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KR100967833B1 - 고순도의 폴리에틸렌글리콜 알데하이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

고순도의 폴리에틸렌글리콜 알데하이드 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR100967833B1
KR100967833B1 KR1020080046802A KR20080046802A KR100967833B1 KR 100967833 B1 KR100967833 B1 KR 100967833B1 KR 1020080046802 A KR1020080046802 A KR 1020080046802A KR 20080046802 A KR20080046802 A KR 20080046802A KR 100967833 B1 KR100967833 B1 KR 100967833B1
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peg
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최우혁
장학순
이관순
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아이디비켐(주)
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Abstract

본 발명은 고순도의 폴리에틸렌글리콜알킬렌알데하이드(Polyethylene Glycol-alkylenealdehyde, 이하 PEG-propionaldehyde) 및 그들의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
PEG, 알데하이드, PEG-propionaldehyde, 고순도

Description

고순도의 폴리에틸렌글리콜 알데하이드 유도체의 제조방법{A method for preparing high-purity polyethyleneglycol aldehyde derivatives}
본 발명은 고순도의 폴리에틸렌글리콜 알데하이드 유도체(Polyethylene Glycol aldehyde derivatives)를 제조하는 방법에 관한 것이다.
폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, 이하 PEG)은 천연고분자, 합성고분자와 더불어 물분자와 수소 결합을 효과적으로 하는 대표적인 친수성 고분자로 알려져 있다.
또한 많은 유기 용매에 녹는 성질이 있으며, 인체독성이 거의 없는 물질이다. PEG는 물에서 완전히 신장된 형태의 구조를 가지므로 다른 의약품(단백질, 펩타이드, 효소, 유전자 등)과 콘쥬게이션(conjugation)을 시킴으로써 입체장애를 이용하여 의약분자의 독성을 감소시키고, 인체 내 면역시스템으로부터 의약분자의 활성을 보호할 수 있다. 따라서 인체 혈장 내 반감기를 늘이는 방법으로 여러 종류의 의약품에 응용될 수 있다.
또한 약효는 우수하나 독성이 높고, 용해도가 떨어져 인체에 적용하기에 까 다로운 의약품과 결합시켜 PEG-드럭(PEG-Drug)의 용해도를 증가시키고 독성을 감소시켜 그 효능을 향상시킬 수 있다.
PEG를 다른 의약품에 도입하기 위해서는 PEG사슬의 말단에 다양한 관능기를 부가하여 의약품과 결합하는 방법이 주로 사용되고 있다.
본 발명에서 언급되는 PEG-프로피온알데하이드(PEG-propionaldehyde) 또한 다양한 의약품과 결합하여 의약품의 용해도와 효능을 증가시키는데 사용되는 물질이다.
종래에 PEG-프로피온알데하이드(PEG-propionaldehyde) 와 메톡시 폴리에틸렌글리콜-프로피온알데하이드(Methoxy PEG-propionaldehyde, 이하 mPEG-propionaldehyde)는 폴리에틸렌 글리콜 말단의 하이드록시기를 산화시키거나 아세탈기를 도입후 가수분해반응과 같은 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들어 US 6,465,694호에서는 PEG-알데하이드 유도체를 제조하는 방법으로서 PEG 및 촉매 혼합물에 산소기체를 가하여 -CH2OH 기를 -CHO로 산화하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 대부분의 산화반응조건은 PEG사슬을 분해시키는 결과를 초래할 수 있으며, 말단에 아세탈기를 도입하는 반응은 반응 시 사용되는 대부분의 원료들이 고가로 상업화시 어려움이 있다고 할 수 있다.
한편, PEG를 약물에 붙이는 기술(PEGylation)에 관련된 종래 기술로 US 4,002,531(Pierce Chemical Company)에서는 mPEG(1K)를 MnO2로 산화시켜 m-PEG 아세트알데하이드(mPEG Acetaldehyde)를 제조한 다음, 트립신 효소(Enzyme Trypsin)에 결합시켜(pegylation) 약물전달시스템(Drug Delivery System)으로 사용하였다. 이러한 산화 반응은 PEG 사슬의 분해현상에 의한 분포도의 증가현상이 관찰 될 수 있으며, 반응전환율도 80%이하로 나타나는 현상을 보인다.
J. Polym. Sci. Ed, 1984, 22, pp 341~352 에서는 PEG(3.4K)를 브로모아세트알데하이드(bromoacetaldehyde)와 반응하여 PEG-acetal를 제조한 다음 가수분해하여 PEG 아세트알데하이드(PEG-acetaldehyde)를 제조하였다. 논문에서 제시되어진 말단기의 알데하이드 활성화정도는 65%로 나머지 35%정도는 미반응 하이드록시기로 잔존하고 있다고 할 수 있다. 정제과정을 거치지 않은 상태에서 약물전달시스템으로 사용하기는 어렵다고 할 수 있다.
US 4,002,531(The University of Alabama in Huntsville)에서는 아세탈기를 가진 저분자와 PEG를 반응시 PEG 사슬 말단의 하이드록시기를 반응성이 우수한 싸이올(-SH)기로 치환하여 반응을 진행하였다. 일반적인 PEG-OH는 반응성이 낮기 때문에 단분자와 친핵치환반응을 하기가 어렵기 때문에 활성화 정도도 J. Polym. Sci. Ed, 1984, 22, pp 341~352에서 예시한 수준(약 65%)에서 크게 벗어나지 않을 것으로 보여진다.
US 5,990,237(Shearwater Polymers, Inc)에서는 다양한 수용성 고분자의 말단에 알데하이드기를 도입하여 아민그룹을 가진 다양한 활성물질들(proteins, enzymes, Polypeptides, drugs, dyes, nucleosides, oligonucleotides, lipids, phospholipids, liposomes 등)과 반응하여 고분자 사슬 내에 에스터기와 같이 가수분해가 쉽게 진행되는 그룹이 없이 수용액 상에서 안정한 고분자를 제조하는 방법 을 예시하였다. 예시된 반응에서 알데하이드의 순도는 85~98%정도로 반응에 따라 상당한 차이를 나타내고 있음을 보여주고 있다.
WO 2004/013205 A1(F. HOFFMANN-LA ROCHE AG), US 6,956,135 B2(Sun Bio, Inc)에서는 PEG 말단에 알데하이드기를 가지나 PEG 사슬내에 카르보닐기나 질소가 포함되어 있는 물질을 제조하였다. 이는 산소와 수소로만 이루어진 PEG사슬의 물성과는 다른 물성을 나타낼 가능성이 있으며, 단계별 정제과정이 없이 PEG의 말단의 관능기를 변화함으로 부산물(미반응 PEG)의 생성가능성이 높다고 할 수 있다.
본 발명의 목적은 PEG 사슬의 분해없이 PEG 또는 PEG 말단의 알콜기 중 하나가 알콕시로 치환된 PEG 유도체(이하, 알콕시-PEG)의 하이드록시기를 알데하이드기로 전환할 수 있는 제조방법을 제공하는 데 있다.
보다 구체적으로는 다양한 의약품과 결합하여 의약품의 용해도와 효능을 증가시키는데 사용되는 물질인 PEG 또는 mPEG 등의 알콕시-PEG로부터 PEG 알데하이드 또는 알콕시-PEG 알데하이드를 불순물 없이 경제적으로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.
상술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 노력한 결과 본 발명자들은 폴리에틸렌글리콜(Polyethyleneglycol, 이하 PEG)또는 알콕시폴리에틸렌글리콜(alkoxy polyethyleneglycol, 이하 알콕시-PEG)를 마일드한 조건(Pfitzner-Moffat oxidation)에서 산화반응 시켜 말단의 하이드록시기를 알데하이드기로 전환하거나, PEG 또는 알콕시-PEG 말단에 하이드록시 (C3~C10)알킬기를 도입한 다음, 마일드한 조건(Pfitzner-Moffat oxidation)에서 산화반응 시켜 말단의 하이드록시기를 알데하이드기로 전환하는 방법을 사용함으로써 PEG 사슬의 분해에 의한 저분자량의 PEG 생성을 최소화 할 수 있음을 발견하였다.
본 발명에 따른 제조방법은 거대고분자의 말단의 알콜기를 PEG사슬의 분해 없이 정량적으로 알데하이드기로 전환할 수 있으며, 사용되는 대부분의 물질이 상업적으로 사용가능한 물질이고, 반응 또한 특수한 제조시설(저온, 고온, 고압 등)을 필요로 하지 않기 때문에 경제적인 방법으로 상업적 생산이 가능한 방법이라 할 수 있다.
본 발명의 제 1 태양에 따른 PEG 알데하이드 유도체의 제조방법은 하기 화학식 2의 PEG 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 하기 화학식 1의 PEG 알데하이드를 제조하는 방법이다.
[화학식 1]
Figure 112008035793852-pat00001
[화학식 2]
Figure 112008035793852-pat00002
[상기 화학식 1 내지 화학식 2에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, m은 2 내지 10의 정수이다.]
본 발명에 따른 제 2 태양에 따른 PEG 알데하이드 유도체의 제조방법은 하기 화학식 11의 PEG 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 하기 화학식 10의 PEG 알데하이드를 제조하는 방법이다.
[화학식 10]
Figure 112008035793852-pat00003
[화학식 11]
Figure 112008035793852-pat00004
[상기 화학식 10 내지 화학식 11에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, m은 2 내지 10의 정수이며, R2는 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명의 제 1 태양에 따른 PEG 알데하이드 제조방법은 하기 화학식 2의 PEG 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시킴으로써 PEG 사슬이 분해되지 않고 하기 화학식 2의 알코올기를 알데하이드로 산화시킬 수 있으며 화학식 1의 PEG 알데하이드를 PEG 사슬의 분해물인 저분자량 PEG 또는 PEG 산 등의 불순물 함량이 낮은 고순도 물질로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008035793852-pat00005
[화학식 2]
Figure 112008035793852-pat00006
[상기 화학식 1 내지 화학식 2에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, m은 2 내지 10의 정수이다.]
상기 반응은 보다 구체적으로는 상기 화학식 2의 PEG 유도체에 디메틸설폭사이드, 트리플루오로아세트산 및 피리딘을 첨가하여 혼합한 후 디사이클로헥실카보디이미드를 투입하여 반응시키는 것이며, 상기 반응 후 헵탄 및 이소프로필알코올 혼합 용매 하에 결정화한 후 아세토니트릴(Acetonitrile, 이하 AN) 및 메틸 t-뷰틸 에테르(Methyl t-Butyl Ether, 이하 MTBE) 혼합액으로 재결정하는 과정을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제 1 태양에 따른 PEG 알데하이드 제조방법 중 PEG 말단에 C3~C10의 알데하이드기를 가지는 PEG 알데하이드의 제조방법은 구체적으로 하기 화학식 3의 PEG 말단에 하이드록시 (C3~C10)알킬기를 도입하여 하기 화학식 4의 PEG 유도체를 제조하는 단계, 및 상기 화학식 4의 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시키는 산화반응을 통하여 상기 화학식 1의 PEG 알데하이드를 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 3]
Figure 112008035793852-pat00007
[화학식 4]
Figure 112008035793852-pat00008
[화학식 3에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, 화학식 4에서 k는 3 내지 10의 정수이다.]
상기 화학식 4의 PEG 유도체를 제조하는 방법은 구체적으로 하기의 단계를 포함하여 이루어진다.
a) 하기 화학식 3의 PEG와 하기 화학식 5의 시아노알켄(cyano alkene)을 반응시켜 하기 화학식 6의 시아노알킬-PEG를 제조하는 단계;
b)하기 화학식 6의 시아노알킬-PEG로부터 화학식 7의 PEG-카복실산을 제조하는 단계;
c)하기 화학식 7의 PEG-카복실산을 하기 화학식 8의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 9의 PEG-에스터 화합물을 제조하는 단계; 및
d)하기 화학식 9의 PEG-에스터 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4의 PEG 유도체를 제조하는 단계.
[화학식 3]
Figure 112008035793852-pat00009
[화학식 4]
Figure 112008035793852-pat00010
[화학식 5]
Figure 112008035793852-pat00011
[화학식 6]
Figure 112008035793852-pat00012
[화학식 7]
Figure 112008035793852-pat00013
[화학식 8]
Figure 112008035793852-pat00014
[화학식 9]
Figure 112008035793852-pat00015
[상기 화학식 3 내지 화학식 9에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, k는 3 내지 10의 정수이며, R1은 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
상기 화학식 4의 PEG 유도체를 제조하기 위한 단계 중 상기 b) 단계 및 d) 단계 중 어느 하나 이상의 단계 후, 반응부산물, 특히 PEG 및 PEG 산(acid)을 이온교환 수지 컬럼을 사용하여 분리함으로써 생성물을 정제하는 과정을 더 포함하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 제 2 태양에 따른 PEG 알데하이드 제조방법 하기 화학식 11의 PEG 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시킴으로써, PEG 사슬이 분해되지 않고 하기 화학식 11의 알코올기를 알데하이드로 산화시 킬 수 있으며 화학식 10의 PEG 알데하이드를 PEG 사슬의 분해물인 저분자량 PEG 또는 PEG 산 등의 불순물 함량이 낮은 고순도 물질로 제조할 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112008035793852-pat00016
[화학식 11]
Figure 112008035793852-pat00017
[상기 화학식 10 내지 화학식 11에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, m은 2 내지 10의 정수이며, R2는 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
상기 화학식 11에서 R2는 보다 구체적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 벤질을 예시할 수 있다.
상기 반응은 보다 구체적으로는 상기 화학식 11의 PEG 유도체에 디메틸설폭사이드, 트리플루오로아세트산 및 피리딘을 첨가하여 혼합한 후 디사이클로헥실카보디이미드를 투입하여 반응시키는 것이며, 상기 반응 후 헵탄 및 이소프로필알코올 혼합 용매 하에 결정화한 후 AN/MTBE 혼합액으로 재결정하는 과정을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 제 2 태양에 따른 PEG 알데하이드 제조방법 중 PEG 말단에 C3~C10의 알데하이드기를 가지는 PEG 알데하이드의 제조방법은 구체적으로 하기 화학식 12의 알콕시-PEG 말단에 하이드록시 (C3~C10)알킬기를 도입하여 상기 화학식 13의 알콕시-PEG 유도체를 제조하는 단계, 및 상기 화학식 13의 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시키는 산화반응을 통하여 상기 화학식 10의 PEG 알데하이드를 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 12]
Figure 112008035793852-pat00018
[화학식 13]
Figure 112008035793852-pat00019
[화학식 12 및 화학식 13에서 에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, k는 3 내지 10의 정수이며, R2는 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
상기 화학식 12 및 화학식 13에서 R2는 보다 구체적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 벤질을 예시할 수 있다.
상기 화학식 13의 알콕시-PEG 유도체를 제조하는 방법은 구체적으로 하기의 단계를 포함하여 이루어진다.
a) 하기 화학식 12의 알콕시-PEG와 하기 화학식 5의 시아노알켄(cyano alkene)을 반응시켜 하기 화학식 14의 알콕시-PEG 나이트릴 화합물을 제조하는 단계;
b)하기 화학식 14의 알콕시-PEG 나이트릴 화합물로부터 화학식 15의 알콕시-PEG 카복실산을 제조하는 단계;
c)하기 화학식 15의 알콕시-PEG 카복실산을 하기 화학식 8의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 16의 알콕시-PEG 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및
d)하기 화학식 16의 알콕시-PEG 에스터 화합물을 환원시켜 하기 화학식 13의 PEG 유도체를 제조하는 단계.
[화학식 12]
Figure 112008035793852-pat00020
[화학식 13]
Figure 112008035793852-pat00021
[화학식 5]
Figure 112008035793852-pat00022
[화학식 14]
Figure 112008035793852-pat00023
[화학식 15]
Figure 112008035793852-pat00024
[화학식 8]
Figure 112008035793852-pat00025
[화학식 16]
Figure 112008035793852-pat00026
[상기 화학식 5, 화학식 8, 및 화학식 12 내지 화학식 16에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, k는 3 내지 10의 정수이며, R1 및 R2는 독립적으로 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
상기 화학식 5, 화학식 8, 및 화학식 12 내지 화학식 16에서 R1 및 R2는 보다 구체적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 벤질을 예시할 수 있다.
상기 화학식 13의 PEG 유도체를 제조하기 위한 단계 중 상기 b) 단계 및 d) 단계 중 어느 하나 이상의 단계 후, 반응부산물, 특히 PEG 및 PEG 산(acid)을 이온교환 수지 컬럼을 사용하여 분리함으로써 생성물을 정제하는 과정을 더 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 PEG 또는 알콕시-PEG로부터 시안화(Cyanation), 가수분해(Hydrolysis), 에스터화(Esterification), 환원(Reduction), 산화(Oxidation) 반응을 진행하여 PEG 알데하이드(PEG aldehyde) 또는 알콕시-PEG 알데하이드를 제조하였다. 각 가수분해와 환원과정에서 생성되는 부산물, 특히 PEG 및 PEG 산(acid)은 이온교환수지 컬럼을 사용하여 분리, 정제하는 경우 다음 반응에서의 부산물의 생성을 최소화시킬 수 있으며, 거대고분자의 말단의 알콜기를 PEG사슬의 분해없이 정량적으로 알데하이드기로 전환할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 제조방법에 사용되는 물질은 상업적으로 사용가능하며 반응 또한 특수한 제조시설(저온, 고온, 고압 등)을 필요로 하지 않기 때문에 경제적인 방법으로 상업적 생산이 가능한 방법 이라 할 수 있다.
이하에서는, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 바, 본 발명이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 또한 %는 별도의 언급을 하지 않는 경우에는 몰%를 의미한다.
[실시예 1] PEG-프로피온알데하이드의 제조
Figure 112008035793852-pat00027
상기 반응식에 도시한 바와 같이 PEG-프로피온 알데하이드를 제조하였으며, 제조 단계별 구체적인 제조방법은 다음과 같다.
시안화
반응기에 PEG(수평균분자량 3.4K) 100g을 증류수 600ml 에 용해한 다음, KOH 45g을 투입 한 후 1~5 ℃로 냉각한다. 냉각 후 아크릴로나이트릴(Acrylonitrile) 16g을 투입한 다음, 3일간 반응시킨다. 반응 완결후 MC 400ml로 3회 추출 후 용매를 완전히 제거한다.
수율 : 110g
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : PEG backbone(m, 3.20~4.20 ppm), -OCH2 CH 2 CN(t, 2.63 ppm)
가수분해 및 정제
농축 잔류물(Residue) 110g에 c-HCl 500ml를 투입 후 상온에서 2일간 반응시킨다. MC 400ml로 3회 추출한 다음 MC을 완전히 농축한다. 농축 잔류물(Residue) 95g에 10% KOH 용액 600ml 투입한 다음 상온에서 2일간 반응한다. 반응 완결 후 MC 300ml로 3회 추출한 다음 용매층을 농축한다. 에틸에테르 1.2L를 투입하여 0℃에서 결정화, 여과, 건조하여 백색분말 88g을 수득하였다. 건조된 백색 분말상 고체를 이온교환수지 컬럼을 이용하여 정제한다.
수율 : 52g(HPLC purity : 99.94%)
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : PEG backbone(m, 3.20~4.20 ppm), -OCH2 CH 2 C(O)OH(t, 2.60 ppm)
에스터화 반응
정제된 PEG 산(PEG diacid) 52g을 MeOH 400ml, H2SO4 2.25g을 투입하여 상온에서 2일간 반응을 진행한 다음, MC 300ml로 3회 추출을 진행한다. 용매층을 완전히 농축한다.
수율 : 51g
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : PEG backbone(m, 3.20~4.20 ppm), -OCH3(s, 3.50 ppm) -OCH2 CH 2 C(O)OCH3(t, 2.60 ppm)
환원 및 정제
농축 잔류물(Residue) 51g에 MC 30ml, MeOH 30ml를 투입 후 30분간 교반 후 NaBH4 3g을 투입 후 24시간 반응시킨다. 반응 종료 후 대부분의 용매를 제거한 후 1N-NaOH 용액 400ml를 투입, 내부 80℃에서 1시간 교반한다. 냉각 후 conc-HCl로 pH 1.5~2로 조절한 다음 MC 200ml로 3회 추출한다. MTBE(methyl tert-butyl ether) 600ml 로 결정화, 여과, 건조하여 백색분말 42g을 얻었다. 건조된 백색 분말상 고체를 이온교환수지 컬럼을 이용하여 정제한다.
수율 : 30g(HPLC purity : 100%)
GPC : Mn(3023), PDI(Polydispersity)=1.02
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : PEG backbone(m, 3.20~4.20 ppm), -OCH2CH2 CH 2 OH
(t, 2.62 ppm), -OCH2 CH 2 CH2OH (t, 1.83 ppm)
산화
PEG 프로필 알코올(PEG propyl alcohol) 42g을 MC 80ml에 용해 후 DMSO 94ml 투입후 내부 온도를 0~5℃로 냉각한다. 피리딘(Pyridine) 3g, TFA(Trifluoroacetic acid) 4g을 투입 후 동일온도에서 1hr 교반한다. DCC(Dicyclohexylcarbodimide) 10g을 투입 후 상온에서 24시간 반응시킨다. 반응 종료 후 여과하여 석출된 DCU(Dicyclohexylurea)를 제거한다. 여과 후 미리 준비된 헵탄/이소프로필알코올(Heptane/IPA)(7:3 Vol%) 1088ml를 투입, 냉각, 결정화한 후 수득된 고체물질을 AN/MTBE(5:1)용액을 사용하여 재결정한 다음 건조한다.
수율 : 25g(by NMR purity : 99.73%)
GPC(mPEG) : Mn(3156), PDI(Polydispersity)=1.02
GPC : Mn(3010), PDI(Polydispersity)=1.02
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) : -C(O)H(s, 9.80 ppm), PEG backbone(m, 3.20~4.20 ppm), -OCH2 CH 2 C(O)H (t, 2.60 ppm)
[실시예 2] mPEG-프로피온알데하이드의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 mPEG(수평균분자량 20K)로부터 mPEG(수평균분자량 20K)-프로피온알데하이드(mPEG-propion aldehyde)를 제조하였다.
수율 : 60%(from mPEG, by NMR purity : 99.73%)
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) : -C(O)H(s, 9.80 ppm), PEG backbone(m, 3.20~4.20 ppm), -OCH2 CH 2 C(O)H (t, 2.60 ppm)
[실시예 3] mPEG-아세트알데하이드의 제조
실시예 1과 동일한 산화단계를 통하여 mPEG(수평균분자량 5K)로부터 mPEG 아세트알데하이드(acetaldehyde)를 제조하였으며 구체적으로는 방법은 다음과 같다.
mPEG(수평균분자량 5K) 50g을 MC 100ml에 용해 후 DMSO 100ml 투입후 내부 온도를 0~5℃로 냉각한다. 피리딘(Pyridine) 5g, TFA(Trifluoroacetic acid) 7g을 투입 후 동일온도에서 1hr 교반한다. DCC(Dicyclohexylcarbodimide) 15g을 투입후 상온에서 24시간 반응시킨다. 반응 종료 후 여과하여 석출된 DCU(Dicyclohexylurea)를 제거한다. 여과 후 미리 준비된 헵탄/이소프로필알코올(Heptane/IPA)(7:3 Vol%) 1000ml를 투입, 냉각, 결정화한 후 수득된 고체물질을 AN/MTBE(5:1)용액을 사용하여 재결정한다음 건조한다.
수율 : 95%(from mPEG, by NMR purity : 99.73%)
1H-NMR(200 MHz, CDCl3) : -C(O)H(s, 9.67 ppm), PEG backbone(m, 3.20~4.20 ppm), -OCH 2 C(O)H (s, 4.18 ppm)

Claims (12)

  1. 하기 화학식 4의 PEG 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 하기 화학식 1의 PEG 알데하이드를 제조하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112010015427116-pat00048
    [화학식 4]
    Figure 112010015427116-pat00049
    [상기 화학식 1 및 화학식 4에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, k는 3 내지 10의 정수이다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 4의 PEG 유도체에 디메틸설폭사이드, 트리플루오로아세트산 및 피리딘을 첨가하여 혼합한 후 디사이클로헥실카보디이미드를 투입하여 반응시키는 PEG 알데하이드의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응 후 헵탄 및 이소프로필알코올 혼합 용매 하에 결정화한 후 아세토니트릴 및 메틸 t-뷰틸 에테르 혼합액으로 재결정하는 과정을 더 포함하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 4의 PEG 유도체는 하기의
    제조단계로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
    a) 하기 화학식 3의 PEG와 하기 화학식 5의 시아노알켄(cyano alkene)을 반응시켜 하기 화학식 6의 시아노알킬-PEG를 제조하는 단계;
    b)하기 화학식 6의 시아노알킬-PEG로부터 화학식 7의 PEG-카복실산을 제조하는 단계;
    c)하기 화학식 7의 PEG-카복실산을 하기 화학식 8의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 9의 PEG-에스터 화합물을 제조하는 단계; 및
    d)하기 화학식 9의 PEG-에스터 화합물을 환원시켜 하기 화학식 4의 PEG 유도체를 제조하는 단계.
    [화학식 3]
    Figure 112009081670601-pat00031
    [화학식 4]
    Figure 112009081670601-pat00032
    [화학식 5]
    Figure 112009081670601-pat00033
    [화학식 6]
    Figure 112009081670601-pat00034
    [화학식 7]
    Figure 112009081670601-pat00035
    [화학식 8]
    Figure 112009081670601-pat00036
    [화학식 9]
    Figure 112009081670601-pat00037
    [상기 화학식 3 내지 화학식 9에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, k는 3 내지 10의 정수이며, R1은 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 b) 단계 및 d) 단계 중 어느 하나 이상의 단계 후, 반응부산물을 이온교환 수지 컬럼을 사용하여 분리하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
  7. 하기 화학식 11의 PEG 유도체를 디메틸설폭사이드 및 디사이클로헥실카보디이미드와 반응시켜 하기 화학식 10의 PEG 알데하이드를 제조하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
    [화학식 10]
    Figure 112008035793852-pat00038
    [화학식 11]
    [상기 화학식 10 내지 화학식 11에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, m은 2 내지 10의 정수이며, R2는 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 11의 PEG 유도체에 디메틸설폭사이드, 트리플루오로아세트산 및 피리딘을 첨가하여 혼합한 후 디사이클로헥실카보디이미드를 투입하여 반응시키는 PEG 알데하이드의 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 반응 후 헵탄 및 이소프로필알코올 혼합 용매 하에 결정화한 후 아세토니트릴 및 메틸 t-뷰틸 에테르 혼합액으로 재결정하는 과정을 더 포함하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 11의 PEG 유도체는 하기 화학식 13의 PEG 유도체인 PEG 알데하이드의 제조방법.
    [화학식 13]
    Figure 112008035793852-pat00040
    [화학식 13에서 에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, k는 3 내지 10의 정수이 며, R2는 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 13의 PEG 유도체는 하기의 제조단계로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
    a) 하기 화학식 12의 알콕시-PEG와 하기 화학식 5의 시아노알켄(cyano alkene)을 반응시켜 하기 화학식 14의 알콕시-PEG 나이트릴 화합물을 제조하는 단계;
    b)하기 화학식 14의 알콕시-PEG 나이트릴 화합물로부터 화학식 15의 알콕시-PEG 카복실산을 제조하는 단계;
    c)하기 화학식 15의 알콕시-PEG 카복실산을 하기 화학식 8의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 16의 알콕시-PEG 에스터 화합물을 제조하는 단계; 및
    d)하기 화학식 16의 알콕시-PEG 에스터 화합물을 환원시켜 하기 화학식 13의 PEG 유도체를 제조하는 단계.
    [화학식 12]
    Figure 112008035793852-pat00041
    [화학식 13]
    Figure 112008035793852-pat00042
    [화학식 5]
    [화학식 14]
    Figure 112008035793852-pat00044
    [화학식 15]
    Figure 112008035793852-pat00045
    [화학식 8]
    Figure 112008035793852-pat00046
    [화학식 16]
    Figure 112008035793852-pat00047
    [상기 화학식 5, 화학식 8, 및 화학식 12 내지 화학식 16에서 n은 3 내지 2000의 정수이고, k는 3 내지 10의 정수이며, R1 및 R2는 독립적으로 (C1~C7)알킬, 또는 (C6~C20)아르(C1~C7)알킬기로부터 선택된다.]
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 b) 단계 및 d) 단계 중 어느 하나 이상의 단계 후, 반응부산물을 이온교환 수지 컬럼을 사용하여 분리하는 PEG 알데하이드의 제조방법.
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