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KR101210395B1 - 인간 항-ｉｌ-23 항체, 조성물, 방법 및 용도 - Google Patents

인간 항-ｉｌ-23 항체, 조성물, 방법 및 용도 Download PDF

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KR101210395B1
KR101210395B1 KR1020087018522A KR20087018522A KR101210395B1 KR 101210395 B1 KR101210395 B1 KR 101210395B1 KR 1020087018522 A KR1020087018522 A KR 1020087018522A KR 20087018522 A KR20087018522 A KR 20087018522A KR 101210395 B1 KR101210395 B1 KR 101210395B1
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질 카르톤
마크 쿠닝함
예브게니야 아이. 오로브스키
로버트 라우첸베르거
레이몬드 스위트
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얀센 바이오테크 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

인간 항-IL23p19 항체, 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 코딩하는 분리된 핵산, 벡터, 숙주 세포 및 이의 제조 및 이용 방법이 진단 및/또는 치료 조성물, 방법 및 장치에서 적용된다.

Description

인간 항-ＩＬ-23 항체, 조성물, 방법 및 용도{HUMAN ANTI-IL-23 ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND USES}
본 발명은 적어도 하나의 IL-23 단백질 또는 그의 단편에 대하여 특이적인 특정 부분 또는 변이체를 포함하는 항체, 뿐 아니라 항-이디오타입 항체 및 항-IL-23p19 항체를 코딩하는 핵산, 상보적 핵산, 벡터, 숙주 세포, 및 치료적 제제, 투여 및 장치를 포함하는 그의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.
인터루킨(IL)-12는 각각 그들의 대략적 분자량을 위해 p35 및 p40으로 명명된 2개의 이황화 결합된 글리코실화 단백질 서브유닛으로 구성된 분비된 헤테로다이머 사이토카인이다. IL-12는 일차적으로 항원-제시 세포에 의하여 생산되며, T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포의 표면에 발현된 2-쇄 수용체 복합체에 결합하여 세포-매개의 면역을 유발한다. IL-12 수용체 베타-1 (IL-12Rβ1) 쇄는 IL-12의 p40 서브유닛에 결합하며, IL-12 및 그의 수용체 사이에 일차적 상호작용을 제공한다. 그러나 이차 수용체 쇄인 IL-12Rβ2의 IL-12p35 라이게이션이 수용체-함유 세포의 세포내 신호(예를 들어, STAT4 인산화) 및 활성화를 제공한다(Presky et al0, 1996). 항원 제시를 수반하는 IL-12 신호는 인터페론 감마 (IFNγ) 생산을 특징으로 하는 T 헬퍼 1(Th1) 표현형으로 T 세포 분화를 야기하는 것으로 생각된 다(Trinchieri, 2003). Th1 세포는 일부 세포내 병원체에 대한 면역을 증진시키고, 보체-고정 항체 이소타입을 생성하고, 종양 면역감시기구에 기여하는 것으로 여겨진다. 이에 따라, IL-12는 숙주 방어 면역 기작에 대하여 의미있는 성분일 것이라 생각된다.
IL-12의 p40 단백질 서브유닛이 p19로 명명된 분리 단백질 서브유닛과 관련되어, 신규 사이토카인인 IL-23을 형성할 수 있는 것이 발견되었다(Oppman et al, 2000). IL-23은 2-쇄 수용체 복합체를 통하여 신호를 전달한다. p40 서브유닛이 IL-12 및 IL-23에 공유되기 때문에, IL-12Rβ1 쇄도 IL-12 및 IL-23에 공유된다. 그러나 T 세포에 의한 IL-23 특이적 세포내 신호(예를 들어, STAT3 인산화) 및 그 다음의 IL-17 생산을 제공하는 것은 IL-23 수용체 복합체, IL-23R의 이차 성분의 IL-23p19 라이게이션이다(Parham et al, 2002; Aggarwal et al. 2003). 최근 연구로 두 사이토카인 사이의 구조적 유사성에도 불구하고, IL-23의 생물학적 작용이 IL-12의 것과 다른 것이 밝혀졌다(Langrish et al, 2005).
항체에 의한 IL-12의 중화는 건선, 다발성 경화증 (MS), 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 인슐린-의존성(1형) 당뇨병 및 포도막염의 동물 모델을 치료하는 데 효율적이기 때문에, Th1 세포 집단 및 IL-12의 비정상적 조절은 많은 면역-매개의 질환과 관련된다(Leonard et al, 1995; Hong et al, 1999; Malfait et al, 1998; Davidson et al, 1998). 그러나, 이러한 연구는 공유된 p40 서브유닛을 표적으로 하기 때문에, 생체 내에서 IL-12 및 IL-23은 둘다 중화된다. 이에 따라, IL-12나 IL-23 중 어느 것이 질환을 매개하는지, 또는 질환을 억제하기 위하여 두 사이토카인이 모두 억제될 필요가 있는지 불명확하다. 최근 연구로 IL-23p19 결핍 마우스 또는 IL-23의 특이적 항체 중화를 통하여, IL-23 억제가 항-IL-12p40 방법과 동등한 이익을 제공할 수 있는 것이 확인되었다 (Cua et al, 2003, Murphy et al, 2003, Benson et al 2004). 그러므로, 면역-매개 질환에서 IL-23의 특정 역할에 대한 증거가 증가하였다. IL-12 경로의 억제 없이, IL-23을 억제하면 중요한 숙주 방어 면역 기작에서 한정된 타격을 주는 면역-매개 질환의 효율적인 치료법을 제공할 수 있다. 이는 현재 치료 옵션에 상당한 개선을 나타낼 것이다.
발명의 요약
본 발명은 비제한적으로 인간을 포함하는 분리된 포유 동물의 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 항체인 항-IL23p19 항체(IL-23p19 항체로도 언급), 면역 글로블린, 단편, 절단 산물 및 그의 다른 특정 부분 및 변이체, 뿐 아니라 항-IL-23p19 항체 조성물, IL-23p19 항-이디오타입 항체, 코딩 또는 상보적 핵산, 벡터, 숙주 세포, 조성물, 배합물, 제제, 장치, 트랜스제닉 동물, 트랜스제닉 식물, 및 그의 제조 및 이용 방법을 제공한다.
본 발명은 일면에서, 적어도 하나의 특정 서열, 이의 도메인, 부분 또는 변이체를 포함하는 특정 항-IL-23p19 항체 또는 항-이디오타입 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 상보적이거나 혼성화하는 것을 포함하는 분리된 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 추가로, 상기 항-IL-23p19 항체 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터, 상기 핵산 및/또는 재조합 벡터를 함유하는 숙주 세포, 뿐 아니라 상기 항체 핵산, 벡터 및/또는 숙주 세포를 제조하고/거나 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체가 검출가능하고/거나 회수할 수 있는 양으로 발현되는 조건 하에서, 본원에 개시된 바와 같이 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하여, 숙주 세포에서 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 또는 IL-23p19 항-이디오타입 항체를 발현하는 적어도 하나의 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 핵산을 코딩하는 분리된 항-IL23p19 항체 및/또는 본원에 기술된 항체; 및 (b) 적합하고/거나 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 적어도 하나의 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 분야에 알려지고/거나 본원에 기술된 바와 같이, 관련 증상 전, 후, 또는 그 동안에, 및/또는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 적어도 하나의 IL-23p19 관련 증상을 조절하거나 치료하기 위하여 치료적 유효량을 투여하기 위한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 방법 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 치료 또는 예방적 유효량의 적어도 하나의 조성물, 전달 장치 및/또는 방법을 제공한다.
본 발명은 본 분야에 알려지고/거나 본원에 기술된 바와 같이, 관련 증상 전, 후, 또는 그 동안에, 및/또는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 적어도 하나의 IL-23 관련 증상을 진단하기 위한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 방법 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 진단을 위한 적어도 하나의 조성물, 전달 장치 및/또는 방법을 제공한다.
적어도 하나의 항-IL-23p19 항체, IL-23p19 항-이디오타입 항체, 핵산 분자, 화합물, 단백질 및/또는 조성물을 접촉시키거나 투여하기에 적합한, 적어도 하나의 본 발명의 분리된 포유 동물 항-IL-23p19 항체를 포함하는 의료 장치가 또한 제공된다.
포장재, 및 용액 또는 동결 건조 형태의 본 발명의 적어도 하나의 분리된 항-IL-23p19 항체를 함유하는 컨테이너를 포함하는 인간 약제학 또는 진단 용도를 위한 제품이 또한 제공된다. 제품은 임의로 전달 장치 또는 시스템의 성분으로서 컨테이너를 가질 수 있다.
본 발명은 추가로 본원에 개시된 임의의 발명을 제공한다.
도 1A는 인간 IL-23p19 항체가 hrIL-23에 특이적으로 결합하고, hrIL-12 또는 hrp40 모노머에는 그렇지 않은 것을 나타낸다. 항-IL-12/IL-23 p40 항체는 IL-23, IL-12 및 p40 모노머에 결합하는 것으로 보인다.
도 1B는 인간 IL-23p19 항체가 인간 IL-23에 결합하나, 뮤린 IL-23 또는 그의 서브유닛에 결합되지 않는 것을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 IL-23p19 항체가 고정된 플레이트에 대한 IL-23의 결합을 나타낸다.
도 3A는 항체 MOR04083 및 MOR04190가 정상 IL-23/IL-23R 결합을 차단하는 것을 나타낸다.
도 3B는 항체 MOR04083 및 MOR04190가 정상 IL-23/IL-12Rβ1 결합을 차단하지 않는 것을 나타낸다.
도 3C는 항체 MOR04083, MOR04190 및 MOR04217이 IL-12Rβ1-Fc 결합에 대한 IL-12 결합을 억제하지 않는 것을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR04083 및 MOR04190이 hrIL-23 매개의 STAT 3 인산화를 억제하는 것을 나타낸다.
도 5A는 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR04083 및 MOR04190이 재조합 hrIL-23 매개의 IL-17 생산을 억제하는 것을 나타낸다.
도 5B는 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR04083 및 MOR04190이 본래 hrIL-23 매개의 IL-17 생산을 억제하는 것을 나타낸다.
도 5C는 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR04083 및 MOR04190이 본래 사이노몰거스(cynomologous) 원숭이 IL-23 매개의 IL- 17 생산을 억제하는 것을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR04083 및 MOR04190이 hrIL-12 매개의 IFNγ 생산을 억제하지 않는 것을 나타낸다.
도 7A-C는 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR04083, MOR04190 및 MOR04217이 huIL-23에 결합하기 위하여 서로 교차-경쟁하는 것을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049 및 05053이 재조합 hrIL-23 매개의 IL-17 생산을 억제하는 것을 나타낸다.
도 9는 본 발명의 IL-23p19 항체 MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049 및 05053이 정상 IL-23/IL-23R 결합을 차단하는 것을 나타낸다.
도 10은 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 항-IL-23p19 뮤린 모노클론 항체, mAb23A와 유사하게, hrIL-23에 특이적으로 결합하나, hrIL-12 또는 hrp40 모노머에는 결합하지 않는 것을 나타낸다. 항-IL-12/IL-23p40 항체 mAb 12A는 IL-23, IL-12 및 p40 모노머에 결합하는 것으로 보인다.
도 11A는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 정상적 IL-23/IL-23R 결합을 차단하는 것을 나타낸다.
도 11B는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 정상적 IL-23/IL-12Rβ1 결합을 차단하지 않는 것을 나타낸다.
도 11C는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 IL-12Rβ1-Fc 결합에 대한 IL-12 결합을 억제하지 않는 것을 나타낸다.
도 12는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 NK92MI 세포로부터 IL-12 유도된 INFγ 생산을 억제하지 않는 것을 나타낸다.
도 13은 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 재조합 hrIL-23 매개의 IL-17 생산을 억제하는 것을 나타낸다.
도 14는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 본래 hrIL-23 매개의 IL-17 생산을 억제하는 것을 나타낸다.
도 15는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS가 본래 사이노몰거스 원숭이 IL-23 매개의 IL-17 생산을 억제하는 것을 나타낸다.
도 16A는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS와 mAb23A가 고정된 mAb23A에 대한 IL-23의 결합과 경쟁하는 것을 나타낸다.
도 16B는 더 적은 범위로, 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS와 mAb23A가 고정된 5040Q/ EV mAb에 대한 IL-23의 결합과 경쟁하는 것을 나타낸다.
도 16C는 본 발명의 IL-23p19 항체 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS와 mAb23A가 고정된 3759EQ/QS mAb에 대한 IL-23의 결합과 경쟁하는 것을 나타낸다.
본 발명은 제한 없이 포유 동물(예를 들어, 인간 항체)을 포함하는 분리, 재조합 및/또는 합성 항-IL-23p19 항체 및 이의 IL-23p19 항-이디오타입 항체, 뿐 아니라 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 또는 항-이디오타입 항체를 코딩하는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물 및 코딩 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 핵산, 항체 및 항-이디오타입 항체의 제조 및 이용 방법과, 진단 및 치료 조성물, 방법 및 장치를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같은, "항-IL-23p19 항체", "IL-23p19 항체", "항-IL-23p19 항체 부분" 또는 "항-IL-23p19 항체 단편" 및/또는 "항-IL-23p19 항체 변이체" 등은 비제한적으로 중쇄 또는 경쇄의 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR), 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크(framework) 영역, 또는 이의 임의의 부분, 또는 IL-23 수용체의 적어도 한 부분, 또는 결합 단백질과 같은 면역 글로블린 분자의 적어도 한 부분을 포함하는 분자를 함유하는, 본 발명의 항체로 통합될 수 있는 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함한다. 더욱이, 그러한 항체는 비제한적으로 임의로 상기 항체가 시험관내, 동소(in situ) 및/또는 생체내에서 적어도 하나의 IL-23 수용체 활성 또는 결합, 또는 IL-23 활성 또는 결합을 조절, 감소, 증가, 길항, 작용, 이동, 증강, 차단, 억제, 폐기 및/또는 방해하는 것과 같이 특정 리간드에 영향을 미친다. 비-제한적 예로써, 본 발명의 적절한 항-IL-23p19 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적어도 하나의 IL-23 분자 또는 특정 부분, 변이체 또는 이의 도메인에 결합할 수 있다. 적절한 항-IL-23p19 항체, 특정 부분 또는 변이체는 또한 임의로 RNA, DNA 또는 단백질 합성, IL-23 방출, IL-23 수용체 신호, 막 IL-23 절단, IL-23 활성, IL-23 제조 및/또는 합성과 같으나, 이에 한정되지 않은 적어도 하나의 IL-23p19 활성 또는 작용에 영향을 줄 수 있다.
용어 "항체"는 또한 항체, 이의 분해 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하고자 하며, 제한 없이 항체 모방체를 포함하거나, 제한 없이 단쇄 항체, 단일 도메인 항체 및 그의 단편을 포함하는, 항체, 또는 그의 특정 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함한다. 기능성 단편은 인간 IL-23p19에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 항체 단편은 IL-23p19 또는 그의 부분에 결합할 수 있고, 제한하는 것은 아니지만, Fab (예를 들어, 파파인 분해에 의해), Fab' (예를 들어, 펩신 분해 및 부분적인 환원에 의해) 및 F(ab')2 (예를 들어, 펩신 분해에 의해), facb (예를 들어, 플라스민 분해에 의해), pFc' (예를 들어, 펩신 또는 플라스민 분해에 의해), Fd (예를 들어, 펩신 분해, 부분적인 환원 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv(예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편을 포함하고 이는 본 발명에 포함된다(예를 들어 Colligan, Immunology, supra 참조).
상기 단편은 본 분야에 공지되었고/거나 본 명세서에 기술된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기술에 의해 생산될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 자연 정지 부위의 업스트림에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절단(truncated) 형태로 생산될 수 있다. 예를 들면, F (ab')2 중쇄 부분을 코딩하는 조합 유전자는 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 코딩하는 DNA 서열을 포함하도록 조작될 수 있다. 항체의 다양한 부분은 통상의 기술에 의해 화학적으로 서로 결합하거나 유전공학 기술을 사용하여 인접 단백질로서 생산될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식 세포 계열 면역 글로불린 서열로부터 유도되거나 근접하게 매칭되는 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 사용된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식 세포 계열 면역 글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들면, 시험관 내에서의 랜덤 또는 부위 특이적 돌연변이 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이). 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "인간 항체"는 실질적으로 단백질의 모든 부분 (예를 들면, CDR, 프레임워크, CL, CH 도메인 (예를 들면, CH1, CH2, CH3), 힌지, (VL, VH))이 실질적으로 인간 생식 세포 계열 항체와 유사한 항체를 말한다. 인간 항체는 이들의 아미노산 서열 유사성에 기초하여 그룹으로 분류되어 있다 (참조: 예를 들면, http://people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/). 따라서, 서열 유사성 검색을 이용하여, 유사한 선형 서열을 갖는 항체가 "인간화 항체"를 생성하는 주형으로서 선택될 수 있다.
"인간화" (리쉐이핑(reshaping) 또는 CDR 그라프팅이라고도 칭함)는 현재 이종 소스 (통상 설치류)로부터의 모노클론 항체 (mAb)의 면역원성을 저하시키고, 작용자 기능을 향상시키기 위한 기지의 기술이다 (ADCC, 보체 활성화, Clq 결합). 조작된 mAb는 분자 생물학 기법을 이용하여 조작되나, 설치류 상보성 결정 영역 (CDRs)의 인간 프레임워크로의 단순한 CDR 그라프팅으로 인해, 종종 원래의 mAb의 결합 친화성 및/또는 특이성의 손실을 가져온다. 항체를 인간화하기 위해, 인간화 항체의 디자인은 CDR의 잔기의 보존적 아미노산 치환, 및 설치류 mAb의 잔기의 인간 프레임워크 영역으로의 복귀 치환 (복귀 돌연변이) 등의 변이를 포함한다. 위치는 구조 분석의 서열 비교 또는 가변 영역의 3차원 구조의 상동성 모델의 분석에 의해 식별되거나 확인될 수 있다. 최근에는 친화성 성숙 과정이 선택된 위치에서의 아미노산을 다양화하도록 파아지 라이브러리를 사용한다. 유사하게는, 설치류 CDRs를 접목시키는 가장 적절한 인간 프레임워크를 선택하기 위해 다수의 접근법이 사용되어 왔다. 항체 구조에 대한 공지의 파라미터의 데이터세트가 증가함에 따라, 이들 기법이 정교화되고 개량된다. 단일 항체의 일치 또는 생식 세포 계열 서열, 또는 다수의 상이한 인간 mAbs의 각각의 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 내의 프레임워크 서열의 단편이 사용될 수 있다. 인간화를 위한 또 하나의 접근법은 설치류 서열의 표면 잔기만을, 인간 mAb에 발견되는 가장 통상적인 잔기로 변형하는 것으로, "리서페이싱 (resurfacing)" 또는 "버니어링 (veneering)"으로 명명되어 왔다. 공지의 인간 Ig 서열이 예를 들면, 각각 본 명세서에 전체로서 참고로 포함되는 www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.kabatdatabase.com/top.html; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.appliedbiosystems.com; www.biodesign.com; antibody.bath.ac.uk; http://www.unizh.ch/~antibody/; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcgO7s; Kabat et al., Sequences of Protein of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983)에 개시되어 있다. 종종, 인간 또는 인간화 항체가 인간에서 실질적으로 비-면역원성이다.
유사하게, 영장류(원숭이, 비비, 침팬지 등), 설치류(마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피그, 햄스터 등) 및 다른 포유 동물을 디자인하는 항체는 그러한 종, 하위속, 속, 하위-그룹 및 그룹 특이적 항체를 디자인한다. 또한, 키메라 항체는 상기한 것의 임의의 배합물을 포함할 수 있다. 그러한 변경 또는 변형은 임의로 및 바람직하게 비-변형된 항체와 비교하여, 인간 또는 다른 종 내에서 면역원성을 억제 또는 감소시킨다. 그러므로, 인간 항체는 키메라 또는 인간화 항체와 구분된다.
인간 항체는 기능적으로 재배열된 인간 면역 글로블린(예를 들면, 중쇄 및/또는 경쇄) 유전자를 발현할 수 있는 비-인간 동물 또는 원핵 또는 진핵 세포에 의해 생산될 수 있다. 또한, 인간 항체가 단쇄 또는 단일 도메인 항체일 때, 본래 인간 항체 내에서 발견되지 않는 링커 펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들면, Fv는 링커 펩티드, 이를 테면, 2 내지 약 8개 글리신 또는 다른 아미노산 잔기를 포함할 수 있고, 이는 중쇄의 가변 영역 및 경쇄의 가변 영역에 연결된다. 그러한 링커 펩티드는 인간 기원인 것으로 생각된다.
양특이적, 이형특이적, 이형컨쥬게이트 또는 유사 항체는 적어도 두 개의 다른 항원에 대해 결합 특이성을 갖는, 바람직하게는 인간 또는 인간화된 단일클론 항체로 사용될 수 있다. 이러한 경우, 결합 특이성 중 하나는 적어도 하나의 IL-23p19 단백질을 위한 것이고, 다른 하나는 임의의 다른 항원을 위한 것이다. 양특이적 항체 생산 방법은 본 분야에 공지되어 있다. 전통적으로, 양특이적 항체의 재조합적인 제조는 두 중쇄가 서로 다른 특이성을 갖는 두 개의 면역 글로블린 중쇄-경쇄 쌍의 공동-발현에 기초한다(Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)). 면역글로블린 중쇄 및 경쇄의 무작위 배열로 인해, 이들 하이브리도마(쿼드로마)는 10 개의 서로 다른 항체 분자의 잠재적 혼합물을 생성하고, 그 중 단지 하나만이 올바른 양특이적 구조를 갖는다. 올바른 분자의 정제는 보통 친화성 크로마토그래피 단계에 의해 수행된다. 유사한 절차가 예를 들면 WO 93/08829, 미국 특허 제6210668호, 제6193967호, 제6132992호, 제6106833호, 제6060285호, 제6037453호, 제6010902호, 제5989530호, 제5959084호, 제5959083호, 제5932448호, 제5833985호, 제5821333호, 제5807706호, 제5643759호, 제5601819호, 제5582996호, 제5496549호, 제4676980호, 제WO 91/00360호, 제WO 92/00373호, 제EP 03089호, Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991), Suresh et al., Enzymology 121: 210 (1986)에서의 방법에 개시되어 있고, 이들은 모두 참고문헌으로서 본 명세서에 포함되었다.
본 발명의 방법 및 조성물에서 유용한 항-IL-23p19 항체는 임의로 및 바람직하게 저독성을 갖는 IL-23p19에 대한 높은 친화성 결합을 특징으로 할 수 있다. 특히, 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크와 같은 각 성분이 각각 및/또는 함께, 임의로 및 바람직하게 낮은 면역원성을 갖는 본 발명의 항체, 특정 단편 또는 변이체는 본 발명에서 유용하다. 본 발명에서 사용가능한 항체는 임의로 징후의 상당한 감소와 적거나 및/또는 허용가능한 독성으로 연장된 기간 동안 환자를 치료하는 능력을 특징으로 할 수 있다. 적거나 허용가능한 면역원성 및/또는 높은 친화성, 뿐 아니라 다른 적절한 특성은 달성하고자 하는 치료적 결과에 기여할 수 있다. '낮은 면역원성'은 치료 기간 동안 추천된 코스의 치료를 위해 추천된 투여량으로 치료된 환자 중 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만의 발생과 같이, 항-IL-23p19 항체로 처리된 환자에서 항-IL-23p19 항체에 대한 항체의 적정가능한 레벨의 범위로서 본원에서 정의된다.
본 발명의 분리된 핵산은 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 또는 그의 특정 변이체의 제조에 사용될 수 있고, 이는 적어도 하나의 면역 장애 또는 질환, 심혈관 장애 또는 질환, 감염, 악성종양 및/또는 신경 장애 또는 질환 또는 다른 공지된, 또는 특정의 IL-23 관련 증상으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 IL-23 증상을 진단, 모니터, 조절, 치료, 경감, 발생 방지 도움, 또는 징후의 감소를 위하여, 세포, 조직, 기관 또는 동물(포유 동물 및 인간 포함) 내에서 측정하거나 작용하는데 사용될 수 있다.
그러한 방법은 그러한 징후, 작용 또는 기작의 조절, 치료, 경감, 예방, 또는 감소를 필요로 하는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 유효량은 본원에 기술된 바와 같이 또는 관련 분야에서 공지된 바와 같이 공지의 방법을 이용하여 결정하고 수행하는 바, 1회량(예를 들면 볼루스), 여러번 또는 연속 투여 당 약 0.001 내지 500 mg/kg, 또는 1회량, 여러번 또는 연속 투여로 0.01-5000 ㎍/㎖ 혈청 농도를 이루기 위한 양, 또는 임의의 유효한 범위 또는 값을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체- 생산 및 생성
본 발명의 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체는 본 분야에 공지된 세포주, 혼합된 세포주, 무한증식 세포 또는 무한증식 세포의 클론 집단에 의해 임의로 생산될 수 있다. 예를 들면, 각각의 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된 Ausubel, et al., ed., Current Protocols in MolecularBiology, John Wiley amp; Sons, Inc., NY, NY(1987-2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, NY (1989); Harlow 및 Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, NY (1989); Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001); Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY, NY, (1997-2001)를 참조한다.
인간 IL-23p19 단백질 또는 그의 단편에 특이적인 항체는 분리된 IL-23p19 단백질 및/또는 그의 부분(합성 펩티드와 같은 합성 분자 포함)과 같은 적절한 항원을 이용하여 재조합 인간 항체 라이브러리로부터 수득될 수 있다. 비제한적으로, 포유 동물 항체를 포함하는 다른 특정 또는 일반적 항체가 유사하게 생성될 수 있다. 항원의 제조, 및 인간 라이브러리로부터 항체의 분리는 임의의 적절한 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
한 연구에서, 재조합 항체는 항체 라이브러리를 이용하는 파지 디스플레이에 의해 수득된다 (Hoogenboom HR. Overview of antibody phage-display technology and its applications. Methods in Molecular Biology. 178:1-37, 2002). 바람직한 연구에서, 재조합 인간 Fab는 MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002)에 의해 개발된 HuCal Gold™ 라이브러리로부터 분리되고, 그 이후 CDR 카세트 다양화에 의하여 그 활성이 개선된다 (Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001).
파지 디스플레이 라이브러리로부터 회수되는 재조합 인간 항체는 조작되어 일치하거나 특이적 인간 항체 서열에 상응하는 특정 아미노산으로 특정 잔기가 치환될 수 있다. 이러한 서열은 공지의 인간 생식 계열 또는 재배열된 항체의 데이터베이스와의 비교로 확인된다.
알려진 인간 Ig 서열은 예를 들면 다음에 개시되어 있다:
Figure 112008054112577-pct00001
각각은 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된다.
이러한 치환된 아미노산은 면역원성을 감소시키거나, 또는 결합, 친화성, 온-속도, 오프-속도, 결합성, 특이성, 반감기, 또는 임의의 다른 적절한 특성을 감소, 증가 또는 변형시키는데 사용될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적으로, 대부분 실질적으로 항원 결합에 영향을 미치는 데 관여한다.
임의로, 인간 항체는 임의로 항원에 대해 높은 친화성 및 다른 유리한 생물학적 특성으로 조작될 수 있다. 이 목적을 이루기 위해, 인간 항체는 부모, 조작된 및 인간화된 서열의 3차원 모델을 이용한 다양한 개념적 조작 생성물 및 부모 서열의 분석 방법에 의해 임의로 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델이 일반적으로 이용가능하며, 본 분야의 숙련자에게 익숙한 것이다. 선택된 후보 면역 글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 디스플레이하고 나타내는 컴퓨터 프로그램이 유효하다. 이러한 디스플레이 검사는 후보 면역 글로불린 서열의 기능에서 잔기의 예상 역할 분석, 즉, 항원에 결합하는 후보 면역 글로블린의 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 허용한다. 이런 식으로, 잔기는 부모 및 참조 인간 서열로부터 선택 및 조합되어 표적 항원(들)에 대한 친화성과 같은 소기의 항체 특성이 얻어진다. 택일적으로, 또는 상기 방법 외에, 조작은 경험적으로 CDR 카세트 다양화 및 원하는 활성에 대한 선택, 이를 테면 MorphoSys HuCAL system(knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001)에 개시된 것에 의하여 성취될 수 있다.
또한, 본 발명의 인간 IL-23p19 항체는 인간 생식 계열 경쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 경쇄 생식 계열 서열은 A1, A1O, A11, A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1, L1O, L11, L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, 01, O11, 012, 014, 018, 02, 04, 및 08을 포함하나, 이에 한정되지 않는 인간 VK 서열로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 이러한 경쇄 인간 생식 계열 프레임워크는 V1-11, V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1, V2-11, V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2-19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1, V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1, V5-2, V5-4, 및 V5-6으로부터 선택된다. 다른 생식계열 서열의 설명을 위하여 PCT WO 2005/005604를 참고한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 IL-23 항체는 인간 생식 계열 중쇄 프레임워크를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 중쇄 인간 생식 계열 프레임워크는 VH1-18, VH1-2, VH1-24, VH1-3, VH1-45, VH1-46, VH1-58, VH1-69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-11, VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21, VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31, VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61, VH5-51, VH6-1 및 VH7-81로부터 선택된다. 다른 생식계열 서열의 설명을 위하여 PCT WO 2005/005604를 참고한다.
특정 구체예에서, 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역은 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역의 적어도 하나의 부분(예를 들어, FR2 및 FR3와 같은 2 또는 3 하부 영역 포함)을 포함한다. 특정 구체예에서, 적어도 FRLl, FRL2, FRL3, 또는 FRL4는 충분하게 인간이다. 다른 구체예에서, 적어도 FRHl, FRH2, FRH3, 또는 FRH4는 충분하게 인간이다. 몇몇 구체예에서, 적어도 FRLl, FRL2, FRL3, 또는 FRL4는 생식 계열 서열(예를 들어, 인간 생식 계열)이거나, 특정 프레임워크를 위한 인간 일치 서열(상기 기재된 알려진 인간 Ig 서열의 원에서 즉시 이용가능하다)을 포함한다. 다른 구체예에서, 적어도 FRHl, FRH2, FRH3, 또는 FRH4는 생식 계열 서열(예를 들어, 인간 생식 계열)이거나, 특정 프레임워크를 위한 인간 일치 서열을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 프레임워크 영역은 인간 프레임워크 영역이다.
본 발명의 항체의 조작은 비제한적으로 하기에 기재된 바와 같은 임의의 공지 방법을 이용하여 수행될 수 있다: Winter (Jones et al., Nature 321: 522 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science 239: 1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 89: 4285 (1992); Presta et al.,J. Immunol. 151 : 2623 (1993), US 특허 번호 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101, 5585089, 5225539; 4816567, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; W090/14443, W090/14424, W090/14430, EP 229246. 각각은 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된다.
특정 구체예에서, 항체는 변형된(예를 들어, 돌연변이된) Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 구체예에서, Fc 영역은 항체의 작용자 기능을 감소시키거나 증가시키기 위하여 변형된다. 몇몇 구체예에서, Fc 영역은 IgM, IgA, IgG, IgE, 또는 다른 이소타입으로부터 선택된 이소타입이다.
선택적으로, 또는 부가적으로, IL-23p19 결합 분자의 Fc 영역의 상보성 의존 세포독성(CDC) 기능 및/또는 C1q 결합을 변형시키는 하나 이상의 다른 아미노산 변형과 아미노산 변형을 연결하는 것이 유용할 수 있다. 특히 바람직한 결합 폴리펩티드는 C1q에 결합하는 것일 수 있고, 상보성 의존 세포독성을 나타내는 것일 수 있다. 이미 존재하는 C1q 결합 활성을 갖고, 임의로 CDC를 매개하는 능력을 더 갖는 폴리펩티드는 변형되어, 이 활성들의 하나 또는 둘 다가 증진될 수 있다. C1q를 변형시키고/거나 그것의 상보성 의존 세포독성 기능을 변경시키는 아미노산 변형은 예를 들어, 참조문헌으로 본 발명에 삽입된 WO042072에 개시된다.
상기에서 개시된 바와 같이, 누구든 예를 들어, C1q 결합 및/또는 FCγR 결합을 변형시키고, 더욱이, CDC 활성 및/또는 ADCC 활성을 바꿈으로써, 변형된 작용자 기능을 갖는 본 발명의 IL-23p19 항체의 Fc 영역을 디자인할 수 있다. "작용자 기능"은 생물학적 활성(예를 들어, 대상에서)을 활성화시키거나 감소시키는 데 관여한다. 작용자 기능의 예는 다음을 함유하나, 이에 한정된 것은 아니다: C1q 결합; 상보성 의존 세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존 세포-매개 세포독성(ADCC); 포식 작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절, 등. 그러한 작용자 기능은 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)에 연결되는 Fc 영역을 필요로 할 수 있으며, 다양한 분석(예를 들어, Fc 결합 분석, ADCC 분석, CDC 분석, 등)을 이용하여 측정할 수 있다.
예를 들어, 누구든 개선된 C1q 결합과 개선된 FCγRⅢ 결합(예를 들어, 개선된 ADCC 활성 및 개선된 CDC 활성을 갖는)을 갖는 IL-23p19 항체의 변이체 Fc 영역을 생성시킬 수 있다. 선택적으로, 작용자 기능을 줄이거나, 제거하길 원한다면, 변이체 Fc 영역이 감소된 CDC 활성 및/또는 감소된 ADCC 활성을 갖도록 조작될 수 있다. 다른 구체예에서, 이러한 활성의 오직 하나가 증가되고, 임의로, 또한 다른 활성이 감소될 수 있다(예를 들어, 개선된 ADCC 활성을 가지나, 감소된 CDC 활성을 갖는 Fc 영역 변이체의 생성을 위하여, 및 그 반대로).
Fc 돌연변이는 또한, 신생아 Fc 수용체(FcRn)와 그들의 상호작용을 변형시키고, 그들의 약동학적 특성을 개선시키도록 도입되고 조작될 수 있다. FcRn에 개선된 결합을 갖는 인간 Fc 변이체의 수집은 (Shields et al.,(2001))에 개시되어 있다. FcγRI, FcγRII, FcγRIII, 및 FcRn에 대한 인간 IgG1에서의 결합 부위의 고해상도 맵핑 및 FcγR에 대한 결합이 개선된 IgG1 변이체의 설계는 문헌에 개시되어 있다(J. Biol. Chem. 276:6591-6604).
아미노산 치환의 또다른 타입은 IL-23p19 항체의 Fc 영역의 글리코실화 패턴을 변형시킨다. Fc 영역의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나, O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 곁사슬에 탄수화물 부분의 부착을 언급한다. O-연결 글리코실화는 5-히드록시프롤린 또는 5-히드록시세린이 또한 이용될지라도, 히드록시아미노산, 대부분 일반적으로 세린 또는 트레오닌에 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토오스, 또는 자일로스 중 하나의 부착을 언급한다. 아스파라긴 곁사슬 펩티드 서열에 탄수화물 부분의 효소적 부착을 위한 인지 서열은 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌이며, 여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. 이에 따라, 폴리펩티드에서 이러한 펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다.
글리코실화 패턴은 예를 들어, 폴리펩티드에서 발견되는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)을 제거하고/거나, 폴리펩티드에서 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위(들)를 부가함으로써, 변형시킬 수 있다. IL-23p19 항체의 Fc 영역에 글리코실화 부위의 부가는 통상적으로 아미노산 서열을 변형시켜 하나 이상의 상기 기술된 트리펩티드 서열을 함유하도록 함으로써 성취된다(N-연결된 글리코실화 부위를 위하여). 예시적인 글리코실화 변이체는 중쇄의 Asn 297 잔기의 아미노산 치환을 갖는다. 변형은 또한, 본래 폴리펩티드의 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 치환에 의하여 만들 수 있다(O-연결된 글리코실화 부위를 위하여). 덧붙여, Asn 297의 Ala으로의 치환은 글리코실화 부위 중 하나를 제거시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 IL-23p19 항체는 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 Ⅲ(GnT Ⅲ)를 발현하는 세포에서 발현되어, GnT Ⅲ가 GlcNAc를 IL-23p19 항체에 부가한다. 그러한 방식으로 항체를 제조하는 방법은 WO/9954342, WO/03011878, 특허 공개 20030003097A1, 및 Umana et al., Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999에 제공된다.
유사 단백질 또는 단편에 대한 특이적 결합을 위한 항체의 스크리닝은 펩티드 디스플레이 라이브러리를 사용하여 편리하게 달성될 수 있다. 이 방법은 소기의 기능 또는 구조를 갖는 각 구성원에 대하여 펩티드의 큰 집단의 스크리닝을 수반한다. 펩티드 디스플레이 라이브러리의 항체 스크리닝은 본 분야에 널리 공지되어 있다. 디스플레이된 펩티드 서열은 3 내지 5000 또는 그 이상의 아미노산 길이, 종종 5-100 아미노산 길이, 종종 약 8 내지 25 아미노산 길이일 수 있다. 펩티드 라이브러리 생성을 위한 직접적 화학 합성 방법 외에, 몇몇 재조합 DNA 방법이 기술되어 있다. 한 형태는 박테리오파지 또는 세포 표면 상에 펩티드 서열의 디스플레이를 수반한다. 각 박테리오파지 또는 세포는 특정 디스프레이된 펩티드 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 함유한다. 그러한 방법은 PCT 특허 공개 번호 91/17271, 91/18980, 91/19818, 및 93/08278에 개시되어 있다.
펩티드의 라이브러리를 생성시키기 위한 다른 시스템은 시험관내 화학적 합성 및 재조합 방법에서 두 특성을 갖는다. PCT 특허 공개 번호 92/05258, 92/14843, 및 96/19256 참조. 또한, U.S. 특허 번호 5,658,754; 및 5,643,768 참조. 펩티드 디스플레이 라이브러리, 벡터 및 스크리닝 키트는 Invitrogen (Carlsbad, CA), 및 Cambridge Antibody Technologies (Cambridgeshire, UK)와 같은 공급자로부터, 상업적으로 입수가능하다. 예를 들면, 전체가 참고문헌으로서 본원에 포함된 미국 특허 제4704692호, 제4939666호, 제4946778호, 제5260203호, 제5455030호, 제5518889호, 제5534621호, 제5656730호, 제5763733호, 제5767260호, 제5856456호, assigned to Enzon; 제5223409호, 제5403484호, 제5571698호, 제5837500호, assigned to Dyax, 제5427908호, 제5580717호, assigned to Affymax; 제5885793호, assigned to Cambridge Antibody Technologies; 제5750373호, assigned to genentech, 제5618920호, 제5595898호, 제5576195호, 제5698435호, 제5693493호, 제5698417호, assigned to Xoma, Colligan, supra; Ausubel, supra; 또는 Sambrook, supra 참조.
본 발명의 항체는 그들의 젖에서 항체를 생성하는 염소, 소, 말, 양, 토끼 등 같은 트랜스제닉(transgenic) 포유 동물 또는 동물을 제공하도록 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 코딩하는 핵산을 사용하여 제조할 수 있다. 그러한 동물은 공지된 방법을 사용하여 제공될 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, 각각의 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조 바람.
본 발명의 항체는 그러한 항체를 생산하는 트랜스제닉 식물 및 배양된 식물 세포 (예를 들면, 비제한적으로 담배 및 옥수수), 식물 부분 또는 배양된 세포 내의 특정 부분 또는 변이체를 제공하도록 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 코딩하는 핵산을 임의로 이용하여 제조될 수 있다. 비제한적 예로서, 재조합 단백질을 발현하는 트랜스제닉 담배잎은 예를 들면 유도가능한 프로모터를 이용하여 대량의 재조합 단백질을 제공하기 위하여 성공적으로 사용되었다. 예를 들면, Cramer et al., Curr. Top. Microbol. Immunol. 240: 95-118 (1999) 및 거기에 언급된 참고문헌들 참조. 또한, 트랜스제닉 옥수수는 상업적 생산 수준에서, 다른 재조합 시스템으로부터 생산되거나, 천연 소스로부터 정제된 것과 동등한 생물학적 활성을 갖는 포유 동물 단백질을 발현하는데 사용되었다. 예를 들면, Hood et al., Adv. Exp. Med. Biol. 464: 127-147 (1999) 및 거기에 언급된 참고문헌들 참조. 항체는 단일쇄 항체(scFv's)와 같은 항체 단편을 포함하는, 담배 씨 및 감자 줄기를 포함하는 트랜스제닉 식물 씨로부터 대량으로 생산된다. 예를 들면, Conrad et al., Plant Mol. Biol. 38: 101-109 (1998) 및 이들에서 언급된 참고문헌 참조한다. 그러므로, 본 발명의 항체는 공지된 방법에 따라 트랜스제닉 식물을 이용하여 제조될 수도 있다. 또한, 예를 들면, Fischer et al.,Biotechnol. Appl. Biochem. 30: 99-108 (Oct., 1999), Ma et al., Trends Biotechnol. 13: 522-7 (1995); Ma et al., Plant Physiol. 109: 341-6 (1995); Whitelam et al., Biochem. Soc. Trans. 22: 940-944 (1994); 및 이들에서 언급된 참고문헌을 참고한다.
본 발명의 항체는 넓은 범위의 친화성(KD)으로 인간 IL-23p19에 결합할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 적어도 하나의 mAb는 높은 친화성로 인간 IL-23p19에 임의로 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 다른 mAb는 비제한적으로 본 분야에 숙련자에게 시행되는 바와 같은 키넥사(Kinexa) 법 또는 표면 플라즈몬 공명에 의하여 결정되는 경우, 0.1-9.9 (또는 그 중 임의의 범위 또는 값) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 10-14, 10-15 또는 그 중 임의의 범위 또는 값과 같이 약 10-7M 이하의 KD로 인간 IL-23p19에 결합할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 항체는 약 4 내지 약 4400pM으로 인간 IL-23p19에 결합한다.
항원에 대한 항체의 친화성 또는 결합도는 적절한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있다(예를 들면, Berzofsky, et al.,"antibody-antigen Interactions," In Furadamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, NY(1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, NY (1992); 및 여기에 기술된 방법 참조). 특정 항원-항체 상호작용의 측정된 친화성는 다른 조건(예를 들면, 염 농도, pH)에서 측정될 경우 다양할 수 있다. 그러므로 친화성 및 기타 항원-결합 파라미터 (예를 들면, KD, Kon, Koff)는 바람직하게는 항원 및 항체의 표준화된 용액과 본 명세서에 기술된 완충액과 같은 표준화된 완충액으로 측정된다.
경쟁적 분석은 어떤 단백질, 항체 및 다른 길항제가 본 발명의 항체와 IL-23p19에 결합하기 위하여 경쟁하는지, 그리고/또는 에피토프 영역을 공유하는지 결정하기 위하여 본 발명의 항체로 수행될 수 있다. 본 분야의 숙련자에게 공지인 이러한 분석은 단백질, 예를 들어 p19 상의 제한된 수의 결합 부위를 위한 길항제 또는 리간드 사이의 경쟁을 평가한다. 단백질 및/또는 항체는 경쟁 전 또는 후에 무한 증식화되거나 불용화되며, p19 서브 유닛에 결합하는 샘플을 결합하지 않은 샘플로부터 예를 들어, 가만히 따르거나(단백질/항체가 전불용화된 경우), 원심분리(단백질/항체가 경쟁 반응 후 침전된 경우)하여 분리하였다. 또는, 단백질에 항체의 결합 또는 결합의 결여에 의하여 기능이 변형되는지 여부, 예를 들어, 항체 분자가 예를 들어, 표지의 효소적 활성을 억제하거나 강력하게 하는지 여부에 의하여 경쟁 결합을 결정할 수 있다. 본 분야에 공지된 바와 같은 ELISA 및 다른 기능적 분석이 이용될 수 있다.
본 발명의 항-IL-23p19 항체의 특정 구체예는 하기 서열 표에 나타낸 서열을 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 항-IL-23p19 항체는 서열 번호 46-51의 경쇄 CDR1 서열 중 하나; 서열 번호 52-57의 경쇄 CDR2 서열 중 하나; 서열 번호 58-79의 경쇄 CDR3 중 하나; 서열 번호 1-6의 중쇄 CDR1 서열 중 하나; 서열 번호 7-39 및 146의 중쇄 CDR2 서열 중 하나; 및/또는 서열 번호 40-45의 중쇄 CDR3 서열 중 하나를 가진다.
핵산 분자
본원에 제공된 정보를 이용하여, 예를 들어, 본 발명의 항체(예를 들어, 서열 번호 136-138 및 142-144)의 경쇄 가변 영역 중 적어도 하나 및 본 발명의 항체(서열 번호 133-135 및 139-141)의 중쇄 가변 영역 중 적어도 하나의 인접 아미노산의 적어도 70-100%를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 그의 특정 단편, 변이체 또는 이의 공통 서열 또는 이러한 서열 중 적어도 하나를 포함하는 저장된 벡터, 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 코딩하는 본 발명의 핵산 분자가 본 분야에 공지된 바와 같이 또는 본원에 개시된 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
본 발명의 핵산 분자는 mRNA, hnRNA, tRNA 또는 임의의 다른 형태의 RNA 형태 또는 cDNA 및 클로닝에 의해 얻어지거나 또는 합성에 의해 생성된 게놈 DNA 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는 DNA의 형태일 수 있다. DNA는 삼중-나선, 이중-나선 또는 단일-나선, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. DNA 또는 RNA의 적어도 한 가닥의 임의의 부분은 센스 가닥으로 공지된 코딩 가닥이거나, 안티-센스 가닥으로 언급된 비-코팅 가닥일 수도 있다.
본 발명의 분리된 핵산 분자는 하나 이상의 인트론을 임의로 갖고, 예를 들면, 적어도 하나의 중쇄(서열 번호 1-6, 7-39, 또는 40-45) 또는 경쇄 (예를 들면, 서열 번호 46-51, 52-57, 또는 58-79)의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3와 같은 적어도 하나의 CDR의 적어도 하나의 특정 부분; 항-IL-23p19 항체 또는 가변 영역(예를 들면, 서열 번호 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 및 128-132의 경쇄 가변 영역 및 서열 번호 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 및 147의 중쇄 가변 영역)에 대한 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자; 및 상기에서 기술된 것과 실질적으로 다른 뉴클레오티드 서열을 포함하지만 유전 코드의 퇴보로 인해 본원에 기술된 바와 같이 및/또는 공지 기술과 같이 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 여전히 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자이나 이에 한정되지 않는 개방 리딩 프레임(ORF)을 포함하는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 물론, 유전 코드는 본 분야에 널리 공지되어 있다. 그러므로, 당업자가 본 발명의 특정 항-IL-23p19 항체를 코드하는 퇴보된 핵산 변이체를 생성하는 것은 루틴한 일이다. 예를 들어, Ausubel, et al., supra, 참조 및 그러한 핵산 변이체는 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 제시된 바와 같이, 본 발명의 핵산 분자는 항-IL-23p19 항체를 코딩하는 핵산을 포함하고, 비제한적으로, 스스로 항체 단편의 아미노산 서열을 코딩하는 것; 전체 항체 또는 부분에 대한 코딩 서열; 전사, 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호(예를 들면, mRNA의 리보솜 결합 및 안정화)를 포함하는 mRNA 처리, 전사에서 중요한 역할을 수행하는 전사된, 비-번역 서열과 같은, 비-코딩 5' 및 3' 서열을 함유하나 이에 한정되지 않는 부가적, 비-코딩 서열과 함께 적어도 하나의 인트론과 같은 상기 언급한 부가적 코딩 서열과 함께 또는 없이, 항체, 단편 또는 부분을 위한 코딩 서열과 더불어 적어도 하나의 신호 리더 또는 융합 펩티드의 코딩 서열과 같은 부가적 서열; 부가적인 기능성을 제공하는 것과 같은 부가적 아미노산을 코딩하는 부가적 코딩 서열을 함유할 수 있다. 그러므로, 항체를 코딩하는 서열은 항체 단편 또는 부분을 포함하는 융합된 항체의 정제를 촉진하는 펩티드를 코딩하는 서열과 같은 마커 서열에 융합될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드
본 발명은 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드에 대하여 선택적인 혼성화 조건 하에서 혼성화하는 분리된 핵산을 제공한다. 그러므로, 이 구체예의 폴리뉴클레오티드는 그러한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 핵산을 분리, 검출 및/또는 정량하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 저장된 라이브러리에서 부분 또는 전장의 클론을 확인, 분리 또는 증폭하는 데 이용할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 폴리뉴클레오티드는 분리된 게놈 또는 cDNA이거나 반대로, 인간 또는 포유 동물 핵산 라이브러리로부터의 cDNA에 상보적이다.
바람직하게, cDNA 라이브러리는 적어도 80% 전장 서열, 바람직하게는 적어도 85% 또는 90% 전장 서열, 및 더욱 바람직하게는 적어도 95% 전장 서열을 포함한다. cDNA 라이브러리는 드문 서열의 제시를 증가시키도록 표준화될 수 있다. 낮거나 적당하게 엄격한 혼성화 조건은 전형적으로, 비배타적으로, 상보적 서열과 비교하여 감소된 서열 상동성을 갖는 서열과 함께 사용된다. 중간 및 고도의 엄격한 조건은 더 큰 상동성의 서열을 위하여 임의로 사용될 수 있다. 낮게 엄격한 조건은 약 70% 서열 상동성을 갖는 서열의 선택적인 혼성화를 허용하고 오솔로그(othologous) 또는 파라로그(paralogous) 서열을 확인하는데 사용될 수 있다.
임의로, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 항체의 적어도 한 부분을 코딩할 것이다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 선택적으로 혼성화하는 데 사용될 수 있는 핵산 서열을 포함한다. 예를 들면, 각각의 전체가 참고문헌으로서 본원에 포함된 Ausubel, supra; Colligan, supra 참조.
핵산의 작제
본 발명의 분리된 핵산은 본 분야에서 공지된 바와 같이 (a) 재조합 방법, (b) 합성 기술, (c) 정제 기술, 및/또는 (d) 이들의 조합을 이용하여 제조될 수 있다.
핵산은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 외에, 서열을 편리하게 포함할 수 있다. 예를 들면, 하나 이상의 엔도뉴클레아제 제한 부위를 포함하는 다중-클로닝 부위는 폴리뉴클레오티드의 분리를 돕기 위하여, 핵산 내로 삽입될 수 있다. 또한, 번역가능한 서열은 본 발명의 번역된 폴리뉴클레오티드의 분리를 돕도록 삽입될 수 있다. 예를 들면, 헥사-히스티딘 마커 서열은 본 발명의 단백질을 정제하는 편리한 수단을 제공한다. 코딩 서열을 제외한 본 발명의 핵산은 임의로 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 클로닝 및/또는 발현을 위한 벡터, 어뎁터, 또는 링커일 수 있다.
부가적인 서열이 클로닝에서 폴리뉴클레오티드의 분리를 돕거나 또는 폴리뉴클레오티드가 세포 내로의 도입되는 것을 향상시키기 위해, 클로닝 및/또는 발현 서열의 기능을 최적화하기 위하여, 클로닝 및/또는 발현 서열에 부가될 수 있다. 클로닝 벡터, 발현 벡터, 어댑터, 및 링커의 이용은 본 분야에 널리 공지되어 있다(예를 들면, Ausubel, supra ; 또는 Sambrook, supra 참조)
핵산 작제를 위한 재조합 방법
RNA, cDNA, 게놈 DNA, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 본 발명의 분리된 핵산 조성물은 본 분야의 당업자에게 공지된 임의의 수의 클로닝 방법을 이용하여 생물학적 공급원으로부터 얻어질 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 엄격 조건하에서, 선택적으로 혼성화하는 올리고뉴클레오티드 프로브는 cDNA 또는 게놈 DNA 라이브러리에서 소기의 서열을 확인하는데 이용된다. RNA의 분리 및 cDNA 작제 및 게놈 라이브러리는 당업자에게 널리 공지되어 있다(예를 들면, Ausubel, supra ; 또는 Sambrook. supra 참조).
핵산 스크리닝 및 분리 방법
cDNA 또는 게놈 라이브러리는 본원에 기술된 것과 같이, 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 서열에 기초한 프로브를 이용하여 스크리닝될 수 있다. 프로브는 게놈 DNA 또는 cDNA 서열과 혼성화하여, 같거나 다른 생명체 내의 상동 유전자를 분리하는데 이용될 수 있다. 당업자는 다양한 정도의 혼성화 엄격성이 분석에서 사용될 수 있고; 혼성화 또는 세척 배지가 엄격할 수 있음을 이해할 것이다. 혼성화 조건이 더욱 엄격하게 됨에 따라, 발생되는 듀플렉스(duplex) 형성을 위한, 프로브 및 표적 사이의 상보성 정도가 더 커야만 한다. 엄격성 정도는 온도, 이온 강도, pH 및 포름아미드와 같은 부분 변성 용매의 존재 중 하나 이상에 의하여 제어될 수 있다. 예를 들면, 혼성화 엄격성은 예를 들어, 포름아미드의 농도를 0 내지 50% 범위 내에서 제조하여 반응 용액의 극성을 바꿔 편리하게 변경할 수 있다. 검출가능한 결합에 대해 요구되는 상보성 정도(서열 상동성)는 혼성화 배지 및/또는 세척 배지의 엄격성에 따라 다양할 것이다. 상보성의 정도는 적절하게 100%, 또는 70-100% 또는 거기에서의 임의의 범위 또는 수치일 것이다. 그렇지만, 프로브 및 프라이머에서의 약간의 서열 변경은 혼성화 및/또는 세척 배지의 엄격성을 감소시켜 보상될 수 있음을 이해해야 한다.
RNA 또는 DNA의 증폭 방법은 본 분야에 널리 공지되어 있고 과도한 실험없이, 본 명세서의 교시사항 및 가이드에 기초하여 본 발명에 따라서 사용될 수 있다.
DNA 또는 RNA 증폭의 공지된 방법은 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 및 관련 증폭 방법(예를 들면, Mullis 등의 미국 특허 번호 제4,683,195호, 제4,683,202호, 제4,800,159호, 제4,965,188호; Tabor 등의 제4,795,699호 및 제4,921,794호; Innis 등의 제5,142,033호; Wilson 등의 제5,122,464호; Innis의 제5,091,310호; Gyllensten 등의 제5,066,584호; Gelfand, 등의 제4,889,818호; Silver 등의 제4,994,370호; Biswas의 제4,766,067호; Ringold의 제4,656,134호 참조) 및 표적 서열에 대해 이중-가닥 DNA합성을 위한 주형으로서 안티-센스 RNA를 사용하는 RNA 매개의 증폭(Malek 등의 미국 특허 번호 제5,130,238호, 상품명 NASBA)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니며, 참고문헌의 전체내용이 참고문헌으로서 명세서에 인용된다. (예를 들면, Ausubel, supra ; 또는 Sambrook, supra. 참조)
예를 들면, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 기술은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열 및 게놈 DNA 또는 cDNA 라이브러리로부터의 직접적으로 관련된 유전자를 증폭하는데 사용될 수 있다. PCR 및 기타 시험관내 증폭 방법은 또한 예를 들면, 발현될 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 클로닝하고, 핵산 시퀀싱 또는 기타 목적을 위하여 샘플 내의 원하는 mRNA의 존재를 검출하기 위한 프로브로서 사용하는 핵산을 제조하는데 유용하다. 시험관내 증폭 방법을 통한 당업자에게 충분한 기술의 예는 Berger, supra, Sambrook, supra, 및 Ausubel, supra, 뿐만 아니라, Mullis, et al., U.S. 특허 번호 4,683,202 (1987); 및 Innis, et al., PCR Protocols A Guide to Methods and Applications, Eds., Academic Press Inc., San Diego, CA(1990)에서 찾을 수 있다. 게놈의 PCR 증폭을 위한 상업적으로 입수가능한 키트도 본 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, Advantage-GC Genomic PCR Kit(Clontech) 참조. 또한, 예를 들면, T4 유전자 32 단백질 (Boehringer Mannheim)은 긴 PCR 생성물의 수율을 높이는 데 이용될 수 있다.
핵산 작제를 위한 합성 방법
본 발명의 분리된 핵산은 또한 공지 방법에 의해 직접적 화학 합성으로 제조될 수 있다(참조, 예를 들면, Ausubel, et al., supra). 화학적 합성은 일반적으로 단일-가닥 올리고뉴클레오티드를 생성하는데, 이는 상보적 서열과의 혼성화에 의하여, 또는 단일 가닥을 주형으로서 이용하여 DNA 폴리머라제에 의한 폴리머화에 의해 이중-가닥 DNA로 전환시킬 수 있다. 당업자라면 DNA의 화학적 합성이 약 100 또는 그 이상의 염기의 서열에 제한될 수 있으나, 더 긴 서열이 더 짧은 서열의 라이게이션에 의해 얻어질 수 있다는 인식할 것이다.
재조합 발현 카세트
본 발명은 본 발명의 핵산을 포함하는 재조합 발현 카세트를 추가로 제공한다. 본 발명의 핵산 서열은, 예를 들면 본 발명의 항체를 코딩하는 cDNA 또는 게놈 서열은 적어도 하나의 원하는 숙주 세포 내로 도입될 수 있는 재조합 발현 카세트를 작제하는데 사용될 수 있다. 재조합 발현 카세트는 원하는 숙주 세포 내에서 폴리뉴클레오티드의 전사를 명령하는 전사 개시 조절 서열에 기능적으로 연결되는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 전형적으로 포함할 것이다. 이형 및 비-이형(즉, 내인성) 프로모터 모두가 본 발명의 핵산의 발현을 지시하는데 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 프로모터, 인핸서, 또는 기타 요소로서 작용하는 분리된 핵산은 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 비-이형 형태의 적절한 위치(업스트림, 다운스트림 또는 인트론 내)에서 도입될 수 있어 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 발현을 상향 또는 하향 조절할 수 있다. 예를 들면, 내인성 프로모터는 돌연변이, 결실 및/또는 치환에 의해 생체내 또는 시험관내에서 변형될 수 있다.
벡터 및 숙주 세포
본 발명은 본 발명의 분리된 핵산 분자를 포함하는 벡터, 재조합 벡터로 유전공학적으로 조작된 숙주 세포, 및 본 분야에 알려진 재조합 기술에 의한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 생산에 관한 것이다. 예를 들면, 각각은 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 인용된 Sambrook, et al., supra; Ausub el, et al., supra 참조.
폴리뉴클레오티드는 숙주 내에서 전달을 위한 선택가능한 마커를 함유하는 벡터에 임의로 결합될 수 있다. 일반적으로, 플라스미드 벡터는 칼슘 인산 침전물같은 침전물 내, 또는 대전된 지질과의 복합체 내에 도입된다. 벡터가 바이러스라면, 적절한 패키징 세포주를 이용하여 시험관내에서 패키징되고, 이후 숙주 세포 내로 도입될 수 있다.
DNA 삽입물은 적절한 프로모터에 작동가능하게 연결되어야 한다. 발현 작제물은 번역을 위한 리보솜 결합 부위, 전사 영역 내, 및 전사 개시, 종결을 위한 부위를 추가로 포함할 것이다. 작제물에 의해 발현된 성숙 전사체의 코딩 부분은 포유 동물 또는 진핵 세포 발현에 대해 바람직한 UAA 및 UAG와 함께, 번역될 mRNA의 말단에 적절히 위치한 개시 및 종결 코돈 (예를 들면, UAA, UGA 또는 UAG)에서 개시하는 번역을 바람직하게 포함할 것이다.
발현 벡터는 적어도 하나의 선택가능한 마커를 바람직하게는 임의적으로 포함한다. 그러한 마커는 예를 들면, 진핵 세포 배양을 위한 메토트랙세이트(MTX), 디히드로폴레이트 리덕타제(DHFR, US 특허 번호 4,399,216; 4,634,665; 4,656,134; 4,956,288; 5,149,636; 5,179,017, 앰피실린, 네오마이신(G418), 마이코페놀산, 또는 글루타민 신테타제 (GS, US 특허 번호 5,122,464; 5,770,359; 5,827,739) 저항성 및 E. coli 및 기타 박테리아 또는 원핵 세포 배양을 위한 테트라사이클린 또는 앰피실린 저항성 유전자를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다(상기 특허는 전체가 참고 문헌으로서 본 명세서에 인용됨). 상기 숙주 세포에 대한 적절한 배양 배지 및 조건은 당 업계에 공지되 있다. 적절한 벡터는 당업자에게 명백할 것이다. 숙주 세포로의 벡터 작제물의 도입은 칼슘 포스페이트 형질감염, DEAE-덱스트란 매개된 형질감염, 양이온 지질-매개된 형질감염, 전기 천공법, 형질 도입, 감염 또는 기타 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 그러한 방법은 Sambrook, supra, Chapters 1-4 및 16-18 ; Ausubel. supra, Chapters 1, 9, 13, 15, 16과 같은 선행기술에 기술되어 있다.
적어도 하나의 본 발명의 항체는 융합 단백질과 같은 변형된 형태로 발현될 수 있고, 분비 신호뿐만 아니라 부가적 이형 기능 영역을 포함할 수 있다. 예를 들면, 부가적 아미노산, 특히 대전된 아미노산의 영역은 정제에서, 또는 다음의 취급 및 저장에서, 숙주 세포 내에서의 안정성 및 일관성을 향상시키기 위하여 항체의 N-말단에 부가될 수 있다. 또한, 펩티드 부분은 본 발명의 항체에 부가되어, 정제를 촉진시킬 수 있다. 그러한 영역은 항체 또는 그의 적어도 하나의 단편을 최종 제조하기 전에 제거될 수 있다. 그러한 방법은 Sambrook, supra, Chapters 17.29-17.42 및 18.1-18.74; Ausubel, supra, Chapters 16, 17 및 18과 같은 많은 표준 실험실 매뉴얼에 기술되어 있다.
당업자는 본 발명의 단백질을 코딩하는 핵산의 발현에 유효한 수많은 발현 시스템에 대해 잘 알고 있다. 선택적으로, 본 발명의 핵산은 본 발명의 항체를 코딩하는 내인성 DNA를 함유하는 숙주 세포 내에서 턴온(조작에 의하여)시켜, 숙주 세포 내에서 발현될 수 있다. 그러한 방법은 예를 들면, 전체가 참고문헌으로서 본원에 인용된 미국 특허 제5,580,734호, 제5,641,670호, 제5,733,746호 및 제5,733,761호와 같이 업계에 널리 공지되어 있다.
항체, 그의 특정 부분 또는 변이체의 생산에 유용한 세포 배양물의 예는 포유 동물 세포이다. 포유 동물 세포 현탁액이나 생물 반응기(bioreactor)가 사용될지라도 포유 동물 세포 시스템은 종종 단층 세포 형태이다. 완전히 글리코실화된 단백질을 발현할 수 있는 수많은 적절한 숙주 세포주가 업계에 개발되어 있고, COS-1 (예를 들면, ATCC CRL 1650), COS-7(예를 들면, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (예를 들면, ATCC CRL-10), CHO (예를 들면, ATCC CRL 1610) 및 BSC-1 (예를 들면, ATCC CRL-26) 세포주, Cos-7 세포, CHO 세포, hep G2 세포, P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, 293 세포, HeLa 세포 등을 포함하는데, 이들은 예를 들면, American Type Culture Collection, Manassas, Va (www. atcc. org)으로부터 즉시 구입가능하다. 바람직한 숙주 세포주는 골수 및 림프종 세포와 같은 림프 기원의 세포를 포함한다. 특히, 바람직한 숙주 세포는 P3X63Ag8.653 세포 (ATCC 수탁 번호 CRL-1580) 및 SP2/0-Ag14 세포 (ATCC 수탁 번호 CRL-1851)이다. 특히 바람직한 구체예에서, 재조합 세포는 P3X63Ab8.653 또는 SP2/0-Ag14 세포이다.
이들 세포에 대한 발현 벡터는 복제 기원; 프로모터(예를 들면, 후기 또는 초기 SV40 프로모터, CMV 프로모터(US 미국 특허 5,168,062; 5,385,839), HSV tk 프로모터, pgk (포스포글리세레이트 키나아제) 프로모터, EF-1 알파 프로모터 (US 특허 번호 5,266,491), 적어도 하나의 인간 면역글로불린 프로모터; 인핸서, 및/또는 정보 처리 부위, 이를 테면, 리보좀 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위(예를 들면, SV40 large T Ag poly A 부가 부위) 및 전사 종결자 서열과 같은 다음 발현 조절 서열을 하나 이상 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, Ausubel et al., supra; Sambrook, et al., supra 참조. 본 발명의 핵산 또는 단백질의 생산에 유용한 다른 세포는 예를 들면 American Type Culture Collection Catalogue of Cell Line 및 Hybridomas(www. atcc. org) 또는 기타 공지된 또는 상업적 공급원으로부터 공지되거나 입수가능하다.
진핵 숙주 세포가 사용될 때, 폴리아데닐화 또는 전사 종결 서열은 벡터에 전형적으로 도입된다. 종결 서열의 예는 소 성장 호르몬 유전자의 폴리아데닐화 서열이다. 전사의 정확한 스플라이싱을 위한 서열도 포함될 수 있다. 스플라이싱 서열의 예는 SV40의 VP1 인트론이다 (Sprague, et al., J. Virol. 45: 773-781 (1983)). 또한, 숙주 세포 내의 복제를 조절하는 유전자 서열은 널리 공지된 바와 같이 벡터 내로 도입될 수 있다.
항체의 정제
항-IL-23p19 항체는 단백질 A 정제, 암모늄 설페이트 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로오스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 히드록실아파티트 크로마토그래피 및 렉틴 크로마토그래피를 포함하지만 이에 제한되지 않는 널리 공지된 방법으로 재조합 세포 배양물로부터 회수 및 정제될 수 있다. 고성능 액체 크로마토그래피('HPLC')가 정제를 위해 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 각각의 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 포함된 Colligan, Current Protocols in Immunology, 또는 Current Protocols in Protein Science, John Wiley amp; Sons, NY, NY, (1997-2001), 예를 들면, Chapters 1, 4, 6, 8, 9, 10 참조.
본 발명의 항체는 자연적으로 정제된 생성물, 화합 합성 방법의 생성물 및 예를 들면, 이스트, 고등 식물, 곤충 및 포유 동물 세포를 포함하는 진핵 세포 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생산된 생성물을 포함한다. 재조합 생성 방법에 사용된 숙주에 따라, 본 발명의 항체는 글리코실화되거나, 비-글리코실화될 수 있으며, 바람직하게는 글리코실화된다. 그러한 방법은 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 인용된 Sambrook, supra, Sections 17.37-17.42; Ausubel, supra, Chapters 10, 12, 13, 16, 18 및 20, Colligan, Protein Science, supra, Chapters 12-14와 같은 많은 표준 실험 매뉴얼에 기술되어 있다.
항-IL-23p19 항체
본 발명에 따른 항-IL-23p19 항체는 비제한적으로 본 발명의 항체에 도입될 수 있는, 중쇄 또는 경쇄의 상보성 결정 영역(CDR) 또는 이의 리간드 결합 부분, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 프레임워크 영역(예를 들어, 임의로 적어도 하나의 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 FR1, FR2, FR3, FR4 또는 이의 단편), 중쇄 또는 경쇄 불변 영역(예를 들면, 임의로 적어도 하나의 치환, 삽입 또는 결실을 포함하는 적어도 하나의 CH1, 힌지1, 힌지2, 힌지3, 힌지4, CH2, 또는 CH3, 또는 이의 단편을 포함), 또는 이의 임의의 부분과 같으나 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 리간드 결합 부분(LBP)과 같은 면역글로블린 분자의 적어도 한 부분을 함유하는 분자를 포함하는 임의의 단백질 또는 펩티드를 포함한다. 본 발명의 항체는 인간, 마우스, 토끼, 랫트, 설치류, 영장류 또는 이의 임의의 조합 등과 같으나 이에 한정되지 않는 임의의 동물을 함유하거나, 이로부터 유래될 수 있다.
본 발명의 분리된 항체는 임의의 적절한 폴리뉴클레오티드 또는 임의의 분리된 또는 제조된 항체에 의하여 코딩되는 본 발명에서 개시된 항체 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게, 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 IL-23p19에 결합하고, 이에 의해 부분적으로 또는 실질적으로 단백질의 적어도 하나의 생물학적 활성을 중화시킨다. 항체, 그의 특정 부분 또는 변이체는, 적어도 하나의 IL-23 단백질 또는 단편의 적어도 하나의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 실질적으로 중화시키고, 단백질 또는 단편에 결합하여 IL-23p19의 IL-23p19 수용체에 대한 결합 또는 기타 IL-23p19-의존적 또는 매개된 기작을 통한 활성을 억제할 수 있다. 본원에 이용된 용어 '중화 항체'는 약 20-120%, 바람직하게는 분석에 따라 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 또는 그 이상 IL-23-의존적 활성을 억제할 수 있는 항체를 언급한다. IL-23-의존성 활성을 억제하는 항-IL-23p19 항체의 능력은 본 명세서에 기술된 및/또는 본 분야에 널리 공지되어 있는 바와 같이 적어도 하나의 적절한 IL-23 단백질 또는 수용체 분석에 의해 바람직하게 평가된다. 본 발명의 인간 항체는 임의의 종류(IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, 등) 또는 이소타입일 수 있고 카파 또는 람다 경쇄를 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 인간 항체는 IgG 중쇄 또는 정의된 단편, 예를 들면, 적어도 하나의 이소타입, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4(예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4)를 포함한다. 이 타입의 항체는 본 발명에서 개시된 대로 및/또는 본 분야에 알려진 대로, 적어도 하나의 인간 경쇄(예를 들면, IgG, IgA, 및 IgM) 트랜스유전자를 포함하는, 트랜스제닉 마우스 또는 다른 트랜스제닉 비-인간 포유 동물을 이용하여 제조될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 항-인간 IL-23p19 인간 항체는 IgG1 중쇄 및 IgG1 경쇄를 포함한다.
본 발명의 적어도 하나의 항체는 적어도 하나의 IL-23p19 단백질, 서브유닛, 단편, 부분 또는 이들의 임의의 조합에 대해 특이적인 적어도 하나의 특정 에피토프에 결합한다. 적어도 하나의 에피토프는 단백질의 적어도 하나의 부분을 포함하는 적어도 하나의 항체 결합 영역을 포함하고, 에피토프는 바람직하게는 상기 단백질의 적어도 하나의 세포외, 가용, 친수성, 외부 또는 세포기질 부분으로 구성된다. 적어도 하나의 특정 에피토프는 서열 번호 145의 아미노산 잔기 93-105(p19 단백질 서브유닛에 대한 초기 19 아미노산 시그널 서열을 함유)(또는 시그널 서열의 포함없이, p19 서열의 아미노산 잔기 74-86), 예를 들어, 이들 서열의 임의의 부분 또는 조합을 포함하는 서열 번호 145의 아미노산 잔기 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 등의 인접 아미노산의 전체 특정 부분에 대한 적어도 1-3개 아미노산의 적어도 하나의 아미노산 서열의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 가변 영역의 적어도 하나의 상보성 결정 영역 (CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 이의 변이체 및 적어도 하나의 경쇄 가변 영역의 적어도 하나의 상보성 결정 영역 (CDR1, CDR2 및 CDR3) 또는 변이체를 포함하는 항원-결합 영역을 포함할 것이다. 임의로, CDR 서열은 인간 생식 계열의 서열로부터 유래되거나, 생식 계열 서열과 밀접하게 매치될 수 있다. 예를 들어, 원래의 마우스 CDR로부터 유래된 합성 라이브러리로부터의 CDR이 이용될 수 있다. 비제한적 예로서, 항체 또는 항원-결합 부분 또는 변이체는 서열 번호 1-6, 7-39 및 146 또는 40-45로부터 선택된 중쇄 CDR3 및/또는 서열 번호 46-51, 52-57 또는 58-79로부터 선택된 경쇄 CDR3 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 하나의 중쇄 CDR (즉, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)(예를 들어, 본원에 개시된 것)의 적어도 일부분을 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다. 또다른 특정 구체예에서, 항체 또는 항원 결합 부분 또는 변이체는 적어도 하나의 경쇄 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 및/또는 CDR3)(예를 들어, 본원에 개시된 것)의 적어도 한부분을 포함하는 항원-결합 영역을 가질 수 있다.
바람직한 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편의 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR은 통상의 기술을 사용하여 항체의 다양한 부위(예: CDRs, 프레임워크)를 함께 화학적으로 연결시키거나, 재조합 DNA 기술의 통상의 방법을 사용하여 항체를 코딩하는 (예를 들어, 하나 이상의) 핵산 분자를 제조하고 발현시키거나 임의의 다른 적절한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
항-IL-23p19 항체는 정의된 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들면, 바람직한 구체예에서, 항-IL-23p19 항체는 임의로 서열번호 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 및 147에서 선택된 적어도 하나의 중쇄 가변 영역 중 적어도 하나 및/또는 임의로 서열번호 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 및 128-132에서 선택된 적어도 하나의 경쇄 가변 영역 중 적어도 하나를 포함한다. 인간 IL-23p19에 결합하고, 정의된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 적절한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 항체, 특정 부위 또는 변이체는 적절한 숙주 세포에서 코딩 핵산 또는 그의 부위를 사용하여 발현시킬 수 있다.
아미노산 코드
본 발명의 항-IL-23p19 항체를 구성하는 아미노산을 때로 약어로 기재한다. 아미노산 명칭은 본 분야에서 잘 이해되듯이 아미노산을 그의 단일 문자 코드, 그의 세 문자 코드, 명칭, 또는 3개의 뉴클레오티드 코돈(들)에 의해 표시하여 나타낼 수 있다 Alberts, B., et al., Molecular Biology of The Cell, Third Ed., Garland Publishing, Inc.,New York, 1994 참조). 본 발명의 항-IL-23p19 항체는 본원에 상술한 바와 같은 자연 돌연변이 또는 인간 조작으로부터의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 포함할 수 있다. 기능상 필수적인 본 발명의 항-IL-23p19 항체 내 아미노산은 본 분야에 공지된 방법, 예로서, 위치-유도 돌연변이(site-directed mutagenesis) 또는 알라닌-스캐닝 돌연변이(예를 들어, Ausubel, supra, Chapters 8,15; Cunningham and Wells, Science 244: 1081-1085 (1989))에 의해 확인할 수 있다. 후자의 방법은 분자내 모든 잔기마다 단일 알라닌 돌연변이를 도입한다. 이어서 생성된 돌연변이 분자를 생물학적 활성, 비제한적인 예로서 적어도 하나의 IL-23 중화 활성에 대하여 시험한다. 항체 결합에 중요한 부위를 구조 분석, 예로서 결정화, 핵자기공명 또는 광친화성 표식법(Smith, et al., J. Mol. Biol. 224: 899-904 (1992) and de Vos, et al., Science 255 : 306-312 (1992))에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 항-IL-23p19 항체는 제한하는 것은 아니지만, 서열번호 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 및 128-132 및 서열 번호 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 및 147의 가변 영역 서열 중 5개 내지 모든 인접 아미노산으로부터 선택되는 적어도 하나의 부위, 서열 또는 배합물을 포함할 수 있다.
열거된 활성 중 적어도 하나를 향상시키거나 유지시킬 수 있는 비-제한적 변이체는 비제한적으로 상기 임의의 폴리펩티드를 포함하며, 개시된 변이체 아미노산 서열에서 다양한 잔기 내에 적어도 하나의 치환에 상응하는 적어도 하나의 돌연변이를 포함한다.
항-IL-23p19 항체는 또한 본원에 개시된 서열에서 변경된(예를 들어, 본원에 제공된 서열에서 하나 이상의 보존적 치환) 아미노산 서열을 지닌 폴리펩티드를 임의로 포함할 수 있다. 또한, 더욱 자세하게 본 발명은 서열 번호 82-85, 93-98, 100, 102, 113-116 및 128-132의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열의 또는 서열 번호 80, 81, 86-92, 99, 101, 103-112, 117-127 및 147의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 변이체를 포함한다.
당업자들이 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 생물학적으로 활성이 있는 항체를 포함한다. 생물학적으로 활성이 있는 항체는 본래의(비-합성), 내인성 또는 관련 및 공지 항체의 적어도 20%, 30% 또는 40%, 바람직하게는 적어도 50%, 60% 또는 70% 및 가장 바람직하게는 적어도 80%, 90% 또는 95%-1000% 이상의 특이 활성을 지닌다. 효소 활성 및 기질 특이성의 분석 및 정량 측정 방법은 본 분야에 공지이다.
또다른 면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같이 유기 부분의 공유결합에 의해 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편에 관한 것이다. 상기 변형으로 개선된 약동학적 특성(예: 생체내 혈청 반감기 증가)을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 생산할 수 있다. 유기 부분은 선형 또는 분지형 친수성 폴리머 그룹, 지방산 그룹 또는 지방산 에스테르 그룹일 수 있다. 특정 구체예에서, 친수성 폴리머 그룹은 약 800 내지 약 120,000 달톤의 분자량을 가질 수 있고 폴리 알칸 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)), 탄수화물 폴리머, 아미노산 폴리머 또는 폴리비닐 피롤리돈일 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르 그룹은 약 8 내지 약 40개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 발명의 변형된 항체 및 항원-결합 단편은 항체에 직접 또는 간접적으로 공유결합된 하나 이상의 유기 부분을 포함할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 결합하는 각각의 유기 부위는 독립적으로 친수성 폴리머 그룹, 지방산 그룹 또는 지방산 에스테르 그룹일 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 용어 '지방산'은 모노-카복실산 및 디-카복실산을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 용어로서 '친수성 폴리머 그룹'은 옥탄 중에서 보다 물 중에서 더욱 가용성인 유기 폴리머를 언급한다. 예를 들면, 폴리라이신은 옥탄 중에서 보다 물 중에서 더욱 가용성이다. 따라서, 폴리라이신의 공유결합에 의해 변형된 항체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 항체를 변형시키기에 적절한 친수성 폴리머는 선형 또는 분지형일 수 있고, 예를 들면, 폴리알칸 글리콜 (예를 들어, PEG, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜 (mPEG), PPG 등), 탄수화물 (예를 들어, 덱스트란, 셀룰로스, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 등), 친수성 아미노산의 폴리머(예: 폴리라이신, 폴리아르기닌, 폴리아스파르테이트 등), 폴리알칸 옥사이드 (예: 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등) 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 항체를 변형하는 친수성 폴리머는 분리된 분자 엔터티로서 약 800 내지 약 150,000 달톤의 분자량을 갖는다. 예를 들면, PEG5000 및 PEG20 ,000 (여기에서, 아랫 첨자는 폴리머의 평균 분자량(달톤)이다)이 사용될 수 있다. 친수성 폴리머 그룹은 1 내지 약 6개의 알킬, 지방산 또는 지방산 에스테르 그룹으로 치환될 수 있다. 지방산 또는 지방산 에스테르 그룹으로 치환된 친수성 폴리머를 적절한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 아민 그룹을 포함하는 폴리머는 지방산 또는 지방산 에스테르의 카복실레이트에 커플링될 수 있고, 지방산 또는 지방산 에스테르상의 활성화된 카복실레이트(예를 들어, N, N-카보닐 디이미다졸로 활성화됨)는 폴리머상의 하이드록실 그룹과 커플링될 수 있다.
본 발명의 항체를 변형하는데 적절한 지방산과 지방산 에스테르는 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있다. 본 발명의 항체를 변형하는데 적절한 지방산은 예를 들어 n-도데카노에이트(C12, 라우레이트), n-테트라데카노에이트(C14, 미리스테이트), n-옥타데카노에이트(C18, 스테아레이트), n-아이코사노에이트(C20, 아라키데이트), n-도코사노에이트(C22, 베헤네이트), n-트리아콘타노에이트(C30), n-테트라콘타노에이트(C40), 시스-Δ9-옥타데카노에이트(C18, 올레에이트), 모든 시스-Δ5,8,11,14-아이코사테트라에노에이트(C20, 아라키도네이트), 옥탄디오산, 테트라데칸디오산, 옥타데칸디오산, 도코산디오산 등을 포함한다. 적절한 지방산 에스테르는 선형 또는 분지의 저급 알킬 그룹을 포함하는 디카복실산의 모노-에스테르를 포함한다. 저급 알킬 그룹은 1 내지 약 12개, 바람직하게는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적절한 방법, 이를테면 하나 이상의 변형제와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 "변형제"는 활성화 그룹을 포함하는 적절한 유기 그룹(예, 친수성 폴리머, 지방산, 지방산 에스테르)을 언급한다. "활성화 그룹"은 적당한 조건하에, 제 2 화학 그룹과 반응하여 변형제와 제 2 화학그룹 사이의 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 부분 또는 작용기이다. 예를 들어, 아민-반응성 활성화 그룹은 토실레이트, 메실레이트, 할로(클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-하이드록시숙신이미딜 에스테르(NHS), 등과 같은 친전자성 그룹을 포함한다. 티올과 반응할 수 있는 활성화 그룹은 예를 들어 말레이미드, 요오도아세틸, 아크릴롤일, 피리딜 디설파이드, 5-티올-2-니트로벤조산 티올(TNB-티올), 등을 포함한다. 알데히드 작용기는 아민- 또는 하이드라지드-함유 분자에 커플링될 수 있으며, 아지드 그룹은 3가 인산 그룹과 반응하여 포스포라미데이트 또는 포스포이미드 결합을 형성할 수 있다. 활성화 그룹을 분자로 도입하는 적절한 방법은 본 분야에 알려져 있다(예를 들어, Hermanson, G. T., Bioconjtzgate Techniques. Academic Press: San Diego, CA (1996)참조). 활성화 그룹은 유기 그룹(예, 친수성 폴리머, 지방산, 지방산 에스테르)에 직접 결합하거나 링커 부분, 예를 들어 2가 C1-C12 그룹(여기서 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로 원자에 의해 치환될 수 있음)을 통해 결합될 수 있다. 적절한 링커 부분은 예를 들어, 테트라에틸렌 글리콜, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- 및 -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-를 포함한다. 링커 부분을 포함하는 변형제는 예를 들어 모노-Boc-알킬디아민(예를 들어, 모노-Boc-에틸렌디아민, 모노-Boc-디아미노헥산)을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)의 존재하에 지방산과 반응시켜 유리 아민과 지방산 카복실레이트 사이에 아미드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. Boc 보호 그룹을 트리플루오로아세트산(TFA)의 처리로 생성물로부터 제거하여 기재된 바와 같이 또다른 카복실레이트에 커플링될 수 있거나, 무수 말레산과 반응할 수 있는 일차 아민을 노출시키고, 생성된 생성물을 고리화하여 지방산의 활성화 말레이미도 유도체를 제조할 수 있다 (예를 들어, Thompson, et al., WO92/16221 참조, 전체 교시 내용은 참조로 본 발명에 인용됨).
본 발명의 변형된 항체는 인간 항체 또는 항원-결합 단편을 변형제와 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 부분은 아민-반응성 변형제, 예를 들어, PEG의 NHS 에스테르를 사용함으로써 위치-특이성이 없는 방식으로 항체에 결합될 수 있다. 변형된 인간 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 항체 또는 항원 결합 단편의 이황화 결합(예, 사슬내 이황화 결합)을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 환원된 항체 또는 항원-결합 단편을 티올-반응성 변형제와 반응시켜 본 발명의 변형된 항체를 제조할 수 있다. 본 발명의 항체의 특정 부위에 결합되는 유기 부분을 포함하는 변형된 인간 항체 및 항원-결합 단편은 적절한 방법, 이를테면 역 단백질가수분해(Fisch et al., Bioconjtzgate Chem., 3: 147-153 (1992); Werlen etal., Bioconfugate Chem., 5: 411-417 (1994); Kumaran et al., Protein Sci. 6 (10): 2233-2241 (1997); Itoh et al., Bioorg. Chem., 24 (1) : 59-68 (1996) ; Capellas et al., Biotechnol. Bioeng., 56 (4): 456-463 (1997)), 및 Hermanson, G. T., Bioconjzlgate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)) 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
항- IL -23 p19 항체 조성물에 대한 항- 이디오타입 항체 조성물
단일클론 항-IL-23p19 항체 외에, 본 발명은 또한 이와 같은 본 발명의 항체에 대해 특이적인 항-이디오타입(항-Id) 항체에 관한 것이다. 항-Id 항체는 일반적으로 다른 항체의 항원-결합 영역과 관련된 독특한 결정자를 인식하는 항체이다. 항-Id는 항체 또는 그의 CDR 함유 영역을 가진 Id 항체의 공급원으로서 동일 종 및 유전형(예를 들어, 마우스 스트레인)의 동물을 면역화하여 제조될 수 있다. 면역화 동물은 면역화 항체의 이디오타입 결정자를 인식하고 반응하여 항-Id 항체를 생성할 것이다. 항-Id 항체는 또한 소위 항-항-Id 항체를 생성하는, 또다른 동물의 면역 반응을 유도하도록 '면역원'으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에서 기재되고/되거나 본 분야에서 알려진, 적어도 1 개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개 이상의 항-IL-23p19 항체를 함유하며 비자연적 발생 조성물, 혼합물 또는 형태로 제공되는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 서열번호 1-132, 146 및 147 또는 그의 특정 단편, 도메인 또는 변이체의 인접 아미노산의 70-100%로 이루어진 그룹 중에서 선택된 항-IL-23p19 항체 아미노산 서열의 적어도 1개 또는 2개의 전장, C- 및/또는 N-말단 결실된 변이체, 도메인, 단편, 또는 특정 변이체를 포함한 비자연적 발생 조성물을 포함한다. 바람직한 항-IL-23p19 항체 조성물은 서열번호 1-132, 146 및 147 또는 그의 특정 단편, 도메인 또는 이의 변이체의 예를 들어, 70-100%의 본원에 기술된 항-IL-23p19 항체 서열 중 적어도 하나의 CDR 또는 LBP 함유 부분의 적어도 1개 또는 2개의 전장, 단편, 도메인 또는 변이체를 포함한다. 더욱 바람직한 조성물은 서열번호 1-132, 146 및 147 또는 그의 특정 단편, 도메인 또는 변이체의 70-100% 중 예를 들어 적어도 하나의 40-99%를 포함한다. 이러한 조성물 퍼센트는 본 분야에 공지되거나 본 발명에서 기재된 바와 같이, 액체 또는 무수 용액, 혼합물, 현탁액, 유제, 입자, 분말, 또는 콜로이드로서 중량, 부피, 농도, 몰농도, 몰랄농도에 의한 것이다.
치료적으로 활성 있는 성분을 추가로 포함하는 항체 조성물
본 발명의 항체 조성물은 임의로 항-감염성 약물, 심혈관(CV)계 약물, 중추 신경계(CNS) 약물, 자율신경계(ANS) 약물, 기도 약물, 위장(GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항종양제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물 등 중 적어도 하나로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 또는 단백질의 유효량을 추가로 포함할 수 있다. 상기 약물들은 본 명세서에 제시한 각각의 제조, 조치, 투여량 및 투여를 포함하여 본 분야에 잘 공지되어 있다(예를 들어, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 2nd edition, Springhouse Corp. , Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al. , ed., Appleton & Lange, Stamford, CT(각각 전체적으로 참고문헌으로서 본 명세서에서 인용됨)참고).
항-감염성 약물은 아메바구제제 또는 적어도 하나의 항원충제, 구충제, 항진균제, 항말라리아제, 항결핵제 또는 적어도 하나의 항나병약, 아미노글리코시드, 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 설폰아미드, 플루오로퀴놀론, 항바이러스제, 마크로리드 항-감염제, 및 기타 항감염제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. CV 약물은 수축촉진약, 항부정맥제, 항협심증제, 항고혈압제, 고지혈증 치료제 및 그외 심혈관 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. CNS 약물은 비마약성 진통제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 해열제, 비스테로이드성 항-염증 약물, 마약 또는 적어도 하나의 아편유사진통제, 진정수면제, 항경련제, 항우울제, 항불안제 약물, 정신병치료제, 중추신경계 자극제, 항파킨슨병약 및 그외 중추 신경계 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. ANS 약물은 콜린작용약물 (부교감흥분제), 항콜린작용약물, 아드레날린성 (교감신경흥분제), 아드레날린성 차단제 (부교감신경억제), 골격근이완제 및 신경근육 차단제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 호흡기관 약물은 항히스타민제, 기관지확장제, 거담제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 진해제 및 그외 호흡기관 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. GI관 약물은 제산제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 흡착제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 고창성 약물, 소화 효소로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 담석 가용화제, 지사제, 설사제, 구토약 및 항궤양제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 약물은 코르티코스테로이드, 안드로겐으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나 단백동화스테로이드, 에스트로겐으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나 프로게스틴, 생식샘자극호르몬, 당뇨병약 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 글루카곤, 갑상샘호르몬, 갑상샘호르몬 길항제, 뇌하수체 호르몬 및 부갑상샘-유사 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 체액 및 전해질 균형을 위한 약물은 이뇨제, 전해질로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 대체 용액, 산화제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 알칼리화제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 혈액 약물은 조혈제, 항응고제, 혈액 유도체 및 혈전용해 효소로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 항종양제는 알킬화제, 항대사물질, 항생제 항종양제, 호르몬 균형을 변경시키는 항종양제 및 그외 항종양제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 면역조절 약물은 면역억제제, 백신로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 적어도 하나의 변성독소, 항독소로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나, 항뱀독소, 면역 혈청, 생물학적반응 변형제로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 눈, 귀, 및 코 사용을 위한 약물은 안과용 항-감염제 약물, 안과용 항-염증제, 축동제, 동공확대제, 안과용 혈관수축제, 그외의 안과용 약제, 귀, 코 사용 약물로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 국소용 약물은 국소용 항-감염제 약물, 옴약으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있거나 이살충제, 국소용 코르티코스테로이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 영양제는 비타민, 미네랄, 또는 고칼로리제(calorics)로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 예로서, Nursing 2001 Drug Handbook, supra 참고.
적어도 하나의 아메바구제제 또는 원충제는 플루 아토바퀴온, 클로로퀸 히드로클로라이드, 클로로퀸 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 히드로클로라이드 및 펜타미딘 이스에티오네이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의2구충제는 메벤다졸, 피라텔 파모에이트, 티아벤다졸로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항진균제는 암포테리신 B, 암포테리신 B 콜레스테릴 설페이트 복합체, 암포테리신 B 지질 복합체, 암포테리신 B 리포조말, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈 마이크로사이즈, 그리세오풀빈 울트라마이크로사이즈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 니스타틴 및 테르비나핀 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항말라리아제는 클로로퀸 히드로클로라이드, 클로로퀸 포스페이트, 독시사이클린, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 메플로퀸 히드로클로라이드, 프리마퀸 포스페이트, 피리메틸아민, 설파독신을 포함하는 피리메타민으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항결핵약 또는 항나병약은 클로파지민, 사이클로세린, 답손, 에탐부톨 히드로클로라이드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리파부틴, 리팜핀, 리파펜틴 및 스트렙토마이신 설페이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 아미노글리코시드는 아미카신 설페이트, 젠타미신 설페이트, 네오마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 페니실린은 아목실린/클라부라네이트 포타슘, 아목실린 트리하이드레이트, 앰피실린, 앰피실린 소듐, 앰피실린트리하이드레이트, 앰피실린 소듐/술박탐 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린 소듐, 메즐로실린 소듐, 나프실린 소듐, 옥사실린 소듐, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 포타슘, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 G 소듐, 페니실린 V 포타슘, 피페라실린 소듐, 피페라실린 소듐/타조칵탐 소듐, 티카르실린 디소듐, 및 티카르실린 디소듐/클라부라네이트 포타슘으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 세팔로스포린은 세파클로르, 세파드록실, 세파졸린 소듐, 세프디니르, 세페피메 히드로클로라이드, 세픽시메, 세프메타졸 소듐, 세포니시드 소듐, 세포페라존 소듐, 세포탁심 소듐, 세포테탄 디소듐, 세폭시틴 소듐, 세포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심 소듐, 세프트리악손 소듐, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 소듐, 세팔렉신 히드로클로라이드, 세팔렉신 모노하이드레이트, 세프라딘 및 로라카르베프로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 테트라사이클린은 데메클로사이클린 히드로클로라이드, 독시사이클린 칼슘, 독시사이클린 하이클레이트, 독시사이클린 히드로클로라이드, 독시사이클린 모노하이드레이트, 미노사이클린 히드로클로라이드, 테트라클린 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 설폰아미드는 코-트리목사졸, 설파디아진, 설파메톡사졸, 설픽속사졸 및 설픽속사졸 아세틸로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 플루오로퀴놀론은 알라트로플록사신 메실레이트, 시프로플록사신, 에녹사신, 레보플록사신, 로메플록사신 히드로클로라이드, 나리딕신산, 노르플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신 및 트로바플록사신 메실레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 플루오로퀴놀론은 알라트로플록사신 메실레이트, 시프로플록사신, 에녹사신, 레보플록사신, 로메플록사신 히드로클로라이드, 나리딕신산, 노르플록사신, 오플록사신, 스파르플록사신 및 트로바플록사신 메실레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항바이러스제는 아바카비르 설페이트, 아시클로버 소듐, 아만타딘 히드로클로라이드, 암프레나버, 시도포버, 델라비르딘 메실레이트, 디다노신, 에파비렌즈, 팜시클로버, 포미비르센 소듐, 포스카넷 소듐, 간시클로버, 인디나버 설페이트, 라미부딘, 라미부딘/지도부딘, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, 오셀타미버 포스페이트, 리바비린, 리만타딘 히드로클로라이드, 리토나버, 사퀴나버, 사퀴나버 메실레이트, 스타부딘, 발라사이클로버 히드로클로라이드, 잘시타빈, 자나미버, 및 지도부딘으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 매크롤린 항감염제는 안지트로 마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리쓰로마이신 염기, 에리쓰로마이신 에스톨레이트, 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트, 에리쓰로마이신 락토비오네이트, 및 에리쓰로마이신 스테아레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 기타 항-감염제는 안즈트레오남, 바시트라신, 클로람페니콜 소듐 숙시네이트, 실린다마이신 히드로클로라이드, 실린다마이신팔미테이트 히드로클로라이드, 실린다마이신포스페이트, 이미페남 및 실라스타틴 소듐, 메로페넴, 니트로푸란토인 매크로크리스탈, 니트로푸란토인 마이크로크리스탈, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 스펙티노마이신 히드로클로라이드, 트리메토프림, 및 반코마이신 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.(예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 24-214 참조.)
적어도 하나의 수축촉진제는 암리논 락테이트, 디곡신, 밀리논 락테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항부정맥제는 아데노신, 아미오다론 히드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 브레틸륨 토실레이트, 딜티아젬 히드로클로라이드, 디이소피라미드, 디이소피라미드 포스페이트, 에스몰롤 히드로클로라이드, 플레카이니드 아세테이트, 이부틸리드 푸마레이트, 리도카인 히드로클로라이드, 메실레틴 히드로클로라이드, 모리시진 히드로클로라이드, 페니토인, 페니토인 소듐, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 프로파페논 히드로클로라이드, 프로파놀롤 히드로클로라이드, 퀴니딘 비설페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴니딘 폴리갈락트로네이트, 퀴니딘 설페이트, 소탈롤, 토카니드 히드로클로라이드, 베라파밀 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항협심증제는 암로디피딘 베실레이트, 아밀 니트리트, 베피리딜 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 나돌롤, 니카디핀 히드로클로라이드, 니페디핀, 니트로글리세린, 프로파놀롤 히드로클로라이드, 베라파밀, 베라파밀 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항고혈압제는 아세부토롤 히드로클로라이드, 암로디핀베실레이트, 아테노롤, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베타졸롤 히드로클로라이드, 비이소프롤 푸마레이트, 칸데사르탄 실렉세틸, 카프토프릴, 카르테오롤 히드로클로라이드, 카르베딜롤, 클로니딘, 클로니딘 히드로클로라이드, 디아족사이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 에날라프릴라트, 에날라프릴 말레이트, 에프로사르탄 메실레이트, 펠로디핀, 페놀도팜 메실레이트, 포시노프릴 소듐, 구아나벤즈 아세테이트, 구아나드렐 설페이트, 구안파신 히드로클로라이드, 하이드랄라진 히드로클로라이드, 이르베사르탄, 이스라디핀, 라베탈롤 히드로클로라이드, 리시노프릴, 로사르탄 포타슘, 메틸도파, 메틸도페이트 히드로클로라이드, 메토프롤롤 숙시네이트, 메타프롤롤 타르트레이트, 미놀시딜, 모엑시프릴 히드로클로라이드, 나돌롤, 니카르디핀 히드로 클로라이드, 니페디핀, 니솔디핀, 니트로프루시드 소듐, 펜부톨롤 설페이트, 페린도프릴 에르부민, 펜톨아민 메실레이트, 핀돌롤, 피라조신 히드로클로라이드, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 라미프릴, 텔미사르탄, 테라조신 히드로클로라이드, 티몰롤 말레이트, 트란돌라프릴, 발사르탄, 베라파밀 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항고지혈제는 아토르바스타닌 칼슘, 세리바스타닌 소듐, 콜레스티르아민, 콜레스티폴 히드로클로라이드, 페노피브레이트(최소화된), 플라바스타틴 소듐, 젬피브로질, 로바스타틴, 니아신, 프라바스타틴 소듐, 심바스타틴으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 기타 CV 약물은 압시시밥, 알프로스타딜, 아르부타민 히드로클로라이드, 실로트타졸, 클로피도그렐비설페이트, 디피리다몰, 엡티피바티드, 미도드린 히드로클로라이드, 펜톡시필린, 티클로피딘히드로클로라이드, 티로피반 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 215-336 참조.)
적어도 하나의 비마약성 진통제 또는 해열제는 아세트아미노펜, 아스피린, 콜린성마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살, 마그네슘 살리실레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 비스테로이드성 항-염증 약물은 셀레코시브, 디클로페나크 포타슘, 디클로페나크 소듐, 에토도락크, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도메타신 소듐 트리하이드레이트, 케토프로펜, 케토로락트로메타민, 나부메톤, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 피록시캄, 로페코시브, 설린다크로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 마약 또는 아편성 진통제는 알펜타닐 히드로클로라이드, 부프레노이핀 히드로클로라이드, 부토르파놀 타르트레이트, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 펜타닐 시트레이트, 펜타닐 경피 시스템, 펜타닐 점막 관통, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 메페리딘 히드로클로라이드, 메타돈 히드로클로라이드, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르핀 타르트레이트, 날부핀 히드로클로라이드, 옥시코돈 히드로클로라이드, 옥시코돈 펙티네이트, 옥시모르폰 히드로클로라이드,2펜타조신 히드로클로라이드, 펜타조신 히드로클로라이드 및 날록손 히드로클로라이드, 펜타조신 락테이트, 프로포시펜 히드로클로라이드, 프로포시펜나프실레이트, 레니펜타닐 히드로클로라이드, 수펜타닐 시트레이트, 트라마돌 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 진정수면제는 클로랄 하이드레이트, 에스타조람, 플루라제팜 히드로클로라이드, 펜토바르비탈, 펜토바르비탈 소듐, 펜토바르비탈 소듐, 세코바르비탈 소듐, 테마제팜, 트리아조람, 잘레프론, 졸피뎀타르트레이트로부터 선택된 적어도 하나 일 수 있다. 적어도 하나의 항경련제는 아세타졸아미드 소듐, 카바마제핀, 클로나제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 디아제팜, 디발프고엑스 소듐, 에트리오숙시미드, 포스페니포인 소듐, 가바펜틴, 라모트리진, 마그네슘 설페이트, 페노바르비탈, 페노바르비탈 소듐, 페니토인, 페니토인 소듐, 페니토인 소듐 (기관간), 프리미돈, 티아가빈 히드로클로라이드, 토피라메이트, 발프로에이트 소듐, 발프론산으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항우울제는 아미트립티린 히드로클로라이드, 암트립티린 파모에이트, 아모사핀, 부프로피온 히드로클로라이드, 시탈로프람 히드로브로마이드, 클로미프라민 히드로클로라이드, 데시프라민 히드로클로라이드, 독세핀 히드로클로라이드, 플록세틴 히드로클로라이드, 이미프라민 히드로클로라이드, 이미프라민 파모에이트, 미르타자핀, 네파조돈 히드로클로라이드, 노르트립티린 히드로클로라이드, 파록세틴 히드로클로라이드, 페넬진설페이트, 세르트라린 히드로클로라이드, 트라닐시프로민 설페이트, 트리미프라민 말레이트, 벤라펙신 히드로클로라이드로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항불안제 약물은 알프라졸람, 부스피론 히드로클로라이드, 클로로디아제프록시드, 클로로디아제프록시드 히드로클로라이드, 클로라제페이트 디포타슘, 디아제팜디아제팜, 독세핀 히드로클로라이드, 하이드록시진 에보네이트, 하이드록시진 히드로클로라이드, 하이드록시진 파모에이트, 로라제팜, 메프로바메이트, 미다조람 히드로클로라이드, 옥사제팜으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 적어도 하나의 정신병치료제는 클로르프로마진 히드로클로라이드, 클로자핀, 플루페나진 데카노에이트, 플루에페나진 에난테이트, 플루페나진 히드로클로라이드, 할로페리돌, 할로페리돌 데카노에이트, 할로페리돌 락테이트, 록사핀 히드로클로라이드, 록사핀 숙시네이트, 메소리다진 베실레이트, 몰린돈 히드로클로라이드, 오란자핀, 페르페나진, 피모지드, 프로클로이페라진, 퀴에티아핀 푸마레이트,2리스페리돈, 티오리다진 히드로클로라이드, 티오티센, 티오티센 히드로클로라이드, 트리플루오페라진 히드로클로라이드로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 적어도 하나의 중추 신경계 자극제는 암페타민 설페이트, 카페인, 덱스트로암페타민 설페이트, 독사프람히드로클로라이드, 메탐페타민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 모다피닐, 페몰린 및 펜테르민 히드로클로라이드로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항파킨슨병약은 아만타딘 히드로클로라이드, 벤즈트로핀 메실레이트, 비페리덴 히드로클로라이드, 비페리덴 락테이트, 브롬크립틴 메실레이트, 카비도파-레보도파, 엔타카폰, 레보도파, 페르골리드 메실레이트, 프라미페솔 디히드로클로라이드, 로피니롤 히드로클로라이드, 세레기린 히드로클로라이드, 톨카폰, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 적어도 하나의 그외의 중추 신경계 약물은 리루졸, 부프로피온 히드로클로라이드, 도네페질 히드로클로라이드, 드로페리돌, 플루복사민 말레이트, 리튬 카보네이트, 리튬 시트레이트, 나라트립탄히드로클로라이드, 니코틴 포락크리렉스, 니코틴 경피 시스템, 프로포폴, 리자트립탄 벤조에이트, 시부트라민히드로클로라이드 모노하이드레이트, 수마트립탄 숙시네이트, 타크린 히드로클로라이드, 졸미트립탄(참조, 예로서, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 337-530)으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
적어도 하나의 콜린성약물 (예: 부교감흥분제)는 베타네콜 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 네오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸설페이트,피소스티그민 살리실레이트 및 피리도스티그민 브로마이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항콜린작용약물은 아트로핀 설페이트, 디사이클로민 하0이드로클로라이드, 글리코피롤레이트, 히오스시아민, 히오스시아민 설페이트, 프로판테린 브로마이드, 스코포라민, 스코포라민 부틸브로마이드 및 스코포라민 히드로브로마이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 아드레날린성 약물(교감신경흥분제)은 도부타민 히드로클로라이드, 도파민 히드로클로라이드, 메타라미놀 바이타르트레이트, 노르에피네프린 바이타르트레이트, 페닐에프린 히드로클로라이드, 슈도에페드린 히드로클로라이드, 슈도에페드린 설페이트로부터2선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 아드레날린성 차단제(부교감신경억제제)는 디히드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르트레이트, 메티세르기드 말레이트 및 프로파놀로 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 골격근 이완제는 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린 히드로클로라이드, 단트로렌 소듐, 메토카르바몰 및 티자니딘 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 신경근육 차단제는 아트라쿠리움 베실레이트, 시스아트라쿠리움 베실레이트, 독사쿠리움 클로라이드, 미바쿠리움 클로라이드, 판쿠리움 브로마이드, 페피쿠로니움 브로마이드, 라파쿠로니움 브로마이드, 로쿠로니움 브로마이드, 숙시닐콜린 클로라이드, 투보루라린 클로라이드, 베쿠로니움 브로마이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다 (예를 들어, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 531-84 참조.)
적어도 하나의 항히스타민제는 브롬페니라민 말레이트, 세티리진 히드로클로라이드, 클로페니라민 말레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 디펜하이드라민 히드로클로라이드, 펙소페나딘 히드로클로라이드, 로라타딘, 프로메타진 히드로클로라이드, 프로메타진 티오타진 및 트리프롤리딘 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 기관지확장제는 알부테롤, 알부테롤 설페이트, 아미노필린, 아트로핀 설페이트, 에페드린 설페이트, 에피네프린, 에피네프린 비타르트레이트, 에피네프린 히드로클로라이드, 이프라트로피움 브로마이드, 이소프로테레놀, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 레발부테로 히드로클로라이드, 메티프로케레놀 설페이트, 옥스트리필리, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 시나포에이트, 테르부탈린 설페이트 및 테오필린으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 거담제 또는 진해제는 벤조나테이트, 코데이네 포스페이트, 코데이네 설페이트, 덱스트람메토르판 히드로브로마이드, 디펜하이드라민 히드로클로라이드, 구아이페네신, 히드로모르폰 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 기타 호흡기 약물은 아세틸시스테인, 베크로메타손 디프로피오네이트, 베락탄트, 부데소나이드, 칼팍탄트, 크로몰린 소듐, 도르나제 알파, 에포프로스테놀 소듐, 프루니솔리드, 프루티카손 프로피오네이트, 몬텔루카스느 소듐, 네도크로밀 소듐, 파리비주맙, 트리암실노론 아세토니드, 자피루카스느, 질레우톤으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook, pp.585-642 참조)
적어도 하나의 제산제, 흡수제, 또는 항고창제는 알루미늄 카보네이트, 루미늄 하이드록사이드, 칼슘 카보네이트, 마갈드레이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 시메티콘, 소듐 비카보네이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 소화효소 또는 담석 용해화제는 판크레아틴, 판크레리파제, 우르소디올로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 지사제는 아타풀기테, 비스무스 서브살리실레이트, 칼슘폴리카보필, 디페녹실레이트 히드로클로라이드 또는 아트로핀 설페이트, 로페라미드, 옥트레오타이드 아세테이트, 오피움 틴크튜어, 오피움 틴큐어 (캄포레이티드)로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 설사제는 비소코딜, 칼슘 폴리카보필, 카스카라 사그라다, 카스카라 사그라다 아로마틱 프루이덱스트랙트, 카스카라 사그라다 프루이덱스트랙트, 캐스터 오일, 도큐사테 칼슘, 도큐사테 소듐, 글리세린, 락튜로즈, 마그네슘시트레이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 설페이트, 메틸셀루로오즈, 미네랄 오일, 폴리에틸렌글리콜 또는 전해질 용액, 프실리움, 센나, 소듐 포스페이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항구토제는 클로프로마진 히드로클로라이드, 디멘히드리네이트, 도라세트론 메실레이트, 드로나비놀, 그라니세트론 히드로클로라이드, 메크리진 히드로클로라이드, 메토크로프로아미드 히드로클로라이드, 온단세트론 히드로클로라이드, 페르페나진, 프로크로페라진, 프로클로페라진 에디실레이트, 프로클로페라진 말레이트, 프로메타진 히드로클로라이드, 스코폴아민, 티에틸페라진 말레이트, 트리메토벤즈아미드 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항괴양성 약물은 시메티딘, 시메티딘 히드로클로라이드, 파모티딘, 란소프라졸, 미소프로스톨, 니자티딘, 오메프라졸, 라베프로졸 소듐, 란티딘 비스무스 시트레이트, 라니티딘 히드로클로라이드 및 수크라페이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook, pp.643-95 참조)
적어도 하나의 코리코스테로이드는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트 또는 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 프루도코르티손 아세테이트, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 시피오네이트, 히드로코르티손 소듐 포스페이트, 히드로코르티손 소듐 숙시네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드 및 트리암시놀론 디아세테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안드로겐 또는 단백동화 스테로이드는 다나졸, 프루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 펜프로피오네이트, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 경피 시스템으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 에스트로겐 또는 프로게스틴은 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올/노르에틸드론 아세테이트 경피 시스템, 에스트라디올 발레레이트, 에스트로겐 (콘쥬게이티드), 에스트로피페이트, 에틴일 에스트라디올, 에틴일 에스트라디올 및 데소게스트렐, 에틴일 에스트라디올 및 에틴노디올 디아세테이트, 에틴일 에스트라디올 및 데소게스트렐, 에틴일 에스트라디올 및 에티노디올 디아세테이트, 에틴일 에스트라디올 및 레보노르게스트렐, 에틴일 에스트라디올 및 노르에틴드롤, 에틴일 에스트라디올 및 노르에틴드론 아세테이트, 에틴일 에스트라디올 및 노르게스티메이트, 에틴일 에스트라디올 및 노르게스트렐, 에틴일 에스트라디올 및 노르에틴드론 및 아세테이트 및 페로스 푸마레이트, 레보노르게스트렐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀 및 노르에틴드론, 노르에틴드로네, 노르에틴드로네 아세테이트, 노르게스트렐 및 프로게스테론으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 나도트로핀(gonadroptropin)은 가니렐릭스 아세테이트, 고나도레린 아세테이트, 히스트레린 아세테이트, 메노트로핀스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항당뇨성 또는 글루카곤은 아카보제, 클로로프로파미드, 글리메피리드, 글리피지데, 글루카곤, 글리부리데, 인슐린, 메트포림 히드로클로라이드, 미글리톨, 피오글리타존 히드로클로라이드, 레파글리니데, 로시글리타존 말레이트, 트로글리타존으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 갑상선 호르몬은 레보티록신 소듐, 리오티로닌 소듐, 리오트릭스 및 티로이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 갑상선 호르몬 길항제는 메티마졸, 포타슘 아이오다이드, 포타슘 아이오다이드(포화 용액), 프로필티오우라실, 방사성 아이오딘 (소듐아이오다이드131I), 강력한 아이오딘 용액으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 뇌하수체 호르몬은 코르티코트로핀, 코신트로핀, 데스모프레신 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 저장성 코르티코트로핀, 소마트렘, 소마트로핀, 바소프레신으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 부갑상선-유사 약물은 칼시페디올, 칼시토닌(인간), 칼시토닌(연어), 칼시트리올, 디히드로타키스테롤, 에트리도네이트 디소듐으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 696-796 참조.)
적어도 하나의 이뇨제는 아세타졸아미드, 아세타졸아미드 소듐, 아밀로리드 히드로클로라이드, 부메타니드, 클로르탈리돈, 에타크리네이트 소듐, 에타크린산, 푸로세미드, 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 만니톨, 메톨라존, 스피로놀락톤, 토르세미드, 트리암테렌 및 우레아로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 전해질 또는 대체 용액은 칼슘 아세테이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 포스페이트 (2염기성), 칼슘 포스페이트 (3염기성), 덱스트란 (고분자량), 덱스트란 (저분자량), 헤타스타치(hetastarch), 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 비카보네이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 링거주사액, 링거주사액 (락테이트), 소듐 클로라이드으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 산성화제 또는 알킬화제는 소듐 비카보네이트, 소듐 락테이트, 트로메타민으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 797-833 참조.)
적어도 하나의 조혈제는 제1철 푸마레이트, 제1철 글루코네이트, 제1철 설페이트, 제1철 설페이트 (건조된), 철 덱스트란, 철 소르비톨, 폴리사카라이드-철 복합체, 소듐 제2철 글루코네이트 복합체로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항응집제는 아데파린 소듐, 달테파린 소듐, 다나파로이드 소듐, 에녹사파린 소듐, 헤파린 칼슘, 헤파린 소듐, 와파린 소듐으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 혈액 유도체는 알부민 5%, 알부민 25%, 항혈우병 인자, 항-억제제 혈액 응고제 복합체, 항트롬빈III (인간), 인자 IX(인간), 인자 IX 복합체, 혈장 단백질 분획으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 혈전용해 효소는 알테플라제, 이스프레플라제, 레테플라제(재조합), 스트렙토키나아제, 유로키나아제. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 834-66 참조).
적어도 하나의 알킬화 약물은 부설판, 카보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 로무스틴, 메틀로레타민 히드로클로라이드, 멜팔란, 멜판란 히드로클로라이드, 스트렙토조신, 테모졸로마이드, 티오테파로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항대사제는 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로라우실, 하이드록시우레아, 머캅토푸린, 메토트렉사에이트, 메토트렉사에이트 소듐, 티오구아닌으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항생항종양제는 블레오마이신 설페이트, 닥티노마이신, 다우노루비신 시트레이트 리포조말, 다우노르부신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드, 독소루비신 히드로클로라이드 리포조말, 에피루비신 히드로클로라이드, 이다루비신 히드로클로라이드, 미토마이신, 펜토스타틴, 플리카마이신, 발루비신으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 호르몬 균형을 변경하는 적어도 하나의 항종양제는 아나스트로졸, 비칼루타미드, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에세메스탄, 플루타미드, 고세렐린 아세테이트, 레트로졸, 류플로리드 아세테이트, 메게스트론 아세테이트, 닐루타미드, 타목시펜 시트레이트, 테스토락톤, 토레미펜 시트레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 기타 항종양제는 아스파라기나제, 바실루스 칼메테-구에렌(BCG)(살아있는 방광내), 다카르바진, 도세탁셀, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 젬시타빈 히드로클로라이드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 미토탄, 미토잔트론 히드로클로라이드, 파클리탁셀, 페가스파가제, 포르피머 소듐, 프로카바진 히드로클로라이드, 리투시맙, 테니포시드, 토포테칸 히드로클로라이드, 트라스투주맙, 트레티노인, 빈플라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 비노렐빈 타르트레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 867-963 참조.)
적어도 하나의 면역억제제는 아자티오프린, 바실리시맙, 사이클로스포린, 다클리주맙, 림프구 면역 글로불린, 뮤로모납-CD3, 미코페놀에이트 모페틸, 미코페놀에이트 모페틸 히드로클로라이드, 시롤리무스, 타크롤리무스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 백신 또는 변성독소는 BCG 백신, 콜레라 백신, 디프테리아 및 파상풍 변성독소 (흡착된), 디프테리아 및 파상풍 변성독소 및 무세포 백일해 백신(흡착된), 디프테리아 및 파상풍 변성독소 및 전-세포 백일해 백신, 해모필루스 b 컨쥬게이트 백신, 간염 A 백신 (불활성화된), 간염 B 백신 (재조합), 인플루엔자 바이러스 백신 1999-2000 3가 유형 A & B (정제된 표면 항원), 인플루엔자 바이러스 백신 1999-2000 3가 유형 A & B (서브비리온 또는 정제된 서브비리온), 인플루엔자 바이러스 백신 1999-2000 3가 유형 A & B (전체 비리온), 일본 뇌염 바이러스 백신 (불활성화된), 라임병 백신 (재조합 OspA), 홍역 및 볼거리 및 풍진 바이러스 백신 (살아있는), 홍역 및 볼거리 및 풍진 바이러스 백신 (약화되어 살아있는), 홍역 바이러스 백신 (약화되어 살아있는), 수막구균 폴리사카라이드 백신, 볼거리 바이러스 백신 (살아있는), 플라그 백신, 폐렴구균 백신 (다가), 폴리오바이러스 백신 (불활성화된), 폴리오바이러스 백신 (살아있는, 경구, 3가), 광견병 백신 (흡착된), 광견병 백신 (인간 이배체 세포), 풍진 및 볼거리 바이러스 백신 (살아있는), 풍진 바이러스 백신 (약화되어 살아있는), 파상풍 변성독소 (흡착된), 파상풍 변성독소 (액체), 장티푸스 백신 (경구), 장티푸스 백신(비경구), 장티푸스 Vi 폴리사카라이드 백신, 수두 바이러스 백신, 황열병 백신으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 항독소 또는 항뱀독소는 검은 과부 거미 항뱀독소, 크로탈리데 안티베놈(Crotalidae antivenom)(다가), 디프테리아 항독소 (말), 미그루루스 플루비우스(Micrurus fulvius) 항뱀독소)로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 면역 혈청은 사이토메갈로바이러스 면역 글로불린(정맥내), 간염 B 면역 글로불린 (인간), 면역 글로불린 근육 내, 면역 글로불린 정맥내, 광견병 면역 글로불린(인간), 호흡기 합포체 바이러스 면역 글로불린 정맥내 (인간), Rh0(D)면역 글로불린 (인간), Rh0(D)면역 글로불린 정맥내 (인간), 파상풍 면역 글로불린 (인간), 수두-대상포진 면역 글로불린으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 생물학적 반응 수정자는 아델스류킨, 에오에틴 알파, 필그라스팀(filgrastim), 주사를 위한 글라티라머(glatiramer) 아세테이트, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-2a (재조합), 인터페론 알파-2b (재조합), 인터페론 베타-la, 인터페론 베타- lb (재조합), 인터페론 감마-lb, 레바미솔 히드로클로라이드, 오프렐베킨, 사르그라모스팀으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 964-1040 참조.)
적어도 하나의 안용 항-감염제는 바시트라신, 클로르암페니콜, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 에리쓰로마이신, 젬타마이신 설페이트, 오플록사신 0.3%, 폴리믹신 B 설페이트, 설파아세트아미드 소듐 10%, 설파아세트아미드 소듐 15%, 설프아세트아미드 소듐 30%, 토브라마이신, 비다라빈으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안용 항염증제는 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 디클로페낙 소듐 0.1%, 플루오로메쏠론, 플루비프로펜 소듐, 케토로락트로메타민, 프레드니솔론 아세테이트 (현탁액) 프레드니솔론 소듐 포스페이트 (용액)으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 축동제는 아세틸로콜린클로라이드, 카바콜 (안내), 카바콜 (국소용), 에코티오페이트 아이오다이드, 필로카핀, 필로카핀 히드로클로라이드, 필로카핀 니트레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 동공확대제는 아트로핀 설페이트, 사이클로펜톨레이트 히드로클로라이드, 에피네프린 히드로클로라이드, 에피네프릴보레이트, 호마트로핀 히드로브로마이드, 페닐에프린 히드로클로라이드, 스코폴아민 히드로브로마이드, 트로픽 아미드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 안용 혈관수축제는 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 기타 안용제는 아프라클로니딘 히드로클로라이드, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 브리모니딘 타르트레이트, 카르테오롤 히드로클로라이드, 디피데프린 히드로클로라이드, 도르졸아미드 히드로클로라이드, 에메다스틴 디푸마레이트, 플루오레세인 소듐, 케토티펜 푸마레이트, 란타노프로스트, 레보부놀롤 히드로클로라이드, 메티프라놀롤 히드로클로라이드, 소듐 클로라이드(고장성), 티몰롤 말레이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 귀용 약물은 보르산, 카바미드 퍼옥사이드, 클로르암페니콜, 트리에탄올아민 폴리펩티드 올레이트-콘덴세이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 코용 약물은 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 에페드린 설페이트, 에피네프린 히드로클로라이드, 플루니솔리드, 풀루티카손 프로피오네이트, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 페닐에프린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 트리암시놀론 아세토니드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.(예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 1041-97 참조.)
적어도 하나의 국소 항-감염제는 사이클로비르, 암포테리신 B, 젤라산 크림, 바시트라신, 부토코나졸 니트레이트, 실린다마이신 포스페이트, 글로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 에리쓰로마이신, 젬타마이신 설페이트, 케노코나졸, 마페니드 아세테이트, 메트로니다졸 (국소용), 미코나졸 니트레이트, 무피로신, 나프티핀 히드로클로라이드, 네오마이신 설페이트, 이트로푸라존, 니스타틴, 실버 설파디아진, 데르비나핀 히드로클로라이드, 테르코나졸, 테트라사이클린 히드로클로라이드, 티오코나졸, 톨나프테이트로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 옴약 또는 이살충제는 크로타미톤, 린단, 퍼메트린, 피레쓰린스로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 국소용 코르티코스테로이드는 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 디플로라손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 할시오니드, 히드로코티손, 히드로코티손 아세테이트, 히드로코티손 부티레이트, 히드로코티손 발레이트, 모메타손푸로에이트, 트리암시놀론 아세토니드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp.1098-1136 참조.)
적어도 하나의 비타민 또는 미네랄은 비타민 A, 비타민 B 복합체, 시아노코발라민, 폴산, 하이드록소코발라민, 류코보린 칼슘, 니아신, 니아신아미드, 피리독신 히드로클로라이드, 리보플라빈, 티아민 히드로클로라이드, 비타민 C, 비타민 D, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 비타민 D 유사체, 도제르칼리페롤, 파리칼시톨, 비타민 E, 비타민 K 유사체, 피토나디온, 소듐 플루오라이드, 소듐 플루오라이드(국소용), 트레이스 요소)(trace elements), 크로뮴, 구리, 아이오딘, 망간, 셀레늄, 아연으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 적어도 하나의 칼로리는 아미노산 주입액 (결정체), 덱스트로스 중의 아미노산 주입액, 전해질을 갖는 아미노산 주입액, 전해질을 갖는 덱스트로스2중의 아미노산 주입액, 간 장애에 대한 아미노산 주입액, 고 대사성 스트레스에 대한 아미노산 주입액, 신장 장애에 대한 아미노산 주입액, 덱스트로스, 지방 유제, 미디움-체인글리세리드로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. (예컨대, Nursing 2001 Drug Handbook의 pp. 1137-63 참조.)
본 발명의 항-IL-23p19 항체 조성물은 또한 이러한 조작, 처리 또는 치료가 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 함유한 적당량 및 유효량의 조성물 또는 의약 조성물 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 임의로 적어도 하나의 TNF 길항제(예를 들어, 비제한적으로, TNF 화학 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다중클론 항체, 또는 단편, 가용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 그의 단편, 융합 폴리펩티드, 또는 소분자 TNF 길항제, 예를 들어, TNF 결합 단백질 Ｉ 또는 Ⅱ(TBP-1 또는 TBP-2), 네르리몬마브(nerelimonmab), 인플릭시마브(infliximab), 이터나셉트(eternacept), CDP-571, CDP-870, 아페리모마브(afelimomab), 레너셉트(lenercept) 등), 항류머티즘제(예, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 금 소듐 티오말레이트, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파잘진), 근육 이완제, 마약, 비-스테로이드성 항염증제(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경 근육 차단제, 항균제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크롤라이드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 또다른 항균제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 아나볼릭 스테로이드, 당뇨병 관련 약제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해약, 구토방지제, 항궤양제, 완화제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역제, 면역 글로블린, 면역억제제(예, 바실릭시마브, 사이클로스포린, 다클리주마브), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사약물, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약제, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸크산틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제 중에서 선택된 적어도 하나를 포함한다. 이러한 사이토카인의 비제한적인 일예는 임의의 IL-1 내지 IL-23(예를 들어, IL-1, IL-2 등)을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 투여량은 본 분야에서 잘 알려져 있다(Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000), 각 문헌은 본 발명에서 전적으로 참고문헌에 속한다).
그러한 항암제 또는 항감염제는 적어도 하나의 본 발명의 항체와 회합, 결합, 공동 투여 또는 공동-제제화된 독소 분자를 포함할 수 있다. 독소는 임의로 병원 세포 또는 조직을 선택적으로 죽이는 작용을 할 수 있다. 병원 세포는 암 또는 다른 세포일 수 있다. 독소는 적어도 하나의 기능적 세포독성 도메인, 예를 들면, 리신, 디프테리아 독소, 베놈 독소, 또는 박테리아 독소 중 적어도 하나로부터 선택된 것을 포함하는 정제된 또는 재조합 독소 또는 독소 단편일 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 독소는 어떠한 자연적으로 발생한, 인간 및 기타 포유 동물에서, 죽음에 이를 수도 있는 독소 쇼크를 포함하는 병적 증상을 일으킬 수 있는 돌연변이 또는 재조합 박테리아 또는 바이러스에 의해 생성될 수 있는 내독소 또는 외독소을 모두 포함할 수 있다. 그러한 독소는, 비제한적으로, 장독성 E. coli 열-불안정 장독소(LT), 열-안정 장독소(heat-stable 장독소 (ST)), Shigella 세포독소, Aeromonas 장독소, 독성 쇼크증상 독소-1 (TSST-1), Staphylococcal 장독소 A (SEA), B (SEB), 또는 C (SEC), Streptococcal 장독소 등을 함유한다. 그러한 박테리아는 장독성 E.coli (ETEC), 장출혈 E. coli (예를 들면, 혈청형 0157의 균주:H7), Staphylococcus 종 (예를 들면, Staphylococcus aureus , Staphylococcus pyogenes), Shigella 종 (예를 들면, Shigella dysenteriae , Shigella flexneri , Shigella boydii , 및 Shigella sonnei), Salmonella 종 (예를 들면, Salmonella typhi, Salmonella cholera - suis , Salmonella enteritidis), Clostridium 종 (예를 들면, Clostridium perfringens , Clostridium dificile , Clostridium botulinum), Camphlobacter 종 (예를 들면, Camphlobacterjejuni , Camphlobacter fetus), Heliobacter 종, (예를 들면, Heliobacter pylori), Aeromonas 종 (예를 들면, Aeromonas sobria , Aeromonas hydrophila , Aeromonas caviae ), Pleisomonas shigelloides, Yersina enterocolitica , Vibrios 종 (예를 들면, Vibrios cholerae, Vibrios parahemolyticus ), Klebsiella 종, Pseudomonas aeruginosa , 및 Streptococci를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 참조, 예를 들면, Stein, ed., INTERNAL MEDICINE, 3rd ed., pp 1-13, Little, Brown 및 Co., Boston, (1990); Evans et al., eds., Bacterial Infections of Humans: Epidemiology 및 대조, 2d. Ed., pp 239-254, Plenum Medical Book Co., New York (1991) ; Mandell et al, Principles 및 Practice of Infectious Diseases, 3d. Ed., Churchill Livingstone. New York (1990); Berkow et al, eds., The Merck Manual, 16th edition, Merck 및 Co., Rahway, N. J., 1992; Wood et al, FEMS Microbiology Immunology, 76: 121-134 (1991); Marrack et al, Science, 248 : 705-711 (1990), 참고문헌의 내용은 전체가 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명의 항-IL-23p19 항체 화합물, 조성물 또는 이들의 배합물은 희석제, 결합제, 안정화제, 완충액, 염, 친유성 용매, 보존제, 어쥬번트 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 임의의 적절한 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 보조제가 바람직하다. 그러한 무균 용액의 제조 방법의 비제한적 예는 Gennaro, Ed., Rentington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (Easton, PA) 1990와 같은 선행기술에 널리 공지되어 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 업계에 널리 공지되거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 항-IL-23p19 항체, 단편 또는 변이체 조성물의 투여방법, 용해도 및/또는 안정성에 적절하도록 관례적으로 선택될 수 있다.
본 조성물에 유용한 약제학적 부형제 및 첨가제는 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 및 탄수화물(예를 들면, 모노사카리드, 디-, 트리-, 테트라-, 및 올리고사카리드와 같은 당류; 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당 등과 같은 유도된 당류; 및 다당류 또는 당 폴리머)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니며, 이들은 단독으로 또는 배합하여 사용되고, 단독 또는 1-99.99 중량% 또는 부피%의 배합을 포함한다. 예시적 단백질 부형체는 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카제인 등과 같은 혈청 알부민을 포함한다. 완충능에서도 역할을 갖는, 대표적 아미노산/항체 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐 등을 포함한다. 바람직한 아미노산은 글리신이다.
본 발명에 사용하기에 적절한 탄수화물 부형제는, 예를 들면 프룩토오스, 말토오스, 갈락토오스, 글루코오스, D-만노스, 소르보스 등의 단당류; 락토스, 수크로오스, 트레할로스, 셀로비오스등의 이당류; 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등의 다당류; 및 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 솔비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등의 알디톨을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 탄수화물 부형제는 만니톨, 트레할로스, 및 라피노스이다.
항-IL-23p19 항체 조성물은 완충액 또는 pH 조절제를 포함할 수 있다; 전형적으로, 완충액은 유기산 또는 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충액은 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 또는 프탈산의 염과 같은 유기산염; 트리스, 트로메타민 염산, 또는 인산 완충액을 포함한다. 본 조성물에 사용하기에 바람직한 완충액은 시트레이트와 같은 유기산염이다.
또한, 본 발명의 항-IL-23p19 항체 조성물은 폴리비닐피롤리돈, 피콜스(중합 당), 덱스트레이트(예를 들면, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 같은 사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 향료, 살균제, 감미제, 항산화제, 정균제, 계면활성제(예를 들면, 'TWEEN 20' 및 'TWEEN 80' 같은 폴리소르베이트), 지질 (예를 들면, 인지질, 지방산), 스테로이드 (예를 들면, 콜레스테롤), 및 킬레이트제 (예를 들면, EDTA)와 같은 폴리머 부형제/첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항-IL-23p19 항체, 부분 또는 변이체 조성물에 사용하는데 적절한 이들 및 부가적 공지 약제학적 부형제 및/또는 첨가제는 예를 들면, 'Remington: The Science & Practice of Pharmacy', 19th ed., Williams & Williams, (1995), 및 'Physician's Desk Reference', 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)에서와 같이 본 분야에 공지되어 있고, 그 개시내용은 전체가 참고문헌으로서 본 명세서에 인용된다. 바람직한 담체 또는 부형제 물질은 탄수화물 (예를 들면, 당류 및 알디톨) 및 완충액 (예를 들면, 시트레이트) 또는 폴리머제이다. 바람직한 담체 분자는 관절내 전달에 유용한 점액다당류, 히아루론산이다.
제제
상기한 바와 같이, 본 발명은 안정한 제제를 제공하는데, 이는 바람직하게는 식염수 또는 선택된 염을 갖는 인산 완충액과 더불어 보존제, 뿐 아니라 약제학적 또는 수의학적 용도에 적절한 다용도 보존 제제를 함유하는 보존 용액 및 제제를 포함하며, 이는 약제학적으로 허용가능한 제제 중 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함한다. 보존 제제는 수성 희석제 중, 적어도 하나의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 페닐 머큐릭 니트리트, 페녹시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 마그네슘 클로라이드(예를 들면, 6수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 소듐 디히드로아세테이트 및 티머로살, 폴리머 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 임의로 선택되거나, 공지된 보존제 중 적어도 하나를 포함한다. 임의의 적절한 농도 또는 혼합물은 0.0015%, 또는 임의의 범위, 그의 값 또는 부분과 같이 업계에 공지된 바대로 사용될 수 있다. 비제한적 예는 보존제를 포함하지 않거나, 약 0.1-2% m-크레졸(예를 들면, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.9, 1.0%), 약 0.1-3% 벤질 알콜 (예를 들면, 0.5, 0.9, 1.1, 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), 약 0.001-0.5% 티머로살 (예를 들면, 0.005, 0.01), 약 0.001-2.0% 페놀 (예를 들면, 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), 0.0005-1.0% 알킬파라벤(s) (예를 들면, 0.00075, 0.0009, 0.001, 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01, 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%), 등을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 포장재 및 임의로 수성 희석제 내의 처방된 완충액 및/또는 보존제와 함께 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 용액을 포함하는 최소한 하나의 바이얼을 포함하는, 제품을 제공하는데, 여기서 포장재는 그러한 용액이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 시간 또는 그 이상의 시간 동안 사용가능함을 표시하는 표지를 포함한다. 본 발명은 포장재 및 동결건조된 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제 1 바이얼 및, 처방된 완충액 또는 보존제의 수성 희석제를 포함하는 제 2 바이얼을 포함하는 제품을 포함하는데, 포장재는 수성 희석제 내의 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체가 24 시간 또는 그 이상의 시간 동안 사용가능한 용액을 제조하기 위하여 재구성된다는 것을 환자에게 알려주는 표지를 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체는 포유 동물 세포 또는 트랜스제닉 제제를 포함하는 재조합 수단에 의해 제조될 수 있거나 본 명세서에서 기술되거나 업계에 공지된 바와 같이 다른 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있다.
본 발명의 생산에서 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 범위는 습윤/건조 시스템인 경우, 비록 더 낮거나 높은 농도가 사용가능하고 원하는 전달 비히클 매체에 의존적이고, 예를 들면 용액 제제는 피부통과 패치, 폐, 점막투과, 또는 삼투압 또는 마이크로 펌프 방법과 다르지만, 약 1.0μg/ml 내지 약 1000 mg/ml 농도의 재구성에 따른 양을 포함한다.
바람직하게는 수성 희석제는 약제학적으로 허용가능한 보존제를 임의로 더욱 포함한다. 바람직한 보존제는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 소듐 디히드로아세테이트 및 티머로살, 또는 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것을 포함한다. 제제 내에 사용된 보존제의 농도는 항-미생물 효과를 내기에 충분한 농도이다. 그러한 농도는 선택된 보존제에 의존적이고 당업자에 의해 쉽게 결정된다.
다른 부형제, 예를 들면 등장화제, 완충액, 항산화제 및 보존성 증강제가 희석제에 부가되는 것이 임의적이고 바람직하다. 글리세린과 같은 등장화제는 공지된 농도에서 통상 사용된다. 생리학적으로 허용되는 완충액은 향상된 pH 제어를 제공하도록 바람직하게는 첨가된다. 제제는 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 넓은 범위의 pH를 포함하고, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이고, 가장 바람직하나 범위는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 바람직하게는 본 발명의 제제는 약 6.8 내지 약 7.8 사이의 pH를 갖는다. 바람직한 완충액은 인산 완충액, 더욱 바람직하게는 인산염, 특히 인산 완충된 식염수(PBS)를 포함한다.
Tween 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), Tween 40 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트) Tween 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트), Pluronic F68(폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블락 코폴리머) 및 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리소르베이트 20 또는 80 또는 폴록사머 184 또는 188, Pluronic? polyls 같은 비이온 계면활성제, 기타 블록 코-폴리머, EDTA 및 EGTA 같은 킬레이트제 같은 다른 첨가제는 응집을 감소시키기 위해 제제 또는 조성물에 임의로 첨가될 수 있다. 이들 첨가제는 펌프 또는 플라스틱 컨테이너가 제제를 투여하는데 사용되면 특히 유용하다. 약제학적으로 허용가능한 계면활성제의 존재는 단백질 응집 성향을 완화한다.
본 발명의 제제는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 및, 수성 희석제 내의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제소늄 클로라이드, 소듐 디히드로아세테이트 및 티머로살 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 보존제를 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제 내의 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 및 보존제의 혼합은 통상의 용해 및 혼합 절차를 이용하여 수행한다. 적절한 제제를 제조하기 위해, 예를 들면, 계량된 양의 완충액 용액 내의 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체가 소기의 농도에서 단백질 및 보존제를 제공하는데 충분한 양의 완충액 용액 내의 소기의 보존제와 배합시킨다. 이 방법의 변형법은 당업자에 의해 인식될 것이다. 예를 들면, 성분을 가하는 순서, 부가적 첨가제가 사용되는지 여부, 제제가 제조되는 온도 및 pH는 모두 사용된 투여 수단 및 농도에 대해 최적화될 수 있는 인자이다.
청구된 제제는 맑은 용액으로서, 또는, 물, 보존제 및/또는 부형제, 바람직하게는 인산 완충액 및/또는 식염수 및 선택된 염을 수성 희석제 내에서 포함하는 제 2 바이얼과 함께 재구성되는 동결건조된 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 바이얼을 포함하는 이중 바이얼로서 환자에 제공될 수 있다. 단일 바이얼 또는 재구성을 요구하는 이중 바이얼은 여러 번 재사용될 수 있고, 단일 또는 여러 주기의 환자 치료에 충분하고 따라서 현재 사용되는 것보다 더욱 편리한 치료 요법을 제공할 수 있다.
여기서 청구된 제품은 즉시부터 24 시간 또는 그 이상에 걸쳐 투여하는데 유용하다. 따라서, 현재 청구된 제품은 환자에 상당한 이점을 준다. 본 발명의 제제는 약 2℃ 내지 약 40℃의 온도에서 안정하게 보존될 수 있고, 연장된 시간동안 생물학적 단백질 활성을 유지하고, 따라서 용액이 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 시간 또는 그 이상에 걸쳐 이용될 수 있는 용액을 표시하는 포장 표지를 허용한다. 보존 희석제가 사용된 경우, 그러한 표지는 최대 1-12 달, 반년, 1년 반, 및/또는 2년의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명에서 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 용액은 수성 희석제에 적어도 하나의 항체를 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 혼합은 통상의 용해 및 혼합법을 사용하여 수행한다. 적절한 희석제를 제조하기 위하여 예를 들면, 물 또는 완충액 중 적어도 하나의 항체의 계측된 양은 단백질 및 임의로 방부제 또는 완충액을 원하는 농도로 제공하기에 충분한 양으로 배합한다. 본 공정의 변형을 본 분야의 기술자는 이해할 것이다. 예를 들면, 성분을 가하는 순서, 추가 첨가제의 이용 여부, 제제가 제조되는 온도 및 pH 모두 사용되는 투여 방법 및 농도에 적합할 수 있는 모든 인자들이다.
청구하는 제품은 수성 희석제를 포함하는 제2 바이얼과 재구성된 동결 건조된 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 바이얼을 포함하는 이중 바이얼 또는 맑은 용액으로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이얼 또는 재구성될 필요가 있는 이중 바이얼은 수회 재사용될 수 있고 환자 치료의 단일 또는 다중 사이클을 충족시킬 수 있어 이에 따라서 현재 이용할 수 있는 더욱 편리한 치료법을 제공한다.
청구하는 제품은 약국, 병원, 또는 다른 기관 및 기구에, 수성 희석제를 포함하는 제2 바이얼과 재구성된 동결 건조된 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 바이얼을 포함하는 이중 바이얼 또는 맑은 용액을 제공하여 환자에 간접적으로 제공될 수 있다. 이 경우 투명 용액는 최대 1리터 또는 그 이상 일 수 있고, 이는 소량의 적어도 하나의 항체 용액이 소량의 바이얼로 전달되기 위해 단회 또는 다회 회수될 수 있고 약국 또는 병원에 의해 손님 및/또는 환자에게 제공되는 다량 저장고를 제공한다.
이들 단일 바이얼 시스템을 포함하는 인식 장치는 용액 전달을 위한 펜-인젝터를 포함하며, 예로서, BD Pens, BD Autojector?, Humaject?, NovoPen?, B-D?Pen, AutoPen?, 및 OptiPen?;, GenotropinPen?, Genotronorm Pen?, Humatro Pen?; Reco-Pen?, Roferon Pen?, Biojector?; Iject?, J-tip Needle-Free Injector?, Intraject?, Medi-Ject?, 예: Becton Dickensen (Franklin Lakes, NJ, www. bectondickenson. com), Disetronic (Burgdorf, Switzerland, www. disetronic. com; Bioject, Portland, Oregon (www. bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, UK, www. weston-medical. com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, MN, www. mediject. com) 및 유사 적절한 장치를 포함한다. 이중 바이얼 시스템을 포함하는 인식 장치는 HumatroPen?과 같은 재구성 용액의 전달을 위한 카트리지내 동결 건조 약물의 재구성용 펜-인젝터 시스템을 포함한다. 다른 적절한 장치의 예는 미리-채워진 주사기, 자동 인젝터, 바늘 없는 인젝터, 바늘 없는 Ⅳ 주입 세트를 포함한다.
청구하는 제품은 포장재를 포함한다. 포장재는 조절 기구에 의해 요구되는 정보 외에 제품을 사용할 수 있는 조건을 제공한다. 본 발명의 포장재는 2 개의 바이얼, 습윤/건식 제품에 대하여 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 수성 희석제에서 재구성하여 용액을 제조하고 상기 용액을 2-24시간 이상의 기간동안 사용하도록 하는 지시사항을 환자에게 제공한다. 단일 바이얼, 용액 제품에 대하여 표지는 상기 용액을 2-24시간 이상의 기간 동안 사용할 수 있음을 지시한다. 청구하는 제품은 인간 약제학적 제품으로 이용하기에 유용하다.
본 발명의 제제는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 및 선택된 완충액, 바람직하게 염수 또는 선택된 염을 포함하는 인산 완충액과 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 수성 희석제내 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 및 완충액을 혼합하는 것은 통상의 희석법 및 혼합법에 의해 수행된다. 적절한 제제를 제조하기 위하여 예를 들어 물 또는 완충액 중 계측된 양의 적어도 하나의 항체는 원하는 농도로 단백질 및 완충액을 제공하기 충분한 양으로 물 중 원하는 완충제와 배합한다. 이 과정의 변형을 본 분야의 기술자는 이해할 것이다. 예를 들면, 성분을 가하는 순서, 추가의 첨가제의 이용 여부, 제제가 제조되는 온도 및 pH, 모든 사용되는 투여 방법 및 농도에 활용될 수 있는 인자이다.
청구하는 안정 또는 보존 제제는 수성 희석제 중 부형제 및 완충액 또는 보존제를 포함하는 제2 바이얼과 재구성된 동결건조된 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 바이얼을 포함하는 이중 바이얼 또는 맑은 용액으로서 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이얼 또는 재구성될 필요가 있는 이중 바이얼은 수회 재사용될 수 있고 환자 치료의 단일 또는 다중 사이클을 충족시킬 수 있고 따라서 현재 이용할 수 있는 더욱 편리한 치료 요법을 제공한다.
항-IL-23p19 항체를 안정화하는 다른 제제 또는 방법은 맑은 용액 외에, 항체를 포함하는 동결건조된 분말을 유발할 수 있다. 미립자 현탁액을 포함하는 비-투명 용액 중, 상기 미립자는 마이크로스피어, 마이크로파티클, 나노파티클, 나노스피어 또는 리포좀으로써 다양하게 알려진, 다양한 직경의 구조에 항-IL-23p19 항체를 포함하는 조성물이다. 활성 제제를 함유하는 그러한 상대적으로 균질한, 필수적으로 구형인, 미립자 제제는 활성 제제 및 폴리머를 함유하는 액상과 비액상의 접촉 후, 미국 특허 제4,589,330호에 나타낸 바와 같이 액상으로부터 미립자의 유착을 유발하기 위하여, 비액상을 증발시켜 형성될 수 있다. 다공의 마이크로파티클은 균일한 용매내에 분산된 폴리머와 활성 제제를 포함하며, 미국 특허 제 4,818,542호에 나타낸 대로, 동결 건조 또는 희석-추출-침전에 의하여, 현탁액으로부터 상기 용매을 제거하는 제 1 상을 이용하여 제조될 수 있다. 그러한 제제에서 바람직한 폴리머는 젤라틴 아가, 전분, 아라비노갈락탄, 알부민, 콜라겐, 폴리글리콜릭 산, 폴리락트산, 글리코리드-L-(-) 락티드 폴리(에피실론-카프로락톤, 폴리(에프실론-카프로락톤-CO-락트산)), 폴리(에프실론-카프로락톤-CO-글리콜릭 산), 폴리(β-히드록시 부틸 산), 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌, 폴리(알킬-2-시아아노아크릴레이트), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산), 폴리(2-히드록시에틸 DL-아스파르타미드), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(L-페닐알라닌/에틸렌 글리콜/1,6-디이소시아나토헥산) 및 폴리(메틸메타크릴레이트)로 이루어진 군에서 선택된 자연의 또는 합성의 코폴리머 또는 폴리머이다. 특히 바람직한 폴리머는 폴리글리콜릭 산, 폴리락트산, 글리코리드-L-(-) 락티드 폴리(에피실론-카프로락톤, 폴리(에프실론-카프로락톤-CO-락트산), 및 폴리(에프실론-카프로락톤-CO-글리코릭 산)과 같은 폴리에스테르이다. 폴리머 및/또는 활성제를 용해하는 데 유용한 용매는: 물, 헥사플루오로이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 헥산, 벤젠, 또는 헥사플루오로아세톤 세스퀴하이드레이트를 함유한다. 활성제를 함유하는 상을 두번째 상으로 분산시키는 과정은 물방울 형성에 영향을 미치도록 노즐에서 오리피스를 통하여 상기 첫번째 상이 받는 압력을 포함할 것이다.
건조 분말 제제는 스프레이 건조 또는 증발에 의한 용매 추출 또는 결정 조성물의 침전과 같은, 동결 건조를 제외한 과정 후, 수성 또는 비수성 용매를 제거하기 위한 하나 이상의 단계에 의하여 유발될 수 있다. 스프레이-건조 항체 제제의 제조는 미국 제6,019,968호에 개시되었다. 항체-기초의 건조 분말 조성물은 호흡할 수 있는 건조 분말를 제공하기 위한 환경 하에서, 용매 중 항체 및 부가적으로, 부형제의 스프레이 건조 용액 또는 슬러리에 의하여 제조될 수 있다. 용매는 물 및 에탄올과 같은 극성 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 즉시 건조될 수 있다. 질소 블랭킷하에서, 또는 건조 가스로써 질소를 이용하여, 산소의 부재하에서, 스프레이 건조 과정을 수행함으로써, 항체 안정성을 증진시킬 수 있다. 또다른 상대적인 건조 제제는 WO9916419에 개시된 대로, 전형적으로 히드로플루오로알칸 추진제를 포함하는 현탁액 배지에 분산된 다량의 관통된 미세 구조의 분산이다. 안정화된 분산은 계량된 투여량 흡입기를 이용하여, 환자의 폐에 투여될 수 있다. 스프레이 건조된 약제의 상품에서 유용한 장비는 Buchi Ltd. 또는 Niro Corp.에 의해 제조된다.
본 발명에 개시된 안정 또는 보존 제제 또는 용액내의 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체는 본 분야에 공지된 바와 같이 SC 또는 IM 주사; 경피, 폐, 경점막, 이식, 삼투펌프, 카트리지, 마이크로 펌프, 또는 기술자에 이해되는 다른 방법을 포함하는 다양한 전달 방법에 의해 본 발명에 따른 환자에게 투여될 수 있다.
치료적 적용
본 발명은 본 분야에 공지되거나 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 적어도 하나의 IL-23p19 항체를 이용하여, 예를 들어, 치료적 유효량의 IL-23p19 항체를 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에 투여하거나, 이와 접촉시켜, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 적어도 하나의 IL-23 관련 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 제한하는 것은 아니지만 적어도 하나의 비만, 면역 관련 질환, 심혈관 질환, 감염 질환, 악성 질환 또는 신경질환을 포함하는 적어도 하나의 IL-23 관련 질환을 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 제한하는 것은 아니지만 적어도 하나의 류마티스(성) 관절염, 연소성 류마티스(성) 관절염, 전신 발현 연소성(onset juvenile) 류마티스(성) 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 위궤양, 혈청반응음성 관절병증, 골관절염, 뼈용해, 정형 외과 주입의 무균 이완, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 항인지질증후군, 홍채모양체염/포도막염/시신경염, 특발성 폐섬유증, 전신 혈관염/베게너육아종증, 유육종증, 고환염/정관 절제술 역전 과정, 알레르기성/아토피성 질환, 천식, 알레르기성 비염, 습진, 알레르기 접촉피부염, 알레르기 결막염, 과민성 폐렴, 이식, 기관이식거부반응, 이식편대숙주병, 전신 염증성 반응 증후군, 폐혈증 증후군, 그람 양성 패혈증, 그람 음성 패혈증, 배양 음성 패혈증, 진균성 패혈증, 호중구감소성 열, 요로성패혈증, 수막구균혈증, 외상/출혈, 화상, 전리방사선 노출, 급성췌장염, 성인성 호흡곤란증후군, 류마티스(성) 관절염, 알코올-유도성 간염, 만성 염증성 병, 유육종증, 크론병, 겸상적혈구성 빈혈, 당뇨, 신증, 아토피성 질환, 과민 반응, 알레르기성 비염, 고초열, 다년성 비염, 결막염, 자궁내막증, 천식, 담마진, 전신성 아나필락시스(systemic anaphalaxis), 피부염, 악성빈혈, 용혈성 질환, 혈소판감소증, 기관 또는 조직의 이식편거부반응, 신장 이식거부반응, 심장 이식거부반응, 간이식거부반응, 췌장이식거부반응, 폐이식거부반응, 골수이식(BMT) 거부반응, 피부동종이식거부반응, 연골이식거부반응, 뼈이식거부반응, 소장이식거부반응, 태아 흉선 주입 거부반응, 부갑상선이식거부반응, 기관 또는 조직의 이종이식거부반응, 동종이식거부반응, 항-수용체에 과민반응, 그레이브스 질환, 레이노 질환, B형 인슐린-내성 당뇨볍, 천식, 중증 근무력증, 항체 관련성 세포독성, III형 과민반응, 전신성 홍반성 낭창, POEMS 증후군(폴리신경병증, 장기거대증, 내분비병증, 단일클론 감마병증, 및 피부변성 증후군), 폴리신경병증, 장기거대증, 내분비병증, 단일클론 감마병증, 및 피부변성 증후군, 항인지질증후군, 천포창, 피부경화증, 혼재성 결합조직 질환, 특발성 애디슨병, 당뇨병, 만성 활성 당뇨, 원발성 담낭 경변증, 백반, 혈관염, MI 심장절개 증후군, IV형 거부반응, 접속성 피부염, 과민성 폐렴, 동종이식거부반응, 세포내 유기체에 의한 흑색종, 약물 과민증, 대사성/특발성, 윌슨병, 혈색(소)증, 알파-1-항트립신 결핍증, 당뇨병(성) 망막병증, 하시모토 갑상선염, 골다공증, 시상하부하수체부신계 평가, 원발성 담낭 경변증, 갑상선염, 뇌척수염, 악액질, 낭성섬유증, 신생아 만성 폐질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 가족성 적혈구잠식성 림프조직구증, 피부이상, 건선, 탈모증, 신증후군, 신장염, 사구체신염, 급성 신부전증, 혈액투석, 요독증, 독성, 자간전증, okt3 치료법, 항-cd3 치료법, 사이토카인 치료법, 화학요법, 방사선 요법(예: 제한하는 것은 아니지만, 천식, 빈혈, 악액질 등), 만성 살리실산 중독 등의 적어도 하나의 IL-23 관련 질환을 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다. 예: the Merck Manual, 12th-17th Editions, Merck & Company, Rahway, NJ (1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999), Pharmacotherapy Handbook, Wells et al., eds., Second Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (1998, 2000)(각각 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다).
본 발명은 또한 심인성 졸도 증후군, 심근경색, 울혈성 심부전, 뇌졸증, 허혈성 뇌졸증, 출혈, 동맥경화(증), 죽상경화, 재협착, 당뇨성 죽상경화증 질환, 고혈압, 동맥(성) 고혈압, 신혈관성 고혈압, 실신, 쇼크, 심혈관계 매독, 심부전증, 폐성심, 원발성 폐 고혈압, 심부정맥, 심방이소성 박동, 심방조동, 심방세동(지효성 또는 발작성), 관류후증후군, 심폐회로 염증 반응, 혼동 또는 다소성 심방 빈맥, 정상협착 QRS 빈맥, 특이 부정맥, 심실세동, 히스속부정맥, 방실차단, 각차단, 심근허혈 질환, 관(상)동맥질환, 협심증, 심근경색, 심근증, 확장형 울혈성 심근증, 제한성 심근병증, 판막성 심장질환, 심내막염, 심낭(심막)질환, 심장암, 대동맥 및 말초동맥류, 대동맥박리, 대동맥 염증, 배대동맥 및 그의 가지 폐색, 초혈관질환, 폐색성 동맥 질환, 말초 아테롬성 동맥 경화성 질환, 폐쇄성 혈전혈관염, 기능성 말초 동맥 질환, 레이노 현상 및 질환, 말단청색증, 지단홍통증, 정맥질환, 정맥혈전증, 정맥류성 정맥, 동정맥류, 림프부종, 지방(성) 부종, 불안정형협심증, 재관류 손상, 펌프후 증후군, 허혈성 재관류 손상 등 중 적어도 하나를 포함하나 이에 한정되지는 않는 하나 이상의 심장혈관 질환을 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 임의로는, 상기 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 함유하는 유효량의 조성물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 급성 또는 만성 박테리아 감염, 급성 또는 만성 기생충성 또는 감염성 발생과정, 예로서 박테리아, 바이러스 및 진균 감염, HIV 감염/HIV 신경병증, 수막염, 간염(A, B 또는 C 등), 화농성관절염, 복막염, 폐렴, 후두개염, E. coli 0157:h7, 용혈성 요독증 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증, 말라리아, 뎅구 출혈성열, 리슈마니아증, 나병, 독 쇼크 증후군, 연쇄구균 근염, 가스괴저, 마이코박테리움(mycobacterium) 결핵증, 마이코박테리움(mycobacterium) 아븀 인트라셀룰라, 뉴모시스티스 카리니 폐렴, 골반염증성 질환, 고환염/부고환염, 라지오넬라(Lagionella) 감염, 라임 질환 , 인플루엔자 a, 엡스타인 바 바이러스, 바이러스-관련 혈액 식세포성 증후군, 바이러스 뇌염/무균성 뇌막염 등에서 적어도 하나를을 포함하나 이에 한정되지는 않는 적어도 하나의 IL-23 관련 감염질환을 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 백혈병, 급성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병(ALL), B-세포, T-세포 또는 FAB ALL, 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프모세포성 백혈병 (CLL), 모발상세포 백혈병, 골수이형성 증후군(myelodyplastic syndrome)(MDS), 림프종, 호긴 질환, 악성 림프종, 비-호지킨 림프종, 버키트림프종, 다중 흑색종, 카포시육종, 결장직장암종, 췌장암종, 비인강악성종양, 악성조직구증, 종양부수증후군/악성종양의 과칼슘혈증, 고형 종양(solid tumors), 방광암, 유방암, 직장암, 두부암, 경부암, 유전 비폴립성 암, 호지킨 림프종, 간암, 폐암, 비소세포암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포암, 고환암, 선암, 육종, 악성 흑색종, 혈관종, 전이성 질환, 암 관련 뼈의 재흡수, 암관련 골통 등 중 적어도 하나를 포함하나 이에 한정되지는 않는 적어도 하나의 IL-23 관련 악성 질환을 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 신경퇴행성 질환, 다발성 경화증, 편두통, AIDS 치매 컴플렉스, 탈수초(성) 질환, 예로서 다발성 경화증 및 급성 횡단성 척수염; 추체외로 및 소뇌성 질환 예로서 피질척수계 병변; 기저핵 장애; 과다운동성 질환 예로서 헝틴통 무도병 및 노인성 무도병; 약물-유도성 운동 질환, 예로서 CNS 도파민 수용체를 차단하는 약물에 의해 유도된 것; 과소운동성 질환, 예로서 파킨슨 질환; 진행성 핵상 마비(Progressive supranucleo Palsy); 소뇌의 구조상 병변; 척수소뇌변성, 예로서 척수성 운동실조증, 프리이드라이히 운동실조(증), 소뇌 피질변성, 다중계 변성(Mencel, Dejerine-Thomas, Shi Drager, and Machado-Joseph) ; 전신 질환(레프섬병, 아베타리포프로테미아, 운동실조, 모세혈관확장증, 및 미토콘드리아 다중계질환); 탈수초 중심성 질환, 예로서 다발성 경화증, 급성 횡단성 척수염; 및 운동 단위 질환 예로서 신경성 근육 위축증(앞뿔 세포 변성, 예로서 근위축성 측삭 경화증, 영아 척수성 근육 위축증 및 연소성 척수성 근육 위축증); 알츠하이머 질환; 다운증후군; 산재성 루이소체 질환; 루리소페형 노인성 치매; 베르니케-코르사코프증후군; 만성 알콜중독; 크로이츠펠트야콥병; 아급성 경화성 범뇌염, Hallerrorden-Spatz 질환; 권투선수치매; 신경외상성 손상(예를 들어, 척수 손상, 뇌진탕, 반복 뇌진탕); 고통; 염증성 고통; 자폐증; 우울증, 뇌졸증, 인지 장애; 간질 등 중 적어도 하나를 포함하나 이에 한정되지는 않는 적어도 하나의 IL-23 관련 신경계질환을 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 조절 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 임의로는, 적어도 하나의 TNF 항체, 또는 특정 부위 또는 변이체를 함유하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 유효량을 상기 조절, 치료 또는 요법을 요하는 세포, 조직, 동물 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 문헌[the Merck Manual, 16th Edition, Merck & Company, Rahway, NJ (1992) 등]을 참조한다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 신체 손상 또는 치주 수술, 발치술, 근관치료 처리, 치아 임플란트 삽입, 치아 보철물의 적용 및 이용을 포함하는 구강 수술과 관련된 외상을 포함하나, 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 IL-23 관련 상처, 외상 또는 조직 손상, 또는 관련된 만성 증상을 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에서 조절하거나 치료하는 방법을 제공하거나, 또는 여기서, 상처는 무균 상처, 좌상, 절창, 열창, 비-관통상, 개방창, 관통상, 천공상, 천자상, 감염창, 경색 및 피하 상으로 이루어진 군에서 선택되거나, 여기서, 상처는 혈 결핍성 궤양, 압력 앓이, 누공, 중증 물림, 열상 및 공여자 부위 상처로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 여기서, 상처는 아프타 상처, 외상성 상처 또는 허피스 관련 상처이다.
상처 및/또는 궤양은 피부 또는 기관으로부터 돌출되거나, 경색증("발작")의 결과로써, 정상적으로 발견된다. 상처는 부드러운 조직 결함 또는 병변 또는 근본적인 증상의 결과일 수 있다. 본 문맥에서, 용어 "피부"는 인간을 포함한 동물의 신체의 최외측 표면에 관련되며, 손상된 피부 표면 뿐만 아니라, 접촉 또는 거의 접촉된 피부를 포함한다. 용어 "점막층"은 인간과 같은 동물의 손상되지 않은 또는 손상된 점막층에 관련되며, 구강, 협측, 귀, 비강, 폐, 눈, 위장, 질, 또는 직장 점막일 수 있다.
본 문맥에서, 용어 "상처"는 조직 구조의 정상적인 본래 모양의 붕괴를 갖는 신체의 손상을 의미한다. 상기 용어는 또한, 용어 "앓이", "병변", "괴사", 및 "궤양"을 포함하는 경향이 있다. 정상적으로 용어 "앓이"는 피부 또는 점막층 막의 거의 모든 임의의 병변을 위한 통속적 용어이며, 용어 "궤양"은 궤사 조직의 부육 형성에 의하여 생성되는 기관 또는 조직 표면의 국소적 결함, 또는 함몰이다. 병변은 일반적으로 임의의 조직 결함에 관련된다. 괴사는 감염, 손상, 염증 또는 경색증으로부터 기인한 죽은 조직에 관한 것이다.
본 문맥에서 용어 "상처"는 임의의 상처(상처의 분류를 위한 아래 참조)와, 어떠한 치유가 시작되기 전 또는 외과적 절개와 같은 특이한 상처가 만들어 지기 전(예방적 처치)의 단계를 함유하는 치유 과정 중 임의의 특정 단계를 의미한다. 본 발명에 따라 예방 및/또는 치료될 수 있는 상처의 예는 예를 들어, 무균 상처, 좌상, 절창, 열창, 비-광통상(예를 들어, 피부의 붕괴가 없으나, 기본적 구조에 손상이 있는 상처), 개방창, 관통상, 천공상, 천자상, 감염창, 경색 및 피하 상 등이 있다. 앓이의 예는 욕창, 구각 미란, 크롬 앓이, 단순 포진, 압력 앓이 등이다. 궤양의 예는 예를 들어, 소화 궤양, 십이지장 궤양, 위 궤양, 통풍 궤양, 당뇨병성 궤양, 고혈압성 혈 결핍성 궤양, 울혈 궤양, 하퇴 궤양(정맥 궤양), 설하 궤양, 점막밑층 궤양, 증상 궤양, 영양성 궤양, 열대성 궤양 및 예를 들어 임질에 의해 유발되는(요도염, 자궁 경부염, 및 직장 항문염 포함) 성병 궤양이다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 상처 또는 궤양은 화상, 탄저병, 파상풍, 가스 괴저, 성홍열, 단독, 수모창, 모낭염, 전염성 농가진, 또는 대수포성 농가진 등일 수 있다. 용어 "상처" 및 "궤양"과 "상처" 및 "앓이"는 종종 특정한 겹치는 부분이 있어, 상기 용어들은 종종 무작위로 사용된다. 그러므로, 상기에서 언급한 바와 같이, 본 명세서 내에서 용어 "상처"는 용어 "궤양", "병변", "앓이" 및 "경색증"을 포함하며, 용어는 다른 것이 지시되어 있지 않으면, 분별없이 이용된다.
본 발명에 따라 처리되는 상처의 종류는 또한, (i) 예를 들어, 외과술, 외상, 감염, 일반적 상처, 허혈, 열, 화학적, 물집 상처와 같은 일반적 상처; (ii) 예를 들어, 발치창, 특히 낭 및 농양과 연결된 근관치료 상처, 박테리아, 바이러스 또는 자기면역적 기원 궤양 및 병변, 물리적, 화학적, 열적, 감염적 및 태선양 상처; 헤르피스 궤양, 아프타성 구내염, 급성 궤사궤양잇몸염 및 특이 예인 구강 작열감 증후군과 같은 구강에 특이적 상처; 및 (iii) 예를 들어, 종양, 화상(예를 들어, 화학적, 열적), 병변 박테리아, 바이러스, 자기면역적), 물림 및 외과적 절개와 같은 피부 상처를 포함한다. 상처를 분류하는 또다른 방법은 (ⅰ) 외과적 절개, 작은 찰과상, 작은 물림에 기인한 작은 조직 손실, 또는 (ⅱ) 유의미한 조직 손실과 같다. 후 그룹은 혈 결핍성 궤양, 압력 앓이, 누공, 열창, 중증 물림, 열상 및 공여자 부위 상처(경조직 및 연조직에서) 및 경색증을 포함한다.
본 발명과 연결되어 중요한 다른 상처는 혈 결핍성 궤양, 압력 앓이, 누공, 중증 물림, 열상 및 공여자 부위 상처와 같은 상처이다. 혈 결핍성 궤양 및 압력 앓이는 정상적으로 오직 매우 느리게 치유되며, 특히 그러한 경우에, 개선되고 더욱 빠른 치유 과정이 물론 환자에게 매우 중요한 상처이다. 더욱이, 치유가 개선되고 더욱 빨리 일어날 때, 그러한 상처로부터 고통받는 환자의 치료에 드는 비용은 두드러지게 감소한다.
공여 부위 상처는 예를 들어, 신체의 일부분으로부터 신체의 또다른 부분으로 경조직의 제거와 연결되어 발생하는, 예를 들어, 이식과 연결된 상처이다. 그러한 조작으로부터 발생한 상처는 매우 고통스러우며, 이에 따라, 개선된 치료가 가장 값진 것이다. 매우 넓은 감각으로 이용되는 용어 "피부"는 피부의 표피층과 -그러한 경우에 여기서 피부 표면은 더 또는 덜 손상됨- 또한, 피부의 진피층을 포함한다. 각질층과 별개로, 피부의 표피층은 바깥의(상피) 층이며, 피부의 더욱 깊은 연결 조직 층을 진피라 부른다.
본 발명은 또한 IL-23 관련된 것으로써, 상기 열거된 다른 질환들 사이에 크론병, 건선 및 다발성 경화증을, 제한없이, 적어도 하나의 면역 관련 질환, 심혈관 질환, 감염성, 악성 및/또는 신경학 질환 중 하나를 함유하는 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자 내에서 조절하거나 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 유효량의 적어도 하나의 조성물 또는 약제학적 조성물을 임의로 조절, 처치, 또는 치료가 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 임의의 방법은 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 유효량의 조성물 또는 약제학적 조성물을 그러한 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에게로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 방법은 임의로 그러한 질환 또는 장애를 치료하기 위하여, 공동-투여 또는 배합 치료를 더욱 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체, 특정 부분 또는 이의 변이체의 투여는 적어도 하나의 TNF 길항제(예를 들어, 제한없이, TNF 화학적 또는 단백질 길항제, TNF 단일클론 또는 다중클론 항체 또는 단편, 수용성 TNF 수용체(예를 들어, p55, p70 또는 p85) 또는 단편, 이의 융합 폴리펩티드 또는 소분자 IL-23p19 길항제, 예를 들어, IL-23p19 결합 단백질 Ｉ 또는 Ⅱ(TBP-Ｉ 또는 TBP-Ⅱ), 네레리몬마브, 인플릭시마브, 이터나셉트(Enbrel™), 아달리물라브 (Humira™), CDP-571, CDP-870, 아페리모마브(afelimomab), 레네르셉트(lenercept)등), 항류마티스제(예를 들어, 메소트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코오스, 아자티오프린, 골드 소듐티오말레이트, 히드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노미드, 술파살진), 근육 이완제, 마약, 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항균제(예를 들어, 아미노글리코시드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카바페넴, 세팔로스포린, 플루로르퀴놀론, 마크로리드, 페니실린, 술폰아미드, 테트라사이클린, 또다른 항균제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 단백동화 스테로이드, 당뇨 관련 약제, 미네랄, 영양제, 갑상선 약물, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해제, 항구토제, 항궤양제, 설사약, 항응고제, 에리스로포이에틴(예를 들어 에포에틴 알파), 과립구집락자극인자 (예를 들어, G-CSF, Neupogen), 사그라모스팀 (GM-CSF, 류킨), 면역접종, 면역글로블린, 면역억제제(예를 들어, 바실릭시마브, 사이클로스포린, 다클리주마브(daclizumab)), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절자, 동공확대제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사제, 유사분열 억제제, 방사성의약품, 항우울제, 항마니아 약제(antimanic agent), 항정신병제, 항불안제, 수면제, 교감신경작용제, 자극제, 도네페질(donepezil), 타크린(tacrine), 천식 약제, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트린엔 억제제, 메틸잔틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도르나제 알파(dornase alpha (Pulmozyme)), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제로부터 선택된 적어도 하나의 투여 전에, 동시에, 및/또는 투여 후에, 투여하는 것을 더욱 포함한다. 적절한 투여량은 종래에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 전체가 본 발명에 참조로 삽입된 Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, CT (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, CA (2000); Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, hie, Upper Saddle River, NJ 참조.
본 발명(본 발명의 적어도 하나의 항체, 특정 부분 및 이의 변이체를 더욱 포함)의 조성물, 조합 치료, 공동-투여, 장치 및/또는 방법에 적절한 TNF 길항제는 항-TNF 항체(예를 들어, 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 TNF 길항제), 이의 항원-결합 단편, 및 TNF에 특이적으로 결합하는 수용체 분자; 탈리도미드, 테니댑, 포스포디에스터라제 억제제(예를 들어, 펜톡시필린 및 롤리프람), A2b 아데노신 수용체 작용제 및 A2b 아데노신 수용체 인핸서와 같이, TNF 합성, TNF 방출 또는 표적 세포에 그것의 활성을 예방 및/또는 억제하는 화합물; 미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나제 억제제와 같이 TNF 수용체 신호를 예방 및/또는 억제하는 화합물; 메탈로프로티나제 억제제와 같이 막 TNF 절단을 차단 및/또는 억제하는 화합물; 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예를 들어, 카프토프릴)과 같이 TNF 활성을 차단 및/또는 억제하는 화합물; 및 MAP 키나제 억제제와 같이 TNF 생산 및/또는 합성을 차단 및/또는 억제하는 화합물을 함유하나, 이에 한정된 것은 아니다.
본 발명에서 이용된 바, "종양 괴사 인자 항체", "TNF 항체", "TNFα 항체" 또는 단편 등은 시험관내, 동소 및/또는 바람직하게 생체내에서 TNFα 활성을 감소, 차단, 억제, 폐기 또는 간섭시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 적절한 TNF 인간 항체는 TNFα에 결합할 수 있으며, 항-TNF 항체, 이의 항원-결합 단편 및 특정 돌연변이 또는 TNFα에 특이적으로 결합하는 이의 도메인을 포함한다. 적절한 TNF 항체 또는 단편은 또한, TNF RNA, DNA 또는 단백질 합성, TNF 방출, TNF 수용체 신호, 막 TNF 절단, TNF 활성, TNF 생산 및/또는 합성을 감소, 차단, 폐기, 간섭, 예방 및/또는 억제시킬 수 있다.
TNF 항체 또는 길항제의 예는 키메라 항체 cA2이다. 본 발명에서 이용될 수 있는 단일클론 항-TNF 항체의 추가적인 예는 종래에 개시되었다 (전체가 참조로써 본 발명에 삽입된, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,231,024호; Moller, A. et al., Cytokine 2(3): 162-169 (1990); 미국 출원 번호 07/943,852 (September 11, 1992 출원); Rathjen et al, 국제 공개 번호 WO 91/02078 (2월 21, 1991 공개); Rubin et al, EPO 특허 번호 0218 868 (4월 22, 1987 공개); Yone et al, EPO 특허 번호 0288 088 (October 26, 1988); Liang, et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 737:847-854 (1986); Meager, et al, Hybridoma 5:305-311 (1987); Fendly et al., Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman, et al., Hybridoma 5:489-507 (1987); and Hirai, et al., J. Immunol. Meth. 96:57-62 (1987)참조).
TNF 수용체 분자
본 발명에서 유용한 바람직한 TNF 수용체 분자는 고 친화성으로 TNFα에 결합하고(참고, 예를 들어, Feldmann 등, 국제 공개 번호 WO 92/07076 (4월 30,1992 공개); Schall 등, Cell 61 : 361-370(1990); 및 Loetscher 등, Cell 61: 351-359 (1990), 이들은 본 명세서의 참고문헌에 수록된다), 임의로 저면역원성을 갖는 것이다. 특히, 55 kDa (p55 TNF-R) 및 75 kDa (p75 TNF-R) TNF 세포 표면 수용체가 본 발명에 유용하다. 수용체의 세포외 도메인 (ECD) 또는 그의 기능성 부분를 포함하는 이들 수용체의 잘려진(Truncated) 형태(참조, 예, Corcoran 등, Eur. J. Biochem. 223 : 831-840 (1994))도 본 발명에 또한 유용하다. ECD를 포함하는 TNF 수용체의 잘려진 형태는 소변 및 혈청에서 30 kDa 및 40 kDa TNFα 억제성 결합 단백질로서 검출될 수 있다(Engelmann, H. 등, J. Biol. Chem. 265 : 1531-1536 (1990)). TNF 수용체 멀티머 분자 및 TNF 면역수용체 융합 분자 및 그의 유도체 및 단편 또는 부분은 본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 TNF 수용체 분자의 추가적 예이다.
본 발명의 유용한 TNF 수용체 멀티머 분자는 하나 이상 폴리펩티드 링커 또는 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 다른 비펩티드 링커를 통해 결합된 두개 이상의 TNF 수용체의 ECD의 모든 또는 하나의 기능성 부분을 포함한다. 상기 TNF 면역수용체 융합 분자의 예는 TNF 수용체/IgG 융합 단백질이다. TNF 면역수용체 융합 분자 및 그의 생산 방법은 공지 기술에 기재되어 있다(Lesslauer 등, Eur. J. Immunol. 21 : 2883-2886 (1991); Ashkenazi 등, Proc. NatL. Acad. Sci. USA 88 : 10535-10539 (1991); Peppel et al., J. Exp. Med. 174: 1483-1489 (1991); Kolls 등, Proc. NatL., Acad. Sci. USA 91 : 215-219 (1994); Butler 등, Cytokine 6(6): 616-623 (1994); Baker 등, Eur. J. Immunol. 24 : 2040-2048 (1994); Beutler 등, U.S. 특허 번호 5,447,851; 및 U.S. 출원 번호 08/442,133 (filed May 16,1995), 이들은 본 명세서의 참고문헌에 수록된다). 면역수용체 융합 분자를 생산하는 방법은 또한 하기 문헌에서 찾을 수 있다: Capon 등, U.S. 특허 번호 5,116,964; Capon 등, U.S. 특허 번호 5,225,538; 및 Capon 등, Nature 337 : 525-531 (1989), 이들은 본 명세서의 참고문헌에 수록된다.
사이토카인은 공지의 사이토카인을 모두 포함한다. 참조 예, www. Copewithcytokines. com. 사이토카인 길항제는 제한되지는 않지만, 임의의 항체, 단편 또는 모방성 임의의 가용성 수용체, 단편 또는 모방성 임의의 소분자 길항제, 또는 그의 임의의 배합물을 포함한다.
치료적 치료
본 발명의 임의의 방법은 조절, 치료 또는 요법이 필요한 세포, 조직, 기관, 동물 또는 환자에 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 유효량의 조성물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 IL-23 매개된 장애를 치료하는 방법을 포함할 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위해 공동 투여 또는 배합 치료를 할 수 있고, 상기 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체, 그의 특정 부분 또는 변이체의 투여는 투여 전, 이와 동시에 및/또는 후에, 항-감염 약물, 심혈관계 약물, 중추신경계(CNS) 약물, 자율 신경계 약물, 호흡관 약물, 위장관(GI) 약물, 호르몬 약물, 액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항종양제, 면역 조절 약물, 눈, 시각 또는 비강 약물, 국소 약물, 영양제 등, 적어도 하나의 TNF 길항제 (예를 들어, 제한되지는 않지만, TNF 항체 또는 단편, 가용성 TNF 수용체 또는 그의 단편, 융합 단백질, 또는 소분자 TNF 길항제), 항류마티즘제(예를 들어, 메토트렉세이트, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 아자티오프린, 에타네르셉트, 골드 소듐 티오말레이트, 히드록시클로로퀸 설페이트, 레플루노마이드, 설파잘진), 근육 이완제, 마약, 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근육 차단제, 항균제(예, 아미노글리코사이드, 항진균제, 구충제, 항바이러스제, 카바페넴, 세팔로스포린, 플루오르퀴놀론, 마크롤라이드, 페니실린, 설폰아미드, 테트라사이클린, 또다른 항균제), 건선치료제, 코르티코스테로이드, 아나볼릭 스테로이드, 당뇨병 관련 치료제, 미네랄, 영양제, 갑상선제, 비타민, 칼슘 관련 호르몬, 지사제, 진해약, 구토방지제, 항궤양제, 완하제, 항응고제, 에리트로포이에틴(예, 에포에틴 알파), 필그라스팀(예, G-CSF, Neupogen), 사르그라모스팀(GM-CSF, Leukine), 면역제, 면역글로블린, 면역억제제(예, 바실릭시마브, 사이클로스포린, 다클리주마브), 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 에스트로겐 수용체 조절제, 산동제, 조절마비제, 알킬화제, 항대사약물, 유사분열 억제제, 방사성 의약품, 항울제, 항조병제, 항정신병약, 불안 완화제, 수면제, 교감신경흥분제, 흥분제, 도네페질, 타크린, 천식 약제, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 류코트리엔 억제제, 메틸크산틴, 크로몰린, 에피네프린 또는 유사체, 도나제 알파(Pulmozyme), 사이토카인 또는 사이토카인 길항제에서 선택되는 적어도 하나의 투여를 추가적으로 포함할 수 있다. 각각을 여기에 나타낸 제형화, 지침서, 투여량 및 투여를 포함하는 약물은 본 분야에 잘 알려져 있다(각각 참조의 형태로 전체가 삽입된 예를 들어, Nursing 2001 Handbook of Drugs, 21st edition, Springhouse Corp., Springhouse, PA, 2001; Health Professional's Drug Guide 2001, ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, NJ; Pharmcotherapy Handbook, Wells et al., ed., Appleton & Lange, Stamford, CT 참조).
전형적으로, 병리 증상의 치료는 조성물에 포함된 활성 제제의 특정 활성에 따라, 평균적으로 총 범위가 단일 또는 다중 투여 당 환자의 킬로그램당 적어도 약 0.01 내지 500 밀리그램, 바람직하게는 단일 또는 다중 투여 당 적어도 약 0.1 내지 100 밀리그램 항체/환자의 킬로그램인 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물의 유효량 또는 투여량의 투여에 의해 영향을 받는다. 또한 유효 혈청 농도는 단일 또는 다중 투여당 0.1-5000μg/ml 혈청 농도를 포함할 수 있다. 적합한 투여량은 임상의에 의해 잘 알려져 있고, 물론, 특정 질환의 상태, 투여되는 조성물의 특정 활성 및 치료될 특정환자에 의존할 것이다. 예컨대, 목적하는 치료학적 투여량을 얻기 위해, 반복된 투여, 즉, 특정 모니터된 또는 계측된 투여량을 반복하여 각각에게 투여하는 것이 필요하며, 여기서, 각각의 투여는 원하는 하루 투여량 또는 효과가 달성될 때까지 반복된다.
바람직한 투여량은 임의로 약 0.1-99 및/또는 100-500mg/kg/투여 또는 그의 임의의 범위, 값 또는 부분을 포함하거나, 단일 또는 다중 투여당 0.1-5000 μg/ml 혈청 농도 또는 임의의 범위, 그의 값 또는 부분의 혈청 농도를 달성하기 위한 투여량을 임의로 포함할 수 있다. 본 발명의 항-IL-23p19를 위한 바람직한 투여 범위는 환자의 체중의 약 1mg/kg 내지 최대 약 3mg/kg, 약 6mg/kg 또는 약 12mg/kg이다.
선택적으로, 상기 투여량은 공지의 인자, 예컨대, 특정 약제의 약물동력학적 특성, 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 특징 및 정도, 병행 치료의 종류, 치료의 빈도, 원하는 효과에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 투여량은 체중의 킬로그램당 약 0.1 내지 100 밀리그램일 수 있다. 통상 0.1 내지 50, 및 바람직하게는 투여당 킬로그램당 0.1 내지 10 밀리그램 또는 서방성 유출 형태가 목적하는 결과를 달성하기에 효과적이다.
비제한적인 예로서, 인간 또는 동물의 치료는 적어도 1-40일 중 하나에 또는 선택적으로나 부가적으로 1-52주 중 적어도 하나에, 또는 선택적으로나 부가적으로 1-20년 중 적어도 하나에 또는 이의 임의의 조합에, 단일, 주입 또는 반복 투여를 이용하여, 1일당 약 0.1 내지 100mg/kg, 이의 임의의 범위, 이의 값 또는 이의 부분을 본 발명의 적어도 하나의 항체의 일회 또는 기간적인 투여량으로서 제공될 수 있다.
체내 투여에 적합한 투여량 제형(조성물)은 일반적으로 단위 또는 컨테이너당 활성 성분을 약 0.001 밀리그램 내지 약 500 밀리그램을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 일반적으로 조성물의 총 중량에 기초하여 약 0.5-99.999 중량%의 양으로 존재할 것이다.
비경구 투여를 위해, 상기 항체는 약제학적으로 허용되는 비경구 비히클과 복합 또는 분리되어 제공되는 용액, 현탁액, 유제, 입자, 분말 또는 동결건조된 분말로 제제화될 수 있다. 상기 전달자의 예는 물, 식염수, 링거액, 덱스트로즈 용액 및 약 1-10% 인간 혈청 알부민이다. 리포좀 및 고정된 오일과 같은 비수성 비히클도 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결 건조된 분말은 등장성을 유지하기 위한 첨가제(예, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성을 유지하기 위한 첨가제(예, 완충액 및 보존제)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 공지 또는 적절한 기술로서 멸균할 수 있다.
적절한 약제학적 담체는 본 기술의 표준 참고 문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol의 최신판에 기재되어 있다.
대체 투여
많은 공지 및 개발된 유형을 약제학적으로 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 투여하기 위해 본 발명에서 사용할 수 있다. 폐 투여가 하기와 같이 사용될 때, 다른 투여 유형은 적절한 결과를 갖는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-23p19 항체는 흡입에 의한 투여에 적합한 다양한 모든 장치 및 방법 또는 본 분야에 공지되거나 본원에 공지된 다른 방법을 사용하여 용액, 유제, 콜로이드 또는 현탁액 또는 건조 분말과 같은 담체 내에서 전달될 수 있다.
비경구 제제 및 투여
비경구 투여를 위한 제제는 통상의 부형제로서 멸균수 또는 식염수, 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리알킬렌글리콜, 식물 기원의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지의 방법에 따라 적절한 유화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 제제는 용매 중에 수용액 또는 멸균 주사용액 또는 현탁액과 같은 비독성의, 비경구 투여가능한 희석제일 수 있다. 사용가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 식염수 등이 허용된다; 보통의 용매 또는 현탁화제로서, 멸균 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 이들 목적을 위하여, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방 오일 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 디- 또는 트리- 글리세리드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일과 지방산을 사용할 수 있다. 비경구 투여가 당업계에 알려져 있으며, 미국특허 제5,851,198호에 기재된 바와 같은 가스 가압 무-바늘 주사 장치 및 미국특허 제5,839,446호에 기재된 바와 같은 레이저 천공 장치와 같은 통상적인 주사 수단을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
대체 전달
본 발명은 또한 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 기관지내, 복부내, 낭내, 모세혈관내, 공동내, 세포내, 뇌내, 뇌강내, 대장내, 쇄골내, 위내, 간내, 심장 근육내, 골내, 골반내, 심막내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 결장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활액내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질, 결장, 협측, 설하, 비내, 또는 경피 수단에 의해 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 투여에 관한 것이다. 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물은; 질 또는 결장 투여를 위해 크림과 좌약을 포함하지만 제한되지는 않는 반고체 형태로; 정제 또는 캡슐제의 형태를 포함하지만 제한되지는 않는 박칼 또는 설하 투여를 위해; 분말, 비강내 드롭 또는 에어로졸 또는 특정 제제 형태를 포함하지만 제한되지는 않는 비강내로; 겔, 연고, 로션, 현탁액 또는 패치 전달 시스템에서, 피부 구조를 변형시키거나 경피 패치에서 약물 농도를 증가시키기 위하여, 디메틸설폭사이드와 같으나, 이에 한정되지 않는 화학적 증진제와 함께(Jnginger, et al. In 'Drug Permeation Enhancement'; Hsieh, D. S., Eds., pp. 59-90(Marcel Dekker, Inc. New York 1994, 전체를 참조로서 인용함), 또는, 단백질과 펩타이드를 함유하는 제제를 피부에 적용(WO 98/53847)하거나 전기천공과 같은 일시적인 수송 경로를 만들거나, 이온 삼투요법과 같은 피부를 통한 전하를 띤 약물의 이동성을 증가시키는 전기장을 적용하거나 초음파 치료와 같은 초음파를 적용(미국특허 제4,309,989호 및 제4,767,402호)하는 것을 가능하게 하는 산화제와 함께, 비경구(피하, 근육내 또는 정맥내) 또는 임의의 다른 투여를 위해 액체 용액 또는 현탁액 형태로 제조될 수 있다(상기 간행물 및 특허는 전체가 참조로서 인용된다).
폐/ 비강내 투여
폐 투여를 위해, 바람직하게는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물은 폐 또는 동(sinus)의 하부 기도에 도달하기 위해 유효한 입자 크기로 전달된다. 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체는 흡입에 의해 치료제를 투여하기 위하여 당업계에 알려진 임의의 다양한 흡입 또는 비강내 장치에 의해 전달된다. 환자의 동강 또는 폐포에서 에어로졸화된 제제를 침적할 수 있는 이들 장치는 계측 투여량 흡입기, 분무기, 건조 분말 생성기, 스프레이어 등을 포함한다. 항체의 폐 또는 비강내 투여를 지시하는데 적당한 다른 장치도 당업계에 알려져 있다. 모든 그러한 장치는 에어로졸 중의 항체의 분배를 위한 투여에 적당한 제제를 사용할 수 있다. 그러한 에어로졸은 용액(수성 및 비수성) 또는 고체 입자로 구성될 수 있다.
Ventolin? 계측 투여량 흡입기와 같은 계측 투여량 흡입기는 전형적으로 추진 가스를 사용하고 흡입 중 작동을 요구한다(예를 들어 WO94/16970, WO98/35888 참조). Turbuhaler™(Astra), Rotahaler?(Glaxo), Diskus?(Glaxo), Spiros™ 흡입기(Dura), Inhale Therapeutics에 의해 시판된 장치 및 Spinhaler ?분말 흡입기(Fisons)와 같은 건조 분말 흡입기는 혼합 분말의 호흡-작동을 사용한다(US 4668218 Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086 Glaxo, WO 94/08552 Dura, US 5458135 Inhale, WO 94/06498 Fisons, 전체가 참조로서 인용된다). AUERx™ Aradigm, Ultravent?분무기(Mallinckrodt), 및 Acorn Ⅱ?분무기(Marquest Medical Products)(US 5404871 Aradigm, WO 97/22376)(상기 참조문헌들은 전체가 참조로서 인용된다)는 용액으로부터 에어로졸을 생산하며, 이는 계측 투여량 흡입기, 건조 분말 흡입기 등이 소입자 에어로졸을 생성하는 것과 비교된다. 상업적으로 유효한 흡입 장치의 이들 특정 예들은 본 발명의 실시를 위해 적당한 특정 장치의 대표적인 예이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
바람직하게는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 조성물은 건조 분말 흡입기 또는 스프레이어에 의해 전달된다. 본 발명의 적어도 하나의 항체를 투여하는 흡입 장치에는 몇몇 바람직한 특징이 있다. 예를 들어, 흡입 장치에 의한 전달은 우수하게는 신뢰할 수 있고, 재현가능하며, 정확하다. 흡입 장치는 임의로 양호한 호흡성을 위해 예를 들어, 약 10 ㎛미만, 바람직하게는 약 1-5 ㎛의 건조 소립자를 전달한다.
스프레이로 IL -23 p19 항체 조성물의 투여
IL-23p19 항체 조성물을 포함하는 스프레이는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 현탁액이나 용액을 가압하에 노즐을 통해 통과시켜 제조할 수 있다. 노즐 크기와 형태, 적용되는 압력과, 액체 유입 속도는 원하는 결과와 입자 크기를 얻을 수 있도록 선택할 수 있다. 예를 들어, 전기스프레이는 모세관 또는 노즐 피드와 연결된 전기장에 의해 제조할 수 있다, 우수하게는, 스프레이어에 의해 전달되는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물의 입자는 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 가장 바람직하게는 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛의 입자 크기를 갖는다.
스프레이어와 사용하기에 적당한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물의 제제는 전형적으로 용액 ㎖당, 약 0.1㎎ 내지 약 100 ㎎의 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물, 또는, ㎎/gm, 또는 그 임의의 범위 또는 이의 값 또는 이의 부분의 농도에서 수용액 중에 항체 조성물을 포함한다. 제제는 부형제, 완충제, 등장화제, 보존제, 계면활성제 및 바람직하게는 아연과 같은 제제를 포함할 수 있다. 제제는 또한 항체 조성물의 안정화를 위한 부형제 또는 제제, 예를 들어 완충제, 환원제, 벌크 단백질, 또는 탄수화물을 포함할 수 있다. 항체 조성물을 제제화하는데 유용한 벌크 단백질은 알부민, 프로타민 등을 포함한다. 항체 조성물을 제제화하는데 유용한 전형적인 탄수화물은 수크로오스, 만니톨, 락토스, 트레할로스, 글루코오스 등을 포함한다. 항체 조성물 제제는 또한 에에로졸 형성에서 용액의 분무에 의해 유발된 항체 조성물의 표면-유도된 응집을 감소시키거나 방지할 수 있는 계면활성제를 포함할 수도 있다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스테르와 같은 다양한 보편적인 계면활성제를 사용할 수 있다. 양은 일반적으로 제제의 0.001 내지 14중량% 범위이다. 본 발명의 목적에 특히 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 20 등이다. IL-23p19 항체, 또는 특정 부분 또는 변이체와 같은 단백질 제제를 위해 당업계에 알려진 부가적인 제제 또한 제제에 포함될 수 있다.
분무기에 의한 IL-23p19 항체 조성물의 투여
본 발명의 항체 조성물은 제트 분무기 또는 초음파 분무기와 같은 분무기에 의 해 투여될 수 있다. 전형적으로는, 제트 분무기에서, 압축 공기 소스를 사용하여 오리피스를 통하여 고-속도 공기 제트를 생성시킨다. 가스가 노즐을 넘어 팽창함에 따라, 저-압력 영역이 생겨, 항체 조성물 용액을 액체 저장소에 연결된 모세관 튜브를 통해 끌어낸다. 모세관 튜브로부터의 액체 흐름은 튜브를 나갈 때 불안정한 필라멘트와 드롭렛으로 전단되어, 에어로졸을 생성시킨다. 일정 범위의 형태, 유속과 배플 유형을 사용하여 주어진 제트 분무기로부터 원하는 행동 특성을 얻을 수 있다. 초음파 분무기에서는, 고-주파 전기 에너지를 사용하여 전형적으로 압전성 튜랜스듀서를 사용하여 진동의, 기계적 에너지를 생성시킨다. 이 에너지는 직접 또는 커플링 유체를 통해 항체 조성물 제제로 전달되어 항체 조성물 단백질을 포함하는 에어로졸을 생성시킨다. 우수하게는, 분무기에 의해 전달된 항체 조성물의 입자는 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 가장 바람직하게는 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는다.
제트 또는 초음파 분무기로 사용하기에 적당한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 제제는 전형적으로 용액 ㎖당 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 포함한다. 제제는 부형제, 완충액, 등장화제, 보존제, 계면활성제, 및 바람직하게는 아연을 포함할 수 있다. 제제는 또한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물의 안정화를 위한 부형제 또는 제제, 예를 들어 완충제, 환원제, 벌크 단백질, 또는, 탄수화물을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물을 제제화하는데 유용한 벌크 단백질은 알부민, 프로타민 등을 포함한다. 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 제제화하는데 유용한 전형적인 탄수화물은 수크로오스, 만니톨, 락토스, 트레할로스, 글루코스 등을 포함한다. 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 제제는 또한 에에로졸 형성에서 용액의 분무에 의해 유발되는 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체의 표면-유도된 응집을 감소시키거나 방지할 수 있는 계면활성제를 포함할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스테르와 같은 다양한 보편적인 계면활성제를 사용할 수 있다. 양은 일반적으로 제제의 약 0.001 내지 4 중량% 범위이다. 본 발명의 목적에 특히 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 20 등이다. 항체 단백질과 같은 단백질 제제를 위해 당업계에 알려진 부가적인 제제 또한 제제에 포함될 수 있다.
계측 투여량 흡입기에 의한 IL-23p19 항체 조성물의 투여
계측 투여량 흡입기(MDI)에서, 추진제, 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체, 및 임의의 부형제 또는 다른 첨가제가 액화 압축 가스를 포함하는 혼합물로서 상자에 함유된다. 계측 밸브의 작동은 혼합물을 바람직하게는 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛, 가장 바람직하게는 약 2 ㎛ 내지 약 3 ㎛ 범위 크기의 입자를 함유하는 에어로졸로서 방출한다. 원하는 에어로졸 입자 크기는 제트-밀링, 스프레이 건조, 임계점 응축 등을 포함하는 당업자에게 알려진 다양한 방법에 의해 제조된 항체 조성물 제제를 사용하여 수득될 수 있다. 바람직한 계측 투여량 흡입기는 히드로플루오로카본 추진제를 사용하며 3M이나 글락소에 의해 제작된 것들을 포함한다. 계측-투여량 흡입기 장치로 사용하기 위한 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 제제는 일반적으로 예를 들어 계면활성제의 도움으로 추진제 중에 현탁된, 비수성 매질 중의 현탁액으로서 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 함유하는 미세 분할 분말을 포함한다. 추진제는 이를 테면, 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본 또는 탄화수소, 이를 테면, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, HFA-134a(히드로플루로알칸-134a), HFA-227(히드로플루로알칸-227) 등과 같이, 이 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 물질일 수 있다. 바람직하게는 추진제는 히드로플루오로카본이다. 계면활성제는 추진제 중에 현탁액으로서 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 안정화하거나, 활성 약물을 화학적 분해 등에 대해 보호하기 위하여 선택될 수 있다. 적당한 계면활성제는 솔비탄 트리올레에이트, 콩 레시틴, 올레산 등을 포함한다. 일부 경우 에탄올과 같은 용매를 사용하는 용액 에어로졸이 바람직하다. 단백질 제제를 위해 당업계에 알려진 부가적인 약제 또한 제제에 포함될 수 있다. 당업자는 본 발명의 방법이 여기에 기재되지 않은 장치를 통해 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체 조성물의 폐 투여에 의해 달성될 수 있음을 인지할 것이다.
경구 제제 및 투여
경구 투여 제제는 소장 벽의 투과성을 인공적으로 증가시키는 애쥬번트(예를 들어, 레조르시놀 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르와 n-헥사데실폴리에틸렌 에테르와 같은 비이온성 계면활성제), 및 효소 분해를 억제하는 효소 억제제(예를 들어, 십이지장 트립신 억제제, 디이소프로필플루오로포스페이트(DFF) 및 트라실롤)의 공동-투여에 의존한다. 단백질과 항체, 및, 구강, 협측, 점막, 비강, 폐, 질막, 또는 직장 투여를 위해 의도된 적어도 두개의 계면 활성제의 배합물을 포함하는 친수성 제제의 전달을 위한 제제는 미국 특허 제6,309,663호에 나타나있다. 경구 투여를 위한 고형 제형의 활성 성분 화합물은 수크로오스, 락토오스, 셀룰로오스, 만니톨, 트레할로스, 라피노스, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 폴리머, 및 글리세라이드를 포함하는 적어도 하나의 첨가제와 혼합될 수 있다. 이들 제형은 또한 다른 유형(들)의 첨가제, 예를 들어 불활성 희석제, 파라벤, 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 소르브산과 같은 보존제, 시스테인과 같은 항산화제, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충화제, 감미제, 향료, 방향제 등을 함유할 수 있다.
정제와 환제는 추가로 장용 제제로 가공될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 의학적 용도에 허용되는 유제, 시럽, 엘릭시르, 현탁액 및 용액 제제를 포함한다. 이들 제제는 동 분야에서 보통 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물을 함유할 수 있다. 리포좀이 또한 인슐린과 헤파린의 약물 전달 시스템으로서 기재된 바 있다(미국 특허 제4,239,754호). 더욱 최근에, 혼합된 아미노산(프로티노이드)의 인공적 폴리머 마이크로스피어가 약제를 전달하는 데 이용되었다(미국 특허 제 4,925,673호). 더욱이, 미국특허 제5,879,681호 및 미국특허 제5,5,871,753호에 기재된 담체 화합물이 당업계에 알려진 바와 같이 경구로 생물학적 활성 약물을 전달하는데 사용된다.
점막 제제 및 투여
생성된 마이크로캡슐의 적당한 크기로 마이크로캡슐을 공급하는 하나 이상의 생체적합성 폴리머 또는 코폴리머 부형제, 바람직하게는 생분해성 폴리머 또는 코폴리머 내에 캡슐화되어 있는 생활성 제제를 경구적으로 투여하기 위한 제제는 위장관을 통과하는 제제에 기인한 효율성의 손실없이, 다르게는 동물의 "페이어의 패취" 또는 "GALT"로 공지된 집합림프소절에 의해 도달되고 흡수되는 결과를 나타낸다. 유사한 집합림프소절을 기관지관(BALT) 및 대장에서 찾아볼 수 있다. 상기 기술된 조직은 일반적으로 점막적으로 관련된 림프세망조직(MALT)으로 언급된다. 점막 표면을 통한 흡수를 위한, 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체를 투여하는 조성물 및 방법은 서브마이크론 입자, 점막부착 마크로분자, 생활성 펩티드, 및 점막 표면을 통한 흡수를 증진시켜, 유제 입자의 점막부착을 달성하는 수성 연속상을 포함하는 유제를 포함한다 (미국 특허 제5,514,670호). 본 발명의 유제의 적용을 위해 적합한 점막 표면은 각막, 결막, 협측, 설하, 비강, 질, 폐, 위, 장, 및 직장 투여 경로를 포함할 수 있다. 질 또는 직장 투여를 위한 제제, 예컨대 좌약은 부형제로서, 예를 들어, 폴리알킬렌글리콜, 바셀린, 코코아버터 등을 포함할 수 있다. 비강내 투여를 위한 제제는 고체일 수 있으며, 부형제로서, 예를 들어, 락토오스를 포함할 수 있거나, 또는 수성 또는 비강 점적제의 유성 용액일 수 있다. 협측 투여에 대한 부형제는 당, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 프리젤리네이틴화 녹말(pregelinatined starch) 등을 포함한다 (미국 특허 제5,849,695호).
경피 제제 및 투여
경피 투여를 위해, 적어도 하나의 항-IL-23p19 항체는 리포좀 또는 폴리머성 나노입자, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 또는 마이크로스피어(다르게 언급하지 않는 한 총괄적으로 마이크로입자로 언급한다)와 같은 전달 장치에 캡슐화된다. 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 그의 코폴리머와 같은 폴리하이드록시산, 폴리오르소에스테르, 폴리언하이드라이드, 및 폴리포스파진과 같은 합성 폴리머 및 콜라겐, 폴리아미노산, 알부민 및 기타 단백질, 알기네이트 및 다른 다당류와 같은 천연 폴리머, 및 그들의 배합물로 제조된 마이크로입자를 포함하여 많은 적당한 장치가 알려져 있다.(미국 특허 번호 5,814,599호)
지속 투여 및 제제
때때로 본 발명의 화합물을 대상에게 장시간, 예를 들어 단일 투여로부터 1 주 내지 1 년에 걸쳐 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 다양한 서방성, 데포 또는 이식 제형을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제형은 체액에서 낮은 용해도를 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 비독성 염, 예를 들어 a) 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 탄닌산, 파모산, 알진산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 모노- 또는 디-설폰산, 폴리갈락투론산 등과 같은 다염기산으로 산 부가된 염; b) 아연, 칼슘, 비스무스, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등과 같은 다가 금속 양이온 또는 예를 들어 N,N'-디벤질-에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 유기 양이온을 갖는 염; 또는 (c) (a)와 (b)의 배합물, 예를 들어 아연 탄네이트 염을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 또는 바람직하게는 상기한 바와 같은 상대적 불용성 염은 겔, 예를 들어, 주사에 적합한, 예를 들어 참깨유를 이용하여 알루미늄 모노스테아레이트 겔에서 제제화될 수 있다. 특히 바람직한 염은 아연 염, 아연 탄네이트 염, 파모에이트 염 등이다. 주사용의 또 다른 유형의 서방성 데포 제제는 예를 들어 미국특허 제3,773,919호에 기재된 바와 같이 폴리락트산/폴리글리콜산 폴리머와 같은 서서히 분해되고, 비독성이며, 비-항원성인 폴리머에서 캡슐화되기 위해 분산된 화합물 또는 염을 함유한다. 화합물, 또는 바람직하게는 상기한 바와 같은 상대적 불용성 염은 또한 특히 동물에서 사용하기 위하여 콜레스테롤 매트릭스 실라스틱 펠렛으로 제제화될 수 있다. 부가적인 서방성 데포 또는 이식 제제, 예를 들어 가스 또는 액체 리포좀이 문헌에 알려져 있다(미국특허 제5,770,222호 및 'Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems', J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1978).
본 발명을 일반적으로 기술한 바, 이는 설명의 방식으로 제공되며, 제한으로서 간주되지 않는 하기 실시예를 참고로 보다 쉽게 이해될 것이다.
실시예
실시예 1 - 파지 디스플레이에 의한 인간 항-인간 IL -23 특이 항체의 분리
MorphoSys에서 제조된 HuCAL™ 라이브러리로부터 항원-특이적 항체의 선택을 위하여, 일반적인 방법을 개시하였다(Knappik et al., 2000; Krebs et al., 2001; Rauchenberger et al, 2003). 재조합 인간 IL-23 (hrIL-23)에 대한 항체를 선택하기 위하여, HuCAL Gold™ Fab 라이브러리(Kretzschmar & von Ruden, 2002)의 Vh 영역 특이적 서브-풀을 이용하였다. 다음을 포함하는 몇몇 다른 선택 전략을 이용하였다:
1. 플라스틱 상에 직접적으로 흡수된 재조합 인간 IL-12 단백질(hrIL-12)에 라이브러리의 예비흡수와 함께 또는 이것 없이, 플라스틱 상에 직접적으로 고정된 재조합 hIL-23 단백질에 대한 선택. 재조합 hIL-23 및 hIL-12 단백질은 Centocor에서 생산되었다.
2. 용액 중 재조합 인간 IL-23 단백질의 선택 후, 고정된 hrlL-12p40 mAb 상에 hIL-23 단백질의 포획에 의한 결합 파지의 회수. 동일한 mAb로 포획된 재조합 hrIL-12 단백질 상 라이브러리의 예비흡수와 함께 또는 이것 없이 선택이 수행된다.
3. 용액 중 화학적 비오티닐화 hrIL-23 단백질의 선택 후, SA-코팅 마그네틱 비드로 결합 파지의 포획. 경쟁자로서 몰 과량의 hrIL-12 단백질과 함께 또는 이 것 없이 선택이 수행된다.
회수된 파지미드 DNA를 통틀어서 Fab 발현 벡터로 전환시키고, 형질전환을 수행하는 개개의 클론은 hrIL-12가 아닌 hrIL-23에 대한 결합에 대하여 스크리닝하였다. 양성 클론의 시퀀싱으로 76개의 독특한 Fabs가 확인되었다.
실시예 2 - Fabs 의 특성화
문헌(Knappik et al., 2000; Rrebs et al., 2001; Rauchenberger et al, 2003)에 이전에 기술된 바와 같이 양성 Fabs를 생산하고 정제하였으며, 하기 실시예 3에 개시된 것과 유사한 분석으로 hrIL-12에 대한 것 또는 hrIL-12의 p40 서브유닛(hrp40)에 대한 것이 아닌 hrIL-23에 대한 결합 특이성을 확인하였다. (1) 인간 IL-23 수용체 (hIL-23R) 또는 인간 IL-12 수용체 β1 (hIL-12Rβ1)에 대한 hrIL-23 결합의 억제, (2) IL-12RILβ1에 대한 hrIL-12 결합 억제의 결여, (3) 본래 IL-23R 및 IL-12Rβ1을 발현하는 TALL-104 세포에 대한 hrIL-23 결합의 억제, 및 (4) hrIL-23, hrIL-12 및 hrp40 서브유닛에 대한 결합 친화성에 대하여 확인된 Fabs를 시험하였다. 결합 특이성 및 친화성을 표 1에 요약하고, hIL-23R에 대한 hrIL-23 결합의 억제를 표 2에 열거하였다. 표 1에서 Fab12A는 IL-12p40 특이적 mAb로부터 유래된 참조 기준이다. 표 2에서 IL-23R-Fc는 인간 Fc에 융합된 인간 IL-23R의 세포외 도메인에 상응하는 참조 기준이다.
일반적으로, 수용체 억제 분석은 이들 Fabs의 mRb 유도체에 대하여 하기 실시예 4에서 기술된 것과 유사하다. 하나의 추가적 분석은 TALL 104 세포에 대한 rhIL-23 결합의 억제를 측정하는 것이다. 이러한 세포는 인간 IL-23 및 IL-12R 베타 1 수용체를 둘다 발현한다. 13개 후보 Fab 중 10개는 IL-23 수용체에 대한 hrIL-23 결합의 적어도 부분적인 억제 및 임의의 분석에서 인간 IL-12 또는 p40 단백질과의 반응성이 없는 원하는 활성 프로필을 가졌다. 6개의 Fabs의 CDR 서열(4083, 4190, 4205, 4217, 4649, 및 4658)을 표 4에 (진한 글씨로)나타내었다. 이들 Fab에 대한 전체 V-영역 서열을 표 8에 나타내었다.
인간 IgG1 형식으로 Fab 의 생산
mAb로서 추가의 분석을 위하여, 후보 Fab를 인간 IgG1/카파 또는 람다 mAb 형식 벡터로 클로닝하고, HEK293 세포에서 일시 형질 감염시켜 생산하였다. 전체적으로, 13개 활성 Fab 중 11개가 mAb로서 원하는 프로필을 나타내었다. 그들은 IL-23에 대하여 특이적이며, 인간 IL-23R-Fc 융합 단백질에 대한 인간 IL-23 결합을 적어도 부분적으로 억제하였다(표 3). 분석 및 결과를 하기 실시예에 개시하였다.
실시예 3- 항체 파지 디스플레이로부터 유래된 hIL -23 pl9 mAb 의 서브유닛 특이성
사이토카인 포획 ELISA로 정제된 마우스 항-hIL-23 mAb를 평가하여, 그들의 항원 서브유닛 특이성을 결정하였다. 요약하면, IL-23 mAbs를 플레이트에 코팅하고, 각각 100 ng/ml의 hrIL-23, hrIL-12, 및 hrp40과 인큐베이션하였다. 비오티닐 화 항-p40 mAb와의 인큐베이션 후, HRP-결합된 스트렙타비딘을 이용하여 결합을 검출하였다. 공지된 특이성을 갖는 항-p40 mAb 및 항-IL-12 mAb (20C2, Catalog No. 555065, BD Pharmingen, San Diego, CA)를 대조군으로 이용하였다.
도 1A 및 1B는 이들 mAb 중 둘, MOR04083 (4083) 및 MOR04190 (4190)에 대한 결합 특이성을 나타내었다. 도 1A는 mAb가 hrIL-23에 특이적으로 결합하나, hrIL-12 또는 hrp40 모노머에 결합하지 않는 것을 나타낸다. IL-23p19 서브유닛이 포유 동물 세포로부터 분비되기 위하여, p40과 공유적으로 연결되어야 하기 때문에, p40 모노머를 인지하지 않는 IL-23 mAb는 IL-23p19 서브유닛에 단독으로 또는 p19-p40 헤테로다이머의 접합(joint) 에피토프에 결합하여야 한다. 이에 따라, 이들 IL-23 mAb는 IL-23p19 mAb로도 언급된다. 비교로, 모든 3개 단백질 (hrIL-23, hrIL-12 및 hrp40)은 항-인간 p40 특이적 항체를 중화시키는 mAb 12A에 결합한다. 도 1B는 같은 mAb가 뮤린 IL-23 또는 뮤린 p40에 결합하지 않는 것을 나타낸다. 반대 형식으로, Fab와 유사한 그들의 결합 친화성과 일치하게(표 1), 고정된 mAb는 용액 중 hrIL-23과 유사한 결합 곡선을 갖는다(도 2). 이들 및 다른 후보 mAb의 결합 특이성을 표 3에 요약하였다.
실시예 4 - IL -23 pl9 mAb 에 의한 IL -23 수용체 결합의 억제
IL-23pl9 mAb가 p19 서브유닛에 대한 항체를 중화하는 것을 나타내기 위하여, IL-23 및 IL-23R 결합의 억제에 대하여 mAb를 시험하였다. 이러한 실험에서, 인간 IL-23R-Fc 융합 단백질을 플레이트 상에 고정시켰다. 이러한 융합 단백질은 인간 Fc 구획에 융합된 인간 IL-23 수용체의 세포외 도메인으로 구성된다. 단독으로, 또는 각각의 IL-23pl9 mAb로의 예비 인큐베이션 후에 비오티닐화 hrIL-23을 플레이트에 첨가하였다. 가용성 IL-23R (IL-23R-Fc)을 양성 대조군으로 이용하였다. IL-23 결합을 HRP-결합된 스트렙타비딘으로 검출하였다. 도 3A에 나타낸 바와 같이, mAbs MOR04083 및 MOR04190은 가용성 IL-23R-Fc보다 약 3배 더 약한 효능으로 IL-23/IL-23R 결합을 억제한다. 관련되지 않은 특이성을 지닌 mAb의 B21M에 의한 억제는 없었다. 반대로, IL-12Rβ1을 플레이트 상에 고정하는 경우, 이들 mAb는 IL-23/IL-12Rβ1 결합을 억제하지 않았다 (도 3B). IL-23 결합은 기대된 바와 같이 p40 중화 mAb CNTO 1275 (mAb 12A와 같은)에 의하여 억제되었다. 유사하게, 이들 mAb는 IL-12/IL-12Rβ1 결합을 차단하지 않는다 (도 3C). CNTO 1275를 다시 양성 대조군으로 이용하였다. IL-23/IL-23R 결합의 선택적 억제 및 IL- 12Rβ1에 대한 IL-12 또는 IL-23 결합의 방해의 결여로, 이들 IL-23p19 mAb가 p40 서브유닛과 결합하지 않고, 항-인간 IL-23p19 항체를 중화하는 것이 추가로 설명된다. 이들 mAb로의 수용체 억제 연구를 표 3에 요약하였다.
실시예 5 - IL -23 pl9 mAb 에 의한 IL -23 생물학적 기능의 중화
IL-23은 T 세포에 의한 세포 내 IL-17 생산 및 STAT3 인산화를 억제하는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 인간 IL-23의 생물학적 기능을 억제하는 그의 능력에 대하여 IL-23p19 mAb를 시험하였다.
한 실험에서, hrIL-23 단독으로 또는 각각 20 ug/ml 및 10 ug/ml에서 MOR04083 및 MORO 190 mAb로의 예비 인큐베이션 후에 자연 살해 (NK) 세포를 자극하였다. MAb 12A (1 ug/ml)는 양성 대조군이었으며, 중화하지 않는 항-인간 p40 mAb, C8.3 (10 ug/ml)은 음성 대조군이었다. 처리된 세포를 플루오로크롬(fluorochrome)-연결된 항-포스포-STAT3 항체로 염색하고, 세포내 유세포 분석기(flow cytometry)로 분석하였다 (도 4). 이러한 mAb는 중화하는 항-p40 mAb 12A보다 비록 더 낮은 효능을 갖지만, STAT3 인산화를 완벽하게 억제하였다. IL-23pl9 mAb의 이러한 낮은 효능은 그의 상대적으로 약한 친화성을 반영하는 것일 것이다.
또다른 실험에서, 새로 분리된 뮤린 비세포(splenocyte)를 적정된 IL-23pl9 mAb 또는 대조군 mAb로 예비 인큐베이션된 hrIL-23로 처리하였다. 항체 예비 인큐베이션을 하지 않은 hrIL-23을 양성 대조군으로 이용하였다. 배양 중 3일 후, 세포 상층액을 수집하고, IL-17 ELISA 듀오 세트 (R&D Systems)를 이용하여 ELISA로 분석하였다. 도 5A에 나타낸 바와 같이, IL-23p19 mAb MOR04083 및 MOR04190는 hrIL-23 매개의 IL-17 생산을 억제하였다. 이러한 mAb는 또한 인간 (도 5B) 및 사이노몰거스 원숭이 (도 5C) PBMC에 의해 생산된 본래 IL-23에 의하여 유도되는 IL-17 생산을 억제하였다.
비교로, hrIL-12 유도된 IFNγ 생산을 억제하는 그의 능력에 대하여 IL-23p19 mAb를 시험하였다. 간단히 설명하면, NK92MI 세포를 적정된 IL-23p19 mAb 또는 대조군 mAb로 예비 인큐베이션된 IL-12로 처리하였다(도 6). 항체 예비 인큐베이션되지 않은 IL-12를 음성 대조군으로 이용하고, CNTO 1275를 양성 대조군으로 이용하였다. 자극-후 24시간에 수행된 ELISA 분석은 IL-12 유도된 IFNγ 생산에서 IL-23p19 mAbs MOR04083 및 4190의 효과가 없음을 나타내었으며, 이는 항체가 IL-12 및 IL-23에 의해 공유된 p40 서브유닛에 결합하지 않고 중화시키는 것을 나타낸다. 이들 분석의 결과를 표 3에 요약하였다.
실시예 6 - IL -23 p19 mAb 의 에피토프 확인
중화하는 IL-23p19 mAb가 유사하거나 상이한 IL-23p19 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위하여, 경쟁 결합 분석을 수행하였다. mAb인, MOR04083, MOR04190 및 MOR04217에 대한 결과를 도 7에 나타내었다. IL-23 mAb를 ELISA 플레이트 상에 각각 코팅하였다. 경쟁 mAb를 첨가한 후, 비오티닐화 hrIL-23를 첨가하였다. 양성 대조군에서, 코팅을 위한 동일한 mAb가 경쟁 mAb("자기-경쟁")로서 이용된다. IL-23 결합은 스트렙타비딘을 이용하여 검출하였다. 모든 3개 mAb는 다양한 범위로 교차-경쟁을 나타내었으며, 이는 공간상 관련 부위에의 결합을 나타낸다.
실시예 7 - 후보 중화 Fab 의 친화성 성숙
Fab 및 mAb 형식으로 상기 특성에 기초하여 독립적 친화성 성숙을 위하여 Fab MOR04083, 04190, 04649 및 04658를 선택하였다. HuCal™ 시스템 (Knappik et al., 2000)의 카세트 특성을 이용하여, 각각의 Fab에 대하여 두개의 상이한 파지 라이브러리를 작제하였으며, 하나는 경쇄 가변 영역(VL)의 CDR3를 위한 것, 다른 것은 중쇄 가변 영역 (VH)의 CDR2를 위한 것이다. 다양한 세척 및 항원 농도의 세기하에, 용액 중 비오티닐화 hrIL-23에 대하여 이들 라이브러리를 선택하였다. 35개의 독특한 Fab를 회수하였으며, 각각은 시작 부모 Fab와 비교하여, 개선된 결합 활성을 나타내었다. 이에 따라, 두번째의 스크리닝에서 3개의 추가적 Fab (5267, 5268 및 5269; 4083의 모든 VL-CDR3 변이체)를 선택하였다. VL-CDR3 또는 VH-CDR2 라이브러리로부터 성숙된 유도체, 부모 Fab의 CDR 서열 및 이러한 서열의 변이체를 표 4A 및 B에 나타내었다. 완전한 V-영역 서열을 표 8에 나타내었다.
실시예 8 - 친화성 성숙된 Fab 의 생산 및 특성화
상기 실시예 2-4에 기술된 바와 같이 38개의 선택된 Fab를 생산하고, 정제하고, 필수적으로 특성을 부여하였다. 10개의 Fab는 크기 배제 크로마토그래피에서 약한 수율을 제공하고/거나 이형의 패턴을 나타내었으며, 추가의 분석에서 배제하였다. 결합 특이성, 친화성 및 수용체 결합의 억제에 대하여, 남아있는 28개 Fab를 분석하였다. 모든 Fab는 IL-23p19에 대하여 특이적이었으며, hrIL-23에 대하여 상응하는 부모 Fab보다 10-500배 더 큰 친화성을 가진다 (표 5 및 6). 모두는 IL-23R Fc 융합 단백질에 대한 hrIL-23의 억제에 대하여 개선된 IC50 값을 나타냈으며, 부모 Fab와 같이, IL-12Rb1 수용체 Fc 융합 단백질에 대한 IL-23 또는 IL-12 결합을 억제하지 않았다(표 5 및 6). 이들 결과에서 기대되는 바와 같이, 유세포 측정기로 측정한 바, 부모 Fab에 의한 억제의 유사 결여와 일치하게, 어떤 Fab도 TALL-104 세포에 대한 hrIL-23 결합을 억제하지 않았다.
실시예 9 - mAb 형식에서 친화성 성숙 Ab 의 생성 및 특성화
추가의 분석을 위하여, 35개의 선택된 Fab 중 34개를 인간 IgG1/카파 또는 람다 mAb 형식 벡터로 클로닝하고, HEK293 세포에 일시 형질 감염시켜 mAb로서 생산하였다. 상기 실시예 5에 기술된 바와 같이 IL-17 생산의 억제에 대하여 모든 항체를 평가하였다 (표 7). 대부분의 경우에, 최대 200배로 IC50이 개선되어 각각의 성숙 유도체는 그의 상응하는 부모보다 더욱 유능하였다. 중쇄 및 경쇄 사이 및 힌지 영역에서 응집, 쇄 이형성(heterogeneity) 및 불완전 이황화 결합 형성을 나타내기 위하여, SDS-PAGE 및 크기 배제 크로마토그래피로 34개 mAb의 생화학 특성을 평가하였다.
더욱 세부적인 분석을 위하여, 결합된 활성 및 생화학적 분석으로부터 각 기원 부모 항체로부터 적어도 하나인 7개 mAb를 선택하였다. MOR04649의 VL CDR3 다양한 라이브러리로부터 유래된 항체 MOR05058 및 05059를 이러한 세트로부터 배제하였다 (실시예 10 및 11 참조). 모든 선택된 후보는 인간 (도 8) 및 사이노몰거스 원숭이 PBMC (나타내지 않음)에서 본래 IL-23에 의해 유도된 IL-17 생산을 억제하였다. 기대된 바와 같이, 모두 대조군 mAb IL-23A의 것보다 더 큰 효능으로 hrIL-23R Fc 융합 단백질에 대한 hrIL-23 결합을 억제하였다(도 9). MOR05053의 가능한 제외와 함께, 이들 선택된 mAb는 hrIL-12 단백질에 대한 Fab와 같이 유용한 것의 결합의 결여와 일치하게, 본래 IL-12 생 활성(나타내지 않음)을 억제하지 않았다.
실시예 10 - 교차-쇄 결합 mAb 의 생산 및 특성화
부모 Fab MOR04190, 04649 및 4658은 VH CDR2 및 VL CDR3 다양한 라이브러리로부터 개선된 Fab를 유발한다. MOR04649에서 유래된 Fab는 두 타입의 라이브러리에서 그들의 상대적으로 유능한 활성 때문에 특히 흥미롭다. 그러나 부모 MOR04649 Fab는 VH CDR2 라이브러리로부터 유래된 6개 개선된 Fab 중 임의의 것에서 존재하지 않는 VH CDR2 중 예측된, 그러나 잠재적으로 바람직하지 않은, N-연결된 글리코실화 부위를 함유한다. 이러한 글리코실화 부위를 제거하고, 잠재적으로 개선된 활성을 시험하기 위하여, HEK293 세포 (표 4C - mAb 42-58, 42-59, 45-58 및 45-59)에서 MOR05058 및 5059의 경쇄와 함께 MOR05042 및 05045의 중쇄를 발현하였다. 배합물 중 어느 것도 각각의 공여 쇄 mAb보다 더 유력한 길항제(IL-17 생산 및 IL-23R으로 IL-23 결합의 억제)가 아니며, 각각은 크기 배재 크로마토그래피(나타내지 않음)에 의하여 더 큰 응집 경향을 나타내었다.
실시예 11 - 선택된 성숙 mAb 의 치환 돌연변이 및 그들의 특성화
예측된 N-연결 글리코실화 부위를 제거하고/거나 가변 영역의 아미노 말단이 그의 가장 근접한 예측된 인간 생식 계열 V-영역 서열을 따르도록 아미노산 치환을 선택된 mAb로 도입하였다. 5058 및 5059의 Vh (MOR04649의 부모 Vh와 같은, CDR2 중 "NYS") 중 예측된 N-연결 글리코실화 부위는 위치 59(직접 넘버링)의 아스파라긴에 대한 아르기닌 (4649r) 또는 아스파르트산(4649d)의 치환에 의하여 제거하였 다. 이들 VH 영역의 CDR 서열을 표 4에 나타내었으며, 총 V-영역 서열을 표 8에 나타내었다. 이들 변이체는 HEK 293 세포에서의 일시적 발현에 의하여 생산하였으며, 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제하였다. 이들 mAb는 IL-17 생산의 억제에서 부모 항체와 비교하여 개선된 효능을 나타내었다. MOR05059 중 아르기닌 치환은 활성 및 생화학적 특성에 기초하여 최적의 프로필을 가졌으며, mAb 3759로 명명하였다(표 4C).
그의 활성 및 생화학적 특징에 기초하여 제일 먼저 MAb 5040 및 3759를 선택하였다. 인간 생식 계열 항체 서열과의 일치를 위하여 아미노산 치환을 도입하고, 위치 86에서 트레오닌에 대하여 발린을 치환하여, 프레임워크 돌연변이를 생식 계열로 다시 돌이키기 위하여 5040 VL 영역에서 단일 아미노산을 치환하였다.
본래 mAb 형식으로부터 변화된 아미노산 서열은 다음과 같다:
항체 VH VL
5040 E(3)에서 Q D(1)에서 E, T(86)에서 V
3759 Q(1)E(3)에서 EQ D(1)I(2)에서 QS
두 항체의 VH 중 E3에서 Q로의 변화는 mAb 형식 벡터로 Fab의 클로닝에 따라 도입되는 E 치환의 역행(reversion)이다. Q는 본래 Fab 중 이 위치에 존재하며, 다양한 mAb에서 E 치환으로의 변이체로서 이용될 수 있다.
이들 변이체는 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS로 지정하였다. 5040Q/ EV의 성분 V-영역은 5040 VH 및 4190EV VL (표 4C)였다. 3759EQ / QS의 성분 V-영역은 4649rE VH 및 5059QS VL (표 4C)이었다. 두 항체의 성분 쇄의 총 V-영역 및 CDR의 서열을 표 4 및 8 각각에 나타내었다. 그들의 예측된 인간 생식 계열 서열과의 비교에 의하여 임의의 후보에 대하여 유사 치환이 확인될 수 있다.
HEK 293 세포 중 일시 발현으로 mAb 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS를 생산하고, 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제하였다. 이들 mAb는 도 10에 나타낸 바와 같이 IL-12 및 p40과 비교하여 인간 IL-23에 대한 완전한 특이성을 보유하였다. 이들 mAb는 IL-23R-Fc에 대한 재조합 인간 IL-23의 결합을 억제하였으며, 참조, mAb23A보다 더 강력하였다(도 11A). 그의 특이성 프로필에서 예상되는 바와 같이, 그들은 IL-12Rβ1에 대한 IL-23 (도 11B) 또는 IL-12 (도 11C)의 결합을 억제하지 않았다. 수용체 억제의 이러한 패턴과 일치하게, 이러한 mAb는 NK92M1 세포로부터 IL-12 유도된 IFNγ 생산을 억제하지 않았으나(도 12), 뮤린 비세포로부터 IL-17의 재조합 (도 13) 및 본래 (도 14) IL-23 유도된 생산을 둘 다 억제하였다. 이들 mAb는 사이노몰거스 원숭이로부터 본래 IL-23에 의한 IL-17 유도의 매우 강력한 억제를 나타내었으며(도 15), 이는 사이노몰거스 원숭이에서의 IL-23과의 고도의 교차-반응성을 나타낸다. 이들 mAb는 재조합 인간 IL-23에 의하여 인간 NK 세포에서 유도된 STAT3 인산화를 억제하였다(나타내지 않음).
그들의 서로의 상호간 경쟁(도 16B 및 16C) 및 mAB23A 결합(도 16A)의 억제에 의하여 나타난 바와 같이, mAbs 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS는 IL-23 상의 가까이 위치된 에피토프를 인지한다. mAb23A의 에피토프는 I93-G105 근처의 영역에서 인간 p19 중 에 맵핑하였다:
I93HQGLIFYEKLLG105.
경쟁 결과는 mAbs 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS를 위한 에피토프가 동일한 영역에 있음을 나타낸다.
실시예 12 - mAbs 5040 Q/ EV 및 3759 EQ / QS 의 코딩 서열 변이체 및 그의 특성화
항체의 가변 영역의 코딩 서열을 세 개의 다른 코딩 서열 변이체로 조작하여, 이들 단백질의 발현에서의 영향력을 평가하였다. 제1 변이체는 연속 mRNA 스플라이스 부위를 제거하기 위한 소수의 뉴클레오티드 치환을 갖는 본래 라이브러리로부터 수득된 코돈을 이용하였다. 가변 영역 아미노산 서열을 생식 계열 유전자로 정렬하고, 가장 근접한 매칭 생식 계열 유전자를 확인하고, 본래 코딩 서열 중 코돈을 생식 계열 유전자에서 사용된 같은 것을 나타내는 코돈으로 치환하여 제2 변이체인 생식계열 코돈 교환(GCE)을 조작하였다. 아미노산 잔기가 생식 계열 유전자에 매치되지 않는 위치에서, 고도로 발현되는 인간 단백질에서 가장 높은 빈도로 이용된 코돈을 본래 코돈에 대하여 치환하였다. 제3 코돈 변이체는 시작 항체 코돈을 고도로 발현된 인간 단백질에서 가장 높은 빈도로 이용되는 코돈으로 치환하여 조작하였다. 각각의 코돈 변이체는 HEK 293 세포 및 CHO 세포에서 일시적 형질 감염에 의하여 측정된 바와 같이 발현하였다. 이러한 결과는 안정한 세포주 형질 감염체가 이들 및 아마도 다른 숙주 세포에서 확립될 수 있고, 가장 많이 발현 하는 변이체가 생산 세포주의 발달을 위해 이용될 수 있음을 나타낸다. 다른 기능적 및 생화학적 및 생물학적 특성 분석 외에, 실시예 11에 개시된 것과 같이 mAb를 평가하였다. 표 9는 5040Q/ EV 및 3759EQ / QS mAb 변이체에 대한 가변 중쇄 및 경쇄 뉴클레오티드 서열을 나타낸다.
본 분야에 알려진 바와 같이 본 발명의 목적을 위하여, 적합한 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 70-100% 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 상동성(예를 들어, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 또는 그 중 임의의 범위 또는 값)을 결정하였다.
실시예 13 - 건선 마우스 모델에서 항- IL23p19 항체
인간화 마우스 모델에서 건선을 억제하는 그의 능력에 관하여 3759EQ / QS mAb 변이체를 평가하였다. 건선 환자로부터 비-병변 피부를 면역결핍 마우스로 이식하고, 이식을 받아들인 후, 자기 활성화 T 세포의 진피 내 주사로 건선 과정을 유발하였다. 일주일에 한번 마우스에 10 mg/kg의 항체를 복막 내 투여하였다. 대조군 마우스를 비히클 또는 사이클로스포린 A(Cyclosporin A)로 처리하였다. 마우스의 체중을 주 단위로 평가하였다.
처리 3주 후, 마우스를 희생시키고, 표피에서 HLA-DR 및 Ki-67 양성 세포의 수, 사이토케라톤-19 및 표피 두께에 관하여, 이식된 피부 생검을 평가하였다.
이러한 연구는 10 mg/kg의 투여량에서, 항-IL23p19 항체가 각질 세포 증식 (예를 들어, Ki-67 염색) 및 표피 두께를 억제하는 데 효과적인 것을 나타낸다. 억제의 범위는 사이클로스포린 A로 성취된 것과 유사하다. 항체의 처리는 HLA-DR 또는 사이토케라틴-16의 상당한 억제와 관련되지 않았다. 사이클로스포린 A 처리도 HLA-DR 및 사이토케라틴-16에서 상당한 효과를 갖지 않았다. 이들 데이터로, 건선에서 표피 과형성을 억제하는 데 항체가 효율적일 수 있음이 제안된다.
건선의 인간화 마우스 모델은 문헌[Wrone-Smith et al. 1996 Dennal injection of immunocytes induces psoriasis. J. Clin. Invest. 98:1878-1887]에 기술된 실험을 기초로 하였다. 그것은 인간 건선 병변의 발달에서의 약물 효과를 생체 내에서 모니터할 수 있는 유일한 이용가능한 전임상 모델이다. 모델을 실행하기 위하여, 지원자 건선 환자로부터 비-병변 피부 생검(5 mm)을 면역 결핍 수여 마우스로 이식하였다. 동시에, 환자는 혈액을 증여하였으며, 이로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하고 동결 보관하였다. 자기 이식된 피부(이식 후 3주)로 진피 내의 주사 전 48 시간의 기간 동안 PBMC를 슈퍼 항원으로 자극하였다. 주사된 활성화 세포가 인간 피부와 반응하여, 표피의 과다 증식이 유발되었다. 병변은 변경된 분화를 갖는 각질 세포의 두드러진 표피 과형성 및 연장된 능선(비정상 및 정상)을 특징으로 한다.
재료 및 방법
시험 물질
Ab의 분자량 : 150,000 달톤
수 중 용해도 : > 20 mg/ml
회사 대조군 : PBS
참조 화합물 : 사이클로스포린 A
분자량 : 1202.63 달톤
공급자 : Wako GmbH
뱃취(batch) 번호 : EWP5926
제품 번호 : 039-16301
보관 조건 : 2-1O℃
참조 화합물을 위한 비히클: 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC)
공급자 : Nippon Soda Co., Ltd Japan
뱃취 번호 : HPC-L 9004-64-2
제품 번호 : NDA-1011
보관 조건 : ±21℃
하나의 제제 중 건선의 인간화 마우스 모델에서 시험 물질을 시험하였다. 이용시까지 화합물을 4℃에서 보관하였다. 사이클로스포린 A 및 하이드록시프로필셀룰로오스 용액(CsA의 비히클)을 제공하고, TNO로 제조하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스 0.5%를 증류수 중에서 제조하고, 120℃의 온도에서 25분 동안 멸균하였다. 멸균 후, 이용시까지 4℃에서 HPC를 보관하였다. 복막내 처리 직전에, 필요한 양의 CsA의 무게를 재고, 막자사발(mortar)을 이용하여 비히클과 혼합하였다. 마우스 당 200 ㎕의 총 부피로 분쇄된 필요한 양의 CsA를 HPC 비히클과 혼합하여 안정한 균질 현탁액을 제조하였다(처리 전 잠깐 재현탁).
마우스
명명 : NIH-lyst bg Foxn1 nu Btk xid , 스트레인 코드(strain code) 201 (동형) 기원: 통상 NIH-III로 명명, National Institutes of Health, Bethesda에서 개발됨. 흉선 및 T-세포 기능의 부재를 유발하는 누드(nude) 유전자 외에, 이러한 마우스는 면역계의 기능을 조절하는 데 중요한 두 개의 다른 돌연변이를 갖는다. 이들은 x-연결 면역 결핍 (xid) 및 베이지 (beige, bg)로 명명된다. 베이지 마우스는 자연 살해(NK) 세포의 심각한 결핍을 갖는다 (Roder et al, 1979). xid 돌연변이가 있는 마우스는 B-림프구에 기능 결핍을 갖는다 (Scher et al, 1980). 이러한 삼중 결핍은 이들 마우스가 누드 마우스에서 성장하지 않거나 매우 느리게 성장하는 종양주에 대한 숙주로 적합할 수 있는 효과를 갖는다. 인간 조혈 줄기 세포로 bg-nu-xid 마우스의 접종은 Kamel-Reid 및 Dick (1988)에 의해 기술되었다. NIH-III에서 T-독립적 B 림프구 및 NK 세포 결핍의 범위가 확립되지 않았다. 색상 : 털이 없고, 밝은 회색 내지 어두운 회색 색소 침전된 피부.
8주령의 수컷 BNX (NIH III 동형 접합) 마우스는 Charles River (US)에 의해 공급되었으며, TNO로 전달되었다. 이식 전 적어도 7일 동안 실험실 환경에 그들을 적응시켰다. 시간 당 9-11 공기 교환으로 환기되고, 22 ± 3℃로 유지되며, 평균 상대 습도가 55%(40-70%)인 방에 이들 마우스를 가두었다. 인공의 빛을 12시간 명 및 12시간 암의 순서로 제공하였다. 이식 전에, 마우스를 각각 톱밥위 마크로론(macrolon) 케이지 2형에 가두었다. 이식 후 마우스를 환기된 케이지에 각각 가두었다. 공급자로부터 받은 이들 마우스의 건강 기록은 이들 동물에 병원체가 없음을 나타내었다.
마우스에 이식하기 전, 1 주일 동안 그들을 적응시켰다. 이식 후, 이식물이 수용된 마우스(일반적 외양, 손상, 상처, 융합 및 발적에 관하여 육안 검사로 평가)를 처리군으로 무작위화하였다. 사용된 무작위화 기준은 다음을 억제하는 것이다:
1. 공여자 일치된 생검을 하나의 그룹으로 연결.
2. 가능한 만큼 많이 증가하는 투여 그룹에서 공여자 일치된 생검의 분배
(총 72마리의 이식된 마우스 중) 61 마리의 이식된 마우스는 본 연구에 포함하기에 적합한 것으로 고려되며, 9개 그룹의 마우스(그룹 당 6 내지 7마리 마우스)를 가능하게 한다.
그 후, 환자로부터 활성화된 PBMC(0.5x106 / 이식)를 자기 이식물로 주사하였다(0 일). 일반적으로, 유동-세포 분석법(본 연구에서 평가되지 않음)에 의하여 통상적으로 결정된 바와 같은 활성화된 PBMC의 표현형(배양 후 48 시간 동안 및 주사전)은 CD3+ 세포 (총 세포 집단 의 20-85%), CD4+ 세포 (총 CD3 집단의 20-60%), CD8+ 세포 (총 CD3 집단의 20-55%), CD4+CD8+ (총 CD3 집단의 5-20%), CD25+ 세포 (총 CD3 집단의 30-65%), HLA-DR+ 세포 (총 CD3 집단의 5-20%), 결합된 CD69+HLA-DR+ 세포 (총 CD3 집단의 10-55%), CD54+ 세포 (총 CD3 집단의 50-85%) 및 CD49d+ 세포 (총 CD3 집단의 10-60%)를 나타내었다. 또한, 상기 언급된 대부분 활성화 및 이주 마커는 SEB에 의한 시험관 내 활성화 후 0일 또는 1일과 비교하여 상향-조절된다.
200 ㎕의 화합물 또는 비히클의 복막내 투여로 -1일 내지 21일에 마우스를 처리하였다. 대조군에 CsA를 경구 처리하였다. 10 mg/kg의 매주 IP 투여로 21일 연구에서 항-IL23p19 항체 처리의 효과를 평가하였다. 비히클(PBS)로 처리된 마우스를 음성 대조군 삼았다. 사이클로스포린 A(20 mg/kg, 경구로)을 21일의 기간 동안 매일 한번 투여하고, 양성 대조군으로 삼았다. 처리의 시작 전 3일에 시작하여, 주마다 한번 체중을 측정하였다.
결과 변수
- 표피 두께 (㎛)
- HLA-DR (표피)
- Ki-67 (표피)
- 사이토케라틴-16 (표피)
피부 생검의 준비 및 이식
모든 피부 공여자에서 동의를 얻었다. 모든 성인 환자는 피부과 전문의에 의하여 심상성 건선을 앓고 있는 환자로 임상적으로 진단된 환자이다. 환자는 광 범위한 건선으로 고통을 받지 않고, PASI 점수 6을 넘지 않았다. 환자에 광선 요법 또는 임의의 전신 요법(예를 들어, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 또는 임의의 TNF-α 지시된 요법)이 수행되지 않았다. 그들이 필요한 경우, 국부적으로 코르티코스테로이드를 이용하거나, 건조 피부를 예방하기 위하여 기본적 크림을 사용한 경우, 환자를 공여자로 받아들였다. 성별, 나이 또는 질환의 기간/과거력은 포함 또는 배제 기준의 부분이 아니었다.
세개의 비-병변 피부 생검(직경 5 mm) 및 약 30 ㎖ 혈액을 각각의 건선 환자로부터 수득하였다. 피부 생검을 취하고, 피하 지방을 제거한 후에, 약 4℃의 온도에서 식염수로 적신 멸균 외과 붕대를 함유하는 멸균 튜브에 피부 생검을 보관하였다. 실험실로 피부 및 혈액의 수송은 수집 후 7일 내에 수행하였다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 밀도 원심분리로 혈액으로부터 분리하고, -140℃에서 동결 보관하였다.
마우스의 충분한 두께의 피부를 외과적으로 제거한 후, 피부밑근육층(목-뒤 영역)의 수준으로 면역 결핍 BNX 마우스에 피부 생검을 이식하였다. 인간 피부 생검은 부분적으로 제거된 마우스 피부 대신 교체하고, Op-부위 외과 테이프 (Smith and Nephew, Hoofddorp, The Netherlands) 다음, 통상의 외과 테이프로 덮었다. 붕대의 융합에 관하여 매일 한번 마우스를 점검하였다. 밴드의 손실 또는 손상이 있는 경우, 새로운 밴드를 즉시 공급하였다.
이식 3주 후, 생검은 마우스 조직에 잘 융합되었으며; 그들은 모든 인간 특성을 유지하였고, 마우스 조직에 의하여 과성장되지 않았다. 다른 처리군으로 마 우스를 무작위화하기 전에, 생검을 그들의 일반적 외양, 손상 또는 상처 및 하나의 공여자에 속하는 생검의 피부 색상 차이에 관하여 스크리닝하고 기록하였다. 그 후, 완전한 생검을 포함시키고, 상기 개시된 바와 같이 본 연구에서 무작위화하였다. 이식 손상/상처의 경우 또는 하나의 공여자에 속하는 생검의 피부 색상이 과도하게 상이한 경우, 생검을 포함시키지 않았다. 그 후, 융합된 및 포함된 이식에 자기 슈퍼항원-활성화된 PBMC를 주사하였다(하기 참조).
공여자 말초 혈액 단핵 세포
공여자로부터의 PBMC를 48 시간의 기간 동안 40 U/ml 인간 재조합 IL-2 (Preprotech Inc, Tebu-bio에서 공급, 제품 번호 200-02)의 존재 하에, 1 μg/ml 스타필로코커스 엔테로톡신 B (SEB; Toxin Technology, Florida, USA; Lot. No. 51497B)로 자극되고, 태아 송아지 혈청(10%)로 보충된 IMDM (Biowhitaker, Lot. No. 2MB0103) 중에서 배양하였다. 세포는 24-웰 평평한 바닥 배양 플레이트(Costar)에 배양하였다. 48 시간 동안 배양한 다음, 세포를 수집하고, 0.5% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS로 2회 및 PBS만으로 1회 세척하였다. PBMC를 ㎖ 당 5 x 106 생존 가능 세포로 PBS 중에 재현탁하고, lOO ㎕를 자기 피부 이식물로 피부 내에 주사하여, 비정상 건선 분포를 개시하였다.
생검 조직의 동결 보관 및 혈청 수집
인간 생검 조직을 수득하기 위하여, CO2 질식으로 마우스를 희생시켰다. 작은 가장자리의 부착된 마우스 피부를 보존하도록 생검을 절개하였다. 절개 직후, 생검을 Tissue-Tec 중에 담그고, 액체 질소에서 냉각시키고, 표지된 알루미늄 컨테이너에 보관하였다. 희생시킨 후 즉시, 심장 천공을 통하여 혈액을 비-응고 튜브로 수집하였다. 실온에서 45분 동안 혈액 샘플이 응고되도록 하였다. 원심 분리(1400 RPM 10 분 동안, 4℃) 전, 1시간 동안 샘플을 녹고 있는 얼음에 두었다. 원심분리 직후, 혈청 상층액을 수집하고, -80℃에 보관하였다.
조직학적 평가
동결 보관된 조직 상에 조직 염색을 수행하였다. 모든 피부-층을 함유하는 대각선의 교차 섹션 (10 ㎛)을 준비하였다 (나타내지 않음: 상부에 위치한 것은 이식된 인간 생검의 각질층 및 표피이며; 뮤린 조직은 이식된 인간 피부를 위한 기저막을 형성한다).
표피 두께를 위한 헤마톡실린 염색
생검의 중심에서 선택된 세개의 섹션을 헤마톡실린-에오신으로 염색하고, 200-배 확대로 평가하였다. LeicaQWin 이미지 처리 및 분석 시스템(Leica Imaging Systems Ltd, version 2.2a, Cambridge, England)을 이용하여 두께 측정을 수행하였다. 병변의 발달을 위한 대표적 변수로서 능선 두께를 측정하였다. 투명한 능 선(또는 내부-능선)이 존재하지 않는다면, 한 평균값은 표피가 하나의 긴 능선이라는 가정 상에 주어진다. 각 섹션으로부터 4개 현미경 관찰의 최소 결과가 평균 두께에 포함된다. 이로부터, 현미경 확대를 위한 보정으로 평균 표피 두께 ("보정된")를 계산하였다.
HLA - DR 염색
생검 당 두개의 섹션을 마우스-항-인간 HLA-DR (NCL-LN3 항원 Nova Castra, batch 109207)로 염색하고, 400x의 현미경 확대에서 평가하였다. 대표적 섹션에서 표피 중 양성 세포의 총수를 결정하고 검사 당 HLA-DR 양성 세포의 수로서 나타내었다. 각 섹션으로부터 4개 현미경 관찰의 최소 결과가 평균 값에 포함된다. [병변 플라크 건선 환자의 표피 및 진피 면역조직화학염색은 HLA-DR의 증가된 발현을 나타내었으며, 면역 기작이 건선의 발병기전에서 중요한 역할을 수행한다는 가설에 대한 지지를 제공한다. 문헌(Gotlieb et al, J.Exp.Med, 1986) 참조].
Ki -67 염색 (각질 세포 증식)
두 섹션을 마우스-항-인간 Ki-67 (BD Biosciences 556003)로 염색하고, 400x의 현미경 확대로 평가하였다. 대표적 섹션에서 표피 중 양성 세포의 총수를 결정하고, mm2 당 Ki-67 양성 세포의 수로서 나타내었다. 각 섹션에서 4개 현미경 관찰의 최소 결과가 평균 값에 포함된다. [KI-67은 활동적으로 분열하는 세포를 검출 할 수 있는 세포 주기-특이 단백질이다. 건선 피부 병변에서, Ki-67은 건선의 주요한 특성인 각질 세포 또는 표피 과다 증식을 위한 매우 특이적인 마커이다. 문헌 (Wraight et al, J. Invest. Dermatol, 1997) 참조.]
CK -16 염색 ( 사이토케라틴 16 발현)
하나의 대표적인 섹션을 마우스-항-인간 사이토케라틴-16 (Chemicon, Cat. no CBL273, exp date Feb. 2007)으로 염색하고, 400x의 현미경 확대에서 평가하였다. 표피에서 사이토케라틴-16의 발현은 문헌 [de Jongh et al; J. Invest Dermatol 125:1163-1173, 2005]에 개시된 3-점 스케일 상 CK-16 분화를 평가하는 점수법에 따라 결정하였다. 점수 스케일에 따라, 0의 점수는 CK-16의 부재를 나타내며, 1의 점수는 CK-16의 반점형 분포를 나타내고, 2의 점수는 CK-16의 연속적 분포를 나타낸다. 각각의 생검 섹션을 위하여, 표피의 총 길이를 평가하였다. 그룹 당 누적 점수 및 발생을 결정하고 나타내었다. [각질 세포 분화의 조절은 건선에서 특히 중요하며, 과다 증식 및 분화하는 건선 피부를 위한 중요한 마커 중 하나는 사이토케라틴-16이다. 문헌 (Bigliardi et al, J. Invest. Dermatol, 2000) 참조].
통계 분석
기초 통계 분석을 다음과 같이 수행하였다: 모든 처리군 사이의 차이의 유의성은 불일치의 분석(ANOVA)을 이용하여 시험하였다. 각각의 유의성 ANOVA 다음으 로, post hoc LSD (Least Significant Difference) 시험을 수행하여, 각 처리군 및 대조군 사이의 차이의 유의성을 결정하였다. 윈도우를 위한 통계적 소프트웨어 프로그램 SPSS 11.5를 이용하여 모든 통계적 분석을 수행하였다 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
p-값의 설명:
- p < 0.05는 통계적으로 유의적인 차이를 나타낸다.
- 0.05 ≤ p ≤ 0.10 은 경향으로 간주된다.
- p > 0.10은 유의적이지 않은 것으로 고려된다.
PBS로 처리된 마우스는 "비히클"로 나타내었다. 20 mg/kg 사이클로스포린 A로 처리된 마우스는 "CsA (20 mg/kg)"로 나타내었다.
이식
본 연구를 위하여, 24 명의 건선 환자 각각은 비-병변 피부로부터 3개의 생검 및 26 내지 30 ㎖ 혈액을 기부하였다. 이에 따라, 총 72개 생검을 이식하였다. 이식 3주 후, 11개 이식물은 본 연구에 포함하기에 적합하지 않은 것으로 판단되었다. 이에 따라, 총 61 마리 마우스 (85%)를 본 연구에 포함하였다. 무작위 및 포함 기준을 위하여, "2.2 연구 설계" 및 "2.5 피부 생검의 준비 및 이식"을 참조한다.
백그라운드 염색 때문에(심지어 새로운 조직 섹션에서 재염색한 후에도), HLA-DR에 대하여 염색된 일부 슬라이드를 평가할 수 없었다. 염색 대조군은 불규칙성을 나타내지 않았으며(하기 참조), 불행히도, 이를 설명할 수 없었다. 이용된 대조군은 이전 실험에서와 유사한 결과를 나타내는 참조 조직 섹션, 이전 실험에서와 상응하는 HLA-DR 발현을 나타내는 병변 피부 참조 조직 섹션 및 마지막으로, 조직학 슬라이드 당, 잘못되지 않은 양성 결과 또는 높은 백그라운드 염색을 나타내는, 포함되는 IgG2b 이소타입 항체 대조군을 지닌 조직 섹션이었다.
시험 모델의 특성
SEB-활성화된 PBMC의 주사 21일 후, 비히클-처리된 마우스의 조직학 평가는 176.8 ± 28.1의 평균 표피 두께, 29.7 ± 8.0의 표피 중 ㎟ 당 Ki-67 양성 세포, 14.9 ± 7.1의 표피 중 ㎟ 당 HLA-DR 양성 세포 및 표피 중 ck-16의 발현에 대하여 6의 누적 점수를 나타낸다.
CsA로 처리하면, 비히클 처리된 마우스와 비교하여 105.5 ± 11.3 ㎛ (p=0.003)로 표피 두께의 상당한 감소가 유발된다. 이들 결과는 비히클과 비교하여, 40%의 감소와 일치한다. Ki-67 양성 세포의 수는 ㎟ 당 15.6 ± 4.3; p=0.027로 상당히 감소된다.
HLA-DR 양성 세포의 수는 ㎟ 당 9.6 ± 4.6로 감소되었으나, 이러한 효과는 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. CK-16 발현은 3의 누적 점수로 감소되었으나, 이는 유의성에 도달하지 않았다. 처리군은 비히클과 비교하여 체중의 상당한 변화를 나타내지 않았다.
항체 처리의 효과
표피 두께
10 mg/kg (p=0.020)의 투여량으로 항-IL23p19 항체를 처리하면 표피가 두꺼워지는 것(120.0 ± 17.4 ㎛)이 상당히 억제되는 것이 나타났다.
Ki -67
10 mg/kg의 투여량에서 항-IL23p19 항체를 IP로 처리하면 각질 세포 증식의 상당한 억제가 유발되었다(p=0.010).
HLA - DR
처리는 HLA-DR의 상당한 억제와 관련되지 않았다.
CK -16
CsA 및 항-IL23p19 항체로의 처리 후 CK-16의 발현이 명확하게 억제 효과와 관련되나, 처리는 통계적 유의성에 도달하지 않았다.
결론
본 연구에서, 면역 결핍 마우스에 이식된 건선 환자에서의 비-병변 피부 중 건선의 발달에서 그의 효과에 관하여, 10 mg/kg의 투여량으로 매주 한번 복강내 투 여되는 항-IL23p19 항체를 평가하였다.
자기 활성화 T-세포의 주사 1일 전에 처리를 개시하고, PBMC 주사 후 21일까지 계속하였다. PBS(비히클)로의 처리를 음성 대조군으로 삼았다. 사이클로스포린 A(20 mg/kg, 경구)를 양성 대조군으로 삼았다. 체중, 표피 두께, 각질 세포 증식(Ki-67 양성 세포), 사이토케라틴-16 점수 및 HLA-DR 양성 세포의 수를 평가하였다.
CsA로 처리하면, 표피 두께 및 각질 세포 증식(Ki-67 양성 세포)은 비히클 대조군과 비교하여 각각 40% (p=0.007) 및 53% (p=0.027)로 상당히 억제되었다. 10 mg/kg에서 항-IL23p19로 처리하면, 비히클 대조군과 비교하여 표피 두꺼워짐을 32%까지 및 각질 세포 증식(Ki-67)을 41%까지 상당히 억제하는 효과를 나타내었다.
처리군은 HLA-DR 또는 CK-16 발현의 상당한 억제를 나타내지 않았다. HLA-DR 발현 상에 임의의 화합물 또는 CsA의 효능 결여는 일반적으로 PBMC 주사 21 일 후, 마우스를 희생시키는 시간에 HLA-DR 발현에 의하여 결정된 바와 같은 불충분한 면역 활성과 관련될 수 있다. 이전에 수행된 연구와 비교하여, 결과는 실질적 의미 없이, 더 적은 HLA-DR의 발현을 나타내었다. 또한, 화합물 중 어느 것도 체중에서 효과를 나타내지 않았다. 동물 복리의 관점에서 체중을 평가하였다. 체중 손실 또는 성장 억제는 일반적인 CsA 또는 면역억제제로 뮤린을 처리하는 것의 공통의 부작용이다. 취합하여, 항-IL23p19 항체로 처리하는 것은 건선의 치료에 장래성 있는 접근으로 보인다.
표 11

처리 		표피 두께 (㎛)
평균± SEM
Ki -67
(1)
평균± SEM 		HLA - DR
(1)
평균± SEM 		CK -16
누적 점수 및 발생 빈도 (2) 		마지막에 체중 (초기 중량에서의 %)±SD
비히클 176.8±28.1 29.7±8.0 14.9±7.1 6 (4/7) 109.9±0.7
CsA (20 mg/kg)
105.5±11.3＄
15.6±4.3＄
9.6±4.6
3 (2/7)
105.9±2.1

항-IL23p19 항체 (10 mg/kg)
120.0±17.4&
12.3±3.7&
7.9±4.9
3 (2/6)
112.3±1.0
1. ㎟ 표피 당 양성 세포의 수
2. de Jongh et al; J. Invest Dermatol 125:1163-1173, 2005에 따른 조직학 점수 시스템
표피 두께:
ANOVA P=0.010
post hoc LSD 테스트:
비히클과 비교하여 $p= 0.003
비히클과 비교하여 *p= 0.001
비히클과 비교하여 **p= 0.025
비히클과 비교하여 #p<0.001
비히클과 비교하여 ##p= 0.063
비히클과 비교하여 &p=0.020
Ki -67:
ANOVA P=0.009
post hoc LSD 테스트;
비히클과 비교하여 $p= 0.027
비히클과 비교하여 *p= 0.008
비히클과 비교하여 **p= 0.048
비히클과 비교하여 #p= 0.007
비히클과 비교하여 ##p= 0.031
비히클과 비교하여 &p=0.010
HLA - DR :
ANOVA P=0.768
CK -16:
ANOVA P=0.573
체중:
ANOVA P=0.691
본 발명이 상기 상세한 설명 및 실시예에서 특히 개시된 것과 달리 실행될 수 있음은 명확할 것이다. 상기 교시의 관점에서 본 발명의 다양한 변형 및 변이가 가능하며, 이에 따라, 첨부된 청구항의 범주 내에 있다.
표 1 : 후보 Fab의 결합 특이성
특이성 ELISA : 고정된 Fab에 대한 용액 중 항원 Biacore(Fab 포획 모드) KD[nM]
MOR0 # IL-23 CNTO IL-23 R&D IL-12 CNTO IL-12 R&D p40 R&D IL-23 CNTO IL-12 CNTO
4083 + nd - nd nd 16 결합 없음
4086 + nd - nd nd 36 결합 없음; n=3
4185 + nd - nd nd 79 결합 없음
4190 + nd - nd nd 11 결합 없음
4205 + + - - - 140 약간 결합*
4217 + + - - - 41 약간 결합*
4235 + + - - - 65 약간 결합*
4491 + + - - - 190 결합 없음
4647 + + - - - 12 결합 없음
4649 + + - - - 7 결합 없음
4651 + + - - - 160 결합 없음
4655 + + - - + 66 결합 없음
4658 + + - - - 11 결합 없음
Fab12A + + + + + 1.1 0.6
표 2 : hrIL-23 / hIL-23R 분석에서 후보 Fab의 IC50
MOR0 # IC50[nM]
4083 4.6+/-3.9
4086 경쟁 억제 없음
4185 280
4190 4.8+/-2
4205 38
4217 16
4235 190
4491 10 ~ 50% 억제
4647 2.1
4649 0.2+/-0.2
4651 36
4655 286
4658 0.7
IL-23R-Fc 1.8+/-1.8
표 3: mAb 형식에서 부모 항체의 특성
mAb IL-23 결합 생화학 수용체 결합 분석 pSTAT3 분석 NK92MI에서 IL-12 생분석 IL-23 유도된 IL-17 생성 분석
MOR# hrIL-23 서브유닛 특이성 IL-12/IL-12Rb1 IL-23/IL-12Rb1 IL-23/IL-23R 기록된 농도에서 결과 NK92MI 세포에서 IFNg hrIL-17 중화 본래 인간 IL-23 중화 본래 사이노 IL-23 중화
4083(κ) p19 - - + 10에서 +/-
20에서 +		 - + + +
4190(κ) p19 - - + 10에서 + - + + +
4649(λ) p19 - - + 1에서 +/-
10에서 +		 - + + +
4658(λ) p19 - - +/- 10에서 -/+ - -/+ + +
4205 p19 - - -/+ 10에서 + N/d - N/d N/d
4217 p19 - - -/+ 10에서 - N/d --/+ N/d N/d
4185 p19 - - -/+ 7에서 - N/d - N/d N/d
4235 p19 - - -/+ 10에서 - N/d - N/d N/d
4090 p19 - - - N/d N/d - N/d N/d
4647 p19 - - +/- 10에서 - - - N/d N/d
4491 p19 - - +/- 10에서 - - - N/d N/d
4651 p19 - - +/- 10에서 - - - N/d N/d
4085 p19 - - - 3에서 - - - N/d N/d
4086 p19 - - - 5에서 - N/d +*** N/d N/d
4655 p19 - - - 10에서 - - +*** N/d N/d
4193 IL-12/IL-23p40 - - -/+ 6에서 - + + N/d N/d
4201 IL-12/IL-23p40 - +,적정 없음 -/+ N/d + + N/d N/d
4704 IL-12/IL-23p40 -/+** -/+ -/+ 10에서 + + + N/d N/d
Figure 112008054112577-pct00002
Figure 112008054112577-pct00003
Figure 112008054112577-pct00004
Fab로 발현되는 모든 항체는 Vh 중 잔기 3에서 Q를 가지나, mAb로 발현되는 경우, 대부분 잔기 3에 E를 가진다.
** X1은 D 또는 S; X2는 S, V, D, 또는 T; X3는 N, S, 또는 G; X4는 Y, W, T, H, V, S, 또는 A;
X5는 N, D, R, K, 또는 W이다.
!! Z1은 G, I, 또는 L; Z2는 I 또는 S; Z3는 I, P, N, 또는 D; Z4 는 P, G, 또는 A; Z5는 I, M, P, T, H, N, 또는 V; Z6는 F, I, G, 또는 L; Z7은 G 또는 I; Z8은 H, Y, N, 또는 G; Z9은 A 또는 T; Z10은 N, W, 또는 Y이다.
++ a1은 S 또는 A; a2는 T 또는 G; a3는 P 또는 L; a4는 S 또는 N; a5는 S, M, 또는 L; a6은 I 또는 V이다.
## b1은 T, F, D, 또는 S; b2는 S, I, A, T, R, 또는 L; b3는 N, T, L, S, 또는 G; b4는 T, Y, S, 또는 I;
b5는 P 또는 L; b6는 F 또는 P이다.
Figure 112008054112577-pct00005
Figure 112008054112577-pct00006
Figure 112008054112577-pct00007
* "코멘트" 항목에서 지시된 바를 제외하고, 중쇄 중 위치 3은 Fab에서는 Q, mAb에서는 E였다.
** 4083 및 4190의 친화성 성숙 카파 경쇄는 FW3 (FAVYYC)에서 부모와 비교하여, T에서 V 치환을 함유한다. V는 이러한 위치의 생식 계열 잔기이다.
# "친화성 성숙"으로 열거된 일부 Fab는 정제하는 동안 일부의 응집을 나타내었으며, 이에 따라 평가되지 않았다. 그들은 전에 조 샘플과 같은 히트로서 평가되었다.
Figure 112008054112577-pct00008
표 6 : 친화성 성숙 Fab의 특성 : 특이성, 수용체 중화 및 친화도
MOR0# 라이브러리 KD[pM]세트(n:1) IL-23/IL-23R IC50[nM](n:1-4) IL-23/IL-12Rβ1 IL-12(R&D)
/IL-12Rβ1		 특이성 ELISA FACS(TALL-104)
4658 - 4300 14 O.K. O.K. O.K. -
5039


H-CDR2



 27 0.1±0.09 O.K. O.K. O.K. -
5047 26 0.13±0.1 O.K. O.K. O.K. -
5048 20 0.1±0.1 O.K. O.K. O.K. -
5049 7 0.39±0.62 O.K. O.K. O.K. -
5050 23 0.89±1.15 O.K. O.K. O.K. -
5052 10 0.58±0.74 O.K. O.K. O.K. -
5053 27 0.98±1.3 O.K. O.K. O.K. -
5055 29 0.79±1.0 O.K. O.K. O.K. -
5056 65 0.52±0.68 O.K. O.K. O.K. -
5060
L-CDR3

 142 1.0±1.14 O.K. O.K. O.K. -
5061 58 1.25±1.49 O.K. O.K. O.K. -
5062 98 1.34±1.5 O.K. O.K. O.K. -
5063 69 0.32±0.25 O.K. O.K. O.K. -
표 7 : mAb 형식에서 친화성-성숙 항체의 특성: IL-17 생산의 억제
고정된 IL-23R-Fc 융합 단백질에 대한 hrIL-23 결합의 억제. 적정 곡선으로부터의 IC50값
mAb (표 4C 참조)는 효능을 감소시키는 순서로 열거하였다. 성숙된 항체는 그들 각각의 부모에 따라 그룹화 하였다: 핑크 (5028는 4083으로부터); (5040, 5038, 5029, 5030, 5057, 5036, 5032, 5034, 5033, 및 5037는 4190); (5042, 5045, 5058, 5041, 5059, 5044, 5043, 5046, 및 4083은 4649); (5054, 5053, 5049, 5048, 5052, 5047, 5050, 5051, 5055, 5056, 5039, 5063, 5062, 및 5061은 4658). MAb 23A는 참조 뮤린 항-인간 IL-23 mAb이다.
Figure 112008054112577-pct00009
표 8: 초기 IL-23p19mAb와 그의 성숙 및 조작된 유도체의 서열
Figure 112008054112577-pct00010
Figure 112008054112577-pct00011
Figure 112008054112577-pct00012
Figure 112008054112577-pct00013
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Figure 112008054112577-pct00018
Figure 112008054112577-pct00019
Figure 112008054112577-pct00020
Figure 112008054112577-pct00021
Figure 112008054112577-pct00022
Figure 112008054112577-pct00023
Figure 112008054112577-pct00024
Figure 112008054112577-pct00025
Figure 112008054112577-pct00026
Figure 112008054112577-pct00027
SEQUENCE LISTING <110> CENTOCOR, INC. <120> HUMAN ANTI-IL-23 ANTIBODIES, COMPOSITIONS, METHODS AND USES <130> CEN5117PCT <140> PCT/US2006/062674 <141> 2006-12-28 <150> 60/754,889 <151> 2005-12-29 <160> 147 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asn Tyr Ala Ile Ser 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ser Asn Tyr Ile Ser 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Asn Tyr Trp Ile Ser 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Ser Tyr Trp Ile Thr 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asn Tyr Trp Ile Gly 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Ser Phe Gly Met Ser 1 5 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Tyr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 8 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gly Ile Ile Pro Val Phe Gly Phe Thr His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly His Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 10 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Ile Ile Ile Pro Pro Ile Gly Asn Ala Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Leu Ile Asp Pro Asn Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Leu Ile Asp Pro Val Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 13 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Leu Ile Asp Pro Met Phe Gly Gly Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Ile Asn Ala His Leu Gly Gly Thr Trp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly 1 5 10 15 <210> 15 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Ile Ser Pro Gly Thr Gly Ile Asn Ala Tyr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 16 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized human sequence <220> <221> unsure <222> (1) <223> Where Xaa can be G, I, or L <220> <221> unsure <222> (2) <223> Where Xaa can be I or S <220> <221> unsure <222> (3) <223> Where Xaa can be I, P, N, or D <220> <221> unsure <222> (4) <223> Where Xaa can be P, G, or A <220> <221> unsure <222> (5) <223> Where Xaa can be I, M, P, <223> T, H, N, or V <220> <221> unsure <222> (6) <223> Where Xaa can be F, I, G, or L <220> <221> unsure <222> (7) <223> Where Xaa can G or I <220> <221> unsure <222> (8) <223> Where Xaa can be H, Y, N, or G <220> <221> unsure <222> (9) <223> Where Xaa can be A or T <220> <221> unsure <222> (10) <223> Where Xaa can be N, W, or Y <400> 16 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Trp Ile Arg Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Glu 1 5 10 15 Gly <210> 18 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 20 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 21 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Asp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Val Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Ser Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Phe Ile Ser Pro Asp Gly Ser His Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Ile Ile Ser Pro Ser Gly Ser Thr Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Ile Ile Ser Pro Thr Gly Ser Ala Thr Trp Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ile Ile Asp Pro Val Ser Ser Trp Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized human sequence <220> <221> unsure <222> (3) <223> Where Xaa can be D or S <220> <221> unsure <222> (5) <223> Where Xaa can be S, V, D, or T <220> <221> unsure <222> (6) <223> Where Xaa can be N, S, or G <220> <221> unsure <222> (8) <223> Where Xaa can be Y, W, T, H, V, S, or A <220> <221> unsure <222> (10) <223> Where Xaa can be N, D, R, K, or W <400> 28 Ile Ile Xaa Pro Xaa Xaa Ser Xaa Thr Xaa Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Asn Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 30 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 31 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Asn Ile Glu His Lys Phe Met Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 32 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Gly Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr His Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 33 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Ser Ile Glu His Lys Tyr Thr Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Pro 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 34 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Gln Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Leu Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 35 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Ser Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Thr Thr Phe Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 36 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Asn Ile Glu Gly Lys Tyr Thr Ser Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 37 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Gly Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Leu Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 38 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Asn Ile Glu His Lys Tyr Leu Gly Tyr Ala Thr Val Tyr Ala Ala Ser 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 39 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Ser Ile Glu His Lys Tyr Leu Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Gly 1 5 10 15 Val Lys Gly <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Asp Ile Tyr Ala Gly Met Asp Val 1 5 <210> 41 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Ser Lys Lys Gly Met Tyr Gly Gly Trp Thr Tyr Pro Leu Met Met Phe 1 5 10 15 Asp Leu <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 His Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 <210> 43 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Gly Thr Phe Trp Ser Phe Gly Asn Tyr Phe Ala Asn 1 5 10 <210> 44 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Trp Tyr Tyr Lys Pro Phe Asp Val 1 5 <210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn 1 5 10 <210> 46 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Arg Ala Ser Gln Ser Val Leu Gly Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 47 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 48 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Tyr Tyr Val Asn 1 5 10 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 49 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Phe Tyr Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 50 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 50 Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Gly Tyr Asp Val His 1 5 10 <210> 51 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51 Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Ser Val Ser 1 5 10 <210> 52 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 53 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 53 Tyr Ala Ser Arg Arg Ala Thr 1 5 <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 Gly Asn Thr His Arg Pro Ser 1 5 <210> 55 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 55 Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 56 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56 Gly Asn Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 57 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Ser Val Ser Ser Arg Pro Ser 1 5 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 58 His Gln Tyr Gly Ser Ile Ser Thr Thr 1 5 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 59 Gln Gln Tyr Ser His Leu Leu Ile Thr 1 5 <210> 60 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 60 Gln Gln Tyr Ser His Ile Ser Leu Thr 1 5 <210> 61 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 61 Gln Gln Phe Ala His Ile Leu Leu Thr 1 5 <210> 62 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 62 Gln Gln Thr Ser Asn Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 Gln Gln Phe Ile Thr Tyr Leu Pro Thr 1 5 <210> 64 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 Gln Gln Asp Ala Leu Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 65 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 65 Gln Gln Asp Arg Gly Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 66 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 66 Gln Gln Ser Leu Asn Ile Pro Phe Thr 1 5 <210> 67 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 67 Gln Gln Asp Thr Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 68 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized human sequence <220> <221> unsure <222> (3) <223> Where Xaa can be T, F, D, or S <220> <221> unsure <222> (4) <223> Where Xaa can be S, I, A, T, R, or L <220> <221> unsure <222> (5) <223> Where Xaa can be N, T, L, S, or G <220> <221> unsure <222> (6) <223> Where Xaa can be T, Y, S, or I <220> <221> unsure <222> (7) <223> Where Xaa can be P or L <220> <221> unsure <222> (8) <223> Where Xaa can be F or P <400> 68 Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Thr 1 5 10 <210> 69 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 69 Gln Thr Tyr Ala Ser Leu Gly Pro Gly Glu Val 1 5 10 <210> 70 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70 Gln Gln Tyr Ser Ser Glu Pro Val Thr 1 5 <210> 71 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 71 Ser Ser Trp Thr Pro Ser Ser Val Val 1 5 <210> 72 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 72 Ser Ser Trp Thr Asp Thr Pro Asn Met Ile Val 1 5 10 <210> 73 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 73 Ala Ser Trp Thr Asp Gly Leu Ser Leu Val Val 1 5 10 <210> 74 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized human sequence <220> <221> unsure <222> (1) <223> Where Xaa can be S or A <220> <221> unsure <222> (6) <223> Where Xaa can be T or G <220> <221> unsure <222> (7) <223> Where Xaa can be P or L <220> <221> unsure <222> (8) <223> Where Xaa can be S or N <220> <221> unsure <222> (9) <223> Where Xaa can be S, M, or L <220> <221> unsure <222> (10) <223> Where Xaa can be I or V <400> 74 Xaa Ser Trp Thr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val 1 5 10 <210> 75 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 75 Ser Ser Tyr Asp Thr Asn Lys Pro Leu Val Val 1 5 10 <210> 76 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 76 Gly Ser Tyr Asp Val Tyr Gly Arg Phe Tyr Val 1 5 10 <210> 77 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 77 Ser Ser Tyr Tyr Phe Tyr Leu Gln Arg Ile Val 1 5 10 <210> 78 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78 Gln Thr Tyr Tyr Phe Ser Tyr Ser Gly Pro Val 1 5 10 <210> 79 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 79 Gly Ser Trp Asp Pro Ile Phe Ser Tyr Glu Val 1 5 10 <210> 80 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 80 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Ile Pro Met Phe Gly Tyr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ile Tyr Ala Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 81 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 81 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln 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Ser Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 117 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 117 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asn Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 118 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 118 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Asn Ile Glu His Lys Phe Met Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala 50 55 60 Gly Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 119 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 119 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Glu His Lys Tyr Thr Gly Tyr Thr Thr Tyr Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 120 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens 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caccttcagc agcaactaca tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggatc agccctggca ccggtatcaa cgcatactac 180 gcacagaagt tccagggcag agtcacgatt accgcggacg aatccacgag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaagcaag 300 aagggcatgt acggcggctg gacctacccc ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360 accctggtga ccgtgagcag c 381 <210> 134 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 134 caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60 agctgcaagg ccagcggcgg caccttcagc agcaactaca tcagctgggt gcgccaggcc 120 cccggccagg gcctggagtg gatgggcatc agccccggca ccggcatcaa cgcctactac 180 gcccagaagt tccagggccg cgtgaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240 atggagctga gcagcctgcg cagcgaggac accgccgtgt actactgcgc ccgcagcaag 300 aagggcatgt acggcggctg gacctacccc ctgatgatgt tcgacctgtg gggccagggc 360 accctggtga ccgtgagcag c 381 <210> 135 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 135 caggtgcaat tggttcagtc tggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcagcag cgtgaaagtg 60 agctgcaaag cctccggagg cactttttct tctaattata tttcttgggt gcgccaagcc 120 cctgggcagg gtctcgagtg gatgggcatt tctcctggta ctggtattaa tgcttattat 180 gctcagaagt ttcagggtcg ggtgaccatt accgcggatg aaagcaccag caccgcgtat 240 atggaactga gcagcctgcg tagcgaagat acggccgtgt attattgcgc gcgttctaag 300 aagggtatgt atggtggttg gacttatcct cttatgatgt ttgatctttg gggccaaggc 360 accctggtga cggttagctc a 381 <210> 136 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136 gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gcgcgccacc 60 ctgagctgcc gcgccagcca gagcgtgagc agcaactacc tggcctggta ccagcagaag 120 cccggccagg ccccccgcct gctgatctac tacgccagcc gccgcgccac cggcgtgccc 180 gcccgcttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctggag 240 cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagaccagca acaccccctt caccttcggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 137 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 137 gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaactact tagcctggta ccaacagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat tacgcatccc gcagggccac tggcgtgcca 180 gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 240 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300 cagggtacga aagttgaaat taaa 324 <210> 138 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 138 gagatcgtgc tgacccagag cccggcgacc ctgagcctgt ctccgggcga acgtgcgacc 60 ctgagctgca gagcgagcca gtctgtttct tctaattatc tggcttggta ccagcagaaa 120 ccaggtcaag caccgcgtct attaatttat tatgcttctc gtcgtgcaac tggggtcccg 180 gcgcgtttta gcggctctgg atccggcacg gattttaccc tgaccattag cagcctggaa 240 cctgaagact ttgcggtgta ttattgccag cagacttcta atactccttt tacctttggc 300 cagggtacga aagttgaaat taaa 324 <210> 139 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 139 gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60 tcctgtaagg gttctggata cagctttagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120 cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atcgacccta gcaactctta caccagatac 180 agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag caccgcctac 240 ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagatggtac 300 tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 140 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 140 gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgagag cctgaagatc 60 agctgcaagg gcagcggcta cagcttcagc aactactgga tcggctgggt gcgccagatg 120 cccggcaagg gcctggagtg gatgggcatc atcgacccca gcaacagcta cacccgctac 180 agccccagct tccagggcca ggtgaccatc agcgccgaca agagcatcag caccgcctac 240 ctgcagtgga gcagcctgaa ggccagcgac accgccatgt actactgcgc ccgctggtac 300 tacaagccct tcgacgtgtg gggccagggc accctggtga ccgtgagcag c 351 <210> 141 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 141 gaggtgcaat tggttcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgaaag cctgaaaatt 60 agctgcaaag gttccggata ttccttttct aattattgga ttggttgggt gcgccagatg 120 cctgggaagg gtctcgagtg gatgggcatt atcgatccgt ctaatagcta tacccgctat 180 tctccgagct ttcagggcca ggtgaccatt agcgcggata aaagcattag caccgcgtat 240 cttcaatgga gcagcctgaa agcgagcgat acggccatgt attattgcgc gcgttggtat 300 tataagcctt ttgatgtttg gggccaaggc accctggtga cggttagctc a 351 <210> 142 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 142 cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctggggccc cagggcagag ggtcaccatc 60 tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg agcggttatg atgtacactg gtaccagcag 120 cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca gcaagcggcc ctcaggggtc 180 cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240 cagagcgagg atgaggctga ttattactgc gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300 gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctgggc 336 <210> 143 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 143 cagagcgtgc tgacccagcc ccccagcgtg agcggcgccc ccggccagcg cgtgaccatc 60 agctgcaccg gcagcagcag caacatcggc agcggctacg acgtgcactg gtaccagcag 120 ctgcccggca ccgcccccaa gctgctgatc tacggcaaca gcaagcgccc cagcggcgtg 180 cccgaccgct tcagcggcag caagagcggc accagcgcca gcctggccat caccggcctc 240 cagagcgagg acgaggccga ctactactgt gccagctgga ccgacggcct gagcctggtg 300 gtgttcggcg gcggcaccaa gctgaccgtg ctgggc 336 <210> 144 <211> 336 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 144 cagagcgtgc tgacccagcc gccttcagtg agtggcgcac caggtcagcg tgtgaccatc 60 tcgtgtacgg gcagcagcag caacattggt tctggttatg atgtgcattg gtaccagcag 120 ttgcccggga cggcgccgaa acttctgatt tatggtaatt ctaagcgtcc ctcaggcgtg 180 ccggatcgtt ttagcggatc caaaagcggc accagcgcga gccttgcgat tacgggcctg 240 caaagcgaag acgaagcgga ttattattgc gcttcttgga ctgatggtct ttctcttgtt 300 gtgtttggcg gcggcacgaa gttaaccgtt cttggc 336 <210> 145 <211> 189 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145 Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr 1 5 10 15 Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln 20 25 30 Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His 35 40 45 Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr 50 55 60 Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln 65 70 75 80 Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly 85 90 95 Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp 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Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Tyr Trp Gly Thr Pro Tyr Leu Met Gln Phe Asp Asn 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120

Claims (64)

  1. 서열번호 50의 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1) 아미노산 서열;
    서열번호 56의 CDRL2 아미노산 서열; 및
    서열번호 73의 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및
    서열번호 5의 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1) 아미노산 서열;
    서열번호 20의 CDRH2 아미노산 서열; 및
    서열번호 44의 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  2. 제1항에 있어서, 상보성 결정 영역에 인접한 적어도 하나의 인간 프레임워크 영역을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  3. 제1항에 있어서, 경쇄 가변 영역이 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  4. 제1항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  5. 서열번호 116의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 106의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  6. 제1항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명법 또는 키넥사(Kinexa) 방법에 의해 결정된 경우, 적어도 10-9M, 적어도 10-10M, 적어도 10-11M, 적어도 10-12M, 적어도 10-13M, 적어도 10-14M 및 적어도 10-15M에서 선택된 적어도 하나의 친화성으로 IL-23p19에 결합하는 것을 특징으로 하는 IL-23p19에 대한 항체.
  7. 제1항에 있어서, IL-23 수용체(IL-23R)로의 결합, STAT3 인산화의 유도 및 IL-17 생산으로 구성된 그룹 중에서 선택된 IL-23 폴리펩티드의 활성을 조절하는 것을 특징으로 하는 IL-23p19에 대한 항체.
  8. 제1항에 있어서, 서열번호 142 내지 144로 구성된 그룹 중에서 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  9. 제1항에 있어서, 서열번호 139 내지 141로 구성된 그룹 중에서 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  10. 서열번호 142 내지 144로 구성된 그룹 중에서 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄 가변 영역 아미노산 서열, 및
    서열번호 139 내지 141로 구성된 그룹 중에서 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 IL-23p19에 대한 항체.
  11. 제10항에 있어서, 표면 플라즈몬 공명법 또는 키넥스 방법에 의해 결정된 경우, 적어도 10-9M, 적어도 10-10M, 적어도 10-11M, 적어도 10-12M, 적어도 10-13M, 적어도 10-14M 및 적어도 10-15M에서 선택된 적어도 하나의 친화성으로 IL-23p19에 결합하는 것을 특징으로 하는 IL-23p19에 대한 항체.
  12. 제10항에 있어서, IL-23 수용체(IL-23R)로의 결합, STAT3 인산화의 유도 및 IL-17 생산으로 구성된 그룹 중에서 선택된 IL-23 폴리펩티드의 활성을 조절하는 것을 특징으로 하는 IL-23p19에 대한 항체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단리된 IL-23p19에 대한 항체 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, 건선, 건선 관절염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 유육종증 및 시신경염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 IL-23 관련 증상의 진단 또는 치료용 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 검출가능한 표지 또는 리포터, TNF 길항제, 항-감염성 약물, 심혈관(CV)계 약물, 중추 신경계(CNS) 약물, 자율신경계(ANS) 약물, 기도 약물, 위장(GI)관 약물, 호르몬 약물, 체액 또는 전해질 균형을 위한 약물, 혈액 약물, 항종양제, 면역조절 약물, 눈, 귀 또는 코 사용을 위한 약물, 국소 약물, 영양제 약물, 사이토카인 및 사이토카인 길항제에서 선택된 적어도 하나의 화합물 또는 폴리펩티드를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 용액 또는 동결 건조 형태의 IL-23p19에 대한 항체를 함유하는 컨테이너(container) 및 포장재를 포함하는 인간 약제학적 또는 진단적 용도를 위한 제품.
  16. 제15항에 있어서, 컨테이너가 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 기관지내, 복부내, 낭내, 모세혈관내, 공동내, 세포내, 뇌내, 뇌강내, 대장내, 쇄골내, 위내, 간내, 심장 근육내, 골내, 골반내, 심막내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 결장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활액내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 병변내, 볼루스, 질, 결장, 협측, 설하, 비내 또는 경피 전달 장치 또는 시스템의 성분인 것을 특징으로 하는 제품.
  17. 제14항에 있어서, 항체가 검출가능한 표지 또는 리포터와 컨쥬게이트된 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제1항에 따른 IL-23p19에 대한 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  19. 제5항에 따른 IL-23p19에 대한 항체를 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  20. 서열번호 142 내지 144로 구성된 그룹 중에서 선택된 경쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열; 및
    서열번호 139 내지 141로 구성된 그룹 중에서 선택된 중쇄 가변 영역 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 단리된 핵산 분자.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 단리된 핵산 분자를 함유하는 단리된 핵산 벡터.
  22. 제21항에 따른 단리된 핵산 벡터를 포함하는 원핵 또는 진핵 숙주 세포.
  23. 제22에 있어서, 숙주 세포가 COS-1, COS-7, HEK293, BHK21, CHO, BSC-1, Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, 골수종 또는 림프종 세포, 또는 이들의 유도체, 무한증식 또는 형질 전환 세포에서 선택된 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 숙주 세포.
  24. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 핵산 분자를 벡터 내로 도입하는 단계;
    숙주 세포, 동물 또는 식물을 상기 벡터로 형질전환하는 단계;
    숙주 세포, 트랜스제닉 동물 또는 트랜스제닉 식물을 배양하여 항체를 발현하는 단계;
    발현된 항체를 회수하는 단계를 포함하는, IL-23p19에 대한 항체의 제조 방법.
  25. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 항체의 유효량을 포함하는, 세포, 조직, 기관 또는 동물에서 건선, 건선 관절염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 유육종증 및 시신경염으로 구성된 그룹 중에서 선택된 IL-23 관련 증상의 진단 또는 치료용 약제.
  26. 제25항에 있어서, 유효량이 세포, 조직, 기관 또는 동물의 킬로그램 당 0.001-50 mg인 것을 특징으로 하는 약제.
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