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CN102887954A - 人抗il-23抗体、组合物、方法和用途 - Google Patents

人抗il-23抗体、组合物、方法和用途 Download PDF

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CN102887954A CN2012102975011A CN201210297501A CN102887954A CN 102887954 A CN102887954 A CN 102887954A CN 2012102975011 A CN2012102975011 A CN 2012102975011A CN 201210297501 A CN201210297501 A CN 201210297501A CN 102887954 A CN102887954 A CN 102887954A
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J.卡顿
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Y.I.奥尔洛夫斯基
R.劳亨伯格
R.斯维特
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Abstract

人抗IL-23p19抗体，包括编码至少一种抗IL-23p19抗体的分离的核酸，载体，宿主细胞，及其制备和使用方法，其可应用于诊断和/或治疗组合物，方法和设备。

Description

人抗IL-23抗体、组合物、方法和用途
本申请为分案申请，原申请的申请日为2006年12月28日，申请号为200680053546.7，发明名称为“人抗IL-23抗体、组合物、方法和用途”。
发明领域
本发明涉及至少一种IL-23蛋白或其片段的特异性抗体，其包括特定的部分或变体，以及抗独特型抗体，和编码抗IL-23p19抗体的核酸，其互补核酸，载体，宿主细胞，及其制备和使用方法，包括治疗制剂，给药和设备。
发明背景
白细胞介素(IL)-12是一种分泌的异二聚体细胞因子，由两个二硫化物连接的糖基化蛋白亚基组成，由于它们近似的分子量命名为p35与p40。IL-12主要由抗原呈递细胞生产，并通过与表达于T细胞或天然杀伤(NK)细胞表面的两条链的受体复合物结合，来驱动细胞介导的免疫。IL-12受体β-1(IL-12Rβ1)链与IL-12的p40亚基结合，提供IL-12与它的受体之间的一级相互作用。但是，二级受体链，即IL-12Rβ2的IL-12p35连接，赋予了细胞内信号传递(例如STAT4磷酸化)与带有受体的细胞的激活(Presky等，1996)。IL-12信号传递与抗原呈递同时发生，被认为引起T细胞向T辅助细胞1(Th1)表型分化，其特征为干扰素γ(IFNγ)产生(Trinchieri，2003)。Th1细胞被认为能提升对一些细胞内病原体的免疫性，产生补体结合抗体同种型，并有助于肿瘤免疫监视。因此，IL-12被认为是一种对宿主防御免疫机理重要的组分。
人们发现IL-12的p40蛋白亚基还可以与一种命名为p19的分离的蛋白亚基连接，形成一种新的细胞因子，即IL-23(Oppman等人，2000)。IL-23也通过两条链的受体复合物进行信号传递。因为p40亚基是IL-12与IL-23之间共有的，从而IL-12Rβ1链也是IL-12与IL-23之间共有的。但是，IL-23受体复合物的第二组分，即IL-23R的IL-23p-19连接，赋予了IL-23特异性的细胞内信号传递(例如，STAT3磷酸化)以及随后的由T细胞产生IL-17(Parham等人，2002；Aggarwal等人.2003)。最近的研究证明，IL-23的生物学功能不同于IL-12，尽管两个细胞因子之间具有结构相似性(Langrish等人，2005)。
IL-12与Th1细胞群的异常调节与许多免疫介导的疾病相关，因为抗体对IL-12的中和在治疗牛皮癣，多发性硬化(MS)，类风湿性关节炎，炎症性肠病，胰岛素依赖的(1型)糖尿病和葡萄膜炎的动物模型中是有效的(Leonard等人，1995，-Hong等人，1999；MaIfait等人，1998；Davidson等人，1998)。但是，因为这些研究靶向共有的p40亚基，所以IL 12与IL-23在体内都被中和。因此，IL-12或IL-23是否正在介导疾病，或者两个细胞因子是否都需要抑制以获得疾病抑制，是不清楚的。最新研究已经证实，通过IL-23p19缺陷小鼠或IL-23的特异性抗体中和，IL-23抑制可以提供与抗IL-12p40策略相当的益处(Cua等人，2003，Murphy等人，2003，Benson等人2004)。因此，存在IL-23在免疫介导的疾病中的特异性作用的增加的证据。中和IL-23而不抑制IL-12途径，因此能提供免疫介导的疾病的有效治疗，同时对重要的宿主防御免疫机理具有有限的影响。这将代表对目前的治疗选择的一种显著的改进。
发明概述
本发明提供了与IL-23的p19亚基结合的分离的哺乳动物抗体，包括但不限于人抗体，即抗IL-23p19抗体(也称为IL-23p19抗体)，免疫球蛋白，其片段，裂解产物及其他特定的部分和变体，以及抗IL-23p19抗体组合物，IL-23p19抗独特型抗体，其编码或互补核酸，载体，宿主细胞，组合物，联合，制剂，设备，转基因动物，转基因植物及其制备和使用方法。
一个方面，本发明提供了分离的核酸分子，它包括与编码特异性的抗IL-23p19抗体或抗独特型抗体的多核苷酸互补或杂交的多核苷酸，该抗体包括至少一种其特定序列，功能域，部分或变体。本发明更进一步提供了包括所述抗IL-23p19抗体核酸分子的重组载体，包含这种核酸和/或重组载体的宿主细胞，以及这种抗体核酸，载体和/或宿主细胞的制备和/或使用方法。
本发明还提供了至少一种在宿主细胞中表达至少一种抗IL-23p19抗体或IL-23p19抗独特型抗体的方法，包括按照这里所述，在其中至少一种抗IL-23p19抗体以可检测的和/或可回收的量表达的条件下培养宿主细胞。
本发明还提供了至少一种组合物，其包括(a)编码如这里描述的核酸和/或抗体的分离的抗IL-23p19抗体，和(b)合适的和/或药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明更进一步提供了至少一种抗IL-23p19抗体的方法或组合物，用于在本领域已知的和/或这里所描述的相关状况之前，之后或期间，以治疗有效量施用，以便调节或治疗细胞，组织，器官，动物或患者中的至少一种IL-23p19相关状况。
本发明还提供了至少一种递送治疗或预防有效量的至少一种本发明的抗IL-23p19抗体的组合物，设备和/或方法。
本发明更进一步提供了至少一种抗IL-23p19抗体的方法或组合物，用于在本领域已知的和/或这里所描述的相关状况之前，之后或期间，诊断细胞，组织，器官，动物或患者中的至少一种IL-23相关状况。
本发明还提供了至少一种递送用于诊断至少一种本发明的抗IL-23p19抗体的组合物，设备和/或方法。
还提供了一种医学设备，包括至少一种本发明的分离的哺乳动物抗IL-23p19抗体，其中该设备适于接触或施用至少一种抗IL-23p19抗体，IL-23p19抗独特型抗体，核酸分子，化合物，蛋白和/或组合物。
还提供了一种用于人类药物或诊断应用的制品，包括包装材料和容器，该容器含有溶液或冻干形式的至少一种本发明的分离的抗IL-23p19抗体。该制品可以任选地具有容器，作为递送设备或系统的组件。
本发明更进一步提供了这里描述的任何发明。
附图简述
图1A表示与hrIL-23而非hrIL-12或hrp40单体特异性结合的IL23p19抗体。抗IL12/IL23 p40抗体显示与IL-23，IL-12和p40单体结合。
图1B显示人IL-23p19抗体与人IL-23结合，但不与鼠IL-23或其亚基结合。
图2显示IL-23与平板上固定的本发明的IL-23p19抗体结合。
图3A显示抗体MOR04083和MOR04190阻断正常的IL-23/IL-23R结合。
图3B显示抗体MOR04083和MOR04190不阻断正常的IL-23/IL-12R β1结合。
图3C显示抗体MOR04083、MOR04190和MOR04217不抑制IL-12与IL-12R β1-Fc结合。
图4显示本发明的IL-23p19抗体MOR04083和MOR04190抑制hrIL-23介导的STAT 3磷酸化。
图5A显示本发明的IL-23p19抗体MOR04083和MOR04190抑制重组hrIL-23介导IL-17产生。
图5B显示本发明的IL-23p19抗体MOR04083和MOR04190抑制天然hrIL-23介导IL-17产生。
图5C显示本发明的IL-23p19抗体MOR04083和MOR04190抑制天然猕猴IL-23介导的IL-17产生。
图6显示本发明的IL-23p19抗体MOR04083和MOR04190不抑制hrIL-12介导的IFNγ产生。
图7A-C显示本发明的IL-23p19抗体MOR04083、MOR04190和MOR04217彼此交叉竞争结合huIL-23。
图8显示本发明的IL-23p19抗体MOR05028，05038，05040，05042，05045，05049和05053抑制重组hrIL-23介导的IL-17产生。
图9显示本发明的IL-23p19抗体MOR05028，05038，05040，05042，05045，05049和05053阻断正常IL-23/IL-23R结合。
图10显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS特异性结合于hrIL-23，而不结合于hrIL-12或hrp40单体，与抗-IL-23p19鼠单克隆抗体即mAb23A类似。显示了抗-IL-12/IL-23p40抗体mAb12A与IL-23，IL-12和p40单体结合。
图11A显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS阻断正常IL-23/IL-23R结合。
图11B显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS不阻断正常IL-23/IL-12Rβ1结合。
图11C显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS不抑制IL-12与IL-12R β1 Fc结合。
图12显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS不抑制NK92MI细胞的IL-12诱导的INFγ产生。
图13显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS抑制重组hrIL-23介导的IL-17生产。
图14显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS抑制天然hrIL-23介导的IL-17生产。
图15显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS抑制天然猕猴hrIL-23介导的IL-17生产。
图16A显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS以及mAb23A竞争IL-23与固定的mAb23A的结合。
图16B显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS以及mAb23A(程度较低)竞争IL-23与固定的5040Q/EV mAb的结合。
图16C显示本发明的IL-23p19抗体5040Q/EV和3759EQ/QS以及mAb23A竞争IL-23与固定的3759EQ/QS mAb的结合。
发明描述
本发明提供了分离的，重组的和/或合成的抗IL-23p19抗体，所述抗体包括，但不限于，哺乳动物(例如，人抗体)和其IL-23p19抗独特型抗体，以及包括至少一种编码至少一种抗IL-23p19抗体或抗独特型抗体的多核苷酸的组合物和编码核酸分子。本发明还包括，但不限于，这种核酸和抗体以及抗独特型抗体的制备和使用方法，包括诊断和治疗组合物，方法和设备。
这里用到的“抗IL-23p19抗体”，“IL-23p19抗体”，“抗IL-23p19抗体部分”，或“抗IL-23p19抗体片段”和/或“抗IL-23p19抗体变体”等包括任何含有一种分子的蛋白或肽，该分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，如但不限于，重链或轻链的至少一个互补决定区(CDR)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，重链或轻链恒定区，构架区或其任何部分，或可以掺入本发明的抗体中的IL-23受体或结合蛋白的至少一部分。这种抗体任选进一步影响特异性配体，例如，但不限于，这些抗体在体外、原位和/或体内调节、减少、增加、拮抗、激动、减轻、缓解、阻断、抑制、消除和/或干扰至少一种IL-23活性或结合，或具有IL-23受体活性或结合。作为非限制性的例子，本发明的适当抗IL-23p19抗体、特定部分或变体可以结合至少一种IL-23分子、或其特定部分、变体或结构域。适当的抗IL-23p19抗体、特定部分或变体也可以任选影响至少一种IL-23p19活性或功能，例如，但不限于，RNA、DNA或蛋白合成，IL-23释放，IL-23受体信号传递、膜IL-23裂解、IL-23活性、IL-23产生和/或合成。
术语“抗体”进一步包含抗体、其消化片段、特定部分和变体，包括，但不限于，抗体模拟物或包括模拟抗体或其特定片段或部分的结构和/或功能的抗体部分，包括，但不限于，单链抗体，单结构域抗体及其片段。功能性片段包括与人IL-23p19结合的抗原结合片段。例如，本发明也包括能够与IL-23p19或其部分结合的抗体片段，包括但不限于Fab(例如通过木瓜蛋白酶消化)，Fab′(如通过胃蛋白酶消化和部分还原)和F(ab′)2(如通过胃蛋白酶消化)，facb(如通过纤溶酶消化)，pFc′(如通过胃蛋白酶或纤溶酶消化)，Fd(如通过胃蛋白酶消化、部分还原和再聚集)，Fv或scFv(如通过分子生物学技术)片段(见例如，Colligan，Immunology，同上)。
这些片段可以通过如本领域公知的和/或这里描述的酶促裂解、合成或重组技术而产生。也可以用抗体基因产生各种截短形式的抗体，在这些基因中天然终止位点的上游导入了一个或多个终止密码子。例如可以设计一种编码F(ab′)2重链部分的组合基因，使其包含编码重链CH1结构域和/或铰链区的DNA序列。可以通过常规技术将抗体的各部分以化学方式连接在一起，或用基因工程技术制备为连续蛋白。
这里用到的术语“人抗体”意欲包括这样的抗体，其具有来源于人种系免疫球蛋白序列的或与人种系免疫球蛋白序列紧密匹配的可变和恒定区。本发明的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性的诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。因此，这里用到的术语“人抗体”是指这样一种抗体，其中该蛋白的基本每个部分(如CDR，构架区，CL，CH结构域(如CH1，CH2，CH3)，铰链区，(VL，VH))与人种系抗体基本相似。基于它们的氨基酸序列相似性，人抗体已经被划分为几个组，参见，例如，http://people.cryst.bbk.ac.uk/～ubcg07s/。因此，使用序列相似性搜索，具有相似的线性序列的抗体可以选作模板，以产生“人源化抗体”。
“人源化”(也称作改造(reshaping)或CDR-嫁接)目前是一种用于降低异种来源(通常是啮齿类动物)的单克隆抗体(mAbs)的免疫原性，和用于提高效应物功能(ADCC，补体激活，C1q结合)的大家公认的技术。使用分子生物学技术对工程化的mAb进行工程化，但是把啮齿类动物的互补决定区(CDRs)简单地CDR嫁接到人构架区中，常常导致原始mAb的结合亲和力和/或特异性的损失。为了对抗体进行人源化，人源化抗体的设计包括变异如CDR残基中的保守氨基酸取代，和把啮齿类动物mAb的残基取代回复到人构架区(回复突变)。可以通过用于结构分析的序列比较或通过可变区的三维结构的同源模型分析，来辨别或鉴定这些位置。亲和力成熟的方法最近已经使用噬菌体文库来在选择的位置改变氨基酸。类似地，许多方法已经用于选择嫁接啮齿类动物CDR到其中的最合适的人构架区。由于用于抗体结构的已知参数的数据集增加，这些技术的完善度和精致度也增加了。可以使用来自几种不同的人mAb的单个抗体或每条轻链或重链可变区内部的构架区序列片段的共有序列或种系序列。人源化的另一种方法是只用在人mAb中发现的最常见的残基对啮齿类动物序列的表面残基进行修饰，称为“表面重塑”或“饰面”。已知的人Ig序列描述于，例如，www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi；www.ncbi.nih.gov/igblast；www.atcc.org/phage/hdb.html；www.kabatdatabase.com/top.html；www.antibodyresource.com/onlinecomp.html；www.appliedbiosystems.com；www.biodesign.com；antibody.bath.ac.uk；www.unizh.ch；www.cryst.bbk.ac.uk/～ubcg07s；Kabat等，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，U.S.Dept.Health(1983)，每个都以其全部内容引入这里作为参考。经常，人或人源化抗体在人类中基本上是非免疫原性的。
类似地，称作灵长类(猴、狒狒、猩猩等)、啮齿类(小鼠、大鼠、兔、豚鼠、仓鼠等)和其它哺乳动物抗体的抗体是指这种物种、亚属、属、亚科、科特异性抗体。此外，嵌合抗体可以包括上述抗体的任意组合。这种改变或变异相对于未修饰抗体任选并优选保留或减少在人类或其它物种中的免疫原性。因此，人抗体与嵌合或人源化抗体不同。
已经指出，人抗体可以由能够表达功能性重排的人免疫球蛋白(如重链和/或轻链)基因的非人动物或原核或真核细胞产生。此外，当人抗体是单链或单结构域抗体时，它可以包含在天然人抗体中不存在的连接肽。例如，Fv可以包含连接肽，例如大约2-8个甘氨酸或其它氨基酸残基，它们连接重链可变区和轻链可变区。这种连接肽被认为是来源于人的。
也可以使用双特异性、异特异性、异缀合物或类似的抗体，它们是对至少两种不同抗原具有结合特异性的单克隆，优选，人或人源化的抗体。在本申请中，一种结合特异性是针对至少一种IL-23p19蛋白亚基，另一种是针对任意其它抗原。制备双特异性抗体的方法是本领域中公知的。一般地，双特异性抗体的重组产生是基于两个免疫球蛋白重链-轻链对的共表达，其中两条重链具有不同的特异性(Milstein andCuello，Nature 305：537(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分配，这些杂交瘤(四源杂交瘤(quadromas)产生10种不同抗体分子的可能混合物，其中只有一种具有正确的双特异性结构。通常通过亲和层析步骤进行正确分子的纯化。相似的程序公开于，例如WO93/08829，US专利，6210668，6193967，6132992，6106833，6060285，6037453，6010902，5989530，5959084，5959083，5932448，5833985，5821333，5807706，5643759，5601819，5582996，5496549，4676980，WO91/00360，WO 92/00373，EP 03089，Traunecker等人，EMBO J.10：3655(1991)，Suresh等人，Methods in Enzymology 121：210(1986)，在此引入其全部内容作为参考。
用于本发明的方法和组合物中的抗IL-23p19抗体的特征可任选在于与IL-23p19高亲和力结合，并且任选并优选具有低毒性。具体地，本发明中使用其中各个成分，如可变区、恒定区和构架区，单独地和/或集合地任选和优选具有低免疫原性的本发明的抗体、特定片段或变体。本发明中使用的抗体的特征任选在于它们能够在很长时间中治疗患者，具有可测量的症状缓解和低的和/或可接受的毒性。低或可接受的免疫原性和/或高亲和力，以及其它适当的特性可以用于达到治疗结果。此处定义的“低免疫原性”是在用抗IL-23p19抗体治疗的患者中，针对抗IL-23p19抗体的可滴定水平的抗体的出现，发生在治疗阶段期间用推荐剂量治疗了推荐疗程的患者的25％以下，优选，发生在10％以下的所述患者中。
本发明的分离核酸可以用于产生至少一种抗IL-23p19抗体或其特定变体，所述抗体或其特定变体可以用于在细胞、组织、器官或动物(包括哺乳动物和人)中测量或起作用，用于诊断、监测、调节、治疗、缓解至少一种IL-23相关状况，帮助预防该状况的发生，或减轻其症状，所述状况选自，但不限于，以下状况中的至少一种：免疫病症或疾病、心血管病症或疾病、感染性、恶性和/或神经病症或疾病或其它已知的或特定的IL-23相关状况。
这种方法可以包括将有效量的含有至少一种抗IL-23p19抗体的组合物或药物组合物给予需要这种调节、治疗、缓解、预防或减轻该症状、作用或机制的细胞、组织、器官、动物或患者。有效量可以包括每单次(如快速浓注(bolus))、多次或连续给药时约0.001-500mg/kg的量，或每单次(如快速浓注)、多次或连续给药时达到0.01-5000μg/ml的血清浓度，或用此处描述的或相关领域中已知的方法完成和测定的任意有效范围或值。
本发明的抗体-产生和建立
本发明的至少一种抗IL-23p19抗体可以任选通过本领域公知的细胞系、混合细胞系、永生化细胞或永生化细胞的克隆群产生。见，例如，Ausubel等，ed.，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley& Sons，Inc.，NY，NY(1987-2001)；Sambrook，等人，MolecularCloning.-A Laboratory Manual，2nd Edition，Cold Spring Harbor，NY(1989)；Harlow and Lane，Antibodies，a Laboratory Manual，Cold SpringHarbor，NY(1989)；Colligan，等人，eds.，Current Protocols inImmunology，John Wiley & Sons，Inc.，NY(1994-2001)；Colligan等人，Current Protocols in Protein Science，John Wiley & Sohs，NY，NY，(1997-2001)。
可以用适当的抗原，如分离的IL-23p19蛋白和/或其部分(包括合成分子，如合成肽)，从重组的人抗体文库获得人IL-23p19蛋白或其片段的特异性抗体。可以用相似的方法产生其它特异性或普通抗体，包括，但不限于，哺乳动物抗体。可以用任何适当的技术制备抗原和从人文库分离抗体。
在一种方法中，重组抗体是通过采用抗体文库的噬菌体展示获得的(Hoogenboom HR.Overview of antibody phage-display technology andits applications.Methods in Molecular Biology.178：1-37，2002)。在优选方法中，从MorphoSys，AG开发的HuCal GoldTM文库(Kretzschmar，2002)分离重组人Fab，并且随后通过CDR盒多样化(Knappik等人，2000；Krebs等人，2001)改进其活性。
从噬菌体展示文库回收的重组人抗体可以进行工程化，用于替代某些具有相应于共有序列或特异性人抗体序列的特异性氨基酸的残基。这些序列可以通过与已知人种系或重排抗体的数据库进行比较而鉴定。
已知的人IgG序列公开于，例如，www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi；www.ncbi.nih.gov/igblast；www.atcc.org/phage/hdb.html；www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php；www.kabatdatabase.com/top.html；ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat；www.imgt.cines.fr.8104/；www.biochem.unizh.ch/antibody/index.html；www.sC1quest.com；www.abcam.com；www.antibodyresource.com/onlinecomp.html；www.public.iastate.edu/～pedro/research_tools.html；www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm；www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/mikeimages.html；mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html；www.immunologylink.com；pathbox.wustl.edu/～hcenter/index.html；www.appliedbiosystems.com；www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody；www.m.ehime-u.ac.j p/～yasuhito/Elisa.html；www.biodesign.com；www.cancerresearchuk.org；www.biotech.ufl.edu；www.isac-net.org；baserv.uci.kun.nl/～jraats/links l.html；www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu；www.mrc-cpe.cam.ac.uk；www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html；http://www.bioinf.org.uk/abs；antibody.bath.ac.uk；www.unizh.ch；www.cryst.bbk.ac.uk/～ubcg07s；www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/humanisation/TAHHP.html；www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html；www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html；www.jerini.de；Kabat等，Sequences of Proteins  of Immunological Interest，U.S.Dept.Health(1983)，在此全文引入作为参考。
这些替代的氨基酸可以用于减少免疫原性，或用于减少、增强或修饰结合、亲和力、缔合速率(on-rate)、解离速率(off-rate)、抗体亲抗原性、特异性、半衰期或任意其它适当的特征，如本领域所公知的。一般，CDR残基直接而且最实质地涉及影响抗原结合。
任选对人抗体工程操作，并且保留对抗原的高亲和力和其它有利的生物学特性。为了达到这一目的，通过采用母体，工程化和人序列的三维模型分析母体序列和各种构思的工程产物的过程任选制备人抗体。通常可以得到三维免疫球蛋白模型，并且是本领域技术人员公知的。说明和演示所选的候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可得到的。检查这些演示结果可以分析候选免疫球蛋白序列功能中残基的可能作用，即，分析影响候选免疫球蛋白与其抗原的结合能力的残基。以这种方式，可以从母体和参照人序列中选择和组合残基，从而得到需要的抗体特征，如对靶抗原的亲和力。替代上述方法，或在上述方法之外，可以通过CDR盒多样化和所需活性的选择，经验上实现工程化，例如针对MorphoSys HuCAL系统的描述(Knappik等，2000；Krebs等人，2001).
另外，本发明的IL-23p19抗体可包括人种系轻链构架区。在特定的实施方案中，轻链种系序列选自人VK序列包括，但不限于，A1，A10，A11，A14，A17，A18，A19，A2，A20，A23，A26，A27，A3，A30，A5，A7，B2，B3，L1，L10，L11，L12，L14，L15，L16，L18，L19，L2，L20，L22，L23，L24，L25，L4/18a，L5，L6，L8，L9，O1，O11，O12，O14，O18，O2，O4和O8。在某些实施方案中，该轻链人种系构架区选自V1-11，V1-13，V1-16，V1-17，V1-18，V1-19，V1-2，V1-20，V1-22，V1-3，V1-4，V1-5，V1-7，V1-9，V2-1，V2-11，V2-13，V2-14，V2-15，V2-17，V2-19，V2-6，V2-7，V2-8，V3-2，V3-3，V3-4，V4-1，V4-2，V4-3，V4-4，V4-6，V5-1，V5-2，V5-4和V5-6。不同种系序列的描述参见PCT WO 2005/005604。
在其他的实施方案中，本发明的IL-23抗体可包括人种系重链构架区。在特定的实施方案中，该重链人种系构架区选自VH1-18，VH1-2，VH1-24，VH1-3，VH1-45，VH1-46，VH1-58，VH1-69，VH1-8，VH2-26，VH2-5，VH2-70，VH3-11，VH3-13，VH3-15，VH3-16，VH3-20，VH3-21，VH3-23，VH3-30，VH3-33，VH3-35，VH3-38，VH3-43，VH3-48，VH3-49，VH3-53，VH3-64，VH3-66，VH3-7，VH3-72，VH3-73，VH3-74，VH3-9，VH4-28，VH4-31，VH4-34，VH4-39，VH4-4，VH4-59，VH4-61，VH5-51，VH6-1和VH7-81。不同种系序列的描述参见PCT WO 2005/005604。
在特定的实施方案中，轻链可变区和/或重链可变区包括构架区或构架区的至少一部分(例如，包含2个或3个亚区，如FR2和FR3)。在某些实施方案中，至少FRL1，FRL2，FRL3或FRL4完全是人的。在其他的实施方案中，至少FRH1，FRH2，FRH3或FRH4完全是人的。在一些实施方案中，至少FRL1，FRL2，FRL3或FRL4是种系序列(例如，人种系)，或包括用于特定的构架区的人共有序列(在如上所述的已知人Ig序列来源中可轻易地获得)。在其他的实施方案中，至少FRH1，FRH2，FRH3或FRH4是种系序列(例如，人种系)，或包括用于特定构架区的人共有序列。在优选的实施方案中，构架区是人构架区。
本发明抗体的人源化或工程化可以采用任意已知的方法进行，例如，但不限于，以下文献中描述的方法，Winter(Jones等人，Nature321：522(1986)；Riechmann等人，Nature 332：323(1988)；Verhoeyen等人，Science 239：1534(1988))，Sims等人，J.Immunol.151：2296(1993)；Chothia and Lesk，J.MoI.Biol.196：901(1987)，Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：4285(1992)；Presta等人，J.Immunol.151：2623(1993)，US专利：5723323，5976862，5824514，5817483，5814476，5763192，5723323，5,766886，5714352，6204023，6180370，5693762，5530101，5585089，5225539；4816567，PCT/：US98/16280，US96/18978，US91/09630，US91/05939，US94/01234，GB89/01334，GB91/01134，GB92/01755；WO90/14443，WO90/14424，WO90/14430，EP229246，每个都以其全部内容引入这里作为参考，包括这里引用的文献。
在某些实施方案中，抗体包括改变的(例如，突变的)Fc区。例如，在一些实施方案中，已经对Fc区进行改变以降低或增强抗体的效应物功能。在一些实施方案中，Fc区是选自IgM，IgA，IgG，IgE的同种型，或其他的同种型。
做为选择或另外，它可用于组合氨基酸修饰与一种或多种更进一步的氨基酸修饰，其改变IL-23p19结合分子的Fc区的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)功能。特别关注的结合多肽可以是结合C1q并显示补体依赖性细胞毒性的多肽。具有已存在的C1q结合活性，任选更进一步能介导CDC的多肽，可以进行修饰以便增强这些活性的一种或两种。改变C1q和/或修饰它的补体依赖性细胞毒性功能的氨基酸修饰描述于，例如，WO/0042072，其引入这里作为参考。
如上面公开的，可以设计具有改变的效应物功能的本发明的IL-23p19抗体的Fc区，例如，通过修饰C1q结合和/或FcγR结合，从从而改变CDC活性和/或ADCC活性。“效应物功能”负责激活或削弱生物学活性(例如，在受试者中)。效应物功能的例子包括，但不限于：C1q结合；补体依赖性细胞毒性(CDC)，Fc受体结合；抗体依赖性的细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体(例如，B细胞受体；BCR)的下调，等等。这种效应物功能可能需要Fc区与结合域(例如，抗体可变域)组合，而且可以使用各种分析(例如，Fc结合分析，ADCC分析，CDC分析，等等)确定。
例如，可以建立具有改进的C1q结合和改进的FcγRIII结合的IL-23p19抗体的变体Fc区(例如，同时具有改进的ADCC活性和改进的CDC活性)。做为选择，如果期望降低或除去效应物功能，可以对变体Fc区进行工程操作，以具有降低的CDC活性和/或降低的ADCC活性。在其他的实施方案中，这些活性中仅仅一种被增强，而且任选地，同时另一种活性降低(例如，以建立具有改进的ADCC活性，但是降低的CDC活性的Fc区变体，反之亦然)。
Fc突变也可以引入，并且进行工程操作，以改变它们与新生Fc受体(FcRn)的相互作用，并改进它们的药代动力学特性。已经描述了具有改进的与FcRn的结合的人Fc变体的集合(Shields等人，(2001)High resolution mapping of the binding site on human IgGl fbr FcγRI，FcγRII，FcγRIII，and FcRn and design of IgGl variants with improvedbinding to the FcγR，J.Biol.Chem.276：6591-6604).
另一种氨基酸取代用于改变IL-23p19抗体的Fc区的糖基化模式。Fc区的糖基化一般是N-连接的或者O-连接的。N-连接的指碳水化合物部分与天门冬酰胺残基的侧链连接。O-连接的糖基化指糖N-乙酰基半乳糖胺，半乳糖或木糖之一与羟基氨基酸，最常见的是丝氨酸或苏氨酸连接。5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸也可以使用。用于碳水化合物部分与天门冬酰胺侧链肽序列的酶促连接的识别序列是天门冬酰胺-X-丝氨酸和天门冬酰胺-X-苏氨酸，其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸。因此，多肽中这些肽序列中的任何一个的存在产生了可能的糖基化位点。
糖基化模式可以改变，例如，通过去除多肽中存在的一个或多个糖基化位点，和/或添加多肽中不存在的一个或多个糖基化位点。通过改变氨基酸序列以便它含有一个或多个以上所述的三肽序列(用于N-连接的糖基化位点)，可以方便地完成添加糖基化位点到IL-23p19抗体的Fc区。示例性的糖基化变体具有重链的残基Asn 297的氨基酸取代。该改变也可通过添加或取代一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基到原始多肽的序列中进行(用于O-连接的糖基化位点)。另外，Asn 297改变为Ala可以除去一个糖基化位点。
在某些实施方案中，本发明的IL-23p19抗体在表达β(1，4)-N-乙酰基半乳糖胺转移酶III(GnT III)的细胞中表达，以便GnT III添加GlcNAc到IL-23p19抗体上。用于以这种方式生产抗体的方法提供于WO/9954342，WO/03011878，专利公开20030003097A1，和Umana等，Nature Biotechnology，17：176-180，Feb.1999。
可以通过肽展示文库方便地完成筛选特异性与相似蛋白或片段结合的抗体。该方法包括筛选大的肽集合中具有所需功能或结构的各个成员。肽展示文库的抗体筛选是本领域公知的。展示的肽序列长度可以为3-5000个或更多氨基酸，通常长度为5-100个氨基酸，一般长度为约8-25个氨基酸。除了产生肽文库的直接化学合成方法，也描述了几种重组DNA法。一种类型包括在噬菌体或细胞的表面展示肽序列。每种噬菌体或细胞含有具体展示的肽序列的编码核苷酸序列。这些方法描述于PCT专利公开91/17271，91/18980，91/19818和93/08278。
用于产生肽文库的其它系统同时具有体外化学合成和重组方法的各方面。见PCT专利公开92/05258，92/14843和96/19256。也见美国专利5,658,754和5,643,768。肽展示文库、载体和筛选试剂盒可以从Invitrogen(Carlsbad，CA)和Cambridge Antibody Technologies(Cambridgeshire，UK)等供应商购得。见，例如授予Enzon的美国专利4704692，4939666，4946778，5260203，5455030，5518889，5534621，5656730，5763733，5767260，5856456；Dyax的美国专利5223409，5403484，5571698，5837500；授予Affymax的美国专利5427908，5580717；授予Cambridge Antibody Technologies的美国专利5885793；授予Genentech的美国专利5750373；授予Xoma的美国专利5618920，5595898，5576195，5698435，5693493，5698417；Colligan，同上；Ausubel，同上；Sambrook，同上。
也可以使用至少一种抗IL-23p19抗体编码核酸提供转基因动物或哺乳动物，从而制备本发明的抗体，所述动物如山羊、牛、马、绵羊，兔等，它们在其乳汁中产生这些抗体。这些动物可以通过已知的方法提供，见，例如，但不限于美国专利5,827,690；5,849,992；4,873,316；5,849,992；5,994,616；5,565,362；5,304,489等，在此全文引入作为参考。
还可以使用至少一种抗IL-23p19抗体编码核酸提供在植物部分或由其培养的细胞中产生所述抗体、特定部分或变体的转基因植物和培养的植物细胞(例如，但不限于烟草和玉米)，从而制备本发明的抗体。作为非限制性的实例，已经成功使用表达重组蛋白的转基因烟叶提供大量重组蛋白，如，使用诱导型启动子。见，例如，Cramer等人，Curr.Top.Microbol.Immunol.240：95-118(1999)及其中引用的文献。同样，已经采用转基因玉米以商业生产水平表达哺乳动物蛋白，其生物活性等于在其它重组系统产生或从天然来源纯化的蛋白。见，例如Hood等人，Adv.Exp.Med.Biol.464：127-147(1999)及其中引用的文献。也已经从转基因植物种子，包括烟草种子和马铃薯块根中大量产生了抗体，包括抗体片段，例如单链抗体(scFv′s)。见，例如Conrad等人，Plant Mol.Biol.38：101109(1998)及其中引用的文献。这样，也可以根据已知方法采用转基因植物产生本发明的抗体。也见Fischer等人，Biotechnol.Appl.Biochem.30：99-108(Oct.，1999)，Ma等人，Trends Biotechnol.13：522-7(1995)；Ma等人，Plant Physiol.109：341-6(1995)；Whitelam等人，Biochem.Soc.Trans.22：940-944(1994)；及其中引用的文献。
本发明的抗体可以以宽范围的亲和力(KD)结合人IL-23p19。在一种优选实施方案中，本发明的至少一种mAb可以任选以高亲和力结合人IL-23p19。例如，人或其它mAb可以与人23p19结合，其KD等于或小于约10-7M，例如，但不限于0.1-9.9(或其中的任意范围或任意值)×10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或其中的任意范围或任意值，这是如通过表面等离子体共振或Kinexa方法所测定的，如由本领域技术人员操作。在一个实施方案中，本发明的抗体结合人IL-23p19，其KD为大约4-大约4400pM。
抗体与抗原的亲和力或抗体亲抗原性可以采用任何适当的方法进行实验室测定。(见，例如，Berzofsky，等人，“Antibody-AntigenInteractions，”In Fundamental Immunology，Paul，W.E.，Ed.，Raven Press：New York，NY(1984)；Kuby，Janis Immunology，W.H.Freeman andCompany：New York，NY(1992)；及此处描述的方法)。如果在不同的条件(如盐浓度，pH)下测定，所测定的特定抗体-抗原相互作用的亲和力可以不同。因此，优选用标准化的抗体和抗原溶液和标准化缓冲液，如此处描述的缓冲液测量亲和力和其它抗原-抗体结合参数(例如KD，K缔合，K解离)。
可以用本发明的抗体进行竞争性测定，以便确定哪些蛋白、抗体和其它拮抗剂与本发明的抗体竞争结合IL-23p19和/或共有表位区。本领域普通技术人员容易了解的这些测定可以评估蛋白，如p19上的有限数目的结合位点的拮抗剂或配体之间的竞争。在竞争之前或之后，使蛋白和/或抗体固定或不溶解，从未结合的样品分离与p19亚基结合的样品，这是例如，通过倾倒(其中使蛋白/抗体预先不溶解)或通过离心(其中在竞争性反应后使蛋白/抗体沉淀)。同样，根据抗体与蛋白结合或缺乏结合是否改变功能，例如抗体分子是抑制还是增强例如标记物的酶活性，可以确定竞争性结合。可以使用本领域公知的ELISA和其它功能测定。
本发明的抗IL-23p19抗体的某些实施方案具有下面的序列表中所示的序列。例如，本发明的抗IL-23p19抗体具有SEQ ID NOS：46-51的轻链CDR1序列之一；SEQ ID NOS：52-57的轻链CDR2序列之一；SEQ ID NOS：58-59的轻链CDR3序列之一；SEQ ID NOS：1-6的重链CDR1序列之一；具有SEQ ID NOS：7-39和146的重链CDR2序列之一；和/或SEQ ID NOS：40-45的重链CDR3序列之一。
核酸分子
采用这里提供的信息，如编码本发明抗体的至少一个轻链可变区(如SEQ ID NOS：136-138和142-144)和本发明抗体的至少一个重链可变区(如SEQ ID NOS：133-135和139-141)的连续氨基酸的至少70-100％的核苷酸序列，其特定片段，变体或共有序列，或包含这些序列中的至少一种的保藏载体，可以根据此处描述或本领域公知的方法获得编码至少一种抗IL-23p19抗体的本发明的核酸分子。
本发明的核酸分子可以是RNA形式，例如mRNA，hnRNA，tRNA或任意其它形式，或可以是DNA形式，包括，但不限于通过克隆或合成产生，或其任意组合而产生的cDNA和基因组DNA。DNA可以是三链、双链或单链，或其任意组合。DNA或RNA的至少一条链的任意部分可以是编码链，也称作有义链，或可以是非编码链，也称作反义链。
本发明的分离核酸分子可以包括含有可读框(ORF)，任选具有一个或多个内含子的核酸分子，例如，但不限于至少一条轻链(SEQ IDNOS：46-51，52-57或58-79)或至少一条重链(SEQ ID NOS：1-6，7-39或40-45)的至少一个CDR，如CDR1，CDR2和/或CDR3的至少一个特定部分；包含抗IL-23p19抗体或可变区(如SEQ ID NOS：82-85，93-98，100，102，113-116和128-132的轻链可变区和SEQ ID NOS：80，81，86-92，99，101，103-112，117-127和147的重链可变区)的编码序列的核酸分子；以及包含基本不同于上述那些的核苷酸序列的核酸分子，但由于遗传密码简并性，它们仍然编码此处描述和/或本领域公知的至少一种抗IL-23p19抗体。当然，遗传密码是本领域公知的。因此，本领域技术人员制备这种编码本发明的特异性抗IL-23p19抗体的简并核酸变体是常规的。见，例如，Ausubel，等人，同上，而且这些核酸变体包括在本发明中。
如此处指出的，包含编码抗IL-23p19抗体的核酸的本发明的核酸分子可以包括，但不限于自身编码抗体片段的氨基酸序列的核酸；完整抗体或其部分的编码序列；抗体、片段或部分的编码序列，以及其它的序列，例如至少一种信号前导肽或融合肽的编码序列，它具有或不具有前面提到的其它编码序列，如至少一个内含子，同时具有其它的非编码序列，包括，但不限于非编码5’和3’序列，如在转录、mRNA加工，包括剪接和聚腺苷酸化信号中起作用(例如mRNA的核糖体结合和稳定性)的转录的、未翻译的序列；编码其它氨基酸，如提供其它功能的氨基酸的其它编码序列。因此，编码抗体的序列可以与标记序列融合，例如与促进包含抗体片段或部分的融合抗体纯化的肽的编码序列融合。
选择性与此处描述的多核苷酸杂交的多核苷酸
本发明提供了在选择性杂交条件下与此处公开的多核苷酸杂交的分离核酸。因此，该实施方案中的多核苷酸可以用于分离、检测和/或定量包含所述多核苷酸的核酸。例如，本发明的多核苷酸可以用于在保藏的文库中鉴定、分离或扩增部分或全长克隆。在一些实施方案中，多核苷酸是分离的基因组或cDNA序列，或者互补于来自于人或哺乳动物核酸文库的cDNA。
优选地，cDNA文库包含全长序列的至少80％，优选包含全长序列的至少85％或90％，更优选包含全长序列的至少95％。可以对cDNA文库进行标准化，以增加稀有序列的代表性。低或中度严格杂交条件一般、但不是专门用于相对于互补序列具有较低的序列同一性的序列。中度和高度严格性条件任选用于具有更高同一性的序列。低严格性条件允许具有约70％的序列同一性的序列的选择性杂交，并且可以用于鉴定直向同源序列或共生同源序列。
本发明的多核苷酸任选编码由此处描述的多核苷酸编码的抗体的至少一部分。本发明的多核苷酸包括可以用于与编码本发明的抗体的多核苷酸选择性杂交的核酸序列。见，例如Ausubel，同上；Colligan，同上，在此全文引入作为参考。
核酸的构建
本发明的分离核酸可以利用本领域公知的(a)重组方法，(b)合成技术，(c)纯化技术和/或(d)其组合进行制备。
核酸可以方便地包含除本发明的多核苷酸以外的序列。例如，可以将包含一个或多个内切核酸酶限制位点的多克隆位点插入核酸，以帮助多核苷酸的分离。也可以插入可翻译的序列以帮助本发明的被翻译的多核苷酸的分离。例如，六组氨酸标记序列提供了纯化本发明的蛋白的方便方法。除编码序列外，本发明的核酸任选为用于克隆和/或表达本发明的多核苷酸的载体、衔接子或接头。
在这种克隆和/或表达序列中也可以加入其它序列，用于优化它们在克隆和/或表达中的功能，用于帮助多核苷酸的分离，用于改进多核苷酸向细胞中的导入。克隆载体、表达载体、衔接子和接头的使用是本领域中公知的。(见，例如，Ausubel，同上；或Sambrook，同上)。
构建核酸的重组方法
本发明的分离的核酸组合物，如RNA，cDNA，基因组DNA或其任意组合可以用本领域技术人员公知的任何克隆方法从生物来源中获得。在一些实施方案中，在严格条件下选择性与本发明的多核苷酸杂交的寡核苷酸探针被用于鉴定cDNA或基因组DNA文库中的所需序列。RNA的分离和cDNA以及基因组文库的构建是本领域普通技术人员所公知的。(见，例如Ausubel，同上；或Sambrook，同上)。
核酸筛选和分离方法
可以采用基于本发明的多核苷酸序列的探针筛选cDNA或基因组文库，如此处所公开。可以用探针与基因组DNA或cDNA序列杂交，以分离相同或不同生物体中的同源基因。本领域技术人员将理解，在测定中可以使用杂交的不同严格性程度，杂交或洗涤介质中的任意一个都可以是严格的。当杂交条件更严格时，探针和靶序列之间的互补性程度必须更高，这样才能形成双链体。严格性程度可以由温度、离子强度、pH和甲酰胺等部分变性溶剂的存在中的一个或多个条件进行控制。例如，杂交的严格性可以通过改变反应物溶液的极性而方便地改变，反应物溶液的极性可以通过例如在0％-50％的范围内操作甲酰胺的浓度而改变。可检测的结合所要求的互补性程度(序列同一性)将根据杂交介质和/或洗涤介质的严格性而改变。互补性程度最佳为100％或70-100％，或其中的任意范围或任意值。然而，应该理解，探针和引物中的小量序列变异可以通过降低杂交和/或洗涤介质的严格性而补偿。
扩增RNA或DNA的方法是本领域公知的，可以根据此处的教导和指导用于本发明，而不需要过多的实验。
已知的扩增RNA或DNA的方法包括，但不限于聚合酶链式反应(PCR)和相关的扩增方法(见，例如，Mullis等的美国专利4,683,195，4,683,202，4,800,159，4,965,188；Tabor等的4,795,699和4,921,794；Innis的5,142,033；Wilson等的5,122,464；Innis的5,091,310；Gyllensten等的5,066,584；Gelfand等的4,889,818；Silver等的4,994,370；Biswas的4,766,067；Ringold的4,656,134)和RNA介导的扩增，该扩增中使用靶序列的反义RNA作为模板用于双链DNA合成(Malek等的美国专利5,130,238，商品名为NASBA)，在此全文引入所有参考文献作为参考。(见，例如Ausubel，同上；或Sambrook，同上。)
例如，可以用聚合酶链式反应(PCR)技术从基因组DNA或cDNA文库直接扩增本发明的多核苷酸序列和相关基因。例如，也可以用PCR和其它体外扩增方法克隆需要表达的蛋白的编码核酸序列，制备用作检测样品中存在所需mRNA的探针的核酸，用于核酸测序，或其它目的。足够指导技术人员使用体外扩增方法的技术的例子见，Berger，同上，Sambrook，同上，和Ausubel，同上，以及Mullis等的美国专利4,683,202(1987)；以及Innis等，PCR Protocols A Guide to Methods andApplications，Eds.，Academic Press Inc.，San Diego，CA(1990)。用于基因组PCR扩增的商品化试剂盒是本领域已知的。见，例如，Advantage-GC基因组PCR试剂盒(Clontech)。此外，如T4基因32蛋白(Boehringer Mannheim)可以用于改进长PCR产物的产率。
构建核酸的合成方法
本发明的分离核酸也可以根据已知方法通过直接化学合成而制备(见，例如Ausubel等，同上)。化学合成一般产生单链寡核苷酸，其可以通过与互补序列杂交或通过用单链作为模板，采用DNA聚合酶进行聚合而转化为双链DNA。本领域技术人员了解，尽管DNA的化学合成可以限制在约100或更多碱基的序列，也可以通过较短序列的连接获得较长的序列。
重组表达盒
本发明进一步提供了包含本发明的核酸的重组表达盒。本发明的核酸序列，例如，编码本发明的抗体的cDNA或基因组序列可以用于构建重组表达盒，该表达盒可以被导入至少一种需要的宿主细胞。重组表达盒一般包含本发明的多核苷酸，该多核苷酸可操作性连接于指导多核苷酸在目的宿主中转录的转录起始调节序列。异源性和非异源性(即内源性)启动子可以用于指导本发明的核酸分子的表达。
在一些实施方案中，作为启动子、增强子或其它元件的分离核酸可以导入本发明的多核苷酸的非异源形式中的适当位置(位于内含子上游、下游或内部)，以便上调或下调本发明的多核苷酸的表达。例如，可以通过突变、去除和/或取代而体内或体外改变内源性启动子。
载体和宿主细胞
本发明也涉及包含本发明的分离核酸分子的载体，用重组载体基因工程化的宿主细胞，以及通过本领域公知的重组技术产生的至少一种抗IL-23p19抗体。见，例如，Sambrook等，同上；Ausubel等，同上，在此全文引入作为参考。
多核苷酸可以任选与含有可选择标记的载体连接，用于在宿主中增殖。一般地，将质粒载体导入一种沉淀，例如磷酸钙沉淀，或导入具有带电脂质的复合物。如果载体是病毒，可以用适当的包装细胞系将其体外包装后转导至宿主细胞。
DNA插入物应当可操作性与适当启动子连接。表达构建体进一步包含转录起始位点、终止位点，并且在转录的区域中包含用于翻译的核糖体结合位点。由构建体表达的成熟转录物的编码部分将优选包含位于起始处的翻译起始密码子和适当地位于被翻译的mRNA末端的位置的终止密码子(如UAA，UGA或UAG)，哺乳动物或真核细胞表达优选采用UAA和UAG。
表达载体优选但任选包含至少一种可选择标记。这些标记包括，例如，但不限于用于真核细胞培养物的氨甲喋呤(MTX)、二氢叶酸还原酶(DHFR，美国专利4,399,216；4,634,665；4,656,134；4,956,288；5,149,636；5,179,017)、氨苄青霉素、新霉素(G418)、霉酚酸或谷氨酰胺合成酶(GS，美国专利5,122,464；5,770,359；5,827,739)抗性基因，以及用于培养大肠杆菌和其它细菌或原核生物的四环素或氨苄青霉素抗性基因(上述专利在此全文引入作为参考)。上述宿主细胞的适当培养基和培养条件是本领域公知的。适当的载体是本领域技术人员容易理解的。可以通过磷酸钙转染、DEAE-右旋糖苷介导的转染、阴离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染或其它已知方法将载体构建体导入宿主细胞。这些方法在本领域有描述，例如Sambrook，同上，1-4和16-18章；Ausubel，同上，1，9，13，15，16章。
本发明的至少一种抗体可以以修饰的形式，例如以融合蛋白的形式表达，并且可以不仅包括分泌信号，也包括其它异源功能区。例如，其它的氨基酸区域，特别是带电氨基酸区域可以添加至抗体的N-端以改进纯化或随后的加工和储存过程中在宿主细胞中的稳定性和耐受性。也可以将肽部分添加至本发明的抗体，以便于纯化。这些区域可以在抗体或其至少一个片段的最终制备之前去除。这些方法描述于许多实验室手册，例如Sambrook，同上，17.29-17.42和18.1-18.74章；Ausubel，同上，16，17和18章。
本领域普通技术人员了解，许多表达系统都可以用于表达编码本发明的蛋白的核酸。作为选择，本发明的核酸可以通过在包含编码本发明的抗体的内源性DNA的宿主细胞中打开(turning on)(通过操作)而在宿主细胞中表达。这些方法是本领域公知的，如描述于美国专利5,580,734，5,641,670，5,733,746，和5,733,761，在此全文引入作为参考。
用于产生抗体、其特定部分或变体的示例性的细胞培养物为哺乳动物细胞。哺乳动物细胞系统一般是单层细胞的形式，但也可以使用哺乳动物细胞悬浮液或生物反应器。本领域中已经开发了许多能够表达完整糖基化蛋白的适当宿主细胞系，包括COS-1(如ATCC CRL1650)，COS-7(如ATCC CRL1651)，HEK293，BHK21(如ATCCCRL-10)，CHO(如ATCC CRL 1610)和BSC-1(如ATCC CRL-26)细胞系，Cos-7细胞，CHO细胞，hep G2细胞，P3X63Ag8.653，SP2/0-Ag14，293细胞，HeLa细胞等，它们可以容易从例如美国典型培养物保藏中心Manassas，Va(www.atcc.org)获得。优选的宿主细胞包括淋巴来源的细胞，如骨髓瘤和淋巴瘤细胞。特别优选的宿主细胞是P3X63Ag8.653细胞(ATCC保藏号CRL-1580)和SP2/0-Ag14细胞(ATCC保藏号CRL-1851)。在一种特别优选的实施方案中，重组细胞是P3X63Ab8.653或SP2/0-Ag14细胞。
这些细胞的表达载体可以包含一种或多种以下表达调控序列，例如，但不限于复制起点；启动子(如晚期或早期SV40启动子，CMV启动子(美国专利5,168,062；5,385,839)、HSV tk、pgk(磷酸甘油酸激酶)启动子、EF-1α启动子(美国专利5,266,491)、至少一种人类免疫球蛋白启动子；增强子和/或加工信号位点，例如核糖体结合位点，RNA剪接位点、聚腺苷酸化位点(如SV40大T Ag聚腺苷酸添加位点)和转录终止子序列。见，例如Ausubel等，同上；Sambrook，等，同上。其它用于产生本发明的核酸或蛋白的细胞是已知的和/或可得到的，例如从美国典型培养物保藏中心细胞系和杂交瘤目录(www.atcc.org)或其它已知的或商业来源得到。
当使用真核宿主细胞时，一般将聚腺苷酸化或转录终止子序列掺入到载体中。终止子序列的一个例子是来自于牛生长激素基因的聚腺苷酸化序列。也可以包括用于准确剪接转录物的序列。剪接序列的一个例子是SV40的VP1内含子(Sprague，等人，J.Virol.45：773-781(1983))。此外，用于控制宿主细胞中复制的基因序列可以掺入本领域公知的载体中。
抗体的纯化
可以通过公知的方法从重组细胞培养物中回收并纯化抗IL-23p19抗体，所述方法包括，但不限于，蛋白A纯化、硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阴离子交换层析、磷酸纤维素层析、疏水相互作用层析、亲和层析、羟基磷灰石层析和凝集素层析。也可以采用高效液相层析(“HPLC”)进行纯化。见，例如，Colligan，Current Protocols inImmunology，或Current Protocols in Protein Science，John Wiley & Sons，NY，NY，(1997-2001)，例如1，4，6，8，9，10章，在此全文引入作为参考。
本发明的抗体包括天然纯化产物，化学合成程序产物，以及通过重组技术从包括例如酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞的真核宿主产生的产物。根据在重组产生程序中使用的宿主，本发明的抗体可以被糖基化或可以未糖基化，优选被糖基化。这些方法描述于许多标准实验室手册，例如Sambrook，同上，17.37-17.42部分；Ausubel，同上，10，12，13，16，18和20章；Colligan，Protein Science，同上，12-14章，在此全文引入作为参考。
抗IL-23p19抗体
本发明的抗IL-23p19抗体包括任何含有一种分子的蛋白或肽，该分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分，如但不限于，至少一个配体结合部分(LBP)，如但不限于，重链或轻链的互补决定区(CDR)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，构架区(例如FR1，FR2，FR3，FR4或其片段，更进一步地任选包括至少一个取代，插入或缺失)，重链或轻链恒定区，(例如，包括至少一个CH1，铰链1，铰链2，铰链3，铰链4，CH2，或CH3或其片段，更进一步地任选包括至少一个取代，插入或缺失)，或其任何部分，其可以掺入本发明的抗体。本发明的抗体可包括或源自于任何哺乳动物，例如但是不限于，人类，小鼠，兔，大鼠，啮齿类动物，灵长类动物，或其任何组合，等等。
本发明的分离抗体包含由任意适当的多核苷酸编码的此处公开的抗体氨基酸序列，或任意分离的或制备的抗体。人抗体或抗原结合片段优选结合人IL-23p19，并因此部分或基本上中和该蛋白的至少一种生物活性。部分或优选基本上中和至少一种IL-23蛋白或其片段的至少一种生物活性的抗体或其特定部分或变体可以结合该蛋白或片段，从而抑制由IL-23与受体的结合或其它IL-23依赖的或介导的机制所介导的活性。此处用到的术语“中和抗体”是指根据所采用的测定，可以抑制约20-120％，优选至少约10，20，30，40，50，55，60，65，70，75，80，85，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100％或更多的IL-23依赖性活性的抗体。抗IL-23p19抗体抑制IL-23依赖性活性的能力优选通过至少一种适当的IL-23蛋白或受体测定方法进行评估，如此处的描述和/或本领域公知。本发明的人抗体可以是任意类型(IgG，IgA，IgM，IgE，IgD等)或同种型，可以包含κ或λ轻链。在一种实施方案中，人抗体包含IgG重链或限定的片段，例如，同种型IgG1，IgG2，IgG3或IgG4中的至少一种(如γ1，γ2，γ3，γ4)。这种类型的抗体可以通过使用如此处的描述和/或本领域所公知的含有至少一种人轻链(如IgG，IgA和IgM)转基因的转基因小鼠或其它转基因非人哺乳动物制备。在另一种实施方案中，抗人IL-23p19抗体包含IgG 1重链和IgG1轻链。
本发明的至少一种抗体结合至少一种特异于至少一种IL-23p19蛋白、其亚基、片段、部分或其任意组合的至少一种特定表位。所述至少一种表位包含至少一个抗体结合区，该区包含所述蛋白的至少一个部分，该表位优选由所述蛋白的至少一个细胞外、可溶性、亲水性、外部或细胞质部分组成。所述至少一种特定表位可以包含SEQ ID NO：145(其含有p19蛋白亚基的起始19个氨基酸信号序列)的氨基酸残基93-105的至少1-3个氨基酸组成的至少一个氨基酸序列至SEQ IDNO：145的氨基酸残基93-105的连续氨基酸的完整特定部分的任意组合(或p 19序列的氨基酸残基74-86，不包括信号序列)，例如，SEQ IDNO：145的氨基酸残基93，93-94，93-95，93-96，97-99，100-102等，其包括这些序列的任何部分或组合。
本发明的抗体或抗原结合片段一般将包含抗原结合区，该区包含至少一个重链可变区的至少一个互补决定区(CDR1，CDR2和CDR3)或变体和至少一个轻链可变区的至少一个互补决定区(CDR1，CDR2和CDR3)或变体。任选地，CDR序列可以来源于人种系序列或密切地与该种系序列匹配。例如，可以使用来源于原始的小鼠CDR的合成文库的CDR。作为非限制性的实例，抗体或抗原结合部分或变体可以包含至少一个重链CDR3，例如，选自SEQ ID NOS：1-6，7-39和146，或40-45，和/或轻链CDR3，例如，选自SEQ ID NOS：SEQ ID NOS：46-51，52-57或58-79。在一种特定的实施方案中，抗体或抗原结合片段可以具有抗原结合区，该区包含至少一个重链CDR(即CDR1，CDR2和/或CDR3)的至少一部分(例如，这里公开的那些)。在另一种特定的实施方案中，抗体或抗原结合部分或变体可以具有抗原结合区，该区包含具有至少一个轻链CDR(即CDR1，CDR2和/或CDR3)的至少一部分(例如，这里公开的那些)。
在一种优选实施方案中，抗体或抗原结合片段的三种重链CDR和三种轻链CDR，可以使用常规技术通过将抗体的各种部分(如CDR、构架区)化学连接在一起来制备，也可以通过常规重组DNA技术或任何其它适当方法制备和表达一种(即一种或多种)编码抗体的核酸分子来制备。
抗IL-23p19抗体可以包含至少一种具有确定氨基酸序列的重链或轻链可变区。例如，在一种优选实施方案中，抗IL-23p19抗体包含至少一种任选选自SEQ ID NOS：80，81，86-92，99，101，103-112，117-127和147的至少一个重链可变区，和/或至少一种任选选自SEQ ID NOS：82-85，93-98，100，102，113-116和128-132的至少一个轻链可变区。结合于人IL-23p19的抗体和包含确定的重链或轻链可变区的抗体可以用适当方法制备。可以在适当宿主细胞中用编码核酸或其部分表达抗体、其特定部分或变体。
氨基酸代码
组成本发明的抗IL-23p19抗体的氨基酸通常以缩写表示。氨基酸命名可以通过它的单字母代码、它的三字母代码、名称或三核苷酸密码子命名来表示氨基酸，这是本领域公知的(见Alberts，B.，等人，Molecular Biology of The Cell，Third Ed.，Garland Publishing，Inc.，NewYork，1994)。本发明的IL-23p19抗体可以包括这里所指出的通过天然突变或人工操作导致的一个或多个氨基酸取代、去除或添加。可以通过本领域公知的方法鉴定对功能必需的本发明的抗IL-23p19抗体中的氨基酸，如定点诱变或丙氨酸扫描诱变(如Ausubel，同上，8，15章；Cunningham and Wells，Science 244：1081-1085(1989))。后一种程序在分子中每个残基处导入单个丙氨酸突变。然后检测得到的突变分子的生物活性，例如，但不限于至少一种IL-23中和活性。也可以通过诸如结晶、核磁共振或光亲和力标记等结构分析鉴定抗体结合的关键位点(Smith，等人，J.Mol.Biol.224：899-904(1992)和de Vos，等人，Science255：306-312(1992))。
本发明的抗IL-23p19抗体可以包括，但不限于选自SEQ ID NOS：82-85，93-98，100，102，113-116和128-132与SEQ ID NOS：80，81，86-92，99，101，103-112，117-127和147的可变区序列的5个至所有连续氨基酸的至少一部分、序列或组合。
增强或保持至少一种所列的活性的非限制性变体包括，但不限于，任何上述的多肽，还包括至少一种突变，其相当于在公开的变体氨基酸序列中变化的残基中的至少一种取代。
抗IL-23p19抗体任选可还包括一种多肽，该多肽具有不同于此处公开的序列的氨基酸序列(例如，来自这里提供的序列的一种和多种保守性取代)。而且，更具体地，本发明包括SEQ ID NOS：82-85，93-98，100，102，113-116和128-132的轻链可变区的氨基酸序列，或SEQ IDNOS：80，81，86-92，99，101，103-112，117-127和147的重链可变区的氨基酸序列的变体。
如技术人员应当理解的，本发明包括本发明的至少一种生物活性抗体。生物活性抗体具有天然(非合成)、内源或相关和已知抗体比活性的至少20％、30％或40％，且优选至少50％、60％或70％，且最优选至少80％、90％或95％-1000％的比活性。测定和定量测量酶活性和底物特异性的方法是本领域技术人员众所周知的且在本文中得到描述。
在另一方面，本发明涉及通过共价附着有机部分进行修饰的如本文描述的人抗体和抗原结合片段。此类修饰可以产生具有改善的药代动力学特征(例如增加的体内血清半衰期)的抗体或抗原结合片段。有机部分可以是线性或分支的亲水聚合基团、脂肪酸基团、或脂肪酸酯基团。在具体实施方案中，亲水聚合基团可以具有约800-约120,000道尔顿的分子量，且可以是聚链烷二醇(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮，且脂肪酸或脂肪酸酯基团可以包含约8-约40个碳原子。
本发明的修饰抗体和抗原结合片段可以包含与抗体直接或间接共价键合的一个或多个有机部分。与本发明的抗体和抗原结合片段键合的每个有机部分可以独立地是亲水聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。如本文使用的，术语“脂肪酸”包含单羧酸和二羧酸。“亲水聚合基团”，如该术语在本文使用的，指在水中比在辛烷中更易溶的有机聚合物。例如，聚赖氨酸在水中比在辛烷中更易溶。因此，通过共价附着聚赖氨酸修饰的抗体由本发明包含。适合于修饰本发明抗体的亲水聚合物可以是线性或分支的，且包括例如聚链烷二醇(例如PEG、单甲氧基-聚乙二醇(mPEG)、PPG等)、碳水化合物(例如葡聚糖、纤维素、寡糖、多糖等)、亲水性氨基酸聚合物(例如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚环氧链烷(例如，聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。优选地，修饰本发明抗体的亲水聚合物作为单独的分子实体具有约800-约150,000道尔顿的分子量。例如可以使用PEG5000和PEG20,000，其中下标是以道尔顿表示的聚合物的平均分子量。亲水聚合基团可以由1-约6个烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基团取代。由脂肪酸或脂肪酸酯基团取代的亲水聚合物可以通过使用合适方法进行制备。例如，包含胺基团的聚合物可以与脂肪酸或脂肪酸酯的羧基缀合，且脂肪酸或脂肪酸酯上的活化(例如用N，N-羰基二咪唑活化的)可以与聚合物上的羟基偶联。
适合于修饰本发明抗体的脂肪酸和脂肪酸酯可以是饱和的或可以包含一个或多个不饱和单位。适合于修饰本发明抗体的脂肪酸包括，例如正十二烷酸(C12，月桂酸)、正十四烷酸(C14，肉豆蔻酸)、正十八烷酸(C18，硬脂酸)、正二十烷酸(C20，花生酸)、正二十二烷酸(C22，山嵛酸)、正三十烷酸(C30)、正四十烷酸(C40)、顺式-Δ9-十八烷酸(C18，油酸)、全顺式-Δ5，8，11，14-二十碳四烯酸(eicosatetraenoate)(C20，花生四烯酸)、辛二酸、十四烷二酸、十八烷二酸、二十二烷二酸等。合适的脂肪酸酯包括包含线性或分支低级烷基的二羧酸单酯。低级烷基可以包含1-约12个，优选1-约6个碳原子。
修饰的人抗体和抗原结合片段可以使用合适方法，例如通过与一种或多种修饰剂反应进行制备。“修饰剂”如该术语在本文中使用的，指包含活化基团的合适有机基团(例如亲水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)。“活化基团”是化学部分或官能团，它们在合适条件下可与第二种化学基团反应，由此在修饰剂和第二种化学基团之间形成共价键。例如，胺反应性活化基团包括亲电基团，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、卤素(氯、溴、氟、碘)、N-羟基琥珀酰亚胺基酯(NHS)等。可以与硫醇反应的活化基团包括例如马来酰亚胺、碘乙酰基、丙烯酰(acrylolyl)、吡啶基二硫化物、5-硫醇-2-硝基苯甲酸硫醇(TNB-硫醇)等。醛官能团可以与含胺或酰肼的分子偶联，且叠氮基可以与三价含磷基团反应以形成氨基磷酸酯或亚氨基磷酸酯(phosphorimide)键。将活化基团引入分子的合适方法是本领域已知的(参见例如Hermanson，G T.，Bioconjugate Techniques，Academic Press：San Diego，CA(1996))。活化基团可以直接或通过接头部分与有机基团(例如亲水聚合物、脂肪酸、脂肪酸酯)键合，所述接头部分例如二价C1-C12基团，其中一个或多个碳原子可以由杂原子例如氧、氮或硫置换。合适的接头部分包括例如四甘醇、-(CH2)3-，-NH-(CH2)6-NH-，-(CH2)2-NH-和-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-。包含接头部分的修饰剂可以通过下述产生：例如在1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)的存在下，使单-Boc-烷基二胺(例如单-Boc-乙二胺、单-Boc-二氨基己烷)与脂肪酸反应，以在游离胺和脂肪酸羧基之间形成酰胺键。Boc保护基团可以通过用三氟乙酸(TFA)处理从产物中去除，以暴露伯胺，所述伯胺如所述地可以与另一种羧基偶联，或可以与马来酐反应，且所得到的产物环化以产生脂肪酸的活化马来酰亚胺基(maleimido)衍生物(参见，例如Thompson等人，WO 92/16221，其完整教导引入本文作为参考)。
本发明的修饰抗体可以通过使人抗体或抗原结合片段与修饰剂反应来产生。例如，有机部分可以通过使用胺反应性修饰剂例如PEG的NHS酯以非位点特异性方式与抗体键合。修饰的人抗体或抗原结合片段还可以通过使抗体或抗原结合片段的二硫键(例如链内二硫键)还原来制备。还原的抗体或抗原结合片段随后可以与硫醇反应性修饰剂反应以产生本发明的修饰抗体。包含有机部分的修饰的人抗体或抗原结合片段可以使用合适方法进行制备，所述有机部分与本发明抗体的特定位点结合，所述方法例如反向蛋白质水解(Fisch等人，BioconjugateChem.，3：147-153(1992)；Werlen等人，Bioconjugate Chem.，5：411-417(1994)；Kumaran等人，Protein Sci.6(10)：2233-2241(1997)；Itoh等人，Bioorg.Chem.，24(1)：59-68(1996)；Capellas等人，Biotechnol.Bioeng.，56(4)：456-463(1997))，以及Hermanson，G T.，BioconjugateTechniques，Academic Press：San Diego，CA(1996)中描述的方法。
抗IL-23p19抗体组合物的抗独特型抗体
除单克隆抗IL-23p19抗体外，本发明还涉及特异于本发明的这些抗体的抗独特型(抗Id)抗体。抗Id抗体是识别独特决定簇的抗体，所述决定簇一般与另一种抗体的抗原结合区相关。可以用抗体或其含CDR的区域免疫与作为Id抗体来源的相同物种的动物和基因型(如小鼠株)的动物，从而制备抗Id。被免疫的动物将识别免疫抗体的独特型决定簇并对其产生应答，并且产生抗Id抗体。抗Id抗体也可以用作“免疫原”以诱导另一动物的免疫应答，产生所谓的抗-抗-Id抗体。
本发明也提供至少一种以非天然存在的组合物、混合物或形式提供的抗IL-23p19抗体组合物，其中包含此处描述的和/或本领域公知的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或更多抗IL-23p19抗体。这些组合物包括非天然存在的组合物，其包括抗IL-23p19抗体氨基酸序列的至少一种或两种全长的序列、C和/或N端去除的变体、结构域、片段、或特定变体，该抗IL-23p19抗体氨基酸序列选自SEQ ID NOS：1-132、146和147的70-100％的连续氨基酸或其特定片段、结构域或变体。优选的抗IL-23p19抗体组合物包括这里描述的抗IL-23p19抗体序列的至少一种含CDR或LBR的部分的至少一种或两种全长的序列、片段、结构域或变体，例如，SEQ ID NOS：1-132、146和14的70-100％或其特定片段、结构域或变体。更优选的组合物包含，例如，SEQ ID NOS：1-132、146和147的70-100％中至少一种的40-99％，或其特定片段、结构域或变体。这些组分百分比是液体或干溶液、混合物、悬浮液、乳状液、颗粒、粉末或胶体的重量、体积、浓度、体积克分子浓度或重量克分子浓度百分比，如本领域所公知或此处的描述。
包括另外的治疗活性组分的抗体组合物
本发明的抗体组合物可任选进一步包含有效量的至少一种化合物或蛋白，其选自以下物质的至少一种：抗感染药物，心血管(CV)系统药物，中枢神经系统(CNS)药物，自主神经系统(ANS)药物，呼吸道药物，胃肠(GI)道药物，激素药物，用于流体或电解质平衡的药物，血液系统药物，抗肿瘤药物，免疫调节药物，眼，耳或鼻的药物，局部药物，营养药物等等。这些药物是本领域公知的，包括这里提供的每种药物的制剂，适应症，剂量和给药(参见，例如，Nursing 2001Handbook of Drugs，21st edition，Springhouse Corp.，Springhouse，PA，2001；Health Professional′s Drug Guide 2001，ed.，Shannon，Wilson，Stang，Prentice-Hall，Inc，Upper Saddle River，NJ；PharmcotherapyHandbook，Wells等人，ed.，Appleton & Lange，Stamford，CT，在此全文引入作为参考)。
抗感染药物可以是选自下组的至少一种：抗阿米巴药或以下物质的至少一种：抗原生动物药，驱虫剂，抗真菌药，抗疟药，抗结核药或至少一种抗麻风药，氨基糖苷类，青霉素，头孢菌素，四环素，氨磺酰，氟代2-羟基喹啉，抗病毒药，大环内酯抗感染药和混杂的抗感染药。CV药物可以是选自下组的至少一种：变肌力药，抗心律失常药，抗心绞痛药，抗高血压药，抗血脂药和混杂的心血管药。CNS药物可以是选自下组的至少一种：非麻醉的镇痛药，或选自下组的至少一种：清热药，非甾族抗炎药，麻醉药或至少一种阿片类镇痛药，镇静剂-安眠药，抗惊厥剂，抗抑郁药，抗焦虑药，抗精神病药，中枢神经系统刺激剂，抗帕金森神经机能障碍药和混杂的中枢神经系统药。ANS药可以是选自下组的至少一种：胆碱能药物(拟副交感神经药)，抗胆碱能药，肾上腺素能药物(拟交感神经药)，肾上腺素能阻滞剂(交感神经阻滞剂)，骨骼肌松弛药和神经肌肉阻滞剂。呼吸道药物可以是选自下组的至少一种：抗组胺剂，支气管扩张剂，祛痰药或至少一种止咳药和混杂的呼吸系统药物。胃肠道药物可以是选自下组的至少一种：抗酸药或至少一种吸附剂或至少一种抗气胀药，消化酶或至少一种胆结石溶解剂，止泻药，通便剂，止吐药和抗溃疡。激素药物可以是选自下组的至少一种：皮质类固醇，雄激素或至少一种合成代谢类固醇，雌激素或至少一种孕酮，促性腺激素，抗糖尿病药或至少一种胰高血糖素，甲状腺激素，甲状腺激素拮抗剂，垂体激素和类甲状旁腺药。用于液体和电解质平衡的药可以是下组的至少一种：利尿剂，电解质或至少一种替代溶液，酸化剂或至少一种碱化剂。血液系统药物可以是选自下组的至少一种：补血药，抗凝血药，血液衍生物和溶解血栓的酶。抗肿瘤药物可以是选自下组的至少一种：烷化剂，抗代谢物，抗生素抗肿瘤药，能改变激素平衡的抗肿瘤药和混杂的抗肿瘤药。免疫调节药物可以是选自下组的至少一种：免疫抑制剂，疫苗或至少一种类毒素，抗毒素或至少一种抗蛇毒素，免疫血清和生物反应调节剂。眼，耳和鼻的药物可以是选自下组的至少一种：眼抗感染药，眼抗炎药，缩瞳药，散瞳药，眼血管收缩剂，混杂的眼，耳和鼻的药物。局部药物可以是选自下组的至少一种：局部抗感染药，杀疥螨药或至少一种灭虱药或局部的皮质类固醇。营养药物可以是选自下组的至少一种：维生素，矿物质或热量物质。参见，例如，contents of Nursing 2001Drug Handbook，同上。
至少一种杀阿米巴药或抗原虫药可以是选自阿托伐醌、盐酸氯喹、磷酸氯喹、甲硝唑、盐酸甲硝唑和羟乙磺酸戊氧苯脒的至少一种。至少一种抗蠕虫药可以是选自甲苯咪唑、双羟萘酸喹嘧啶和噻苯咪唑的至少一种。至少一种抗真菌药可以是选自两性霉素B、两性霉素B硫酸胆甾醇酯复合物、两性霉素B脂质体复合物、两性霉素B脂质体、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素微粒、超微粉化灰黄霉素、依曲康唑、酮康唑、制霉素和盐酸特比萘芬的至少一种。至少一种抗疟药可以是选自盐酸氯喹、磷酸氯喹、脱氧土霉素、硫酸羟氯喹、盐酸甲氟喹、磷酸伯氨喹、乙胺嘧啶和乙胺嘧啶-磺胺多辛的至少一种。至少一种抗结核药或抗麻风药可以是选自氯苯吩嗪、环丝氨酸、氨苯砜、盐酸乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福布丁、利福平、利福喷丁和硫酸链霉素的至少一种。至少一种氨基糖苷类药物可以是选自硫酸丁胺卡那霉素、硫酸双生霉素、硫酸新霉素、硫酸链霉素以及硫酸妥布霉素的至少一种。至少一种青霉素类药物可以是选自阿莫西林/克拉维酸钾、三水阿莫西林、氨苄青霉素、氨苄青霉素钠、三水苄青霉素、氨苄青霉素钠/舒巴克坦钠、氯唑西林钠、双氯西林钠、美洛西林钠、萘夫西林钠、苯唑西林钠、苄星青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素G钠、青霉素V钾、哌拉西林钠、氧哌嗪青霉素钠/三唑巴坦钠、替卡西林二钠以及替卡西林二钠/克拉维酸钾的至少一种。至少一种头孢菌素类药物可以是选自头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢钠素、头孢地尼、盐酸头孢平、头孢克肟、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢西丁钠、头孢罗齐、头孢他定、头孢布坦、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋肟酯、头孢呋肟钠、头孢呋肟钠、一水头孢力新、头孢雷定和氯拉卡比的至少一种。至少一种四环素类药物可以是选自盐酸去甲金霉素、强力霉素钙、盐酸脱氧土霉素、盐酸多西环素、一水强力霉素、盐酸二甲胺四环素和盐酸四环素的至少一种。至少一种磺胺类药物可以是选自磺胺甲基异唑、磺胺嘧啶、磺胺甲基异
Figure BDA00002032964800322
唑、磺胺异
Figure BDA00002032964800323
唑和磺胺乙酰基异
Figure BDA00002032964800324
唑的至少一种。至少一种氯喹诺酮类药物可以是选自阿拉曲沙星、环丙沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、盐酸洛美沙星、萘啶酸、氟哌酸、氧氟沙星、施帕沙星和甲磺酸曲伐沙星至少一种。至少一种氟喹诺酮类药物可以是选自阿拉曲沙、环丙沙星星、依诺沙星、左氧氟沙星、盐酸洛美沙星、萘啶酸、氟哌酸、氧氟沙星、施帕沙星和甲磺酸曲伐沙星的至少一种。至少一种抗病毒药可以是选自硫酸阿巴卡韦、阿昔洛韦钠、盐酸金刚脘胺、安泼那韦、西多福韦、地拉韦定甲磺酸、地达诺新、依法韦仑、泛西洛维、福米韦生钠、膦甲酸钠、更昔洛韦、硫酸茚地那韦、拉米夫定、拉米夫定/齐多夫定、甲磺酸那非那韦、奈韦拉平、磷酸奥塞米韦、利巴韦林、盐酸金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸噻喹努佛、司他夫定、盐酸伐昔洛韦、扎西他宾、扎那米韦和齐多夫定的至少一种。至少一种大环内酯抗感染药可以是选自阿齐红霉素、克拉红霉素、地红霉素、乙琥红霉素碱、无味红霉素、红霉素丁二酸乙酯、乳糖红霉素和红霉素硬脂酸盐的至少一种。至少一种混杂的抗感染药可以是选自氨曲南、杆菌肽、丁二酸钠氯霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯林可霉素棕榈酸酯、氯林可霉素磷酸酯、亚胺培南钠和西司他丁钠、倍能、粗晶呋喃妥因、微晶呋喃妥因、奎奴普丁/达福普汀、盐酸壮观霉素、盐酸壮观霉素和盐酸万古霉素的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第24-214页)。
至少一种变肌力药可以是选自乳酸氨利酮、地高辛和米力农乳酸盐的至少一种。至少一种抗心律不齐药可以是选自阿糖腺苷、盐酸胺碘酮、硫酸阿托品、溴苄铵、盐酸地尔硫卓、吡二丙胺、磷酸双异丙吡胺、盐酸艾司洛尔、醋酸氟卡尼、延胡索酸伊布利特、盐酸利多卡因、盐酸美西律、盐酸乙吗噻嗪、苯妥英、苯妥英钠、盐酸普鲁卡酰胺、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、奎尼丁重硫酸盐、奎尼丁葡萄糖酸盐、奎尼丁聚半乳糖醛酸盐、硫酸奎尼丁、索他洛尔、盐酸妥卡胺和盐酸维拉帕米的至少一种。至少一种抗心绞痛药可以是选自苯磺酸氨氯地平、亚硝戊酯、盐酸苄普地尔、盐酸地尔硫卓、硝酸异山梨酯、长效异乐定、纳多洛尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、硝化甘油、盐酸普萘洛尔、维拉帕米和盐酸维拉帕米的至少一种。至少一种抗高血压药可以是选自盐酸醋丁洛尔、阿罗地平磺酸盐、阿替洛尔、盐酸贝那普利、盐酸倍他洛尔、富马酸比索洛尔、坎地沙坦西酯、卡托普利、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、可乐宁、盐酸可乐宁、二氮嗪、盐酸地尔硫卓、甲磺酸多沙唑嗪、依那普利拉、恩萘普利、甲磺酸依普沙坦、非洛地平、甲磺酸非诺多巴、福辛普利钠、醋酸氯压胍、硫酸胍那决尔、盐酸谷氨法新、盐酸肼苯哒嗪、依贝沙坦、依拉地平、盐酸拉贝洛尔、赖诺普利、洛沙坦钾、甲基多巴、盐酸甲基多巴乙酯、琥珀酸甲氧乙心安、酒石酸美多洛尔、米诺地尔、盐酸莫西普利、纳多洛尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、硝普钠、硫酸喷布洛尔、哌道普利特丁胺、甲磺酸酚妥拉明、吲哚洛尔、盐酸哌唑嗪、盐酸普萘洛尔、盐酸喹那普利、雷米普利、替米沙坦、盐酸特拉唑嗪、马来酸噻吗心安、群多普利、缬沙坦和盐酸维拉帕米的至少一种。至少一种抗血脂药可以是选自阿托伐他汀钙、西立伐他汀钠、消胆胺、盐酸降胆宁、非诺贝特(微粉化的)、氟伐他汀钠、吉非贝齐、洛伐他汀、烟酸、普伐他汀钠和辛伐他汀的至少一种。至少一种混杂的心血管药可以是选自阿昔单抗、前列腺素E1、盐酸阿布他明、阿布他明、氯吡格雷酸式硫酸盐、双嘧哌胺醇、依替巴肽、盐酸甲氧胺福林、己酮可可碱、盐酸塞氯匹定和盐酸替罗非班的至少一种。(参见如Nursing 2001 DrugHandbook的第215-336页)。
至少一种非麻醉性镇痛药或解热药可以是选自扑热息痛、阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、双氟尼酸和水杨酸镁的至少一种。至少一种非甾类抗炎药可以是选自塞来考昔、双氯芬酸钾、二氯苯胺苯乙酸钠、依托度酸、非诺洛芬钙、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚美辛钠三水化物、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、萘普酮、甲氧萘丙酸、甲氧萘丙酸钠、
Figure BDA00002032964800331
丙嗪、吡罗昔康、罗非考昔和舒林酸的至少一种。至少一种麻醉药或鸦片镇痛药可以是选自盐酸阿芬他尼、盐酸布本诺酚、酒石酸环丁甲二羟吗喃、磷酸可待因、硫酸可待因、柠檬酸芬太尼、芬太尼透皮系统、转化粘质液的芬太尼、盐酸氢化吗啡酮、哌替啶盐酸盐、盐酸美沙酮、盐酸吗啡、硫酸吗啡、酒石酸吗啡、盐酸纳布啡、盐酸氧可酮、果胶酸羟氢可待酮、盐酸羟吗啡酮、盐酸喷他佐辛、盐酸喷他佐辛和盐酸纳洛酮、乳酸喷他佐辛、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、盐酸瑞芬太尼、柠檬酸舒芬太尼和盐酸曲马多的至少一种。至少一种镇静催眠药可以是选自水合氯醛、艾司唑仑、盐酸氟西泮、戊巴比妥、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、司可巴比妥钠、羟基安定、三唑仑、扎来普隆和洒石酸佐比登的至少一种。至少一种抗惊厥剂可以是选自乙酰唑胺钠、酰胺咪嗪、氯硝西泮、二钾氯氮卓、地西泮、α-正丙基戊酸钠二聚物、乙琥胺、磷苯妥英钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、硫酸镁、苯巴比妥、苯巴比妥钠、苯妥英、苯妥英钠、苯妥英钠(长期用的)、去氧苯比妥、盐酸硫加宾、托吡酯、丙戊酸钠和丙戊酸的至少一种。至少一种抗抑郁药可以是选自盐酸阿米替林、双羟萘酸阿米替林、氯氧平、盐酸丁氨苯丙酮、氢溴酸西酞普兰、盐酸氯米帕明、盐酸去郁敏、盐酸多虑平、盐酸氟西汀、盐酸丙咪嗪、双羟萘酸丙咪嗪、米尔塔扎平、盐酸萘法唑酮、盐酸卡甲替林、盐酸帕罗西汀、硫酸苯乙基肼、盐酸舍曲林、硫酸反苯环丙胺、马来酸曲米帕明和盐酸文拉法辛的至少一种。至少一种抗焦虑药可以是选自阿普唑仑、盐酸丁螺旋酮、甲氨二氮卓、盐酸氯氮卓、二钾氯氮卓、地西泮、盐酸多塞平、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪、双羟萘酸羟嗪、劳拉西泮、甲丙氨酯、盐酸咪达唑仑和去甲羟安定的至少一种。至少一种抗精神病药可以是选自盐酸氯丙嗪、氯扎平、氟奋乃静癸酸酯、庚酸氟奋乃静、盐酸氟奋乃静、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、乳酸氟哌啶醇、盐酸洛沙平、琥珀酸洛沙平、苯磺酸美索达嗪、盐酸吗啉啶醇、奥氮平、羟哌氯丙嗪、匹莫齐特、丙氯拉嗪、富马酸喹硫平、利哌利酮、盐酸甲硫哒嗪、氨砜噻吨、盐酸氨砜噻吨和盐酸三氟拉嗪的至少一种。至少一种中枢神经系统兴奋剂可以是选自硫酸苯丙胺、咖啡因、硫酸右旋苯异丙胺、盐酸多沙普仑、盐酸脱氧麻黄碱、哌甲酯、莫达非尼、匹莫林和盐酸苯丁胺的至少一种。至少一种抗震颤麻痹药可以是选自盐酸金刚脘胺、甲磺酸苄托品、盐酸安克痉、乳酸安克痉、甲磺酸溴隐亭、卡比多巴-左旋多巴、恩他卡朋、左旋多巴、甲磺酸硫丙麦角林、二盐酸普拉克索、盐酸罗匹尼罗、盐酸司来吉兰、托卡朋和盐酸苯海索的至少一种。至少一种混杂的中枢神经系统药可以是选自盐酸丁氨苯丙酮、盐酸多奈培齐、达哌啶醇、马来酸氟伏沙明、碳酸锂、柠檬酸锂、盐酸那拉曲坦、尼古丁香糖、尼古丁透皮系统、异丙酚、苯甲酸利扎曲坦、盐酸西布茶明一水合物、琥珀酸舒马曲坦、盐酸他克林和佐米曲坦的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第337-530页)。
至少一种胆碱能药(拟副交感神经药)可以是选自氯化氨甲酰甲胆碱、氯化滕喜龙、溴化新斯的明、甲硫酸新斯的明、水杨酸毒扁豆碱和溴吡斯的明的至少一种。至少一种抗胆碱能药可以是选自硫酸阿托品、盐酸双环胺、胃长宁、莨菪碱、硫酸莨菪碱、溴化丙胺太林、东茛菪碱、丁溴东茛菪碱和氢溴酸东莨菪碱的至少一种。至少一种肾上腺素能药(拟交感神经药)可以是选自盐酸多巴酚丁胺、盐酸多巴胺、酒石酸间羟胺、酒石酸降肾上腺素、盐酸苯肾上腺素、盐酸假麻黄碱和硫酸假麻黄碱的至少一种。至少一种肾上腺素能阻断剂(交感神经阻滞药)可以是选自双氢麦角胺甲磺酸盐、酒石酸麦角胺、马来酸二甲麦角新碱和盐酸普萘洛尔的至少一种。至少一种骨骼肌松弛药可以是选自巴氯芬、肌安宁、氯羟苯唑、盐酸环苯扎林、丹曲洛林钠盐、美索巴莫和盐酸替扎尼定的至少一种。至少一种神经肌肉阻断剂可以是选自卡肌宁、苯碳酸顺阿曲库胺、多沙氯铵、米库氯铵、潘库溴铵、哌库溴铵、雷帕库碘铵、罗库溴铵、氯化琥珀胆碱、氯化筒箭毒碱和维库罗宁的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第531-84页)。
至少一种抗组胺药可以是选自马来酸溴苯那敏、盐酸西替立嗪、马来酸氯苯那敏、富马酸氯苯苄咯、盐酸赛庚啶、盐酸苯海拉明、盐酸非索那定、氯雷他定、盐酸异丙嗪、异丙嗪茶氯酸盐和盐酸曲普利啶的至少一种。至少一种支气管扩张药可以是选自沙丁胺醇、硫酸舒喘灵、氨茶碱、硫酸阿托品、硫酸麻黄碱、肾上腺素、重酒石酸肾上腺素、盐酸肾上腺素、异丙阿托品、异丙肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、硫酸异丙肾上腺素、盐酸左沙丁胺醇、硫酸间羟异丙肾上腺素、胆茶碱、醋酸吡布特罗、沙美特罗昔萘酸酯、硫酸叔丁肾上腺素和胆茶碱的至少一种。至少一种祛痰药或镇咳药可以是选自苯佐那酯、磷酸可待因、硫酸可待因、氢溴酸右甲吗喃、盐酸苯海拉明、愈创木酚甘油醚和氢化吗啡酮的至少一种。至少一种混杂的呼吸系统药可以是选自乙酰半胱氨酸、二丙酸氯地米松、贝拉康坦、布地缩松、外源性肺泡表面活性剂(caifactant)、色甘酸钠、阿法链道酶、依前列醇钠、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、孟鲁司特钠、奈多罗米钠、帕利珠单抗、丙炎松、扎鲁司特和弃白通的至少一种。(参见如Nursing 2001 DrugHandbook的第585-642页)。
至少一种抗酸剂、吸附剂或消胀药可以是选自碳酸铝、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁铝、氢氧化镁、氧化镁、二甲硅油和碳酸氢钠的至少一种。至少一种消化酶或胆结石增溶剂可以是选自胰酶、胰脂酶和熊去氧胆酸的至少一种。至少一种止泻剂可以是选自硅镁土、碱式水杨酸铋、聚卡波非钙、盐酸氰苯哌酯和硫酸阿托品、洛哌丁胺、醋酸奥曲肽、阿片酊以及阿片酊(含有樟脑的)的至少一种。至少一种轻泻药可以是选自比沙可啶(bisocodyl)、聚卡波非钙、波希鼠李皮、波希鼠李皮芳香流浸膏、波希鼠李皮流浸膏、蓖麻油、多库酯钙、多库酯钠、甘油、乳果糖、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、甲基纤维素、矿物油、聚乙二醇或电解质溶液、车前草、番泻叶和磷酸钠的至少一种。至少一种止吐药可以是选自盐酸氯丙嗪、茶苯海明、甲磺酸多拉司琼、屈大麻酚、盐酸格拉司琼、盐酸氯苯苄嗪、盐酸甲氧氯普胺、盐酸昂丹司琼、羟哌氯丙嗪、甲呱氯丙嗪、甲呱氯丙嗪乙二磺酸盐、甲哌氯丙嗪顺丁烯二酸盐、盐酸异丙嗪、东莨菪碱、马来酸硫乙哌丙嗪和盐酸曲美苄胺的至少一种。至少一种抗溃疡药可以是选自西米替丁、盐酸西咪替丁、法莫替丁、南索拉唑、胶体次柠檬酸铋、尼扎替丁、奥美拉唑、雷贝拉唑钠、雷尼替丁柠檬酸铋、盐酸雷尼替丁和硫糖铝的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第643-95页)。
至少一种皮质类固醇可以是选自倍他米松、醋酸倍他米松或倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟氢可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲基氢化泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松、甲氢泼尼松琥珀酸钠、强的松龙、醋酸强的松龙、强的松龙磷酸钠、强的松龙叔丁乙酯、强的松、去炎松、丙炎松和双醋去炎松的至少一种。至少一种雄激素或促蛋白合成甾类可以是选自炔羟雄烯异唑、氟羟甲睾酮、甲基睾酮、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮和睾酮透皮系统的至少一种。至少一种雌激素或黄体激素可以是选自酯化雌激素、雌二醇、环戊丙酸雌二醇、雌二醇/醋炔诺酮透皮系统、雌二醇戊酸酯、雌激素(缀合的)、哌嗪雌酮硫酯、炔雌醇、炔雌醇和地索高诺酮、炔雌醇和炔诺醇二醋酸酯、炔雌醇和去氧孕烯、炔雌醇和炔诺醇二醋酸酯、炔雌醇和左炔诺孕酮、炔雌醇和炔诺酮、炔雌醇和醋酸炔诺酮、炔雌醇和炔诺肟酯、炔雌醇和甲基炔诺酮、炔雌醇和醋酸炔诺酮以及富马酸铁、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚和炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、甲基炔诺酮和孕酮的至少一种。至少一种绒促性素可以是选自醋酸加尼瑞克、醋酸戈那瑞林、醋酸组氨瑞林和尿促性素的至少一种。至少一种抗糖尿病药或高血糖素可以是选自抑葡萄糖甙酶、氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、胰高血糖素、格列本脲、胰岛素、盐酸二甲双胍、米格列醇、盐酸匹格列酮、瑞格列奈、马来酸罗格列酮和曲格列酮的至少一种。至少一种甲状腺激素可以是选自左甲状腺素钠、碘塞罗宁钠、复方甲状腺素和甲状腺粉的至少一种。至少一种甲状腺激素拮抗剂可以是选自甲巯咪唑、碘化钾、碘化钾(饱和溶液)、丙基硫氧嘧啶、放射性碘(碘化钠131I)和浓碘溶液的至少一种。至少一种垂体激素可以是选自促肾上腺皮质激素、α1-24促肾上腺皮质激素、醋酸去氨加压素、醋酸亮丙瑞林、长效促肾上腺皮质激素、人蛋氨生长素、生长激素和后叶加压素的至少一种。至少一种甲状旁腺样药可以是选自骨化二醇、降钙素(人)、降钙素(鲑鱼)、钙三醇、二氢速甾醇和羟乙二磷酸二钠的至少一种。(参见如Nursing2001 Drug Handbook的第696-796页)。
至少一种利尿剂可以是选自乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、盐酸阿米洛利、布美他尼、氯噻酮、利尿酸钠、利尿酸、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达胺、甘露糖醇、甲苯喹唑酮、螺内酯、托塞米、氨苯蝶啶和尿素的至少一种。至少一种电解液或置换溶液可以是选自乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙(二价的)、磷酸钙(三价的)、葡聚糖(高分子量)、葡聚糖(低分子量)、羟乙基淀粉、氯化镁、硫酸镁、乙酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、林格氏注射液、林格氏注射液(乳酸的)和氯化钠的至少一种。至少一种酸化剂或碱化剂可以是选自碳酸氢钠、乳酸钠和氨基丁三醇的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第797-833页)。
至少一种补血药可以是选自富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、硫酸亚铁(干的)、右旋糖酐铁、山梨醇铁、多糖-铁复合物和葡糖酸铁钠复合物的至少一种。至少一种抗凝血剂可以是选自阿地肝素钠、达特肝素钠、达那肝素钠、依诺肝素钠、肝素钙、肝素钠和苄酮香豆素钠的至少一种。至少一种血液衍生物可以是选自5％白蛋白、25％白蛋白、抗血友病因子、抗抑制因子凝血剂复合物、抗纤维蛋白酶EU(人)、第IX因子(人)、第IX因子复合物和血浆蛋白部分的至少一种。至少一种血栓溶解酶类可以是选自阿替普酶、复合纤溶酶链激酶、瑞替普酶(重组体)、链激酶和尿激酶的至少一种。(参见如Nursing 2001 DrugHandbook的第834-66页)。
至少一种烷化药可以是选自白消安、碳铂、卡氮芥、苯丁酸氮芥、页铂、环磷酰胺、异磷酰胺、罗莫司丁、盐酸氮芥、美法仑、盐酸美法仑、链唑霉素、替莫唑胺和塞替派的至少一种。至少一种抗代谢物可以是选自卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、5-氟去氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、羟基脲、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、氨甲蝶呤钠和硫鸟嘌呤的至少一种。至少一种抗生素抗瘤剂可以是选自硫酸博来霉素、更生霉素、柠檬酸柔红霉素脂质体、盐酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸阿霉素脂质体、盐酸表柔比星、盐酸伊达比星、丝裂霉素、喷司他丁、光辉霉素和阿鲁比辛(alrubicin)的至少一种。至少一种改变激素平衡的抗瘤剂可以是选自阿纳托(司)唑、比卡鲁胺、雌氮芥磷酸钠、依西美坦、氟他米特、醋酸高锡林、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、尼鲁米特、柠檬酸他莫昔芬、睾内酯和柠檬酸托瑞米芬的至少一种。至少一种混杂的抗瘤剂可以是选自天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)(膀胱内有效的)、氮烯唑胺、多西他奇、足叶乙甙、磷酸鬼臼乙叉甙、盐酸吉西他滨、盐酸依立替康、邻氯苯对氯苯二氯乙烷、盐酸米托蒽醌、紫杉醇、培加帕酶、卟吩姆钠、盐酸甲基苄肼、利妥昔单抗、鬼臼噻吩甙、盐酸拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第867-963页)。
至少一种免疫抑制剂可以是选自硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达(克)珠单抗、淋巴细胞免疫球蛋白、莫罗单抗-CD3、麦考酚酸吗乙酯、盐酸麦考酚酸吗乙酯、西罗莫司和他克莫司的至少一种。至少一种疫苗或类毒素可以是选自BCG疫苗、霍乱菌苗、白喉-破伤风类毒素(吸附的)、吸附的白喉-破伤风类毒素-无细胞的百日咳疫苗、白喉-破伤风类毒素-全细胞百日咳疫苗、乙型嗜血杆菌缀合物疫苗、甲型肝炎疫苗(灭活的)、乙型肝炎疫苗(重组的)、流感病毒疫苗1999-2000三价型A & B(纯化的表面抗原)、流感病毒疫苗1999-2000三价型A &B(亚病毒粒子或纯化的亚病毒粒子)、流感病毒疫苗1999-2000三价型A & B(全病毒粒子)、日本脑炎病毒疫苗(灭活的)、莱姆病疫苗(重组的OspA)、麻疹-流行性腮腺炎-风疹病毒疫苗(活的)、麻疹-流行性腮腺炎-风疹病毒疫苗(活的、减毒的)、麻疹病毒疫苗(活减毒的)、流行性脑膜炎多糖疫苗、流行性腮腺炎病毒疫苗(活的)、鼠疫疫苗、肺炎球菌疫苗(多价)、脊髓灰质炎病毒疫苗(灭活的)、脊髓灰质炎病毒疫苗(活的、口服、三价)、狂犬病疫苗(吸附的)、狂犬病疫苗(人二倍体细胞)、风疹-流行性腮腺炎病毒疫苗(活的)、风疹病毒疫苗(活的、减毒的)、破伤风类毒素(吸附的)、破伤风类毒素(液体的)、伤寒疫苗(口服的)、伤寒疫苗(肠胃外注射用的)、伤寒Vi多糖疫苗、水痘病毒疫苗和黄热病疫苗的至少一种。至少一种抗毒素或抗蛇毒血清可以是选自黑寡妇蜘蛛毒抗毒血清、响尾蛇抗蛇毒血清(多价)、白喉抗毒素(马)和小尾眼镜蛇抗蛇毒血清的至少一种。至少一种免疫血清可以是选自巨细胞病毒免疫球蛋白(静脉注射的)、乙型肝炎病毒免疫球蛋白(人)、肌内注射的免疫球蛋白、静脉注射的免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白(人)、静脉注射的呼吸道合胞体病毒免疫球蛋白(人)、Rh0(D)免疫球蛋白(人)、静脉注射的Rh0(D)免疫球蛋白(人)、破伤风免疫球蛋白(人)和水痘带状疱疹免疫球蛋白的至少一种。至少一种生物学应答调节物可以是选自阿地白介素、重组人红细胞生成素、非格司亭、用于注射的醋酸格拉默、复合α干扰素、干扰素α-2a(重组体)、干扰素α-2b(重组体)、干扰素β-1a、干扰素β-1b(重组体)、干扰素γ-1b、盐酸左旋咪唑、奥普瑞白介素和沙莫司亭的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第964-1040页)。
至少一种眼用抗感染药物可以是选自杆菌肽、氯霉素、盐酸环丙沙星、乙琥红霉素、硫酸双生霉素、0.3％氧氟沙星、硫酸多粘菌素B、10％磺胺醋酰钠、15％磺胺醋酰钠、30％磺胺醋酰钠、妥布霉素和阿糖腺苷的至少一种。至少一种眼用抗炎药可以是选自地塞米松、地塞米松磷酸钠、0.1％双氯酚酸钠、丙酮缩氟氢羟龙、氟比洛芬钠、酮咯酸氨丁三醇、泼尼松龙(混悬液)和强的松龙磷酸钠(溶液)的至少一种。至少一种缩瞳药可以是选自氯化乙酰胆碱、碳酰胆碱(眼内给药)、碳酰胆碱(局部给药)、二乙氧磷酰硫胆碱、匹鲁卡品、盐酸匹鲁卡品和硝酸匹鲁卡品的至少一种。至少一种扩瞳剂可以是选自硫酸阿托品、盐酸环戊通、盐酸肾上腺素、环硼肾上腺素、氢溴酸后马托品、盐酸苯肾上腺素、氢溴酸东莨菪碱和托品酰胺的至少一种。至少一种眼用血管收缩药可以是选自盐酸萘甲唑啉、盐酸羟间唑啉和盐酸四氢唑啉的至少一种。至少一种混杂的眼药物可以是选自阿拉可乐定盐酸盐、盐酸倍他洛尔、酒石酸溴莫尼定、盐酸卡替洛尔、地匹福林盐酸盐、盐酸多佐胺、二福马酸依美斯汀、荧光素钠、酮替芬、拉坦前列素、盐酸左布诺洛尔、盐酸美替洛尔、氯化钠(高渗的)和马来酸噻吗心安的至少一种。至少一种耳药物可以是选自硼酸、过氧化氢脲、氯霉素和三乙醇胺多肽油酸冷凝物的至少一种。至少一种鼻药物可以是选自二丙酸氯地米松、布地缩松、硫酸麻黄碱、盐酸肾上腺素、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟间唑啉、盐酸苯肾上腺素、盐酸四氢唑啉、丙炎松和盐酸丁苄唑啉的至少一种(参见如Nursing 2001 DrugHandbook的第1041-97页)。
至少一种局部用抗感染药物可以是选自阿昔洛维、两性霉素B、壬二酸乳膏、杆菌肽、硝酸布康唑、氯林可霉素磷酸酯、克霉唑、益康唑、乙琥红霉素、硫酸双生霉素、酮康唑、醋酸甲磺灭脓、甲硝唑(局部用)、咪康唑硝酸盐、莫匹罗星、盐酸萘替芬、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉素、磺胺嘧啶银、盐酸特比萘芬、特康唑、盐酸四环素、噻康唑和发癣退的至少一种。至少一种杀芥螨药或灭虱药可以是选自克罗米通、林丹、扑灭司林和除虫菊酯的至少一种。至少一种局部用皮质甾类可以是选自二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、双醋二氟拉松、氟西奈德、氟轻松、氟羟可舒松、丙酸氟替卡松、哈西奈德(halcionide)、氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松丁酸酯、戊酸氢化可的松、莫米松糠酸酯和曲安缩松的至少一种。(参见如Nursing 2001 DrugHandbook的第1098-1136页)。
至少一种维生素或矿物质可以是选自维生素A、复合维生素B、氰钴胺素、叶酸、羟钴胺素、甲酰四氢叶酸钙、烟酸、烟酰胺、盐酸吡哆辛、核黄素、维生素B1、维生素C、维生素D、胆钙化醇、麦角钙化醇、维生素D类似物、度骨化醇、帕立骨化醇、维生素E、维生素K类似物、维生素K1、氟化钠、氯化钠(局部用)、痕量元素、铬、铜、碘、锰、硒和锌的至少一种。至少一种热量物质可以是选自氨基酸输注剂(结晶的)、处于葡萄糖中的氨基酸输注剂、带有电解质的氨基酸输注剂、处于葡萄糖中的带有电解质的氨基酸输注剂、用于肝衰竭的氨基酸输注剂、用于高代谢应激的的氨基酸输注剂、用于肾衰竭的氨基酸输注剂、葡萄糖、脂肪乳浊液和中链甘油三酯的至少一种。(参见如Nursing 2001 Drug Handbook的第1137-63页)。
本发明的抗IL-23p19抗体组合物可进一步包含至少一种任意适合且有效量的组合物或药物组合物，所述组合物或药物组合物包含接触或施用于需要这样的调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者的至少一种抗IL-23p19抗体，任选地进一步包含选自至少一种TNF拮抗剂(如但不限于TNF化学或蛋白拮抗剂、TNF单克隆或多克隆抗体或片段，可溶性TNF受体(如p55、p70或p85)或片段，它们的融合多肽，或小分子TNF拮抗剂，如TNF结合蛋白I或II(TBP-I或TBP-II)、奈瑞莫单抗、英夫利昔单抗、依那西普、CDP-571、CDP-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿药(如氨甲蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛药、麻醉药、非甾体抗炎药(NSAID)、镇痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉药、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂(如氨基糖苷、抗真菌药、抗寄生物药、抗病毒药、碳(杂)青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、其他抗微生物剂)、抗牛皮癣剂、皮质甾类、促蛋白合成甾类、糖尿病有关的药物、矿物质、营养物、甲状腺剂、维生素、钙相关的激素、止泻剂、镇咳药、止吐药、抗溃疡药、轻泻药、抗凝血剂、促红细胞生成素(如重组人肾红细胞生成素)、非格司亭(如G-CSF，Neupogen)、沙莫司亭(GM-CSF，Leukine)、免疫接种、免疫球蛋白、免疫抑制剂(如巴利昔单抗、环孢霉素、达(克)珠单抗)、生长激素、激素置换药、雌激素受体调节剂、扩瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷化剂、抗代谢药、有丝分裂抑制剂、防辐射药、抗抑郁药、抗躁狂剂、抗精神病药、抗焦虑剂、催眠药、拟交感神经药、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘药、β激动剂、吸入的甾类、白细胞三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸、肾上腺素或类似物、α链道酶(Pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂的至少一种。这样的细胞因子的非限制性的例子包括但不限于IL-1至IL-23的任何一种(如IL-1、IL-2等)。适合的剂量是本领域众所周知的。参见如Wells等，编，Pharmacotherapy Handbook，第2版，Appleton andLange，Stamfbrd，CT(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon PocketPharmacopoeia 2000，Deluxe版，Tarascon Publishing，Loma Linda，CA(2000)，各自在此完全并入作为参考。
这样的抗癌或抗感染药还可包括与至少一种本发明的抗体缔合、结合、共同配制或共同给药的毒素分子。毒素可任选地起作用以选择性杀死病理性细胞或组织。病理性细胞可以是癌细胞或其他细胞。这样的毒素可以是但不限于纯化的或重组的毒素或包含至少一个毒素的功能性细胞毒性结构域的毒素片段，如选自蓖麻毒素、白喉毒素、蛇毒或细菌毒素的至少一种。术语毒素还包括任何天然存在的、突变的或重组的细菌或病毒所产生的内毒素和外毒素，所述细菌或病毒可引起人或其他哺乳动物病理状况，包括可导致死亡的毒素休克。这样的毒素可包括但不限于产肠毒素的大肠杆菌不耐热肠毒素(LT)、耐热肠毒素(ST)、志贺氏菌细胞毒素、气单胞菌肠毒素、毒性休克综合征毒素-1(TSST-I)、葡萄球菌肠毒素A(SEA)、葡萄球菌肠毒素B(SEB)或葡萄球菌肠毒素C(SEC)、链球菌肠毒素等。这样的细菌包括但不限于产肠毒素的大肠杆菌(ETEC)、肠出血的大肠杆菌(如0157：H7血清型菌株)、葡萄球菌种(如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓葡萄球菌(Staphylococcus pyogenes))、志贺氏菌种(如痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、波伊德志贺氏菌(Shigellaboydii)和宋内志贺氏菌(Shigella sonnei))、沙门氏菌种(如伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、猪霍乱沙门氏菌(Salmonella cholera-suis)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis))、梭状芽孢杆菌种(如产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens)、难辨梭状芽孢杆菌(Clostridium dificile)、肉毒梭状芽孢杆菌(Clostridium botulinum))、弯曲杆菌种(如空肠弯曲杆菌(Camphlobacter jejuni)、胚胎弯曲杆菌(Camphlobacter fetus))、螺杆菌(如幽门螺杆菌(Heliobacter pylori))、气单胞菌种(如温和气单胞菌(Aeromonas sobria)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、豚鼠气单胞菌(Aeromonas caviae))、类志贺邻单胞菌(Pleisomonas shigelloides)、小肠结肠耶氏菌(Yersina enterocolitica)、弧菌种(如霍乱弧菌(Vibrioscholerae)、副溶血性弧菌(Vibrios parahemolyticus))、克雷伯氏杆菌种、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和链球菌的菌株。参见如Stein，编，INTERNAL MEDICINE，第3版，pp 1-13，Little，Brown and Co.，Boston，(1990)；Evans等，编，Bacterial Infections of Humans：Epidemiology and Control，第2版，pp 239-254，Plenum Medical BookCo.，New York(1991)；Mandell等，Principles and Practice of InfectiousDiseases，第3版，Churchill Livingstone，New York(1990)；Berkow等，编，The Merck Manual，第16版，Merck and Co.，Rahway，NJ.，1992；Wood等，FEMS Microbiology Immunology，76：121-134(1991)；Marrack等，Science，248：705-711(1990)，各自内容在此完全并入作为参考。
本发明的抗IL-23p19抗体化合物、组合物或其组合可以进一步包含任意适当辅助物质，例如，但不限于稀释液、粘合剂、稳定剂、缓冲剂、盐、亲脂溶剂、防腐剂、佐剂等中的至少一种。优选药学可接受的辅助物质。这些无菌溶液的非限制性的例子和制备方法是本领域公知的，例如，但不限于Gennaro，Ed.，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co.(Easton，PA)1990。可以常规选择药学可接受的载体，这些载体适于抗IL-23p19抗体、片段或变体组合物的给药方式、溶解度和/或稳定性，如本领域公知或此处的描述。
用于本发明组合物的药用赋形剂和添加剂包括但不限于可单独或组合存在的蛋白、肽、氨基酸、脂质和碳水化合物(如糖类，包括单糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生的糖类，例如糖醇、醛糖酸、酯化的糖类等；以及多糖或糖聚合物)，按重量或体积计以1-99.99％单独或组合包含。代表性的蛋白赋形剂包括血清白蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)、重组人血清白蛋白(rHA)，明胶，酪蛋白等。代表性的还能起缓冲容量作用的氨基酸/抗体组分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜糖等。一种优选的氨基酸为甘氨酸。
适用于本发明的碳水化合物赋形剂包括，例如，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等的单糖；诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等的二糖；诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等的多糖；以及诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(山梨醇)、肌醇等的糖醇。优选的用于本发明的碳水化合物赋形剂为甘露糖醇、海藻糖和棉子糖。
抗IL-23p19抗体组合物还可包括缓冲剂或pH调节剂；代表性地，缓冲剂为制备自有机酸或碱的盐。代表性的缓冲剂包括有机酸盐、例如柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐或酞酸盐；Tris、氨基丁三醇盐酸盐或磷酸盐缓冲剂。用于本发明组合物的优选的缓冲剂是有机酸盐，例如柠檬酸盐。
此外，本发明的抗IL-23p19抗体组合物可以包含聚合物赋形剂/添加剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、菲柯尔(聚合糖)、葡萄糖结合剂(dextrate)(如环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精)、聚乙二醇、调味剂、抗微生物剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(如聚山梨醇酯，例如“吐温20”和“吐温80”)、脂质(如磷脂、脂肪酸)、类固醇(如胆固醇)和螯合剂(如EDTA)。
适用于抗IL-23p19抗体、部分或变体组合物的这些和其它已知药物赋形剂和/或添加剂是本领域公知的，例如，列于″Remington：TheScience& Practice of Pharmacy″，19th ed.，Williams & Williams，(1995)，和″Physician′s Desk Reference″，52nd ed.，MedicalEconomics，Montvale，NJ(1998)，在此引入其完整公开内容作为参考。优选的载体或赋形剂物质是碳水化合物(如糖类和糖醇)和缓冲剂(如柠檬酸盐)或聚合物试剂。作例证的载体分子是可用于关节内递送的粘多糖、透明质酸。
制剂
如前面所指出的，本发明提供了稳定的制剂，其优选包含含有盐或选择的盐的磷酸缓冲液，以及含有防腐剂的储存溶液和制剂，以及适于药用或兽医用途的多用途储存制剂，它包含置于药学可接受制剂中的至少一种抗IL-23p19抗体。储存制剂包含至少一种已知的防腐剂或任选选自至少一种苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亚硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯丁醇、氯化镁(如六水合物)、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、苯索氯铵、脱氢乙酸钠和乙基汞硫代水杨酸钠，聚合物，或其在水性稀释液中的混合物。可以使用本领域公知的任何适当浓度或混合物，例如约0.0015％，或其中的任意范围或任意值或部分。非限制性实例包括，无防腐剂，约0.1-2％间甲酚(如0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0％)，约0.1-3％苯甲醇(如0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5％)，约0.001-0.5％乙基汞硫代水杨酸钠(如0.005、0.01)，0.001-2.0％苯酚(如0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0％)，0.0005-1.0％对羟基苯甲酸烷基酯(如0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0％)等。
如前面所指出的，本发明提供了一种制品，包括包装材料和至少一个管形瓶，其中包含至少一种抗IL-23p19抗体的溶液和规定的缓冲剂和/或防腐剂，任选溶于水性稀释液，其中所述包装材料包括标签，它指出所述溶液可以保留1、2、3、4、5、6、9、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、66、72小时或更长的时间。本发明进一步包括一种制品，包括包装材料和含有至少一种冷冻干燥的抗IL-23p19抗体的第一个管形瓶，和含有规定的缓冲剂或防腐剂的水性稀释液的第二个管形瓶，其中包装材料包括标签，它指导患者在水性稀释液中重构至少一种抗IL-23p19抗体，以便形成可以保留24小时或更长时间的溶液。
根据本发明而使用的至少一种抗IL-23p19抗体可以通过重组方法产生，包括从哺乳动物细胞或转基因制剂重组产生，或者从其它生物来源纯化，如此处所描述或本领域公知。
在本发明的产品中的至少一种抗IL-23p19抗体的范围包括在湿/干体系中重构时，产生约1.0μg/ml至约1000mg/ml的浓度的量，但更低和更高的浓度也是可行的，并且依赖于准备使用的递送载体，例如，溶液制剂将不同于经皮贴剂、肺、经粘膜或渗透或微泵方法。
优选地，水性稀释液任选进一步包含药学可接受的防腐剂，优选的防腐剂包括选自苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、苯扎氯铵、苯索氯铵、脱氢乙酸钠和乙基汞硫代水杨酸钠，或其混合物的那些。用于制剂中的防腐剂的浓度为足以产生抗微生物作用的浓度。这些浓度取决于选择的防腐剂，并且本领域技术人员很容易确定。
其他的赋形剂，如等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐增强剂，可任选且优选地添加到稀释剂中。诸如甘油的等渗剂通常在已知浓度下使用。优选添加生理学耐受的缓冲剂以提供改善的pH控制。制剂可覆盖广泛的pH，例如从约pH 4-约pH 10，优选的范围为约pH 5-约pH 9，最优选的范围为约6.0-约8.0。优选地，本发明的制剂具有约6.8-约7.8的pH。优选的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂，最优选磷酸钠，特别是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
其他添加剂，例如药学上可接受的增溶剂象吐温20(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯)、吐温40(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单棕酸酯)、吐温80(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯)、Pluronic F68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)或非离子型表面活性剂，例如聚山梨糖醇酯(polysorbate)20或80或泊洛沙姆184或188、
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聚合物、其他的嵌段共聚物，以及螯合剂，例如EDTA和EGTA，可任选地添加到制剂或组合物中以减少聚集。如果泵或塑料容器用于施用制剂，则这些添加剂特别有用。药学上可接受的表面活性剂的存在缓解了蛋白聚集的倾向。
可以通过以下方法制备本发明的制剂，包括将至少一种抗IL-23p19抗体和选自苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等)、苯扎氯铵、苯索氯铵、脱氢乙酸钠和乙基汞硫代水杨酸钠，或其混合物的防腐剂在水性稀释液中混合。采用常规的溶解和混合步骤在水性稀释液中混合所述至少一种抗IL-23p19抗体和防腐剂。为了制备适当的制剂，例如，可以将测得量的溶于缓冲液中的至少一种抗IL-23p19抗体在其量足以提供需要浓度的蛋白和防腐剂的缓冲液中混合。本领域技术人员可以了解该方法的变化。例如，加入各成分的顺序、是否使用其它添加剂、制备该制剂的温度和pH都是可以对使用的浓度和给药方式进行优化的因素。
可以将本发明的制剂以澄清的溶液或作为双管形瓶的形式提供给患者，双管形瓶包含一个装有至少一种冷冻干燥的抗IL-23p19抗体的管形瓶，将其用含有水、防腐剂和/或赋形剂，优选磷酸缓冲剂和/或盐水和溶于水性稀释液中的选择的盐的第二个管形瓶重构。单一溶液的管形瓶或要求重构的双管形瓶可以重复使用多次，并且可以满足患者治疗的单个或多个周期，因此比当前存在的方法提供更方便的治疗方案。
本发明的制品可用于在24小时左右或更长的时间内给药。因此，本发明的制品为患者提供了显著的优势。本发明的制剂任选可以在约2-40℃的温度下安全地储存，并且在长时间保持蛋白的生物活性，因此，包装标签指出，该溶液可以在超过6、12、18、24、36、48、72或96小时的时间内保留和/或使用。如果使用了防腐稀释液，该标签指出，该溶液可以在1-12个月，半年，一年半和/或两年的时间内用完。
本发明中的至少一种抗IL-23p19抗体溶液可以通过包括在水性稀释液中混合至少一种抗体的方法而制备。采用常规的溶解和混合步骤进行混合。为了制备适当的稀释液，例如，可以将测得量的溶于水或缓冲液中的至少一种抗体以足以提供所需浓度的蛋白和任选的防腐剂或缓冲液的量混合。本领域技术人员可以了解该方法的变化。例如，加入各成分的顺序、是否使用其它添加剂、制备该制剂的温度和pH都是可以对使用的浓度和给药方式进行优化的因素。
本发明的产品可以以澄清的溶液或作为双管形瓶的形式提供给患者，双管形瓶包含一个装有至少一种冷冻干燥的抗IL-23p19抗体的管形瓶，将其用含有水性稀释液的第二个管形瓶重构。单一溶液的管形瓶或要求重构的双管形瓶可以重复使用多次，并且可以满足患者治疗的单个或多个周期，因此比当前存在的方法提供更方便的治疗方案。
本发明的产品可以以澄清的溶液或作为双管形瓶的形式提供给药店、诊所、或其它机构和设施，从而间接提供给患者，其中双管形瓶包含一个装有至少一种冷冻干燥的抗IL-23p19抗体的管形瓶，将其用含有水性稀释液的第二个管形瓶重构。此情况下的澄清溶液最多可最多达1升或甚至更多，提供于大的储存容器，从中可以一次或多次取出至少一种抗体溶液的更小部分，将其转移至更小的管形瓶中，由药店或诊所提供给它们的客户和/或患者。
公认的包含单个管形瓶系统的装置包括用于递送溶液笔形注射器装置，例如BD Pens，BD
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和
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Genotronorm
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Humatro
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Roferon
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J-tip Needle-Free
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例如由以下公司生产或开发：BectonDickensen(Franklin Lakes，NJ，www.bectondickenson.com)，Disetronic(Burgdorf，Switzerland，www.disetronic.com；Bioject，Portland，Oregon(www.bioject.com)；National Medical Products，Weston Medical(Peterborough，UK，www.weston-medical.com)，Medi-Ject Corp(Minneapolis，MN，www.mediject.com)和类似的合适的设备。公认的包括双管形瓶的设备包括用于在药筒中递送重构的冷冻干燥药物的笔式注射器系统，例如适合的其他设备的实例包括预先填充的注射器，自动注射器，无针头注射器和无针头IV输注设备。
当前要求保护的产品包括包装材料。除了管理部门要求的信息，包装材料提供了可以使用该产品的条件。本发明的包装材料为患者提供了用两个管形瓶中的湿/干产品在水性稀释液中重构至少一种抗IL-23p19抗体，以形成溶液，并且在2-24小时或更长的时间内使用该溶液的说明。对于单一管形瓶中的溶液产品，该标签说明该溶液可以在2-24小时或更长的时间内使用。当前要求保护的产品可以用于人类药用产品用途。
本发明的制剂可以通过以下方法制备：包括混合至少一种抗IL-23p19抗体和选定的缓冲液，优选含有盐水或选定的盐的磷酸缓冲液。用常规溶解和混合步骤在水性缓冲液中混合至少一种抗IL-23p19抗体和缓冲剂。为了制备适当的制剂，例如，可以将测得量的溶于水或缓冲液中的至少一种抗体以足以提供所需浓度的蛋白和缓冲剂的量与所需缓冲剂在水中混合。本领域技术人员可以了解该方法的变化。例如，加入各成分的顺序、是否使用其它添加剂、制备该制剂的温度和pH都是可以对使用的浓度和给药方式进行优化的因素。
要求保护的稳定或储存的制剂可以以澄清的溶液或作为双管形瓶的形式提供给患者，双管形瓶包含一个装有至少一种冷冻干燥的抗IL-23p19抗体的管形瓶，将其用含有溶于水性稀释液的防腐剂或缓冲液和赋形剂的第二个管形瓶重构。单一溶液的管形瓶或要求重构的双管形瓶可以重复使用多次，并且可以满足病人治疗的单个或多个周期，因此比当前存在的方法提供更方便的治疗方案。
除包含抗体的冻干粉末澄清溶液之外，可产生其他稳定抗IL-23p19抗体的制剂或方法。非澄清溶液包括了包含颗粒混悬液的制剂，所述颗粒为具有各种尺寸结构的含有抗IL-23p19抗体的组合物，已知的多种颗粒为微球、微粒(microparticle)、纳米颗粒、纳米球或脂质体。按照U.S.4,589,330中的教导，可通过将含有活性剂的水相和聚合物及非水相接触，之后蒸发非水相以使来自水相的颗粒聚结，从而生成这样的含有活性剂的相对均质的、基本上球形的颗粒制剂。按照U.S.4,818,542中的教导，可使用含有活性剂的第一相和分散于连续溶剂中的聚合物，并通过冷冻干燥或稀释-萃取-沉淀从混悬液中除去所述溶剂，从而制备多孔微粒。优选的用于这样的制剂的聚合物为选自明胶、琼脂、淀粉、阿拉伯半乳聚糖、白蛋白、胶原、聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-CO-乳酸)、聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚环氧乙烯、聚乙烯、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚(2-羟乙基DL-天冬酰胺)、聚(脲酯)、聚(L-苯丙氨酸/乙二醇/1，6-二异氰酸己烷)和聚(甲基丙烯酸甲酯)的天然或合成的共聚物或聚合物。特别优选的聚合物为聚酯，例如聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-L(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-CO-乳酸)和聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)。用于溶解聚合物和/或活性成分的溶剂包括：水、六氟异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、己烷、苯或六氟丙酮倍半水合物。用第二相分散含有活性成分的相的方法可包括施压所述第一相通过喷嘴孔以形成液滴。
可使用不同于冻干的方法产生干粉制剂，例如通过喷雾干燥或蒸发溶剂萃取或沉淀结晶组合物，之后的一步或多步是除去水性或非水溶剂。在U.S.6,019,968中教导了喷雾干燥的抗体制剂的制备。在提供可呼吸的干粉条件下，可通过喷雾干燥处于溶剂中的抗体和任选赋形剂的溶液或浆液产生基于抗体的干粉组合物。溶剂可包括极性化合物，例如能容易地干燥的水和乙醇。可通过进行无氧喷雾干燥操作增强抗体稳定性，例如在氮气层下或通过利用氮气作为干燥气体。另一种相对干燥的制剂是按照WO 9916419中的教导将大量多孔微结构分散于通常包含氢氟代烷抛射剂的悬浮介质中的分散物。利用计量吸入器可将该稳定的分散物施用于患者的肺。Buchi Ltd.或Niro Corp制造了喷雾干燥药物商业制备中所使用的装备。
可以根据本发明通过各种递送方法给予患者此处描述的至少一种抗IL-23p19抗体的稳定或防腐制剂或溶液；所述方法包括皮下或肌内注射；经皮、肺部、经粘膜、植入、渗透泵、药筒、微泵，或其它本领域公知的本领域技术人员了解的方法。
治疗用途
本发明也提供了使用本发明的至少一种IL-23p19抗体调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中的至少一种本领域公知或此处描述的IL-23p19相关疾病的方法。例如，施用治疗有效量的IL-23p19抗体给细胞，组织，器官，动物或患者，或使细胞，组织，器官，动物或患者与治疗有效量的IL-23p19抗体接触。本发明也提供了一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中的至少一种IL-23p19相关疾病的方法，所述疾病包括，但不限于，肥胖、免疫相关疾病、心血管疾病、感染性疾病、恶性疾病或神经疾病中的至少一种。
本发明也提供了一种调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中的至少一种IL-23相关的免疫相关疾病的方法，所述疾病包括，但不限于，以下疾病中的至少一种：类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身发病的幼年类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、强直性脊柱炎、胃溃疡、血清阴性关节病、骨关节炎、骨溶解、整形外科植入物无菌松开、炎性肠病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、特发性肺纤维化、系统性血管炎/韦格内氏肉芽肿、肉样瘤病、睾丸炎/输精管切除逆转程序、过敏性/特应性疾病、哮喘、过敏性鼻炎、湿疹、过敏性接触性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性肺炎、移植、器官移植排斥、移植物抗宿主疾病、全身炎症反应综合征、脓毒症综合征、革兰氏阳性菌脓毒症、革兰氏阴性菌脓毒症、培养阴性菌脓毒症、真菌脓毒症、中性粒细胞减少性发热、尿毒症、脑膜炎球菌血症、创伤/出血、烧伤、电离辐射暴露、急性胰腺炎、成人呼吸窘迫综合征、类风湿性关节炎、酒精诱导的肝炎、慢性炎性病变、肉样瘤病、克隆氏病、镰状细胞贫血、糖尿病、肾病、特应性疾病、过敏反应、过敏性鼻炎、枯草热、终年性鼻炎、结膜炎、子宫内膜异位、哮喘、风疹、全身过敏、皮炎、恶性贫血、溶血性疾病、血小板减少症、任何器官或组织的移植排斥、肾移植排斥、心脏移植排斥、肝移植排斥、胰腺移植排斥、肺移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、皮肤同种异体移植排斥、软骨移植排斥、骨移植排斥、小肠移植排斥、胎儿胸腺移植排斥、甲状旁腺移植排斥、任何器官或组织的异种移植排斥、同种异体排斥、抗受体过敏反应、格雷夫斯病、雷诺氏病、B型胰岛素抵抗糖尿病、哮喘、重症肌无力、抗体介导的细胞毒性、III型过敏反应、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大、内分泌病、单克隆γ球蛋白病和皮肤改变综合征)、多发性神经病、器官巨大、内分泌病、单克隆γ球蛋白病、皮肤改变综合征、抗磷脂综合征、天疱疮、硬皮病、混合性结缔组织病、特发性阿狄森氏病、糖尿病、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、白癜风、血管炎、MI心脏切开后综合征、IV型过敏、接触性皮炎、过敏性肺炎、同种异体排斥、细胞内生物引起的肉芽肿、药物过敏、代谢性/特发性威尔逊氏病、血色素沉着病、α-1-抗胰岛素缺陷、糖尿病肾病、桥本氏甲状腺炎、骨质疏松症、下丘脑-垂体-肾上腺轴评估、原发性胆汁性肝硬化、甲状腺炎、脑脊髓炎、恶液质、囊性纤维化、新生儿慢性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、家族性血巨噬细胞淋巴细胞组织细胞增多症、皮肤病学状况、牛皮癣、斑秃、肾病综合征、肾炎、肾小球肾炎、急性肾衰竭、血液透析、尿毒症、中毒、惊厥前状态、okt3治疗、抗cd3治疗、细胞因子治疗、化疗、放疗(如包括，但不限于衰弱、贫血、恶液质等)、慢性水杨酸盐中毒等。见，例如the Merck Manual，12th-17thEditions，Merck & Company，Rahway，NJ(1972，1977，1982，1987，1992，1999)，Pharmacotherapy Handbook，Wells等人，eds.，SecondEdition，Appleton and Lange，Stamford，Conn.(1998，2000)，在此引入作为参考。
本发明还提供了一种用于调节或治疗细胞、组织、器官、动物或患者中至少一种心血管疾病的方法，所述心血管疾病包括但不限于以下疾病的至少一种：心脏性眩晕综合征(cardiac stun syndrome)、心肌梗塞、充血性心力衰竭、中风、缺血性中风、出血、急性冠状动脉综合征、动脉硬化、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病粥样硬化病、高血压、动脉性高血压、肾血管性高血压、晕厥、休克，心血管系统梅毒、心力衰竭、肺心病、原发性肺动脉高压、心律失常、心房异位性博动、心房扑动、心房纤颤(持续性或突发性)、灌注后综合征、心肺分流术炎症反应、混乱性或多源性房性心动过速、规律性窄QRS心动过速、特殊心律失常、心室纤颤、希氏束心律失常、房室传导阻滞、束支传导阻滞、心肌局部缺血性病症、冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、扩张性充血性心肌病、限制性心肌病、心脏瓣膜疾病、心内膜炎、心包疾病、心脏肿瘤、主动脉和周围动脉瘤、主动脉壁夹层形成、主动脉炎症、腹主动脉及其分支闭塞、外周血管病、闭塞性动脉病、周围动脉粥样硬化疾病、血栓闭塞性脉管炎、机能性周围动脉病、雷诺氏现象和疾病、手足发绀、红斑性肢痛、静脉疾病、静脉血栓、静脉曲张、动静脉瘘、淋巴水肿、脂肪水肿、不稳定心绞痛、再灌注损伤、泵后综合征(post pump syndrome)、缺血-再灌注损伤等。这种方法可任选包括对需要这种调节，处理或治疗的细胞，组织，器官，动物或患者，施用有效量的含有至少一种抗IL-23p19抗体的组合物或药物组合物。
本发明还提供了一种调节或治疗细胞，组织，器官，动物或患者中的至少一种IL-23相关的感染性疾病的方法，该感染性疾病包括，但不限于以下疾病中至少一种：急性或慢性细菌感染、急性和慢性寄生虫或感染过程、包括细菌、病毒和真菌感染、HIV感染/HIV神经病、脑膜炎、肝炎(如甲型、乙型或丙型等)、脓毒性关节炎、腹膜炎、肺炎、会厌炎，如大肠杆菌0157：h7、溶血性尿毒症综合征/溶栓性血小板减少性紫癜、疟疾、登革出血热、利什曼病、麻风病、中毒性休克综合征、链球菌肌炎、气性坏疽、结核分支杆菌、鸟分枝杆菌胞内寄生菌、卡氏肺囊虫性肺炎、盆腔炎症性疾病、睾丸炎/附睾炎、军团杆菌、莱姆病、甲型流感、EB病毒、病毒相关的噬血细胞综合征、病毒性脑炎/无菌脑膜炎等。
本发明还提供了一种用于调节或治疗细胞，组织，器官，动物或患者中的至少一种IL-23相关的恶性疾病的方法，该恶性疾病包括，但不限于以下疾病中的至少一种：白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性淋巴细胞白血病、B-细胞、T-细胞或FAB ALL、急性髓细胞白血病(AML)、急性骨髓源白血病、慢性髓细胞白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、毛细胞白血病、骨髓异常增生综合征(MDS)、淋巴瘤、何杰金氏病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、鼻咽癌、恶性组织细胞增多症、副瘤综合征/恶性高钙血症(特发性)、实体瘤、膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、头癌、颈癌、遗传性非息肉癌、何杰金淋巴瘤、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、肾细胞癌、睾丸癌、腺癌、肉瘤、恶性黑色素瘤、血管瘤、肿瘤转移性疾病，癌有关的骨重吸收、癌有关的骨痛等。
本发明还提供了一种用于调节或治疗细胞，组织，器官，动物或患者中的至少一种IL-23相关的神经疾病的方法，该神经疾病包括，但不限于以下疾病中的至少一种：神经变性疾病、多发性硬化症、偏头痛、AIDS痴呆综合征、脱髓鞘病，例如多发性硬化和急性横贯性脊髓炎；锥体束外和小脑病症，例如皮质脊髓系统损害；基底神经节病症；运动机能亢进的运动障碍，例如亨廷顿氏舞蹈病和老年性舞蹈病；药物诱发的运动障碍，例如为阻断CNS多巴胺受体的药物所诱发的那些状况；运动机能减退的运动障碍，例如帕金森病；进行性前核麻痹；小脑结构损害；脊髓小脑变性，例如脊髓性共济失调，弗里德赖希共济失调，小脑皮质变性，多系统变性病(Mencel，Dejerine-Thomas，Shi-Drager和Machado-Joseph)；全身性状况(雷弗素姆病，Aβ脂蛋白血症，共济失调，毛细血管扩张和线粒体多系统病症)；脱髓鞘核心病症(demyelinating core disorders)，例如多发性硬化，急性横贯性脊髓炎；以及运动单元病症例如神经性肌萎缩(前角细胞变性，例如肌萎缩性侧索硬化、婴儿型脊髓性肌萎缩和青少年脊髓性肌萎缩)；阿尔茨海默氏病；中年人中的唐氏综合征；弥漫性Lewy体疾病；Lewy体型老年性痴呆；韦尼克-科尔萨科夫综合征；慢性醇中毒；克罗伊茨费尔特-雅各布病；亚急性硬化性全脑炎、Hallerrorden-Spatz病；拳击员痴呆；神经损伤(如脊髓损伤、脑损伤、脑震荡、重复性脑震荡)；疼痛；炎性痛；孤独症；抑郁症；中风；认知障碍；癫痫等。这样的方法可任选地包括施用有效量的包含至少一种TNF抗体或特定部分或变体的组合物或药物组合物于需要这样的调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者。参见如the Merck Manual，第16版，Merck & Company，Rahway，NJ(1992)。
本发明还提供了一种调节或治疗细胞，组织，器官，动物或患者中的至少一种IL-23相关的创伤，外伤或组织损伤或相关的慢性疾病的方法，该疾病包括，但不限于以下疾病中的至少一种：与包括牙周外科手术、拔牙、牙髓治疗、牙齿植入物的插入、牙齿修复术的应用和使用的口腔外科手术有关的身体损伤或外伤；或其中创伤为选自无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、梗塞形成和皮下创伤；或其中创伤为选自缺血性溃疡、缺血性溃疡、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤；或其中创伤为口疮创伤、外伤性创伤或疱疹有关的创伤。
创伤和/或溃疡通常见于皮肤突出部分或粘膜表面上或为器官梗塞形成(“中风”)之结果。创伤可以是软组织缺损或损害或潜在状况的结果。在本发明上下文中，术语“皮肤”涉及包括人的动物的身体的最外层表面，并包含完整的或几乎完整的皮肤以及受损的皮肤表面。术语“粘膜”涉及未受损的或受损的诸如人的动物的粘膜，可以是口腔粘膜、颊粘膜、耳粘膜、鼻粘膜、肺粘膜、眼粘膜、胃肠粘膜、阴道粘膜或直肠粘膜。
在本发明上下文中，术语“创伤”指具有组织结构正常完整性破坏的身体损伤。该术语还意在包含术语“疮”、“病变”、“坏死”和“溃疡”。一般地，术语“疮”是几乎所有皮肤或粘膜损害的通用术语，以及术语“溃疡”是产生自坏死组织脱落的器官或组织表面的局部缺损或陷凹。损害通常与任何组织缺损有关。坏死与感染、损伤、炎症或梗塞形成所产生的死亡组织有关。
用于本发明上下文中的术语“创伤”指任何创伤(参见以下对创伤的分类)并在治愈过程中处于任何特定阶段，包括在任何愈合开始之前的阶段或甚至在产生特定的创伤象外科切口(预防性治疗)之前的阶段。根据本发明可被预防和/或治疗的创伤的例子为，如无菌创伤、挫伤、割伤、裂伤、非穿透伤(即其中皮肤未受破坏，但其下结构受损害的创伤)、开放性创伤、贯通创伤、穿破创伤、刺伤、染毒创伤、皮下创伤等。疮的例子为褥疮、口疮、铬毒性溃疡、感冒疮、压疮(pressure sores)等。溃疡的例子为，如消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风溃疡、糖尿病性溃疡、高血压缺血性溃疡、淤积性溃疡、小腿溃疡(静脉曲张性溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养不良性溃疡、热带溃疡和如淋病(包括尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎)所引起的软下疳。根据本发明可成功治疗的与创伤或疮有关的状况为烧伤、炭疽、破伤风、气性坏疽、猩红热、丹毒、寻常须疮、毛囊炎、触染性脓疱病或大疱性脓疱病等。在术语“创伤”和“溃疡”以及“创伤”和“疮”的使用之间，通常有一定程度的重叠，此外，这些术语通常可任意使用。因此，如上所述，在本发明上下文中，术语“创伤”包括术语“溃疡”、“病变”、“疮”和“梗塞形成”，除非另有陈述，否则这些术语可无差别地使用。
根据本发明被治疗的创伤的种类还包括(i)一般创伤，例如外科、外伤性、感染性、局部缺血性、热、化学和大疱创伤；(ii)口腔特有的创伤，例如拔牙后创伤，牙髓创伤尤其是与脓胞和脓肿、细菌、病毒或自身免疫源溃疡和损伤、机械、化学、热、感染和苔藓样伤口治疗有关的创伤；疱疹溃疡，口疮性口炎，急性坏死性溃疡性龈炎和口腔烧灼综合征是具体的例子；和(iii)皮肤创伤，例如赘生物、烧伤(如化学烧伤、热烧伤)、病变(细菌、病毒、自身免疫)、咬伤和外科切口。另一种创伤分类方式为(i)由于外科切口、较小的擦破和较小的咬伤所致的小的组织损失，或(ii)明显的组织损失。后一组包括缺血性溃疡、褥疮、瘘管、裂伤、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤(在软组织和硬组织中)以及梗塞形成。
其他与本发明有关的重要创伤为诸如缺血性溃疡、压疮、瘘管、严重咬伤、热灼伤和供体部位创伤的创伤。缺血性溃疡和压疮是通常只愈合得非常缓慢的创伤且特别在这样的情况下，改善的和更快速的愈合过程对于患者当然是非常重要的。此外，当愈合得以改善并且更加快速时，与患有这样的创伤的患者治疗有关花费就会显著减少。
供体部位创伤为例如在与从身体一部分移除硬组织到身体另一部分有关的所出现的创伤，如与移植有关的创伤。这样的操作所产生的创伤非常疼痛，因此改善的愈合是最有价值的。术语“皮肤”以非常广泛的含义使用，包括皮肤的表皮层和-在其中皮肤表面或多或少受损的那些情况下-还包括皮肤的真皮层。除角质层之外，皮肤的表皮层是外(上皮)层，更深的皮肤结缔组织层称为真皮。
本发明还提供了一种用于调节或治疗细胞，组织，器官，动物或患者中的牛皮癣，牛皮癣关节炎，克隆氏病，多发性硬化和视神经炎，以及其它如上文列出的IL-23相关疾病的方法，这些疾病包括，但不限于，以下疾病的至少一种：免疫相关疾病，心血管疾病，感染性疾病，恶性的和/或神经疾病。这种方法可任选包括对需要这种调节，处理或治疗的细胞，组织，器官，动物或患者，施用有效量的含有至少一种抗IL-23p19抗体的至少一种组合物或药物组合物。
本发明的任何方法可包括对需要这种调节，处理或治疗的细胞，组织，器官，动物或患者，施用有效量的含有至少一种抗IL-23p 19抗体的组合物或药物组合物。这种方法可以任选还包括共同施用或联合治疗，用于治疗这种疾病或病症，其中所述至少一种抗IL-23p19抗体，其特定部分或变体的施用，还包括在之前，同时和/或之后施用至少一种选自以下的药物：至少一种TNF拮抗剂(例如，但不限于TNF化学或蛋白拮抗剂，TNF单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性TNF受体(例如，p55，p70或p85)或其片段、其融合多肽、或小分子TNF拮抗剂，例如TNF结合蛋白I或II(TBP-1或TBP-II)、nerelimonmab，因福利美(infliximab)，依那西普(etanercept)(EnbrelTM)，adalimulab(HumiraTM)，CDP-571，CDP-870，阿非莫单抗(afelimomab)，来那西普(lenercept)，等等)，抗风湿药物(如氨甲喋呤、金诺芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟基氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛剂、麻醉药、非甾体类抗炎药(NSAID)、镇痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻滞剂、抗微生物剂(如氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、卡巴青(carbapenem)、头孢菌素、氟代2-羟基喹啉、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、其它抗微生物剂)、抗牛皮癣药物、皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、糖尿病相关试剂、矿物质、营养剂、甲状腺制剂、维生素、钙相关激素、抗腹泻药、止咳药、抗呕吐药、抗溃疡药、通便药、抗凝剂、促红细胞生成素(如α依泊汀(epoetinα))、非尔司啶(如G-CSF，Neupogen)、沙拉斯(GM-CSF，白细胞素)、免疫剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂(如舒莱(basiliximab)、环孢霉素、达昔单抗(daclizumab))、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷化剂、抗代谢药、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁剂、抗精神病药物、抗躁狂药、抗精神病药物、抗焦虑药、催眠药、拟交感神经药物、刺激剂、多萘哌齐(donepezil)、他克林、抗哮喘药、β激动剂、吸入性类固醇、白三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、9-氨基四氢吖啶、肾上腺素或类似物、α链道酶(Pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。适当的剂量是本领域公知的。见，例如，Wells等人，eds.，Pharmacotherapy Handbook，2nd Edition，Appleton and Lange，Stamfbrd，CT(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，CA(2000)；Nursing200l Handbook of Drugs，21st edition，Springhouse Corp.，Springhouse，PA，2001；Health Professional′s Drug Guide 2001，ed.，Shannon，Wilson，Stang，Prentice-Hall，Inc，Upper Saddle River，NJ.在此全文引入作为参考。
适用于本发明的组合物、联合治疗、共同给药、设备和/或方法的TNF拮抗剂(进一步包括本发明的至少一种抗体、其特定片段和变体)包括，但不限于，抗TNF抗体(例如，至少一种如上限定的TNF拮抗剂)、其抗原结合片段、以及与TNF特异性结合的受体分子；防止和/或抑制TNF合成、TNF释放或TNF作用于靶细胞的化合物，如酞胺哌啶酮、替尼达普、磷酸二酯酶抑制剂(如己酮可可碱、环戊苯吡酮)、A2b腺苷受体激动剂和A2b腺苷受体增强剂；阻断和/或抑制TNF受体信号传递的化合物，如有丝分裂原激活的蛋白(MAP)激酶抑制剂；阻断和/或抑制膜TNF裂解的化合物，如金属蛋白酶抑制剂；阻断和/或抑制TNF活性的化合物，如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(如卡托普利)；和阻断和/或抑制TNF活性产生和/或合成的化合物，如MAP激酶抑制剂。
这里用到的“肿瘤坏死因子抗体”、“TNF抗体”、“TNF α抗体”或片段等在体外、原位和/或优选体内减少、阻断、抑制、消除或干扰TNFα活性。例如，本发明的适当TNF人抗体可以结合TNFα并且包括特异性与TNFα结合的抗TNF抗体、其抗原结合片段、及其特定突变体或结构域。适当的TNF抗体或片段也可以减少、阻断、抑制、消除、干扰、防止和/或抑制TNF RNA、DNA或蛋白合成、TNF释放、TNF受体信号传递、膜TNF裂解、TNF活性、TNF产生和/或合成。
TNF抗体或拮抗剂的实例是嵌合抗体cA2。文献中描述了可用于本发明的单克隆抗TNF抗体的其它的实例(参见，例如，美国专利5,231,024；Moller，A.等人，Cytokine 2(3)：162-169(1990)；美国申请07/943,852(1992年，9月11日提交)；Rathjen等人，国际公开WO 9I/02078(21，1991年2月21日出版)；Rubin等人，EPO专利申请0218868(1987年4月22日出版)；Yone等人，EPO专利公开0288088(1988年10月26日)；Liang，等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.137：847-854(1986)；Meager，等人，Hybridoma 6：305-311(1987)；Fendly等人，Hybridoma 6：359-369(1987)；Bringman，等人，Hybridoma6：489-507(1987)；和Hirai，等人，J.Immunol.Meth.96：51-62(1987)。
TNF受体分子
用于本发明的优选TNF受体分子是以高亲和力与TNFα结合(见，例如Feldmann等人，国际公开WO 92/07076(1992年4月30日公开)；Schall等人，Cell 61：361-370(1990)；和Loetscher等人，Cell 61：351-359(1990)，在此全文引入作为参考)并且任选具有低免疫原性的受体。具体地，55kDa(p55TNF-R)和75kDa(p75TNF-R)TNF细胞表面受体可以用于本发明。这些受体的截短形式，包括受体的细胞外结构域(ECD)或其功能部分(见，例如Corcoran等人，Emir.J.Biochem.223：831-840(1994))也可以用于本发明。已经在尿和血清中检测到了作为30kDa和40kDa的TNFα抑制性结合蛋白的截短形式的TNF受体，其中包含ECD(Engelmann，H.等人，J.Bio1.Chem.265：1531-1536(1990))。TNF受体多聚分子和TNF免疫受体融合分子，及其衍生物和片段或部分是本发明的方法和组合物中可以使用的TNF受体分子的其它例子。
用于本发明的TNF受体多聚分子包含两种或多种TNF受体的ECD的所有或功能性部分，它们通过一种或多种多肽接头，例如聚乙二醇(PEG)连接。这种TNF免疫受体融合分子的实例是TNF受体/1gG融合蛋白。TNF免疫受体融合分子和它们的生产方法在本领域中已有描述(Lesslauer等人，Eur.J.Immunol.22：2883-2886(1991)；Ashkenazi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535-10539(1991)；Peppel等人，J.Exp.Med.274：1483-1489(1991)；Kolls等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：215-219(1994)；Butler等人，Cytokine 6(6)：616-623(1994)；Baker等人，Eur.J.Immunol.24：2040-2048(1994)；Beutler等人，美国专利5,447,851；美国申请08/442,133(1995年5月16日提交)，每个以其全部内容引入这里作为参考)。用于生产免疫受体融合分子的方法也可参见Capon等，美国专利5,116,964；Capon等，美国专利5,225,538；和Capon等人，Nature 337：525-531(1989)，其以其全部内容引入这里作为参考。
细胞因子包括任何已知的细胞因子。见，例如CopewithCytokines.com。细胞因子拮抗剂包括，但不限于，任何抗体、其片段或模拟物、任何可溶性受体、其片段或模拟物、任何小分子拮抗剂或其任何组合。
治疗处理
本发明的任何方法可以包括治疗IL-23介导的病症的方法，包括给予需要这种调节、处理或治疗的细胞、组织、器官、动物或患者有效量的包含至少一种IL-23p19抗体的组合物或药物组合物。所述方法可以任选进一步包括用于治疗这些疾病或病症的共同给药或联合治疗，其中给予所述至少一种抗IL-23p19抗体、其特定部分或变体，进一步包括在之前、同时和/或之后，给予至少一种选自下组的药物：抗感染药，心血管(CV)系统药，中枢神经系统(CNS)药物，自主神经系统(ANS)药物，呼吸道药物，胃肠(GI)道药物，激素药物，用于流体或电解质平衡的药物，血液系统药物，抗肿瘤药物，免疫调节药物，眼，耳或鼻的药物，局部药物，营养药物等等，至少一种TNF拮抗剂(例如，但不限于TNF抗体或片段、可溶性TNF受体或其片段、其融合蛋白、或小分子TNF拮抗剂)、抗风湿药物(如氨甲喋呤、金诺芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟基氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶)、肌肉松弛剂、麻醉药、非甾体类抗炎药(NSAID)、镇痛药、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻滞剂、抗微生物剂(如氨基糖苷、抗真菌药、抗寄生物药、抗病毒药、碳杂青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、其他抗微生物剂)、抗牛皮癣药物、皮质类固醇、促蛋白合成类固醇、糖尿病相关试剂、矿物质、营养剂、甲状腺制剂、维生素、钙相关激素、抗腹泻药、止咳药、抗呕吐药、抗溃疡药、通便药、抗凝剂、促红细胞生成素(如重组人肾红细胞生成素)、非格司亭(如G-CSF，Neupogen)、沙莫司亭(GM-CSF，Leukine)、免疫接种、免疫球蛋白、免疫抑制剂(如巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷化剂、抗代谢药、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁剂、抗精神病药物、抗躁狂药、抗精神病药物、抗焦虑药、催眠药、拟交感神经药物、刺激剂、多奈哌齐、他克林、抗哮喘药、β激动剂、吸入性类固醇、白三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、9-氨基四氢吖啶、肾上腺素或类似物、α链道酶(Pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。这些药是本领域公知的，包括这里提供的每种药的制剂，说明，剂量和给药(参见，例如Nursing 2001 Handbook of Drugs，21st edition，Springhouse Corp.，Springhouse，PA，2001；Health Professional′s Drug Guide 2001，ed.，Shannon，Wilson，Stang，Prentice-Hall，Inc，Upper Saddle River，NJ；Pharmcotherapy Handbook，Wells等人，ed.，Appleton & Lange，Stamford，CT，每个以其全部内容引入这里作为参考)。
一般地，病理学状况的治疗是通过给予有效量或剂量的至少一种抗IL-23p19抗体组合物而实现的，该组合物中平均总共含有至少约0.01-500mg至少一种抗IL-23p19抗体/千克患者体重/剂，优选每单次或多次给药约0.01-100mg抗体/千克患者体重，这取决于组合物中含有的活性剂的比活性。作为选择，有效血清浓度可以包括每单次或多次给药0.1-5000μg/ml的血清浓度。适当的剂量是医学从业者已知的，当然，取决于特定的疾病状态、给予的组合物的比活性、以及患者正在进行的具体治疗。在一些情况下，为获得需要的治疗量，必须提供重复给药，即重复特定监测或计量剂量的各次给药，其中重复各次给药，直到达到需要的每日剂量或效果。
优选的剂量可以任选包括大约0.1-99和/或100-500mg/kg/给药，或其中的任何范围，值或分数，或达到每单次或多次给药大约0.1-5000μg/ml血清浓度的血清浓度，或其中的任何范围，值或分数。用于本发明的抗IL-23p19抗体的优选剂量范围是大约1mg/kg患者体重，最多到大约3，大约6或大约12mg/kg患者体重。
做为选择，施用的剂量可以根据已知的因素改变，如特定试剂的药代动力学特征，和它的给药方式和途径；接受者的年龄，健康，和体重；症状的特性和程度，同时进行的治疗的类型，治疗的频率和要求的效果。通常活性成分的剂量可以为约0.1到100毫克每公斤体重。通常0.1到50，优选0.1到10毫克每次给药每公斤，或以持续释放的形式对于获得要求的效果是有效的。
作为非限制性实例，人或动物的治疗可以通过一次或周期剂量的至少一种本发明的抗体而提供，其剂量为每天约0.1到100mg/kg或其任何范围，值或分数，在第1-40天中至少一天给药，或作为选择或额外地在第1-52周的至少一周给药，或作为选择或额外地在第1-20年中的至少一年给药，或其任意组合，其中采用单次输注或重复剂量。
适于内部给药的剂型(组合物)一般包含约0.1mg-约500mg活性成分/单位或容器。在这些药物组合物中，活性成分的量一般为组合物总重量的约0.5-99.999wt％。
对于肠胃外给药，可以将抗体配制为与药学可接受的肠胃外载体结合或分别提供的溶液、悬浮液、乳状液或冷冻干燥的粉末。这些载体的例子为水、盐水、林格氏液、右旋糖溶液、和约1-10％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体如固定的油。载体或冷冻干燥的粉末可以含有维持等渗性(如氯化钠、甘露醇)和化学稳定性(如缓冲剂和防腐剂)的添加剂。该制剂可以通过已知或适当技术灭菌。
适当的药物载体描述于本领域的标准参考文献Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol的最新版本。
作为选择的给药
可以根据本发明采用许多公知的和开发的方式给予药学有效量的本发明的至少一种抗IL-23p19抗体。尽管在以下说明书中使用了肺部给药，根据本发明可以使用其它给药方式，得到适当的结果。本发明的IL-23p19抗体在载体中递送，作为溶液、乳状液、胶体或悬浮液、或作为干粉末递送，其中采用适于通过此处描述的或本领域公知的吸入或其它方式进行给药的任何设备和方法。
肠胃外制剂和给药
肠胃外给药的制剂可以包含作为常规赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物油、氢化萘等。可以通过适当的乳化剂或润湿剂和悬浮剂根据已知方法制备用于注射的水性或油性悬浮液。用于注射的试剂可以是无毒的、非口服给药的稀释剂，如水溶液或无菌可注射溶液或溶剂中的悬浮液。作为可使用的载体或溶剂，可以使用水、林格氏液、等渗盐水等；作为普通溶剂或悬浮溶剂，可以使用无菌的不挥发油。对于这些目的，可以使用任意类型的不挥发油和脂肪酸，包括天然或合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸；天然或合成的或半合成的甘油单酯或二酯或三酯。肠胃外给药是本领域公知的，包括，但不限于，常规注射工具、描述于美国专利No.5,851,198的气加压的无针头注射设备，和描述于美国专利No.5,839,446的激光穿孔器设备，在此全文引入上述专利作为参考。
作为选择的递送
本发明进一步涉及通过肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、盆腔内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病变内、快速浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内或经皮设备而给予至少一种抗IL-23p19抗体。可以制备至少一种抗IL-23p19抗体的组合物，用于肠胃外(皮下、肌内或静脉内)或任意其它给药，特别是以液体溶液或悬浮液形式给药；用于阴道或直肠给药，特别是以半固体形式给药，例如，但不限于以霜和栓剂形式给药；用于颊部或舌下给药，例如，但不限于以片剂或胶囊形式给药；或用于鼻内给药，例如，但不限于以粉末、鼻滴液或气溶胶或某些制剂形式给药；或用于经皮给药，例如，但不限于以凝胶、油膏、洗液、悬浮液或贴剂递送系统给药，同时用化学增强剂如二甲基亚砜修饰皮肤结构或增加经皮贴剂的药物浓度(Junginger，等人，“Drug Permeation Enhancement”；Hsieh，D.S.，Eds.，PP.59-90(MarcelDekker，Inc.New York 1994，)在此全文引入作为参考)，或使用氧化剂以便将含有蛋白和肽的制剂应用于皮肤上(WO 98/53847)，或施加电场以便产生电穿孔等瞬时转运途径，或增加带电药物通过皮肤的迁移率，如离子电渗疗法，或应用超声，如超声电渗疗法(美国专利Nos.4,309,989和4,767,402)(上述文献和专利在此全文引入作为参考)。
肺部/鼻部给药
对于肺部给药，至少一种抗IL-23p19抗体组合物优选以有效到达肺的下气道或鼻窦的粒径进行递送。根据本发明，至少一种抗IL-23p19抗体可以通过本领域公知的各种吸入或鼻设备递送，用于通过吸入进行治疗剂的给药。这些设备可以将气溶胶化的制剂沉积在患者的鼻窦腔或肺泡中，所述设备包括计量吸入器、雾化器、干粉产生器、喷雾器等。其它适于指导抗体的肺或鼻给药的设备是本领域公知的。所有这些设备可以使用适于以气溶胶形式给予分散抗体的制剂。这些气溶胶可以由溶液(水性和非水性)或固体颗粒组成。
计量吸入器如
Figure BDA00002032964800621
计量吸入器，一般使用推进气体并且在吸入时要求驱动(见，例如WO 94/16970，WO 98/35888)。由InhaleTherapeutics出售的Turbuhaler TM(Astra)、
Figure BDA00002032964800622
(Glaxo)、(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura)等干粉吸入器以及
Figure BDA00002032964800624
粉末吸入器(Fisons)使用呼吸驱动的混合粉末(US 4668218Astra，EP 237507Astra，WO 97/25086 Glaxo，WO 94/08552Dura，US 5458135 Inhale，WO 94/06498 Fisons，在此全文引入作为参考)。AERxTM Aradigm、
Figure BDA00002032964800631
雾化器(Mallinckrodt)和Acorn
Figure BDA00002032964800632
雾化器(MarquestMedical Products)((US 5404871 Aradigm，WO 97/22376)，上述参考文献在此全文引入作为参考)从溶液产生气溶胶，而计量吸入器、干粉吸入器等产生小颗粒气溶胶。这些商购吸入设备的具体例子是用于代表适于本发明的实施的具体设备，不准备限制本发明的范围。
包含至少一种抗IL-23p19抗体的组合物优选通过干粉吸入器或喷雾器递送。用于本发明的至少一种抗体的给药的吸入设备具有一些需要的特征。例如，通过吸入设备递送是有利的，它可靠、可重复并且准确。吸入设备可以任选递送小的干颗粒，例如小于约10μm，优选约1-5μm，以便能够较好地呼吸。
作为喷雾给予IL-23p19抗体组合物
可以迫使至少一种抗IL-23p19抗体的悬浮液和溶液在压力下通过喷嘴，从而产生包括IL-23p19抗体组合物的喷雾。可以选择喷嘴大小和构型、施加的压力和充入液体的速度而达到需要的输出量和粒径。例如，可以通过连接于毛细管或喷嘴的电场产生电喷雾。有利的是，由喷雾器递送的至少一种抗IL-23p19抗体组合物的粒径小于约10μm，优选约1-5μm，最优选约2-3μm。
适用于喷雾器的至少一种抗IL-23p19抗体组合物的制剂一般包含溶于水性溶液中的抗体组合物，其浓度为约每毫升溶液约0.1-100mg至少一种抗IL-23抗体组合物或mg/gm，或其中的任意范围或值或分数。该制剂可以包含赋形剂、缓冲剂、等渗试剂、防腐剂、表面活性剂和优选锌等试剂。该制剂也可以包含赋形剂或用于稳定抗体组合物的试剂，例如缓冲剂、还原剂、大分子蛋白或碳水化合物。用于配制抗体组合物的大分子蛋白包括白蛋白、鱼精蛋白等。用于配制抗体组合物的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。抗体组合物制剂也可以包含表面活性剂，它可以减少或防止由于溶液形成气溶胶时的雾化导致的表面诱导的抗体组合物蛋白的聚集。可以使用各种常规的表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。其含量一般为制剂重量的约0.001-14％。用于本发明的特别优选的表面活性剂为聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯等。用于IL-23p19抗体或其特定部分或变体的蛋白制剂的其它试剂是本领域公知的，也可以包含在制剂中。
通过雾化器给予IL-12抗体组合物
可以通过雾化器给予抗体组合物，例如喷射雾化器或超声雾化器。一般地，在喷射雾化器中，用压缩气体源通过一个孔而产生高速气体喷射。当气体膨胀超过喷嘴时，产生低压区，该区将抗体组合物溶液拉拽通过与液体储存器连接的毛细管。通过毛细管的液体流出管时被剪切成不稳定的细丝和微滴，产生气溶胶。可以使用各种构型、流速和阀门类型，以从给定的喷射喷洒达到需要的性能特征。在超声雾化器中，采用高频电能产生振动、机械能，一般采用压电式换能器。该能量被直接或通过耦合流体转移至抗体组合物制剂，产生包含抗体组合物的气溶胶。有利地，由雾化器递送的抗体组合物的粒径小于约10μm，优选约1-约5μm，最优选约2-约3μm。
喷射雾化器或超声雾化器中适用的至少一种抗IL-23p19抗体制剂的浓度一般为每毫升溶液约0.1-约100mg至少一种抗IL-23p19抗体蛋白。该制剂可以包含赋形剂、缓冲剂、等渗试剂、防腐剂、表面活性剂和优选锌等试剂。该制剂也可以包含赋形剂或用于稳定至少一种抗IL-23p19抗体组合物的试剂，例如缓冲剂、还原剂、大分子蛋白或碳水化合物。用于配制至少一种抗IL-23p19抗体的大分子蛋白包括白蛋白、鱼精蛋白等。用于配制至少一种抗IL-23p19抗体的典型碳水化合物包括蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖等。至少一种抗IL-23p19抗体制剂也可以包含表面活性剂，它可以减少或防止由于溶液形成气溶胶时的雾化导致的表面诱导的至少一种抗IL-23p19抗体的聚集。可以使用各种常规的表面活性剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯和醇，以及聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。其含量一般为制剂重量的约0.001-4％。用于本发明的特别优选的表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯等。用于抗体蛋白等蛋白制剂的其它试剂是本领域公知的，也可以包含在制剂中。
通过计量吸入器给予IL-23p19抗体组合物
在计量吸入器(MDI)中，在一个小罐中装有作为包含液化的压缩气体的混合物的推进剂、至少一种抗IL-23p19抗体和任意赋形剂或其它添加剂。计量阀的驱动释放作为气溶胶的混合物，优选含有大小小于约10μm，优选约1-约5μm，最优选约2-约3μm的颗粒。需要的气溶胶粒径可以通过使用由本领域技术人员公知的各种方法，包括喷射研磨、喷雾干燥、临界点浓缩等方法产生的抗体组合物制剂而获得。优选的计量吸入器包括由3M或Glaxo制造并且使用氢氟碳推进剂的那些。计量吸入器设备中使用的至少一种抗IL-23p19抗体一般包含精细分割的粉末，其中含有作为非水介质中的悬浮物的至少一种抗IL-23p19抗体例如，在表面活性剂的帮助下悬浮于推进剂中。用于此目的的推进剂可以是任何常规材料，如氯氟碳、氢氯氟碳、氢氟碳或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，1，2-四氟乙烷、HFA-134a(氢氟链烷-134a)、HFA-227(氢氟链烷-227)等。推进剂优选是氢氟碳。可以选择表面活性剂以稳定作为推进剂中的悬浮物的至少一种抗IL-23p19抗体，从而保护活性试剂免受化学降解等。适当的表面活性剂包括山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂、油酸等。在一些情况下，溶液气溶胶优选使用乙醇等溶剂。本领域已知的用于蛋白制剂的其它试剂，也可以包含在制剂中。本领域的普通技术人员将认识到，本发明的方法可以通过此处没有描述的设备对至少一种抗IL-23p19抗体组合物进行肺部给药而达到。
口服制剂和给药
口服制剂依赖于佐剂(如间苯二酚和非离子型表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同给药而人工增加肠壁的通透性，并且依赖于酶抑制剂(如胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟代硫酸酯(DFF)和抑肽酶)的共同给药而抑制酶促降解。US 6,309,663教导了用于递送包括蛋白质和抗体和至少两种表面活性剂的亲水性试剂的制剂，设计用于口服，颊，粘膜，鼻，肺，阴道经膜或直肠给药。用于口服给药的固态剂型的活性组成化合物可以与至少一种添加剂混合，所述添加剂包括蔗糖、乳糖、纤维素、甘露醇、海藻糖、棉籽糖、麦芽糖醇、右旋糖苷、淀粉、琼脂、精氨酸盐(arginates)、几丁质、脱乙酰壳聚糖、果胶、黄芪树胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物和甘油酯。这些剂型也可以包含其它类型的添加剂，如非活性稀释剂、润滑剂如硬脂酸镁、对羟基苯甲酸酯、防腐剂如山梨酸、抗坏血酸、α生育酚、抗氧化剂如半胱氨酸、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂等。
片剂和丸剂可以进一步加工成肠衣制剂。用于口服给药的液体制剂包括允许医学应用的乳状液、糖浆、酏剂、悬浮液和溶液制剂。这些制剂可以含有所述领域常用的非活性稀释剂，如水。也已经描述将脂质体用作胰岛素和肝素的药物递送系统(美国专利No.4,239,754)。最近，已经使用混合氨基酸(类蛋白)的人工聚合物微球体来递送药物(美国专利No.4,925,673)。此外，美国专利No.5,879,681和美国专利No.5,5,871,753中描述的载体化合物也已经用于口服递送生物活性试剂，这是本领域公知的。
粘膜制剂和给药
用于口服生物活性剂的制剂包囊于一种或多种生物相容的聚合物或共聚物赋形剂中，优选地，包囊于生物可降解聚合物或共聚物中，提供了微囊剂，由于所产生的微囊剂的合适的尺寸，使得该药剂到达并为动物的滤泡淋巴聚集体，或者称为“派伊尔氏淋巴集结”或“GALT”所摄取，而由于药剂已通过胃肠道，因此疗效没有损失。类似的滤泡淋巴聚集体可见于支气管(BALT)和大肠中。上述组织一般称为粘膜相关的淋巴网状组织(MALT)。对于通过粘膜表面吸收，给予至少一种抗IL-23p19抗体的组合物和方法包括含有多种亚微米颗粒、粘膜吸附性大分子、生物活性肽和水性连续相的乳状液，它通过达到乳状液颗粒的粘膜吸附而促进通过粘膜表面的吸收(美国专利Nos.5,514,670)。适于施加本发明的乳状液的粘膜表面可以包括角膜、结膜、颊、舌下、鼻、阴道、肺、胃、肠和直肠给药途径。用于阴道或直肠给药的制剂，如栓剂，可以包含赋形剂，例如聚亚烷基二醇、凡士林、可可油等。用于鼻内给药的制剂可以是固体，包含赋形剂，例如乳糖，或可以是水性或油性的鼻滴液。对于颊部给药，赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉等(美国专利Nos.5,849,695)。
经皮制剂和给药
对于经皮给药，将至少一种抗IL-23p19抗体包被于递送载体，如脂质体或聚合纳米颗粒、微颗粒、微胶囊或微球体中(除非特别指出，统一称作微颗粒)。已知有许多适当的设备，包括由以下成分组成的微颗粒：合成聚合物如多羟基酸，如聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物、聚原酸酯、聚酐和聚磷腈，以及天然聚合物如胶原、聚氨基酸、铝和其它蛋白、藻酸盐和其它多糖、及其组合(美国专利Nos.5,814,599)。
延长的给药和制剂
期望在持续很久的一段时间内递送本发明的化合物给受试者，例如，单次给药持续一周到一年的时间。可利用多种缓释、长效或植入剂型。例如，剂型可含有药学上可接受的在体液中具有低溶解度的化合物的无毒盐类，例如，(a)具有诸如磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘单或二磺酸、多聚半乳糖醛酸等的多元酸的酸加成盐；(b)具有诸如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉等的多价金属阳离子，或具有如N，N′-二苄基-乙二胺或乙二胺所形成的有机阳离子的盐；或(c)上述(a)和(b)的组合，如鞣酸锌盐。此外，本发明的化合物或优选地相对不溶解的盐，例如刚才描述的那些盐，可与如适于注射的芝麻油配制为凝胶例如单硬脂酸铝凝胶。特别优选的盐类为锌盐、鞣酸锌盐、双羟萘酸盐等。另一种类型的用于注射的缓释长效制剂应含有被分散用于包囊于缓慢降解的、无毒性的、非抗原性的聚合物中的化合物或盐，所述聚合物例如聚乳酸/聚乙醇酸聚合物，如U.S.专利号3,773,919中所描述的。化合物或优选地相对不溶解的盐类，例如上述那些盐类，还可配制为胆固醇基质硅橡胶小团，特别是供动物使用的。额外的缓释、长效或植入制剂，如气体或液体脂质体已知于文献中(U.S.专利号5,770,222和″Sustained and ControlledRelease Drug Delivery Systems″，J.R.Robinson编.，Marcel Dekker，Inc.，N.Y，1978)。
前面已经一般性地描述了本发明，参考以下实施例可以更容易理解本发明，实施例是用于举例说明，而不是限制性的。
实施例
实施例1-通过噬菌体展示分离人抗-人IL-23特异性抗体
已经针对从在MorphoSys制备的HuCALTM文库选择抗原特异性抗体的一般方法(Knappik等人，2000；Krebs等人，2001；Rauchenberger等人，2003)。将HuCAL GoldTM Fab文库(Kretzschmar & von Ruden，2002)的Vh区特异性亚集合用于针对重组人IL-23(hrIL-23)选择抗体。采用了几种不同的选择策略，包括：
1.针对直接固定在塑料上的重组hIL-23蛋白进行选择，其中有或没有预先将文库吸附在重组人IL-12蛋白(hrIL-12)，所述hrIL-12也直接吸附在塑料上。在Centocor生产重组hIL-23和hIL-12蛋白。
2.在溶液中用重组人IL-23蛋白进行选择，然后通过将hIL-23蛋白捕获在固定的hrIL-12p40 mAb上而回收结合的噬菌体。在有或没有预先将文库吸附在用相同mAb捕获的重组hrIL-12蛋白上的条件下进行选择。
3.在溶液中用化学生物素化的hrIL-23蛋白进行选择，然后用SA包被的磁珠捕获结合的噬菌体。用或不用摩尔过量的hrIL-12蛋白作为竞争剂，进行选择。
回收的噬菌粒DNA全部转化为Fab表达载体，筛选转化后的各个克隆与hrIL-23而不是与hrIL-12的结合。阳性克隆的测序鉴定了76个独特的Fabs。
实施例2-Fabs的表征
按照以前的描述生产和纯化阳性Fabs(Knappik等人，2000；Krebs等人，2001；Rauchenberger等人，2003)，并且在类似于下文实施例3描述的测定中证实与hrIL-23而不是与hrIL-12或hrIL-12的p40亚基(hrp40)的结合特异性。对证实的Fabs进行以下测试：(1)抑制hrIL-23与人IL-23受体(hIL-23R)或与人IL-12受体β1(hIL-12Rβ1)的结合，(2)缺乏对hrIL-12结合于IL-12RIL β1的抑制，(3)抑制hrIL-23结合于天然表达IL-23R和IL-12R β1的TALL-104细胞，和(4)与hrIL-23、hrIL-12和hrp40亚基的结合亲和力。结合特异性和亲和力概括于表1，hrIL-23与hIL-23R结合的抑制列于表2。表1中的Fab 12A是参照标准，其来源于IL-12p40特异性mAb。表2中的IL-23R-Fc是参照标准，相应于与人Fc融合的人IL-23R的细胞外结构域。
一般而言，受体抑制测定类似于下文实施例4中对这些Fabs的mAb衍生物描述的那些测定。一个额外的测定是测量rhIL-23与TALL104细胞的结合的抑制。这些细胞既表达人IL-23，也表达IL-12R β1受体。13个候选Fabs中的10个在所有测定中都具有与人IL-12或p40蛋白无反应性的所需活性谱，并且至少部分抑制hrIL-23与IL-23受体结合。Fabs中的6个(4083，4190，4205，4217，4649和4658)的CDR序列示于表4(粗体)。这些Fab的完整V区域序列示于表8。
生产人IgG1形式的Fabs
将候选Fabs克隆到人IgG1/κ或λmAb形式的载体中，并且通过瞬时转染到HEK293细胞中而生产，作为mAbs进行进一步分析。总体上，13个活性Fabs中的11个显示了作为mAbs的需要的谱。它们对IL-23是特异性的，并且至少部分抑制人IL-23与人IL-23R-Fc融合蛋白的结合(表3)。这些测定和结果在下面的实施例中提到。
实施例3-来源于抗体噬菌体展示的hIL-23p19mAbs的亚基特异性
在细胞因子捕获ELISA中评估纯化的小鼠抗-hIL-23 mAbs，以确定它们的抗原亚基特异性。简言之，将IL-23 mAbs包被在板上，分别用100ng/ml)hrIL-23、hrIL-12和hrp40温育。用生物素化的抗p40mAb温育后，用HRP缀合的链霉亲和素检测结合。具有已知特异性的抗p40mAb和抗IL-12mAb(20C2，目录号555065，BD Pharmingen，San Diego，CA)用作对照。
图1A和1B证明了这些mAbs中的两种，即MOR04083(与4083相同)和MOR04190(与4190相同)的结合特异性。图1A显示所述mAbs特异性结合于hrIL-23而不特异性结合于hrIL-12或hrp40单体。由于IL-23p19亚基必须与p40共价缔合才能从哺乳动物细胞分泌，不识别p40单体的IL-23mAbs必须结合单独的IL-23p19亚基或p19-p40异二聚体的共同表位。因此，这些IL-23mAbs称作IL-23p19mAbs。相比较，所有三种蛋白(hrIL-23，hrIL-12和hrp40)都结合于mAb 12A，即一种中和性抗人p40特异性抗体。图1B显示相同的mAbs不结合鼠IL-23或鼠p40。以相反的形式，固定的mAbs与溶液中的hrIL-23具有相似的结合曲线(图2)，这与它们与Fabs的相似结合亲和力一致(表1)。这些和其它候选mAbs的结合特异性概括于表3。
实施例4-通过IL-23p19mAbs抑制IL-23受体结合
为了证明IL-23p19mAbs是抗p19亚基的中和性抗体，测试mAbs对IL-23和IL-23R结合的抑制。在该实验中，将人IL-23R-Fc融合蛋白固定在平板上。这种融合蛋白由与人Fc区段融合的人IL-23受体的细胞外结构域组成。将生物素化的hrIL-23单独或在用各个IL-23p19mAbs预先温育后加入板中。将可溶性IL-23R(IL-23R-Fc)用作阳性对照。用HRP缀合的链霉亲和素检测IL-23结合。如图3A所示，mAbsMOR04083和MOR04190以比可溶性IL-23R-Fc弱大约3倍的效力阻止IL-23/IL-23R结合。B21M，即一种具有不相关特异性的mAb，没有产生抑制。相反，当将IL-12R β1固定在板上时，这些mAbs不抑制IL-23/IL-12Rβ1结合(图3B)。如预期的，通过p40中和性mAb CNTO1275(与mAb 12A相同)抑制了IL-23结合。类似地，这些mAbs不阻断IL-12/IL-12R β1结合(图3C)。CNTO 1275再次作为阳性对照。IL-23/IL-23R结合的选择性抑制和IL-12或IL-23结合于IL-12Rβ1的干扰，进一步证实了这些IL-23p19 mAbs不结合于p40亚基，并且因此是中和性抗人IL-23p19抗体。用这些mAbs进行的受体抑制研究概括于表3。
实施例5-通过IL-23p19mAbs中和IL-23生物功能
已知IL-23诱导细胞内STAT3磷酸化和T细胞产生IL-17。因此，检验了IL-23p19mAbs抑制人IL-23的这些生物功能的能力。
在一个实验中，用单独的hrIL-23或分别用20ug/ml和10ug/ml的MOR04083和MOR0190mAbs预先温育后的hrIL-23刺激天然杀伤(NKL)细胞。MAb 12A(1ug/ml)是阳性对照，C8.3(10ug/ml)，即一种非中和性抗人p40mAb，是阴性对照。用荧光染料缀合的抗磷酸STAT3抗体对处理的细胞染色，通过细胞内流式细胞术分析(图4)。这些mAbs完全抑制STAT3磷酸化，但效力比中和性抗p40mAb 12A低。IL-23p19mAbs的较低效力很可能反映了它们相对弱的亲和力。
在另一实验中，用滴定过的IL-23p19mAbs或对照mAbs预先温育过的hrIL-23处理新分离的鼠脾细胞。没有进行抗体预先温育的hrIL-23用作阳性对照。培养3天后，收集细胞上清液，用双组IL-17ELISA(R&DSystems)通过ELISA进行测定。如图5A所示，IL-23p19mAbsMOR04083和MOR04190抑制hfIL-23介导的IL-17产生。这些mAbs也抑制人(图5B)和猕猴(图5C)PBMCs产生的天然IL-23诱导Il-17产生。
相比较，测试了IL-23p19mAbs抑制hrIL-12诱导的IFNγ产生的能力。简言之，用滴定过的IL-23p19mAbs或对照mAbs预先温育过的IL-12处理NK92MI细胞(图6)。没有进行抗体预先温育的IL-12用作阴性对照，CNTO 1275用作阳性对照。刺激后24小时进行的ELISA分析显示IL-23p19mAbs MOR04083和4190对IL-12诱导的IFNγ产生无效，证明所述抗体不结合并中和IL-12和IL-23共有的p40亚基。这些测定的结果概括于表3。
实施例6-IL-23p19mAbs的表位鉴定
进行了竞争结合分析，用于确定中和性IL-23p19mAbs结合于相似的还是不同的IL-23p19表位。mAbs，MOR04083，MOR04190和MOR04217的结果示于图7。将IL-23mAbs单独包被在ELISA板上。加入竞争性mAbs，然后加入生物素化的hrIL-23。对于阳性对照，用于包被的相同mAbs用作竞争性mAb(“自我竞争”)。用链霉亲和素检测IL-23结合。所有三种mAbs都显示不同程度的交叉竞争，表明结合于空间上相关的位点。
实施例7-候选中和性Fabs的亲和力成熟
基于上述Fab和mAb形式的表征，选择Fabs MOR04083，04190，04649和04658的独立亲和力成熟。利用HuCalTM系统(Knappik等人，2000)的盒特征，对每个Fab构建两个变体噬菌体文库，其中一个用于轻链可变区(VL)的CDR3，另一个用于重链可变区(VH)的CDR2。在各种洗涤和抗原浓度的严格性条件下，针对溶液中的生物素化的hrIL-23选择这些文库。回收35个独特的Fabs，每个显示出相对于起始亲本Fab的改进的结合活性。随后，在第二轮筛选中选择三个额外的Fabs(5267，5268和5269；都是4083的VL-CDR3变体)。亲本Fabs的CDR序列、来自VL-CDR3或VH-CDR2文库的成熟衍生物，和这些序列的变体示于表4A和B。完整V区序列示于表8。
实施例8-亲和力成熟的Fabs的生产和表征
基本按照上文实施例2-4的描述，生产、纯化和表征38个选择的Fabs。这些Fabs中的10个得到不佳产率，和/或在大小排阻层析中显示异质性模式，并且从进一步分析中排除。分析其余28个Fabs的结合特异性、亲和力和受体结合的抑制。所有这些Fabs都对IL-23p19是特异性的，并且对hrIL-23的亲和力比相应的亲本Fab高10-500倍(表5和6)。所有都显示了抑制hrIL-23与IL-23R Fc融合蛋白结合的改进的IC50值，并且，同亲本Fabs一样，不抑制IL-23或IL-12结合于IL-12Rb 1受体Fc融合蛋白(表5和6)。如从这些结果所预期的，通过流式细胞术测量出这些Fabs都不抑制hrIL-23结合于TALL-104细胞，这与亲本Fabs相似的缺乏抑制一致。
实施例9-以mAb形式生产和表征亲和力成熟的Abs
将35个选择的Fabs中的34个克隆到人IgG1/κ或λmAb形式载体中，并且通过瞬时转染到HEK293细胞中而生产为mAbs，以便进一步分析。按照上文实施例5的描述，评估了所有这些抗体对IL-17生产的抑制(表7)。在大多数情况下，成熟的衍生物的每一个都比其相应的亲本更有效，IC50改进最多200倍。通过SDS-PAGE和大小排阻层析评估34个mAbs的生化特性，得到聚集、链异质性、和重链和轻链之间以及铰链区中不完整二硫键形成的指征。
从组合的活性和生物化学分析，选择了7个mAbs进行更详细分析，其中至少一个来自每个最初的亲本抗体。来自MOR04649的VL CDR3多样性文库的抗体MOR05058和05059从该组中排除(参见实施例10和11)。所有选择的候选物都抑制来自人(图8)和猕猴PBMCs(未示出)的天然IL-23诱导的IL-17产生。如预期的，所有的都抑制hrIL-23结合于hrIL-23R Fc融合蛋白，效力高于对照mAb IL-23A的效力(图9)。除MOR05053的可能的例外，这些选择的mAbs不抑制天然IL-12生物活性(未示出)，这与作为Fabs可得到的那些缺乏与hrIL-12蛋白的结合一致。
实施例10-交叉链组合mAbs的生产和表征
亲本Fabs MOR04190、04649和4658从VH CDR2和VL CDR3多样性文库产生改进的Fabs。来源于MOR04649的Fabs是特别感兴趣的，这是因为它们来自两种类型文库的相对有效活性。但是，亲本MOR04649Fab含有预测的、但潜在不利的、VH CDR2中的N-连接的糖基化位点，该位点不存在于来源于VH CDR2文库的6种改进的Fabs中的任何一种中。为了消除该糖基化位点，并且测试潜在改进的活性，与MOR05058和5059的轻链一起在HEK293细胞中表达MOR05042和05045的重链(表4C-mAbs 42-58，42-59，45-58，和45-59)。这些组合都不是比各自的供体链mAbs更有效的拮抗剂(IL-17生产和抑制IL-23结合于IL-23R)，并且每一个都通过大小排阻层析显示朝向聚集的更强趋势(未示出)。
实施例11-选择的成熟mAbs的取代诱变和它们的表征
将氨基酸取代导入选择的mAbs，以去除预测的N-连接的糖基化位点和/或使可变区的氨基末端与它们最近的预测人种系V区序列符合。通过在第59位(直接编号)用精氨酸(4649r)或天冬氨酸(4649d)取代天冬酰胺，去除5058和5059的Vh中预测的N-连接的糖基化位点(CDR2中的“NYS”，与MOR04649的亲本Vh中相同)。这些VH区的CDR序列示于表4A中，完整V区序列示于表8。通过在HEK 293细胞中瞬时表达而生产这些变体，通过蛋白A亲和层析纯化。这些mAbs显示相对于亲本抗体，在抑制IL-17生产方面改进的效力。基于活性和生物化学表征，MOR05059中的精氨酸取代具有最佳谱，并且命名为mAb 3759(表4C)。
基于活性和生物化学表征，将mAbs5040和3759选择为最上面的前导。导入氨基酸取代，以实现与人种系抗体序列的符合，并且在＝5040VL区进行单个氨基酸取代，以将构架区突变恢复为种系，在第86位用缬氨酸取代苏氨酸。
从原始mAb形式改变的氨基酸序列如下：
抗体            VH                    VL
5040E(3)→Q     D(1)→E，T(86)→V
3759            Q(1)E(3)→EQ          D(1)I(2)→QS
在两个抗体的VH中E3向Q的改变是在将Fab克隆到mAb形式的载体时导入的E取代的逆转。在原始Fabs中Q存在于该位置，并且可以用作各种mAbs中E取代的变体。
这些变体命名为5040Q/EV和3759EQ/QS。5040Q/EV的组分V区是5040VH和4190EV VL(表4C)。3759EQ/QS的组分V区是4649rE VH和5059QSVL(表4C)。两种抗体的组分链的CDRs和完整V区的序列分别示于表4和8。可以通过与候选物的预测的人种系序列比较，鉴定任何候选物的相似取代。
通过在HEK293细胞中瞬时表达而生产mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS，通过蛋白A亲和层析纯化。相对于IL-12和p40，这些mAbs保留对人IL-23的完整特异性，如图10所示。这些mAbs抑制重组人IL-23与IL-23R-Fc的结合，并且比参照物，即mAb23A更有效(图11A)。如从它们的特异性谱预测的，它们不抑制IL-23(图11B)或IL-12(图11C)结合于IL-12Rβ1。与这种受体抑制模式一致，这些mAbs不抑制NK92M1细胞的IL-12诱导的IFNγ产生(图12)，但抑制重组(图13)和天然(图14)IL-23诱导的鼠脾细胞的IL-17产生。这些mAbs也显示由来自猕猴的天然IL-23导致的IL-17诱导的非常强的抑制(图15)，证明与来自猕猴的I1-23的高度交叉反应性。这些mAbs也抑制重组人IL-13在人NK细胞中诱导的STST3磷酸化(未示出)。
mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS识别IL-23上邻近定位的表位，这是通过它们抑制mAB23A结合(图16A)和它们彼此互相竞争(图16B和16C)而证明的。mAb23A的表位作图于I93-G105周围的区域中的人p19上：
I93HQGLIFYEKLLG105.
竞争结果显示mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS的表位位于相同区域。
实施例12-mAbs 5040Q/EV和3759EQ/QS的编码序列变体以及它们的表征
将抗体可变区的编码序列工程化为三个不同的编码序列变体，以评估它们对这些蛋白表达的影响。第一个变体采用获自原始文库的密码子，其中进行几个核苷酸取代，以除去共有序列mRNA间接位点。通过以下方法设计第二个变体，即种系密码子交换(GCE)：将可变区氨基酸序列与种系基因比对，鉴定最密切匹配的种系基因，并且用种系基因中使用的同义密码子取代原始编码序列中的密码子。在氨基酸残基不具有与种系基因的匹配的位置，在高度表达的人蛋白中最高频率使用的密码子取代原始密码子。通过用在高度表达的人蛋白中以最高频率使用的密码子取代初始抗体密码子，设计第三种密码子变体。通过在HEK 293细胞和CHO细胞中瞬时转染，测定到每种密码子变体确实表达。这种结果显示，在这些细胞中，并且很可能在其它宿主细胞中可以建立稳定细胞系转染物，并且可以将最高表达的变体用于开发生产细胞系。按照实施例11的描述，以及其它功能和生物化学以及生物物理特性分析，评估这些mAbs。表9显示5040Q/EV和3759EQ/QS变体的可变重链和轻链核苷酸序列。
为了本发明的目的，用本领域已知的合适的计算机算法确定70-100％的氨基酸或核苷酸同一性(即90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100或其中的任何范围或值)。
实施例13-牛皮癣小鼠模型中的抗IL23p19抗体
评估3759EQ/QS mAb变体抑制人源化小鼠模型中牛皮癣各方面的能力。将来自牛皮癣患者的非病变皮肤移植到免疫缺陷小鼠上，接受移植物后，通过皮内注射自体活化的T细胞触发牛皮癣过程。通过施用
表1：候选Fabs的结合特异性
Figure BDA00002032964800751
表2：hrIL-23/hIL-23R测定中候选Fabs的IC50
Figure BDA00002032964800761
表3：mAb形式的亲本抗体的表征
Figure BDA00002032964800771
表4A：候选抗体的Hc V-区CDR序列
Figure BDA00002032964800781
Figure BDA00002032964800791
所有抗体表达为在Vh中的3号残基具有Q的Fabs，而当表达为mAbs时，大多数在3号残基具有E
**X1是D或S ；X2是S，V，D，或T；X3是N，S，或G；X4是Y，W，T，H，V，S，或A；X5是N，D，R，K，或W
！！Z1是G，I，或L；Z2是I或S ；Z3是I，P，N，或D；Z4是P，G，或A；Z5是I，M，P，T，H，N，或V；Z6是F，I，G，或L；Z7 G或I；Z8是H，Y，N，或G；Z9是A或T；Z10是N，W，或Y
++a1是S或A；a2是T或G；a3是P或L；a4是S或N；a5是S，M，或L；a6是I或V
##b1是T，F，D，或S；b2是S，I，A，T，R，或L；b3是N，T，L，S，或G；b4是T，Y，S，或I；
b5是P或L；b6是F或P
表4B：候选抗体的Lc V-区CDR序列
Figure BDA00002032964800801
表4C：生产、纯化和评估的抗体
Figure BDA00002032964800811
*除了“注释”格中所指出的，重链第3位在Fabs中是Q，在mAbs中是E。
**4083和4190的亲和力成熟的κ链相对于亲本在FW3(FAVYYC)中含有T到V的取代。
#一些列为“亲和力成熟的”Fabs在纯化中显示一定程序的聚集，并且因此未评估。它们以前评估为作为粗样品的命中。
表5：亲和力成熟的Fabs的表征：特异性、受体中和以及亲和力
Figure BDA00002032964800831
表6：亲和力成熟的Fabs的表征：特异性、受体中和以及亲和力
Figure BDA00002032964800841
表7：mAb形式的亲和力成熟的抗体的表征：IL-17产生的抑制
hrIL-23与固定的人IL-23R-Fc融合蛋白的结合的抑制。来自滴定曲线的IC50值。
以效力减少的顺序列出了mAbs(参见表4C)。根据各自的亲本对成熟抗体分组：粉色(5028来自4083)；(5040，5038，5029，5030，5057，5036，5032，5034，5033和5037与4190一起)；(5042，5045，5058，5041，5059，5044，5043，5046和4083与4649一起)；(5054，5053，5049，5048，5052，5047，5050，5051，5055，5056，5039，5063，5062和5061与4658一起)MAb 23A是参照鼠抗人IL-23mAb
表8.最初的IL-23p19mAbs的序列和它们的成熟和工程化的衍生物
MOR04083家族
(SEQID NOS：80 & 81)
1
117
4083                        Vh                                                     (1)
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(SEQID NOS：82-85)
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108
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MOR04190家族
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MOR04205
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(SEQ ID NO：100)
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MOR04217
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MOR04649家族
(SEQ ID NOS：103-112)
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5041  Vh   (1)
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5042  Vh   (1)
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5045  Vh   (1)
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＊4649 Vh中共有的N-连接的糖基化位点
(SEQ ID NOS：113-116)
1
111
4649  VL  (1)
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5059  VL  (1)
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MOR04658家族
(SEQ ID NOS：117-127)
1
123
4658  Vh  (1)
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5050  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSsIehkytGytTYYAapVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5053  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIehkytsytTYYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5039  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIehkylnyaTYYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5055  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIehkylGyaTvYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5056  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSsIehkylsyaTYYAagVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5052  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSsIehkylsytTfYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5049  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSgIehkylsytThYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5051  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSqIehkylsytTlYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
5054  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSgIehkylsyaTlYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NO：147)
5047  Vh  (1)
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMSWVRQAPGKGLEWVSNIehkylGyaTsYAaSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYWGTPYLMQFDNWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NOS：128-132)
1
111
4658  VL  (1)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYDTNKPLVVFGGGTKLTVL
5061  VL  (1)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYyfylqriVFGGGTKLTVL
5062  VL  (1)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCqtYyfsysgpVFGGGTKLTVL
5060  VL  (1)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCgSYDvygrfyVFGGGTKLTVL
5063  VL  (1)
DIALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNSVSWYQQHPGKAPKLMIYSVSSRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCgSwDpifsyeVFGGGTKLTVL
表9-核苷酸序列
IL-23 p19 5040Q/EV
VH-GCE(SEQ ID NO：133)：(VH氨基酸序列是5040Vh)
     Q  V  Q  L  V  Q  S  G  A  E  V  K  K  P  G  S  S  ·
1   CAGGTGCAGC TGGTGCAGTC TGGGGCTGAG GTGAAGAAGC CTGGGTCCTC
    GTCCACGTCG ACCACGTCAG ACCCCGACTC CACTTCTTCG GACCCAGGAG
                                        CDR1
                              ～～～～～～～～～～～
    ·V  K  V  S  C  K  A  S  G  G  T  F  S  S  N  Y  I  ·
51  GGTGAAGGTC TCCTGCAAGG CTTCTGGAGG CACCTTCAGC AGCAACTACA
    CCACTTCCAG AGGACGTTCC GAAGACCTCC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
    ～～～～～                                 ～～～
    ·S  W  V  R  Q  A  P  G  Q  G  L  E  W  M  G  I
101 TCAGCTGGGT GCGACAGGCC CCTGGACAAG GGCTTGAGTG GATGGGGATC
    AGTCGACCCA CGCTGTCCGG GGACCTGTTC CCGAACTCAC CTACCCCTAG
                                            CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     S  P  G  T  G  I  N  A  Y  Y  A  Q  K  F  Q  G  R  ·
151 AGCCCTGGCA CCGGTATCAA CGCATACTAC GCACAGAAGT TCCAGGGCAG
    TCGGGACCGT GGCCATAGTT GCGTATGATG CGTGTCTTCA AGGTCCCGTC
    ·V  T  I  T  A  D  E  S  T  S  T  A  Y  M  E  L  S  ·
201 AGTCACGATT ACCGCGGACG AATCCACGAG CACAGCCTAC ATGGAGCTGA
    TCAGTGCTAA TGGCGCCTGC TTAGGTGCTC GTGTCGGATG TACCTCGACT
                                            CDR3
                                        ～～～～～～
    ·S  L  R  S  E  D  T  A  V  Y  Y  C  A  R  S  K
251 GCAGCCTGAG ATCTGAGGAC ACGGCCGTGT ATTACTGTGC GAGAAGCAAG
    CGTCGGACTC TAGACTCCTG TGCCGGCACA TAATGACACG CTCTTCGTTC
                                            CDR3
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     K  G  M  Y  G  G  W  T  Y  P  L  M  M  F  D  L  W  ·
301 AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG
    TTCCCGTACA TGCCGCCGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC
    ·G  Q  G  T  L  V  T  V  S  S
351 GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C
    CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC G
IL-23 p19 5040Q/EV
VH-HCO(SEQ ID NO：134)：(VH氨基酸序列是5040Vh)
      Q  V  Q  L  V  Q  S  G  A  E  V  K  K  P  G  S  S  ·
1   CAGGTGCAGC TGGTGCAGAG CGGCGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCAGCAG
    GTCCACGTCG ACCACGTCTC GCCGCGGCTC CACTTCTTCG GGCCGTCGTC
                                    CDR1
                             ～～～～～～～～～～～
    ·V  K  V  S  C  K  A  S  G  G  T  F  S  S  N  Y  I  ·
51  CGTGAAGGTG AGCTGCAAGG CCAGCGGCGG CACCTTCAGC AGCAACTACA
    GCACTTCCAC TCGACGTTCC GGTCGCCGCC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT
    ～～～～～                                 ～～～
    ·S  W  V  R  Q  A  P  G  Q  G  L  E  W  M  G  I
101 TCAGCTGGGT GCGCCAGGCC CCCGGCCAGG GCCTGGAGTG GATGGGCATC
    AGTCGACCCA CGCGGTCCGG GGGCCGGTCC CGGACCTCAC CTACCCGTAG
                                     CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     S  P  G  T  G  I  N  A  Y  Y  A  Q  K  F  Q  G  R  ·
151 AGCCCCGGCA CCGGCATCAA CGCCTACTAC GCCCAGAAGT TCCAGGGCCG
    TCGGGGCCGT GGCCGTAGTT GCGGATGATG CGGGTCTTCA AGGTCCCGGC
    ·V  T  I  T  A  D  E  S  T  S  T  A  Y  M  E  L  S  ·
201 CGTGACCATC ACCGCCGACG AGAGCACCAG CACCGCCTAC ATGGAGCTGA
    GCACTGGTAG TGGCGGCTGC TCTCGTGGTC GTGGCGGATG TACCTCGACT
                                       ～～～～～～
    ·S  L  R  S  E  D  T  A  V  Y  Y  C  A  R  S  K
251 GCAGCCTGCG CAGCGAGGAC ACCGCCGTGT ACTACTGCGC CCGCAGCAAG
    CGTCGGACGC GTCGCTCCTG TGGCGGCACA TGATGACGCG GGCGTCGTTC
                                     CDR3
  ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     K  G  M  Y  G  G  W  T  Y  P  L  M  M  F  D  L  W  ·
301 AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG
    TTCCCGTACA TGCCGCCGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC
    ·G  Q  G  T  L  V  T  V  S  S
351 GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C
    CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC G
IL-23 p19 5040Q/EV
VH-MOR(SEQ ID NO：135)：(VH氨基酸序列是5040Vh)
     Q  V  Q  L  V  Q  S  G  A  E  V  K  K  P  G  S  S  ·
1   CAGGTGCAAT TGGTTCAGTC TGGCGCGGAA GTGAAAAAAC CGGGCAGCAG
    GTCCACGTTA ACCAAGTCAG ACCGCGCCTT CACTTTTTTG GCCCGTCGTC
                                        CDR1
                                ～～～～～～～～～～～
    ·V  K  V  S  C  K  A  S  G  G  T  F  S  S  N  Y  I  ·
51  CGTGAAAGTG AGCTGCAAAG CCTCCGGAGG CACTTTTTCT TCTAATTATA
    GCACTTTCAC TCGACGTTTC GGAGGCCTCC GTGAAAAAGA AGATTAATAT
    ～～～～～                                 ～～～
    ·S  W  V  R  Q  A  P  G  Q  G  L  E  W  M  G  I
101 TTTCTTGGGT GCGCCAAGCC CCTGGGCAGG GTCTCGAGTG GATGGGCATT
    AAAGAACCCA CGCGGTTCGG GGACCCGTCC CAGAGCTCAC CTACCCGTAA
                              CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     S  P  G  T  G  I  N  A  Y  Y  A  Q  K  F  Q  G  R  ·
151 TCTCCTGGTA CTGGTATTAA TGCTTATTAT GCTCAGAAGT TTCAGGGTCG
    AGAGGACCAT GACCATAATT ACGAATAATA CGAGTCTTCA AAGTCCCAGC
    ·V  T  I  T  A  D  E  S  T  S  T  A  Y  M  E  L  S  ·
201 GGTGACCATT ACCGCGGATG AAAGCACCAG CACCGCGTAT ATGGAACTGA
    CCACTGGTAA TGGCGCCTAC TTTCGTGGTC GTGGCGCATA TACCTTGACT
                                          ～～～～～～
    ·S  L  R  S  E  D  T  A  V  Y  Y  C  A  R  S  K
251 GCAGCCTGCG TAGCGAAGAT ACGGCCGTGT ATTATTGCGC GCGTTCTAAG
    CGTCGGACGC ATCGCTTCTA TGCCGGCACA TAATAACGCG CGCAAGATTC
                               CDR3
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     K  G  M  Y  G  G  W  T  Y  P  L  M  M  F  D  L  W  ·
301 AAGGGTATGT ATGGTGGTTG GACTTATCCT CTTATGATGT TTGATCTTTG
    TTCCCATACA TACCACCAAC CTGAATAGGA GAATACTACA AACTAGAAAC
    ·G  Q  G  T  L  V  T  V  S  S
351 GGGCCAAGGC ACCCTGGTGA CGGTTAGCTC A
    CCCGGTTCCG TGGGACCACT GCCAATCGAG T
IL-23 p19 5040Q/EV
VK-HCO  (SEQ ID NO：136)：(VK氨基酸序列是4190EV)
     E  I  V  L  T  Q  S  P  A  T  L  S  L  S  P  G  E  ·
1   GAGATCGTGC TGACCCAGAG CCCCGCCACC CTGAGCCTGA GCCCCGGCGA
    CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGGCGGTGG GACTCGGACT CGGGGCCGCT
                                 CDR1
               ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·R  A  T  L  S  C  R  A  S  Q  S  V  S  S  N  Y  L  ·
51  GCGCGCCACC  CTGAGCTGCC  GCGCCAGCCA  GAGCGTGAGC  AGCAACTACC
    CGCGCGGTGG  GACTCGACGG  CGCGGTCGGT  CTCGCACTCG  TCGTTGATGG
    ～～～～～
    ·A  W  Y  Q  Q  K  P  G  Q  A  P  R  L  L  I  Y
101 TGGCCTGGTA CCAGCAGAAG CCCGGCCAGG CCCCCCGCCT GCTGATCTAC
    ACCGGACCAT GGTCGTCTTC GGGCCGGTCC GGGGGGCGGA CGACTAGATG
          CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  A  S  R  R  A  T  G  V  P  A  R  F  S  G  S  G  ·
151 TACGCCAGCC GCCGCGCCAC CGGCGTGCCC GCCCGCTTCA GCGGCAGCGG
    ATGCGGTCGG CGGCGCGGTG GCCGCACGGG CGGGCGAAGT CGCCGTCGCC
    ·S  G  T  D  F  T  L  T  I  S  S  L  E  P  E  D  F  ·
201 CAGCGGCACC GACTTCACCC TGACCATCAG CAGCCTGGAG CCCGAGGACT
    GTCGCCGTGG CTGAAGTGGG ACTGGTAGTC GTCGGACCTC GGGCTCCTGA
                                CDR3
                   ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·A  V  Y  Y  C  Q  Q  T  S  N  T  P  F  T  F  G
251 TCGCCGTGTA CTACTGCCAG CAGACCAGCA ACACCCCCTT CACCTTCGGC
    AGCGGCACAT GATGACGGTC GTCTGGTCGT TGTGGGGGAA GTGGAAGCCG
     Q  G  T  K  V  E  I  K
301 CAGGGCACCA AGGTGGAGAT CAAG
    GTCCCGTGGT TCCACCTCTA GTTC
IL-23 p19 5040Q/EV
VK-HCO(SEQ ID NO：137)：(VK氨基酸序列是4190EV)
     E  I  V  L  T  Q  S  P  A  T  L  S  L  S  P  G  E  ·
1   GAAATTGTGT TGACACAGTC TCCAGCCACC CTGTCTTTGT CTCCAGGGGA
    CTTTAACACA ACTGTGTCAG AGGTCGGTGG GACAGAAACA GAGGTCCCCT
                                 CDR1
                  ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·R  A  T  L  S  C  R  A  S  Q  S  V  S  S  N  Y  L  ·
51  AAGAGCCACC CTCTCCTGCA GGGCCAGTCA GAGTGTTAGC AGCAACTACT
    TTCTCGGTGG GAGAGGACGT CCCGGTCAGT CTCACAATCG TCGTTGATGA
    ～～～～～
    ·A  W  Y  Q  Q  K  P  G  Q  A  P  R  L  L  I  Y
101 TAGCCTGGTA CCAACAGAAA CCTGGCCAGG CTCCCAGGCT CCTCATCTAT
    ATCGGACCAT GGTTGTCTTT GGACCGGTCC GAGGGTCCGA GGAGTAGATA
          CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  A  S  R  R  A  T  G  V  P  A  R  F  S  G  S  G  ·
151 TACGCATCCC GCAGGGCCAC TGGCGTGCCA GCCAGGTTCA GTGGCAGTGG
    ATGCGTAGGG CGTCCCGGTG ACCGCACGGT CGGTCCAAGT CACCGTCACC
    ·S  G  T  D  F  T  L  T  I  S  S  L  E  P  E  D  F  ·
201 GTCTGGGACA GACTTCACTC TCACCATCAG CAGCCTAGAG CCTGAAGATT
    CAGACCCTGT CTGAAGTGAG AGTGGTAGTC GTCGGATCTC GGACTTCTAA
                               CDR3
                    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·A  V  Y  Y  C  Q  Q  T  S  N  T  P  F  T  F  G
251 TTGCAGTTTA TTACTGTCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC
    AACGTCAAAT AATGACAGTC GTCTGAAGAT TATGAGGAAA ATGGAAACCG
     Q  G  T  K  V  E  I  K
301 CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA
    GTCCCATGCT TTCAACTTTA ATTT
IL-23 p19 5040Q/EV
VK-HCO(SEQ ID NO：138)：(VK氨基酸序列是4190EV)
     E  I  V  L  T  Q  S  P  A  T  L  S  L  S  P  G  E  ·
1   GAGATCGTGC TGACCCAGAG CCCGGCGACC CTGAGCCTGT CTCCGGGCGA
    CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGCCGCTGG GACTCGGACA GAGGCCCGCT
                                CDR1
                ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·R  A  T  L  S  C  R  A  S  Q  S  V  S  S  N  Y  L  ·
51  ACGTGCGACC CTGAGCTGCA GAGCGAGCCA GTCTGTTTCT TCTAATTATC
    TGCACGCTGG GACTCGACGT CTCGCTCGGT CAGACAAAGA AGATTAATAG
    ～～～～～
    ·A  W  Y  Q  Q  K  P  G  Q  A  P  R  L  L  I  Y
101 TGGCTTGGTA CCAGCAGAAA CCAGGTCAAG CACCGCGTCT ATTAATTTAT
    ACCGAACCAT GGTCGTCTTT GGTCCAGTTC GTGGCGCAGA TAATTAAATA
          CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  A  S  R  R  A  T  G  V  P  A  R  F  S  G  S  G  ·
151 TATGCTTCTC GTCGTGCAAC TGGGGTCCCG GCGCGTTTTA GCGGCTCTGG
    ATACGAAGAG CAGCACGTTG ACCCCAGGGC CGCGCAAAAT CGCCGAGACC
    ·S  G  T  D  F  T  L  T  I  S  S  L  E  P  E  D  F  ·
201 ATCCGGCACG GATTTTACCC TGACCATTAG CAGCCTGGAA CCTGAAGACT
    TAGGCCGTGC CTAAAATGGG ACTGGTAATC GTCGGACCTT GGACTTCTGA
                               CDR3
                    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·A  V  Y  Y  C  Q  Q  T  S  N  T  P  F  T  F  G
251 TTGCGGTGTA TTATTGCCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC
    AACGCCACAT AATAACGGTC GTCTGAAGAT TATGAGGAAA ATGGAAACCG
     Q  G  T  K  V  E  I  K
301 CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA
    GTCCCATGCT TTCAACTTTA ATTT
IL-23 p19 3759EQ/QS
VH-GCE(SEQ ID NO：139)：(VH氨基酸序列是4649rE)
     E  V  Q  L  V  Q  S  G  A  E  V  K  K  P  G  E  S  ·
1   GAGGTGCAGC TGGTGCAGTC TGGAGCAGAG GTGAAAAAGC CCGGGGAGTC
    CTCCACGTCG ACCACGTCAG ACCTCGTCTC CACTTTTTCG GGCCCCTCAG
                                                 CDR1
                                         ～～～～～～～～～～～
    ·L  K  I    S  C  K  G    S  G  Y    S  F  S    N  Y  W  I  ·
51  TCTGAAGATC TCCTGTAAGG GTTCTGGATA CAGCTTTAGC AACTACTGGA
    AGACTTCTAG AGGACATTCC CAAGACCTAT GTCGAAATCG TTGATGACCT
    ～～～～～                                 ～～～
    ·G  W  V  R  Q  M  P  G  K  G  L  E  W  M  G  I
101 TCGGCTGGGT GCGCCAGATG CCCGGGAAAG GCCTGGAGTG GATGGGGATC
    AGCCGACCCA CGCGGTCTAC GGGCCCTTTC CGGACCTCAC CTACCCCTAG
                        CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     I  D  P  S  N  S  Y  T  R  Y  S  P  S  F  Q  G  Q  ·
151 ATCGACCCTA GCAACTCTTA CACCAGATAC AGCCCGTCCT TCCAAGGCCA
    TAGCTGGGAT CGTTGAGAAT GTGGTCTATG TCGGGCAGGA AGGTTCCGGT
    ·V  T  I  S  A  D  K  S  I  S  T  A  Y  L  Q  W  S  ·
201 GGTCACCATC TCAGCCGACA AGTCCATCAG CACCGCCTAC CTGCAGTGGA
    CCAGTGGTAG AGTCGGCTGT TCAGGTAGTC GTGGCGGATG GACGTCACCT
                                         ～～～～～～
    ·S  L  K  A  S  D  T  A  M  Y  Y  C  A  R  W  Y
251 GCAGCCTGAA GGCCTCGGAC ACCGCCATGT ATTACTGTGC GAGATGGTAC
    CGTCGGACTT CCGGAGCCTG TGGCGGTACA TAATGACACG CTCTACCATG
          CDR3
   ～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  K  P  F  D  V  W  G  Q  G  T  L  V  T  V  S  S  ·
301 TACAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG
    ATGTTCGGGA AGCTGCACAC CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC
    ·S
351 C
    G
IL-23 p19 3759EQ/QS
VH-HCO(SEQ ID NO：140)：(VH氨基酸序列是4649rE)
     E  V  Q  L  V  Q  S  G  A  E  V  K  K  P  G  E  S  ·
1   GAGGTGCAGC TGGTGCAGAG CGGCGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCGAGAG
    CTCCACGTCG ACCACGTCTC GCCGCGGCTC CACTTCTTCG GGCCGCTCTC
                                                CDR1
                                       ～～～～～～～～～～～
    ·L  K  I  S  C  K  G  S  G  Y  S  F  S  N  Y  W  I  ·
51  CCTGAAGATC AGCTGCAAGG GCAGCGGCTA CAGCTTCAGC AACTACTGGA
    GGACTTCTAG TCGACGTTCC CGTCGCCGAT GTCGAAGTCG TTGATGACCT
    ～～～～～                                 ～～～
    ·G  W  V  R  Q  M  P  G  K  G  L  E  W  M  G  I
101 TCGGCTGGGT GCGCCAGATG CCCGGCAAGG GCCTGGAGTG GATGGGCATC
    AGCCGACCCA CGCGGTCTAC GGGCCGTTCC CGGACCTCAC CTACCCGTAG
                         CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    I  D  P  S  N  S  Y  T  R  Y  S  P  S  F  Q  G  Q  ·
151 ATCGACCCCA GCAACAGCTA CACCCGCTAC AGCCCCAGCT TCCAGGGCCA
    TAGCTGGGGT CGTTGTCGAT GTGGGCGATG TCGGGGTCGA AGGTCCCGGT
    ·V  T  I  S  A  D  K  S  I  S  T  A  Y  L  Q  W  S  ·
201 GGTGACCATC AGCGCCGACA AGAGCATCAG CACCGCCTAC CTGCAGTGGA
    CCACTGGTAG TCGCGGCTGT TCTCGTAGTC GTGGCGGATG GACGTCACCT
                                         ～～～～～～
    ·S  L  K  A  S  D  T  A  M  Y  Y  C  A  R  W  Y
251 GCAGCCTGAA GGCCAGCGAC ACCGCCATGT ACTACTGCGC CCGCTGGTAC
    CGTCGGACTT CCGGTCGCTG TGGCGGTACA TGATGACGCG GGCGACCATG
         CDR3
  ～～～～～～～～～～～～～～～～～
    Y  K  P  F  D  V  W  G  Q  G  T  L  V  T  V  S  S  ·
301 TACAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG
    ATGTTCGGGA AGCTGCACAC CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC
    ·S
351 C
    G
IL-23 p19 3759EQ/QS
VH-MOR(SEQ ID NO：141)：(VH氨基酸序列是4649rE)
     E  V  Q  L  V  Q  S  G  A  E  V  K  K  P  G  E  S  ·
1   GAGGTGCAAT TGGTTCAGAG CGGCGCGGAA GTGAAAAAAC CGGGCGAAAG
    CTCCACGTTA ACCAAGTCTC GCCGCGCCTT CACTTTTTTG GCCCGCTTTC
                                                 CDR1
                                        ～～～～～～～～～～～
    ·L  K  I  S  C  K  G  S  G  Y  S  F  S  N  Y  W  I  ·
51  CCTGAAAATT AGCTGCAAAG GTTCCGGATA TTCCTTTTCT AATTATTGGA
    GGACTTTTAA TCGACGTTTC CAAGGCCTAT AAGGAAAAGA TTAATAACCT
    ～～～～～                                 ～～～
    ·G  W  V  R  Q  M  P  G  K  G  L  E  W  M  G  I
101 TTGGTTGGGT GCGCCAGATG CCTGGGAAGG GTCTCGAGTG GATGGGCATT
    AACCAACCCA CGCGGTCTAC GGACCCTTCC CAGAGCTCAC CTACCCGTAA
              CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     I  D  P  S  N  S  Y  T  R  Y  S  P  S  F  Q  G  Q  ·
151 ATCGATCCGT CTAATAGCTA TACCCGCTAT TCTCCGAGCT TTCAGGGCCA
    TAGCTAGGCA GATTATCGAT ATGGGCGATA AGAGGCTCGA AAGTCCCGGT
    ·V  T  I  S  A  D  K  S  I  S  T  A  Y  L  Q  W  S  ·
201 GGTGACCATT AGCGCGGATA AAAGCATTAG CACCGCGTAT CTTCAATGGA
    CCACTGGTAA TCGCGCCTAT TTTCGTAATC GTGGCGCATA GAAGTTACCT
                                         ～～～～～～
    ·S  L  K  A  S  D  T  A  M  Y  Y  C  A  R  W  Y
251 GCAGCCTGAA AGCGAGCGAT ACGGCCATGT ATTATTGCGC GCGTTGGTAT
    CGTCGGACTT TCGCTCGCTA TGCCGGTACA TAATAACGCG CGCAACCATA
          CDR3
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  K  P  F  D  V  W  G  Q  G  T  L  V  T  V  S  S  ·
301 TATAAGCCTT TTGATGTTTG GGGCCAAGGC ACCCTGGTGA CGGTTAGCTC
    ATATTCGGAA AACTACAAAC CCCGGTTCCG TGGGACCACT GCCAATCGAG
    ·S
351 A
    T
IL-23 p19 3759EQ/QS
VL-GCE(SEQ ID NO：142)：(VL氨基酸序列是5059QS)
     Q  S  V  L  T  Q  P  P  S  V  S  G  A  P  G  Q  R·
1   CAGTCTGTGC TGACGCAGCC GCCCTCAGTG TCTGGGGCCC CAGGGCAGAG
    GTCAGACACG ACTGCGTCGG CGGGAGTCAC AGACCCCGGG GTCCCGTCTC
                                 CDR1
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·V  T  I  S  C  T  G  S  S  S  N  I  G  S  G  Y  D  ·
51  GGTCACCATC TCCTGCACTG GGAGCAGCTC CAACATCGGG AGCGGTTATG
    CCAGTGGTAG AGGACGTGAC CCTCGTCGAG GTTGTAGCCC TCGCCAATAC
    ～～～～～～～～
    ·V  H  W  Y  Q  Q  L  P  G  T  A  P  K  L  L  I
101 ATGTACACTG GTACCAGCAG CTTCCAGGAA CAGCCCCCAA ACTCCTCATC
    TACATGTGAC CATGGTCGTC GAAGGTCCTT GTCGGGGGTT TGAGGAGTAG
               CDR2
     ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  G  N  S  K  R  P  S  G  V  P  D  R  F  S  G  S  ·
151 TATGGTAACA GCAAGCGGCC CTCAGGGGTC CCTGACCGAT TCTCTGGCTC
    ATACCATTGT CGTTCGCCGG GAGTCCCCAG GGACTGGCTA AGAGACCGAG
    ·K  S  G  T  S  A  S  L  A  I  T  G  L  Q  S  E  D  ·
201 CAAGTCTGGC ACCTCAGCCT CCCTGGCCAT CACTGGGCTC CAGAGCGAGG
    GTTCAGACCG TGGAGTCGGA GGGACCGGTA GTGACCCGAG GTCTCGCTCC
                                       CDR3
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·E  A  D  Y  Y  C  A  S  W  T  D  G  L  S  L  V
251 ATGAGGCTGA TTATTACTGC GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGGTG
    TACTCCGACT AATAATGACG CGGTCGACCT GGCTGCCGGA CTCGGACCAC
    ～～～
     V  F  G  G  G  T  K  L  T  V  L  G
301 GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC
    CACAAGCCGC CGCCGTGGTT CGACTGGCAC GACCCG
IL-23 p19 3759EQ/QS
VL-HCO(SEQ ID NO：143)：(VL氨基酸序列是5059QS)
     Q  S  V  L  T  Q  P  P  S  V  S  G  A  P  G  Q  R  ·
1   CACACCGTGC TGACCCAGCC CCCCAGCGTG AGCGGCGCCC CCGGCCAGCG
    GTCTCGCACG ACTGGGTCGG GGGGTCGCAC TCGCCGCGGG GGCCGGTCGC
                              CDR1
           ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·V  T  I  S  C  T  G  S  S  S  N  I  G  S  G  Y  D  ·
51  CGTGACCATC AGCTGCACCG GCAGCAGCAG CAACATCGGC AGCGGCTACG
    GCACTGGTAG TCGACGTGGC CGTCGTCGTC GTTGTAGCCG TCGCCGATGC
    ～～～～～～～～
    ·V  H  W  Y  Q  Q  L  P  G  T  A  P  K  L  L  I
101 ACGTGCACTG GTACCAGCAG CTGCCCGGCA CCGCCCCCAA GCTGCTGATC
    TGCACGTGAC CATGGTCGTC GACGGGCCGT GGCGGGGGTT CGACGACTAG
              CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  G  N  S  K  R  P  S  G  V  P  D  R  F  S  G  S  ·
151 TACGGCAACA GCAAGCGCCC CAGCGGCGTG CCCGACCGCT TCAGCGGCAG
    ATGCCGTTGT CGTTCGCGGG GTCGCCGCAC GGGCTGGCGA AGTCGCCGTC
    ·K  S  G  T  S  A  S  L  A  I  T  G  L  Q  S  E  D  ·
201 CAAGAGCGGC ACCAGCGCCA GCCTGGCCAT CACCGGCCTC CAGAGCGAGG
    GTTCTCGCCG TGGTCGCGGT CGGACCGGTA GTGGCCGGAG GTCTCGCTCC
                                CDR3
                      ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·E  A  D  Y  Y  C  A  S  W  T  D  G  L  S  L  V
251 ACGAGGCCGA CTACTACTGT GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGGTG
    TGCTCCGGCT GATGATGACA CGGTCGACCT GGCTGCCGGA CTCGGACCAC
     ～～～
     V  F  G  G  G  T  K  L  T  V  L  G
301 GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GCTGACCGTG CTGGGC
    CACAAGCCGC CGCCGTGGTT CGACTGGCAC GACCCG
IL-23 p19 3759EQ/QS
VL-MOR(SEQ ID NO：144)：(VL氨基酸序列是5059QS)
     Q  S  V  L  T  Q  P  P  S  V  S  G  A  P  G  Q  R  ·
1   CAGAGCGTGC TGACCCAGCC GCCTTCAGTG AGTGGCGCAC CAGGTCAGCG
    GTCTCGCACG ACTGGGTCGG CGGAAGTCAC TCACCGCGTG GTCCAGTCGC
                                   CDR1
         ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·V  T  I  S  C  T  G  S  S  S  N  I  G  S  G  Y  D  ·
51  TGTGACCATC TCGTGTACGG GCAGCAGCAG CAACATTGGT TCTGGTTATG
    ACACTGGTAG AGCACATGCC CGTCGTCGTC GTTGTAACCA AGACCAATAC
    ～～～～～～～～
    ·V  H  W  Y  Q  Q  L  P  G  T  A  P  K  L  L  I
101 ATGTGCATTG GTACCAGCAG TTGCCCGGGA CGGCGCCGAA ACTTCTGATT
    TACACGTAAC CATGGTCGTC AACGGGCCCT GCCGCGGCTT TGAAGACTAA
               CDR2
    ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
     Y  G  N  S  K  R  P  S  G  V  P  D  R  F  S  G  S  ·
151 TATGGTAATT CTAAGCGTCC CTCAGGCGTG CCGGATCGTT TTAGCGGATC
    ATACCATTAA GATTCGCAGG GAGTCCGCAC GGCCTAGCAA AATCGCCTAG
    ·K  S  G  T  S  A  S  L  A  I  T  G  L  Q  S  E  D  ·
201 CAAAAGCGGC ACCAGCGCGA GCCTTGCGAT TACGGGCCTG CAAAGCGAAG
    GTTTTCGCCG TGGTCGCGCT CGGAACGCTA ATGCCCGGAC GTTTCGCTTC
                                    CDR3
                   ～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
    ·E  A  D  Y  Y  C  A  S  W  T  D  G  L  S  L  V
251 ACGAAGCGGA TTATTATTGC GCTTCTTGGA CTGATGGTCT TTCTCTTGTT
    TGCTTCGCCT AATAATAACG CGAAGAACCT GACTACCAGA AAGAGAACAA
    ～～～
     V  F  G  G  G  T  K  L  T  V  L  G
301 GTGTTTGGCG GCGGCACGAA GTTAACCGTT CTTGGC
    CACAAACCGC CGCCGTGCTT CAATTGGCAA GAACCG
表10
SEQ ID NO：145(人IL-23p19亚基)
Met Leu Gly Ser Arg Ala Val Met Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr
1            5               10                15
Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln
          20                25              30
Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His
      35                40              45
Pro Leu Val Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr
  50                55               60
Thr Asn Asp Val Pro His Ile Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln
65              70                75               80
Gly Leu Arg Asp Asn Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg Ile His Gln Gly
            85                 90                  95
Leu Ile Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp Ile Phe Thr Gly Glu
          100             105               110
Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gln Leu His Ala Ser Leu
      115               120              125
Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr
  130               135               140
Gln Gln Ile Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu
145             150               155               160
Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val Ala
            165               170               175
Ala Arg Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro
         180              185
Figure IDA00002032965300021
Figure IDA00002032965300031
Figure IDA00002032965300041
Figure IDA00002032965300061
Figure IDA00002032965300091
Figure IDA00002032965300131
Figure IDA00002032965300141
Figure IDA00002032965300151
Figure IDA00002032965300161
Figure IDA00002032965300171
Figure IDA00002032965300181
Figure IDA00002032965300191
Figure IDA00002032965300201
Figure IDA00002032965300211
Figure IDA00002032965300221
Figure IDA00002032965300231
Figure IDA00002032965300241
Figure IDA00002032965300261
Figure IDA00002032965300271
Figure IDA00002032965300281
Figure IDA00002032965300291
Figure IDA00002032965300311
Figure IDA00002032965300321
Figure IDA00002032965300331
Figure IDA00002032965300341
Figure IDA00002032965300351
Figure IDA00002032965300361
Figure IDA00002032965300371
Figure IDA00002032965300381
Figure IDA00002032965300391
Figure IDA00002032965300411
Figure IDA00002032965300431

Claims (65)

1.分离的IL-23p19抗体，其中所述抗体是从噬菌体展示制备的全人抗体，并且结合于人IL-23p19或其片段。
2.权利要求1的分离的抗体，其中所述抗体在SEQ ID NO:145的氨基酸残基93－105中的一个或多个氨基酸残基处与人IL-23p19结合。
3.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括至少一个轻链可变区，所述轻链可变区包括选自以下的至少一个成分：
选自SEQ ID NOS:46－51的互补决定区轻链1（CDRL1）氨基酸序列；
选自SEQ ID NOS:52－57的CDRL2氨基酸序列；和
选自SEQ ID NOS:58－79的CDRL3氨基酸序列。
4.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括至少一个重链可变区，所述重链可变区包括选自以下的至少一个成分：
选自SEQ ID NOS:1－6的互补决定区重链1（CDRH1）氨基酸序列；
选自SEQ ID NOS:7－39和146的CDRH2氨基酸序列；和
选自SEQ ID NOS:40－45的CDRH3氨基酸序列。
5.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括权利要求3的轻链可变区和权利要求4的重链可变区。
6.权利要求5的分离的IL-23p19抗体，所述抗体还包括与至少一个互补决定区相邻的至少一个人构架区。
7.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括至少一个轻链可变区，所述轻链可变区包括：
选自SEQ ID NOS:46－51的互补决定区轻链1（CDRLl）氨基酸序列；
选自SEQ ID NOS:52－57的CDRL2氨基酸序列；和
选自SEQ ID NOS:58－59的CDRL3氨基酸序列。
8.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括至少一个重链可变区，所述重链可变区包括：
选自SEQ ID NOS:1－6的互补决定区重链1（CDRH1）氨基酸序列；
选自SEQ ID NOS:7－39和146的CDRH2氨基酸序列；和
选自SEQ ID NOS:40－45的CDRH3氨基酸序列。
9.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括权利要求7的轻链可变区和权利要求8的重链可变区。
10.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括选自SEQ ID NOS:82－85、93－98、100、102、113－116和128－132的轻链可变区氨基酸序列。
11.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括选自SEQ ID NOS:80、81、86－92、99、101、103－112、117－127和147的重链可变区氨基酸序列。
12.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括权利要求10的轻链可变区和权利要求11的重链可变区。
13.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括与选自SEQ ID NOS:82－85、93－98、100、102、113－116和128－132的任何氨基酸序列具有至少95%同一性的轻链可变区氨基酸序列。
14.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括与选自SEQ ID NOS:80、81、86－92、99、101、103－112、117－127和147的任何氨基酸序列具有至少95%同一性的重链可变区氨基酸序列。
15.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括权利要求13的轻链可变区和权利要求14的重链可变区。
16.与根据权利要求1-15的任何一项的分离的IL-23p19抗体竞争结合IL-23p19的抗体。
17.根据权利要求1-16的任一项的IL-23p19抗体，其中所述抗体以选自以下的至少一种亲和力结合IL-23p19：至少10-9M，至少10-10M，至少10-11 M，和至少10-12 M，至少10-13M，至少10-14 M，和至少10-15 M，所述亲和力是通过表面等离子体共振或Kinexa方法确定的。
18.权利要求1-15中任一项的IL-23p19抗体，其中所述抗体显著调节至少一种IL-23多肽的至少一种活性。
19.分离的核酸分子，其编码至少一种权利要求1-15中任一项的分离的IL-23p19抗体。
20.分离的核酸分子，所述核酸分子包括以下中的至少一种：
选自SEQ ID NOS:136－138和142－144的轻链可变区核苷酸序列；和
选自SEQ ID NOS:133－135和139－141的重链可变区核苷酸序列。
21.分离的核酸载体，其含有权利要求19或20的分离的核酸分子。
22.原核或真核宿主细胞，其含有权利要求19或20的分离的核酸分子。
23.权利要求22的宿主细胞，其中所述的宿主细胞是选自COS-1，COS-7，HEK293，BHK21，CHO，BSC-1，Hep G2，653，SP2/0，293，HeLa，骨髓瘤，或淋巴瘤细胞，或其任何衍生物，永生化或转化细胞中的至少一种。
24.生产至少一种IL-23p19抗体的方法，所述方法包括在体外、体内或原位条件下，翻译权利要求19或20的核酸分子，以便IL-23p19抗体以可检测或可回收的量表达。
25.组合物，其包含至少一种权利要求1-15中任一项的分离的IL-23p19抗体和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
26.权利要求25的组合物，还包括至少一种选自以下的化合物或多肽：可检测标记或报道分子，TNF拮抗剂，抗感染药物，心血管（CV）系统药物，中枢神经系统（CNS）药物，自主神经系统（ANS）药物，呼吸道药物，胃肠（GI）道药物，激素药物，用于流体或电解质平衡的药物，血液系统药物，抗肿瘤药物，免疫调节药物，眼、耳或鼻药物，局部药物，营养药物，细胞因子和细胞因子拮抗剂。
27.抗独特型抗体或片段，其特异性结合至少一种权利要求1-15中任一项的IL-23p19抗体。
28.诊断或治疗细胞、组织、器官或动物中的IL-23相关状况的方法，所述方法包括使包含有效量的至少一种权利要求1-15中任一项的抗体的组合物与所述细胞、组织、器官或动物接触，或给予所述细胞、组织、器官或动物包含有效量的至少一种权利要求1-15中任一项的抗体的组合物。
29.权利要求28的方法，其中IL-23相关状况选自牛皮癣，牛皮癣关节炎，克隆氏病，多发性硬化，视神经炎和临床上分离的综合征。
30.权利要求29的方法，其中所述的有效量是约0.001-50 mg /千克所述细胞、组织、器官或动物。
31.根据权利要求29的方法，其中所述接触或所述给予是通过选自以下的至少一种方式：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、盆腔内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内和经皮。
32.权利要求29的方法，还包括在所述接触或给予之前、同时或之后，给予至少一种包含有效量的至少一种选自以下的化合物或多肽的组合物：可检测标记或报道分子，抗感染药物，心血管（CV）系统药物，中枢神经系统（CNS）药物，自主神经系统（ANS）药物，呼吸道药物，胃肠（GI）道药物，激素药物，用于流体或电解质平衡的药物，血液系统药物，抗肿瘤药物，免疫调节药物，眼、耳或鼻药物，局部药物，营养药物，细胞因子和细胞因子拮抗剂。
33.医学设备，其包括权利要求1-15中任一项的IL-23p19抗体，其中所述设备适于所述IL-23p19抗体的接触或给予，该接触和给予是通过至少一种选自以下的方式进行的：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、盆腔内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内或经皮。
34.用于人药物或诊断应用的制品，其包括包装材料和容器，该容器含有溶液或冷冻干燥形式的权利要求1-15中任一项的IL-23p19抗体。
35.权利要求34的制品，其中所述容器是肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、盆腔内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内或经皮递送设备或系统的组分。
36.生产权利要求1-15中任一项的分离的IL-23p19抗体的方法，所述方法包括提供能以可回收的量表达所述抗体的宿主细胞或转基因动物或转基因植物或植物细胞。
37.由权利要求36的方法生产的IL-23p19抗体。
38.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括由选自SEQ ID NOS:136－138和142－144的核苷酸序列编码的轻链可变区氨基酸序列。
39.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括由选自SEQ ID NOS:133－135和139－141的核苷酸序列编码的重链可变区氨基酸序列。
40.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括权利要求38的轻链可变区序列和权利要求39的重链可变区序列。
41.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括由与选自SEQ ID NOS:136－138和142－144的任何核苷酸序列具有至少95%同一性的核苷酸序列编码的轻链可变区序列。
42.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括由与选自SEQ ID NOS:133－135和139－141的任何核苷酸序列具有至少95%同一性的核苷酸序列编码的重链可变区序列。
43.分离的IL-23p19抗体，所述抗体包括权利要求41的轻链可变区序列和权利要求42的重链可变区序列。
44.与根据权利要求38-43中任何一项的分离的IL-23p19抗体竞争结合IL-23p19的抗体。
45.根据权利要求38-43中任一项的IL-23p19抗体，其中所述抗体以选自以下的至少一种亲和力结合IL-23p19：至少10-9M，至少10-10M，至少10-11 M，和至少10-12 M，至少10-13M，至少10-14 M，和至少10-15 M，所述亲和力是通过表面等离子体共振或Kinexa方法确定的。
46.权利要求38-43中任一项的IL-23p19抗体，其中所述抗体显著调节至少一种IL-23多肽的至少一种活性。
47.分离的核酸分子，其包含至少一种权利要求38、39、41和42的任一项的核苷酸序列。
48.分离的核酸载体，其含有权利要求47的分离的核酸分子。
49.原核或真核宿主细胞，其含有权利要求47的分离的核酸分子。
50.权利要求49的宿主细胞，其中所述的宿主细胞是选自COS-1，COS-7，HEK293，BHK21，CHO，BSC-1，Hep G2，653，SP2/0，293，HeLa，骨髓瘤，或淋巴瘤细胞，或其任何衍生物，永生化或转化细胞中的至少一种。
51.生产至少一种IL-23p19抗体的方法，所述方法包括在体外、体内或原位条件下，翻译权利要求47的核酸分子，以便IL-23p19抗体以可检测或可回收的量表达。
52.组合物，其包含至少一种权利要求38-43中任一项的分离的IL-23p19抗体和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
53.权利要求52的组合物，所述组合物还包括至少一种选自以下的化合物或多肽：可检测标记或报道分子，TNF拮抗剂，抗感染药物，心血管（CV）系统药物，中枢神经系统（CNS）药物，自主神经系统（ANS）药物，呼吸道药物，胃肠（GI）道药物，激素药物，用于流体或电解质平衡的药物，血液系统药物，抗肿瘤药物，免疫调节药物，眼、耳或鼻药物，局部药物，营养药物，细胞因子和细胞因子拮抗剂。
54.抗独特型抗体或片段，其特异性结合权利要求38-43中任一项的至少一种IL-23p19抗体。
55.诊断或治疗细胞、组织、器官或动物中的IL-23相关状况的方法，所述方法包括使包含有效量的至少一种权利要求38-43中任一项的抗体的组合物与所述细胞、组织、器官或动物接触，或给予所述细胞、组织、器官或动物包含有效量的至少一种权利要求38-43中任一项的抗体的组合物。
56.权利要求55的方法，其中IL-23相关状况选自牛皮癣，牛皮癣关节炎，克隆氏病，多发性硬化，视神经炎和临床上分离的综合征。
57.权利要求55的方法，其中所述的有效量是约0.001-50 mg /千克的所述细胞、组织、器官或动物。
58.权利要求55的方法，其中所述的接触或所述的给予通过选自以下的至少一种方式进行：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、盆腔内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内和经皮。
59.权利要求55的方法，还包括在所述接触或施用之前、同时或之后，给予至少一种包含有效量的至少一种选自以下的化合物或多肽的组合物：可检测标记或报道分子，抗感染药物，心血管（CV）系统药物，中枢神经系统（CNS）药物，自主神经系统（ANS）药物，呼吸道药物，胃肠（GI）道药物，激素药物，用于流体或电解质平衡的药物，血液系统药物，抗肿瘤药物，免疫调节药物，眼、耳或鼻药物，局部药物，营养药物，细胞因子和细胞因子拮抗剂。
60.医学设备，其包括权利要求38－43中任一项的IL-23p19抗体，其中所述设备适于所述IL-23p19抗体的接触或给予，该接触和给予是通过至少一种选自以下的方式进行的：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、盆腔内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内或经皮。
61.用于人药物或诊断应用的制品，其包括包装材料和容器，该容器含有溶液或冷冻干燥形式的权利要求38-43中任一项的IL-23p19抗体。
62.权利要求61的制品，其中所述容器是肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、子宫颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、盆腔内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内或经皮递送设备或系统的组分。
63.生产权利要求38-43中任一项的分离的IL-23p19抗体的方法，所述方法包括提供能以可回收的量表达所述抗体的宿主细胞或转基因动物或转基因植物或植物细胞。
64.由权利要求63的方法生产的IL-23p19抗体。
65.本文描述的任何发明。
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