KR102090424B1 - 기능이 개선된 플라스터제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 플라스터제에 관한 것으로, 구체적으로는 유효 약물과 함께 멘톨 등의 정유 성분을 보조약물로 함유하는 소염 진통용 플라스터제에 관한 것이다. 본 발명은 제제 내의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어 있어, 약물에 의한 충분한 소염 진통 효과를 장시간 동안 지속적으로 얻을 수 있고, 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 플라스터를 제공한다.
Description
본 발명은 플라스터제에 관한 것으로, 구체적으로는 유효 약물과 함께 멘톨 등의 정유 성분을 보조약물로 함유하는 소염 진통용 플라스터제에 관한 것이다. 본 발명은 제제 내의 모든 성분이 응집하지 않고 균일하게 분산되어 있어, 약물에 의한 충분한 소염 진통 효과를 장시간 동안 지속적으로 얻을 수 있고, 제제의 안정성 및 부착성도 우수한 플라스터를 제공한다.
소염 및 통증에는 예를 들어 관절염, 요통, 근육통 등이 있다. 상기 관절염은 관절 내에 결핵균 등 여러 유형의 세균들이 침투함에 따라 발생한 관절의 염증으로 급성과 만성으로 나뉠 수 있다. 급성 관절염에는 장액성(奬液性) 관절염, 장액섬유소성(奬液纖維素性) 관절염, 화농성(化膿性) 관절염 등이 있으며, 만성 관절염에는 특수성(特殊性) 염증 관절염, 다발성 관절염, 변형성 골관절염, 혈우병성(血友病性) 관절염 등이 있다. 상기 요통은 다른 동물과 달리 인간이 두발로 서서 활동하기 때문에 발생한 질환이며, 전 인구의 약 80% 이상이 요통을 앓은 경험이 있다고 보고되고 있을 만큼 많은 사람들이 고통 받고 있는 질환이며, 그 원인과 증상이 매우 복잡하고 다양하다. 요통이 생기는 원인에는 척추에 병이 생기거나 허리를 다치거나 허리의 근육과 인대 등이 눌려서 생기는 경우가 있으며, 다른 장기에 병이 생기거나, 감기, 편도염, 류머티스, 만성 콩팥염, 비타민부족, 당뇨병 등이 있을 때에도 요통이 생길 수 있다.
이와 같은 소염 및 통증을 완화시키기 위해 다양한 소염 진통제가 개발되어오고 있다. 소염 진통제로서 가장 흔하게 사용되는 비스테로이드성 소염 진통제는 경구투여가 약물의 주된 투여경로로 사용되는 의약품으로서, 소염 진통 효과가 우수하고 인체에 대한 부작용이 비교적 적어 널리 사용되는 의약품 중 하나이다. 그러나 장기복용 시 또는 과량투여 시 간 장애 또는 위장 장애 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다.
이러한 부작용 뿐만 아니라, 경구투여 시 간초회 통과 효과에 의해 약제의 생체이용률이 저하되어 약물을 여러 번 투여해야 하는 단점을 개선할 필요성이 크게 존재한다. 또한, 주사제 등이 갖고 있는 투약의 불편함을 개선하여 환자가 편안하게 사용할 수 있도록 경피투여제제의 개발이 활발히 이루어지고 있다. 그 결과, 비스테로이드성 소염 진통제를 함유하는 겔제, 액제, 습포제, 플라스터제 등이 개발되어 상품화되었다.
그러나, 겔제 및 액제는 유효성분을 밀봉시켜주는 약물보호층 없이 피부에 직접 도포되므로, 사용자의 옷에 약물이 묻거나 일회 도포시 적용량이 일정하지 않고, 하루에 여러 번 도포해야 하는 번거로움이 있으며, 또한 낮은 피부투과도로 인하여 생체이용률이 낮다는 문제도 있다.
이러한 겔제, 액제의 문제를 개선하기 위하여 습포제 및 플라스터가 개발되었으며, 부착시 적용량이 일정할 뿐만 아니라, 종래에 약물이 옷에 묻거나 하루에 여러 번 부착해야 하는 투약상 불편이 개선되었다. 특히, 플라스터 제형은 사용되어지는 원단의 재질과 점착성분의 성질에 따라 신체 어떤 부위에도 적용하는 것이 용이하다. 그러나 약물의 피부투과도를 증가시키기 위해서는 제제 내에 결정이 석출되지 않아야 하며, 제제의 성상을 유지시키는 범위 내에서 가능한한 약물을 포화농도로 유지하여야 하며, 적절한 피부투과제를 사용하여 각질층으로 분배 및 확산되는 약물량을 증가시켜야 한다는 한계가 있다.
플라스터를 환자의 피부에 부착 시 약물이 플라스터로부터 환자의 피부로 방출되고, 여러 층의 피부를 통해 이동하여 약효를 발현하게 되므로, 피부를 통한 약물의 투여가 가능하도록 피부 내 각질층의 저항성을 약화시켜 피부투과를 촉진시키는 방법이 연구되고 있다. 피부를 통한 약물의 흡수 촉진방법으로는 크게 물리적, 생화학적 및 화학적 방법 등이 있다. 예를 들어, 물리적인 방법은 주로 열, 전기 및 초음파에너지 등이 활용된다. 또다른 예로서, 생화학적 방법으로는 프로드럭화 방법을 주로 이용하며, 약물이 피부흡수 동안 또는 피부흡수 후에 모활성약물로 변화되어 약효를 나타내는 방법으로 화학적 구조수식은 단백성 약물에 주로 활용된다. 또다른 예로서, 화학적 방법으로는 주로 복합체 형성, 다양한 종류의 물질, 계면활성제, 용매류 및 지방산류 등이 활용되며 가장 널리 사용되는 방법이다. 피부투과촉진의 기전은 약물의 열역학적 특성을 변화시키거나 또는 피부의 성질 변화에 있으며, 특히 피부 내 지질성분들의 유동성의 변화, 피부세포내 당 및 단백질과의 상호작용을 통해 각질층으로 약물의 분배를 촉진한다.
이와 같이 약물의 피부투과를 촉진시키기 위해 다양한 방법이 이용되고 있으며, 이 중에서 피부투과촉진제를 사용하여 약물흡수를 증가시키는 방법이 가장 보편화 되어 있다. 그러나 환자의 질병이 만성적이고 환자에게 빈번하게 투여되는 경우, 가려움, 홍반 및 피부발진 등이 더욱 자주 발생한다는 문제점이 있다. 이와 같이 피부에 대한 일차자극(Primary Irritation)과 감작화(Sensitization) 현상은 약물 적용에 많은 제한요소로 작용하고 있으며, 현재 시판되는 제제들의 20 내지 30%가 피부에 대한 부작용을 나타내고 있다.
따라서 약물이 피부 각질을 통과하기 어려운 경우 약물의 흡수를 촉진시키기 위하여 사용되는 피부투과촉진제는 피부에 자극이나 손상을 입히지 않고 피부의 흡수장벽에 직접적으로 영향을 미쳐 약물의 피부투과를 향상시켜야 한다. 현재 사용되거나 보고된 피부투과촉진제로는 알콜, 아미드, 아존유도체, 피롤리돈, 올레인산, 리놀레인산 등의 지방산 및 지방산 유도체, 트윈 등의 계면활성제, 에탄올, 프로필렌글리콜 등의 알콜 또는 글리콜 등이 있다. 상기 피부투과촉진제는 피부의 최상층을 침투하여 피부의 장벽 기능이 더 이상 완전히 효과적이지 못하게 하는 방식으로 피부의 구조를 변화시킴으로써, 피부 내로의 침투 증가가 본질적으로 달성된다. 즉, 피부투과촉진제는 생체막 내로 혼입되어 수화 및 팽윤 등에 의해 지질 및 단백질의 천연 구조를 변형시킴으로써, 피부에 적용된 약물이 다양한 피부층을 통해 더욱 용이하게 그리고 더욱 신속하게 이동된다.
상기 피부투과촉진제는 무독성, 무자극성이어야 하고 생리학적 부작용을 일으키지 않아야 하며, 피부투과촉진제와 약물 및 플라스터를 구성하는 점착제 및 부형제와 상용성이 있어야 한다. 또한, 피부투과촉진제는 그 효과가 플라스터 적용 시간 동안 일정하게 유지되는 양으로 플라스터 중에 존재하여야 한다. 그러나, 지금까지 개발되거나 상용화되고 있는 피부투과촉진제는 이러한 요구조건을 모두 만족시키지 못하고 있다.
상기에서 언급한 문제점과 관련된 특허로서, 미국특허 제3711602호에서는 약리활성 물질의 피부흡수를 증진시키기 위한 피부투과촉진제로서 디메틸설폭사이드를 사용하였으며, 미국특허 제4017641호에서는 적당한 오일과 알콜에스테르를 사용하였다. 또한, 미국특허 제4557934호에서는 질소에 치환된 아자시클로알킬-2-온과 배합된 1-도데실-아자시클로헵탄-2-온으로 이루어진 흡수촉진제의 기술을 사용하였으며, 일본특허 제61-249,934호에서는 탄소수 7 내지 20의 저급알콜, 탄소수 5 내지 30의 지방족탄화수소, 탄소수 19 내지 26의 지방족카르복실산의 알콜에스테르, 탄소수 10 내지 24의 모노 또는 디에테르, 물과 혼합된 탄소수 11 내지 15의 케톤과의 혼합에 의한 흡수 촉진이 제안되었다. 그러나 위와 같은 특허들에 사용된 물질들은 흡수 촉진의 효과가 있으나, 약물에 따라 피부에 발진 및 홍반을 일으키는 것으로 알려져 있어 단독으로 사용하기에는 부적합하며 특히 장기간 부착시에는 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 흡수촉진제와 흡수촉진조성물은 피부 안전성이 충분히 고려되지 않았으며, 이에 대해 피부 저자극성 경피흡수촉진 조성물(일본특허 제평 2-115,131호)이 제안되었으나, 이 방법 또한 알콜에 민감한 사람에 대한 투여시 그 부분의 피부자극이 관찰되었다.
대한민국 특허출원 제2002-0061281호에서는 피부투과촉진제로서 테르펜계 화합물 및 비이온성 계면활성제를 사용하였다. 미국특허 제4,933,184호에는 피부투과촉진제로 휘발성 멘톨 유도체를 사용함으로써 피부투과 효과가 촉진된다고 기재되어 있으나, 휘발성 멘톨 유도체는 피부 자극성이 높으며 휘발성 때문에 제조 공정이 까다롭다는 단점을 가지고 있다. 대한민국 특허등록 제201424호에서는 약물을 액화시킴으로써 흡수를 촉진시키는 용해제로서 비휘발성 멘톨 유도체 중 하나인 3-L-메톡시프로판-1,2-디올을 사용하였다.
상기와 같은 이유들로 인해, 최근에는 비스테로이드성 소염 진통제에 비하여 부작용이 덜하고 전통적으로 사용되어온 황백, 치자, 감초, 부자, 초오 등의 한방 물질에 대한 관심이 높아지고 있는 추세이다. 한방 물질은 천연추출물이므로 합성 약물인 비스테로이드성 소염 진통제에 비하여 부작용이 적은 인체 친화적인 약물로서, 순간적인 약효는 비스테로이드성 소염 진통제에 비하여 떨어지는 것으로 보여지나 상대적으로 안전한 약물이므로 급성 통증보다는 만성 통증에는 합성 약물보다 더 적합한 약물로 여겨진다.
본 발명자들은 기존 플라스터의 문제점을 해결할 수 있고 종래의 피부투과촉진제를 대체할 수 있는 플라스터제를 오랫동안 연구해온 결과, 피부에 대한 자극이 전혀 없거나 또는 거의 없고 소량의 약물만으로도 장시간 지속되는 약물의 피부투과촉진을 달성할 수 있어 초회 통과 효과를 피할 수 있으며 체내 부작용을 방지하면서 지속적으로 일정하게 경피투여할 수 있는 플라스터제를 발명하기에 이르렀다.
본 발명은 상기와 같은 선행기술들의 단점을 보완하고, 보다 간단한 구성으로도 유효성분의 경피 투과 효율을 향상시켜 적정한 약효 발현에 필요한 투입약물의 양을 감소시킴으로써 높은 피부 투과도를 달성하여 약물의 피부접촉에 의한 피부 자극의 부작용을 완화시킬 수 있고, 피부에 부착하기에 충분한 점착력과 탈착력을 가지며, 제조가 용이한 플라스터제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 a) 지지층 및 b) 매트릭스 층을 포함하는 플라스터제를 제공한다.
상기 매트릭스 층은 (i) 유효 약물 및 정유 성분, (ii) 스티렌이소프렌스티렌(Styrene-Isoprene-Styrene) 블록 공중합체, (iii) 점착부여수지 및 (iv) 가소제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 (a) 지지층은, 피부에 부착이 용이하고 보관시 약물 안정성에 따른 약물 손실을 방지할 수 있으며, 피부와의 반응성이 없어 알러지 반응을 야기시키지 않는 것이라면, 종래의 경피흡수제제 또는 플라스터제에서 이용되는 물질 중 어느 것을 사용하여도 무방하다. 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐아세테이트, 폴리염화비닐리덴, 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체, 비닐론, 폴리에스터, 폴리우레탄, 나일론, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리올레핀 필름, 레이온, 부직포, 아크릴, 실크, 면, 알루미늄 시트 단독 또는 이들을 2종 이상을 적층한 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 (b) 매트릭스 층에 포함되는 유효 약물은 한방 물질, 생약 물질, 식물추출물 등일 수 있다. 상기 한방 물질은 황백, 치자, 감초, 부자, 초오 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 한방 물질은 연조엑스 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 정유 성분은 멘톨, 캄파, 살리실산글리콜 및 토코페롤을 포함하는 것이 바람직하다. 상기 정유 성분은 멘톨, 캄파, 살리실산글리콜 또는 토코페롤의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, 예를 들어 토코페롤아세테이트를 포함할 수 있다.
상기 (i) 유효 약물 및 정유 성분의 함량은 매트릭스 층의 단위면적당 0.5 mg/㎠ 이상 1.5 mg/㎠ 미만인 것이 바람직하다. 그 함량이 0.5 mg/㎠ 미만일 경우 피부를 통한 약물의 투과량이 떨어져 유효한 약효를 얻기 어려울 수 있으며, 1.5 mg/㎠ 이상인 경우 약물에 의해 매트릭스 층 기제인 고분자 점착제의 응집력이 떨어질 수 있으며, 약물에 의한 피부 자극의 부작용을 일으킬 수 있다.
상기 (b) 매트릭스 층은 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체를 기제로서 사용한다. 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체의 함량은 (b) 매트릭스 층의 중량을 기준으로 20 내지 50 중량%인 것이 바람직하며, 이 때 충분한 투과성 및 부착 제제로서의 충분한 응집력 유지가 가능하다.
상기 한방 물질의 예로서 황백 및 치자는 지표물질인 베르베린과 게니포시드는 환형의 거대분자로 구성되어 있다. 따라서, 상기 (b) 매트릭스 층에 포함되는 유효 약물로서 황백 및 치자를 사용할 경우 경피흡수율이 저하되는 원인이 될 수 있으며, 이들 작용기는 점착제에 존재하는 다른 작용기와 상호작용하여 점착제 내의 약물이 피부를 통해 인체로 전달되는 확산, 투과 과정에 방해요소로 작용하게 된다. 이와 관련하여, 후술하는 본 발명의 실시예에서 아크릴계, 합성고무계 또는 천연고무계에 속하는 다양한 점착 기제를 사용하여 제제의 12시간 후 누적투과량 (㎍/㎠), 초기함량 대비 누적투과량 (%) 및 피부투과속도 (㎍/㎠/h)를 평가한 결과, (b) 매트릭스 층에서 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체를 기제로 사용한 경우 현저하게 우수한 경피 투과 효율을 나타낸다는 것을 확인하였다. 이는 점착 기제로서 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체가 약물과의 상호작용을 최소화할 수 있는 것으로 이해된다.
따라서, 점착 기제로서 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체를 사용할 경우, 적은 양의 유효 약물 및 정유 성분을 사용하여도 충분한 양의 약물이 경피 투여될 수 있으며, 나아가 약물 사용량을 줄임으로써 피부 자극을 완화할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 플라스터제는 약물의 높은 피부 투과도를 달성할 수 있으므로, 경피흡수촉진제의 사용에 기인한 피부 자극의 등의 부작용을 완화시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 플라스터제는 약물 방출 조절제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 플라스터제는 유기산 또는 이의 염, 무기산 또는 이의 염과 같은 약물 방출 조절제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 플라스터제는 유기산염 또는 무기산염 등 별도의 물질을 추가하지 않으면서도, 종래의 플라스터제에 비해 더 높은 피부 투과 속도 및 높은 누적 투과량을 나타낼 수 있다.
본 발명의 (b) 매트릭스 층은 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체 및 점착부여수지를 포함한다. 이와 같이 약물과 점착제가 단일 점착층으로 구성됨에도 불구하고, 피부에 부착하기에 충분한 점착력을 가질 수 있으므로 본 발명의 플라스터제는 복잡한 제조공정을 필요로 하지 않는다.
본 발명에 따른 점착부여수지로는, 당업계에 사용되는 통상적인 것들을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 천연수지, 합성수지 또는 이들의 혼합물, 구체적으로는 지환족(alicyclic) 탄화수소수지, 예를 들어 스타이렌알파메틸스타이렌 수지(예컨대, 크리스탈렉스 F85); 지방족(aliphatic) 탄화수소 수지(예컨대, 에스코레즈 1401); 수첨 탄화수소 수지(예컨대, Regalite R1100); 로진계 수지, 예를 들어, 로진, 수첨 로진(hydrogenated rosin), 또는 이들의 에스테르, 예를 들어 로진의 글리세린 에스테르(glycerol ester), 수첨 로진의 글리세린 에스테르, 로진의 펜타에리트리톨에스테르(pentaerythritol esters) 등(예컨대, KE311)과 같은 로진 유도체(rosin derivatives); 텔펜계 수지, 및 폴리에스테르 수지, 예를 들어 말레인산 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이들로 특별히 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 지방족 탄화수소 수지, 테르펜 수지 또는 로진에스테르 수지 중에서 하나 또는 그 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 가소제로서, 석유계 오일(petroleum oil) (예컨대, 파라핀계 프로세스(paraffin process) 오일, 나프탈렌계 프로세스 오일(naphthenic process oil), 방향족계(aromatic) 프로세스 오일 등), 스쿠알란(squalane), 스쿠알렌(squalene), 식물계(plant) 오일(예컨대, 올리브유(olive oil), 동백나무 기름(camellia oil), 피마자유(castor oil), 톨 기름(tall oil), 피넛 기름(peanut oil), 합성 오일(실리콘 오일(silicon oil)), 이염기산 에스테르(dibasic acid esters)(예컨대, 디부틸프탈레이트(dibutyl phthalate), 디옥틸프탈레이트(dioctyl phthalate) 등), 액상 고무(liquid rubber)(예컨대, 폴리부텐(polybutene), 액상 이소프렌 고무(liquid isoprene ruber) 등), 액상 지방산 에스테르 (예컨대, 미리스틸산 이소프로필(isopropyl myristate), 헥실 라우레이트 (hexyl laurate), 세바신산 디에틸(diethyl sebacate), 세바신산 디이소프로필 (diisopropyl sebacate) 등), 디에틸렌 글리콜 (diethylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 살리실산 글리콜(glycol salicylate), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 디프로필렌 글리콜(dipropylene glycol), 트리아세틴(triacetin), 구연산 트리에틸 (triethyl citrate) 및 클로타미톤(crotamiton), 및 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 점착부여수지는 (b) 매트릭스 층의 중량을 기준으로 20 내지 50 중량%인 것이 바람직하며, 상기 가소제는 전체 (b) 매트릭스 층의 중량을 기준으로 1 내지 25 중량%인 것이 바람직한데, 이 때 플라스터 제제로서의 충분한 점착력과 응집력 유지가 가능하다.
본 발명의 바람직한 일태양에서, 상기 (b) 매트릭스 층은 (i) 유효 약물 및 정유 성분, (ii) 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체, (iii) 점착부여수지 및 (iv) 가소제를 1~3 : 2~5 : 2~5 : 0.1~2.5의 중량비로 포함한다. 이와 같은 조합비를 통해 유효 약물의 피부 투과도를 일정 수준으로 조절 가능하다.
본 발명의 플라스터제는, (i) 유효 약물 및 정유 성분, (ii) 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체, (iii) 점착부여수지 및 (iv) 가소제만 포함하더라도 본 발명이 의도하는 효과를 충분히 달성할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 플라스터제는 상기 (i), (ii), (iii), (iv) 이외에 다른 첨가제를 추가하지 않더라도, 1.5 mg/㎠ 보다 적은 양, 바람직하게는 0.5 mg/㎠ 이상 1.5 mg/㎠ 미만, 더욱 바람직하게는 0.8 mg/㎠ 이상 1.2 mg/㎠ 이하, 예를 들어 0.8 mg/㎠ 함량으로도 충분한 약효를 발휘할 수 있다. 즉, 약물의 12시간 방출량이 12 내지 20 mg이고, 약물의 12시간 누적 투과량이 초기 함량의 30 중량% 이상, 예를 들어 30 중량% 이상 60 중량% 이하이며, 약물의 피부투과속도가 18 ㎍/㎠/h 초과, 특히 20 ㎍/㎠/h 이상, 보다 특히 20 ㎍/㎠/h 이상 30 ㎍/㎠/h 이하인 효과를 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 (b) 매트릭스 층은, 필요에 따라 약물 및 기타 부형제와의 적합성, 제제 안정성 등을 보다 향상시킬 목적으로 선택적으로 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 경피흡수촉진제, 자외선 차단제 및 항산화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 단, 상기 경피흡수촉진제, 자외선 차단제 또는 항산화제의 추가가 필수적인 것은 아니며, 이들의 추가 없이도 본 발명의 플라스터제가 충분한 약효 및 높은 피부 투과도를 나타낼 수 있다는 것은 앞서 언급한 바와 같다.
상기 경피흡수촉진제로는, 예를 들어 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 이온성 또는 비이온성 계면활성제, 이소프로필미리스테이트, 트란스큐톨, 트리아세틴 및 피롤리돈계 화합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 자외선 차단제로는, 자외선 흡수 효과가 있는 액상의 유기 자외선 차단제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 에틸헥실메톡시신나메이트, 이소아밀 P-메톡시신나메이트, 비스-에틸헥실록시페놀 메톡시페닐 트리아진, C12-15 알킬 벤조에에트, 티타늄 옥사이드, 알루미늄 스테아레이트, 폴리히드록시스테아르산, 알루미나 및 에틸헥실 살리실레이트 등을 들 수 있으며, 이 외에도 자외선 흡수 효과가 있는 유기 자외선흡수제인 옥시벤존, 옥토크릴렌, 디에틸헥실부타미도트리아존, 4-메틸벤질리덴캄파, 3-벤질리덴캄파, 옥틸디메틸 PABA, 아니소트리아진 (Anisotriazine) 및 폴리실리콘 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 사용되는 자외선 차단제는 고체 분말의 자외선 필터제와 같은 무기 자외선차단제가 사용될 수 있으며, 그 구체적인 예로는 이산화티탄을 사용할 수 있고 이 외에도 산화아연 등을 사용할 수 있다. 자외선 차단제는 원하는 자외선 차단 효과에 따라 그 함량을 조절하여 사용할 수 있다.
상기 항산화제로는 항산화 활성을 갖는 화합물, 유도체, 및 이들의 염을 사용할 수 있다. 예를 들어, 페놀계 항산화제 (예컨대, 테트라키스(3-(3,5-디-터트-부틸-4-하이드록시페닐)프로피오네이트), 트리에틸렌글리콜 비스(3-터트-부틸-4-하이드록시-5-메틸페닐)프로피오네이트, 비스-(2.4-디-터트-부틸-페닐 포스페이트), 옥타데실3,5-디-(터트)-부틸-4-하이드록시하이드로신나메이트, 2,4-비스(도데실치오메틸)-6-메틸페놀 등), 아스코빌 스테아레이트, 알파-리포산, 글루타치온, 코엔자임 Q10, 감마-리놀렌산 및 리놀레익산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 플라스터제는, c) 박리층을 추가로 포함할 수 있다. 박리층은 경피흡수제제에 통상적으로 사용되는 이형필름이나 이의 적층물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 플라스터제는 (a) 지지층 및 (b) 매트릭스 층 외에, 별도의 중간막 또는 점착층을 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 플라스터제는 유효 약물 및 정유 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 24시간 누적 투과량이 초기 함량의 30 중량% 이상, 예를 들어 30 중량% 이상 60 중량% 이하이다.
또한, 본 발명에 따른 플라스터제는 한방 물질 및 정유 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 12시간 방출량이 12 내지 20 mg이다.
또한, 본 발명에 따른 플라스터제는 한방 물질 및 정유 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 피부 투과 속도가 18 ㎍/㎠/h 초과, 예를 들어 20 ㎍/㎠/h 이상, 예를 들어 20 ㎍/㎠/h 이상 30 ㎍/㎠/h 이하이다.
따라서, 본 발명은 또한 유효성분으로 한방 물질 및 정유 성분 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 0.5㎎/㎠ 이상 1.5㎎/㎠ 미만, 예를 들어 0.5mg/㎠ 이상 1.2 mg/㎠ 이하, 예를 들어 0.8 mg/㎠으로 포함하고, 약물의 12시간 방출량이 12 내지 20 mg인 플라스터제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 플라스터제는, 종래 제제들이 피부 자극을 나타내는 문제점을 가지고 있었던 것에 비해, 피부 자극을 전혀 또는 거의 나타내지 않는다. Draize의 피부반응 평가표(Draize의 기준: 1959)에 따른 1차 피부 자극 지수 (P.I.I.)가 바람직하게는 0.3 이하, 보다 바람직하게는 0.25 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2 이하이다.
본 발명에 따른 플라스터제는 기존 제제보다 적은 양의 유효성분을 사용하여 경피제제의 단점인 피부자극이 적으면서도, 약효 발현에 충분한 양의 약물을 경피적으로 전달할 수 있다. 소량으로도 장시간 지속되는 약물의 피부투과촉진을 달성할 수 있어 초회 통과 효과를 피할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따르면 별도의 경피흡수촉진제를 추가하지 않고도, 유효 약물의 높은 피부 투과 속도 (18㎍/㎠/h 초과) 및 높은 누적 투과량 (12시간 누적투과량이 초기 함량의 30% 이상)을 달성할 수 있으며, 시판 첩부제보다 적은 양의 유효 약물(0.5㎎/㎠ 이상 1.5㎎/㎠ 미만)을 사용하게 되어 피부 자극을 완화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 플라스터제는 한방 물질 및 정유 성분을 유효성분으로 함유하여 효과적인 통증개선제제로서 사용될 수 있다.
더욱이, 실리콘 접착제 등을 포함하는 별도의 점착층을 형성하지 않는 간단한 제조 공정을 통해 본 발명의 플라스터제를 제조할 수 있다는 점에서 매우 유리하다.
도 1은 본 발명에 따른 플라스터제의 단면도를 나타낸다. 여기서, A는 지지층을 나타내고, B는 매트릭스 층을 나타내고, C는 박리층을 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 플라스터제 중의 황백 연조엑스의 누적 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 플라스터제 중의 치자 연조엑스의 누적 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 플라스터제 중의 살리실산글리콜의 누적 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 플라스터제 중의 황백 연조엑스의 피부적용 후 잔존 약물량을 나타낸 그래프이다. 여기서, x축에 기재되어 있는 2 내지 4는 각각 실시예 1 내지 3을 가리키며, x축에 기재되어 있는 5 내지 10은 각각 비교예 1 내지 6을 가리킨다.
도 2는 본 발명에 따른 플라스터제 중의 황백 연조엑스의 누적 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 플라스터제 중의 치자 연조엑스의 누적 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 플라스터제 중의 살리실산글리콜의 누적 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 플라스터제 중의 황백 연조엑스의 피부적용 후 잔존 약물량을 나타낸 그래프이다. 여기서, x축에 기재되어 있는 2 내지 4는 각각 실시예 1 내지 3을 가리키며, x축에 기재되어 있는 5 내지 10은 각각 비교예 1 내지 6을 가리킨다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3.
약물 함유 매트릭스 기제로서 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체(이하, SIS라 칭함)를 사용하고, 가소제로서 유동파라핀(Sunwet, Kaydol), 점착부여수지로서 테르펜수지(크레이톤, TP7042), 지방족 탄화수소수지(코오롱, A1100S) 및 로진 에스테르수지(Kraton, Sylvares 9000)를 사용하여 점착용액을 제조하였다.
이와 같이 제조된 점착용액에 유효성분을 첨가하여 균일하게 혼합하였다. 그 후, 약물이 함유된 점착용액을 폴리에스터 이형필름 위에 표 1에 기재된 두께가 되도록 시트를 제조하였다. 이를 지지층과 합지하고 일정한 크기로 절단하였다.
그 결과, 한방 물질 및 정유 성분을 함유하는 플라스터제가 만들어졌으며, 이를 실시예 1, 2 및 3의 샘플로 사용하였다.
| 성분 | 실시예 | |||
| 1 | 2 | 3 | ||
| 유효성분 | 황백 연조엑스 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 치자 연조엑스 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |
| 살리실산글리콜 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | |
| l-멘톨 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | |
| 토코페롤아세테이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |
| dl-캄파 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | |
| 점착 기제 | 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체 | 18.0 | 18.0 | 18.0 |
| 점착부여수지 | 지방족계탄화수소수지 | - | 22.5 | 22.5 |
| 지환족계탄화수소수지 | - | - | - | |
| 테르펜수지 | 22.5 | 22.5 | - | |
| 로진에스테르수지 | 22.5 | - | 22.5 | |
| 부형제 | 산화티탄 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
| 부틸히드록시톨루엔 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | |
| 유동파라핀 | 11.0 | 11.0 | 11.0 | |
| 약물층 두께 (㎛) | 188.0 | 188.0 | 188.0 | |
| 단위 면적당 약물농도 (㎎/70㎠) |
황백 연조엑스 | 56.0 | 56.0 | 56.0 |
| 치자 연조엑스 | 26.4 | 26.4 | 26.4 | |
| 살리실산글리콜 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | |
비교예 1 내지 6
약물 매트릭스 층을 구성하는 점착 기제 및 구성 성분을 하기 표 2와 같이 변경하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 플라스터제를 제조하였다. 이를 비교예 1 내지 6의 샘플로 사용하였다.
| 성분 | 비교예 | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| 유효성분 |
황백 연조엑스 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 |
| 치자 연조엑스 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |
| 살리실산글리콜 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | |||
| l-멘톨 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | |||
| 토코페롤아세테이트 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |||
| dl-캄파 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | |||
| 점착 기제 | PIB (폴리이소부틸렌) | 77.0 | |||||
| 듀로탁 4098 (아크릴계, 무관능기) | 77.0 | ||||||
| 듀로탁 2052 (아크릴계, -COOH) | 77.0 | ||||||
| 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체 | 18.0 | 18.0 | 18.0 | ||||
| 점착부여수지 | 지방족계탄화수소수지 | ||||||
| 지환족계탄화수소수지 | |||||||
| 테르펜수지 | 22.5 | 22.5 | 22.5 | ||||
| 로진에스테르수지 | 22.5 | 22.5 | 22.5 | ||||
| 부형제 | 산화티탄 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | |||
| 부틸히드록시톨루엔 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | ||||
| 유동파라핀 | 11.0 | 11.0 | 11.0 | ||||
| 약물층 두께 (㎛) | 188.0 | 188.0 | 188.0 | 117.0 | 167.0 | 132.0 | |
| 단위 면적당 약물농도 (㎎/70㎠) |
황백 연조엑스 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | 56.0 | 56.0 |
56.0 |
| 치자 연조엑스 | 26.4 | 26.4 | 26.4 | 26.4 | 26.4 | 26.4 | |
| 살리실산글리콜 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 | 80.0 |
80.0 |
|
실험예 1. 경피 투과 시험
경피 투과 시험을 위하여 약물투과실험용 확산장치 (Franz diffusion cell)를 사용하였으며, 수용상은 소듐 아자이드 0.5%가 첨가된 pH 7.4 인산 완충액을 32℃ 로 유지하였으며, 실험이 진행되는 동안 600rpm의 속도로 교반하였다.
앞서 실시예 및 비교예에서 제조된 플라스터제를 0.738 ㎠의 원형으로 절단하고, 이를 인간 사체 피부(Human cadaver skin epidermis) 위에 부착하였다. 그 후, 약물투과실험용 확산장치 위에 장착하고 100 ㎕를 취하여 HPLC에 의해 분석하였다.
실시예 1 내지 3과 비교예 1 내지 6의 플라스터제에 대해, 12시간 후 누적투과량 (㎍/㎠), 초기함량 대비 누적투과량 (%) 및 피부투과속도 (㎍/㎠/h)를 하기 표 3, 4 및 5에 각각 나타내었다.
| 황백 연조엑스 | 유효성분 누적투과량 (㎍/㎠) |
초기함량 대비 누적투과량 (%) |
유효성분 피부투과도 (㎍/㎠/h) |
| 실시예1 | 170.0±44.9 | 22.5 | 7.5 |
| 실시예2 | 135.0±27.3 | 19.4 | 6.5 |
| 실시예3 | 148.0±3.8 | 21.1 | 7.0 |
| 비교예1 | 88.0±2.5 | 12.3 | 4.1 |
| 비교예2 | 40.0±2.8 | 5.6 | 1.9 |
| 비교예3 | 45.0±2.5 | 6.5 | 2.2 |
| 비교예4 | 58.0±1.4 | 8.1 | 2.7 |
| 비교예5 | 65.0±3.2 | 8.8 | 2.9 |
| 비교예6 | 79.0±3.3 | 11.0 | 3.7 |
| 치자 연조엑스 | 유효성분 누적투과량 (㎍/㎠) |
초기함량 대비 누적투과량 (%) |
유효성분 피부투과도 (㎍/㎠/h) |
| 실시예1 | 100.0±4.0 | 29.2 | 4.6 |
| 실시예2 | 80.0±7.1 | 22.5 | 3.5 |
| 실시예3 | 88.0±5.0 | 24.9 | 3.9 |
| 비교예1 | 52.0±2.4 | 14.6 | 2.3 |
| 비교예2 | 18.0±3.8 | 6.1 | 1.0 |
| 비교예3 | 25.0±2.5 | 7.2 | 1.1 |
| 비교예4 | 30.0±5.0 | 10.1 | 1.6 |
| 비교예5 | 38.0±4.2 | 11.9 | 1.9 |
| 비교예6 | 47.0±3.3 | 14.1 | 2.2 |
| 살리실산글리콜 | 유효성분 누적투과량 (㎍/㎠) |
초기함량 대비 누적투과량 (%) |
유효성분 피부투과도 (㎍/㎠/h) |
| 실시예1 | 320.0±3.8 | 30.2 | 14.4 |
| 실시예2 | 280.0±7.3 | 26.3 | 12.5 |
| 실시예3 | 299.0±5.0 | 28.4 | 13.5 |
| 비교예1 | 210.0±3.1 | 20.1 | 9.6 |
| 비교예2 | 69.0±3.5 | 7.1 | 3.4 |
| 비교예3 | 82.0±2.9 | 7.9 | 3.8 |
| 비교예5 | 120.0±3.2 | 12.7 | 6.0 |
상기 표 3, 4 및 5의 결과에서 보는 바와 같이, 아크릴계 고분자 기제 또는 폴리이소부틸렌 고분자 기제보다 SIS 기제를 사용한 경우, 유의적으로 더 높은 피부 투과량을 나타낸다. 이는 통증 억제에 효과적인 황백, 치자, 살리실산글리콜의 약물 전달이 효과적으로 이루어진다는 것을 의미한다.
실험예 2. 피부 자극 시험
앞서 실시예 및 비교예에서 제조된 플라스타제를 제모한 실험용 토끼의 경배부에 부착하고, 12 및 24 시간 후에 홍반과 가피형성 및 부종형성에 대해 관찰하여 평가하였다.
평가방법 "Draize의 피부반응 평가표 (Draize의 기준: 1959)"에 따라 시간대별로 피부반응 점수를 평가하여, 시간대별 피부반응 점수의 합을 개체수로 나눈 값을 평균점수로 하고, 평균점수의 합계를 4로 나눈 값을 1차 피부 자극 지수 (P.I.I.)로 하여 피부 자극 정도를 평가하였다.
| Draize의 피부반응 평가표 (Draize의 기준 : 1959) | |
| 반응 | 평점 |
| 홍반과 가피형성 | |
| - 홍반이 전혀 없음 | 0 |
| - 아주 가벼운 홍반 (육안으로 겨우 식별할 정도) | 1 |
| - 분명한 홍반 | 2 |
| - 약간 심한 홍반 | 3 |
| - 심한 홍반 (홍당무 색의 발적)과 가벼운 정도의 가피 | 4 |
| 최고점수=4 | |
| 부종 형성 | |
| - 부종이 전혀 없음 | 0 |
| - 아주 가벼운 부종 (육안으로 겨우 식별할 정도) | 1 |
| - 가벼운 부종 (뚜렷하게 부어 올라서 변연부가 분명히 구별될 경우) | 2 |
| - 보통의 부종 (약 1mm 정도 부어 올랐을 경우) | 3 |
| - 심한 부종 (1mm이상 부어 오르고 노출부위 밖까지 확장된 상태) | 4 |
| 최고점수=4 | |
평균점수 = 시간대별 피부반응 점수의 합 /개체수
P.I.I. = 평균점수의 합계 /4
| 1차 피부 자극 지수 (P.I.I.) | |
| 1차 피부 자극 지수 (P.I.I.) | 구분 |
| 0 | 비자극성 |
| 0 < P.I.I ≤ 2 | 약한 자극성 |
| 2 < P.I.I ≤ 5 | 중등도 자극성 |
| 8 < P.I.I ≤ 8 | 강한 자극성 |
| 제제명 | 1차 피부 자극 지수 |
| 실시예1 | 0.00 |
| 실시예2 | 0.25 |
| 실시예3 | 0.20 |
| 비교예1 | 0.39 |
| 비교예3 | 0.28 |
| 비교예4 | 0.34 |
상기 표 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 제제에서 유의할만한 피부 자극이 없음을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 피부 적용 후 잔존 약물량
앞서 실시예 및 비교예에서 제조한 플라스터제를 절단하여 사람 어깨 부위 피부에 부착하였다.
24시간 후에 피부에서 플라스터제를 제거하여 플라스터제 내 잔존 약물의 함량을 측정함으로써, 플라스터제로부터 방출된 약물의 양을 계산하였다. 그 결과를 하기 표 9, 10 및 11에 나타내었다.
| 황백 연조엑스 | 플라스터내 약물 총 함량 (mg/70㎠) |
플라스터내 잔존 약물 (mg/70㎠) |
방출된 약물 (mg/70㎠) |
| 실시예 1 | 56.0 | 43.4±0.8 | 12.6±0.7 |
| 실시예 2 | 56.0 | 45.2±0.7 | 10.9±0.7 |
| 실시예 3 | 56.0 | 44.2±0.6 | 11.8±0.9 |
| 비교예 1 | 56.0 | 49.1±0.4 | 6.9±0.4 |
| 비교예 2 | 56.0 | 52.9±0.4 | 3.2±0.6 |
| 비교예 3 | 56.0 | 52.4±0.5 | 3.6±0.4 |
| 비교예 4 | 56.0 | 51.5±0.3 | 4.6±0.5 |
| 비교예 5 | 56.0 | 51.1±0.7 | 4.9±1.5 |
| 비교예 6 | 56.0 | 49.8±0.3 | 6.2±0.6 |
| 치자 연조엑스 | 플라스터내 약물 총 함량 (mg/70㎠) |
플라스터내 잔존 약물 (mg/70㎠) |
방출된 약물 (mg/70㎠) |
| 실시예 1 | 26.4 | 19.4±0.7 | 7.0±0.6 |
| 실시예 2 | 26.4 | 20.8±0.4 | 5.6±0.7 |
| 실시예 3 | 26.4 | 20.2±0.8 | 6.2±0.5 |
| 비교예 1 | 26.4 | 22.8±0.4 | 3.6±0.8 |
| 비교예 2 | 26.4 | 25.1±0.5 | 1.3±0.4 |
| 비교예 3 | 26.4 | 24.7±0.8 | 1.8±0.2 |
| 비교예 4 | 26.4 | 24.3±0.3 | 2.1±0.6 |
| 비교예 5 | 26.4 | 23.7±0.6 | 2.7±0.5 |
| 비교예 6 | 26.4 | 23.1±0.5 | 3.3±0.5 |
| 살리실산글리콜 | 플라스터내 약물 총 함량 (mg/70㎠) |
플라스터내 잔존 약물 (mg/70㎠) |
방출된 약물 (mg/70㎠) |
| 실시예 1 | 80.0 | 57.6±0.5 | 22.4±0.7 |
| 실시예 2 | 80.0 | 60.4±0.4 | 19.6±0.6 |
| 실시예 3 | 80.0 | 59.07±0.3 | 20.9±0.6 |
| 비교예 1 | 80.0 | 65.3±0.6 | 14.7±0.4 |
| 비교예 2 | 80.0 | 75.2±0.9 | 4.8±0.6 |
| 비교예 3 | 80.0 | 74.3±0.4 | 5.7±0.7 |
| 비교예 5 | 80.0 | 71.6±1.0 | 8.4±0.9 |
상기 표 9 내지 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 플라스터제는 비교예 1 내지 6에 비해 유의적으로 더 많은 양의 약물이 방출된다는 것을 확인할 수 있었다.
Claims (11)
- a) 지지층 및 b) 매트릭스 층을 포함하는 플라스터제에 있어서,
상기 매트릭스 층은 (i) 유효 약물 및 정유 성분, (ii) 스티렌이소프렌스티렌 블록 공중합체, (iii) 점착부여수지 및 (iv) 가소제를 1~3 : 2~5 : 2~5 : 0.1~2.5의 중량비로 포함하며,
상기 정유 성분은 멘톨, 캄파, 살리실산글리콜 및 토코페롤아세테이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
상기 유효 약물은 한방 물질인 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제2항에 있어서,
상기 한방 물질은 황백, 치자, 산초 및 초오 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
상기 매트릭스 층은 경피흡수촉진제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
중간막 또는 점착층을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
상기 점착부여수지는 천연 수지, 합성 수지 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
상기 점착부여수지는 지환족탄화수소수지, 지방족탄화수소수지, 수첨탄화수소수지, 로진계수지, 테르펜계수지 및 폴리에스테르수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
상기 가소제는 석유계 오일, 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일, 합성 오일, 2염기산 에스테르, 액상 고무, 액상 지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 살리실산 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 구연산 트리에틸 및 클로타미톤으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
상기 유효 약물 및 정유 성분은 매트릭스 층의 단위면적당 0.5 mg/㎠ 이상 1.5 mg/㎠ 미만으로 포함되는 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 제1항에 있어서,
상기 플라스터제는 c) 박리층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 플라스터제. - 삭제
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| KR1020190066772A KR102090424B1 (ko) | 2019-06-05 | 2019-06-05 | 기능이 개선된 플라스터제 |
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-
2019
- 2019-06-05 KR KR1020190066772A patent/KR102090424B1/ko active Active
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