KR101074374B1

KR101074374B1 - 소염진통 외용제

Info

Publication number: KR101074374B1
Application number: KR1020067012212A
Authority: KR
Inventors: 히데토시 하마모토; 마사키 이시바시; 수에코 마츠무라; 케이코 야마사키
Original assignee: 가부시키가이샤 메드렉스
Priority date: 2004-01-29
Filing date: 2005-01-27
Publication date: 2011-10-17
Also published as: WO2005072775A1; CN1909929B; CN1909929A; CA2554751A1; ZA200606824B; AU2005209110B2; US7655687B2; EP1716868B1; EP1716868A4; US20070054952A1; CA2554751C; ES2372959T3; ATE534405T1; EP1716868A1; AU2005209110A1; KR20060121213A

Abstract

본 발명은 NSAID로서 에토도락을 함유하는 외용제로서, 피부 투과성이 우수할 뿐만 아니라, 피부보다도 깊은 부분에 있는 조직에 있어서의 침투성이나 확산성이 뛰어나며, 염증이나 통증이 있는 근육이나 관절조직 등에 직접 작용할 수 있으면서, 피부 자극성이 적은 소염진통 외용제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명의 소염진통 외용제는 에토도락 및 국소마취제를 함유하는 것을 특징으로 한다.

Description

소염진통 외용제{ANTI-INFLAMMATORY ANALGESIC FOR EXTERNAL USE}

본 발명은 소염진통 효과를 가지는 외용제에 관한 것이다.

종래, 소염진통제로서 비스테로이드계 소염진통제(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, 이하, 「NSAID」라고 한다)가 알려져 있다. 이 NSAID는 통증을 증강시키는 대사경로인 아라키돈산 연속단계 중 최초의 반응을 촉매하는 사이클로옥시게나제(이하,「COX」라고 한다)를 저해하는 것에 의해서, 염증이나 통증 발생에 관계되는 프로스타글란딘의 생성을 억제한다는 작용을 갖는다.

그런데 프로스타글란딘은, 염증이나 통증 발생 등의 작용 이외에도 다채로운 작용을 발휘하는 것이기 때문에, NSAID의 투여에 의해 프로스타글란딘의 생성을 필요 이상으로 억제하면, 치명적인 부작용이 발생하는 경우가 있다. 예를 들면 COX의 작용이 억제되면, 그 대신에 리폭시지나아제의 활성이 항진하여 류코트리엔이 증가하는 것에 의해 위액의 분비가 감소하는 동시에, 소화관 점막을 파괴하는 활성산소가 증가하여 궤양이 발생하게 된다. 그 외에도, 신장 기능장해, 간 기능장해, 피부의 발진 등의 부작용이 알려져 있으며, 특히 생명에 관계되는 것으로서는 아스피린 천식이 유발되는 경우가 있다.

그래서, NSAID에 대해서, 이들 부작용이 비교적 발생하기 어려운 외용제로서 의 개발이 진행되어 왔다. 즉, NSAID를 경피에 의해 환부로 전달하는 것에 의해서, 전신적인 부작용을 저감시키고, 약제농도를 환부국소에서 높일 수가 있다.

그러나, NSAID 중에는 피부 투과성이 매우 나빠서, 외용제로서 투여하였을 경우의 효과가 경구투여 하였을 경우와 비교해서 극단적으로 저하되는 것이 있다. 그래서, NSAID의 피부 투과성을 개선하는 기술이 여러 가지로 검토되고 있다.

예를 들면 일본 공개특허공보 H14-128699호에 기재된 발명은, NSAID와 국소마취제를 포함하는 외용 소염진통제 조성물로서, 피부 투과성의 개선을 해결과제로 하고 있다. 그리고 해당 문헌의 실시예에서는 NSAID인 록소프로펜나트륨과 국소마취제를 포함하는 조성물이 조제되고 있고, 그것의 피부 투과성의 평가시험이 기재되어 있다.

그러나, 피부 투과성만의 평가는, NSAID의 약물 전달 시스템의 가치를 결정하기 위해서는 결코 만족할 수 있는 것은 아니다. 왜냐하면, 통증을 발하는 부위는 근육조직이나 관절조직으로, NSAID가 도달해야 할 장소는 모세혈관이 존재하는 피부 표면부가 아니라, 근육조직 등이 존재하는 한층 깊은 부위이기 때문이다. 즉, 피부 투과성이나 혈중 농도만이 개선되었다고 하여도, 근육조직 등에 있어서의 침투 확산성을 가지며, 약제가 환부에 직접 작용할 수 있다고는 할 수 없다. 실제로 본 발명자들의 식견에 따르면, NSAID에 따라서는 국소마취제를 첨가하는 것에 의해 조직에 있어서의 침투 확산성이 오히려 저하되는 것이 있다. 그럼에도 불구하고, 종래의 제제 설계에서는 진피보다 깊은 부위에 대한 침투성이나 확산성은 전혀 고려되고 있지 않았던 것이 현재의 상태이다.

또한, 높은 피부 투과성을 나타내는 제제라고 하여도, 심부까지 NSAID를 침투 확산시킬 수 없다고 한다면, 약제는 피부의 표면부에 체류할 뿐만 아니라 피부자극에 의한 안전성의 저하 등의 이차적인 장해를 야기할지 도 모른다. 게다가, 피부표면의 내측에서 NSAID의 농도가 높아지면 피부 외측에 존재하는 약제와의 농도 구배가 감소하여 흡수효율이 저하되는 것으로 생각된다. 그 결과 외용 제제 중에서의 NSAID의 함유량을 높여도 흡수량은 증가하지 않고, 그 효과도 향상되지 않기 때문에, 지금까지의 외용제에 있어서의 NSAID농도는 기껏해야 1% 정도이고, 그 이상 첨가하여도 효과는 포화된다고 알려져 있다.

일본 공개특허공보 H14-128699호의 발명과 같이, NSAID와 국소마취제를 포함하는 제제는 그 외에도 알려져 있다. 예를 들면 WO 01/047559호에는 염증부위와 말초신경계의 양쪽에 작용시킨다는 관점에서, 국소마취제와 NSAID를 함유하는 외용 첩부제가 기재되고 있고, NSAID의 구체적인 예로서 인도메타신 등이 예시되어 있다. 그러나, 에토도락에 관한 기술은 없으며, 해당 문헌에는 실시예로서 관능시험 결과가 개시되어 있지만, 피부 투과성 등에 관한 기재는 없다.

또, W0 03/099293호에도 카르복실기를 가지는 NSAID와 아미노기를 가지는 국소마취제 등으로 형성되는 염이 기재되고 있고, NSAID의 일례로서 에토도락도 기재되어 있다. 그러나, 해당 문헌에 기재되어 있는 기술은 NSAID의 수용성을 저감시키는 것에 의해 주사제 등의 약제 서방성을 높이는 것으로서, 외용제로서의 이용은 지향되지 않고 있다. 따라서 피부 투과성이나 근육조직 등에 있어서의 침투 확산성에 대해서는, 일체 기재도 시사도 되어 있지 않다. 또한 해당 문헌의 실시예에서 실제로 제조되고 있는 염은, NSAID로서 디플루니살(diflunisal)을 포함하는 것만이다.

그런데, COX에는, 주로 1형과 2형의 아이소자임이 있다. COX-1 은 체내의 대부분의 조직에서 항상적으로 발현되고 있고, 위점막의 보호작용 등, 생체의 안정성을 유지시키는 역할을 하고 있다고 생각되고 있다. 한편 COX-2의 통상에 있어서의 발현 레벨은 낮지만, 염증성 자극 등에 의해 유도된다. 따라서, COX-2을 선택적으로 저해할 수 있으면, 생체 손상을 억제하면서, 염증 등을 감소시킬 수 있다고 생각된다. 그러나, 상기한 선행 기술문헌에서 실시예로서 구체적으로 개시되어 있는 인도메타신이나 디클로페낙 등의 NSAID는 COX를 비선택적으로 저해시켜 버린다. 따라서 가령 이들 외용제의 피부 투과성을 높여도, 약제 혈중 농도의 상승에 따른 부작용이 문제가 될 수 있고, 외용제로 하는 것의 의미가 없어져 버린다.

상기한 바와 같이, 지금까지 NSAID와 국소마취제를 포함하는 제제는 알려지고 있으며, 록소프로펜을 포함하는 외용제에서는 피부 투과성의 개선을 고려한 것도 있다. 그러나 종래의 기술에서는 피부보다 한층 하부의 근육이나 관절조직에 있어서의 침투성이나 확산성을 고려한 것은 없었다. 또한, 본 발명자들에 의한 식견에 따르면, NSAID와 국소마취제를 포함하는 제제의 근육조직에 있어서의 거동은 한결 같지 않고, 국소마취제를 공존 시키는 것에 의해서, 오히려 NSAID의 침투 확산성을 저하시키는 경우도 있다.

그래서, 본 발명이 해결해야 할 과제는, NSAID를 함유하는 외용제로서, 피부 투과성이 우수할 뿐만 아니라, 피부보다도 깊은 부분에 있는 조직에 있어서의 침투성이나 확산성이 우수하여, 염증이나 통증이 있는 근육이나 관절조직 등에 직접 작용할 수 있으면서, 피부자극성이 적은 소염진통 외용제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, NSAID를 포함하는 제제에 대해서, 특히 근육조직 등에 있어서의 침투 확산성이 우수한 구성에 대해서 예의 연구를 거듭하였다. 그 결과, 특이한 화학구조의 NSAID인 에토도락과 국소마취제를 병용한 제제는 근육조직 등에 있어서의 침투 확산성이 다른 병용 제제에 비해서 현저하게 높은 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명의 소염진통 외용제는 에토도락 및 국소마취제를 함유하는 것을 특징으로 한다.

상기 소염진통 외용제에 있어서는, 에토도락 1 질량부에 대한 국소마취제의 비율이 0.1∼1.5 질량부인 것이 바람직하다. 마찬가지로, 에토도락에 대한 국소마취제의 몰비가 0.1∼1.8인 것도 바람직하다. 이러한 범위라면 본 발명의 목적을 달성할 수 있고, 피부 투과성이나 침투 확산성이 우수한 제제를 얻을 수 있기 때문이다.

상기 국소마취제로서는 리도카인이 바람직하다. 후술하는 실시예에 의해, 에토도락과의 조합이 바람직함이 실증되고 있기 때문이다.

본 발명에 따른 소염진통 외용제는 피부 투과성이 우수할 뿐만 아니라, 근육조직 등 피부 심부에서의 침투성이나 확산성이 현저하게 개선되어 있다. 그 결과, 약제흡수의 둔화가 억제된다는 점에서, 제제 중에 NSAID(에토도락)을 비교적 많이 첨가하여도 그 작용 효과를 그대로 발휘할 수 있다. 또한 종래의 NSAID 함유 외용제에서 문제가 되고 있었던 피부자극성도 저감되고 있다. 따라서 본 발명의 소염진통 외용제는 만성 관절류머티즘, 변형성 관절증, 요통증 등의 만성동통; 견관절 주위염이나 건초염 등의 염증성 질병; 경완증후군; 수술이나 외상 등에 의한 동통; 등의 치료나 처치에 이용할 수 있는 제제로서 매우 우수하다.

본 발명의 소염진통 외용제는 에토도락 및 국소마취제를 함유하는 점에 요지를 갖는다.

본 발명에서 사용되는 에토도락은 화학명을 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-B]인돌-1-아세트산이라 불리며, 지금까지도 진통 소염제로서 사용되어 왔던 것이다. 본 발명에서는 공지방법에 의해 합성된 것이나, 또는 시판되고 있는 에토도락을 사용할 수 있다.

NSAID의 화학구조는 공통되는 것이 많다는 점에서, 인도메타신으로 대표되는 인돌아세트산계, 디플루니살(diflunisal) 등의 살리실산계, 록소프로펜 등의 페닐프로피온산계, 디클로페낙 등의 페닐아세트산계, 멜록시캄 등의 옥시캄산계 등으로 분류되는 경우가 있다. 그러나 우수한 NSAID로서 알려져 있는 에토도락은 하기와 같이 특이한 화학구조를 가지고 있지만, 그것들 중의 어떤 카테고리에도 분류되지 않는다.

에토도락

또, 에토도락은 COX-2이 우수한 선택적 저해제이다. 따라서 본 발명의 외용제는 피부 투과성이 우수하다. 외용제로서 투여하였을 경우에 혈중농도가 높아져도, 부작용의 걱정은 적다. 게다가, 본 발명 외용제는 근육조직 등에 있어서의 침투 확산성도 가진다는 점에서, 에토도락이 피부 표면부에 침체하여 모세혈관으로 흡수되어 혈중농도만이 높아지는 경우도 없이 국부에 작용시킬 수 있다.

본 발명에 사용되는 「국소마취제」는 종래 의료용 국소마취제로서 사용되는 것이라면 특별하게 한정은 되지 않지만, 예를 들면 리도카인, 테트라카인, 프로카인, 디부카인, 벤조카인, 부피바카인, 메피바카인 및 이것들의 염을 들 수 있고, 이것들 중에서 1종 또는 2종 이상을 선택해서 사용하는 것이 바람직하다. 이들 국소마취제 중, 리도카인이 특히 바람직하다. 후술하는 실시예에 의해, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 것이 실증되고 있기 때문이다.

또, 사용되는 「국소마취제」는 아미노기 등의 양이온기를 가지는 것이 바람직하다. 해당 양이온기와 에토도락의 카르복실기가 이온 회합하는 것에 의해서, 각각의 이온기 부분을 소수성 부분에 의해 피복하여 약물동태를 개선하여, 피부 투과성, 침투 확산성 및 피부자극성이 개선된다고 생각되기 때문이다.

본 발명의 외용제에 배합되는 에토도락의 양은 외용제 전체에 대하여 1∼50 질량%가 바람직하다. 배합량이 1 질량% 미만이면, 진통효과가 불충분하게 되는 경우가 있고, 50 질량%를 넘으면 부작용이 강하게 되는 경향이 있을 수 있기 때문이다. 본 발명 외용제는 에토도락의 피부 투과성과 함께 근육조직 등에 있어서의 침투 확산성이 개선되어 있기 때문에, 효과가 포화되지 않고, 배합량에 따른 효과를 발휘할 수 있다, 따라서 에토도락 배합량은 3 질량% 이상이 더 바람직하고, 5% 이상이 특히 바람직하다. 또한 같은 이유로서, 본 발명의 외용제에 배합되는 국소마취제의 배합량도 외용제 전체에 대하여 1∼50 질량%가 바람직하다.

본 발명 외용제에서의 에토도락과 국소마취제의 배합 비율은, 특히 제한되지 않지만, 에토도락 1 질량부에 대한 국소마취제의 비율을 0.1∼1.5 질량부로 하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 양자의 몰비도 특히 제한되지 않지만, 에토도락 1에 대한 국소마취제의 몰비가 0.1∼1.8이 되도록 배합하는 것이 바람직하다. 이러한 범위라면, 에토도락의 피부 투과성이나 침투 확산성을 개선할 수 있기 때문이다. 게다가, 상기 배합 비율로서는 약 0.2 질량부 이상, 약 1.1 질량부 이하, 상기 몰비로서는 약 0.2 이상, 약 1.3 이하가 보다 바람직하다. 의약품으로서의 사용을 고려한다면, 에토도락과 국소마취제의 몰수를 대략 동일하게 하는 것에 의해서, 특히 피부 투과성이나 침투 확산성이 우수한 제제를 얻을 수 있기 때문이다. 다만, 상기 범위는 어느 한쪽의 약제가 다소 과잉으로 들어 있어도 본 발명의 목적을 달성할 수 있다는 점에서, 폭을 갖게 한 것이다. 예를 들면 후술하는 실시예와 같이, 제제 중의 에토도락(분자량: 287.35)과 리도카인(분자량: 234.34)의 양을 동일하게 하고, 리도카인의 몰수를 에토도락의 몰 수보다도 다소 많게 하여도, 본 발명에 따른 효과를 충분하게 발휘할 수 있다.

본 발명에 따른 외용제의 제형으로서는 예를 들면 연고제, 로션제, 에어졸제, 경고제, 수성 패취제 등을 들 수 있지만, 외용제로서 이용되고 있는 제형이라면, 특별하게 한정은 되지 않는다.

본 발명의 외용제에는 필요에 따라서 기제(예를 들면 천연고무, 이소프렌고무, 폴리이소부틸렌, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록공중합체, 스틸렌-부타디덴-스틸렌 블록공중합체, 스틸렌-에틸렌·부틸렌-스틸렌 블록공중합체, (메타)아크릴산알킬에스테르(공)중합체, 폴리(메타)아크릴산에스테르, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 액상 폴리이소프렌 등의 고무류; 바셀린, 세탄올, 밀랍, 라놀린, 유동 파라핀 등의 오일류, 카복시비닐 중합체, 아크릴산 전분, 폴리아크릴산나트륨, 카멜로오스나트륨, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 고분자; 크로타미톤; 세바식산디에틸; 무수 규산 등), 부형제(예를 들면 백당 등의 당류; 덱스트린 등의 전분 유도체; 카멜로오스나트륨 등의 셀룰로오스 유도체; 잔탄검 등의 수용성 고분자 등), 착색제, 유화제, 증점제, 습윤제(예를 들면 글리세린 등), 안정제(예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤 등의 파라하이드록시벤조산에스테르류; 클로로 부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸 알코올과 같은 알코올류; 염화벤즈알코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 무수아세트산; 솔빈산 등), 보존제, 용제(예를 들면 물, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 이소프로판올, 에탄올, 글리세린, 세바식산디에틸, 미리스틴산이소프로필, 아디핀산디이소프로필, 팔미트산미리스틸, 스테아린산스테아릴, 미리스틴산미리스틸, 리그노세르산세릴, 세로틴산락세릴(lacceryl), 락세르산락세릴 등), 용해보조제, 현탁화제(예를 들면 카멜로오스나트륨 등), 항산화제(예를 들면 아황산수소나트륨, L-아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 갈릭산프로필, 아세트산토코페롤, dl-α-토코페롤 등), 좌약(예를 들면 박하유, L-멘톨, 캄포르, 티몰, 아세트산토코페롤, 글리틸레틴산, 노닐산바닐아미드, 고추엑스 등), 완충제, pH 조정제 등을 통상의 배합량으로 배합할 수 있다.

본 발명 외용제를 제조할 때는 우선, 에토도락 또는 그 염과 국소마취제 또는 그 염을 혼합하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 용매에 양자를 첨가해서 교반 혼합하거나, 양자를 직접 가온 혼합한다.

여기에서 사용할 수 있는 염은 약리상 허용되는 것이라면 특히 제한되지 않는다. 또 원료로서 염을 사용하였을 경우라 하여도 에토도락과 국소마취제가 강하게 상호 작용하는 것에 의해서, 본 발명의 목적이 달성될 것으로 생각된다.

본 발명의 유효성분으로 사용할 수 있는 국소마취제의 염으로서는, 예를 들면 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄 설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염등의 저급 알칸설폰산의 염; 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 아릴설폰산염; 오르니틴산염, 글루탐산염과 같은 아미노산염; 및 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 주석산, 옥살산, 말레인산 등의 카르복시산염을 들 수 있다. 이들 중, 염산염을 가장 바람직하게 사용할 수 있다.

용매를 사용하여 에토도락과 국소마취제를 혼합하는 경우에 있어서의 용매는, 의약 조성물을 제조할 때에 일반적으로 사용할 수 있는 것이 바람직하다. 또한 에토도락과 국소마취제를 가온 혼합하는 것만으로도 유상분을 형성하고, 용매없이도 제제화가 가능하게 된다. 예를 들면 양자를 절구형 분쇄기에 넣어서 혼합하면서 갈아서 으깨는 것에 의해서, 마찰열도 동반하여, 유상분을 형성할 수 있다.

본 발명에서는 국소마취제를 피부자극성의 저감 용도로 사용하는 것만이 아니라, 에토도락의 용해 보조제 또는 용해제로서도 사용할 수 있다. 그 이유는 반드시 분명한 것은 아니지만, 이들 국소마취제를 함유시키는 것에 의해, 에토도락의 피부 투과성과 침투 확산성도 개선된다.

수득된 에토도락과 국소마취제의 혼합물에 전술한 각 제형에 따른 배합 성분을 첨가하고, 혼합할 수 있다. 그 제법은 각 제형에 따른 공지방법을 채용할 수 있다.

이렇게 해서 수득된 본 발명의 소염진통 외용제는 종래의 에토도락 함유 외용제에 비해서 에토도락을 보다 많이 배합하여도, 충분하게 그 효과를 발휘할 수 있다. 또한 피부 투과성과 함께 피부 심부에 있어서의 침투 확산성이 개선되어 있기 때문에, 약제가 피부 표층부에 축적되지 않고 피부 자극성이 적으면서, 환부(근육이나 관절조직 등)에 약제를 전달할 수 있다. 따라서 본 발명 외용제는 만성동통 등의 환부에 직접 적용할 수 있으며, 우수한 효과를 가지는 에토도락 제제이다.

본 발명의 외용제의 사용량은 함유 유효성분의 종류, 환자의 증상이나 연령 등에 따라 다르지만, 일반적으로는, 성인에 대하여 1일 1회 ∼ 수회 적용하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 1일 1 ∼ 2회 적용할 수 있지만, 증상에 따라서는 투여 회수를 늘릴 수 있다.

이하, 실시예를 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 처음부터, 하기 실시예에 의해 제한을 받는 것은 아니며, 전ㆍ후술의 취지에 적합할 수 있는 범위 내에서 적당하게 변경을 가하여 실시하는 것도 가능하지만, 그것들은 모두 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.

제조예 1

표 1의 배합비를 따라서, 에토도락 등을 매크로골 400에 용해하고, 에토도락과 리도카인을 함유하는 시험액 1과, 에토도락 만을 함유하는 시험액 2를 조제하였다. 또, 표 1 중의 수치는 질량부이다.

	시험액 1	시험액 2
에토도락	10	10
리도카인	10	0
매크로골 400	80	90

시험예 1 근육조직에 있어서의 침투 확산성 시험

상기 제조예 1에서 조제한 에토도락 함유 시험액 1과 2에 대해서, 육편(肉片)에 대한 침투 확산성을 시험하였다. 우선, 직경 9 cm의 페트리 접시에 거즈를 깔고, 시험액 1 또는 2를 10 g 첨가하였다. 별도로, 살코기의 쇠고기를 2×2×4 cm의 직방체로 잘라내고, 2×2 cm가 바닥면이 되도록 거즈 위에 올려놓고 폴리염화비닐리덴 필름으로 피복하고, 4℃에서 48시간 정치시켰다. 그 후에 육편을 하층에서 1 cm 별로 절단하여, 아래에서 0∼1 cm, l∼2 cm, 2∼3 cm의 3개의 분획에 있어서, 육편 1 g 당에 함유되는 량으로서 에토도락의 농도를 측정하였다. 농도측정은 각 육편을 갈아서 으깨고, 메탄올 5 ㎖을 첨가하여 에토도락을 추출한 후, 고속액체 크로마토그래피로 분석하는 것에 의해 수행하였다. 시험은 각 시험액에 대해 N=6으로 수행하였다. 결과를 그 평균값으로 하여 표 2에 나타낸다. 그리고, 분획 0∼1 cm은 시험액과 직접 접촉하고 있었던 부분이기 때문에, 결과에서 제외시켰다.

	시험액 1	시험액 2
1 ∼ 2 cm	0.044 ㎎/㎎	0.006 ㎎/㎎
2 ∼ 3 cm	0.038 ㎎/㎎	0.007 ㎎/㎎

해당 결과에서, 근육조직에 있어서의 에토도락의 침투 확산성은 리도카인을 배합하였을 경우에 현저히 개선되어, 깊이 2∼3 cm의 분획까지 미치고 있음을 알 수 있었다. 또한 본 발명자들의 식견에 따르면, 에토도락과 국소마취제를 함유하는 외용제는 피부 투과성도 우수하였다. 따라서 본 발명 외용제에서는 경피 흡수된 에토도락은 그 후에도 피부 표면부에 체류되지 않고 피부 심층부에 침투 확산하여 환부에 직접 작용할 수 있을 것으로 생각된다.

제조예 2 본 발명에 따른 테이프 제제의 조제

표 3의 배합비(질량부)로, 톨루엔에 의한 용매법에 의해서 에토도락-리도카인 배합 테이프제를 조제하였다. 즉 우선, 에토도락과 리도카인과 매크로골을 투명해질 때까지 40℃에서 가온 혼합하였다. 별도로, 스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록공중합체, 유동파라핀, 지환족 포화탄화수소수지 및 디부틸하이드록시톨루엔을 톨루엔에 용해하고, 여기에 에토도락과 리도카인의 혼합물을 첨가하여 추가로 혼합하여 균일한 융해 물을 수득하였다. 이 융해물을 코팅기를 사용하여 건조 후의 고체(膏體) 중량이 100 g/㎡가 되도록 박리 필름(폴리에스테르)에 코팅한 후, 가열 건조해서 톨루엔을 증발시켰다. 수득된 코팅면에 지지체(부직포)을 접착시키고, 이것을 원하는 크기로 재단하여 테이프제를 얻었다.

	배합비
에토도락	5
리도카인	4
세바식산 디에틸	2
스틸렌-이소프렌-스틸렌 블록 공중합체	8
유동파라핀	20
지환족 포화 탄화수소 수지	16
디부틸하이록시톨루엔	1
매크로골	7
글리세린	35
폴리부텐	2

Claims

에토도락 및 리도카인을 함유하고, 에토도락에 대한 리도카인의 몰비가 0.1 ~ 1.8인 소염진통 외용제.
제 1 항에 있어서,

에토도락에 대한 리도카인의 몰비가 0.2 ~ 1.3인 소염진통 외용제.
제 1 항에 있어서,

에토도락에 대한 리도카인의 몰비가 1인 소염진통 외용제.
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