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KR102247701B1 - 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체의 제조방법 - Google Patents

폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR102247701B1
KR102247701B1 KR1020160023217A KR20160023217A KR102247701B1 KR 102247701 B1 KR102247701 B1 KR 102247701B1 KR 1020160023217 A KR1020160023217 A KR 1020160023217A KR 20160023217 A KR20160023217 A KR 20160023217A KR 102247701 B1 KR102247701 B1 KR 102247701B1
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Abstract

본 발명은 고순도의 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은 폴리에틸렌글리콜 메탄설포네이트를 디알콕시-1-프로판올과 반응시켜 제조된 PEG-디아세탈을 중간체로 사용함으로써, 순도 및 말단활성이 높아 의약품의 원료로 적합한 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 고수율로 제공할 수 있다.

Description

폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체의 제조방법{METHOD FOR PREPARING POLYETHYLENE GLYCOL DIALDEHYDE DERIVATIVES}
본 발명은 고순도의 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)은 친수성이 강하여 물분자와 효과적으로 수소 결합을 하는 고분자 중 하나이다. PEG는 물 이외의 다양한 유기 용매에 대한 용해도가 우수하고 독성이 거의 없어 의약품 개발에 다양하게 응용될 수 있다. 예를 들어 PEG는 단백질, 효소 등과 적절히 결합하여 약물의 독성을 감소시키고, 난용성 약물의 용해도를 증가시키며, 활성 및 반감기 등을 조절하여 원하는 특성을 가지는 PEG-약물 복합체로 제조될 수 있다.
PEG와 약물을 결합하기 위하여, PEG 사슬 말단의 히드록시기(OH group)에 다양한 관능기가 도입된 PEG 유도체가 사용된다. 이러한 PEG 유도체로서 PEG-알데히드, PEG-아세트알데히드, PEG-프로피온알데히드 등을 들 수 있는데, 이 유도체의 말단에 존재하는 알데히드기가 단백질의 아미노 말단에 선택적으로 반응할 수 있다.
이러한 반응성 알데히드기를 PEG 사슬 말단에 도입하기 위한 몇 가지 방법이 알려져 있다. 미국 특허 제6,465,694호는 촉매 하에서 PEG를 산소와 반응시켜 PEG 말단의 히드록시기를 알데히드기로 산화시키는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이와 같은 산화반응을 이용한 방법은 PEG 사슬을 분해시킬 수 있는 문제가 있다. 또한, PEG 말단에 아세탈기를 도입한 후 가수분해반응과 산화반응을 통하여 알데히드기를 제조하는 경우, 사용되는 원료들이 고가이기 때문에 상업화에 어려움이 있다.
미국 특허 제5,252,714호는 PEG를 3-클로로디에틸아세탈프로피온-알데히드와 반응시킨 후 산성 조건에서 가수분해하여 PEG-프로피온알데히드를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
또한, 미국 특허 제4,002,531호는 PEG를 약물에 도입하는 페길화 반응(PEGylation 또는 pegylation)을 개시하고 있는데, mPEG(methoxy-PEG)를 산화시켜 mPEG-아세트알데히드를 제조한 후, 이를 이용하여 트립신 효소를 페길화 반응시켜 약물전달시스템에 사용하고 있다. 그러나 이러한 산화 반응은 PEG 사슬을 분해시켜 분포도가 증가될 수 있고, 반응전환율이 80% 이하로 저하될 수 있다.
이에 본 발명자들은 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 보다 안전하고 효율적으로 제조하는 방법에 대해 연구한 결과, PEG-디아세탈을 중간체로 사용하여 고순도의 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
미국 특허 제6,465,694호 미국 특허 제5,252,714호 미국 특허 제4,002,531호
따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 안전하고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 금속 염기의 존재하에 활성화시키고 하기 화학식 1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 화학식 3의 화합물을 용매 중에서 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 4의 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112016019084036-pat00001
[화학식 2]
Figure 112016019084036-pat00002
[화학식 3]
Figure 112016019084036-pat00003
[화학식 4]
Figure 112016019084036-pat00004
상기 식에서, Ms는 메탄설포닐이고, R은 (C1-C9)알킬이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
본 발명에 따른 제조방법은 컬럼크로마토그래피와 같은 분리 공정(정제 공정)이 불필요하여 대량 생산에 적합하고 효율적이며, 순도 및 말단활성(terminal activity)이 높아 의약품의 원료로 적합한 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 고수율로 제공할 수 있다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체의 제조방법은, (1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 금속 염기의 존재하에 활성화시키고 하기 화학식 1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 화학식 3의 화합물을 용매 중에서 산과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 단계 (1)에서는, 하기 반응식 1과 같이, 상기 화학식 2의 화합물(디알콕시-1-프로판올)을 활성화시키고 상기 화학식 1의 화합물(PEG-Ms)과 반응(PEGylation)시켜 상기 화학식 3의 화합물(PEG-디아세탈)을 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112016019084036-pat00005
상기 식에서, Ms는 메탄설포닐이고, R은 (C1-C9)알킬이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
구체적인 예로서, 단계 (1)에서는 비활성기체 대기하에서 또는 비활성기체가 지속적으로 유입되는 상태에서 상기 화학식 2의 화합물(디알콕시-1-프로판올)을 용매에 가하고 금속 염기를 첨가한 후 교반하여 활성화(activation)시킨 후, 상기 화학식 1의 화합물(PEG-Ms)과 페길화 반응시켜 상기 화학식 3의 화합물(PEG-디아세탈)을 용액 상태로 제조할 수 있다.
상기 단계 (1)의 반응은, (i) 반응기 내부의 기체가 비활성기체로 치환된 비활성기체 대기 하에서, 또는 (ii) 비활성기체가 지속적으로 유입되어 반응기 내부의 기체를 지속적으로 치환하는 상태에서 진행될 수 있다. 상기 (ii)의 경우에는, 예를 들어 비활성기체의 유량이 0.1 내지 6.0 L/min일 수 있고, 구체적으로 0.5 내지 4.0 L/min, 보다 구체적으로 0.5 내지 2.0 L/min일 수 있다.
여기서, 상기 비활성기체는 질소, 아르곤, 헬륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 단계 (1)의 반응에 사용되는 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 상기 금속 염기는 금속 알콕사이드, 금속 하이드라이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 금속 알콕사이드는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 금속 하이드라이드는 소듐 하이드라이드일 수 있다.
상기 금속 염기는 상기 화학식 1의 화합물(PEG-Ms) 1 당량에 대하여 1 내지 10 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 7 당량의 양으로 사용할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물(디알콕시-1-프로판올)의 구체적인 예로는 디메톡시-1-프로판올, 디에톡시-1-프로판올, 디프로폭시-1-프로판올, 디부톡시-1-프로판올, 디이소프로폭시-1-프로판올 등을 들 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물 1 당량에 대하여 2 내지 30 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 5 내지 15 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 단계 (1)의 활성화는 20℃ 내지 90℃의 온도 조건에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 35℃ 내지 80℃에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 단계 (1)의 반응(PEGylation)은 0℃내지 90℃의 온도 조건에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 0℃ 내지 40℃에서 수행될 수 있다.
또한, 상기 단계 (1)에서 제조된 화학식 3의 화합물(PEG-디아세탈)은 고상으로 결정화하는 등으로 분리(isolation)되거나 오일상으로 농축되어 다음 단계에 사용될 수 있으며, 또는 이와는 다르게 단계 (1)의 반응에 의해 용액 상태로 제조된 후 분리 없이 후속하는 단계 (2)의 반응에 연속적으로(in-situ) 사용될 수 있다. 즉, 상기 (ii)의 경우에는, 단계 (1)에서 얻은 반응액을 분리 없이 단계 (2)의 반응에 연속적으로(in-situ) 사용할 수 있다.
상기 단계 (2)에서는, 하기 반응식 2와 같이, 앞서의 단계 (1)에서 제조된 화학식 3의 화합물(PEG-디아세탈)을 용매 중에서 산과 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물(PEG-디알데히드)을 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112016019084036-pat00006
상기 식에서, R은 (C1-C9)알킬이고, n은 3 내지 2000의 정수이다.
구체적인 예로서, 단계 (2)에서는 앞서의 단계 (1)의 반응에 의해 용액 상태로 얻은 상기 화학식 3의 화합물(PEG-디아세탈)을 용매 중에서 산 수용액에 가하여 반응시킨 뒤, 수득한 용액을 유기용매로 처리하여 상기 화학식 4의 화합물(PEG-디알데히드)을 제조할 수 있다.
상기 단계 (2)의 반응에 사용되는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 상기 단계 (2)의 반응에 사용되는 용매는 물을 포함할 수 있다.
또한, 상기 산은 염산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 인산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 단계 (2)의 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도 조건에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (2)의 반응을 거쳐 수득한 용액은 유기용매를 이용하여 추출, 농축, 결정화 등을 더 거칠 수 있다. 상기 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 추출에 사용되는 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 결정화에 사용되는 유기용매로는 (a) 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매와, (b) 헥산, 헵탄, 디에틸에테르 및 메틸 t-부틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식 2 및 화학식 3의 화합물의 R이 모두 에틸일 수 있다. 이때, 상기 단계 (1)의 반응은 비활성기체 대기하에서 또는 비활성기체가 지속적으로 유입되는 상태에서 수행될 수 있다. 상기 비활성기체는 질소, 아르곤, 헬륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 화학식 3의 화합물은 상기 단계 (1)의 반응에 의해 용액 상태로 제조된 후 분리 없이 상기 단계 (2)의 반응에 연속적으로(in-situ) 사용될 수 있다. 또한, 상기 단계 (2)에 사용되는 산은 염산일 수 있다. 또한, 상기 화학식 4의 화합물은 상기 단계 (2)의 반응으로 얻은 용액을 유기용매로 처리하여 수득될 수 있다. 상기 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
한편, 본 발명의 단계 (1)에서 출발물질로서 사용하는 화학식 1의 화합물(PEG-Ms)은, 예를 들어 하기 반응식 3에 나타낸 경로로 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112016019084036-pat00007
상기 식에서 Ms는 메탄설포닐이고, n은 3 내지 2000의 정수이다.
즉, 상기 화학식 1의 화합물은 염기 존재하에서 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 메탄설포닐클로라이드(MsCl)를 반응시켜 제조될 수 있다. 여기서, 상기 화학식 1의 화합물의 제조시에 사용되는 염기는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
이와 같이 본 발명의 제조방법은, 안정한 구조인 PEG에 메탄설포닐클로라이드를 이탈기로 도입한 화합물을 출발물질로서 반응을 진행함으로써, 안정적이고 재현성있게 고순도의 PEG-디알데히드를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 컬럼크로마토그래피와 같은 분리 공정이 불필요하므로, 바람직하게는 컬럼크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하지 않으며, 이에 따라 대량 생산에 적합하고 효율적이며 고품질의 제품을 재현성있게 대량생산할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 제조방법에 따르면, 순도 및 말단활성(terminal activity)이 높아 의약품의 원료로 적합한 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체를 고수율로 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따라 제조된 폴리에틸렌글리콜 디알데히드 유도체는 말단활성이 60% 이상을 나타내며, 바람직하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하여 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어 자명하다.
제조예 1: PEG-Ms의 제조
반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 상기 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다. 상기 반응 용기에 PEG (Mn 약 3.4K) 100g를 투입하고 디클로로메탄 300mL를 가하여 용해시킨 후 5℃로 냉각하였다. 반응액에 트리에틸아민 23.0mL를 가하고 5℃를 유지하며 메탄설포닐클로라이드 12.6mL를 가하였다. 반응액을 5℃에서 2.5시간 교반하고 증류수 300mL를 가한 후 10분 동안 교반하여 유기층을 분리하였다. 수층에 디클로로메탄 300mL를 가하여 추가 추출한 후 유기층을 분리하여 합하였다. 유기층을 증류수 300mL로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 농축액에 디클로로메탄 100mL를 가하여 용해한 후 메틸 t-부틸에테르 1500mL에 30분 동안 적가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 PEG-Ms 97g (수율: 92.6%)을 수득하였다. 이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 1.1 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.36-4.34 (m, 4H), 3.72-3.44 (m, 304H), 3.05 (s, 6H)
GPC로 측정한 수평균분자량(Mn): 3505
분산도(PDI): 1.04
MPF(main peak fraction) 순도: 99.42%.
실시예 1: PEG-디알데히드의 제조
단계 (1): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 500 mL 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 3,3-디에톡시-1-프로판올 1.8 mL와 톨루엔 40 mL을 투입하였다. 이후 포타슘 t-부톡사이드 1.4 g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시키고 실온으로 냉각하였다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 제조예 1에서 얻은 PEG-Ms 10g과 톨루엔 40mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 50 mL을 첨가하고 5분 동안 교반한 후 디클로로메탄 100 mL를 첨가하여 유기층을 추출하였다. 수층에 디클로로메탄 100 mL를 첨가하여 유기층을 추가 추출하고 유기층을 취합하여 감압 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄 10 mL에 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 150 mL를 적가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 PEG-디에틸아세탈 9.3 g (수율: 90.0 %)을 얻었다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 1.1 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
단계 (2): PEG-디알데히드의 제조
또 다른 반응 용기에 앞서 수득한 PEG-디에틸아세탈 9 g을 넣고 증류수 45 mL로 용해한 뒤, 0.1N 염산 90 mL를 적가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 5% 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 반응액에 디클로로메탄 90 mL를 첨가하여 유기층을 추출하고, 수층에 디클로로메탄 90 mL를 첨가하여 유기층을 추가 추출하였다. 유기층을 취합하여 황산나트륨으로 건조 후 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄 9 mL에 용해한 후 메틸 t-부틸에테르 180 mL를 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 PEG-디알데히드 8 g (수율: 92.0%)을 얻었다.
말단활성(terminal activity): 66.8 %
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.49 (t, 2H, J= 2 Hz), 3.59-3.83 (m, 304H), 2.66-2.70 (m, 4H), 1.89 (m, 4H).
실시예 2: PEG-디알데히드의 제조
단계 (1): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 500 mL 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 3,3-디에톡시-1-프로판올 1.8 mL와 톨루엔 40 mL를 투입하였다. 이후 포타슘 t-부톡사이드 1.4 g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시키고 실온으로 냉각하였다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 제조예 1에서 얻은 PEG-Ms 10 g과 톨루엔 40 mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 50 mL를 첨가하고 5분 동안 교반한 후 디클로로메탄 100 mL를 첨가하여 유기층을 추출하였다. 수층에 디클로로메탄 100 mL를 첨가하여 유기층을 추가 추출하고, 유기층을 취합하여 감압 농축하였다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 1.1 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
단계 (2): PEG-디알데히드의 제조
또 다른 반응 용기에 앞서 수득한 농축액을 넣고 증류수 50 mL로 용해한 뒤, 0.1N 염산 100 mL를 적가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 5% 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 반응액에 디클로로메탄 100 mL를 첨가하여 유기층을 추출하고, 수층에 디클로로메탄 100 mL를 첨가하여 유기층을 추가 추출하였다. 유기층을 취합하여 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄 8 mL에 용해한 후 메틸 t-부틸에테르 200 mL를 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 PEG-디알데히드 8.5 g (수율: 86.0%)을 얻었다.
말단활성: 73.1 %.
실시예 3: PEG-디알데히드의 제조
단계 (1): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 500 mL 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 3,3-디에톡시-1-프로판올 2.2 mL와 톨루엔 40 mL를 투입하였다. 이후 포타슘 t-부톡사이드 1.4 g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시키고 실온으로 냉각하였다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 제조예 1에서 얻은 PEG-Ms 10 g과 톨루엔 40 mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 30 mL를 첨가하고 5분 동안 교반한 후 디클로로메탄 30 mL를 첨가하여 유기층을 추출하였다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 1.1 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
단계 (2): PEG-디알데히드의 제조
또 다른 반응 용기에 0.05N 염산 200 mL를 투입하고 앞서 추출된 유기층을 30분 동안 적가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 5% 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 반응액에 디클로로메탄 100 mL를 첨가하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄 8 mL에 용해한 후 메틸 t-부틸에테르 200 mL를 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 PEG-디알데히드 7.2 g (수율: 73%)을 얻었다.
말단활성: 77.1%.
실시예 4: PEG-디알데히드의 제조
단계 (1): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 500 mL 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 3,3-디에톡시-1-프로판올 2.2 mL와 톨루엔 40 mL를 투입하였다. 이후 소듐 t-펜톡사이드 1.4 g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시키고 실온으로 냉각하였다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 제조예 1에서 얻은 PEG-Ms 10 g과 톨루엔 40 mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 30mL를 첨가하고 10분 동안 교반하여 수층을 추출하였다. 수층에 디클로로메탄 30mL와 톨루엔 80mL를 첨가하고 10분 동안 교반하고 유기층을 추출하였다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 1.1 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
단계 (2): PEG-디알데히드의 제조
앞서의 단계 (1)에서 추출된 유기층을 이용해서, 상기 실시예 3의 단계 (2)와 동일한 절차를 반복하여, 목적화합물인 PEG-디알데히드 4.7 g (수율: 48%)을 얻었다.
말단활성: 82.6%.
실시예 5: PEG-디알데히드의 제조
단계 (1): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 500 mL 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 3,3-디에톡시-1-프로판올 4.5 mL와 톨루엔 40 mL를 투입하였다. 이후 소듐 t-펜톡사이드 1.6 g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시키고 실온으로 냉각하였다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 제조예 1에서 얻은 PEG-Ms 10 g과 톨루엔 40 mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 증류수 30mL를 첨가하고 10분 동안 교반하여 수층을 추출하였다. 수층에 디클로로메탄 30mL와 톨루엔 80mL를 첨가하고 10분 동안 교반하여 유기층을 추출하였다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 1.1 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
단계 (2): PEG-디알데히드의 제조
앞서의 단계 (1)에서 추출된 유기층을 이용해서, 상기 실시예 3의 단계 (2)와 동일한 절차를 반복하여, 목적화합물인 PEG-디알데히드 4.7 g (수율: 48%)을 얻었다.
말단활성: 85.8%
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.49 (t, 2H, J= 2 Hz), 3.59-3.83 (m, 304H), 2.66-2.70 (m, 4H), 1.89 (m, 4H).
GPC로 측정한 수평균분자량(Mn): 3321
분산도(PDI): 1.04
MPF(main peak fraction) 순도: 99.51%.
실시예 6: PEG-디알데히드의 제조
단계 (1): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 500 mL 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 톨루엔 40mL와 3,3-디에톡시-1-프로판올 4.48mL를 투입하였다. 이후 금속 염기로서 소듐 메톡사이드 0.78g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시키고 실온으로 냉각하였다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 제조예 1에서 얻은 PEG-Ms 10g과 톨루엔 40mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 30mL를 첨가하여 층을 분리하고, 수층에 디클로로메탄 30mL와 톨루엔 80mL를 첨가하여 유기층을 추출하였다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 1.1 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
단계 (2): PEG-디알데히드의 제조
또 다른 반응 용기에 0.05N 염산 용액 200mL를 투입하고 앞서 추출된 유기층을 30분 동안 적가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 5% 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 디클로로메탄 100mL를 첨가하여 추출한 후 유기층에 황산나트륨을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축시켰다. 농축액을 디클로로메탄 8mL에 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 200mL를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 PEG-디알데히드 2.98g (수율: 30%)을 얻었다.
말단활성: 81.4%.
실시예 7: PEG-디알데히드의 제조
금속 염기로서 소듐 에톡사이드 0.98g을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 3.67g (수율: 37%)을 얻었다.
말단활성: 77.8%.
실시예 8: PEG-디알데히드의 제조
금속 염기로서 소듐 t-부톡사이드 1.38g을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 2.98g (수율: 30%)을 얻었다.
말단활성: 81.7%.
실시예 9: PEG-디알데히드의 제조
금속 염기로서 포타슘 t-부톡사이드 1.60g을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 3.37g (수율: 34%)을 얻었다.
말단활성: 81.7%.
실시예 10: PEG-디알데히드의 제조
금속 염기로서 소듐 t-펜톡사이드 1.58g을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 4.68g (수율: 48%)을 얻었다.
말단활성: 85.8%.
실시예 11: PEG-디알데히드의 제조
금속 염기로서 포타슘 t-펜톡사이드 (1.7M 톨루엔 용액) 8.4mL를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 3.47g (수율: 35%)을 얻었다.
말단활성: 82.3%.
실시예 12: PEG-디알데히드의 제조
금속 염기로서 60% 소듐 하이드라이드 0.58g을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 4.36g (수율: 44%)을 얻었다.
말단활성: 81.9%.
실시예 13: PEG-디알데히드의 제조
단계 (1): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 250 mL 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 톨루엔 20mL와 3,3-디에톡시-1-프로판올 2.24mL를 투입하였다. 이후 소듐 t-펜톡사이드 0.79g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시켰다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 제조예 1에서 얻은 PEG-Ms 5g과 톨루엔 20mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 15mL를 첨가하여 층을 분리하고, 수층에 디클로로메탄 15mL와 톨루엔 40mL를 첨가하여 유기층을 추출하였다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 0.56 L/min로 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
단계 (2): PEG-디알데히드의 제조
또 다른 반응 용기에 0.05N 염산 용액 100mL를 투입하고 앞서 추출된 유기층을 30분 동안 적가하였다. 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 후 5% 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 디클로로메탄 50mL를 첨가하여 추출한 후 유기층에 황산나트륨을 투입하고 30분 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 여액을 감압 농축시켰다. 농축액을 디클로로메탄 4mL에 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 100mL를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 PEG-디알데히드 1.80g (수율: 36%)을 얻었다.
말단활성: 83.7%.
실시예 14: PEG-디알데히드의 제조
질소 기체의 유량을 1.1 L/min로 조절하고, 활성화된 용액에 추가로 톨루엔 5mL를 첨가하여 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 13과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 1.93g (수율: 39%)을 얻었다.
말단활성: 86.4%.
실시예 15: PEG-디알데히드의 제조
질소 기체의 유량을 2.8 L/min로 조절하고, 활성화된 용액에 추가로 톨루엔 13mL를 첨가하여 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 13과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 1.88g (수율: 38%)을 얻었다.
말단활성: 82.1%.
실시예 16: PEG-디알데히드의 제조
질소 기체의 유량을 3.7 L/min로 조절하고, 활성화된 용액에 추가로 톨루엔 18mL를 첨가하여 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 13과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 2.03g (수율: 41%)을 얻었다.
말단활성: 81.4%.
실시예 17: PEG-디알데히드의 제조
비활성 기체로서 질소 기체 대신 아르곤 기체를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 4.6 g (수율: 47%)을 얻었다.
말단활성: 83.1%.
실시예 18: PEG-디알데히드의 제조
비활성 기체로서 질소 기체 대신 헬륨 기체를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 절차를 반복하여 PEG-디알데히드 4.3 g(수율: 44%)을 얻었다.
말단활성: 82.4%.
비교예 1: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 6과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 2.38g (수율: 24%)을 얻었다.
말단활성: 13.0%.
비교예 2: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 7과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 2.68g (수율: 27%)을 얻었다.
말단활성: 33.6%.
비교예 3: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 8과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 2.38g (수율: 24%)을 얻었다.
말단활성: 33.9%.
비교예 4: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 9와 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 3.17g (수율: 32%)을 얻었다.
말단활성: 69.5%.
비교예 5: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 10과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 2.88g (수율: 29%)을 얻었다.
말단활성: 49.1%.
비교예 6: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 11과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 3.37g (수율: 34%)을 얻었다.
말단활성: 69.8%.
비교예 7: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 12와 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 3.18g (수율: 32%)을 얻었다.
말단활성: 68.0%.
비교예 8: PEG-디에틸아세탈의 제조
Figure 112016019084036-pat00008

단계 (1): 디에톡시프로필 메탄설포네이트의 제조
반응 용기에 3,3-디에톡시-1-프로판올 1.69g과 디클로로메탄 17mL를 투입하였다. 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 트리에틸아민 1.9mL와 메탄설포닐클로라이드 1.06mL를 투입하고, 5℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액에 톨루엔 20mL와 3,3-디에톡시-1-프로판올 2.24mL를 투입하고, 반응이 완결되면 물 50mL를 투입한 후 5분 동안 교반하였다. 유기층을 추출한 후 수층에 다시 디클로로메탄 50mL를 투입하여 유기층을 추가 추출하였다. 유기층을 취합하여 증류수 50mL로 세척 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 남은 여액을 감압 농축시켜, 디에톡시프로필 메탄설포네이트를 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.65(t, 1H, J= 5.6 Hz), 4.32(t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.71-3.64(m, 2H), 3.56-3.48(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.07-2.03(m, 2H), 1.21(t, 6H, J= 7.2 Hz)
단계 (2): PEG-디에틸아세탈의 제조
두 개의 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되도록 준비하고, 이들 반응 용기를 화염 건조시켜 수분을 제거하였다.
이 중 하나의 반응 용기에 톨루엔 40mL와 폴리에틸렌글리콜 10g을 투입하였다. 이후 소듐 t-펜톡사이드 0.70g을 투입하고 50℃까지 승온 후 1시간 교반하여 활성화시키고 실온으로 냉각하였다.
다른 하나의 반응 용기에 상기 단계 (1)에서 제조한 디에톡시프로필 메탄설포네이트 2.7g과 톨루엔 40mL를 투입하고, 앞서 활성화시킨 용액을 1시간 동안 적가한 뒤 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
이상의 반응 과정들은 모두 반응 용기에 질소 기체가 지속적으로 유입되는 상태 하에서 수행되었다.
TLC 결과 디에톡시프로필 메탄설포네이트는 사라졌으나 반응이 30% 정도만 진행된 것으로 확인되었다. 이와 같이 반응이 완결되지 않은 이유는, 중간체인 디에톡시프로필 메탄설포네이트가 불안정하여 분해되었기 때문인 것으로 보인다.
비교예 9: PEG-디알데히드의 제조
반응 용기에 질소 기체가 유입되지 않는 상태에서, 상기 실시예 13과 동일한 절차를 반복하여, PEG-디알데히드 1.49g (수율: 30%)을 얻었다.
말단활성: 50.1%.
실험예 1: 물리화학적 특성 분석
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 PEG-디알데히드에 대해 PDI(polydispersity index), Mn(number average molecular weight) 및 MPF(main peak fraction) 순도를 GPC(Gel permeation chromatography)에 의해 분석하였다. GPC 분석은 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 크기배제 크로마토그래피 컬럼(size-exclusion chromatography column)을 통해 RI 검출기(refractive index detector)로 수행하였다.
실험예 2: 말단활성 평가
실시예 및 비교예에서 제조된 PEG-디알데히드의 말단활성(terminal activity)에 대해, 고성능액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 사용한 이온교환컬럼(ion exchange column)을 통하여 RI 검출기(refractive index detector)로 분석하였다.
그 결과를 취합하여 하기 표 1에 질소 사용 유무에 따른 말단활성을 비교하였고, 하기 표 2에 질소 유량에 따른 말단활성을 비교하였으며, 하기 표 3에 PEG-디에틸아세탈을 분리하여 사용하였는지의 여부에 따른 말단활성을 비교하였다.

구분
반응에 사용한 금속 염기		 말단활성 (%)
질소 사용
(실시예)		 질소 미사용
(비교예)
실시예 6 / 비교예 1 소듐 메톡사이드 81.4 13.0
실시예 7 / 비교예 2 소듐 에톡사이드 77.8 33.6
실시예 8 / 비교예 3 소듐 t-부톡사이드 81.7 33.9
실시예 9 / 비교예 4 포타슘 t-부톡사이드 81.7 69.5
실시예 10 / 비교예 5 소듐 t-펜톡사이드 85.8 49.1
실시예 11 / 비교예 6 포타슘 t-펜톡사이드 82.3 69.8
실시예 12 / 비교예 7 소듐 하이드라이드 81.9 68.0
구분 N2 유량
(L/min)		 활성화 후 남은
용액량 (mL)		 말단활성
(%)
비교예 9 0 23 50.1
실시예 13 0.56 23 83.7
실시예 14 1.1 15 86.4
실시예 15 2.8 7 82.1
실시예 16 3.7 2 81.4
구분 방법 말단활성 (%)
실시예 1 PEG-디에틸아세탈을
결정화를 통해 분리하여 사용		 66.8
실시예 2 PEG-디에틸아세탈 용액을
농축하여 사용(결정화는 안함)		 73.1
실시예 3 PEG-디에틸아세탈을
수득된 용액 상태로
연속적으로(in-situ) 사용		 77.1
실시예 4 82.6
실시예 5 85.8
상기 표 1에서 보듯이, 동일한 금속 염기 조건에서 반응 시에 비활성기체(질소)를 사용한 경우가 사용하지 않은 경우보다 최종 PEG-디알데히드의 말단활성이 현저히 높게 측정되었다. 또한, 표 2에서 보듯이, 합성시의 질소 유량에 따라 PEG-알데히드의 말단활성이 최고 86.4%까지 측정되었다. 그리고, 표 3에서 보듯이, PEG-디에틸아세탈을 결정화하거나 분리하지 않고 그 용액을 연속적(in-situ)으로 사용 시 말단활성이 더욱 향상되었다.

Claims (20)

  1. (1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매 중에서 금속 염기의 존재하에 활성화시키고 하기 화학식 1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (2) 상기 화학식 3의 화합물을 용매 중에서 산과 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 단계 (1)의 반응이 비활성기체 대기 하에서 또는 비활성기체가 지속적으로 유입되는 상태에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 4의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112020089650925-pat00009

    [화학식 2]
    Figure 112020089650925-pat00010

    [화학식 3]
    Figure 112020089650925-pat00011

    [화학식 4]
    Figure 112020089650925-pat00012

    상기 식에서, Ms는 메탄설포닐이고, R은 (C1-C9)알킬이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 금속 염기가 금속 알콕사이드, 금속 하이드라이드 또는 이들의 혼합물이고, 상기 금속 알콕사이드가 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 금속 하이드라이드가 소듐 하이드라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 용매가 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 활성화가 20℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되고,
    상기 단계 (2)의 반응이 0℃ 내지 90℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 비활성기체가 질소, 아르곤, 헬륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 염기 존재하에서 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 메탄설포닐클로라이드를 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물의 제조시에 사용되는 염기가 트리에틸아민, 트리부틸아민, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물이 상기 단계 (1)의 반응에 의해 용액 상태로 제조된 후 분리 없이 상기 단계 (2)의 반응에 연속적으로(in-situ) 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)의 산이 염산, 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 인산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)의 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물이 상기 단계 (2)의 반응으로 얻은 용액을 유기용매로 처리하여 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 유기용매가 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 R이 모두 에틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물이 상기 단계 (1)의 반응에 의해 용액 상태로 제조된 후 분리 없이 상기 단계 (2)의 반응에 연속적으로(in-situ) 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 (2)의 산이 염산인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 화학식 4의 화합물이 상기 단계 (2)의 반응으로 얻은 용액을 유기용매로 처리하여 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 유기용매가 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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