JP4620168B2

JP4620168B2 - イオン液体化したエトドラクのテープ剤

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Publication number: JP4620168B2
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Description

本発明は、消炎鎮痛効果を有するイオン液体化したエトドラクのテープ剤に関するものである。

従来、消炎鎮痛剤として非ステロイド性消炎鎮痛剤（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, 以下、「ＮＳＡＩＤ」という）が知られている。このＮＳＡＩＤは、痛みを増強する代謝経路であるアラキドン酸カスケードのうち最初の反応を触媒するシクロオキゲナーゼ（以下、「ＣＯＸ」という）を阻害することによって、炎症や発痛に関わるプロスタグランジンの生成を抑制するという作用を有する。

ところがプロスタグランジンは、炎症や発痛といった作用の他にも多彩な作用を発揮するものであるため、ＮＳＡＩＤの投与によりプロスタグランジンの生成を必要以上に抑制すると重篤な副作用が生じる場合がある。例えばＣＯＸの作用が抑制されると、代わりにリポキシゲナーゼの活性が亢進してロイコトリエンが増えることにより胃液の分泌が減少すると同時に、消化管粘膜を破壊する活性酸素が増え、潰瘍が発生する。他にも、腎機能障害、肝機能障害、皮膚の発疹などの副作用が知られており、特に命に関わるものとしてアスピリン喘息が誘発される場合がある。

そこで、ＮＳＡＩＤについて、これら副作用を比較的生じがたい外用剤としての開発が進められてきた。つまり、ＮＳＡＩＤを経皮にて患部へ送達することによって、全身的な副作用を軽減し、薬剤濃度を患部局所で高めることができ得る。

しかし、ＮＳＡＩＤの中には皮膚透過性が極めて悪く、外用剤として投与した場合の効果が、経口投与した場合に比べて極端に低下するものがある。そこで、ＮＳＡＩＤの経皮吸収性の向上を意図して、ＮＳＡＩＤと局所麻酔剤を含有する外用消炎鎮痛剤組成物（特許文献１）などの技術が提案されている。

また、特許文献２には、ＮＳＡＩＤとしてエトドラクを含有する製剤について開示されており、エトドラクに併せてリドカインを配合することによりエトドラクの皮膚透過性が高まることが記載されている。しかし、その配合割合の比率はエトドラク１に対してリドカインがモル比で０．１〜１．８と幅広く、試験例１にもリドカインのモル比が１．２の液剤の効果が記載されているのみであった。このように、本発明のエトドラクのイオン液体（リドカインと等モルの常温溶融塩）を含有するテープ剤の特徴的な皮膚透過性や組織内浸透性については全く開示されていなかった。
また、特許文献３には、薬物をイオン液体化することで薬物の皮膚透過性が亢進されることが報告されているが、薬物のイオン液体化した場合に、従来の製剤処方が適用できるのか否かについて、具体的な開示はなかった。ましてエトドラクのイオン液体化した場合において、より適切な製剤処方は全く予想もされていない状況であった。

特開２００２−１２８６９９特開２００５−２３９７０９特開２００５−８２５１２

本発明の解決課題は、イオン液体化エトドラクのテープ剤であって、皮膚透過性に優れるのみならず、皮膚に適用後早期に消炎鎮痛効果を発現する上に、極めて優れたテープ剤を提供することにある。

本発明者らは、イオン液体化されたエトドラクの新たな剤形展開として、テープ剤の作製に向けて鋭意検討を行った。その結果、イオン液体化するための有機アミン化合物としては、リドカインとトリイソプロパノールアミンが良好であり、更に有機溶媒としてアルコール類とエステル類の混合溶媒を適宜選択することにより、顕著な経皮吸収効果が得られると共に、優れた組織浸透性が得られることを見出した。更に、軟化剤を選択することにより、テープ剤の粘着力を適切なものに出来ることを見出した。これらのことから、本発明者らは、本発明を完成することができた。

すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
（１）イオン液体化されたエトドラクを含有するテープ剤であって、
ａ）エトドラクがリドカインまたはトリイソプロパノールアミンの等モル塩であり、
ｂ）アルコール類とエステル類の有機溶媒が１:２〜２:１の組成比（ｗ／ｗ％）で添加されており、
ｃ）軟化剤として、ゲル状炭化水素を含有する、
ことを特徴とする、エトドラクを含有するテープ剤。
（２）イオン液体化されたエトドラクがエトドラクのリドカイン塩である、上記（１）記載のテープ剤。
（３）アルコール類がプロピレングリコールである、上記（１）または（２）記載のテープ剤。
（４）エステル類がセバシン酸ジエチルである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のテープ剤。
（５）軟化剤として、ワセリンが添加されている、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のテープ剤。
（６）ゲル状炭化水素がプラスチベースである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載のテープ剤。
（７）エトドラクの含量が１〜５ｗ／ｗ％である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載のテープ剤。
（８）アルコール類とエステル類が同じ組成比（ｗ／ｗ％）で添加されている、上記（１）〜（７）記載のいずれかに記載のテープ剤。
（９）粘着付与樹脂がポリブテン、水素化石油樹脂、テルペン樹脂の中から一つ以上のものが選択されるものである、上記（１）〜（８）のいずれかに記載のテープ剤。
（８）粘着付与樹脂がテルペン樹脂である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載のテープ剤。

本発明に係るイオン液体化したエトドラクテープ剤は、皮膚透過性と組織浸透性に優れ、薬効発現の立ち上がりが早く、テープ剤の粘着性も優れている。そのため、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症等の慢性疼痛、肩関節周囲炎や腱鞘炎等の炎症性疾患、頸肩腕症候群、手術や外傷等による疼痛等の治療に極めて有効な製剤となっている。

本発明で言う「アルコール類」とは、例えば、ベンジルアルコール，ラウリルアルコール，ミリスチルアルコール，セチルアルコール，ステアリルアルコール，セトステアリルアルコール，２−オクチルドデカノール等の高級アルコール、例えばエタノール、プロパノール、iso−プロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、オクタノール、ドデカノール等の炭素数1〜10の低級アルコール、又は例えばエチレングリコール，グリセリン，プロピレングリコール，１，３−ブチレンアルコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール等を挙げることができる。好ましいものとしては、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールを挙げることができる。

本発明で言う「エステル類」とは、例えばメチルイソブチルケトン等のケトン類、例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酪酸エチル等の低級アルキルカルボン酸エステル、例えばセパシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸ミルスチル、ステアリン酸ステアリル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸トリグリセリド、リグノセリン酸セリル、セロリン酸ラクセリル、ラクセル酸ラクセリル等の脂肪酸エステル類、例えば炭酸プロピレン等の炭酸エステル類、例えばオリーブ油、やし油等の植物油類等を挙げることができる。好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸エステル類、やし油、オリーブ油等の植物油類を挙げることができる。

本発明で言う「有機溶媒が１:２〜２:１の組成比（ｗ／ｗ％）で添加され」とは、上記のアルコール類と上記のエステル類が１:２〜２:１の組成比（ｗ／ｗ％）の範囲で混合されて使用されることを言う。好ましくは、１：１．５〜１．５：１の組成比（ｗ／ｗ％）の範囲を挙げることができる。より好ましくは、約１：１の組成比（ｗ／ｗ％）のものを挙げることができる。
なお、上記のアルコール類とエステル類の組成比の範囲（１:２〜２:１）から外れた場合には、経皮吸収性が低下する傾向にある。例えば、アルコールの類の配合量が増え、上記組成比が４：１になった場合、エトドラクの経皮吸収性は約１/３に低下する。
上記アルコール類とエステル類の組合せとしては、前述のアルコール類、エステル類を適宜使用することができる。好ましいものとしては、アルコール類がプロピレングリコール、エチレングリコールであり、エステル類がセバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプリピルを挙げることができる。より好ましいものとして、アルコール類がプロピレングリコール、エステル類がセバシン酸ジエチルであ

本発明で言う「軟化剤」とは、貼付剤の膏体（粘着層）の物性を改質させるために添加されるものを言い、主にゲル状炭化水素が使用されるが、更にその目的に応じて、例えば流動パラフィン、ワセリン、プロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤、例えばヒマシ油、ヤシ油等の脂肪油系軟化剤、精製ラノリン等を添加することができる。即ち、本発明の軟化剤は、ゲル状炭化水素を単独で用いてもよく、更に１種以上の軟化剤を組み合わせて用いてもよい。ゲル状炭化水素に添加される軟化剤として、好ましくは、流動パラフィン、ワセリン、プロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤を挙げることができる。より好ましくは、流動パラフィン、ワセリンを挙げることができる。なお、ゲル状炭化水素としては、プラスチベース（商品名）を使用することができる。

本発明で言う「粘着付与樹脂」とは、一般にテープ剤に使用できるものであれば特に限定するものではなく、例えば、テルペン樹脂、ポリオレフィン系樹脂、芳香族石油系樹脂、水素化石油系樹脂、ロジン、ロジン誘導体（水添ロジン）が挙げられる。好ましくは、テルペン樹脂（例えばクリアロンｐ−１２５、ＹＳレジンＰＸ−１１５０Ｎ等）、ポリオレフィン系樹脂（例えばポリブテン等）、水素化石油系樹脂（例えばアルコンＰ−１００等）を挙げることができる。特に好ましいものとしては、テルペン樹脂を挙げることができる。なお、テルペン樹脂は、他の粘着付与剤より製剤的に熱安定性が良く、テルペン樹脂で作製された膏体は、支持体の布にめり込み難いので、テープ剤の粘着性の劣化が抑制されている。従って、これらの粘着付与剤は、それぞれの目的に応じて、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いることができる。

一般にテープ剤においては、主にエラストマーと粘着付与剤、軟化剤、充填剤、抗酸化剤等から構成されている。本発明も公知の汎用のものを適宜用いることができる。特に、充填剤、抗酸化剤は必要に応じ適宜増減、削除できる。
上記エラストマーとしては、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロック（以下ＳＩＳという）共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等の合成ゴム、例えばポリアクリル酸メチルエステル、ポリメタクリル酸メチルエステル等のアクリル酸系樹脂、天然ゴムなどを挙げることができる。好ましいものとしては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴム等のゴム系重合体をベースとするものが挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、２種以上が併用されてもよい。また、上記樹脂フィルムは単独で使用されてもよく、二種以上が積層されて使用されてもよい。

上記充填剤としては、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸類などのものを挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（以下ＢＨＴという）、４，４−ジオキシジフェニル、ＥＤＴＡ−２Ｎａ等を挙げることができる。

本発明の薬効成分であるエトドラクは、対象とする疾患や必要度に応じて適宜その含量を変えることができる。一般に１〜１０ｗ／ｗ％の含量を挙げることができる。好ましくは１〜５ｗ／ｗ％の含量を挙げることができる。更に好ましいものとして２〜３ｗ/ｗ％を挙げることができる。

イオン液体化されたエトドラクを含有する本発明の貼付剤は、既知のいずれの方法によっても製造することができるが、例えば、イオン液体化されたエトドラクを、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、軟化剤、粘着付与剤等の基剤成分と共にトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、剥離ライナー又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは剥離ライナーと張り合わることにより得ることができる。

本発明の貼付剤における支持体は、粘着基剤を支持するのに適したものであれば特に限定はされないが、伸縮性または非伸縮性のものを用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材等を用いることができる。

また、本発明の貼付剤に用いられる剥離ライナーとしては、具体的にはポリエチレンテレフタラートなどのポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等を用いることができる。これらの剥離ライナーは、貼付側から剥離ライナーを剥離する際の作業容易性を高めるために、剥離ライナーの粘着剤層と接触する側の面にフッ素処理やシリコン処理を施すことが好ましい。

以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
実施例１：エトドラクと有機アミン化合物によるイオン液体化と経皮吸収性
表１の配合組成（ｗ／ｗ％）でエトドラクと有機アミン化合物を等モル混合し、８０℃で加温してエトドラクのイオン液体（溶融塩）を作製する。別途、エトドラクのイオン液体以外の成分をトルエンに溶解し、これにエトドラクのイオン液体を加えて、攪拌混合し、均一な溶液を作製した。この溶液を用いて塗工機にかけてテープ剤を作製した。まず、剥離フィルム（ポリエステル）に、乾燥後の膏体重量が100ｇ／ｍ^２となるように塗工した後、加熱乾燥してトルエンを蒸発させた。得られた塗工面に支持体(不織布)を張り合わせ、裁断してテープ剤を作製した。
得られたテープ剤の経皮吸収性は、試験例１に準じフランツ・セルを用いて測定し、試験開始から２時間後のエトドラクの経皮吸収性（μｇ／ｃｍ^２）を評価した。これらの結果を併せて表１に記載した。

上記表１の結果によれば、エトドラク塩（イオン液体）の中で、リドカインとトリイソプロパノールアミンを使用して得られたエトドラク塩（イオン液体）のテープ剤の場合に、エトドラク単独のテープ剤を上回る経皮吸収性が得られた。以下の表２の有機アミン化合物の塩基性のデータを考慮すると、エトドラク塩の経皮吸収性は、有機アミン化合物の塩基性よりも疎水性等の他のファクターが影響していると考えられた。

エトドラクとリドカインはｐＫａの差が約３．２であるので、平衡混合物の可能性が予想されたが、ＩＲやＨ−ＮＭＲからは、平衡混合物ではなく、塩を形成していることが分かった。これは、ｐＫａの差からは予測できないことであった。
上記表1に示されるようにエトドラクのリドカイン塩は、リドカインのない場合と比較して約４倍の経皮吸収性があることが示された。
また、試験例2に示されるように、ラットのin vivo試験ではリドカインの有無により、エトドラクの血中濃度には約５倍の差が生じた。
以上のように、エトドラク単独よりも、エトドラク・リドカイン塩（イオン液体）を含有するテープ剤の方が、はるかに優れた経皮吸収性を示すことが分かった。

実施例２：エトドラクイオン液体（リドカイン塩）のテープ剤に対する溶媒効果
（１）エトドラク・リドカイン塩の溶解性
有機溶媒に対するエトドラク・リドカイン塩（イオン液体）の溶解度を求め、有機溶媒の組成をコントロールすることにより、エトドラク・リドカイン塩の溶解度を制御して、経皮吸収性をコントロールすることを試みた。まず、表３に示される有機溶媒に関するエトドラク・リドカイン塩の溶解度を求めた。

［注記］
○：溶解した。 △：一部残存する。 ×：不溶であった。

エトドラク・リドカイン塩は、流動パラフィン等の軟化剤には難溶であるので、テープ剤作製時に、エトドラク塩が析出しないように溶解度の高い有機溶媒を使用することが必要であることが分かった。

（２）テープ剤の経皮吸収性に対する溶媒効果
上記表２に示されるように、エトドラク・リドカイン塩は、アルコール類とエステル系に対する溶解度がよかった。そこで、溶解度のよかったプロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、セバシン酸ジエチルを溶解剤として選択し、経皮吸収性に対する溶媒効果を検討した。まず、実施例１の方法に準じて表４の組成（ｗ／ｗ％）のテープ剤を作製した。
得られたテープ剤の経皮吸収性は、試験例１に準じフランツ・セルを用いて測定し、試験開始から２時間後のエトドラクの経皮吸収性（μｇ／ｃｍ^２）を評価した。これらの結果を併せて表４に記載した。

上記表４に示されるように、参考例２と実験Ｎｏ．５、６、７の結果から、有機溶媒の有無は大きな影響を与えなかったが、アルコール類とエステル類を共存させることで、経皮吸収性が単独の場合と比較して、約２倍に向上することが示された。

実施例３：有機溶媒の組成変化と経皮吸収性への影響
上記のように、アルコール類とエステル類を共存させることで、経皮吸収性が亢進することが分かったので、次にアルコール類（プロピレングリコール）とエステル類（セバシン酸ジエチル）の組成を変化させ、最適な溶媒組成（ｗ／ｗ％）を探索した。そのために、実施例１の方法に準じて以下の表５の組成（ｗ／ｗ％）のテープ剤を作製した。
得られたテープ剤の経皮吸収性は、試験例１に準じてフランツ・セルを用いて測定し、試験開始から２時間後のエトドラクの経皮吸収性（μｇ／ｃｍ^２）を評価した。これらの結果を併せて表５に記載した。

上記表５に示されるように、アルコール類（プロピレングリコール）とエステル類（セバシン酸ジエチル）の溶媒組成は、１:２〜２:１の組成比（ｗ／ｗ％）の領域で、エトドラク・リドカイン塩の経皮吸収性が亢進したことが示された。なお、アルコール類の配合量が増加し、アルコール類（プロピレングリコール）とエステル類（セバシン酸ジエチル）の溶媒組成比が４:１（試験Ｎｏ．９）になると、エトドラクの経皮吸収性は約１／３に低下した。

実施例４：テープ剤の粘着力に対する軟化剤の影響
テープ剤の粘着力は粘着層（エラストマーと粘着付与剤）に添加する軟化剤の種類や量によって影響を受けると考えられる。そこで、テープ剤の粘着力に及ぼす軟化剤の効果を検討するため、実施例１の方法に準じて表６の組成（ｗ／ｗ％）のテープ剤を作製した。
得られたテープ剤の粘着力試験（ボールタック試験）を行い、その結果を併せて表６に記載した。

［注記］
・径３．２ｍｍ(１号)〜１５．９ｍｍ（９号）のスチールボールを斜面の上端から転がし、粘着面に留まった時間を測定した。各時間で留まった最大径を号数で表す。

上記表６の試験Ｎｏ．１と１３を対比すると、白色ワセリン、プラスチベースを加えたもの（試験Ｎｏ．１）は、試験Ｎｏ．１３よりも粘着性が強く、テープ剤として充分実用可能な強度を有することが示された。
更に、過酷条件（５０℃、３ヶ月間）の保存下でも試験Ｎｏ．１のテープ剤は粘着力の低下が改善されていた。

実施例５：粘着付与剤の影響
テープ剤の基剤となる粘着付与剤が薬物の経皮吸収性に及ぼす効果を検討するため、実施例１の方法に準じて表７の組成（ｗ／ｗ％）のテープ剤を作製した。
得られたテープ剤の経皮吸収性は、試験例１に準じてフランツ・セルを用いて測定し、試験開始から２時間後のエトドラクの経皮吸収性（μｇ／ｃｍ^２）を評価した。その結果を併せて表７に記載した。

上記表７に示されるように、粘着付与剤の内容を大きく変えても、エトドラクの経皮吸収性にはほとんど影響が見出せなかった。
上記のようにin vitroの経皮吸収性評価試験では、同様の経皮吸収性を示したが、試験例５に基づきへアレスラットを用いたin vivo試験（血中濃度の評価試験）を行なったところ、図４に示されるように、試験Ｎｏ．１４のテープ剤がより良好な血中濃度の推移を示すことが明らかとなった。

試験Ｎｏ．１４のテープ剤が優れた効果を示すことから、カラゲニン誘発足蹠浮腫モデルを用いて、試験Ｎｏ．１４のテープ剤と他のテープ剤（フレクター）との対比試験を行なった。その結果、図５に示されるように、他のテープ剤（フレクター）よりも、より効果的であることが示された。

試験例１：フランツセルによる経皮吸収性の評価試験
フランツセルを用い表1に示す処方に基づいて作成した各テープ剤におけるエトドラクのｉｎｖｉｔｒｏラット皮膚透過性を試験した。
フランツセルのレセプターチャンバーに生理食塩水を満たし、３２℃に加温した。Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週齢）から試験前日に毛剃りしておいた腹部を摘出し、摘出した腹部皮膚をフランツセルに貼り付け固定した。次いで貼り付けた皮膚上に各テープ剤を針、セルキャップで挟み固定する。貼付後１及び２時間に、それぞれ約３００μＬずつ試験液を採取し、ＨＰＬＣで分析（λ：２２５ｎｍ）した。

試験例２：ラットの血中濃度評価試験
ＳＤラットの雄（４週齢）を用いて、投与前日に電気バリカンおよび電気シェーバーを用いて背部皮膚を傷つけないように剪毛する。投与前に動物の剪毛部位に傷など異常がないことを確認後、被験物質（試験Ｎｏ．１、参考例１および参考例３）をそれぞれ背部に貼付し、不織布粘着性包帯を巻いて閉塞する。閉塞時間は、２４時間とする。閉塞時間経過後は、貼付したものを除去し、投与部位を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭き取る。動物が貼付部位を舐めることがないように、再度、貼付部位を閉塞する。なお、第２群の参考例１と参考例３の貼付は、1個体の背中上下に検体が重ならないよう、同時に貼付する。
その結果を図１に示す。この結果によれば、エトドラク単独のテープ剤よりも、エトドラク・リドカイン塩（イオン液体）を含有するテープ剤の方が、約５倍の血中濃度を示すことが分かった。

試験例３：エトドラク・リドカイン塩（イオン液体）の構造確認試験
（１）試験サンプルの調製
Ａ：エトドラク・リドカイン塩：
等モルのエトドラク（２．４ｇ）とリドカイン（１．９６ｇ）を約７０℃でよく
混合したのち室温に冷却し、高粘度のニカワ様油状物を得た。
Ｂ：エトドラク・リドカイン塩のプロピレングリコール溶液：
エトドラク（２．４ｇ）、リドカイン（１．９６ｇ）およびプロピレングリコール
（４．４ｇ）を５０℃で混合し、油状物を得た。

（２）元素分析測定
上記Ａで得られたエトドラク・リドカインの元素分析を行った結果、以下の表８の理論値と実測値はよく一致した。

（３）赤外吸収スペクトルの測定
ＩＲ機種として、Fourier transform IR spectrometer (FTIR-8400S, Shimadzu Corporation)を使用して測定した。
測定試料は、上記Ａのエトドラク・リドカイン塩については、非常に粘性が高いため、少量のクロロホルムを溶媒として用い、塩化ナトリウム板に挟んで測定した。また、上記Ｂのエトドラク・リソカインPG溶液は、そのまま塩化ナトリウム板に挟んで測定した。なお、比較のため、エトドラクおよびリドカインについても、それぞれクロロホルム中およびプロピレングリコール（PG）中で測定した。
この測定結果を以下の表９に示す。

エトドラクのIRスペクトルでは、クロロホルム中およびPG中で、それぞれ1705cm^-1および1710cm^-1に、遊離のカルボキシル基のC=O伸縮振動に基づく幅広い吸収帯を示した。リドカインでは、アミドカルボニル基のC=O伸縮振動は、1665〜1670 cm-1に幅広い吸収帯として現れた。
エトドラク・リドカインについては、クロロホルム中およびPG中でいずれも1705 to 1710cm-1付近に遊離のーCOOHに基づくピークトップは観察されなかった。PG中のIRでは、1575cm-1にカルボキシルアニオン（COO⁻）に基づく新たな吸収帯が観察された。

（４）プロトンＮＭＲスペクトルの測定
ＮＭＲ装置として、Fourier transform 400MHz NMR spectrometer ( Ultra Shield 400 Plus, Bruker Inc.)を使用して測定した。
測定試料は、上記Ａのエトドラク・リドカイン塩、エトドラク単体、リドカイン単体のそれぞれを重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定した。
その結果を以下の表１０と表１１に示す。

以上のIRおよびNMRスペクトルの測定結果から、エトドラク・リドカインは、２化合物の混合物ではなく、エトドラクとリドカインが塩を形成した新しいイオン液体化合物であることが示された。

参考例３：リドカイン単独のテープ剤の作製
リドカイン０．９８ｇ、プロピレングリコール１．０ｇ、セバシン酸ジエチル１．０ｇ、ＢＨＴ０．５ｇ、流動パラフィン１０．０８ｇ、白色ワセリン５.０ｇ、プラスチベース５．０ｇ、ポリブテン０．５ｇ、アルコンｐ−１００１９．０ｇ、ＳＩＳ６．０ｇをトルエンに溶解して、実施例１に準じて塗工機でテープ剤を作製した。

参考例４：エトドラクとリドカイン抜きの基剤のみのテープ剤の作製
プロピレングリコール２．０ｇ、セバシン酸ジエチル２．０ｇ、ＢＨＴ１．０ｇ、流動パラフィン１９．６４ｇ、白色ワセリン１０.０ｇ、プラスチベース１０．０ｇ、ポリブテン１．０ｇ、アルコンｐ−１００３８．０ｇ、ＳＩＳ１２．０ｇをトルエンに溶解して、実施例１に準じて塗工機でテープ剤を作製した。

試験例４：エトドラク・リドカイン塩（イオン液体）テープ剤の消炎効果又は鎮痛効果の確認試験
（１）ラットにおけるアジュバント関節炎モデルでのテープ剤の評価試験：
ＳＰＦ雄性ラット（７週令)を用いて、まず、足蹠容積測定装置（ＵＮＩＣＯＭ社製）を用いて測定した。６ｍｇ／ｍＬのミコバクテリウム・ブチリウムを含む流動パラフィン縣濁液（以下、アジュバントと略す）をツベルクリン用注射筒（１ｍＬ）に充填し、０．０５ｍＬ／匹の割合で尾底部皮内に投与する。なお、皮内投与前に投与部位周辺を電気バリカンを用いて剃毛する。
アジュバント投与後１４日目に左右後肢の足蹠容積を測定し、アジュバント投与前の足蹠容積の測定数値を用いて、左右後肢の足蹠の浮腫率および左右浮腫率の合計を算出する。
被験物質（試験例Ｎｏ．１、参考例４のテープ剤、フレクター及びモーラス・テープ）のテープ剤（２．５×２．５ｃｍ）を用いて、１日１回、５日間連続で左右の足蹠の全体を覆うように貼付した。貼付後６時間の間、その上を舐め防止用フードで覆った。
この結果を、図２に示す。試験例Ｎｏ．１のテープ剤は、フレクターやモーラス・テープと同様の消炎効果を与えることが示された。
（２）ラットにおけるビール酵母誘発炎症性疼痛モデルによるテープ剤の評価試験：
ＳＤラット雄性（５週齢）について、右後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ＵｇｏＢａｓｉｌｅ社製）を用いて測定する．得られた疼痛閾値を指標として、群分けを行う．群分け翌日に被験物質（試験例Ｎｏ．１、参考例４のテープ剤、フレクター及びモーラス・テープ）のテープ剤（２．５×２．５ｃｍ）を貼付する。貼付方法として、足蹠全体を覆うように貼付し、更にサージカルテープ等で固定する。無処置群は、サージカルテープで固定のみを行った。
被験物質の貼付の一定時間後に、１０％ビール酵母生理食塩液溶液０．１ｍＬを右後肢足蹠皮下に投与した。ビール酵母投与後の０．５、１、２及び３時間後に右後肢の疼痛閾値を同様に測定し、疼痛閾値比を算出した。
この結果を、図３に示す。試験例Ｎｏ．１のテープ剤は、フレクターやモーラス・テープと同様の消炎効果を与えることが示された。

試験例５：へアレスラットの血中濃度評価試験
へアレスラット雄性（６週齢）を用いて、貼付部位の背部皮膚に傷などの異常がないことを確認した。被験物質（試験Ｎｏ．１、Ｎｏ．１４および参考例１）を一群毎に、それぞれ背部に貼付し、不織布粘着性包帯を巻いて閉塞する。閉塞時間は、４８時間とする。閉塞時間経過後は、貼付したものを除去し、投与部位を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭き取る。動物が貼付部位を舐めることがないように、再度、貼付部位を閉塞する。血中のエトドラク濃度は、ラットの尾部静脈より血液を採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより評価した。
その結果を図４に示す。
試験例Ｎｏ．１よりも、試験例Ｎｏ．１４の方が良好な血中濃度を与えることが分かった。

試験例６：エトドラク・リドカイン塩（イオン液体）テープ剤の消炎効果
（１）ラットにおけるカラゲニン誘発足蹠浮腫モデルによるテープ剤の評価試験：
ＳＤラット雄性（５週齢）を用いて、右後肢足蹠容積をラット用足蹠容積測定装置（ＵＮＩＣＯＭ社製）を用いて測定する。得られた足蹠容積を指標として、群分けを行う。群分け日から約１８時間の絶食後に右後肢足蹠容積を測定する。
被験物質（試験Ｎｏ．１４及びフレクター）の投与は、右後肢足蹠の全体を覆うように貼付（２．５×２．５ｃｍ^２）し、更に，サージカルテープ等で固定する。無処置（Ａ）は、サージカルテープ等で固定のみを行った。なお、ラットには，被験物質貼付から起炎剤投与終了後までの時間内は舐め防止フードを被せた。
被験物質貼付の一定時間後に、起炎剤として１％カラゲニン生理食塩液溶液０．１ｍＬを右後肢足蹠皮下に投与した。カラゲニン投与の３、４及び５時間後に右後肢足蹠容積の測定を行なった。得られた足蹠容積より、浮腫率を算出した。
その結果を、図５に示す。試験Ｎｏ．１４のテープ剤は、フレクターよりも優れた消炎効果を示すことが分かった。

試験例７：エトドラク・リドカイン塩（イオン液体）テープ剤の組織浸透性
（１）ラットの後肢部筋肉組織：
試験Ｎｏ．１４の薬剤浸透性をin vivoで評価するため、ラットの後肢を用い検討した。ラットの後肢の筋肉中の薬物濃度を測定し、筋肉組織深部への薬剤浸透性を評価した。また、フレクター（ジクロフェナク・エポラミン１．３％）を評価対象として用いた。
前日に後肢を剪毛したＳＤ雄性ラット（５週令）４匹一群として使用し、被験物質（試験Ｎｏ．１４およびフレクター）を２．５×２．５ｃｍのサイズで貼付した。貼付部位の上にガーゼを被せ、その上から粘着性包帯を巻いて閉塞する。貼付開始後、一定時間後に麻酔下脱血死させる。その後、後肢を切断し皮膚とそれ以外の組織に分け、得られた筋肉組織中の薬物濃度を測定した。
得られた組織中の薬物濃度の時間的推移を図６に示す。この結果から算出される組織内濃度のＡＵＣ（０−２４）は、試験例Ｎｏ．１４が２３５μｇ／ｇｈｒ、フレクターが１４１μｇ／ｇｈｒとなった。従って、試験例Ｎｏ．１４のテープ剤は、フレクターのＡＵＣの約１．７倍の有効性を持つことが示された。

（２）ラットの腹部筋肉組織：
前項（１）と同様にして、ラットの腹部筋肉組織への薬剤浸透性を評価した。
前日に腹部を剪毛したＳＤ雄性ラット（５週令）４匹一群として使用し、被験物質（試験Ｎｏ．１４およびフレクター）を３×４ｃｍのサイズで貼付した。貼付部位の上にガーゼを被せ、その上から粘着性包帯を巻いて閉塞する。貼付開始後、一定時間後に麻酔下脱血死させる。腹部を切開し貼付した部位の皮膚部分を採取した。採取した皮膚部分において、皮膚とそれ以外の組織に分け、得られた筋肉組織中の薬物濃度を測定した。
得られた組織中の薬物濃度の時間的推移を図７に示す。この結果から算出される組織内濃度のＡＵＣ（０−２４）は、試験例Ｎｏ．１４が４４μｇ／ｇｈｒ、フレクターが２４μｇ／ｇｈｒとなった。従って、試験例Ｎｏ．１４のテープ剤は、フレクターのＡＵＣの約１．８倍の有効性を持つことが示された。

試験例８：エトドラクの投与方法の相違（経口投与と経皮投与）による組織内濃度の変化
エトドラクの経口投与と経皮投与で、投与方法の違いによるラットの後肢部の筋肉内組織に浸透したエトドラクの薬物濃度を比較することを行なった。これにより、本発明のテープ剤の有効性を明らかにする。
経口投与の場合、ＳＤ雄性ラット（５週令）４匹一群として使用し、エトドラクをＣＭＣ縣濁し、１２ｍｇ／ｋｇのエトドラクをゾンデにて強制摂取させる。約１．１〜１．５ｍｇ／匹になるよう設定した。強制摂取後、一定時間後に麻酔下脱血死させる。その後、後肢を切断し皮膚とそれ以外の組織に分け、得られた筋肉組織中の薬物濃度と血漿中の薬物濃度を測定した。
経皮投与の場合、試験例Ｎｏ．１４の試料を試験例６（１）と同様にして、後肢部に面積６．２５ｃｍ^２のテープを貼付した。なお、試料の貼付面積は、２４時間貼付の場合のエトドラクの経皮吸収の利用量が約０．７ｍｇ／匹となるように設定した。試料の貼付の一定時間後に麻酔下脱血死させる。その後、後肢を切断し皮膚とそれ以外の組織に分け、得られた筋肉組織中の薬物濃度と血漿中の薬物濃度を測定した。
得られた筋肉組織中の薬物濃度の時間的推移を図８に示す。この結果から示されるように、経口投与では筋肉組織内の薬物濃度はあまり上昇しないが、経皮投与の場合、筋肉組織内の薬物濃度が大きく上昇することが見出された。なお、この結果と、血漿中の薬物濃度の時間的推移から算出されるＡＵＣ（０−２４）を図９に示す。これらの結果（ラット１匹当たりのエトドラクの有効投与量がほぼ同じになる場合）から示されるように、筋肉組織への薬物の浸透性は、試験例Ｎｏ．１４を経皮投与する方が、エトドラクの経口投与の場合より、約６倍高いことが示された。

試験例９：本発明製剤（試験例Ｎｏ．１）と特許文献２（特開2005-239709）記載の製剤との経皮吸収性の同時比較試験
本発明製剤の有用性を示すため、経皮吸収性に関して本発明製剤と特許文献２に記載のエトドラクテープ剤との同時比較試験を検討した。そこで以下の表１２の組成（ｗ／ｗ％）で示される、本発明の試験例Ｎｏ．１のテープ剤と特許文献２の製造例２のテープ剤を作製して、試験例１に準じて、フランツセルによる経皮吸収性の評価試験を行なった。各試料をラット腹部皮膚に貼付した後、６時間後のエトドラクの経皮吸収性（μｇ／ｃｍ^２）を測定した。
その結果を以下の表１２に併せて示した。

上記表１２に示されるように、本発明製剤（試験例Ｎｏ．１）は、特許文献２の製造例２に開示のテープ剤と比較し、エトドラクの含量濃度が約１／２であるに係らず、エトドラクの経皮吸収性が約４倍高いことが示された。
なお、このように経皮吸収性が大きく異なる原因の一つとして、セバシン酸ジエチルとポリエチレングリコールの組成比が１：３．５となっており、本発明の好適な範囲（１：２〜２：１)から大きくずれていること、即ちポリエチレングリコールの配合量が多すぎることが考えられた。

エトドラクの２４時間血漿中濃度推移を示した図である。ラットのアジュバント関節炎モデルによるテープ剤の効果を示した図である。ラットのビール酵母誘発炎症性疼痛モデルによるテープ剤の効果を示した図である。へアレスラットにテープ剤を貼付し、血中濃度変化を評価した図である。ラットのカラゲニン誘発足蹠浮腫モデルによるテープ剤の効果を示した図である。テープ剤貼付後のラットの後肢部筋肉組織の薬物濃度の推移を示した図である。テープ剤貼付後のラットの腹部筋肉組織の薬物濃度の推移を示した図である。エトドラクの経口投与と経皮投与の相違による、筋肉組織内濃度の時間推移を示した図である。エトドラクの経口投与と経皮投与の相違による、筋肉組織と血漿中の薬物のＡＵＣを示した図である。

本発明のエトドラクテープ剤は、イオン液体化されたエトドラクを始めとして種々の処方改良により、すぐれた経皮吸収性、組織浸透性及び適切な粘着力を有するテープ剤となっている。その結果、痛みを惹起した患部への、エトドラクの組織内浸透性が高くなっており、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症等の慢性疼痛、肩関節周囲炎や腱鞘炎等の炎症性疾患、頸肩腕症候群、手術や外傷等による疼痛等の治療や処置に有用なＤＤＳ製剤を提供することができるようになった。

Claims

イオン液体化されたエトドラクを含有するテープ剤であって、
ａ）エトドラクがリドカインの等モル塩であり、
ｂ）有機溶媒としてアルコール類とセバシン酸ジエチルの有機溶媒が１：２〜２：１（ｗ／ｗ％）の組成比で添加されており、当該アルコール類はプロピレングリコールまたは１，３−ブタンジオールであって、
ｃ）軟化剤として、ゲル状炭化水素を含有する、
ことを特徴とする、エトドラクを含有するテープ剤。
軟化剤としてワセリンがさらに添加されている、請求項１に記載のテープ剤。
ゲル状炭化水素がプラスチベースである、請求項１または２に記載のテープ剤。
エトドラクの含量が１〜５ｗ／ｗ％である、請求項１〜３のいずれかに記載のテープ剤。
アルコール類とセバシン酸ジエチルが１：１（ｗ／ｗ％）の組成比で添加されている、請求項１〜４のいずれかに記載のテープ剤
粘着付与樹脂がポリブテン、水素化石油樹脂およびテルペン樹脂の中から一つ以上のものが選択されるものである、請求項１〜５のいずれかに記載のテープ剤。
粘着付与樹脂がテルペン樹脂である、請求項１〜６のいずれかに記載のテープ剤。