波処理し、ついで、２−クロロ−６−（メチルオキシ）ピリジン（１９．３２ｍｌ、１６２．４９４ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、混合物を２４時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、水（１Ｌ）で処理し、３×ＤＣＭ（１Ｌ、ついで、２×５００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（５０−１００％ＤＣＭ／４０−６０石油エーテル、ついで、０−５％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物を黄色固体として得た（２５．１９１ｇ、１２１．１１１ｍｍｏｌ、７５％）。純粋でないフラクションを再びカラムに付して（上記のように溶出）、さらに生成物（４．９９０ｇ、２３．９９０ｍｍｏｌ、１５％）を得た。総収率９０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０９（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｂ）Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］プロパンアミド（５５．０１１ｇ、２６４．４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍｌ）中溶液を、内部温度計を備えた１Ｌの三ツ口フラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２３２ｍｌ、５８１．８４７ｍｍｏｌ）で１５分にわたって処理し、ついで、０℃に加温し、０℃で７時間撹拌した。ついで、混合物を−７８℃に再び冷却し、１，２−ジブロモエタン（２７．３ｍｌ、３１７ｍｍｏｌ）で１０分間処理し、ついで、溶液を室温に加温し、室温にて３０分間撹拌し、この間に、すべての形成した固体が再び溶解した。ガスがこの段階で発生したので、フラスコの口の１つにガスバブラーを取り付けた。ついで、水（１００ｍｌ）を１０分にわたって注意深く加えた。さらに、水（５００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。ついで、これを暖酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、冷凍庫に一晩置いた。結晶化して得られた固体を濾過し、氷冷ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（４５．６６０ｇ、１５９．０１１ｍｍｏｌ、６０％収率）。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（０−２５％酢酸エチル／４０−６０石油エーテル）に付して、出発物質（７．２６４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を回収し、生成物を白色固体として得た（８．０３８ｇ、２７．９９２ｍｍｏｌ、１０％収率）。再結晶およびシリカクロマトグラフィーにより得た生成物を、ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳにより同定して合した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７／２８９（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｃ）ブチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロパノエート
Ｎ−［３−ブロモ−６−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７８．７８３ｇ、２７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８９２ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の乾燥脱気１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）中混合物を、ｎ−アクリル酸ブチル（４７．１ｍｌ、３２９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルメチルアミン（６４．５ｍｌ、３０２ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、反応混合物を８０℃で４時間加熱し、ついで、１２０℃で３時間加熱した。ついで、反応物を蒸発させ、水（１０００ｍｌ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３×５００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。ついで、これをＤＣＭ（３００ｍｌ）中に溶解し、クロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル：４０−６０石油エーテル）に付し、ついで、減圧下で乾燥して、生成物を白色固体として得た（８７．４１２ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３５（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｄ）ブチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート
ブチル（２Ｅ）−３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロパノエート（４３．７０６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のエタノール（４５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、炭素担持パラジウム（５．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１気圧の水素雰囲気下室温で９０時間撹拌した。ついで、反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒの薄層パッドで濾過し、生成物をさらにエタノール（２００ｍｌ）で洗浄した。ついで、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色油として得た（４３．５４９、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３７（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｅ）７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
ブチル３−［２−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］プロパノエート（８６．０１ｇ、２５６ｍｍｏｌ）の塩酸（５００ｍｌ、３０００ｍｍｏｌ）（６Ｍ水溶液）中混合物を、８０℃で６時間加熱した。反応物を冷却し、水（５００ｍｌ）で処理し、５Ｌの三角フラスコに移し、固体炭酸カリウム（約２５０ｇ必要）で注意深く中和した（多くの発泡が見られた）。ついで、混合物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得た（３５．８４ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７９（ＭＨ^＋，１００％）。

（ｆ）７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
７−（メチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４．９７４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、水素化ナトリウム（６０％、１．３４０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２０分間撹拌した。ついで、反応混合物を（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（７．６０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で撹拌し、ついで、室温に加温し、室温で１時間撹拌した。ついで、水（５ｍｌ）を加えた。反応液を蒸発させ、飽和重炭酸塩水溶液（５００ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５００ｍｌ）。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（ＭＨ^＋，１００％）

（ｇ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１６７ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃に６時間加熱した。ついで、反応物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を橙色固体として得た（３３９ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２１（ＭＨ^＋，１００％）。
別法として、反応物をマイクロ波を用いて１６０℃で４０分間加熱することができる。

（ｈ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１．９０９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、トリエチルアミン（１．４５０ｍｌ、１０．４０ｍｍｏｌ）、ついで、メタンスルホニルクロライド（０．７４３ｍｌ、９．５４ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温に加温し、室温で１時間撹拌した。ついで、反応混合物を飽和重炭酸塩水溶液（１００ｍｌ）で処理し、混合物をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍｌ）。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗中間体［（２Ｓ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチルメタンスルホネートを得た。これを乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶解し、ついで、ピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２０時間加熱した。２０時間後、さらに１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（３．４７ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．４０２ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加え、温度を還流温度（加熱は９５℃で止まった）にし、反応物をこの温度でさらに４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ^＋，１００％）

（ｉ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（５．７１０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中溶液を、室温でＤＤＱ（４．８３ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１２０℃で１時間加熱した。ついで、反応物を室温に冷却した。反応混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５％、１０００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を固体として得た。反応を、さらにカルバメート（２．８８９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＤＱ（２．４４４ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）含有１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中溶液を用いて繰り返した。上記のように反応を行い、処理し、合した残渣を、クロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル：４０−６０石油エーテル、ついで、０−２０％メタノール：酢酸エチル）に付して、生成物を褐色固体として得た（１．５３２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ^＋，１００％）

（ｊ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（１．５３２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ、４０．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を加え、反応物をさらに０．２５時間撹拌した。ついで、反応物を蒸発させ、ジエチルエーテルでトリチュレートした（２０ｍｌ）。固体を減圧下で乾燥して、純粋でない生成物を褐色固体として得た（１．４４３ｇ、１０１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ^＋，１００％）
一般法（実施例５（ａ）−（ｊ））により得られた１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ（５ミクロン））で分析し、Ｒと推定される単一のエナンチオマーであることがわかった。

（ｋ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（純粋でない生成物）（５７５ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．６４４ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。ついで、溶液を［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（２５８ｍｇ、１．５４０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。ついで、溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９７９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（５７４ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ、８３％）。
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．２５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２：１（１５ｍｌ）中の遊離塩基を、ジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。

実施例５Ｂ（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンベンゾエート
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンをメタノール中に溶解し、安息香酸（１当量）で処理した。濃縮し、ジエチルエーテルで処理し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を安息香酸塩として得た。

実施例５Ｃ（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンジ−トリフルオロアセテート
溶出液［水中１０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡを含有）］中の（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩を、分取逆層ＨＰＬＣカラムに付した。生成物含有フラクションを合し、濃縮し、濃縮物を凍結乾燥した。生成物を粘性白色泡沫体として単離し、Ｐ_２Ｏ_５とデシケートに入れた（週末の間）。

実施例６Ａ（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（５１１ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例５（ｊ）を参照）のクロロホルム（２０ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中懸濁液は、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．５７２ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。ついで、溶液を２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（２４８ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。ついで、溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８７０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（４９９ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．２１−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．３９（２Ｈ，ｍ）２．４１−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．８９−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．４８（３Ｈ，ｍ）４．５０−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２：１中の遊離塩基（１５ｍｌ）を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。

実施例６Ｂ（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンをメタノール中に溶解し、安息香酸（１当量）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物を安息香酸塩として得た。

実施例６Ｃ（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンジトリフルオロ酢酸塩
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩を、０．１％ＴＦＡを含有する水中１０％ＭｅＣＮの分取逆層ＨＰＬＣカラムに付した。生成物含有フラクションを合し、濃縮し、濃縮物を凍結乾燥した。生成物（ビス−ＴＦＡ塩）を白色固体として得、ついで、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥させた。

実施例７（１Ｒ）−１−（｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（ａ）エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート
１，７−オクタジイン（４．００ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（２．９５ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）の乾燥脱気１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、シクロペンタジエニル−コバルト（Ｉ）−ジカルボニル（０．８１４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１８時間加熱還流した。ついで、反応物を蒸発させ、ルエン（１００ｍｌ）で処理し、再び蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、ＤＣＭで溶出するＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのショートパッドで濾過し、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１００％ＤＣＭ：４０−６０石油エーテル、ついで、０−１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を純粋でない褐色油として得た（１．２７ｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０６（ＭＨ^＋）

（ｂ）５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメタノール
エチル５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボキシレート（１．２７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６．１９ｍｌ、６．１９ｍｍｏｌ）溶液で処理し、室温に加温した。室温で１０分後、水（１ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を連続して加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ついで、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのショートパッドで濾過し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶出して、ついで、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を橙色油として得た（０．５７２ｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６４（ＭＨ^＋）

（ｃ）５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボアルデヒド
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメタノール（５７２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の（ＤＣＭ）（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、二酸化マンガン（３．０４７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒの薄層パッドで濾過し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）で溶出し、有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を褐色油として得た（４３５ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６２（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（８７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例５（ｊ）を参照）のクロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（９７μｌ、０．６９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。ついで、溶液を５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボアルデヒド（３７．６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４８ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（６６ｍｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．２２−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．９９（７Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８（２Ｈ，ｍ）２．４５−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．６１−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．２９−４．４２（１Ｈ，ｍ）４．５０−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５９（２Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２：１中の遊離塩基（１５ｍｌ）を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。

実施例８（１Ｒ）−１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（ａ）エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート
１，６−ヘプタジイン（１．２４２ｍｌ、１０．８５ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（１．０６３ｍｌ、１０．８５ｍｍｏｌ）の乾燥脱気１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、シクロペンタジエニル−Ｃｏｂａｌｔ（Ｉ）−ジカルボニル（０．２９３ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１８時間加熱還流した。ついで、反応物を蒸発させ、トルエン（１００ｍｌ）で処理し、再び蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのショートパッドで濾過し、ＤＣＭで溶出し、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１００％ＤＣＭ：４０−６０石油エーテル、ついで、０−１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を純粋でない褐色油として得た（４２７ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２（ＭＨ^＋）

（ｂ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメタノール
エチル６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（４２７ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）の（ＴＨＦ）（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ＬｉＡｌＨ_４（１ＭｉｎＴＨＦ）（２．２３３ｍｌ、２．２３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温した。室温で１０分後、水（１ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を連続して加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ついで、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのショートパッドで濾過し、ＴＨＦで溶出し（５０ｍｌ）、ついで、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を橙色油として得た（１８９ｍｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５０（ＭＨ^＋）

（ｃ）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボアルデヒド
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメタノール（１８９ｍｇ、１．２６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、二酸化マンガン（１．１０１ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温で２時間撹拌し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの薄層パッドで濾過し、ＤＣＭで溶出し（４０ｍｌ）、有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を褐色油として得た（１１０ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４８（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（８２ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例５（ｊ）を参照）のクロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（９２μｌ、０．６５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。ついで、溶液を６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（３２．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。ついで、溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１４０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（３９ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．３２−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．４０（６Ｈ，ｍ）２．５１−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．８２−３．１８（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２：１中の遊離塩基（１５ｍｌ）を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。

実施例９（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（ａ）エチル１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート
ジ−２−プロピン−１−イルエーテル（５．０１ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）およびシアノギ酸エチル（５．２１ｍｌ、５３．２ｍｍｏｌ）の乾燥脱気１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温で、シクロペンタジエニル−コバルト（Ｉ）−ジカルボニル（１．４３７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１８時間加熱還流した（加熱ブロック温度１２０℃）。反応液を蒸発させ、トルエン（１００ｍｌ）で処理し、再び蒸発させ、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒのショートパッドで濾過し、ＤＣＭで溶出し、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１００％ＤＣＭ：４０−６０石油エーテル、ついで、０−１０％メタノール／ＤＣＭ）で処理して、生成物を純粋でない褐色固体として（０．８７１ｇ）および純粋でない生成物を黒色油として得（２．６８４ｇ）、これを再びクロマトグラフィー（０−１０−１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、さらに物質を褐色固体として得た（１．２６１ｇ）。得られた生成物の合計は（２．１３２ｇ、２１％）であった。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９４（ＭＨ^＋）

（ｂ）１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメタノール
エチル１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（０．８７１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．５１ｍｌ、４．５１ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温した。室温で１０分後、水（１ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を連続して加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ついで、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒのショートパッドで濾過し、ＴＨＦで溶出し（５０ｍｌ）、ついで、有機抽出物を蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を橙色油として得た（６６ｍｇ、１０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５２（ＭＨ^＋）

（ｃ）１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメタノール（６６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、二酸化マンガン（３８０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温で２時間撹拌し、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒの薄層パッドで濾過し、ＤＣＭ（４０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）で溶出し、有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を褐色油として得た（６５ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１５０（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１２１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例５（ｊ）を参照）のクロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．１３６ｍｌ、０．９７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。ついで、溶液を１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（４８．３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。ついで、溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（３７ｍｇ、２６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．２１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０（２Ｈ，ｍ）２．４９−３．１５（５Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．３１−４．４８（１Ｈ，ｍ）４．５０−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．１９（５Ｈ，ｍ），６．１９−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２：１中の遊離塩基（１５ｍｌ）を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩を得た。

実施例１０（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（調製に関しては、実施例５（ｊ）を参照）（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム：メタノール（９：１、３ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。溶液を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（２１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間撹拌した。ついで、溶液をＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８７ｍｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４８（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）１．１５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０９（２Ｈ，ｍ）２．２０−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．３０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．２３−６．３２（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５０（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）
ＤＣＭ中の遊離塩基を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ塩酸塩を得た。

実施例１１７−［（｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル塩酸塩（Ｒ：Ｓの２：１混合物）

（ａ）１，１−ジメチルエチル（１−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネートを用いること以外は実施例５（ｆ）の一般法に従って調製した）（３．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（２．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中混合物を、１１０℃で１時間加熱した。ついで、ＤＭＦを蒸発させた。粗生成物を、０−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を淡黄色固体として得、これはＲエナンチオマーと推測された（３．９ｇ；８９％；９０％純度）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ^＋）

（ｂ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
１，１−ジメチルエチル（１−｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［７−（メチルオキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］プロピル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（３．９ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で、無水メタンスルホン酸（３．１ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、ついで、２．５時間加熱還流した。媒をを蒸発させ、残渣をアセトニトリル（１５０ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化ナトリウム（６．７ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。４５分後、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水（２５０ｍｌ）および２０％メタノール／ジクロロメタン（２５０ｍｌ）間に分配し；層を分離し、水層をを２０％メタノール／ジクロロメタン（４×２５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗を、０−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を明橙色泡沫体として得た（１．８３ｇ；５７％、トリエチルアミン残渣により純粋でない）。水層を蒸発させ、ついで、クロロホルムで処理し；固体を濾過し、クロロホルムを蒸発させて、２．７７ｇの黄色固体を得た。固体をメタノール中に溶解し、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、メタノール中２Ｍアンモニア（５０ｍｌ）で洗浄した。メタノール中２Ｍアンモニアを蒸発させて、純粋な生成物を白色固体として得た（２２０ｍｇ）（Ｒ：Ｓの２：１混合物と推定される）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３（ＭＨ^＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（Ｒ：Ｓの２：１混合物）（１．８３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下６０℃で一晩撹拌した。さらにＤＤＱ（１．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、５％炭酸カリウム水溶液（６００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗物質を褐色油として得た。ＬＣＭＳは、これらがまだ約８％の出発物質を含んでいることを示し、したがって、油をさらに出発物質（２２０ｍｇ）と合し、上記工程の水相から再び回収し、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、１当量のＤＤＱで処理し、６０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了していないことを示したので、０．５ｇのＤＤＱを加え、反応物を６０℃で０．５時間撹拌した。少量の処理により、反応が完了されたことが示されたので、反応物を５％炭酸カリウム水溶液（５００ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で処理した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を得、明褐色泡沫体として得た（１ｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１（ＭＨ^＋）

（ｄ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物）
１，１−ジメチルエチル｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（Ｒ：Ｓの２：１混合物）（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）で室温にて処理した。固体が沈殿したので、いくらかのメタノールをこれを溶解するために加えた。１時間後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示したので、さらにメタノール、ついで、トルエン（約５０ｍｌ）を加えてすべての固体を溶解した。すべての溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得た。固体を１００ｍｌのメタノールに溶解し、ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂と１時間撹拌した。ついで、樹脂を濾過し、メタノールを除去して、０．７ｇの褐色ガムを得た。ガムをメタノール中に溶解し、予めメタノールで湿らせたＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノール、ついで、メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。メタノール中２Ｍアンモニアを蒸発させて、生成物を明褐色ガムとして得た（０．６ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ^＋）
この一般法により製造した生成物を、キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ（５ミクロン）、移動相として９０：１０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミン）で分析した。異性体比（Ｒ：Ｓと推測）は、約２：１であった。

（ｅ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（合成に関しては、ＷＯ０６０１４５８０調製法１３またはＷＯ２００７１２２２５８実施例３１（ｄ）を参照）（３７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／メタノール（２／０．１ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、室温にて１時間撹拌した。ついで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１５ｍｌ）の飽和溶液を加え、水層を２０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した（３×３５ｍｌ）。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、０−２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色ガムとして得た（２６ｍｇ、２７％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．１５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｂｓ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．３５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４（ＭＨ^＋）
遊離塩基をＤＣＭ中に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することにより標題化合物を調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、Ｐ_２Ｏ_５の存在下減圧デシケーター中で乾燥した。

実施例１２１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（Ｒ：Ｓの２：１混合物）

１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物，調製に関しては、実施例１１（ｄ）を参照）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例６（ｃ）を参照）（３８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（２／０．１ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、室温にて１時間撹拌した。ついで、これをＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）の飽和溶液を加え、水層を２０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した（３×３５ｍｌ）。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、０−２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（３７ｍｇ、３９％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．２０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｂｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ^＋）
遊離塩基をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することにより標題化合物を調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、Ｐ_２Ｏ_５の存在下減圧デシケーター中で４日間乾燥した。

実施例１３Ａ（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（ａ）６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−クロロ−６−（メチルオキシ）−３−ニトロピリジン（６５．７ｇ、３４８ｍｍｏｌ）のメタノール中２Ｍアンモニア（５００ｍｌ、１０００ｍｍｏｌ）および水性アンモニア（５００ｍｌ、３４８ｍｍｏｌ）中溶液／懸濁液を、６５℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、固体濾過し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。固体を減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥して生成物を明黄色固体として得た（５２．１４ｇ、ＮＭＲによると８４％純度、７４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７０（ＭＨ^＋）

（ｂ）６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（２６ｇ、１２９ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて懸濁させ、ついで、炭素担持パラジウム（１５ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）（１０％ペースト）で処理した。版の物を１ａｔｍの水素雰囲気下で一晩水素化した。反応物をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。エタノールを蒸発させて、生成物を淡色油として得た（２０．６８ｇ、わずかに純粋でない）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１４０（ＭＨ^＋）

（ｃ）エチルＮ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート
６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２１．７ｇ、推定８７％純度、１３６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５００ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、ついで、炭酸カリウム（２４．３８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１８．１３ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌した。アセトニトリルを減圧下で除去した。反応をさらにアセトニトリル（５００ｍｌ）中６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（２０．６８ｇ、８７％純度、１２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．２３ｇ）およびブロモ酢酸エチル（１７．２７ｇ）を用いて繰り返し、反応物を再び室温にて一晩撹拌し、アセトニトリルを減圧下で除去した。残渣を水（１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）間で分配し、層を分離した。水層をさらに酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、単色油（６４ｇ）を得た。油をＤＣＭ（３００ｍｌ）で処理し、不溶性不純物を濾過した。ＤＣＭ溶液を、８００ｇシリカカラムに充填し、０−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、４０．６ｇの所望の生成物を褐色固体として得た（ＬＣＭＳおよびＮＭＲは７５％の所望の生成物と１５％の環化生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンに一致し、６．４ｇの環化生成物６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オンを淡色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２６（ＭＨ^＋）

（ｄ）６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
エチルＮ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（４０．６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１Ｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．１７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、室温にて飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍｌ）を加え、ＴＨＦを蒸発させた。水（５００ｍｌ）、ついで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１Ｌ）を加え；不溶性物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、を減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥して所望の生成物を黄色固体として得た（１５．３ｇ）：ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物に一致した（ＮＭＲによると９％の酸化物質が存在した）。
２つの相を分離漏斗に移し、分離した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で２回抽出し、合した有機抽出物を乾燥し、ＭｇＳＯ_４濾過し、蒸発させて、褐色固体を得、これを多量のジエチルエーテルで洗浄して、さらなる所望の生成物を淡緑色固体として得た（７．７ｇ）：ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物に一致した（ＮＭＲによると２０％の酸化物質が存在する）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８０（ＭＨ^＋）
別法：
エチルＮ−［２−アミノ−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（１６．２ｇ、７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中に溶解し、０℃（氷浴冷却）にアルゴン雰囲気下で冷却した。ついで、これをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、反応物を酢酸（８０ｍｍｏｌ）で処理し、蒸発させて、暗色固体を得た。これを水（２００ｍｌ）でトリチュレートして、濾過し、減圧下で乾燥し（約１３ｇ、定量的）、これをさらに精製することなく用いた。

（ｅ）フェニルメチル６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（６．３５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６００ｍｌ）／炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）（２００ｍｌ）中溶液に、室温にてクロロギ酸ベンジル（５．３１ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応が完了した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を灰白色固体として得た（１１ｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４（ＭＨ^＋）

（ｆ）フェニルメチル６−（メチルオキシ）−４−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
フェニルメチル６−（メチルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中ｎ、アルゴン雰囲気下室温にて溶解して、黄色溶液を得た。ついで、溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（１．６８５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温に加温した。２０分後、（２Ｓ）−２−オキシラニルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（９．５６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、すべての出発物質が消費されたので、反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３５０ｍｌ）で処理し、水層をＤＣＭで抽出した（３×４００ｍｌ）。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、明褐色油（１６．９３ｇ）を得た。生成物を次の工程に粗物質として用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０（ＭＨ^＋）

（ｇ）フェニルメチル（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート
フェニルメチル６−（メチルオキシ）−４−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（粗、１５．９３ｇ、推定３２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）中に室温にて溶解し、１３０℃で二晩加熱し、１２０℃で一晩加熱した。反応が完了したので、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を水／ブライン（３５０／５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）で処理した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５００ｍｌ）で１回以上抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色油を得、これを減圧下で週末の間乾燥した。粗生成物を、０−１０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を金色泡沫体として得た（３．６ｇ、３０．９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６（ＭＨ^＋）

（ｈ）（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン
フェニルメチル（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート（１．６ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に室温にて溶解し、ついで、炭素担持パラジウム（１０％ペースト）（１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で処理した。すべてを１ａｔｍの水素雰囲気下室温にて３時間撹拌した。ついで、反応物をセライトパッドで濾過し、純粋でない物質をさらにエタノールで洗浄した。ついで、生成物をＤＭＦ（４００ｍｌ）で溶出し、ＤＭＦを蒸発させて、褐色固体（７８０ｍｇ）を得た。ついで、固体を３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に懸濁し、二酸化マンガン（１．１７４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）と室温にて５時間撹拌し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、２０％メタノール／ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、所望の化合物を褐色固体として得た（７５０ｍｇ、７６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２０（ＭＨ^＋）

（ｉ）［（１Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチルメタンスルホネート
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（７５０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて懸濁させ、ついで、トリエチルアミン（０．５７２ｍｌ、４．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、氷水浴槽を用いて冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．２９３ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温した。５０分後、出発物質は残っていなかったので、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）で洗浄した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍｌ）；合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を褐色泡沫体として得た（１．０５ｇ、ＬＣＭＳにより９０％純度）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９７．９（ＭＨ^＋）

（ｊ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
［（１Ｓ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチルメタンスルホネート（１．０５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温にて、ピリジン（０．３４３ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）、ついで、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（０．８８４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で１．５時間加熱し、ついで、９０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳが約２５％の生成物を示した。したがって、０．５当量のピリジンおよび０．５当量の１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートを加え、反応物を９０℃で一晩加熱し、ついで、室温にて二日間撹拌した。反応は完了した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３および２０％メタノール／ジクロロメタン間で分配した（１００ｍｌ／１００ｍｌ）。層を分離し、水層を２０％メタノール／ジクロロメタンで再び抽出した（２×１００ｍｌ）。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１．７ｇの粗物質を得、０−５％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た（０．５７ｇ、４０．２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ^＋）

（ｋ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（０．５７ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍｌ）中溶液を、室温にて、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７ｍｌ）で処理した。固体が沈殿し、混合物を室温にて撹拌した。０．５時間後、メタノール、ついで、トルエンを加えてほとんどの固体を溶解させ、すべての溶媒を蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（０．５３ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）

（ｌ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（１６５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびメタノール（０．４ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて、トリエチルアミン（０．１８４ｍｌ、１．３２３ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液に変わった）。［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（７３．７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２８０ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳは、まだいくつかのイミンが混合物中に存在することを示したので、１当量のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）を、ついで、２０％メタノール／ジクロロメタン（８０ｍｌ）を加え、水層を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を再び２０％メタノール／ジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２１５ｍｇの粗生成物を得、０−２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（１８５ｍｇ、９３％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．２０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．７５（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）
標題化合物を、遊離塩基をメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し．ついで、これを蒸発させて乾燥し、Ｐ_２Ｏ_５の存在下減圧デシケーター中で乾燥することにより調製した。

実施例１３Ｂ（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンベンゾエート（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ：ＣＨ_３ＯＨ：．１％イソプロピルアミンでのＡＤ−Ｈカラムを用いて精製した。主なピークを回収し、溶媒を除去した。安息香酸塩を、化合物をＭｅＯＨ中に溶解し、１当量の安息香酸を加えることにより調製した。溶液を１時間撹拌し、溶媒を除去して、生成物を得た。

実施例１３Ｃ（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンフマレート
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（４９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ１０ｍＬ中に溶解し、ＳＣＸカートリッジ２ｇ（メタノールで予め湿らせた）に充填した。粗物質をカートリッジに吸収させ、ついで、カートリッジをメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。生成物をメタノール（１５ｍＬ）中の２ＭのＮＨ_３で溶出した；生成物を含有するフラクションを蒸発させて、遊離アミン生成物（４１．５ｍｇ、９２％回収）を得た。ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物に一致した。遊離アミンを少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、１当量のフマル酸（１０．６ｍｇ）で処理し、１０分間撹拌した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５）で一晩乾燥して、生成物を白色固体として得た（５１ｍｇ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物に一致した）。

実施例１４（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）のクロロホルム（１０ｍｌ）およびメタノール（０．４００ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて、トリエチルアミン（０．１７９ｍｌ、１．２８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて０．２５時間撹拌した（すべて溶液になった）。２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（７７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２７２ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳにより依然としてイミンが存在したので、１当量のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）を、ついで、２０％メタノール／ジクロロメタン（８０ｍｌ）を加え、水相を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を再び２０％メタノール／ジクロロメタン（２×８０ｍｌ）で２回抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４で完了し、濾過し、蒸発させて、２１５ｍｇの粗生成物を得、０−２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色泡沫体として得た（１７９ｍｇ、９０％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．２０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｔ，２Ｈ），１．９５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．３３，（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋）
遊離塩基をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することにより標題化合物を調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、Ｐ_２Ｏ_５の存在下減圧デシケーター中で乾燥した。

実施例１５（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩

（ａ）フェニルメチル（１Ｓ）−１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート
フェニルメチル（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１３（ｇ）を参照）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、ついで、トリエチルアミン（０．１１４ｍｌ、０．８１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、氷水浴を用いて冷却した。メタンスルホニルクロライド（０．０５８ｍｌ、０．７４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温した。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出（２×５０ｍｌ）、合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を黄色泡沫体として得た（２３２ｍｇ、ＬＣＭＳによると９５％純度、７４．７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ^＋）

（ｂ）フェニルメチル（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート
フェニルメチル（１Ｓ）−１−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中に、アルゴン雰囲気下室温にて溶解し、ピリジン（０．０４９ｍｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）で処理した。１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（１２７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で一晩加熱した。ついで、０．０４９ｍｌのピリジンおよび１２７ｍｇの１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメートを反応物に加え、温度を８０℃に８時間加熱し、ついで、反応物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３およびＤＣＭ（５０／５０ｍｌ）間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×５０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、２８０ｍｇの粗生成物を得、０−５％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色ガムとして得た（１３０ｍｇ、４７．６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３８（ＭＨ^＋）

（ｃ）１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート
フェニルメチル（１Ｒ）−１−｛［４−（｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝−３，８−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−５−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中に室温にて溶解し、ついで、炭素担持パラジウム（１０％ペースト）（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）で処理した。すべてを、１ａｔｍの水素雰囲気下３時間室温にて撹拌した。ついで、反応物をセライトパッドで濾過し、さらにエタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。エタノールを蒸発させて、黄色ガムを得（７９ｍｇ）、これをＤＣＭ（約１０ｍｌ）中に溶解し、二酸化マンガン（６３．１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）と室温にて一晩撹拌した。ついで、１．５当量の二酸化マンガンを加え（３２ｍｇ）、反応物を室温にて３時間撹拌した。ＬＣＭＳによると依然として出発物質が存在していたので、２当量の二酸化マンガンを加えた。反応物を室温にて２時間撹拌し、ついで、セライトパッドで濾過した。セライトパッドをＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発させて、生成物を褐色固体として得た（７６ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０２（ＭＨ^＋）

（ｄ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩
１，１−ジメチルエチル（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）カルバメート（７６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）中溶液を、室温にて、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。固体が沈殿し、混合物を室温で撹拌した。０．５時間後、反応が完了したので、メタノール、ついで、トルエンを加えてほとんどの固体を溶解し、すべての溶媒を除去して、生成物暗黄色固体として得た（７０．９ｍｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）

（ｅ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温にて、トリエチルアミン（０．０７８ｍｌ、０．５６１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した。すべてが溶液になった；２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（３０．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。１．５時間後、１当量のさらなるトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）を、ついで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、水層を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で再び２回抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、９０ｍｇの粗生成物を得、これを、０−２０％メタノール／ジクロロメタン勾配を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色ガムとして得た（６０ｍｇ、７１％）。
δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｔ，２Ｈ），２．１０−２．７５（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）
標題化合物を、遊離塩基をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、２当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理することにより調製した。ついで、これを蒸発させて乾燥し、Ｐ_２Ｏ_５の存在下減圧デシケーター中で乾燥した。

実施例１６Ａ（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（ａ）２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール
６−メトキシ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（３６．９４ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１．３−ジオール（３５．６５ｇ、３９１．３ｍｍｏｌ、２当量）をエタノール（５００ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下還流温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩静置した。溶媒をを減圧下で一部除去し（約１５０ｍｌまで）、得られた明黄色スラリーを氷水（１．５Ｌ）に激しく撹拌しながら注いだ。混合物を１時間撹拌し、ついで、吸引濾過して、固体を得た。これを、氷冷水（２００ｍｌ）で冷却し、空気乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た（４５．０３ｇ、９４％）。ＬＣＭＳは、所望の生成物（９３％）＋７％出発物質を示した。生成物をさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４４（ＭＨ^＋）

（ｂ）Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
２−｛［６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジニル］アミノ｝−１，３−プロパンジオール（５３．９３ｇ、２２８．７ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメトキシプロパン（９００ｍｌ）中、アルゴン雰囲気下で撹拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．００ｇ）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。これをジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（２０ｇ）で注意深く処理した（発泡）。混合物を２０分間激しく撹拌し、ついで、残った水を無水硫酸ナトリウムを添加して吸収させた。混合物を吸引濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液と洗浄液を減圧下で蒸発させて、黄色固体を得、これを石油エーテル（４０−６０°）と週末の間撹拌した。固体を、吸引濾過により単離し、石油エーテル（４０−６０°）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た（５７．８３ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８４（ＭＨ^＋）

（ｃ）Ｎ^２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン
Ｎ−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（３５．００ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）を２つのアリコートに分割し、その各々を１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中に溶解し、１０％炭素担持Ｐｄ（ペースト、水を含有する１：１ｗ：ｗ、４．００ｇ）を用いて１ａｔｍ水素の水素圧下、室温にて一晩水素化した。生成物と空気の接触を最小限にするように注意して、混合物をアルゴン雰囲気下Ｃｅｌｉｔｅで吸引濾過した。溶液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を深紫油として得た。これをすぐに次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４（ＭＨ^＋）

（ｄ）エチルＮ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート
実施例１６Ａ（ｃ）で調製した粗Ｎ^２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−２，３−ピリジンジアミン（推定１２３．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解し、無水炭酸カリウム（３７．５６ｇ、２．２当量）を加え、ついで、ブロモ酢酸エチル（１２．３１ｍｌ、０．９当量）を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた赤褐色スラリーをＤＣＭ（１．２Ｌ）および水（３００ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、暗赤色油を得、これを最小量のＤＣＭに溶解し、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（４０−６０°）中５％−６０％酢酸エチルで溶出）により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を暗橙色油として得た（３５．４２ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ^＋）

（ｅ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン
エチルＮ−［２−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］グリシネート（３５．４２ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、溶液を２時間にわたって、水素化ナトリウム（４．１７３ｇの６０％ｗ：ｗ油中分散液、１．００当量）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中冷却した（０℃）懸濁液にアルゴン雰囲気下で加えた。添加の間に、懸濁液の色が橙色から緑色に変化した。混合物を０℃でさらに１５分間撹拌し、ついで、室温に加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）を激しく撹拌しながら注意深く加えた（発泡が見られた）。発泡が収まった後、混合物を室温に加温し、４時間撹拌し、ついで、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、吸引濾過した。固体を酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄し、合した濾液＋洗浄液を減圧下で蒸発させて、暗褐色固体を得た。これを石油エーテル（４０−６０°）（５００ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）と２時間撹拌し、吸引濾過して、明渇書奥固体を得、石油エーテル（４０−６０°）（１００ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をアモルファス黄褐色固体として得た（２５．３７ｇ、８２．８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１６（ＭＮａ^＋）

（ｆ）４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）−１，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン（２５．３７ｇ）および活性化二酸化マンガン（１２０ｇ、約１５当量）をＤＣＭ（５００ｍｌ）中で室温にて２時間、ついで、一晩撹拌した。混合物を吸引濾過し、固体をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合した濾液＋洗浄液を減圧下で蒸発させて褐色泡沫体を得た；これを、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（４０−６０°）中０％−１００％酢酸エチル）で精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物明黄褐色固体として得た（１７．４０ｇ、６９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１４（ＭＮａ^＋）

（ｇ）４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１７．４０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２２０ｍｌ）中に溶解して、暗黄色溶液を得た。１ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍｌ）を加え（一時的に青色および緑色が溶液に現れた）、明黄色溶液を室温にて１時間撹拌した。混合物を、冷却水浴を用いるロータリーエバポレーターで約３００ｍｌに濃縮して、（この工程の間にいくらかの固体が沈殿した）、ついで、激しく撹拌し、固体炭酸水素ナトリウムを、混合物が約ｐＨ８になるまで加えた（注意：発泡）。得られた黄色固体を吸引濾過により回収し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体として得た（１３．８０５ｇ、９１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２（ＭＨ^＋）

（ｈ）（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルメタンスルホネート
１Ｌの丸底フラスコにおいて、フラスコに４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−６−（メチルオキシ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１１．３３０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。無水クロロホルム（２８０ｍｌ）を加え、ついで、トリエチルアミン（３１．４ｍｌ、２２５ｍｍｏｌ）および無水メタンスルホン酸（３１．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えて、暗黄色−褐色溶液を得た。無水メタンスルホン酸を添加する間、溶媒を沸騰させるの十分な発熱が生じた。混合物を、アルゴン雰囲気下還流温度で激しく４．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで約６００ｍｌに希釈し、水（２００ｍｌ）を洗浄した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×２００ｍｌ）。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗メシレートを暗褐色油として得た。これを一晩４０−６０°石油エーテル（２００ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）と一緒に撹拌した。得られた固体を吸引濾過で単離し、４：１石油：ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して、標題化合物を褐色アモルファス固体として得た（６．９５０ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３２（ＭＮａ^＋），２９８（ＭＨ^＋）

（ｉ）１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
粗（３，８−ジオキソ−１，２，５ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチルメタンスルホネート（６．９５０ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（２００ｍｌ）中に溶解し、混合物をピリジン（７．５５ｍｌ、９４．０ｍｍｏｌ）、ついで、１，１−ジメチルエチル４−ピペリジニルカルバメート（１０．３０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、アルゴン雰囲気下で還流温度で３時間撹拌し、ついで、５０℃で週末の間撹拌した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（６００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間で分配した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した（２×２００ｍｌ）。合した有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、暗褐色固体を得；これを最小量のＤＣＭ中５％ＭｅＯＨに溶解し、ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物をアモルファス淡黄褐色固体として得た（５．４４４ｇ、５６．８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４（ＭＮａ^＋），４０２（ＭＨ^＋）

（ｊ）２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（ラセミおよびエナンチオマー１および２合成）
方法Ａ（ラセミ合成）：
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（１．６３０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍｌ）を加えて、明黄色懸濁液を得た（ガスが発生した）。明黄色混合物を室温にて１時間静置した。ＬＣＭＳは出発物質が残っていないことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物の二塩酸塩をアモルファス黄褐色固体として得た（１．７６０ｇ（残った溶媒の存在のため、二塩酸塩の理論的収率以上）。
粗二塩酸塩（０．５１３ｇ）をメタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）に適用した（２カラム容量のメタノールで予め条件付けた）。カラムを重力下で（ｉ）メタノール（２×５０ｍｌ）、（ｉｉ）メタノール中０．５Ｍアンモニアで溶出した（３×５０ｍｌフラクション）。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、粗標題化合物を黄褐色アモルファス固体（４１０ｍｇ）を得、これはＬＣＭＳにより見えないメタノール−不溶性物質を含有する（可能性としては塩化アンモニウム）。生成物をメタノール（３０ｍｌ）と振盪させ、懸濁液を濾過した。固体をメタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、合した濾液および洗浄液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た（３６０ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）

方法Ｂ
１，１−ジメチルエチル｛１−［（３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（９．７３５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）中に懸濁させ、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４５ｍｌ）を加えて明黄色懸濁液を得た（ガスが発生した）。明黄色混合物を室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗二塩酸塩を明黄色アモルファス固体として得た（１０．４２０ｇ）（残った溶媒を含有する）。
ラセミ二塩酸塩（１０．４ｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２０ミクロン）分取カラムを用い、移動相として５０：５０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミン、３バッチ）により２つのエナンチオマーに分割した。アルファ値は３．１であり、ベースライン溶液を３つすべてで観察した。フラクションは重ならず、両方のエナンチオマー（遊離塩基として）を、各々＞９９．８ｅｅで単離した。
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（最初に溶出された成分）：（３．３０ｇ、明ベージュ固体、キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）
旋光度：アルファＤ＝−１２０°（Ｃ＝１．００、メタノール、２１．８℃）
（２Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第二の溶出された成分）：（３．３０ｇ、明ベージュ固体、キラルＨＰＬＣ：９９．８％ｅｅ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）
旋光度：アルファＤ＝＋１２２°（Ｃ＝１．００、メタノール、２１．８℃）

（ｋ）標題化合物
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（４５ｍｇ、０．８１１当量）と、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、５ｍｌ）中室温にて２時間撹拌した；ついで、混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２１１ｍｇ、３．０当量）で、激しく撹拌しながら室温にて３０分間処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加してクエンチした。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、１０分間強く撹拌を続け、ついで、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を、減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）で溶出）により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させ、減圧下で週末の間乾燥させ、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（７０ｍｇ、４４．３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．００（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ，ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．７３（２Ｈ，ｓ）；５．０３（１Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ）；３．８０（２Ｈ，ｓ）；３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ）；２．９３（１Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ）；２．６７（１Ｈ，ｍ）；２．５０（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；１．８５（３Ｈ，ｍ）；１．３６（２Ｈ，ｍ）
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の上記の遊離塩基（７０ｍｇ）を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、溶媒を減圧下で除去した後、標題化合物を淡黄褐色アモルファス固体として得た（７５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）

実施例１７Ａ（２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｓ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（４５ｍｇ、０．８１１当量）と、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、５ｍｌ）中で室温にて２時間撹拌した；ついで、混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２１１ｍｇ、３．０当量）で、激しく撹拌しながら室温にて３０分間処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を添加してクエンチした。ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、１０分間勢いよく撹拌を続け、ついで、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ中（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させ、週末の間減圧下で乾燥し、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（９１ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（（２Ｒ）エナンチオマー、実施例１６Ａと同じである）８．００（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ，ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．７３（２Ｈ，ｓ）；５．０３（１Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ）；３．８０（２Ｈ，ｓ）；３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ）；２．９３（１Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ）；２．６７（１Ｈ，ｍ）；２．５０（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；１．８５（３Ｈ，ｍ）；１．３６（２Ｈ，ｍ）
上記ＤＣＭ中の遊離塩基（１ｍｌ）を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、減圧下で溶媒を除去し、標題化合物をアモルファス黄色固体（９５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）

実施例１８２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

ラセミ２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（４００ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）（２００ｍｇ、０．９当量）と、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、１５ｍｌ）中、室温にて３０分間撹拌した；ついで、混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８４４ｍｇ、３．０当量）で、勢いよく撹拌しながら、室温にて３０分間処理した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加してクエンチし、混合物を室温にて５分間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（メタノール中２Ｍアンモニア）で溶出）に付して、適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、（ラセミ体）標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（２９０ｍｇ、４６．８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）（ＮＨ部以外はホモキラル試料（実施例１６Ａおよび１７Ａ）のものと同じである）８．００（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．１８（１Ｈ，ｓ）；６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．７３（２Ｈ，ｓ）；５．０３（１Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ）；３．８０（２Ｈ，ｓ）；３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．５Ｈｚ）；２．９３（１Ｈ，ｍ）；２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ）；２．６７（１Ｈ，ｍ）；２．５０（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；１．８５（２Ｈ，ｍ）；（１．７０でのＨＯＤピーク下にＮＨ）；１．３６（２Ｈ，ｍ）
遊離塩基（２９０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を淡黄色のアモルファス固体として得た（２８１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）

実施例１６Ｂ（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンベンゾエートおよび
実施例１７Ｂ（２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンベンゾエート
ラセミ２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（５ミクロン）分取カラムを用いる、移動相として１：１アセトニトリル（０．１％イソプロピルアミンを含有）およびアセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含有））により、２つのエナンチオマーに分割した。
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（最初に溶出された成分）：（８１ｍｇ）
旋光度：｛アルファ｝Ｄ、２３．９℃＝−８５．５８°（Ｃ＝．７９８、ＭｅＯＨ中）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）
遊離塩基をメタノール中に溶解し、安息香酸（１当量）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物（実施例１６Ｂ）を安息香酸塩として得た。
（２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第二の溶出された成分）：（７６ｍｇ）
旋光度：｛アルファ｝Ｄ、２３．９℃＝＋８４．９°（Ｃ＝．７９８、ＭｅＯＨ中）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（ＭＨ^＋）
遊離塩基をメタノール中に溶解し、安息香酸（１当量）で処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物（実施例１７Ｂ）を安息香酸塩として得た。

実施例１９Ａ（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６００ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（３２５ｍｇ、０．９００当量）および２０μＬ酢酸を、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、３０ｍｌ）中、室温にて２時間撹拌した；ついで、混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．２６６ｇ、３．０当量）を、勢いよく撹拌しながら室温にて３０分間処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を添加してクエンチした。ＤＣＭ（６０ｍｌ）を加え、１０分間勢いよく撹拌を続け、ついで、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）で溶出）に付した。
適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させ、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色のアモルファス固体として得た（６５８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）１．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．４５（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｄｄ），５．００−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ）
遊離塩基（６５０ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルエーテル中塩化水素の１Ｍ溶液（１３９３μＬ、１．０００当量）を加えた。系の密封状態を保持し、１分間振盪し、ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体（６８２ｍｇ）として得た。

実施例２０２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩
実施例１９Ｂ（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオントリフルオロアセテート、および
実施例２１（２Ｓ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン

ラセミ２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（３６０ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）（１９５ｍｇ、０．９当量）と、クロロホルム：メタノール（９：１、ｖ：ｖ、１５ｍｌ）中室温にて３０分間撹拌した；混合物を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（７６０ｍｇ、３．０当量）で、勢いよく撹拌しながら室温にて３０分間処理した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加してクエンチし、混合物を室温にて５分間撹拌した。有機相を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（メタノール中２Ｍアンモニア）で溶出）に付して、適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（２３５ｍｇ、４２％）。
ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、実施例１９Ａの生成物と一致した。
遊離塩基（２２５ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（実施例２０）を淡黄色のアモルファス固体として得た（２２４ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋）

標題ラセミ塩酸塩（実施例２０）（８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ（５ミクロン）分取カラムを用い、移動相として２：２：１メタノール：アセトニトリル：ｔ−ブタノール（０．１％イソプロピルアミンを含有）を用いる）により２つのエナンチオマーに分割した。
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（最初に溶出された成分）：（３１ｍｇ）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋）
２Ｒ物質は９８．７％純度であった；さらに精製を、逆相ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ５ミクロンＣ−１８カラム（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）、９：１水（＋０．１％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（＋０．１％ＴＦＡ）（３ラン））で行い、ジ−トリフルオロアセテート塩（実施例１９Ｂ）を得た。
（２Ｓ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（第二の溶出された成分）：（３２ｍｇ）（実施例２１）。この化合物の立体化学を、小分子Ｘ線結晶解析により測定した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋）

実施例２２２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

ラセミ２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、９：１ｖ：ｖクロロホルム：メタノール（２ｍｌ）中で、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ０３／０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（２８ｍｇ、１．０当量）と、室温にて３０分間撹拌し、ついで、混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５ｍｇ、３．０当量）で、勢いよく撹拌しながら処理した。さらに２５分撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加してクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、室温にて２０分間勢いよく撹拌した。有機相を分離し（疎水性フリット）、圧下で蒸発させて、橙色ガムを得た；これを、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）で溶出する）に付した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基をクリーム色アモルファス固体として得た（３０ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（１Ｈ，ｓ）；７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．７７（１Ｈ，ｓ）；６．９４（１Ｈ，ｓ）；６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．１２（１Ｈ，ｍ）；４．４３（２Ｈ，ｍ）；４．３５（２Ｈ，ｍ）；４．２９（２Ｈ，ｍ）；３．７３（２Ｈ，ｓ）；３．０７（１Ｈ，ｍ）；３．０３（１Ｈ，ｍ）；２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，８．３Ｈｚ）；２．７０（１Ｈ，ｍ）；２．４４（１Ｈ，ｍ）；２．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ）；２．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ）；１．８５（２Ｈ，ｍ）；１．３３（２Ｈ，ｍ）
遊離塩基をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中塩化水素の１Ｍ溶液で処理した（６７μＬ、１．０当量）；容器をシールし、室温にて５分間保持し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（２０ｍｇ；いくらかの生成物を、溶媒の蒸発中に飛ばして喪失した）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）

実施例２３（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−メチル−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（１２．０９２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍｌ）中溶液を、トリエチルアミン（１３．８５ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）、ついで、ジフェニルホスホリルアジド（２１．４２ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２時間加熱し（泡が観測された）、ついで、ベンジルアルコール（１０．３４ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、反応物を９０℃でさらに１８時間加熱し、ついで、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）で処理し、有機抽出物を分離し、水溶液を、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、カラム（０−５０％酢酸エチル：４０−６０石油エーテル、Ｒｆ＝０．４、４：１酢酸エチル：４０−６０石油エーテル）に付して、生成物を透明油として得た（１５．４７３ｇ、８９％）。

（ｂ）フェニルメチル（４−メチル−４−ピペリジニル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル４−メチル−４−（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（１５．４７３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ、６４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。ついで、反応混合物を蒸発させ、水（２００ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で処理した。ついで、水相を固体炭酸カリウムで塩基性化し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出し（３×２００ｍｌ）、ついで、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、生成物を黄色油として得た（６．３２７ｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４９（ＭＨ^＋）

（ｃ）フェニルメチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）カルバメート
（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（調製に関しては、実施例５Ａ（ｇ））（１．４９４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．２０ｍｍｏｌ）、ついで、メタンスルホニルクロライド（０．８００ｍｌ、１０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、室温に加温し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸塩（２００ｍｌ）で処理し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗メシレートを得た（２．０８２ｇ、６．９８７ｍｍｏｌ、１０３％粗収率）。メシレートを乾燥アセトニトリル（３０ｍｌ）中に溶解し、ついで、ピリジン（１．０９７ｍｌ、１３．５７ｍｍｏｌ）およびフェニルメチル（４−メチル−４−ピペリジニル）カルバメート（３．１６４ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液で処理し、６時間加熱還流した（加熱ブロック９５℃）。ついで、反応混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）で処理し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍｌ）。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を橙色固体として得、ついで、クロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ，Ｒｆ＝０．５、１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を黄色固体として得た（１．８４８ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）

（ｄ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
フェニルメチル（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）カルバメート（１．８４８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、炭素担持パラジウム（１０％ペースト）（０．４６２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）（２０％ｗ／ｗ）で処理し、１気圧の水素雰囲気下で２時間撹拌し、反応混合物をＫｉｅｌｓｅｌｇｕｈｒの薄層パットでエタノール（１００ｍｌ）で溶出して濾過した・濾液を炭素担持パラジウム（１０％ペースト）（０．４６２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１ａｔｍの水素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｋｉｅｌｓｅｌｇｕｈｒの薄層パッドでエタノール（５００ｍｌ）で溶出して濾過し、ついで、濾液を蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（１．２９４ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ^＋）

（ｅ）（１Ｒ）−１−［（４−イソシアナト−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１．２９４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．６８４ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）、ついで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４５ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）、最後に４−ジメチルアミノピリジン（０．０５０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色固体として得、ついで、クロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．５、１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を白色固体として得た（５６１ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４３（ＭＨ^＋）

（ｆ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
（１Ｒ）−１−［（４−イソシアナト−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（５６１ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）および水（１０．００ｍｌ）中溶液を、室温で水酸化ナトリウム（５ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ついで、反応物を濃縮ＨＣｌ（５ｍｌ、１２Ｍ）で処理し、室温で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させた。得られた固体をメタノール（２０ｍｌ）で処理し、ついで、溶媒を固体からデカントし、蒸発させて、生成物を純粋でない緑色固体として得た（６８７ｍｇ、１０８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１７（ＭＨ^＋）

（ｇ）Ｎ−（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（６８７ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．４７６ｍｌ、１０．５９ｍｍｏｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で、トリフルオロ無水酢酸（０．２９９ｍｌ、２．１１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）で処理し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を橙色固体として得、ついで、これをクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４、１０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、生成物を純粋でない黄色固体として得た（３７５ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３（ＭＨ^＋）

（ｈ）Ｎ−（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３７５ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、室温でｗＤＤＱ（２４８ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、８０℃で１時間加熱した。反応物を、ついで、室温に冷却した。反応混合物を飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５％、１００ｍｌ）、ついで、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理し、混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過した。有機フラクションを分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を黄色油として得た。シリカクロマトグラフィー（０−１０％メタノール：ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、生成物を透明油として得た（１７１ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１（ＭＨ^＋）

（ｉ）（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
Ｎ−（１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−４−メチル−４−ピペリジニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を、７％溶液の炭酸カリウム（２ｍｌ水／５ｍｌメタノール中４５０ｍｇ）で処理し、室温で２時間撹拌し、ついで、７０℃で１８時間撹拌し、ついで、蒸発させ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、濾過し、ＳＣＸ（５ｇ、ＭｅＯＨ、ついで、０．５ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨ、ついで、２ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶出）に付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて、生成物を桃色固体として得た（６０ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１５（ＭＨ^＋）

（ｊ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（３４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（１９．６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照）で処理し、２時間撹拌した。溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６８．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４、１５％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１７（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．１４（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），
２．５０−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．４８（３Ｈ，ｍ）４．５１−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．１１（１Ｈ，ｍ），６．２０−６．３５（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）
ＤＣＭ中の遊離塩基／ＭｅＯＨ２：１（１０ｍｌ）をジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ−塩酸塩を白色固体として得た（３４ｍｇ）。

実施例２４（１Ｒ）−１−（｛４−メチル−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（２６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例２３（ｉ）を参照）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（１３．８３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５２．６ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍｌ）。合した有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．３、１５％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（２９ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ^＋）
δＨ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）１．１４（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．８２（４Ｈ，ｍ），３．０８−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．４２（１Ｈ，ｍ）４．５１−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．３４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
ＤＣＭ中の遊離塩基／ＭｅＯＨ２：１（５ｍｌ）をジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題モノ−塩酸塩を得た。

実施例２５（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および２，１，３−ベンゾチアジアゾロ−５−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０．９１８当量）を、９：１ｖ：ｖクロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を加え、混合物を室温にて３０分間勢いよく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、ついで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間勢いよく撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）で溶出）により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（４１ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．９０（１Ｈ，ｓ）；７．８３（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ）；６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．０３（１Ｈ，ｍ）；４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ）；４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ）；３．９８（２Ｈ，ｓ）；３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３．５Ｈｚ）；２．９４（１Ｈ，ｂｒｏａｄｍ）；２．６９（２Ｈ，ｍ）；２．５６（１Ｈ，ｍ）；２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；１．８９（２Ｈ，ｍ）；（ＨＯＤのピーク下にＮＨａｔ１．４８）；１．３７（２Ｈ，ｍ）
遊離塩基（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル（７８μＬ、１．０当量）中塩化水素（１．０Ｍ）を加えた。系をシールし、室温にて１分間振盪し、ついで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色固体として得た（３８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ^＋）

実施例２６（２Ｒ）−２−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（２８ｍｇ、０．９２６当量）（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２３（ａ）を参照）を、９：１ｖ：ｖクロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中２．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を一度に加え、混合物を室温にて３０分間勢いよく撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、ついで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（０−１２％（ＤＣＭ中２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３で溶出）により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（４８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）；６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．０３（１Ｈ，ｍ）；４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ）；４．２３（４Ｈ，ｍ）；３．７１（２Ｈ，ｓ）；３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３．３Ｈｚ）；２．９２（１Ｈ，ｍ）；２．６８（２Ｈ，ｍ）；２．６８（２Ｈ，ｍ）；２．４７（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；２．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；１．８３（２Ｈ，ｍ）；（１．５０でＨＯＤのピーク下にＮＨ）；１．３３（２Ｈ，ｍ）
遊離塩基（４８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ジエチルエーテル中塩化水素（１．０Ｍ）（１０３μＬ、１．０当量）を加えた。系をシールし、室温にて１分間振盪して、ついで、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を黄色固体として得た（５５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋）

実施例２７（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−カルボアルデヒド（２９ｍｇ、０．８９５当量）（ジブロモエタンをジブロモプロパンに置き換える以外は、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０）の合成と類似の方法で調製した）を、９：１ｖ：ｖクロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を一度に加え、混合物を勢いよく室温にて３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、ついで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間勢いよく撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）で溶出）により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（６５ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．１７（１Ｈ，ｓ）；６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．０３（１Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ）；４．３７（３Ｈ，ｍ）；３．７９（２Ｈ，ｓ）；３．１３（３Ｈ，ｍ）；２．９４（１Ｈ，ｍ）；２．６９（２Ｈ，ｍ）；２．５２（１Ｈ，ｍ）；２．３０（４Ｈ，ｍ）；１．８６（３Ｈ，ｍ）；１．３７（２Ｈ，ｍ）
遊離塩基（６０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルエーテル中塩化水素の１Ｍ溶液（１２５μＬ、１．０００当量）を加えた。系の密封を保持し、１分間振盪し、ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体（６４ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ^＋）

実施例２８（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（ａ）［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
標題化合物を：（ｉ）［５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル］酢酸メチル（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０（ｃ）を参照）を、トリフェニルホスフィン、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびベンジルアルコールで処理して、｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルを得；（ｉｉ）｛５−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルを、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランで処理して、｛５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルトリフルオロアセテートを得；（ｉｉｉ）｛５−ヒドロキシ−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルトリフルオロアセテートを、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミドおよびトリエチルアミンで処理して、（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチルを得；（ｉｖ）（４−［（フェニルメチル）オキシ］−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−ピリジニル）酢酸メチルを、（Ｒ）−（＋）−２，２ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、酢酸パラジウムおよびナトリウム２−メチル−２−プロパンチオラートで処理して、｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルを得；（ｖ）｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］−２−ピリジニル｝酢酸メチルを、炭素担持パラジウムで、１気圧の水素雰囲気下で処理して、｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝酢酸メチルを得；（ｖｉ）｛５−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２−ピリジニル｝酢酸メチルを、濃塩酸で処理して、２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノンを得（ｖｉｉ）２−（ヒドロキシメチル）−５−メルカプト−４（１Ｈ）−ピリジノンを、炭酸カリウムおよびｄｉブロモメタンで処理して、［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメタノールを得、および（ｖｉｉｉ）［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメタノールを、二酸化マンガンで処理して、標題化合物を得た。

（ｂ）標題化合物
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（２５ｍｇ、０．９０１当量）を、９：１ｖ：ｖクロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中で２．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５ｍｇ、３．０００当量）を一度に加え、混合物を、３０分間室温にて撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ＭＬ）を加え、ついで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて１０分間勢いよく撹拌し、相を分離した（疎水性フリット）。有機相を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）で溶出）により精製した。適当なフラクションを合し、減圧下で蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色のアモルファス固体として得た（４８ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２２（１Ｈ，ｓ）；７．８２（１Ｈ，ｓ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；６．８０（１Ｈ，ｓ）；６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．７７（２Ｈ，ｓ）；５．０３（１Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．６Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．４Ｈｚ）；３．８１（２Ｈ，ｓ）；３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ）；２．９３（１Ｈ，ｍ）；２．６８（２Ｈ，ｍ）；２．４９（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；２．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；１．８４（３Ｈ，ｍ）；（ＨＯＤのピーク下にＮＨａｔ１．６６）；１．３４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基（４８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中に懸濁させ、ジエチルエーテル中塩化水素の１Ｍ溶液（１０６μＬ、１．０００当量）を加えた。系の密封を保持し、１分間振盪して、ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体として得た（４８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ^＋）

実施例２９（２Ｒ）−２−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例１６（ｊ）を参照）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（２９ｍｇ、０．９０当量）（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）を参照）を、９：１クロロホルム：メタノール（１ｍｌ）中、室温にて３時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０５ｍｇ、３．００当量）を加えた。混合物を、室温にてさらに３０分間撹拌し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）を加え、有機相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を１０分間勢いよく撹拌し、ついで、有機相を分離し（疎水性フリット）、減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（約３ｍｌ）＋１滴のＭｅＯＨ中に溶解し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１２％（２ＭのＭｅＯＨ中ＮＨ_３）により溶解した）により精製した。適当なフラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を黄色アモルファス固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．５８（１Ｈ，ブロード）；７．８３（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；５．０４（１Ｈ，ｍ）；４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ）；４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，９．３Ｈｚ）；３．８２（２Ｈ，ｓ）；３．４７（２Ｈ，ｓ）：３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ）；２．９４（１Ｈ，ｍ）；２．６９（２Ｈ，ｍ）；２．５１（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ）；２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ）；（２．０６でＨＯＤのピーク下にＮＨ）；１．８５（２Ｈ，ｍ）；１．３７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基（４３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中塩化水素の１Ｍ溶液を加えた。系の密封を保持し、１分間振盪させ、ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物をアモルファス黄色固体として得た（３８ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ^＋）
溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５）で一晩乾燥して、生成物を白色固体として得た（５１ｍｇ、ＬＣＭＳおよびＮＭＲは生成物に一致した）。

実施例３０（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。ついで、溶液を２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（市販されている）（２３．７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。ついで、溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、３０後、ＬＣ−ＭＳはいくらかの発物質の存在を示し、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１９ｍｇ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。ついで、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基（４８ｍｇ、６７％）を黄色ガムとして得た。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．２８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，２Ｈ），
３．７５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（４４ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例３１（１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．０５６ｍｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。溶液を８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例８（ｂ）を参照））（２１．９６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌し、３０分後、ＬＣＭＳは依然として出発物質およびイミン生成物が存在することを示した。したがって、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４０ｍｇ）を加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。この後、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基（６ｍｇ、９．６％）を淡黄色固体として得、いくらかの粗生成物（１５ｍｇ、２４％）を純粋でない淡黄色固体として得、これを、ＳＣＸカラムを用いて精製して、さらに標題化合物の遊離塩基を調製した。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．１５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．４５（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．０９（ｍ，１Ｈ），
６．２０−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６７（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基をＤＣＭに溶解し、ついで、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物をモノ塩酸塩として得た（１６．７ｍｇ、２７．５％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例３２（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩

１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、フラスコ（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（８０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１、実施例１５（ｃ）を参照）（６２．３ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中に合して、褐色溶液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて精製した。生成物のＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲは、遊離塩基としての標題化合物と一致した。
^１ＨＮＭＲδＨＤ−４ＭｅＯＨ，（４００ＭＨｚ）１．２４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．０９（ｍ，４Ｈ），
３．８９（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７／４９９（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、１ＮのＨＣｌで処理して、標題化合物を二ＨＣｌ塩として得た（５５ｍｇ、３６．２％）。

実施例３３（１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン

１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００８００９７００、実施例１２４（ｇ）を参照）（３８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中に合して、褐色溶液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて精製して、標題化合物を得た（４ｍｇ橙色固体、４．５１％）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．２８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．９０−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８／５００（ＭＨ^＋）

実施例３４（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩

（ａ）［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル
５−ブロモ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸エチル（８．５８ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６．６７ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３．８８ｇ、１７３ｍｍｏｌ）で処理し、常温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗標題化合物を黄色油として得、これを減圧下で泡沫体にした。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３１．１（ＭＨ^＋）

（ｂ）［（２，４−ジクロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル
［（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル（粗物質）（１８．１９ｇ、７９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１００ｍｌ、１０７３ｍｍｏｌ）中懸濁液を、ジメチルアニリン（２．５００ｍｌ、１９．７２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ゆっくりと氷に注いで過剰のオキシ塩化リンをクエンチした。クエンチして、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物を暗黄色油として単離した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）３．７１（ｓ，２Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）

（ｃ）［（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル
［（２，４−ジクロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル（２．０ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍｌ）中溶液を、イソプロパノール中アンモニア（７．４９ｍｌ、１４．９７ｍｍｏｌ）の溶液で、圧力チューブにて処理した。チューブに封をし、反応物を常温で撹拌した。完了後、溶液を減圧下で濃縮し、ポンプで残ったＤＭＦを除去した。粗物質を、０−１０％アセトン／クロロホルムの勾配を用いるクロマトグラフィーで精製した。生成物は少量の環化物質を含有していた（これは、次ｎ工程の生成物である）。生成物を、淡黄色固体として単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４８．０（ＭＨ^＋）

（ｄ）２−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン
［（４−アミノ−２−クロロ−５−ピリミジニル）チオ］酢酸エチル（０．７８６ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中懸濁液を、７０℃に加圧した。炭酸セシウム（１．０３４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに５分間加熱した。すぐに溶液から白色固体が沈殿した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を水中に溶解し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５にした。水層ををＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、明黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０２．０（ＭＨ^＋）

（ｅ）２−エテニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン
２−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン（０．６３９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）およびトルエン（４ｍＬ）中トリブチルビニルスズ（１．３８８ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）で、マイクロ波バイアル中で処理した。反応物をマイクロ波で１４０℃に２０分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機溶液を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０−６０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（９０：１０：１）勾配を用いるクロマトグラフィーに付した。生成物を所望の生成物およびトリフェニルホスフィンの混合物として単離した。純粋な物質を、ジエチルエーテルトリチュレート、洗浄することにより得た。生成物を橙色固体として単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９４．０（ＭＨ^＋）

（ｆ）７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド２−エテニル−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−７（６Ｈ）−オン（０．２６２ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）のメタノール／ＤＣＭ中溶液を、−７８℃に冷却し、溶液が青色に変わるまでオゾンで、処理した。溶液を−７８℃でさらに５分間拡販した。硫化ジメチル（５．０ｍｌ、６７．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。溶液をシリカゲル上で濃縮し、粗物質を、０−１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（９０：１０：１）勾配を用いるクロマトグラフィーに付した。生成物を淡黄色固体として単離した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９５．９（ＭＨ^＋）

（ｇ）標題化合物
（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（０．０６０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中懸濁液を、７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−カルボアルデヒド（０．０３５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１５１ｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）で処理した。過剰のＮａ_２ＳＯ_４を加え、反応物を室温にて１８時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１１４ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液をシリカゲル上で濃縮し、粗物質を、０−１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（９０：１０：１）の勾配を用いるクロマトグラフィーに付した。標題化合物の遊離塩基を黄色固体として単離した（０．０２７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０．１（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１．６２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）１．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．９０−２．０９（ｍ，３Ｈ）２．２０−２．４２（ｍ，２Ｈ）２．５９−２．７８（ｍ，２Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｓ，２Ｈ）４．０５−４．１４（ｍ，２Ｈ）４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）５．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．２９，９．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ）
標題二ＨＣｌ塩を、遊離塩基をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、０．１１３ｍＬの１ＮのＨＣｌ／エーテルを加えることにより形成させた。

実施例３５（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。ついで、溶液を１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ０２０８２２４実施例２０（ａ）を参照）（２３．７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌し、４５分後に、ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。ついで、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−５％メタノール／ＤＣＭ５％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基（２６ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．３０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７１（ｄ，１Ｈ）．８．１１（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（１６．２ｍｇ、２０．８％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例３６（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中の溶液を、窒素雰囲気下室温で、トリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。ついで、溶液を２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボアルデヒド（市販されている）（０．０２０ｍｌ、０．１６１ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。ついで、溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。ついで、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機フラクションを乾燥し（ＮａＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（５−２５％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基（２４ｍｇ、３４．５％）を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（２２．７ｍｇ、２８．６％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例３７（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下室温にて、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液に変化した）。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（１６．３５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。３時間後、依然としていくらかの出発物質が残っていたので、３０ｍｇのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、ついで、２０％メタノール／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を２０％メタノール／ＤＣＭで再び２回抽出した（２×２５ｍＬ）。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、６０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（３９ｍｇ、８７％）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ），２．６７−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール／ＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５の存在下）で、週末の間乾燥して、標題化合物をモノＨＣｌ塩としての黄色固体として得た（４０．６ｍｇ、７９％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例３８（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍｌ）およびメタノール（０．８００ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下室温にて、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間乾燥した（懸濁液は溶液に変化した）。２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例４３（ｆ）を参照）（１４．９４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。３時間後、依然として出発物質が存在していたので、３０ｍｇのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を、ついで、２０％メタノール／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を２０％メタノール／ＤＣＭで再び２回抽出した（２×２５ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、５０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（３１ｍｇ、７１．２％）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（２５０ＭＨｚ）１．２５−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．００（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．７１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．６２（ｍ，３Ｈ），４．９６−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール／ＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５の存在下）で週末の間乾燥して、標題化合物をモノＨＣｌ塩としての橙色固体として得た（３３．５ｍｇ、６７．４％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例３９（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例１２６（ｅ）を参照）（２９．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．０６１ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下室温で、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）
少量のＤＣＭ中の標題化合物の遊離塩基を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、（０．１７ｍｌ）、蒸発させ、デシケーターで一晩乾燥して、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（５７．３ｍｇ、５６．４％収率）．ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例４０（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（市販されている）（２９．４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中の懸濁液を、窒素雰囲気下室温で、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌した。９０分後、ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基（４６．８ｍｇ、５８．４％）を黄色ガムとして得た。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ）．４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．７１−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８１ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（４３．８ｍｇ、５３．４％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例４１（２Ｒ）−２−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（５８．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例８（ｂ）を参照））（３１．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下室温にて０．５時間撹拌した。これを、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌した。ついで、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＮａＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色ガムとして得た（４４．９ｍｇ、４９．５％）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．６２−６．６７（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させ、デシケーターで一晩撹拌して、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（３０．１ｍｇ、２９．２％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例４２７−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（６０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（合成に関しては、ＷＯ０６０１４５８０調製例１３またはＷＯ２００７１２２２５８、実施例３１（ｄ）を参照）（３７．７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）およびメタノール（０．１００ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下室温にて、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１２７ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）で処理し、９０分間撹拌した。ついで、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２５ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＮａＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（０−２０％メタノール／ＤＣＭ）を用いて精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色ガムとして得た（４０ｍｇ、４２．３％）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２４−１５６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，５Ｈ），４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、蒸発させ、デシケーターで一晩乾燥して、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（４５ｍｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例４３（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（７０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例４３（ｆ）を参照）（３４．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．２５０ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下室温にて、０．５時間撹拌した（懸濁液は溶液に変化した）。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１５５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。３時間後、出発物質は存在していなかったので、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、ついで、２０％メタノール／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を抽出し、ついで有機層から分離した。水層を２０％メタノール／ＤＣＭで再び２回抽出した（２×２５ｍＬ）。合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、９０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色固体として得た（７７ｍｇ、７６％）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２８−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６１（ｍ，３Ｈ），４．９５−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のメタノール／ＤＣＭに溶解し、１当量のジエチルエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５の存在下）中で週末の間乾燥して、標題化合物をモノＨＣｌ塩としての灰白色固体として得た（７８．９ｍｇ、６８．５％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例４４（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．２００ｍｌ）中懸濁液を、窒素雰囲気下室温にて、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液に変化した）。２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（市販されている）（１６．４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。３時間後、さらに４０ｍｇのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、さらに３０ｍｇのトリアセトキシボロヒドリドナトリウムを加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）、ついで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、水層を有機層から分離した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で２回抽出した。合した有機抽出物をＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、リカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２７ｍｇの標題化合物の遊離塩基を得た（５９．９％の総収率）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２１−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、１当量のＥｔ_２Ｏ中ＨＣｌの１Ｍ溶液で処理し、溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５）で一晩乾燥して、モノＨＣｌ塩としての標題化合物（２６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５０．７％収率）を黄色固体として得た。

実施例４５（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌを参照）に、クロロホルム（３ｍｌ）、メタノール（０．３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．０６７ｍｌ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、窒素雰囲気下３０分間撹拌し、ついで、［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例４９（ｂ）を参照）（２５．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに２時間撹拌し、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続けた。さらに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。さらに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間完了した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３およびＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ間で分配した。さらに、水溶液をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで抽出し、合した有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮して、赤褐色固体（約６５ｍｇ）を得た。これを、ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を淡黄褐色ガムとして得た（１８ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ δ ＨＣＤ_３ＯＤ４００ＭＨｚ１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒｄ，１Ｈ），１．９８（ｂｒｄ，１Ｈ），２．２８（ｑ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｂｒｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｂｒｄ，１Ｈ），９．０８（ｂｒｄ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を２：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍ）（０．０４０ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を蒸発させて、淡褐色固体を得た（２２ｍｇ、２８％）。

実施例４６（１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩

１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（８０ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８，実施例３２０参照）（４２．９ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１００ｍｇ，１．１９０ｍｍｏｌ）を加えて、茶色の懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ，１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０１ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物をシリカ上に吸着させ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。ＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ，（４００ＭＨｚ）１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），
４．２０（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ），
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、１ＮのＨＣｌで処理して、標題化合物を２ＨＣｌ塩として得た（１７ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，１３．７３％収率）。

実施例４７（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル［（（２Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（調製に関しては、実施例５Ａ（ｇ）参照）（４５０ｍｇ，２．０４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４２ｍｌ，２．４５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて橙色溶液を得た。メタンスルホニルクロリド（０．１７４ｍｌ，２．２４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、メタンスルホネートが形成されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２×２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、アセトニトリル（２０．００ｍｌ）中に溶解した。ピリジン（０．５００ｍｌ）を加え、次いで、１，１−ジメチルエチル［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００８００９７００実施例８９（ｅ）参照）（８８４ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃に加熱した。反応物を５時間攪拌し、その際、ＬＣＭＳは、完全な反応を示した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。得られた残渣をシリカ上（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題化合物を赤色油として単離した（８０５ｍｇ，１．５３９ｍｍｏｌ，７５％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ^＋）

（ｂ）１，１−ジメチルエチル［（（２Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中における１，１−ジメチルエチル［（（２Ｓ）−４−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート（８０５ｍｇ，１．９２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えて、橙色溶液を得た。ＤＤＱ（６５５ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物が非常に暗い色になった。反応物を油浴上で９０℃に加熱し、３０分間攪拌した。反応物を室温に冷却し、２００ｍＬの５％水性Ｋ_２ＣＯ_３溶液を加え、反応物をＤＣＭで抽出した（３Ｘ２００ｍＬ）。合した有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、および濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出して、標題化合物を赤色油として得た（８３０ｍｇ，１．７９４ｍｍｏｌ，９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ^＋）

（ｃ）（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中における１，１−ジメチルエチル［（（２Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−２−モルホリニル）メチル］カルバメート（８３０ｍｇ，１．９９３ｍｍｏｌ）を加えて、褐色溶液を得た。ジオキサン中における４ＮのＨＣｌ（２．４９１ｍｌ，９．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、溶液が濁ったので、２ｍＬのメタノールを加え、反応物をさらに３０分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩としての所望の生成物を褐色固体として得（５２０ｍｇ，１．４７４ｍｍｏｌ，７４．０％収率）、これをさらに精製することなく用いた。

（ｄ）標題化合物：
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）（８５ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（４０．３ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）、およびＮａＨＣＯ_３（６０．７ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。反応物を一晩撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間攪拌し、次いで、セライトにより濾過し、パッドを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１％ＮＨ_４ＯＨ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題化合物の遊離塩基を得、ここに、ＬＣＭＳ、^１ＨＮＭＲが一致した。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ，（４００ＭＨｚ）２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．８９（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９６（ｍ，２Ｈ），
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、５００μＬのエーテル中における１ＮのＨＣｌで処理した。溶液を減圧下で濃縮して、２ＨＣｌ塩としての標題化合物を黄褐色固体として得た（４９ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ，３７．６％収率）。

実施例４８（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩

１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）（調製に関しては、実施例４７（ｃ）を参照））（８５ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−カルボアルデヒド（５１．０ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１，実施例１５（ｃ）を参照）、およびＮａＨＣＯ_３（６０．７ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た、Ｎａ_２ＳＯ_４（１７１ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間攪拌し、セライトにより濾過し、パッドを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１％ＮＨ_４ＯＨ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーにより標題化合物の遊離塩基を得、ここに、ＬＣＭＳ、１ＨＮＭＲは所望の生成物と一致した。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ，（４００ＭＨｚ）２．０５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．０７（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），５．１０−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ）７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３／５１５（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解し、５００μＬのエーテル中における１ＮのＨＣｌで処理した。溶液を減圧下で濃縮して、二ＨＣｌ塩として標題化合物を淡黄色固体として得た（６１ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，４３．２％収率）。

実施例４９（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン

（ａ）６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
６−ブロモ［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（調製に関しては、ＩｎｄｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＳｅｃｔｉｏｎＢ：ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＩｎｃｌｕｄｉｎｇＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９），１７Ｂ（１），１３−１６参照）（１．９ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）、［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ボロン酸（１．５６１ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．５０８ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（３８ｍｌ）、次いで、水（１９ｍｌ）中における炭酸カリウム（１．２７６ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１．５時間、還流下で攪拌した。冷却した反応物をクロロホルムおよび水の間に分配した。相を疎水性フリットで分離し、有機抽出物を濃縮して、黒色固体／ゴム（〜２．４ｇ）を得た。粗物質をシクロヘキサン中における２０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色／茶色固体として得た（０．８８ｇ）。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ６−ＤＭＳＯ４００ＭＨｚ７．３６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４０（ＭＨ^＋）

（ｂ）［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．８８ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）に、アセトン（３０ｍｌ）、水中におけるＮ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（５０ｗｔ．％）（１．５２５ｍｌ，７．３５ｍｍｏｌ）、次いで、水中における四酸化オスミウム（０．２２５ｍｌ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を２０時間攪拌した。該薄茶色溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．１５ｇ，１４．７１ｍｍｏｌ）を加え、４５分間攪拌を続けた。溶媒をロータリーエバポレーションによって濃縮し、残留物をクロロホルムおよび水の間に分配した。水層をさらにクロロホルムで抽出し、合した有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮して、茶色／黒色固体を得た（０．６ｇ）。該物質の一部（０．５７５ｇ）をシクロヘキサン中における２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体を得た（１６０ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ６−ＤＭＳＯ４００ＭＨｚ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）

（ｃ）標題化合物
（２Ｒ）−２−［（４−アミノシクロヘキシル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）を参照）（１００ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）に、クロロホルム（３ｍｌ）、メタノール（０．３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ，０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで、［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（５２．２ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２１２ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）を１時間攪拌を続けながら加えた。さらに、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２１２ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびクロロホルム中における２０％ＭｅＯＨの間に分配した。水層をさらにクロロホルム中における２０％ＭｅＯＨで抽出し、合した有機抽出物を疎水性フリットに通し、濃縮した。粗物質（〜１１０ｍｇ）をＤＣＭ中における０−２０％ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た（４６ｍｇ，２７％）。これを１，４−ジオキサンから凍結乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た（４５ｍｇ，２５％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３４００ＭＨｚ１．３８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｄｔ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（ＭＨ^＋）

実施例５０（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）参照）（１８８ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７５ｍｌ，１．２５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中における溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、クロロホルム（２ｍｌ）中における３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７０６７５１１実施例１９参照（クロマン−７−カルボアルデヒド））（６８ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４４４ｍｇ，２．０９６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物といくらかの残留アルデヒドの混合物を示した。付加的なトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２６７ｍｇ，１．２５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（２０ｍｌ）でクエンチし、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を淡黄色透明油として得た（４９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，２６％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ）３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．９６−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．３１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ^＋）
２ｍｌのＤＣＭ中における標題化合物の遊離塩基を１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、モノＨＣｌ塩としての標題化合物を薄橙色粉末として得た（５１ｍｇ，２５％）。ＬＣＭＳは生成物と一致した。

実施例５１（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

（ａ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（４ｍｌ）中における６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１９０ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３１３ｍｌ，２．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で４５分分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中におけるＤＭＦ（１．１０９ｍｌ，ヘキサン中１．６Ｍ，１４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、室温まで加温し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、残留する出発物質を示さなかった。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を注意深く２ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製した。関連フラクションを合し、蒸発させて、生成物を透明の無色油として得た（４４ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ，３１％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）３．２８（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）

（ｂ）標題化合物
クロロホルム（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（１３３ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２４ｍｌ，０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間攪拌し、次いで、クロロホルム（２ｍｌ）中における２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボアルデヒド（４４ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３（ａｑ）（２０ｍｌ）でクエンチし、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付した。関連フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色透明油として得た（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，２６％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．９６−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３（ＭＨ^＋）
２ｍｌのＤＣＭ中における標題化合物の遊離塩基を、ジエチルエーテル中における１ＭのＨＣｌ（０．０４ｍｌ，０．０４ｍｍｏｌ）で滴下処理して、モノＨＣｌ塩としての標題化合物を橙色粉末として得た（２０ｍｇ，１４％）。

実施例５２（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩

ＤＣＭ（４．５ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（１２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ，０．９９９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間攪拌した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−カルボアルデヒド（市販品）（４５ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１８時間一晩攪拌した。ＬＣＭＳは、アルデヒドが残存し、アミンが残存しないことを示した。付加的な（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（１２０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）および付加的なトリエチルアミン（０．１３８ｍｌ，０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。付加的なトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（２９４ｍｇ，１．３８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で希釈し、室温で１０分間攪拌し、メタノール：ＤＣＭ（２０％，３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−５０％メタノール：ＤＣＭ）に付した。カラム廃棄液を濃縮して、茶色油を得、それを再度クロマトグラフィー（０−５０％メタノール：ＤＣＭ）に付した。関連フラクションを合して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，２２％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０６（ｍｍ，２Ｈ），２．１５（ｔ，１Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ），４．９６−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．２９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７（ＭＨ^＋）
クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中における標題化合物の遊離塩基をエーテル中における塩酸（１Ｍ，０．０６ｍｌ，０．０６ｍｍｏｌ）で滴下処理して、モノＨＣｌ塩としての標題化合物を白色固体として得た（６ｍｇ，４％）。

実施例５３（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（ａ）５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中における３−フルオロ−１，２−ベンゼンジオール（５．２７８ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（１７．０８ｇ，１２４ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（３．９１ｍｌ，４５．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で７２時間攪拌した。反応物を水（２００ｍｌ）で希釈し、３ｘ２００ｍｌ（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。合した有機抽出物を水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン）に付して、生成物を透明油として得た（２．４３７ｇ，３８％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）４．２２−４．３９（ｍ，４Ｈ），６．６０−６．８２（ｍ，３Ｈ）

（ｂ）６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
メタノール（１０ｍｌ）中における５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（０．３３５ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて臭素（０．１３４ｍｌ，２．６１ｍｍｏｌ）で処理し、１０分かけて室温に加温し、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ナトリウムメタビサルフェート（１００ｍｌ）で処理し、３×１００ｍｌ（ＤＣＭ）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡＣ：シクロヘキサン）に付して、生成物を透明油として得、それをフリーザー中で固体化して、白色固体を得た（３５１ｍｇ，５９％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）４．２０−４．３９（ｍ，４Ｈ），６．５２−６．６５（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，１Ｈ）

（ｃ）５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド
ＴＨＦ（５ｍｌ）中における６−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１４６ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて、窒素雰囲気下ｎ−ＢｕＬｉ（０．５５１ｍｌ，１．３７８ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（２．００ｍｌ）中におけるＤＭＦ（０．２４３ｍｌ，３．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、反応物を１０分かけて室温に加温し、室温で０．５時間撹拌した。反応物を２ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を蒸発させ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡＣ：シクロヘキサン）に付して、生成物を白色固体として得た（２５ｍｇ，２２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ^＋）

（ｄ）標題化合物
クロロホルム（５ｍｌ）およびメタノール（０．１ｍｌ）中における（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１６Ａ（ｊ）参照，アミンはキラルＨＰＬＣ精製後に二塩酸塩に変換された）（５１．３ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（０．０５７ｍｌ，０．４１１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で０．２５時間撹拌した。次いで、溶液を５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（２４．９５ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、さらに０．５時間撹拌した。次いで、溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７４ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌し、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１７４ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間攪拌し、次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）で処理し、２０％メタノール／ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍｌ）。合した有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、クロマトグラフィー（０−２０％メタノール：ＤＣＭ）に付して、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（２９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，４５％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．２０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．４２（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２：１（５ｍｌ）中における標題化合物の遊離塩基（２９ｍｇ）をジエチルエーテル（６２ｕｌ）中の１ＭのＨＣｌで処理し、ついで、蒸発させて、モノＨＣｌ塩としての標題化合物を黄色固体として得た（３１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）。

実施例５４（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩

１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（アミノメチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（ＨＣｌ）（８５ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）（調製に関しては、実施例４７（ｃ）を参照））、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（４８．３ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２，実施例２３（ａ）参照）、およびＮａＨＣＯ_３（６０．７ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を加えて、黄色懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（１７１ｍｇ，１．２０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌し、その時点で、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１０２ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ中における１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、シリカ上に吸着させ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１％ＮＨ_４ＯＨ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を得、ここに、ＬＣＭＳ、^１ＨＮＭＲは所望の生成物と一致した。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ，（４００ＭＨｚ）２．０３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．３２（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３中に希釈し、エーテル中における１ＮのＨＣｌ（１００ｕＬ）で処理し、濃縮して、２ＨＣｌ塩としての標題化合物を淡黄色固体として得た（５５ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，４１．１％収率）。

実施例５５（１Ｒ）−１−［（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩

（ａ）１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジンカルボキシレート（市販されている）（７５０ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）を加えて、無色溶液を得た。トリエチルアミン（１．０４４ｍｌ，７．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（０．６３５ｍｌ，４．４９ｍｍｏｌ）を加え、１４時間攪拌しながら反応物を室温に加温した。溶液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水性溶液およびＮａＣｌの飽和水性溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーに付して、生成物をを淡黄色油として得た（０．９９０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，８９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９７（ＭＨ^＋）

（ｂ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中における１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−｛［（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジンカルボキシレート（８３０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えて、無色溶液を得た。ジオキサン中における４ＮのＨＣｌ（３．５０ｍｌ，１４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を減圧下で濃縮して、所望の化合物を無色油として得、それをさらに精製することなく次反応に用いた。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミドを単離した（５５０ｍｇ，２．３６４ｍｍｏｌ，８４％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９７（ＭＨ^＋）

（ｃ）Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中における（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオンＨＣｌ（調製に関しては、実施例４７（ｃ）を参照））（３５０ｍｇ，１．５８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６６ｍｌ，１．９０７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、橙色溶液を得た。メタンスルホニルクロリド（０．１３５ｍｌ，１．７４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をを室温に加温し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、メタンスルホネートが形成したことを示した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２×２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮し、アセトニトリル（２０．００ｍｌ）で希釈し、ピリジン（０．５００ｍｌ）を加えた。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニルメチル］アセトアミド（５５０ｍｇ，２．３６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃に加熱し、２５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、完全な反応を示した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物を０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ上で精製して、生成物を淡黄色油として得た（２４０ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ，３７．９％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９（ＭＨ^＋）

（ｄ）Ｎ−［（（３Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
２５ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中におけるＮ−［（（３Ｓ）−１−｛［（２Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ，７Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−２−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４０ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で加えて、橙色溶液を得た。ＤＤＱ（２０５ｍｇ，０．９０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物が非常に暗い色になった。反応物を油浴上で８０℃に加熱し、１０時間攪拌した。反応物を室温に冷却した。５％水性Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）を加え、反応物をＤＣＭで抽出した（３Ｘ１００ｍＬ）。合した有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で溶出して、生成物を橙色固体として得た（８５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，３５．６％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７（ＭＨ^＋）

（ｅ）（１Ｒ）−１−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン
２５ｍＬの丸底フラスコに、メタノール（９ｍｌ）および水（１．００ｍｌ）中におけるＮ−［（（３Ｓ）−１−｛［（１Ｒ）−４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル］メチル｝−３−ピロリジニル）メチル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得た。炭酸カリウム（５９．３ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な反応を示した。反応物を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を橙色固体として得た（６０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ，９３％収率）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１（ＭＨ^＋）

（ｆ）標題化合物
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍｌ）およびメタノール（１．００ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−｛［（３Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（６０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（３３．４ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例６１を参照）、および硫酸ナトリウム（２５０ｍｇ，１．７６０ｍｍｏｌ）を加えて、橙色懸濁液を得た。反応物を窒素下で一晩攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間攪拌した。反応混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、シリカ上に吸着させ、次いで、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色油として得た。ＬＣＭＳ／ＮＭＲは、所望の生成物と一致した。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ，（４００ＭＨｚ）１．３４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．２６−６．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３で希釈し、１００ｕＬのエーテル中における１ＮのＨＣｌを加え、混合物を真空下で濃縮して、二塩酸塩としての標題化合物を黄褐色固体として得た（４７ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ，４４．９％収率）。

実施例５６７−｛［（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル塩酸塩

クロロホルム（４ｍｌ）およびメタノール（０．１２１ｍｌ）中における（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）参照）（５０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（０．５８７ｍｌ，４．２１ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間攪拌した（懸濁液は溶液に変化した）。７−ホルミル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル（合成に関しては、ＷＯ０６０１４５８０調製例１３またはＷＯ２００７１２２２５８，実施例３１（ｄ）参照）（１８．９５ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６３．７ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１時間後、ある程度のイミン中間体を示したので、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６３．７ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間攪拌した。その後、ＬＣＭＳはまだイミン中間体を示した。さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６３．７ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩（１６ｈ）攪拌し、その後、ＬＣＭＳは出発物質を示さなかった。飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を加え、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、水相を抽出し、ついで有機層から分離した。水相を再度、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（ＮａＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカカラム（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して、標題化合物の遊離塩基を得た（３３ｍｇ，６９．４％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３，（４００ＭＨｚ）１．１５−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．４９（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９８−５．０８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭ中に溶解し、１当量のジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌで処理した。これにより、標題化合物をモノＨＣｌ塩として得た（３３ｍｇ，６５％）。

実施例５７ (１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍｌ）およびメタノール（０．１５０ｍｌ）中懸濁液を窒素雰囲気下室温にてトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液に変化した）。ついで、７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００２０５６８８２、実施例２３（ａ）を参照）（１８．２５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて撹拌した。１時間後、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ついで、さらにトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間後、出発物質は残っていなかった。飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）、ついで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、水相を抽出し、ついで有機層から分離した。水相を再度２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で２回抽出した。合した有機抽出物をＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、３５ｍｇの標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た（７４．７％）。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３（４００ＭＨｚ）１．２１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．８０（１Ｈ，ｄ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶解し、１当量の、ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中１Ｍ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５）中で乾燥し、標題化合物を塩酸塩として、暗黄色の固体として得た（３６ｍｇ）。

実施例５８（１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例１３（ｋ）または１５（ｄ）を参照）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）およびメタノール（１．２５０ｍｌ）中懸濁液を窒素雰囲気下室温にてトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０１ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間撹拌した（懸濁液は溶液に変化した）。８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００７１２２２５８、実施例８（ｂ）を参照）（１９．６２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて０．５時間撹拌した。ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１時間後、まだ出発物質があるため、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。まだ出発物質があるため、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（６７．１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）、ついで２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、水相を抽出し、ついで有機層から分離した。水相を再度２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で２回抽出した。合した有機抽出物をＮａＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、２６ｍｇの標題化合物の遊離塩基を黄色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ δＨＣＤＣｌ_３（４００ＭＨｚ）１．２０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．４８（ｍ，５Ｈ），４．５１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），６．６１−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６８（ＭＨ^＋）
標題化合物の遊離塩基を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶解し、１当量の、ＨＣｌのＥｔ_２Ｏ中１Ｍ溶液で処理した。溶媒を除去し、固体をデシケーター（Ｐ_２Ｏ_５）中で乾燥し、標題化合物を塩酸塩として、黄色固体として得た（２６．６ｍｇ、生成物に一致した)。

実施例５９（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン

１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（８０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００８００９７００、実施例２２４を参照）（４６．４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、褐色溶液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１１３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物を遊離塩基として（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２４．０７％収率）、黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲは所望の生成物と一致した。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ（４００ＭＨｚ）１．２０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．３９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９（ＭＨ^＋）

実施例６０（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン

１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（（１）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０６４４２１実施例１５（ｃ）を参照）の、ＬｉＡｌＨ_４での還元により（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル)メタノールを得て、ついで（２）ＭｎＯ_２での酸化により調製した）（２９．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５６．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物を遊離塩基として得た（９．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１４．５７％収率）。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ（４００ＭＨｚ）１．４９−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．２８−６．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３／４８５（ＭＨ^＋）

実施例６１（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン

１０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（７５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（（１）７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３０６（ｅ）を参照)の、ＬｉＡｌＨ_４での還元により（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メタノールを得て、ついで（２）ＭｎＯ_２での酸化により調製した）（４７．８ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ_３（１００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）を加え、褐色懸濁液を得た。硫酸ナトリウム（２００ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５時間後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９４ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて精製し、標題化合物を遊離塩基として得た（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４０．５％収率）。ＬＣＭＳおよび１ＨＮＭＲは所望の生成物と一致した。
^１ＨＮＭＲ δＨＤ−４ＭｅＯＨ（４００ＭＨｚ）１．２０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３／４８５（ＭＨ^＋）

実施例６２（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン

（１Ｒ）−１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン二塩酸塩（調製に関しては、実施例５Ａ（ｊ）を参照）（０．０７５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（（１）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８、実施例３０１（ｄ）参照)の、ＬｉＡｌＨ_４での還元により３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメタノールを得て、ついで（２）ＭｎＯ_２での酸化により調製した）（０．０３６ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．１５０ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（０．３００ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。溶液をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．１２８ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、週末の間６５時間撹拌した。溶液を蒸発させ、ＣＨ_３ＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着させ、シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ（１％ＮＨ_４ＯＨ）中の０−１５％ＣＨ_３ＯＨ）により、標題化合物を遊離塩基として、ベージュの個体として得た（５９ｍｇ、６３％）。
^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−Ｄ６、（４００ＭＨｚ）１．０２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９６（ｓ，１Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．１０−６．１９（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．５２（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１９（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ^＋）

実施例６３１−［（４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン塩酸塩（Ｒ：Ｓの２：１混合物）

標題化合物を、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ-４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物、調製に関しては、実施例１１（ｄ）を参照）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０)より、実施例１２の一般法に従って調製した。
^１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳおよびモノ塩酸塩の構造は実施例６Ａの通り。

実施例６４１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物）

標題化合物を、１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン（Ｒ：Ｓの２：１混合物、実施例１１（ａ−ｄ）に類似の方法で調製した）より、７−（メチルオキシ）−１−［（２Ｒ）−２−オキシラニルメチル］−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン(合成に関しては、実施例５（ｆ）を参照）および２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６０を参照)を使用するが、実施例１２の一般法に従って調製した。
^１ＨＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳおよびモノ塩酸塩の構造は実施例６Ａの通り。

表１:特定の出発物質を使用して実施例５（Ｋ）の方法に従って作製

調製法Ａ：６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
（ａ）３，４，６−トリクロロピリダジン
これを、Ｋａｓｎａｒら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９４），１３（１−３），４５９−７９の方法をわずかに改変した方法により調製した。
硫酸ヒドラジン塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）中に懸濁し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応を、２９ｇ硫酸ヒドラジン、５３ｇ無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌ水で繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で合したバッチとして乾燥して、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
２つのバッチで固体をオキシ塩化リン（２×２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタン中に再び溶解し、シリカゲルのクロマトグラフィー（３００ｇ）（溶出液としてＤＣＭ）に付して、白色固体を得た（１０１．５ｇ、８７％）。
（ＬＣ／ＭＳ分析は、約２０−３０％不純物，ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４／１８５／１８６（ＭＨ＋），トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋），ブロモ−ジクロロピリダジン

（ｂ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、約０℃（氷浴冷却）で、水素化ナトリウム（６０％油中分散液、５．９ｇ）で４０分にわたって処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンを含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を滴下し、さらに乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を０℃で１時間、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を（１／３容量）に濃縮し、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５×）および酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ_３で洗浄し（×３）、減圧オーブン中一晩４０℃で乾燥し、いくらかのブロモ−誘導体（１０〜１５％）を含有する白色固体（２５．５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９／２１１（ＭＨ＋）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５５／７（ＭＨ＋），ブロモ−誘導体

（ｃ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
いくらかのブロモ−誘導体を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液を、水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下室温にて１時間処理し、ついで、１１０℃一晩加熱した。反応混合物を湿１，４−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて半分の容量にし、ついで、５Ｍ塩酸でｐＨ８にし、蒸発させて、乾燥した。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、白色固体（１２．４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７３／５（ＣｌＭＨ＋）；２１７／９（ＢｒＭＨ＋）

（ｄ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発させて、乾燥した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した（５×）。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、残渣を０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー（５００ｇ）に付して、生成物（６．４３ｇ、５０％）を得た；［また、いくらかの純粋でないフラクション（１．８ｇ）を得た］。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）

（ｅ）標題化合物
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中溶液を、氷で冷却し、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温に加温し、７時間撹拌した後、混合物を蒸発させて乾燥し、１，４−ジオキサンと共沸させた。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて、一晩乾燥し、ついで、シリカカラム（４００ｇ）に加え、クロマトグラフィークロロホルム、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出して、白色固体を得た（７．５５ｇ、６４％）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）

生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＤｉｌｕｔｉｏｎＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙＴｅｓｔｓｆｏｒＢａｃｔｅｒｉａｔｈａｔＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で１連の２倍希釈において試験した。

最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。

化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ）から選択されるグラム陽性生物に対して評価された。

さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）から選択されるグラム陰性生物に対して評価された。

本明細書に同定された実施例７１〜７３および７６〜７９以外の列挙した実施例の各々は、少なくとも１つの例示される塩または遊離塩基形態で試験した。特記しない限り、試験した実施例は、少なくとも１つの列挙した生物の株に対してＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有しており、実施例９は、少なくとも１つの列挙した生物の株に対して４μｇ／ｍｌで活性であった。すべての上記した生物の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの試験した実施例がＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。

マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９培地に加えた（ＬｉｎｅｓＡ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μ／ｇｍｌで開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９（ＤｉｆｃｏｃａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。

接種菌を約１×１０^７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、ＭｉｌｋＴｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４ＹＶＷＲＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＬｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（ＳｐｅｃｔｒａｍａｘＭ５ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。

実施例１〜４、５Ａ、６Ａ、７〜９、１２、１３Ａ、１４、１５、１６Ａ、１７Ａ、１９Ａ、２０、２３〜３２、３４、３７〜４４、４６〜５０、５３〜５７、５９および６３を、マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例２、４、５Ａ、６Ａ、７、８、１２、１３Ａ、１４、１６Ａ、１９Ａ、２０、２３〜２６、２８〜３２、３４、３７、３９、４０、４２、４４、４６、４９、５０、５６、５９および６３は、ＭＩＣ値２．０μｇ／ｍｌ以下を示した。実施例４、５Ａ、７、８、１２、１３Ａ、１４、１６Ａ、１９Ａ、２５、２６、３０〜３２、３７、４０、４９、５０、および５６は、ＭＩＣ値１．０μｇ／ｍｌ以下を示した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｚ^１およびＺ^２は、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ_１−６）アルキル；（Ｃ_１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ_１−６）アルキルまたは（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ_１−６）アルコキシ−置換（Ｃ_１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ_１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ_１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ_１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル基によりＮ−置換されていてもよいアミノ基；およびアミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択される：
ただし、Ｚ^２がＮである場合は、Ｒ^１ａはＨであり、Ｚ^１がＮである場合は、Ｒ^１ｂはＨである；
Ｒ^２は水素、または（Ｃ_１−４）アルキルであるか、あるいはＲ^６と一緒になって下記に定義するようなＹ基を形成し；
Ａは基（ｉ）：

［式中：Ｒ^３はＲ^１ａおよびＲ^１ｂと同意義であるか、またはオキソであり、ｎは１または２である］
または、Ａは基（ｉｉ）：

（式中、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり；
または、Ｗ^２およびＷ^３はＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｗ^１はＷ^３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ^４Ｒ^８、またはＮＲ^６であり；
１つのＲ^４はＲ^１ａおよびＲ^１ｂと同意義であって、残りおよびＲ^８は水素であるか、あるいは１つのＲ^４およびＲ^８は一緒になってオキソであって、残りは水素であり；
Ｒ^６は水素または（Ｃ_１−６）アルキルであるか；あるいはＲ^２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ^７は水素；ハロゲン；（Ｃ_１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ_１−６）アルキルであり；
ＹはＣＲ^４Ｒ^８ＣＨ_２；ＣＨ_２ＣＲ^４Ｒ^８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ^４Ｒ^８；ＣＲ^４Ｒ^８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ^４Ｒ^８であり；
あるいは、ＸがＣＲ^４Ｒ^８である場合、Ｒ^８およびＲ^７は一緒になって結合を意味する）
であり；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ_２から選択され；
Ｒ^５は、４個までのヘテロ原子を含有する置換されていてもよい二環式カルボサイクリックまたはヘテロサイクリック環系（Ｂ）：

（ここに、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つは芳香族であり；
Ｘ^１は、芳香環の一部である場合ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合ＣＲ^１４であり；
Ｘ^２は、芳香環または非芳香環の一部である場合Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯまたはＣＲ^１４であり、または非芳香環の一部である場合、加えて、ＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｘ^３およびＸ^５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ^１は０〜４個の原子リンカー基であり、その各々の原子は、芳香環または非芳香環の一部である場合、独立して、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯおよびＣＲ^１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｙ^２は、２〜６個の原子リンカー基であり、Ｙ^２の各々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ^１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｘ、ＣＯ、ＣＲ^１４であり、または、非芳香環の一部である場合、加えてＣＲ^１４Ｒ^１５であってもよく；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ_１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−４）アルコキシ（Ｃ_１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ_１−４）アルキルによりモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；から選択されるか；または
Ｒ^１４およびＲ^１５は、一緒になってオキソを意味し；
Ｒ^１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ_１−６）アルコキシ、（Ｃ_１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_２−４）アルケニル；（Ｃ_１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ_１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ_１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ_１−４）アルキルにより１または２置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキシド。
（ｉ）Ｚ^１およびＺ^２が両方ＣＨであるか；
（ｉｉ）Ｚ^１がＮであり、Ｚ^２がＣＨであるか；または
（ｉｉｉ）Ｚ^１がＣＨであり、Ｚ^２がＮである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１ａが水素であり、Ｒ^１ｂが水素である、上記請求項１または２いずれか一項記載の化合物。
Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であり、Ｒ^３が３位のＨまたはヒドロキシであるか、Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ^４Ｒ^８であり、Ｒ^８がＨであり、Ｒ^４がＨまたはＯＨであるか、またはＡが（ｉｉ）であり、ＸがＯであり、Ｒ^７がＨであり、Ｗ^１、Ｗ^２およびＷ^３が各々ＣＨ_２である、上記請求項１〜３いずれか一項記載の化合物。
Ａがピペリジン−４−イルまたはピロリジン−４−イルメチルである、請求項４記載の化合物。
ＵがＣＨ_２である、上記請求項１〜５いずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が、少なくとも１つがＮまたはＮＲ^１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）（ここに、Ｙ^２が２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１つがＳであり、１〜２個がＮであり、１つのＮがＸ^３に結合している）であるか、あるいは、ヘテロサイクリック環（Ｂ）が、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）を有し、非芳香環（ｂ）およびＹ^２が、少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＲ^１３がＸ^５に結合しており（ここに、Ｒ^１３は水素以外である）、ＮＨＣＯがＮを介してＸ^３に結合しているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ_２またはＮＨがＸ^３に結合している、上記請求項１〜６いずれか一項記載の化合物。
Ｒ^５が：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
から選択される、請求項１〜６いずれか一項記載の化合物。
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン-７−イルメチル）アミノ］-１-ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
１−（｛４−［（７−ブロモ−３−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−イソキノリニルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
７−［（｛１−［（４，９−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−１−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝アミノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｓ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−４−メチル−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−メチル−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサチエピノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−クロロ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；

（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
７−｛［（１−｛［（２Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−２−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（（２Ｓ）−２−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−（｛４−［（［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−４−モルホリニル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（（３Ｓ）−３−｛［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピロリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
７−｛［（１−｛［（１Ｒ）−３，８−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−１−イル］メチル｝−４−ピペリジニル）アミノ］メチル｝−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−カルボニトリル；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−［（４−｛［（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
（１Ｒ）−１−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
１−［（４−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
１−（｛４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ，９Ｈ−イミダゾ［１，２，３−ｉｊ］−１，８−ナフチリジン−４，９−ジオン；
または表１
：

の化合物の遊離塩基から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオンまたはその医薬上許容される塩。
（２Ｒ）−２−（｛４−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン塩酸塩。
哺乳動物における細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物の使用。
上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症、尿路感染症および／または結核の治療における請求項１２に記載の使用。
哺乳動物における細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における請求項１０または１１に記載の化合物の使用であって、細菌感染症がスタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロコッカス・フェカリスおよびエンテロコッカス・フェシウムから選択されるグラム陽性生物により、またはヘモフィルス・インフルエンザ、モラキセラ・カタラーリス、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・アエルギノサ、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、クレブシエラ・ニューモニエおよびステノトロホモナス・マルトフィリアから選択されるグラム陰性生物により、あるいはマイコバクテリウム・チューバキュロウセスにより惹起される、使用。
治療において用いるための請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物。
哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための請求項１〜１１いずれか一項記載の化合物。
請求項１〜９いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１０または１１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
式（ＩＩＩＡ）：

式（ＩＩＩＢ）：

または式（８）：

［式中、Ｌは−Ａ−Ｎ（Ｒ^２０）Ｒ^２’であり、Ｒ^２０は水素であり、Ｒ^２’はＲ^２またはＮ−保護基であり、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物。
（２Ｒ）−２−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ，８Ｈ−２ａ，５，８ａ−トリアザアセナフチレン−３，８−ジオン。