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KR101918339B1 - 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 그 유도체의 중간체, 및 그 유도체의 제조방법 - Google Patents

다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 그 유도체의 중간체, 및 그 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR101918339B1
KR101918339B1 KR1020147027529A KR20147027529A KR101918339B1 KR 101918339 B1 KR101918339 B1 KR 101918339B1 KR 1020147027529 A KR1020147027529 A KR 1020147027529A KR 20147027529 A KR20147027529 A KR 20147027529A KR 101918339 B1 KR101918339 B1 KR 101918339B1
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reaction
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히로키 요시오카
미도리 히라이
히토시 나카츠하라
유지 야마모토
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니치유 가부시키가이샤
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Abstract

좁은 분자량 분포를 갖는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 제공된다. 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기 화학식 (1)로 표시된다:
Figure 112014093218035-pct00045

여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기(group)를 나타내며; X는 5 또는 7개의 탄소원자를 갖는 선형 당 알콜의 탈히드록실화 잔기를 나타내며; m은 X에 결합된 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 개수이고 4 또는 6을 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내며; Y는 단일결합, 또는 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 쇄 중에 또는 말단에 가질 수 있는 알킬렌기를 나타내며; 그리고 Z는 화학적으로 반응성인 관능기를 나타낸다.

Description

다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 그 유도체의 중간체, 및 그 유도체의 제조방법{MULTI-ARM POLYETHYLENE GLYCOL DERIVATIVE, INTERMEDIATE OF SAME, AND PRODUCTION METHOD OF SAME}
본 발명은 좁은 분자량 분포를 갖는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 그의 중간체, 및 그를 제조하는 방법에 관한 것이다.
약물 전달 시스템(DDS)은 약학적 제제의 이상적 투여 형태로서 다양한 질병에 대한 치료적 적용에서 점점 더 많이 사용되어 왔다. 특히, 폴리에틸렌 글리콜로 약학적 제제를 개질하는 것에 의해 혈액 순환을 개선하기 위한 연구를 광범위하게 진행해왔고, 인터페론 또는 GCSF와 같은 시토킨이 폴리에틸렌 글리콜로 개질되는 약학적 제제가 시장에 존재한다. 지금까지는, 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 일 단부에 하나의 반응성 관능기를 갖는 유도체의 유형이 일반적이었지만, 최근에는, 복수의 관능기가 한 분자에 도입된 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜이 사용되었다. 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜이 약물에 대한 복수의 반응점을 갖기 때문에, 단위 중량 당 약물의 투여량이 증가될 수 있다는 장점이 언급될 수 있다. 그러나, 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 다른 갯수의 관능기를 갖는 것을 함유하는 경우에, 한 분자의 폴리에틸렌 글리콜로 개질된 약물의 갯수가 다른 것들이 함유되고, 그 결과 약물이 제약으로서 균질하지 않다는 문제점이 발생한다.
게다가, 폴리에틸렌 글리콜의 높은 수용성 및 생체적합성을 활용하는 것은, 폴리에틸렌 글리콜 및 다른 분자가 혼합되는 수팽창 폴리에틸렌 글리콜 히드로겔의 개발을 진행시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 히드로겔의 다양한 응용은 생물학 및 의학 분야, 예를 들어, 접착제/지혈제, 접착 방지제, 약물 조절 방출을 위한 담체, 재생 의학 재료 등에서 연구되어 왔다. 또한, 히드로겔에 대하여 폴리에틸렌 글리콜을 사용함에 따라, 더 많은 반응점을 갖는 다중-아암 유형이 다른 분자와 가교 구조를 형성하는데 유용하다. 특히, 히드로겔이 약물 조절 방출을 위한 캐리어로서 또는 재생 의학 재료로서 사용되는 경우에, 더 좁은 분자량 분포의 품질은 겔로부터 세포로의 성장 인자로서 단백질 또는 약물의 침투 및 확산 속도를 엄격히 조절하기에 바람직하다.
다중-아암 폴리에틸렌 글리콜에 대한 원재료로서, 관능기의 소정의 개수에 상응하는 폴리올을 사용하는 것이 일반적이다. 예를 들어, 에틸렌 옥사이드의 고리-열림 중합은 세개-아암을 갖기 위해 원재료로서 글리세린 등을 사용하거나 또는 네개-아암을 갖기 위해 원재료로서 펜타에리트리톨 등을 사용하여 수행된다. 이러한 저-분자량 원재료가 불순물을 거의 함유하지 않기 때문에, 상대적으로 좁은 분자량 분포를 갖는 고품질의 폴리에틸렌 글리콜을 형성하는 것이 가능하다.
반면에, 여섯-아암 및 여덟-아암 폴리에틸렌 글리콜로서, 저-분자량 원재료로 테트라글리세린 또는 헥사글리세린과 같은 폴리글리세롤을 사용하는 것 들이 알려져 있다. 폴리글리세롤은 보통 복수의 중합도 및/또는 이성질체를 갖는 생성물을 함유하는 혼합물이다. 극성이 높음에 따라 혼합물을 단일 성분으로 정제하는 것이 어렵기 때문에, 넓은 분자량 분포를 갖는 저품질의 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜이 에틸렌 옥사이드가 첨가되는 경우에 형성된다.
이러한 문제점에 대하여, 원재료로서 고순도를 갖는 저-분자량 화합물을 사용하여 에틸렌 옥사이드를 첨가하는 것에 의해 이런 문제점을 해결하려는 시도가 있어왔다. 특허문헌 1에서, 여섯-아암 및 여덟-아암 폴리에틸렌 글리콜은 원재료로서 디펜타에리트리톨 및 트리펜타에리트리톨을 사용하여 합성되었다. 또한, 특허문헌 2에서, 여섯-아암 폴리에틸렌 글리콜은 원재료로서 소르비톨을 사용하여 합성되었다.
유럽특허 제2360203호 미국특허 제6858736호
하지만, 이러한 폴리펜타에리트리톨 및 소르비톨, 및 전술한 폴리글리세롤은 6 내지 8개의 히드록실기와 같이 많은 히드록실기를 가진 모두 극도로 높은 극성을 갖는 고체이다. 그러므로, 반응 용기에서 교반하는 것이 불충분해져서, 촉매와 에틸렌 옥사이드와 함께 균일한 분산이 에틸렌 옥사이드의 첨가에서 달성되지 않고, 그 결과 균일한 중합이 행해지지 않고 넓은 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌 글리콜이 형성된다는 문제점이 있다.
전술한 바와 같이, 많은 분지수(branches)를 갖는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 DDS에 한정되지 않고 신규한 생물학 및 의학 분야에서 중요한 재료가 되었음에도 불구하고, 유도체는 극도로 좁은 분자량 분포의 품질을 갖고 공업적으로 용이하게 생산할 수 있는 방법에 의해 얻어지지 않았다. 따라서, 이러한 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 출현이 갈망되어왔다.
본 발명의 목적은 좁은 분자량 분포를 갖는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 그를 제조하는 방법, 및 그의 중간체를 제공하기 위함이다.
전술한 문제점을 해결하기 위한 지속적인 연구의 결과, 본 발명자는 신규한 백본(backbone)을 갖는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜, 그를 제조하는 방법, 및 그의 유도체를 발견함으로써, 그들은 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기 화학식 (1)로 표시된다:
Figure 112014093218035-pct00001
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기(group)를 나타내며; X는 5 또는 7개의 탄소원자를 갖는 선형 당 알콜의 탈히드록실화 잔기를 나타내며; m은 X에 결합된 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 개수로 4 또는 6을 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내며; Y는 단일결합, 또는 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 쇄 중에 또는 말단에 가질 수 있는 알킬렌기를 나타내며; 그리고 Z는 화학적으로 반응성인 관능기를 나타낸다.
[2] 상기 [1]에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 하기 화학식 (2)에 의해 표시된다:
Figure 112014093218035-pct00002
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; k는 1 또는 2를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내며; Y는 단일결합, 또는 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 쇄 중에 또는 말단에 가질 수 있는 알킬렌기를 나타내며; 그리고 Z는 화학적으로 반응성인 관능기를 나타낸다.
[3] 상기 [2]에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체는, 하기 화학식 (3)에 의해 표시된다:
Figure 112014093218035-pct00003
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내며; Y는 단일결합, 또는 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 쇄 중에 또는 말단에 가질 수 있는 알킬렌기를 나타내며; 그리고 Z는 화학적으로 반응성인 관능기를 나타낸다.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 있어서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기이다.
[5] 상기 [4]에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 있어서, L은 n-부틸렌기이다.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 있어서, Z는 하기 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 화학식 (d), 화학식 (e), 화학식 (f), 화학식 (g), 화학식 (h), 화학식 (i), 화학식 (j), 화학식 (k), 화학식 (l), 화학식 (m), 화학식 (n), 화학식 (o), 화학식 (p)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이다:
Figure 112014093218035-pct00004
여기서, R은 불소 원자를 함유할 수 있는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 있어서, 다분산성 Mw/Mn은 겔 침투 크로마토그래피에서 Mw/Mn≤1.05의 관계식을 만족한다.
[8] 상기 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜에 있어서, X에 결합된 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 개수 m은 4이다.
[9] 상기 [2]에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 중간체는 하기 화학식 (4)로 표시된다:
Figure 112014093218035-pct00005
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; k는 1 또는 2를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타낸다.
[10] 상기 [9]에 따른 중간체는 하기 화학식 (5)로 표시된다:
Figure 112014093218035-pct00006
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타낸다.
[11] 상기 [9] 또는 [10]에 따른 중간체에 있어서, 다분산성 Mw/Mn은 겔 침투 크로마토그래피에서 Mw/Mn≤1.05의 관계식을 만족한다.
[12] 상기 [9] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 (A), (B), 및 (C) 단계를 순서대로 모두 포함한다:
단계 (A) : 화학식 (6)으로 표시되는 화합물의 두 개의 분자와 화학식 (7)로 표시되는 분자를 에테르화 반응에 의해 연결시켜서, 화학식 (8)로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
Figure 112014093218035-pct00007
여기서, k는 1 또는 2이며;
Figure 112014093218035-pct00008
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; 그리고 A는 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자 또는 술폰계 보호기를 나타내며;
Figure 112014093218035-pct00009
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; 그리고 k는 1 또는 2를 나타낸다.
단계 (B) : 화학식 (8)로 표시되는 화합물의 산 가수분해에 의해 화학식 (9)로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
Figure 112014093218035-pct00010
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; 그리고 k는 1 또는 2를 나타낸다.
단계 (C) : 유기 용매의 존재 하에서 수산화칼륨, 수산화나트륨, 메톡시드나트륨(sodium methoxide), 금속 나트륨, 금속 칼륨, 및 t-부톡시드칼륨(potassium t-butoxide)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 촉매로서 사용하면서 화학식 (9)로 표시된 화합물에 에틸렌 옥사이드를 부가하여, 화학식 (4)로 표시된 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 중간체를 얻는 단계:
Figure 112014093218035-pct00011
여기서, L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기를 나타내며; k는 1 또는 2를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 신규한 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 백본 중에 유기 용매와 친화성을 갖는 소수성 연결기를 가진다. 따라서, 에틸렌 옥사이드 부가 시점에서, 많은 히드록실기의 존재에도 불구하고 유기 용매 안으로의 분산이 달성되고, 따라서 중합 반응은 균일하게 이루어지며, 그 결과 극도로 좁은 분자량 분포를 갖는 고-품질의 것이 제공될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 신규한 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체와 관련하여, 원재료가 되는 저-분자량 원재료를 합성하는 단계에서, 폴리올이 보호되고 극성 및 점성이 낮은 중간체의 단계에서 정제하는 것이 가능할 수 있다. 그러므로, 정제는 더 간단하고 편리하고, 정제된 저-분자량 원재료는 관능기수가 다른 불순물들을 거의 함유하지 않은 바, 극도로 좁은 분자량 분포를 갖는 고-품질의 것이 제공될 수 있다.
도 1은 화합물 (I)의 GPC 차트이다.
도 2는 화합물 (XIII)의 GPC 차트이다.
본 발명의 화학식 (1)에서 L은 에테르 결합을 쇄 내에 가질 수 있는 두개 이상의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌, 아릴렌, 또는 시클로알킬렌 기 및 그의 조합으로부터 선택된 기(group)를 나타낸다.
알킬렌기로서, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것들이 언급될 수 있다(더 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖고, 보다 더 바람직하게는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기). 그의 구체적인 예들로는, 예컨대 에틸렌기, 프로필렌기, 이소프로필렌기, n-부틸렌기, s-부틸렌기, t-부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 노나메틸렌기, 데카메틸렌기, 운데카메틸렌기, 도데카메틸렌기 등을 포함한다.
L을 구성하는 아릴렌기는 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기이고, 예를 들어 페닐렌기, 나프틸렌기, 안트릴렌기 등이 언급될 수 있다. 또한, L을 구성하는 시클로알킬렌기로서, 5개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기가 언급될 수 있고, 그의 구체적인 예는, 예컨대 시클로펜틸렌기, 시클로헥실렌기, 시클로헵틸렌기, 시클로옥틸렌기, 시클로노닐렌기, 시클로데실렌기 등을 포함한다. 더 나아가, 이러한 기들은 조합될 수 있고 조합을 위해 쇄 중에 에테르 결합을 가질 수 있다. 예를 들어, 알킬렌옥시알킬렌기, 아릴옥시알킬렌기 등이 언급될 수 있다.
L이 2개 미만의 탄소원자를 갖는 경우에, 소수성기로서의 효과를 보이지 않기 때문에, 에틸렌 옥사이드가 첨가되는 시점에서 에틸렌 옥사이드는 유기 용매에서 분산되지 않고, 따라서 분자량 분포가 넓어질 우려가 있다. 또한, L이 12개 초과의 탄소원자를 갖는 경우에, 분자의 계면활성능력이 증가하기 때문에, 약학적 개질제(pharmaceutical modifier)로서 응용하는 것을 고려하는 경우에 원하는 능력을 보이지 않을 우려가 있다. L은 프로필렌기, 이소프로필렌기, n-부틸렌기, s-부틸렌기, t-부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌게, 헵타메틸렌기, 또는 옥타메틸렌기인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 n-부틸렌기이다.
X는 5개 내지 7개의 탄소원자를 갖는 선형 당 알콜의 탈히드록실화 잔기를 나타낸다. X의 탄소원자들 중 하나는 에테르 결합을 통해 L에 결합되고, 나머지 탄소원자들은 에테르 결합을 통해 폴리에틸렌 글리콜 쇄에 결합된다. 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 중간체의 원재료를 합성하는 단계에서, 당 알콜은 L과 결합되는 하나의 히드록실기 이외의 폴리올 구조를 환형 아세탈로 보호하는 것이 필요하기 때문에, X는, 홀수 개의 탄소원자, 즉 5개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 선형 당 알콜의 탈히드록실화 잔기인 것이 필요하다.
5개 또는 7개의 탄소원자를 갖는 선형 당 알콜로서, 예를 들어, D-아라비니톨(D-arabinitol), L-아라비니톨, 자일리톨, 리비톨(ribitol), 볼레미톨(bolemitol), 페르세이톨(perseitol) 등이 언급될 수 있고, 바람직하게는 자일리톨이다. m은 X에 결합된 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 개수이고, 4 또는 6를 나타내고, 바람직하게는 4이다. k는 1 또는 2를 나타내고, 바람직하게는 1이다.
n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내고, 바람직하게는 5 내지 300이고, 더 바람직하게는 13 내지 250이다.
Y는 폴리옥시에틸렌기 및 반응성 관능기 Z 사이의 연결기이다. 연결기 Y가 어떤 원자도 함유하지 않는 경우가 있고, 이 경우는 단일 결합으로 정의된다. 그들이 콘쥬게이션된 결합이면 특별히 제한되지 않으며, 결합기로서 보통 사용되는 결합이기만 하면 어느 것이든 상관 없을 수 있지만, 알킬렌기 그 자체, 또는 에테르 결합, 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 알킬렌 쇄 중에 또는 그 말단에 가질 수 있는 알킬렌기가 바람직하게 언급될 수 있다. 알킬렌기의 탄소원자의 개수는 1개 내지 12개인 것이 바람직하다.
알킬렌기의 바람직한 예로서, (y1)과 같은 구조가 언급될 수 있다. 에테르 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y2)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 에스테르 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y3)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 우레탄 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y4)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 아미드 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y5)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 카보네이트 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y6)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 2차 아미노기를 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y7)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 우레아 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y8)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 티오에테르 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y9)와 같은 구조가 언급될 수 있다. 티오에스테르 결합을 갖는 알킬렌기의 바람직한 예로서, (y10)와 같은 구조가 언급될 수 있다.
Figure 112014093218035-pct00012
각각의 화학식에서, s는 0 내지 12의 정수이다. s의 범위는 0 내지 12이다. 예를 들어, 단백질의 내부와 같은 소수성 환경 하에서 결합을 수행하도록 의도되는 경우에, s는 큰 것이 바람직하고, 친수성 환경 하에서 결합을 수행하도록 의도되는 경우에, s는 작은것이 바람직하다.
(y5), (y6), (y7), (y8), (y9), 및 (y10)에서 기호 s는 동일하거나 다를 수 있다.
Z는 히드록실기, 아미노기, 메르캅토기, 알데히드, 카복실기, 삼중결합, 또는 아지도기(azido group)와 반응하여 다른 물질과 화학결합을 형성하는 것이 가능한 관능기라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, J. Milton Harris 저자의 "POLY (ETHYLENE GLYCOL) CHEMISTRY", Greg T. Hermanson 저자의 "Bioconjugate Techniques second edition" (2008), 및 Francesco M. Veronese 저자의 "Pegylated Protein Drug: basic Science and Clinical Application" (2009) 등에 설명된 관능기들이 언급될 수 있다.
더 구체적으로, Z로서, 카복실산, 활성 에스테르, 활성 카보네이트, 알데히드, 아민, 옥시아민, 히드라지드, 아지드, 불포화 결합, 티올, 디티오프리딘, 술폰, 말레이미드, 비닐술폰, α-아이오도아세틸, 아크릴레이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에폭시드 등을 함유하는 관능기들이 언급될 수 있다.
바람직하게, Z는 하기 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 화학식 (d), 화학식 (e), 화학식 (f), 화학식 (g), 화학식 (h), 화학식 (i), 화학식 (j), 화학식 (k), 화학식 (l), 화학식 (m), 화학식 (n), 화학식 (o), 및 화학식 (p)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이다:
Figure 112014093218035-pct00013
여기서, R은 불소 원자를 함유할 수 있는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
본 발명의 화합물과 다른 물질의 반응에 대한 바람직한 실시예에서, Z는 그룹 (i), (ii), (iii), (iv), (v), 또는 (vi)로 표시된 그룹이다.
그룹 (i) : 다른 물질의 히드록실기와 반응할 수 있는 관능기
상기에서 (a), (b), (c), (m)로 언급됨
그룹 (ii) : 다른 물질의 아미노기와 반응할 수 있는 관능기
상기에서 (a), (b), (c), (d), (e), (m), (n)으로 언급됨
그룹 (iii) : 다른 물질의 메르캅토기와 반응할 수 있는 관능기
상기에서 (a), (b), (c), (d), (e), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p)로 언급됨
그룹 (iv) : 다른 물질의 알데히드기 또는 카복실기와 반응할 수 있는 관능기
상기에서 (f), (g), (h), (k)로 언급됨
그룹 (v) : 다른 물질의 삼중결합과 반응할 수 있는 관능기
상기에서 (f), (g), (h), (i), (k)로 언급됨
그룹 (vi) : 다른 물질의 아지도기와 반응할 수 있는 관능기
상기에서 (j)로 언급됨
본 발명의 화합물과 화학결합을 형성하는 물질로서, 생체-관련 물질 또는 생체재료의 원재료를 예로들 수 있다. 본 발명에서 "생체-관련 물질"은 구체적으로 호르몬 또는 시토킨과 같은 세포 간 통신 매개체, 항체, 효소, 인지질 또는 당지질과 같은 동물 세포-구성 물질, 혈액 또는 림프액과 같은 체액-구성 물질로 예시되는 물질들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 또한, 유기체의 생체 내에 존재하는 다양한 물질들, 생체 내의 물질들로 전환되는 물질들, 그의 유사체, 또는 그의 모사체(mimics), 또는 생체 내에 존재하는 물질과 상호작용하여 생리학적 활성을 보이는 물질 또는 유사한 물질들을 포함하도록 의도된다.
본 발명에서 "생체재료"는 생체와 직접 접촉되거나 생체 세포와 접촉하는 재료이고, 그의 원재료는 유기 재료 또는 무기 재료일 수 있다. 구체적으로, 히알루론산, 폴리아미노산, 및 폴리사카라이드와 같은 천연 폴리머, 폴리에스테르, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리우레탄과 같은 합성 폴리머, 그리고 히드록시아파타이트 및 티타늄 옥사이드 등과 같은 세라믹으로 예시되는 물질들이 언급될 수 있지만, 이에 제한되지 않고, 또한 그 자체로 또는 조합하여 생체적합성을 갖는 물질들을 포함하는 것으로 의도된다.
(중간체의 제조)
본 발명의 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 중간체(화학식 (4))는 예를 들어 다음과 같이 제조될 수 있다.
에테르화 반응은 당 알콜의 하나의 히드록실기 외에 폴리올 구조가 환형 아세탈로 보호된 하기 화학식 (6)으로 표시된 화합물, 및 화학식 (7)로 표시된 두 개의 이탈기(A)를 갖는 화합물들 사이에서 수행되고, 목적 화합물 (8)만 정제화 단계에서 단리된다(단계(A)). 이후에, 화합물은 아세탈 구조를 탈보호하기 위하여 산성 조건 하에서 가수분해하여, 화학식 (9)로 표시된 화합물을 얻었다(단계(B)). 이어서, 에틸렌 3 내지 600몰은 새롭게 형성된 히드록실기에 중합되고, 이에 의하여 화학식 (4)로 표시된 화합물은 얻어질 수 있다(단계(C)).
화합물 (4)에 대한 반응 경로는 하기에서 보는 바와 같다.
Figure 112014093218035-pct00014
여기서, 각각의 기호들은 이전에 언급된 것과 동일하다.
일반적으로, 5개 내지 7개의 히드록실기를 갖는 당 알콜이 환형 아세탈로 전환되는 경우에, 잔존하는 히드록실기가 1번 위치 이외의 위치에 존재하는 화학식 (6) 화합물의 이성질체가 형성될 가능성이 존재한다. 그러나, 원재료로서, 1번 위치를 제외한 나머지 위치에 히드록실기가 존재하는 화합물을 사용하는 경우에, 화학식 (7)의 화합물을 사용하는 에테르화의 효율은 낮다. 따라서, 1번 위치에 히드록실기를 선택적으로 갖는 화학식 (6)의 구조를 갖는 당 알콜 유도체를 에테르화 반응의 원재료로서 사용하는 것이 더 바람직하다.
상기와 같이, 당 알콜로부터 유도체화되는 고도로 순수한 저-분자량 원재료를 합성하고 이것을 에틸렌 옥사이드 중합 반응에서 사용하는 것에 의해서, 극도로 좁은 분자량 분포를 갖는 고 품질의 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 중간체 (4)는 공업적으로 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이에 의해 얻어진 좁은 분자량 분포를 갖는 화합물 (4)를 사용하고, -Y-Z로 표시된 화학적 반응기로 관능화하는 것에 의해, 좁은 분자량 분포가 유지되는 본 발명의 화학식 (1)의 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체가 제조될 수 있다. 이 기회에, 중간체인 화합물 (4)의 분자량 분포는 화합물 (1)에서 유지되며, 백본의 폴리에테르 구조의 높은 안정성에 의한 큰 변화 없이 관능기가 도입된다.
또한, 관능기 Z가 (a) 내지 (p) 중 어느 하나인 화학식 (1)의 화합물은 생체재료의 생체-관련 물질 또는 원재료와 반응할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물 (1)은 중간체로서 관능기 Z가 (a) 내지 (p) 중 어느 하나인 화학식 (1)의 화합물을 다른 화합물과 더 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 관능기 (a) 또는 (n)을 갖는 화합물은 중간체로서 관능기 (f)를 갖는 화합물을 사용하여 얻어질 수 있다.
화합물 (8)의 생성물은 하기 단계 (A)에 의해 바람직하게 제조되지만 이에 특별히 제한되지 않는다.
단계 (A) : 화합물 (6) 및 화합물 (7)의 두 개의 분자를 윌리엄슨 반응(Williamson reaction)을 통해 에테르화하는 단계
반응의 화합물 (7)에서, A는 충분한 이탈기이고, 이탈기의 예들은 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 및 트리플루오로메탄술포닐기와 같은 술폰계 이탈기 등을 포함한다. 에테르화를 위한 염기로서, 알칼리 금속 알콕시드를 형성하기에 충분한 것으로, t-부톡시드칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 금속 나트륨, 헥사메틸디실라잔, 탄산칼륨 등이 언급될 수 있다. 반응 용매는 비양성자성 용매인 이상 특별히 제한되지 않고, 테트라히드로퓨란, 디메틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 톨루엔, 벤젠 등이 언급될 수 있다. 용매가 없는 경우에, 화합물 (6)의 점성은 높고 교반 효율은 낮아서, 에테르화 효율이 낮아지는 것이 우려된다.
반응 후 조질 생성물에, 화합물 (6) 및 화합물 (7)의 E2 제거반응의 발생으로부터 초래된 비닐기 체(body)와 같은 불순물이 존재한다. 이러한 불순물이 제거되지 않는 경우에, 그들은 다음단계에서 탈아세틸화를 거쳐서, 목적 화합물에 따라 히드록실기의 개수가 상이한, 히드록실기를 갖는 불순물을 형성하여서, 에틸렌 산화물이 첨가되는 경우에서 넓은 분자량 분포를 초래한다. 그러므로, 이 단계에서 제거 및 정제를 통해 화합물 (8)을 단리하는 것이 바람직하다. 정제를 위한 방법은 특별히 제한되지 않지만, 액상 분리, 컬럼 크로마토그래피, 증류, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 불순물을 제거하는 것이 바람직하고, 정제는 액상 분리 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되는 것이 더 바람직하다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제의 경우에 지지체로서, 실리카겔, 화학적으로 결합된 실리카겔, 알루미나, 활성 탄소, 마그네슘 실리케이트, 폴리아미드 등이 언급될 수 있지만, 실리카겔이 바람직하다. 용리액으로서, 헥산, 톨루엔, 디에틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세톤, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올, 아세트산 등이 언급될 수 있고, 용매는 그의 혼합 용매일 수 있고, 헥산과 에틸아세테이트의 혼합 용매가 바람직하다.
에테르화 이후에 환형 아세탈 구조의 탈보호 반응은 특별히 제한되지 않지만, 제조는 하기 단계 (B)에 의해 수행될 수 있다.
단계 (B) : 수용액 중에 화합물 (8)의 환형 아세탈 구조를 산 촉매의 존재 하에서 산 가수분해 반응을 통해 반응시키는 것에 의해 탈보호하여 화합물 (9)를 제조하는 단계.
반응은 수용성 용매 및 물의 혼합 용매 또는 물 중에서 수행된다. 수용성 용매로서, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있다. 산 촉매로서, 유기산, 무기산, 고체산 등이 언급될 수 있다. 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 유기산으로서, 그리고 인산, 황산, 염산 등이 무기산으로서, 그리고 고체산으로서 양이온 교환 수지인 앰버리스트(Amberlyst), 2음이온(dianion), 및 도웩스(dowex)가 언급될 수 있지만, 반응 후에 여과 자체를 통해서 목적 생성물로부터 제거될 수 있는 고체산이 바람직하다. 반응 온도는 보통 20 내지 100℃이고, 바람직하게는 40 내지 90℃이다. 반응 시간은 0.5 내지 5시간이 바람직하다.
환형 아세탈 구조의 탈보호에 의해 새롭게 형성된 히드록실기를 갖는 화합물에 대한 에틸렌 옥사이트 부가 중합은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 제조가 하기 단계 (C1) 및 이어서 단계 (C2)를 통해 수행될 수 있다.
단계 (C1) : 화합물 (9)에 대해 알칼리 촉매의 50 몰% 내지 250 몰%를 바람직하게 함유하는 수용액 중에 화합물 (9)를 용해시키는 단계, 그 후 유기 용매를 부가하는 단계, 및 바람직하게는 50 내지 130℃에서 공비 탈수를 수행하는 단계
단계 (C2) : 유기 용매의 존재하의 50 내지 130℃에서 화합물 (9)에 에틸렌 옥사이드를 반응시켜서 화합물 (4)를 얻는 단계
단계 (C1)에서 알칼리 촉매는 특별히 제한되지 않지만, 금속 나트륨, 금속 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 메톡시드나트륨, 메톡시드칼륨 등이 언급될 수 있다. 알칼리 촉매를 용해하기 위한 용매로서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 양성자성 극성 용매는 물외에 사용될 수 있다. 알칼리 촉매의 농도는 화합물 (9)에 대해 50 몰% 내지 250 몰% 인 것이 바람직하다. 50 몰% 미만인 경우에, 에틸렌 옥사이드의 중합 반응율은 감소되고, 열 이력은 증가되어서 말단 비닐 에테르 체 등과 같은 불순물을 형성하하고, 그 결과 고-품질 고-분자량 폴리머를 제조하기 위해서 50 몰% 이상의 농도로 제어되는 것이 이롭다. 촉매가 250 몰%를 초과하는 경우에, 반응 용액의 점성은 증가하거나 용액은 알코올레이트 형성 반응에서 고형화되어서, 교반 효율은 감소되고 알코올레이트 형성은 촉진되지 않는 경향이 있다.
공비 탈수를 위한 유기 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 용매이기만 하면 특별히 제한되지 않지만, 물과 근접한 끓는점을 갖는 톨루엔이 바람직하다. 공비 온도는 50 내지 130℃가 바람직하다. 온도가 50℃ 미만인 경우에, 반응 용액의 점성은 증가되고 수분은 유지되는 경향이 있다. 수분의 유지가 수분으로부터 유래된 폴리에틸렌 글리콜 화합물을 형성하기 때문에, 분자량 분포는 넓어져서 품질이 저하될 우려가 있다. 또한, 온도가 130℃를 초과하는 경우에, 축합 반응의 발생이 우려된다. 수분이 남아 있는 경우에, 공비 탈수를 반복적으로 반복하는 것이 바람직하다.
단계 (C2)는 유기 용매에서 수행된다. 반응 용매는 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 용매이기만 하면 특별히 제한되지 않지만, 반응 후에 결정화 및 진공 건조에 의해 손쉽게 제거될 수 있는 톨루엔이 바람직하다. 반응 시간은 1 내지 24시간이 바람직하다. 시간이 1시간 미만인 경우에, 촉매가 완전히 용해되지 않을 우려가 있다. 시간이 24시간을 초과하는 경우에, 앞서 언급했던 분해 반응이 발생할 우려가 있다.
반응 온도는 50 내지 130℃가 바람직하다. 온도가 50℃ 미만인 경우에, 중합 반응의 속도는 낮고 열 이력은 증가하여서, 화합물 (4)의 품질은 낮아지는 경향이 있다. 또한, 온도가 130℃를 초과하는 경우에, 말단의 비닐 에테르화와 같은 부반응이 중합 과정에서 발생하고, 화합물 (4)의 품질은 낮아지는 경향이 있다. 중합 과정 중에, 분자량이 증가함에 따라 반응 용액의 점성이 증가하기 때문에, 비양성자성 용매, 바람직하게는 톨루엔이 적절히 부가될 수 있다.
단계 (C2)는 복수회 반복될 수 있다. 이 경우에서, 반응은 반응 용기에 남아 있는 반응 혼합물에 에틸렌 옥사이드를 부가하면서 전술한 조건과 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 반복 횟수를 조절하는 것에 의해, 평균 부가 몰수 n은 조절될 수 있다.
본 발명의 화합물 (4)와 관련하여, 용리의 시작점으로부터 용리의 최종점까지의 다분산성 Mw/Mn은, 겔 침투 크로마토그래피가 수행되는 경우에, Mw/Mn≤1.05의 관계식을 만족한다. 더 바람직한 경우에서는 Mw/Mn≤1.03를 만족한다.
또한, 화학식 (4)의 화합물을 중간체로서 사용하여 합성될 본 발명의 화학식 (1)의 화합물과 관련하여, 용리의 시작점으로부터 용리의 최종점까지의 다분산성 Mw/Mn은, 겔 침투 크로마토그래피가 수행되는 경우에, Mw/Mn≤1.05의 관계식을 만족한다. 더 바람직한 경우에서는 Mw/Mn≤1.03를 만족한다.
Mw/Mn>1.05인 경우에, 아암의 개수가 상이한 폴리에틸렌 글리콜이 함유되고/ 함유되거나 에틸렌 옥사이드 부가는 균일하게 이루어지지 않아서, 이 경우는 생성물이 넓은 분자량 분포를 갖는 화합물이라는 것을 의미한다. 이것을 생체-관련 물질에 결합시키는 경우에, 폴리에틸렌 글리콜의 한 분자 중에 생체-관련 물질로 개질된 개수가 상이하기 때문에, 그리고 약물 조절 방출을 위한 담체 또는 재생 의학 재료의 히드로겔의 원재료로서 이것을 사용하는 경우에, 물질의 침투 및/또는 확산 속도의 엄격한 조절이 어려워지기 때문에, 의약품 및 생체재료로서 부작용을 초래할 우려가 있다.
하기에서는 화합물 (4)의 히드록실기 안으로 반응기의 도입을 구체적으로 설명한다. 이어지는 설명에서, 관능기 Z가 (a) 내지 (p)인 화합물 (1)은 가끔 각각 (a) 체 내지 (p) 체로서 표시되거나, 관능기의 이름을 결합한 "아민체 (f)" 등으로 표시된다.
[Z가 (d) 또는 (m)인 화합물 (1)의 제조 방법]
p-니트로페닐 카보네이트체(d) 또는 술포네이트체(m)는, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기를, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 용매 또는 무용매(no solvent) 중에서 하기 일반식 (d1) 및 (m1)으로 표시된 화합물들 중 어느 것과 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 또한, 상기 유기 염기 또는 무기 염기는 사용되지 않을 수 있다. 유기 염기 또는 무기 염기의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4) 중에 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하다. 또한, 유기 염기는 용매로서 사용될 수 있다. (d1) 또는 (m1) 중에 W는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자이고, 바람직하게는 염소이다. 일반식 (d1) 또는 (m1)으로 표시된 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4) 중에 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50 몰의 범위로 그들을 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 300℃이 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112014093218035-pct00015
여기서, W는 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자를 나타내고; R은 불소 원자를 함유할 수 있는 1개 내지 10개 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
[Z가 (o)인 화합물 (1)의 제조 방법]
디비닐술폰체(o)는 염기 촉매의 존재하에서 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 디비닐술폰과 화합물 (4)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 염기 촉매는 무기 염기 또는 유기 염기 중 어느 하나일 수 있고, 특별히 제한되지는 않고, 그의 예들은 t-부톡시드칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 금속 나트륨, 헥사메틸디실라잔, 탄산칼륨 등을 포함한다. 염기 촉매의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)의 히드록실 기에 대하여 0.1 내지 50 몰의 범위로 사용되는 것이 바람직하다. 디비닐술폰의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)의 히드록실 기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 부산물인 이량체의 형성을 방지하기 위하여, 10 당량 이상의 과량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 40℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
[Z가 (a)인 화합물 (1)의 제조 방법]
카복실체(a)는, 앞서 언급한 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 숙신산 무수물 또는 글루타르산 무수물과 같은 디카복실산 무수물과 화합물 (4) 또는 하기 언급될 아민체(f)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 디카복실산 무수물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)의 히드록실 기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 달량 내지 5몰이다. 반응 온도는 0 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 온도는 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다.
반응에 있어서, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기가 촉매로서 사용될 수 있다. 촉매의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)에 대해 0.1 내지 50 질량%가 바람직하고, 더 바람직하게는 0.5 내지 20 질량%이다. 이렇게 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있거나, 축합 반응의 원재료로서 화합물을 사용하는 경우에는, 그 자체가 그대로 사용될 수 있다.
또한, 카복실체(a)는, 앞서 언급한 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 에틸 6-브로모헥사노에이트 또는 에틸 7-브로모헵타노에이트와 같은 할로겐-치환된 카복실산 에스테르와 화합물 (4)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 할로겐-치환된 카복실산 에스테르의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)의 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상인 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 30몰이다. 반응 온도는 0 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 반응에 있어서, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기가 촉매로서 사용될 수 있다. 촉매의 사용 비율은 화합물 (4)에 대해 0.1 내지 500 질량%가 바람직하고, 더 바람직하게는 0.5 내지 300 질량%이다. 에테르화 이후에, 에스테르의 가수분해는, 유기 염기의 경우에는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 수용액을, 무기염기의 경우에는 물을 부가하는 것에 의해 수행된다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 100℃이다. 반응 온도는 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 반응 후에, 중화는 염산, 황산 등으로 수행된다. 이렇게 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있거나, 축합 반응의 원재료로서 화합물을 사용하는 경우에는, 그 자체가 그대로 사용될 수 있다.
[Z가 (b)인 화합물 (1)의 제조 방법]
숙신이미드체(b)는, DCC 또는 EDC와 같은 축합 시약의 존재 하에서 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 N-히드록시숙신이미드와 카복실체(a)를 축합 반응하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 축합제는 특별히 제한되지 않지만, DCC가 바람직하다. DCC의 사용 비율은 카복실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5몰이다. N-히드록시숙신이미드의 사용 비율은 카복실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5 몰이다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
[Z가 (c)인 화합물 (1)의 제조 방법]
숙신이미드카보네이트체(c)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 트리에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기, 또는 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기, 및 N,N'-디숙신이미드카보네이트와 화합물 (4)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 전술한 유기 염기 또는 무기 염기는 사용되지 않을 수 있다. 유기 염기 또는 무기 염기의 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)의 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하다. 또한, 유기 염기는 용매로서 사용될 수 있다. N,N'-디숙신이미드카보네이트의 사용 비율은 화합물 (4)의 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5몰이다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성되 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
[Z가 (f)인 화합물 (1)의 제조 방법]
아민체(f)는, 물 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에 촉매로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기를 사용하여 아크릴로니트릴 등에 화합물을 부가하여 니트릴체를 얻고, 이어서 오토클레이브 내의 니켈 또는 팔라듐 촉매 하에서 니트릴기의 수소화 반응을 수행하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 니트릴체를 얻는 시점에서 무기 염기의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)에 대한 0.01 내지 40 질량%가 바람직하다. 아크릴로니트릴의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물(4)의 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. 또한, 아크릴로니트릴은 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 -50 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 -20 내지 60℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 니트릴체의 이후 수수화 반응에서 반응 용매는 반응에서 침전되지 않기만 하면 특별히 제한되지 않지만, 톨루엔이 바람직하다. 니켈 또는 팔라듐 촉매의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 니트릴체에 대해 0.05 내지 30 질량%이고, 바람직하게는 0.5 내지 20 질량%이다. 반응 온도는 20 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 50 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 수소 압력은 2 내지 10 MPa가 바람직하고, 더 바람직하게는 3 내지 8 MPa이다. 또한, 이량체화를 방지하기 위하여, 암모니아는 반응 시스템안에 부가될 수 있다. 암모니아를 첨가하는 경우에서, 암모니아 압력은 특별히 제한되지 않지만, 0.1 내지 10 MPa이고, 더 바람직하게는 0.3 내지 2 MPa이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
대안으로, 아민체(f)는 수성 암모니아와 술포네이트체(m)를 반응 시키는 것에 의해서도 얻어질 수 있다. 반응은 수성 암모니아 중에 수행되고, 암모니아의 농도는 특별히 제한되지 않지만, 10 내지 40 질량%가 바람직하다. 수성 암모니아의 사용 비율은 술포네이트체(m)의 질량에 대해 1 내지 300배인 것이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 72시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 1 내지 36시간이다.
또한, 아민체(f)는 오토클레이브 중에서 암모니아와 술포네이트체(m)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 반응 용매는 특별히 제한되지 않지만, 메탄올 및 에탄올이 바람직하게 언급될 수 있다. 암모니아의 양은 술포네이트체(m)에 대해 10 내지 300 질량%이 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 200 질량%이다. 반응 온도는 50 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 80 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 24시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
나아가, 아민체(f)는, 비양성자성 용매 중에서 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 사용하여 프탈이미드와 화합물 (4)를 혼합한 뒤, 일차 아민을 탈보호하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 미츠노부 반응을 위한 반응 조건은 특별히 제한되지 않지만, 반응 용매는 클로로포름 또는 디클로로메탄이 바람직하다. 트리페닐포스핀 및 아조카복실산 에스테르의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)의 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50 몰이다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 10 내지 50℃이다. 반응 시간은 10분 내지 72시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 6시간이다.
탈보호화와 관련하여, 사용될 일차아민은 특별히 제한되지 않지만, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민, 에틸렌디아민 등이 바람직하게 언급될 수 있다. 당연히, 이러한 일차아민들은 용매로서 사용될 수 있다. 일차아민의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 화합물 (4)의 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 500 몰이다. 반응 용매는 특별히 제한되지 않지만, 메탄올이 바람직하다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 72시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 1 내지 10시간이다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
[Z가 (g)인 화합물 (1)의 제조 방법]
옥시아민체(g)는, 트리에틸에민 또는 피리딘과 같은 염기 촉매의 존재 하에서 하기 일반식으로 표시된 화합물 (g1)과 활성 카보네이트체(c) 또는 (d)를 반응시켜서 카보네이트체를 옥시프탈이미드체로 전환한 뒤, 이어서 일차아민의 존재 하에서 탈프탈이미드화(dephthalimidation)를 하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 옥시프탈이미드화를 위한 반응 용매는 무용매 또는 극성 용매이기만 하면 특별히 제한되지 않지만, 디메틸포름아미드가 바람직하다. 염기 촉매의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 활성 카보네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 20몰이다. 화합물 (g1)의 사용 비율은 활성 카보네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 20몰이다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있거나, 정제화 없이 이어지는 단계에서 사용될 수 있다
탈프탈이미드화를 위한 반응 용매는 특별히 제한되지 않지만, 메탄올이 바람직하다. 사용될 일차아민은 특별히 제한되지 않지만, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민, 에틸렌디아민 등이 바람직하게 언급될 수 있다. 당연히, 이러한 일차아민들은 용매로서 사용될 수 있다. 일차아민의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 활성 카보네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50 몰이다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112014093218035-pct00016
여기서, Q는 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬렌기를 나타낸다.
[Z가 (n)인 화합물 (1)의 제조 방법]
말레이미드체(n)은, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 말레산 무수물과 아민체(f)를 반응시켜서 말레아미드체를 얻고, 그 후 촉매로서 아세트산 무수물 또는 아세트산나트륨을 사용하여 말레아미드가 고리-닫힘 반응을 거치도록 하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 말레아미드화 반응에서 말레산 무수물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 아미노기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5 몰이다. 반응 온도는 0 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 120℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있거나, 정제화 없이 이어지는 단계에서 사용될 수 있다.
이후의 고리-닫힘 반응을 위한 반응 용매는 특별히 제한되지 않지만, 비양성자성 용매 또는 아세트산 무수물이 바람직하다. 아세트산나트륨의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 말레아미드기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. 반응 온도는 0 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
또한, 말레이미드체(n)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 아민체(f)와 하기 일반식으로 표시된 화합물(n1)을 반응시키는 것에 의해서도 얻어질 수 있다. (n1)의 사용 비율은 아미노기(f)에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5몰이다. 반응 온도는 0 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 빛은 반응시에 차단될 수 있다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112014093218035-pct00017
여기서, Q는 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬렌기를 나타낸다.
[Z가 (e)인 화합물 (1)의 제조 방법]
알데히드체(e)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 하기 일반식으로 표시된 화합물(e1)과 술포네이트체(m)를 반응시켜서 아세탈체를 얻은 후, 아세탈체를 산 조건하에서 가수분해하는 것에 의해 얻어질 수 있다. (e1)의 사용 비율은 술포네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. (e1)은 금속 나트륨, 금속 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 메톡시드 나트륨, t-부톡시드화 칼륨(potassium t-butoxide) 등을 사용하는 해당 알콜로부터 제조될 수 있다. 반응 온도는 0 내지 300℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
또한, 화합물(e2)를 사용하는 경우에, 아세탈체는, 앞서 언급된 방법에 의해 화합물 (4)의 히드록실기를 알코올레이트로 전환한 후, 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 화합물 (4)의 히드록실기에 대한 몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 몰 당량 내지 100몰의 비율로 (e2)를 사용하여 반응을 수행하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 반응 온도는 0 내지 300℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.
나아가, 화합물(e3)을 사용하는 경우에, 아세탈체는, 카복실체(a), 숙신이미드체(b), 또는 활성 카보네이트체(c), (d), 및 (e3)을 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. (e3)과의 반응에서, 용매는 특히 제한되지 않지만, 반응은 비양성자성 용매에서 수행되는 것이 바람직하다. (e3)의 사용 비율은 카복실기, 숙신이미드기, 또는 활성 카보네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 10몰이다. 반응 온도는 -30 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 0 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 카복실체(a)를 사용하는 경우에, DCC 또는 EDC와 같은 축합제가 적절히 사용될 수 있다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있거나, 정제화 없이 이어지는 단계에서 사용될 수 있다.
이후의 알데히드 형성 반응은, 아세탈체를 0.1 내지 50% 수용액으로 옮기고, 아세트산, 인산, 황산 또는 염산과 같은 산을 이용하여 pH가 1 내지 4로 조정된 수용액에서 아세탈체를 가수분해하는 것에 의해 달성될 수 있다. 반응 온도는 -20 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 0 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 24시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 10시간이다. 반응은 빛을 차단하고 수행될 수 있다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112014093218035-pct00018
여기서, R2 및 R3은 각각 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기이고, 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 그들은 서로 고리를 형성할 수 있으며; M은 나트륨 또는 칼륨이며; A는 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자, 또는 술폰-계 보호기이며; 그리고 t는 1 내지 12의 정수이다.
[Z가 (k)인 화합물(1)의 제조 방법]
메르캅토체(k)는, 티오우리아와 같은 황화제(thiation agent)와 술포네이트체(m)를 반응시켜서 티아졸륨 염을 형성한 후, 티아졸륨 염을 알칼리 조건 하에서 가수분해하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 황화 반응은 아세토니트릴 또는 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올과 같은 알콜 용매, 또는 무용매 중에서 수행된다. 황화제의 사용 비율은 술포네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. 반응 온도는 0 내지 300℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 이후의 가수분해는, 티아졸륨 염체의 0.1 내지 50% 수용액을 형성하고, 이를, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리를 사용하여 pH 10 내지 14로 조정된 수용액 중에서 가수분해하는 것에 의해 달성될 수 있다. 반응 온도는 -20 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 0 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 24시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 10시간이다. 반응은 광을 차단하고 수행될 수 있다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
또한, 메르캅토체(k)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 하기 일반식으로 표시된 화합물(k1)과 술포네이트체(m)를 반응시킨 후, 이어서 일차아민으로 분해하는 것에 의해서도 얻어질 수 있다. (k1)의 사용 비율은 술포네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. 반응 온도는 0 내지 300℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 일차아민을 이용하는 이후의 알칼리 분해는 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 수행된다. 사용될 일차아민은 특별히 제한되지 않지만, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민, 프로판올아민, 부탄올아민, 에틸렌디아민 등이 바람직하게 언급될 수 있다. 물론, 이러한 일차아민은 용매로서 사용될 수 있다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112014093218035-pct00019
[Z가 (1)인 화합물 (1)의 제조 방법]
디피리딜 디술피드체(1)는 2,2-디피리딜 디술피드와 메르캅토체(k)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 반응 용매는 특별히 제한되지 않지만, 반응은 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올과 같은 알콜 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다. 2,2-디피리딜 디술피드의 사용 비율은 메르캅토기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. 반응 온도는 -30 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 0 내지 60℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이 바람직하다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
[Z가 (p)인 화합물 (1)의 제조 방법]
아이오도아세틸체(p)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 아이오도아세트산 무수물과 아미노체(f)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 아이오도아세트산 무수물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 아미노기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5몰이다. 반응 온도는 0 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 120℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
또한, 아이오도아세틸체(p)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 DCC 또는 EDC와 같은 축합제의 존재 하에서 아이오도아세트산과 아미노체(f)를 반응시키는 것에 의해서도 얻어질 수 있다. 축합제는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 DCC이다. DCC의 사용 비율은 아미노기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5몰이다. 아이오도아세트산의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만 아미노기에 대한 몰 당량 또는 그 이상, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 5몰이다. 반응 온도는 0 내지 100℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 앞서 언급된 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
[Z가 (h)인 화합물 (1)의 제조 방법]
하이드라지드체(h)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 t-부틸 카바제이트(t-butyl carbazate)와 숙신이미드체(b) 또는 활성 카보네이트체(c), (d) 체를 반응시킨 후, 이어서 t-부틸카보닐기를 탈보호화하는 것에 의해 얻어질 수 있다. t-부틸 카바제이트의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 숙신이미드기 또는 활성 카보네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 10몰이다. 반응 온도는 0 내지 200℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 80℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
[Z가 (j)인 화합물 (1)의 제조 방법]
아세틸렌체(j)는, 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매 중에서 하기 일반식으로 표시된 화합물 (j1)과 숙신이미드체(b) 또는 활성 카보네이트체(c), (d) 체를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. (j1)의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 숙신이미드기 또는 활성 카보네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. 반응 온도는 0 내지 300℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
Figure 112014093218035-pct00020
여기서, u는 1 내지 5의 정수이며; 그리고 R4는 수소 원자 또는 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기이다.
[Z가 (i)인 화합물 (1)의 제조 방법]
아지드체(i)는 앞서 언급된 비양성자성 용매 또는 무용매에서 아지드나트륨과 술포네이트체(m)를 반응시키는 것에 의해 얻어질 수 있다. 아지드나트륨의 사용 비율은 술포네이트기에 대한 몰 당량 또는 그 이상이 바람직하고, 더 바람직하게는 몰 당량 내지 50몰이다. 반응 온도는 0 내지 300℃가 바람직하고, 더 바람직하게는 20 내지 150℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이 바람직하고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 형성된 화합물은 추출, 재결정화, 흡착 처리, 재침전, 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계 추출과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
실시예
하기는 실시예에 기초하여 본 발명을 더 구체적으로 설명하며, 본 발명은 그에 한정되는 것으로 의도되면 안될 것이다. 또한, 실시예들에서 화합물의 식별을 위해 1H-NMR을 사용했고, 분자량 분포를 위해서 GPC를 사용했고, TOF-MS 또는 히드록실 값을 측정하여 분자량을 결정했다.
<1H-NMR 상에서의 분석 방법>
1H-NMR 분석을 위해서, JOEL Ltd.에 의해 제작된 JNM-ECP400 및 JNM-ECP600를 사용했다. NMR 측정값에서 적분값은 이론값이다.
<GPC 상에서의 분석 방법>
GPC 분석을 위해서, 용리액으로서 DMF, THF, 또는 물 중 어느 것을 사용하는 시스템을 사용하여 측정을 수행했다. 각각의 시스템에 대한 측정 조건은 하기와 같이 보여진다.
DMF 시스템 - GPC 시스템: SHIMADZU LC-10Avp, 용리액: DMF, 유량: 0.7 ml/분, 컬럼: PL 겔 MIXED-D×2(폴리머 연구실), 컬럼 온도: 65℃, 검출기: RI, 샘플량: 1 mg/g, 100 μl
THF 시스템 - GPC 시스템: SHODEX GPC STSTEM-11, 용리액: THF, 유량: 1 ml/분, 컬럼: SHODEX KF-801, KF803, KF-804 (I.D. 8mm×30cm), 컬럼 온도: 40℃, 검출기: RI, 샘플량: 1 mg/g, 100 μl
물 시스템 - GPC 시스템: alliance (물), 용리액: 100 mM 아세트산나트륨, 0.02% NaN3 완충액(pH 5.2), 유량: 0.5 ml/분, 컬럼: ultrahydrogel 500 + ultrahydrogel 250(물), 컬럼 온도: 30℃, 검출기: RI, 샘플량: 5 mg/g, 20 μl
GPC 측정값은 고분자량 불순물 및 저분자량 불순물을 용리 곡선의 변곡점으로부터의 기저선을 수직으로 절단하여 제거한 메인 피크에서의 분석 값이다. 분절%는 용리 시작점으로부터 용리 종말점에 이르기까지 전체 피크에 대해 메인 피크의 비율을 나타내며, Mn은 수-평균 분자량을 나타내고, Mw는 중량-평균 분자량을 나타내고, Mp는 최대 피크 분자량을 나타내고, Mw/Mn은 다분산성을 나타낸다.
<TOF-MS상에서의 분자량 측정>
매트릭스로서 디트라놀을 사용하고 염으로서 트리플루오로아세테이트산나트륨을 사용하는 (Bruker, autoflex III에서 제조된) TOF-MS를 사용하여 측정을 수행했다. 분석을 위해서, FlexAnalysis를 사용했고, Polytools상에서 분자량 분포의 분석을 수행했다. 분자량 값으로서 무게중심에서 얻어진 값을 설명했다.
<히드록실값 측정에 의한 분자량 측정>
JIS K1557-1에 따르면, A 방법(아세트산 무수물/피리딘)에 의해 히드록실 값을 측정했다. 하기 식에 따라, 계산된 히드록실 값으로부터 분자량을 계산했다.
(분자량) = 56.1×1,000×8/(히드록실 값)
또한, 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 경우에서, 값은 중간체인 히드록실체의 분자량으로부터 계산된 이론값이다.
(실시예 1)
화합물 (I), (II), (III), 및 (IV)의 합성(이때, L=n-부틸렌기, k=1, 분자량: 약 5,000, 10,000, 20,000, 40,000)
Figure 112014093218035-pct00021
(실시예 1-1)
온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 5,000 ml 둥근-바닥의 플라스크안에 130.3 g(0.56 몰)의 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 및 1,650 g의 무수 톨루엔을 첨가한 후, 65.4 g(0.58 ml)의 t-부톡시드칼륨을 첨가했고, 이어서 30분 동안 실온에서 교반했다. 다른 한편에서는, 660 g의 무수 DMF에 55.2 g(0.22 몰)의 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트를 용해시킨 뒤, 그 용액을 반응 용액 안으로 40℃ 이하의 조건에서 30분에 걸쳐서 적가했다. 적가가 완료된 후에, 온도를 50℃로 승온했고, 반응을 6시간 동안 수행했다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고, 1,100 g의 이온-교환수를 첨가하고, 전체를 20분 동안 교반하고, 전체를 방치하고, 수성층을 제거했다. 830 g의 이온-교환수의 물-세척 작업 및 교반 후 전체를 방치하는 것을 8회 반복하여 DMF 및 반응하지 않은 원재료를 제거했다. 물-세척 후에, 유기층을 농축한 뒤, 27.6 g의 황산마그네슘을 첨가하여 건조하고, 이어서 여과했다. 여과액을 다시 농축했고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Wakogel C-200, 용리액: 에틸 아세테이트:헥산=10:3 (v/v))에 의해 정제하여 76.9 g의 1,1'-부틸렌-비스(2,3,4,5-디이소프로필리덴자일리톨)(V)(0.15 몰; 수율: 66%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.39, 1.41, 1.42, 1.44 (24H, s, -O-C-CH 3 ), 1.65 (4H, quint, -OCH2 CH 2 CH 2 CH2-O-), 3.49 (4H, m, -OCH 2 CH2CH2 CH 2 -O-), 3.54-3.58(4H, m, -CH 2 -O-), 3.85 (2H, t, -CH-O-), 3.89 (2H, dd, -CH-O-), 4.02-4.07 (4H, m, -CH 2 -O-), 4.17 (2H, dd, -CH-O-)
Figure 112014093218035-pct00022

(실시예 1-2)
실시예 1-1에서 76.8 g(0.15 몰)의 1,1'-부틸렌-비스(2,3,4,5-디이소프로필리덴자일리톨)(V)를 얻은 후, 온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 1,000 ml 둥근-바닥의 플라스크안에 456 g의 메탄올, 및 45 g의 이온-교환수를 첨가하고, 질수 분위기 하에서 이들을 서로 용해시켰고, 76 g의 메탄올에 분산된 76.4 g의 Dowex 50W-8H(Chemical Company에서 제조함)를 첨가했고, 전체를 가열하고 환류하여 공비 방식(azeotropic manner)에서 부산물로 생상된 아세톤을 제거했다. 반응 용액을 여과했고, 여과액을 농축하여 하기 구조를 갖는 53.6 g의 1,1'-부틸렌-비스자일리톨(VI)을 얻었다(수율:66%).
1H-NMR (D2O, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.66（4H, quint, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 3.56-3.75 (14H,m, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-,-CH 2 -O-, -CH-O-), 3.79-3.82 (2H,m, -CH-O-), 3.91-3.93 (2H, m, -CH-O-)
Figure 112014093218035-pct00023

(실시예 1-3: 분자량이 5,000인 경우)
실시예 1-2에서 얻은 52 g의 1,1'-부틸렌-비스자일리톨(VI)을 데우면서 34 g의 메탄올로 세척하였고, 5 L 오토클레이브안으로 넣었다. 이후에, 4.9 g의 수산화칼륨 및 10 g의 이온-교환수를 50 ml 비커에 첨가하여 수산화칼륨 수용액을 제조했으며, 이후에 이를 5 L 오토클레이브에 넣었다. 그 후, 500 g의 무수 톨루엔을 첨가하고, 공비 탈수 작업을 80℃의 약한 감압하에서 3회 반복했다. 공비 탈수 후에, 1,423 g의 무수 톨루엔을 첨가하고, 시스템의 내부를 질소로 교체한 후에, 654 g(14.85 몰)의 에틸렌 옥사이드를 1 MPa 이하의 압력 하에서 80 내지 150℃에서 첨가했고, 이어서 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각했고, 945 g의 반응 용액을 오토클레이브로부터 꺼내고, 85% 인산 수용액을 사용하여 pH를 7.5로 조정하여, 하기 화합물 (I)을 얻었다. 도 1은 화합물 (I)의 GPC 차트이다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 2.66 (8H, br, -OH), 3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.50-3.81 (430H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC분석（THF 시스템）- 메인 분절: 100%, Mn: 3,502, Mw: 3,556, Mw/Mn: 1.015, Mp：3,631
분자량(TOF-MS); 4,991
분자량(히드록실 값); 5,097
Figure 112014093218035-pct00024

(실시예 1-4: 분자량이 10,000인 경우)
1 MPa 이하의 압력과 80 내지 150℃ 하에서, 실시예 1-3에서 반응 용기에 남아 있는 약 1,345 g의 반응 용액에 370 g(8.40 몰)의 에틸렌 옥사이드를 첨가했고, 이어서 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각했고, 1,045 g의 반응 용액을 용기에서 취했고, 85% 인산 수용액으로 pH를 7.5로 조정하고, 증류에 의해 톨루엔을 제거하여 하기 화합물 (II)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57（4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 2.365(8H, br, -OH), 3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.50-3.81 (878H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC 분석(THF 시스템) - 주요 분절: 99.7%, Mn: 6.846, Mw: 6,956, Mw/Mn:1.016, Mp: 7,115
분자량 (TOF-MS); 10,033
분자량 (히드록실 값); 10,158
Figure 112014093218035-pct00025

(실시예 1-5: 분자량이 20,000인 경우)
1 MPa 이하의 압력과 80 내지 150℃ 하에서, 실시예 1-4에서 반응 용기에 남아 있는 약 524 g의 반응 용액에 182 g(4.13 몰)의 에틸렌 옥사이드를 첨가했고, 이어서 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각했고, 620 g의 반응 용액을 용기에서 취했고, 85% 인산 수용액으로 pH를 7.5로 조정하고, 증류에 의해 톨루엔을 제거하여 하기 화합물 (III)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57（4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 2.57(8H, br, -OH), 3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.50-3.81 (1774H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC 분석(THF 시스템) - 주요 분절: 99.6%, Mn: 13,064, Mw: 13,245, Mw/Mn:1.014, Mp: 13,589
분자량 (TOF-MS); 20,083
분자량 (히드록실 값); 20,225
Figure 112014093218035-pct00026

(실시예 1-6: 분자량이 40,000인 경우)
1 MPa 이하의 압력과 80 내지 150℃ 하에서, 실시예 1-5에서 반응 용기에 남아 있는 약 221 g의 반응 용액에 138 g(3.13 몰)의 에틸렌 옥사이드를 첨가했고, 이어서 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각했고, 전체 량의 반응 용액을 용기에서 취했고, 85% 인산 수용액으로 pH를 7.5로 조정하고, 증류에 의해 톨루엔을 제거하여 하기 화합물 (IV)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57（4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 2.589(8H, br, -OH), 3.40 (4H, s, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.50-3.81 (3598H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC 분석(THF 시스템) - 주요 분절: 97.3%, Mn: 24,050, Mw: 24,469, Mw/Mn:1.017, Mp: 25,545
분자량 (TOF-MS); 41,450
분자량 (히드록실 값); 38,590
Figure 112014093218035-pct00027

(실시예 2: p-니트로페닐 카보네이트체(VII)의 합성: 분자량이 약 5,000인 경우)
실시예 1-3에서 20 g(4 mmol)의 화합물 (I)을 얻은 후, 온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 200 ml 둥근-바닥의 플라스크안에 80 g의 무수 톨루엔을 넣었고, 질수 분위기 하에서 PEG를 용해시켰으며, 전체를 가열하고 110℃ 환류하여 수분을 제거했다. 냉각 후에, 4.9 g(48 mmol)의 트리에틸아민 및 9.4 g(41.6 mmol)의 p-니트로페닐 클로로포르메이트를 첨가했고, 이어서 5시간 동안 80℃에서 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고 농축했다. 60 g의 에틸아세테이트를 40℃에서 농축된 액체에 첨가했고, 40 g의 헥산을 거기에 첨가하고, 전체를 15분 동안 교반했다. 이것이 잠잠해질 때까지 기다린 후, 유기층을 분리하여 제거하고, 에틸 아세테이트 및 헥산을 다시 첨가하여, 층분리를 유발했다. 저-분자량 불순물을 제거하는 작업을 4회 반복했다. 마지막으로, 용매를 감압하에서 제거하여 하기 p-니트로페닐카보네이트체(VII)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57（4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.50-3.81 (414H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -), 4.44(16H, t, -OCH2CH 2 OCOO　PhNO2), 7.40(16H, d, -PhNO2), 8.28(16H, d, -PhNO2)
GPC 분석(DMF 시스템) - 주요 분절: 99.2%, Mn: 3,853, Mw: 3,929, Mw/Mn: 1.020, Mp: 4,005
분자량(TOF-MS); 6,291
Figure 112014093218035-pct00028

(실시예 3-1: 시아노에틸체의 합성: 분자량이 약 10,000인 경우)
온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 500 ml의 둥근-바닥의 플라스크에 실시예 1-4에서 얻은 화합물 (II) 30 g(3 mmol) 및 30 g의 이온-교환수를 첨가했고, 전체를 40℃로 가열하여 용해를 달성했다. 용해 후에, 전체를 10℃ 이하로 냉각하고, 3 g의 50% 수산화칼륨 수용액을 첨가했다. 이후에, 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 25.5 g(480 mmol)의 아크릴로니트릴을 2시간에 걸쳐 첨가했다. 적가가 완료된 후, 반응이 4시간 동안 더 수행되었고, 30 g의 이온-교환수를 첨가한 후, 1.8 g의 85% 인산 수용액을 첨가하여 중화를 달성했다. 45 g의 에틸 아세테이트를 첨가하고 전체를 교반한 후, 잠잠해질 때까지 기다린 후, 상부 에틸 아세테이트층을 제거했다. 에틸 아세테이트를 이용한 추출을 9회 반복했다. 추출을 완료한 후, 150 g의 클로로폼을 이용한 추출을 수행했다. 얻은 클로로폼층을 15 g의 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과한 후에 농축했다. 농축된 액체에 90 g의 에틸 아세테이트를 첨가하여 용해하였고, 결정이 침전될 때까지 헥산을 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집했고, 그 결정을 90 g의 에틸 아세테이트로 재용해시켰고, 실온에서 냉각한 후에, 결정이 침전될 때까지 헥산을 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집한 뒤, 건조하여 하기 시아노에틸체(VIII)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57（4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 2.63 (16H, t, -CH 2 CH2CN), 3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.50-3.80 (894H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH2CH 2 CN)
Figure 112014093218035-pct00029

(실시예 3-2: 프로필아미노체의 합성: 분자량이 약 10,000인 경우)
13 g의 시아노에틸체, 즉, 실시예 3-1에서 얻은 화합물(VIII), 560 g의 톨루엔, 및 1.2 g의 니켈(N.E. MCAT Company에 의해 제작된 5136p)을 1L 오토클레이브에 첨가하고, 전체를 60℃로 가열했다. 내부 압력이 1 MPa가 될때까지 암모니아를 이용하여 가압을 수행했고, 그 후, 내부 압력이 4.5 MPa를 도달할 때까지 수소를 도입하여 가압을 달성하였고, 이어서 3시간 동안 130℃에서 반응시켰다. 반응 후에, 반응 용액을 80℃로 냉각하고, 암모니아 냄새가 사라질 때까지 질소를 이용한 공기 배기를 반복했다. 반응 용액의 모든 양을 취했고, 여과했다. 여과액을 실온으로 냉각한 후에, 헥산을 결정이 침전될 때까지 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집했고, 그 결정을 건조하여 하기 아민체(IX)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57（4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 1.72 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2NH2), 2.79 (16H, t, -CH2CH2CH 2 NH2), 3.39 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.50-3.80 (894H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -CH 2 CH2CH2NCH2)
GPC 분석(물 시스템) - 주요 분절: 97.9%, Mn: 6,334, Mw: 6,477, Mw/Mn:1.022, Mp: 6,571
분자량 (TOF-MS); 10,510
Figure 112014093218035-pct00030

(실시예 4: 글루타르산 NHS 체의 합성: 분자량이 약 20,000인 경우)
온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 200 ml의 둥근-바닥의 플라스크에 실시예 1-5에서 얻은 화합물 (III) 25 g(1.25 mmol) 및 25 g의 BHT, 125 mg의 아세트산나트륨, 및 60 g의 톨루엔을 첨가했고, 질소 분위기 하에서 PEG를 용해시켰다. 그 후, 전체를 가열하고 110℃에서 환류하여 수분을 제거했다. 냉각한 후에, 1.71 g(15.0 mmol)의 글루타르산 무수물을 첨가했고, 이어서 8시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 그 후, 반응 용액을 40℃로 냉각하고, 3.45 g(30.0 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 4.33 g(21.0 mmol)의 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 첨가한 뒤, 이어서, 3시간 동안 반응을 시켰다. 3시간 후에, 반응 용액을 여과하고, 결정이 침전될 때까지 헥산을 여과액에 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집했고, 수집한 결정을 가열 하에서 에틸 아세테이트에 용해했다. 그 후, 결정이 침전할 때까지 헥산을 첨가했고, 여과를 통해 결정을 수집하고, 그 결정을 건조하여 목적의 화합물 (X)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.57（4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 2.07 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2C(O)O-), 2.50 (16H, t, -CH 2 CH2CH2C(O)O-), 2.72 (16H, t, -CH2CH2CH 2 C(O)O-), 2.84 (32H, br, -C(O)CH 2 CH 2 C(O)-), 3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.51-3.64 (1758H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, CHO (CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -), 4.25 (16H, t, -OCH2CH 2 OC(O)-)
GPC 분석(DMF 시스템) - 주요 분절: 97.5%, Mn: 14,711, Mw: 15,116, Mw/Mn: 1.028, Mp: 15,635
분자량 (TOF-MS); 21,926
Figure 112014093218035-pct00031

(실시예 5-1: 헥산산체(hexannoic acid body)의 합성: 분자량이 약 40,000인 경우)
온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 1,000 ml의 둥근-바닥의 플라스크에 실시예 1-6에서 얻은 화합물 (IV) 및 60 g의 플레이키(flaky) 수산화칼륨, 및 600 g의 톨루엔을 첨가했고, 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 그 후, 40℃에서 교반과 함께 2시간에 걸쳐서 40.2 g(180 mmol)의 에틸 6-브로모헥사노에이트를 적가했다. 적가를 완료한 후, 반응을 5시간 동안 수행했다. 반응 용액을 냉각하고, 주사용 물 210 g을 첨가했고, 온도를 70℃로 승온하여서, 2시간 동안 가수화 반응을 수행했다. 반응 용액을 냉각했고, 96 g의 농축된 염산을 빙냉 중에 교반과 함께 적가하였고, 이에 의하여 양성자화가 이루어졌다. 전체가 잠잠해진 후에, 유기층을 제거했고, 210 g의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 15분 동안 전체를 교반한 후, 잠잠해질 때까지 기다리고, 다시 3회 유기층을 제거하는 것을 반복했다. 그 후, 얻은 수성층을 150 g의 클로로포름을 이용하여 2회 추출했고, 혼합된 클로로포름 층을 15 g의 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과한 후에, 클로로포름을 농축했고, 농축물을 210 g의 에틸 아세테이트의 첨가와 함께 가열 하에서 용해시켰다. 그 후에, 결정을 침전시키기 위하여 120 g의 헥산을 첨가했다. 여과를 통해 얻은 결정을 수집했고, 210 g의 에틸 아세테이트를 첨가하고 전체를 교반한 후에, 여과를 통해 결정을 수집하고 진공하에서 건조하여, 하기 화합물 (XI) 26 g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.42 (16H, quint, -OCH2CH2CH 2 CH2CH2C(O)O-), 1.58-1.68 (36H, m, -OCH2CH 2 CH2CH 2 CH2C(O)O-, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 2.32 (16H, t, - OCH2CH2CH2CH2CH2C(O)O-), 3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.51-3.84 (3614H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH, CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -OCH 2 CH2CH2CH2CH2C(O)O-)
Figure 112014093218035-pct00032

(실시예 5-2: 헥산산 NHS체의 합성; 분자량이 약 40,000인 경우)
온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 1,000 ml의 둥근-바닥의 플라스크에 실시예 1-5에서 얻은 화합물 (XI) 25 g(0.625 mmol) 및 75 g의 톨루엔을 첨가했고, 질소 분위기 하에서 PEG를 용해시켰다. 그 후, 1.23 g(10.5 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 2.09 g(10.0 mmol)의 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 첨가했고, 이어서 2시간 동안 40℃에서 반응시켰다. 2시간 후에, 반응 용액을 여과했고, 결정이 침전할 때까지 여과액에 헥산을 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집했고, 그 결정을 가열 하에서 에틸 아세테이트 중에서 용해시켰다. 그 후, 결정이 침전할 때까지 헥산을 첨가했고, 여과를 통해 결정을 수집하고 건조하여, 목적 화합물 (XII)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.42 (16H, quint, -OCH2CH2CH 2 CH2CH2C(O)O-), 1.57 (4H, br, -OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-), 1.62 (16H, quint, -OCH2CH 2 CH2CH2CH2C(O)O-), 1.77 (16H, quint, -OCH2CH2CH2CH 2 CH2C(O)O-), 2.61 (16H, t, -OCH2CH2CH2CH2CH 2 C(O)O-), 2.84（32H, br, -C(O)CH 2 CH 2 C(O)-), 3.40 (4H, br, -OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-), 3.51-3.64 (3614H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)n, CHO(CH 2 CH 2 O)n, -CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -, -OCH 2 CH2CH2CH2CH2C(O)O-)
GPC 분석(DMF 시스템) - 주요 분절: 92.5%, Mn: 28,303, Mw: 29,013, Mw/Mn: 1.025, Mp: 29,898
분자량 (TOF-MS); 43,248
Figure 112014093218035-pct00033

(비교예 1: 헥사글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (XIII), (XIV), (XV), (XVI)의 합성: 분자량이 약 5,000, 10,000, 20,000, 40,000인 경우)
(비교예 1-1: 분자량이 약 5,000인 경우)
6.7 g의 수산화칼륨, 13.4 g의 이온-교환수, 및 46.9 g의 메탄올을 100 ml 비커에 첨가하여 수산화칼륨 수용액을 준비했다. 100 g의 헥사글리세린을 5 L 오토클레이브에 넣었고, 이어서 준비한 수난화칼륨 수용액을 5 L 오토클레이브에 넣었다. 시스템의 내부가 질소로 교체된 후, 90℃에서, 압력을 감소시켜서 5시간에 걸쳐 탈수 작업을 수행했다. 시스템의 내부를 질소로 교체한 후에, 1 MPa 이하의 압력과 80 내지 150℃ 하에서 886 g(20.1 mmol)의 에틸렌 옥사이드를 첨가한 뒤, 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각했고, 400 g의 반응 용액을 오토클레이브로부터 꺼내고, 85% 인산 수용액으로 pH를 7.5로 조정하여, 화합물 (XIII)를 얻었다.
도 2는 화합물 (XIII)의 GPC 차트이다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
3.45-3.90（446H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH, -OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH)
GPC 분석 (THF 시스템) - 주요 분절: 99.4%, Mn: 2,936, Mw: 3,218, Mw/Mn: 1.096, Mp: 3,085
분자량 측정(히드록실 값); 4,847
(비교예 1-2: 분자량이 약 10,000인 경우)
1 MPa 이하의 압력과 80 내지 150℃ 하에서, 비교예 1-1에서 반응 용기에 남은 반응 용액 약 582 g에, 575 g(13.0 몰)의 에틸렌 옥사이드를 첨가한 뒤, 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각하고, 500 g의 반응 용액을 용기로부터 취하고, 85% 인산 수용액을 이용하여 pH를 7.5로 조정하여 화합물 (XIV)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
3.45-3.90（894H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH, -OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH)
GPC 분석 (THF 시스템) - 주요 분절: 98.8%, Mn: 5,864, Mw: 6,257, Mw/Mn: 1.067, Mp: 6,192
분자량 측정(히드록실 값); 10,074
(비교예 1-3: 분자량이 약 20,000인 경우)
1 MPa 이하의 압력과 80 내지 150℃ 하에서, 비교예 1-2에서 반응 용기에 남은 반응 용액 약 657 g에, 655 g(14.9 몰)의 에틸렌 옥사이드를 첨가한 뒤, 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각하고, 600 g의 반응 용액을 용기로부터 취하고, 85% 인산 수용액을 이용하여 pH를 7.5로 조정하여 화합물 (XV)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
3.45-3.90（1790H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH, -OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH)
GPC 분석 (THF 시스템) - 주요 분절: 96.7%, Mn: 11,188, Mw: 11,898, Mw/Mn: 1.064, Mp: 11,429
분자량 측정(히드록실 값); 19,598
(비교예 1-4: 분자량이 약 40,000인 경우)
1 MPa 이하의 압력과 80 내지 150℃ 하에서, 비교예 1-3에서 반응 용기에 남은 반응 용액 약 712 g에, 708 g(16.1 몰)의 에틸렌 옥사이드를 첨가한 뒤, 또 다른 1시간 동안 반응을 지속했다. 반응 후에, 전체를 60℃로 냉각하고, 반응 용액의 모든 양을 용기로부터 취하고, 85% 인산 수용액을 이용하여 pH를 7.5로 조정하여 화합물 (XVI)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
3.45-3.90（3614H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH, -OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH)
GPC 분석 (THF 시스템) - 주요 분절: 98.6%, Mn: 20,303, Mw: 21,342, Mw/Mn: 1.051, Mp: 22,076
분자량 측정(히드록실 값); 35,900
(비교예 2-1: 시아노에틸체의 합성: 분자량이 약 10,000인 경우)
비교예 1-2에서 얻은 화합물 (XIV) 400 g(40 mmol) 및 400 g의 이온-교환수를, 온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기와 결합된 3,000 ml의 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고, 전체를 40℃로 가열하여 용해하였다. 용해 후에, 전체를 10℃ 이하로 냉각하고, 40 g의 50% 수산화칼륨 수용액을 첨가했다. 이후에, 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서, 255 g(4.8 몰)의 아크릴로니트릴을 2시간에 걸쳐저 적가했다. 적가를 완료한 후에, 4시간 동안 추가적인 반응을 수행했고, 400 g의 이온-교환수를 첨가한 후에, 24 g의 85% 인산 수용액을 첨가하여 중화하였다. 720 g의 에틸 아세테이트를 첨가하고 전체를 교반한 후에, 잠잠해질 때까지 기다리고, 상부 에틸 아세테이트 층을 제거했다. 에틸 아세테이트를 이용한 추출을 9회 반복했다. 추출의 완료 후에, 530 g의 클로로포름을 이용한 추출을 수행했다. 얻은 클로로포름 층을 80 g의 황산마그네슘 상에서 건조했고, 여과 후에 농축했다. 1,000 g의 에틸 아세테이트를 첨가하여 농축된 액체를 용해시켰고, 결정이 침전될 때까지 헥산을 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집했고, 그 결정을 1,000 g의 에틸 아세테이트로 재용해시켰고, 실온으로 냉각한 후, 결정이 침전될 때까지 헥산을 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집하고 건조하여 시아노에틸체(XVII)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
2.63 (16H, t, -CH2CH 2 CN), 3.45-3.83 (910H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, -OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 CH2CN)
분자량 측정(히드록실 값); 10,498
(비교예 2-2: 프로필아미노체의 합성: 분자량이 10,000인 경우)
75 g의 시아노에틸체, 즉, 비교예 2-1에서 얻은 화합물 (XVII), 510 g의 톨루엔, 및 6.8 g의 니켈(N.E. MCAT Company에 의해 제작된 5136p)를 1 L 오토클래이브에 첨가했고, 온도를 60℃로 승온했다. 내부 압력이 1 MPa가 될때까지 암모니아를 이용하여 가압을 수행했고, 그 후, 내부 압력이 4.5 MPa를 도달할 때까지 수소를 도입하여 가압을 달성하였고, 이어서 3시간 동안 130℃에서 반응시켰다. 반응 후에, 반응 용액을 80℃로 냉각하고, 암모니아 냄새가 사라질 때까지 질소를 이용한 공기 배기를 반복했다. 반응 용액의 모든 양을 취했고, 여과했다. 여과액을 실온으로 냉각한 후에, 헥산을 결정이 침전될 때까지 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집했고, 그 결정을 건조하여 하기 아민체(XVIII)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
1.72 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2NH2), 2.74 (16H, t, -CH2CH2CH 2 NH2), 3.62-3.90 (910H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH, -OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH, -CH 2 CH2CH2NCH2)
GPC 분석(물 시스템) - 주요 분절: 96.8%, Mn: 5,832, Mw: 6,387, Mw/Mn: 1.095, Mp: 5,821
분자량 (TOF-MS); 10,530
(비교예 3: 글루타르산 NHS체의 합성: 분자량이 약 20,000인 경우)
온도계, 질소-주입 튜브, 및 교반기가 결합된 200 ml의 둥근-바닥의 플라스크에 비교예 1-3에서 얻은 화합물 (XV) 100 g(5 mmol), 100 mg의 BHT, 500 mg의 아세트산나트륨, 및 150 g의 톨루엔을 첨가했고, 질소 분위기 하에서 PEG를 용해시켰다. 그 후, 전체를 가열하고 110℃에서 환류하여 수분을 제거했다. 냉각한 후에, 6.8 g(60 mmol)의 글루타르산 무수물을 첨가했고, 이어서 8시간 동안 110℃에서 반응시켰다. 그 후, 반응 용액을 40℃로 냉각하고, 13.8 g(120 mmol)의 N-히드록시숙신이미드 및 17.3 g(84 mmol)의 1,3-디시클로헥실카보디이미드를 첨가한 뒤, 이어서, 3시간 동안 반응을 시켰다. 3시간 후에, 반응 용액을 여과하고, 결정이 침전될 때까지 헥산을 여과액에 첨가했다. 여과를 통해 결정을 수집했고, 수집한 결정을 가열 하에서 에틸 아세테이트에 용해했다. 그 후, 결정이 침전할 때까지 헥산을 첨가했고, 여과를 통해 결정을 수집하고, 그 결정을 건조하여 목적의 화합물 (XIX)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 표준: TMS)
δ(ppm):
2.07 (16H, quint, -CH2CH 2 CH2C(O)O-), 2.48 (16H, t, -CH 2 CH2CH2C(O)O-), 2.72 (16H, t, -CH2CH2CH 2 C(O)O-), 2.84 (32H, br, -C(O)CH 2 CH 2 C(O)-), 3.51-3.64 (1774H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)nH, -OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH), 4.25 (16H, t, -OCH2CH 2 OC(O)-)
GPC 분석(DMF 시스템) - 주요 분절: 97.7%, Mn: 16,386, Mw: 18,001, Mw/Mn: 1.099, Mp: 16,701
분자량 측정(히드록실 값); 21,286
도 1 및 2는 실시예 1-3에서 얻은 화합물 (I) 및 비교예 1-1에서 얻은 화합물 (VIII)을 GPC 상에서 분석한 결과를 보여준다. 또한, 표 1은 실시예 1-3 내지 6, 3-2 및 4, 및 비교예 1-1 내지 4, 2-2 및 3 각각에서 GPC 분석으로부터 얻은 주요 분절의 다분산성(Mw/Mn)의 결과를 요약한다.
도 1 및 2 및 표 1에서 보는 바와 같이. 본 발명의 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 그의 유도체들은 작은 다분산성을 가져서, 분자량 분포가 극도록 좁다. 다른 한편으로는, 헥사글리세린으로부터 합성된 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜은 매우 큰 다분산성을 가져서, 넓은 분자량 분포를 갖는 폴리에틸렌 글리콜임을 보여준다.
화합물 분자량 말단 관능기 Mw/Mn
실시예 1-3 (I) 5,000


히드록실기		 1.016
비교예 1-1 (XIII) 1.096
실시예 1-4 (II) 10,000 1.016
비교예 1-2 (XIV) 1.067
실시예 1-5 (III) 20,000
 1.014
비교예 1-3 (XV) 1.064
실시예 1-6 (IV) 40,000
 1.017
비교예 1-4 (XVI) 1.051
실시예 3-2 (IX) 10,000
 프로필아미노기
 1.022
비교예 2-2 (XVIII) 1.095
실시예 4 (X) 20,000
 글루타르산
NHS기		 1.028
비교예 3 (XIX) 1.099
본 발명이 특정 실시예를 참조하여 구체적으로 설명되지만, 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다고 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
본원은 2012년 3월 30일에 출원된 일본특허출원 제2012-079941호에 기초하고, 그 내용은 참조로서 본원에 포함된다. 또한, 본원에서 인용된 모든 문헌은 전체로서 포함된다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시된 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체:
    Figure 112018016594132-pct00034

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; X는 5 또는 7개의 탄소원자를 갖는 선형 당 알콜의 탈히드록실화 잔기를 나타내며; m은 X에 결합된 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 개수이고 4 또는 6을 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내며; Y는 단일결합, 또는 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 쇄 중에 또는 말단에 가질 수 있는 알킬렌기를 나타내며;
    Z는 하기 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 화학식 (d), 화학식 (e), 화학식 (f), 화학식 (g), 화학식 (h), 화학식 (i), 화학식 (j), 화학식 (k), 화학식 (l), 화학식 (m), 화학식 (n), 화학식 (o), 화학식 (p)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고,
    Figure 112018016594132-pct00048

    여기서, R은 불소 원자를 함유할 수 있는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (2)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체:
    Figure 112018016594132-pct00035

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; k는 1 또는 2를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내며; Y는 단일결합, 또는 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 쇄 중에 또는 말단에 가질 수 있는 알킬렌기를 나타내며;
    Z는 하기 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 화학식 (d), 화학식 (e), 화학식 (f), 화학식 (g), 화학식 (h), 화학식 (i), 화학식 (j), 화학식 (k), 화학식 (l), 화학식 (m), 화학식 (n), 화학식 (o), 화학식 (p)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고,
    Figure 112018016594132-pct00049

    여기서, R은 불소 원자를 함유할 수 있는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 (3)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체:
    Figure 112018016594132-pct00036

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타내며; Y는 단일결합, 또는 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 쇄 중에 또는 말단에 가질 수 있는 알킬렌기를 나타내며;
    Z는 하기 화학식 (a), 화학식 (b), 화학식 (c), 화학식 (d), 화학식 (e), 화학식 (f), 화학식 (g), 화학식 (h), 화학식 (i), 화학식 (j), 화학식 (k), 화학식 (l), 화학식 (m), 화학식 (n), 화학식 (o), 화학식 (p)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 기이고,
    Figure 112018016594132-pct00050

    여기서, R은 불소 원자를 함유할 수 있는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타낸다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서,
    L은 n-부틸렌기인 것을 특징으로 하는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체.
  6. 삭제
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다분산성 Mw/Mn은 겔 침투 크로마토그래피에서 Mw/Mn≤1.05의 관계식을 만족하는 것을 특징으로 하는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X에 결합된 폴리에틸렌 글리콜 쇄의 개수 m은 4인 것을 특징으로 하는 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체.
  9. 제 2 항에 따른 다중-아암 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 중간체에 있어서, 상기 중간체는 하기 화학식 (4)로 표시되는 것을 특징으로 하는 중간체:
    Figure 112018016594132-pct00038

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; k는 1 또는 2를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타낸다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 중간체는 하기 화학식 (5)로 표시되는 것을 특징으로 하는 중간체:
    Figure 112018016594132-pct00039

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타낸다.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    다분산성 Mw/Mn은 겔 침투 크로마토그래피에서 Mw/Mn≤1.05의 관계식을 만족하는 것을 특징으로 하는 중간체.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 중간체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계 (A), (B) 및 (C)를 순서대로 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 중간체를 제조하는 방법:
    단계 (A) : 화학식 (6)으로 표시되는 화합물의 두 개의 분자와 화학식 (7)로 표시되는 분자를 에테르화 반응에 의해 연결시켜서, 화학식 (8)로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
    Figure 112018016594132-pct00040

    여기서, k는 1 또는 2이며;
    Figure 112018016594132-pct00041

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; 그리고 A는 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자 또는 술폰계 보호기를 나타내며;
    Figure 112018016594132-pct00042

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; 그리고 k는 1 또는 2를 나타낸다.
    단계 (B) : 화학식 (8)로 표시되는 화합물의 산 가수분해에 의해 화학식 (9)로 표시되는 화합물을 얻는 단계:
    Figure 112018016594132-pct00043

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; 그리고 k는 1 또는 2를 나타낸다.
    단계 (C) : 유기 용매의 존재 하에서 수산화칼륨, 수산화나트륨, 메톡시드나트륨(sodium methoxide), 금속 나트륨, 금속 칼륨, 및 t-부톡시드칼륨(potassium t-butoxide)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 사용하면서 상기 화학식 (9)로 표시되는 화합물에 에틸렌 옥사이드를 부가하여, 화학식 (4)로 표시되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 중간체를 얻는 단계:
    Figure 112018016594132-pct00044

    여기서, L은 3개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌기, 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환된 아릴렌기, 및 6개 내지 12개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌기로부터 선택된 기를 나타내며; k는 1 또는 2를 나타내며; n은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰수이고, n은 3 내지 600의 정수를 나타낸다.
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