JP5949037B2 - 末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、生体関連物質を修飾する用途に使用される、末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体に関する。

近年、ホルモンやサイトカインなどの細胞間情報伝達物質、抗体、酵素などの生体関連物質を用いた医薬品の開発が行われている。これらの生体関連物質は、通常生体内へ投与されると腎臓における糸球体濾過や肝臓や脾臓などにおけるマクロファージの取り込みにより生体内から排出されてしまう。そのため血中半減期が短く、十分な薬理効果を得ることが難しい。この問題を解決するため、リポソームやポリマーミセル中へ生体関連物質を封入することや、生体関連物質を糖鎖やポリオキシエチレンなどの両親媒性高分子やアルブミンなどによって化学修飾する試みがなされている。これらの試みにより、分子量の増大や水和層の形成などにより生体関連物質の生体内挙動が改善される。また、ポリオキシエチレンでの修飾により、毒性や抗原性の低下や難水溶性薬剤の溶解性向上などの効果が得られることも知られている。

非特許文献１、２には、ポリオキシエチレンで修飾したリポソームやナノ粒子を同一個体に繰り返し投与すると、初回投与時に比べ、二回目以降の血中半減期が低下するＡＢＣ（accelerated blood clearance）現象が起きる場合があることが報告されている。これ
はリポソームやナノ粒子を修飾したポリオキシエチレンに対する抗体が発現するためと考えられており、その抗体はポリオキシエチレン鎖の末端やポリオキシエチレンの繰り返し構造等、様々な部位を認識しているといわれている。一方、ポリグリセリン等の一部の親水性ポリマーで修飾したリポソームやナノ粒子はＡＢＣ現象をほとんど起こさないという報告例がある。しかし、これらポリオキシエチレン以外の親水性ポリマーでは十分な血中滞留性を得ることができない他、臨床での使用例も乏しく、ポリオキシエチレンの代替としては十分なものとはいえない。

一方、特許文献１には、一つの水酸基を末端に有したポリオキシエチレン誘導体で修飾された生体関連物質に関する記載がなされている。水酸基を末端に有したポリオキシエチレン誘導体を用いると、アルコキシ基を末端に有したポリオキシエチレン誘導体よりも、抗原性が低下するデータが得られている。このようにポリオキシエチレン誘導体の末端に水酸基を配することはポリオキシエチレンの抗原性の低下に寄与する一つの改善策と考えられる。しかしながら、この文献に記載されているポリオキシエチレン誘導体は逆相クロマトグラフィーを用いた精製を行っていることから、歩留まりが大きく低下するため、工業的な生産は不向きである。また、近時においては、血中滞留性をより向上させた薬剤の開発が行われており、さらに抗原性を低下させる必要がある。

ポリオキシエチレンの末端に複数の水酸基を持たせることはキャリアの周囲により強固で大きい水和層を形成することにつながるため、オプソニンとの相互作用を低下させて、結果としてさらに抗原性を低減し得ると考えられる。複数の水酸基を有したポリオキシエチレンとしては以下のような文献がある。

特許文献２、３を含む多くの文献には、複数の水酸基を有する単糖類または多糖類を親水性ポリマーの末端に導入し、薬物と結合させた標的指向化(ターゲッティング)型製剤に関する記載がなされている。しかしながら、この糖類は生体内にある糖鎖認識機構によって標的指向性を付与するためのものであり、抗原性の改善を意図したものではない。

特許文献４、５には多数の水酸基を有するポリグリセリン誘導体を有する疎水性ポリオキシアルキレンに関する記載がなされている。かかる疎水性ポリオキシアルキレンはポリグリセリンの親水性を利用した界面活性剤である。これら文献では疎水性ポリオキシアルキレンの例のみが示されており、また記載の製造方法では生体関連物質の修飾に適した高純度なポリオキシエチレン誘導体を得ることは難しい。

特許文献６にはポリオキシエチレンとポリグリシドールのコポリマーに関する記載がなされている。文献記載のランダムまたはブロックポリマーの製造方法ではポリグリシドールは枝分かれを複数持った分岐ポリマーとなり、様々な構造のポリマーの混合物となる。医薬品の原料としては単一な構造の高純度品が求められており混合物は好ましくない。さらに混合物は医薬原料の登録申請において含有成分の組成比等を明確にする必要があり非常に困難である。またグリシドールの重合ではポリマー中の水酸基の数を制御することは難しく、水酸基の数が増えるとポリマー溶液の粘度が大きくなる問題もある。

以上のように、生体関連物質の修飾に適した、血中半減期、抗原性を改善することができる複数の水酸基を片末端に有した、工業的に生産が可能なポリオキシエチレン誘導体は得られていないのが現状である。

特表２００６−５１０６０１号公報 国際公開第２００６／０２８１２９号 国際公開第２００８／０９６９０４号 特開２００７−３１５５４号公報 特開２００８−１８８５５７号公報 国際公開第２００５／０３７９１１号

T.Ishida, H.Kiwada, et al.,J.control.Release.122, 349-355(2007) W.Jiskoot, R.M.F.van Schie, et al.,Pharmaceutical Research, 26, 6, 1303-1314 (2009)

本発明の課題は、末端に複数の水酸基を有する新規ポリオキシエチレン誘導体を提供することにある。より具体的には、生体関連物質を修飾する用途に効果的に用いることができ、且つ工業的に製造することができる、末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記の構成からなる末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体を完成した。

即ち、本発明は以下の通りである。

［１］ 式（１）：

（式中、ポリオキシエチレン誘導体の全体の分子量は５００〜１６０，０００であり、ｎは５〜３６５０である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３はそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基を示す。Ｙはキシリトールもしくはボレミトールの残基または３〜３１量体のポリグリセリンの残基からなる複数の水酸基を有する親水性基を示す。Ｚは２〜５個の活性水素を持つ化合物の残基を示す。ｂおよびｃは１≦ｂ≦４、１≦ｃ≦４、かつ２≦ｂ＋ｃ≦５である。ｄおよびｅはそれぞれ独立して０または１である。）
で表されるポリオキシエチレン誘導体。
［２］ 式（２）：

（式中、ポリオキシエチレン誘導体の全体の分子量は５００〜１６０，０００であり、ｎは５〜３６５０である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３はそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基を示す。Ｚは２〜５個の活性水素を持つ化合物の残基を示す。ａは１または２である。ｂおよびｃは１≦ｂ≦４、１≦ｃ≦４、かつ２≦ｂ＋ｃ≦５である。ｄおよびｅは０または１である。）
で表されるポリオキシエチレン誘導体。
［３］ 式（２）中のＺがエチレングリコール残基、ｂが１、ｃが１、ｄが０、ｅが１である、下記式（３）で表されるポリオキシエチレン誘導体である、上記［２］記載のポリオキシエチレン誘導体。

（式中、Ｌ^１、Ｌ^３はそれぞれ独立してそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基を示す。ａは１または２であり、ｎ１は１１〜３６５０である。）
［４］ 式（２）中のＺがグリセリン残基、ｂが２、ｃが１、ｄが０である、下記式（４）で表されるポリオキシエチレン誘導体である、上記［２］記載のポリオキシエチレン誘導体。

（式中、Ｌ^１、Ｌ^３はそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基を示す。ａは１または２であり、ｅは０または１である。ｎ２は１１〜１８２５である。）
［５］ 式（１）〜式（４）において、Ｘが、活性エステル基、活性カーボネート基、アルデヒド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、エポキシ基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、置換マレイミド基、ヒドラジド基、ジチオピリジン基、置換スルホネート基、ビニルスルホン基、アミノ基、オキシアミノ基、ヨードアセトアミド基、アルキルカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基またはアジド基である上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載のポリオキシエチレン誘導体。

本明細書中の化学式において、

の部分は、１、２−ジヒドロキシエチレン基を繰り返し単位として規定するものであり、

と同義である。

本発明のポリオキシエチレン誘導体は末端に複数の水酸基（好適には４個以上の水酸基）を有しているため、生体関連物質を修飾した場合、生体関連物質の周囲に強固な水素結合による大きな水和層を形成することになる。このため、修飾された生体関連物質は体内にてオプソニンや各組織を構成する細胞表面との相互作用が低下し、各組織への移行性が減少することで、血中半減期が改善される。またポリオキシエチレン末端にキシリトール、ボレミトール等の糖アルコールまたは３〜３１量体のポリグリセリン由来の複数の水酸基を有する親水性分子が結合しているため、従来のこの種のポリオキシエチレン誘導体でのポリオキシエチレン鎖の末端のアルコキシ基を認識していた抗体の発現を効果的に抑制することができる。さらに、それら親水性分子がポリオキシエチレン鎖の末端にて強力な水和能を発揮することから、高塩濃度条件でも安定に使用することができる。また、高純度に効率良く製造できるため、工業的に製造することができる。

本発明に係るポリオキシエチレン誘導体は、式（１）：

（式中、ポリオキシエチレン誘導体の全体の分子量は５００〜１６０，０００であり、ｎは５〜３６５０である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３はそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基を示す。Ｙはキシリトールもしくはボレミトールの残基または３〜３１量体のポリグリセリンの残基からなる複数の水酸基を有する親水性基を示す。Ｚは２〜５個の活性水素を持つ化合物の残基を示す。ｂおよびｃは１≦ｂ≦４、１≦ｃ≦４、かつ２≦ｂ＋ｃ≦５である。ｄおよびｅはそれぞれ独立して０または１である。）
で表されるポリオキシエチレン誘導体（以下、「本発明のポリオキシエチレン誘導体（１）」とも称す。）である。

かかる式（１）のポリオキシエチレン誘導体の分子量は、通常５００〜１６０，０００
であり、好ましくは１，０００〜８０，０００であり、更に好ましくは２，０００〜４０，０００である。

式（１）中の、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３は、それぞれ、複数の水酸基を有する親水性基Ｙとポリオキシエチレン間を共有結合にて繋ぐリンカー、ポリオキシエチレンと２〜５個の活性水素を持つ化合物の残基Ｚ間を共有結合にて繋ぐリンカー、２〜５個の活性水素を持つ化合物の残基Ｚと生体関連物質と反応可能な官能基Ｘ間を共有結合にて繋ぐリンカーを示す。

これらのリンカーは共有結合を形成しうる基であれば特に制限は無いが、好ましくは、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合であり、より好ましくは、アルキレン基、フェニレン基、または、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合もしくは２級アミノ基と１個または２個のアルキレン基との結合であり、特に好ましい態様は、下記の群（Ｉ）に示されるものである。

群（Ｉ）：

（式中、ｓは０または１〜１０の整数である。）

式（式（ｚ１）〜式（ｚ６））において、式中のｓは１〜１０の整数を示し、好ましくは１〜６の整数、更に好ましくは１〜３の整数を示す。また、式（ｚ３）および式（ｚ６）において、式中の２個のｓは同一でも、異なっていてもよいが、同一が好ましい。

Ｌ^１の特に好ましい態様は、−ＯＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−、−（ＣＨ_２）ｓ−ＣＯ−ＮＨ−である。

式（１）中のＸで示される「生体関連物質と反応可能な官能基」は、生体関連物質が有するアミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、カルボキシル基、不飽和結合またはアジド基などの官能基と化学結合可能な官能基であれば特に制限されない。具体的には、活性エステル基、活性カーボネート基、アルデヒド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、エポキシ基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、置換マレイミド基、ヒドラジド基、ジチオピリジン基、置換スルホネート基、ビニルスルホン基、アミノ基、オキシアミノ基、ヨードアセトアミド基、アルキルカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基、アジド基等が挙げられる。

好適な実施形態において、かかる官能基Ｘは、下記の群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）、群（Ｖ）、群（ＶＩ）および群（ＶＩＩ）に分類することができる。

群（ＩＩ）：生体関連物質が有するアミノ基と反応可能な官能基
下記の (a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(i)

群（ＩＩＩ）：生体関連物質が有するメルカプト基と反応可能な官能基
下記の(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)

群（ＩＶ）：生体関連物質が有するアルデヒドと反応可能な官能基
下記の(g)、 (k)、(l)、(m)

群（Ｖ）：生体関連物質が有するカルボキシル基と反応可能な官能基
下記の(g)、(k)、(l)、(m)

群（ＶＩ）：生体関連物質が有する不飽和結合と反応可能な官能基
下記の(g)、(k)、(n)

群（ＶＩＩ）：生体関連物質が有するアジド基と反応可能な官能基
下記の(j)

官能基(i)において、式中のＷは塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）またはヨウ素原
子（Ｉ）などのハロゲン原子を示し、好ましくはＢｒ、Ｉ、より好ましくはＩである。

また、官能基(d)及び官能基(j)において、式中のＹ^１、Ｙ^３は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜５の炭化水素基を示し、好ましくは炭素数１〜５の炭化水素基である。炭素数１〜５の炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。

また、官能基(e)において、式中のＹ^２はフッ素原子を含んでいてもよい炭素数が１〜
１０の炭化水素基を示し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ヘキシル基、ノニル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。

活性エステル基とは、カルボキシル基を脱離能の高いアルコキシ基と縮合させたエステ
ル基である。カルボキシル基とニトロフェノール、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド、ペン
タフルオロフェノールなどとのエステルが挙げられ、好ましくはカルボキシル基をＮ-ヒ
ドロキシスクシンイミドと縮合させたエステル基である。

活性カーボネート基とは、脱離能の高いアルコキシ基を有したカーボネート基である。脱離能の高いアルコキシ基はニトロフェノールやＮ-ヒドロキシスクシンイミド、ペンタ
フルオロフェノール等が挙げられ、好ましくはニトロフェノール、Ｎ-ヒドロキシスクシ
ンイミドと結合したカーボネート基である。

置換マレイミド基とは、マレイミド基の二重結合の片方の炭素原子に炭化水素基が結合しているマレイミド基である。炭化水素基は、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基である。

置換スルホネート基とは、スルホネート基の硫黄原子にフッ素原子を含んでいてもよい炭化水素基が結合しているスルホネート基である。フッ素原子を含んでいてもよい炭化水素基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ヘキシル基、ノニル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基等が挙げられる。好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。

式（１）中のＺで示される「２〜５個の活性水素を持つ化合物の残基」とは、２〜５個の水酸基を有する多価アルコール（エチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ペンタエリスリトール、キシリトールなど）から水酸基を除いた残基、リジンからアミノ基の一つの活性水素を除いた残基、アスパラギン酸からカルボキシ基のＯＨを除いた残基、グルタミン酸からカルボキシル基のＯＨを除いた残基等が挙げられる。好ましくは、エチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、キシリトール、リジンの残基であり、さらに好ましくはエチレングリコール、グリセリンの残基である。

式（１）中のｂは、複数の水酸基を有する親水性基Ｙが結合したポリオキシエチレン鎖の数を示し、ｃは、生体関連物質と反応可能な官能基Ｘの数を示す。ｂおよびｃは、１≦ｂ≦４、１≦ｃ≦４、かつ、２≦ｂ＋ｃ≦５であり、好ましくは、１≦ｂ≦２、１≦ｃ≦２、かつ、２≦ｂ＋ｃ≦４である。

また、式（１）中の、ｄおよびｅは、リンカーの有無を示し、ｄが０の場合、リンカーは無く、ｄが１の場合、リンカーを有する。

式（１）中のＹは、キシリトールもしくはボレミトールの残基または３〜３１量体のポリグリセリンの残基からなる複数の水酸基を有する親水性基を示す。ここで「キシリトールもしくはボレミトールの残基または３〜３１量体のポリグリセリンの残基」とは、キシリトールもしくはボレミトール、または、３〜３１量体のポリグリセリンにおける、ポリオキシエチレン鎖との結合反応に寄与した水酸基が除かれた残基のことである。

式（１）中の親水性基Ｙがキシリトールまたはボレミトールの残基の場合、キシリトールおよびボレミトールはこれらの１位、３位のいずれの水酸基がポリオキシエチレン鎖と結合してもよいが、好ましくは１位の水酸基である。また、式（１）中の親水性基Ｙがポリグリセリンの場合、ポリグリセリンは直鎖でもデンドリマーでもよいが、デンドリマーが好ましく、また、３量体、７量体、１５量体、３１量体が好ましく、より好ましくは３量体、７量体である。

以下の式（２）は、複数の水酸基を有する親水性基Ｙがキシリトールまたはボレミトールの残基からなる、好適態様のポリオキシエチレン誘導体を示しており、式中のａが１の場合はキシリトール構造、ａが２の場合はボレミトール構造である。

（式中、ポリオキシエチレン誘導体の全体の分子量は５００〜１６０，０００であり、ｎは５〜３６５０である。また、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｘ、Ｚ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは前記と同義である。）

また、かかる式（２）のポリオキシエチレン誘導体においては、式中のＺがエチレングリコール残基、ｂが１、ｃが１、ｄが０、ｅが１であるのがより好ましく、以下の式（３）は、そのようなより好ましい態様のポリオキシエチレン誘導体を示している。

（式中、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｘ、ａは前記と同義であり、ｎ１は１１〜３６５０である。）

式（３）中のｎ１はオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎ１は通常１１〜３６５０、好ましくは２２〜１８２５、さらに好ましくは４４〜９１０である。

また、式（２）のポリオキシエチレン誘導体においては、式中のＺがグリセリン残基、ｂが２、ｃが１、ｄが０であるのがより好ましく、下記の式（４）は、そのようなより好ましい態様のポリオキシエチレン誘導体を示している。

（式中、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｘ、ａ、ｅは前記と同義であり、ｎ２は１１〜１８２５である。）

式（４）中のｎ２はオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎ２は通常１１〜１８２５、好ましくは２２〜１３７０、さらに好ましくは４４〜９２５である。

本発明のポリオキシエチレン誘導体は、例えば次のような工程図（工程図（Ｉ））に示すルートにより製造することができる。

（式中、ＰＯＥはポリオキシエチレン鎖を示し、Ｌ^３、Ｘ、ａは前記と同義である。）

工程（Ａ）は、多価アルコールの偶数個の水酸基を環状アセタール化して保護する工程である。

工程（Ｂ）は、工程（Ａ）で保護された多価アルコール誘導体の残存した水酸基へ、エチレンオキシドを１１〜３６５０モル重合する工程である。

工程（Ｃ）は、ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を官能基化する工程である。官能基の種類によっては、工程（Ｄ）の脱アセタール後にさらに官能基化を行うこともで
きる。また官能基の種類によっては、官能基化の際に同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うことができる。

工程（Ｄ）は、環状アセタール構造を切断する工程である。ａ＝１の場合は４個の水酸基を出現させ、ａ＝２の場合は６個の水酸基を出現させる。

上記の工程（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）（Ｄ）を行うことで、式（２ａ）で表されるポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン誘導体（２ａ））が製造される。

以下に、かかるポリオキシエチレン誘導体（２ａ）の製造方法の好適な具体例をさらに説明するが、ａ＝１と、ａ＝２のどちらの場合においても、同様の製法にて製造することができるため、ａ＝１の誘導体、すなわち、以下の式（１０）で表されるポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン誘導体（１０））について説明を行う。

（式中、ＰＯＥ、Ｌ^３、Ｘは前記と同義である。）

ポリオキシエチレン誘導体（１０）は、次のような工程図（工程図ＩＩ）に示すルートにより製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３はそれぞれ独立して炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、Ｗはハロゲン原子を示す。ＰＯＥ、Ｌ^３、Ｘは前記と同義である。）

工程（Ａ）は以下の（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）の３つの工程から成る。

工程（Ａ１）は多価アルコールの水酸基を環状アセタール化する工程である。この工程ではキシリトールの４つの水酸基を環状アセタール化して、式（５）で示される１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトールと式（６）で示される１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトールの異性体の混合物を得る。

アセタール化の方法としては、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENE et al)等に記載があるような一般的な水酸基の保護法であれば特に制限はないが
、具体的には、酢酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物などの酸触媒存在下、キシリトールに２，２−ジメトキシプロパンを反応させることにより、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物がモル比約９：１で得られる。

酸の使用量は、キシリトールに対して５×１０^−６〜５×１０^−３当量が好ましく、５×１０^−５〜５×１０^−４当量がより好ましい。
２，２−ジメトキシプロパンの使用量は、キシリトールに対して２．０〜４．０当量が好ましく、２．５〜３．５当量がより好ましい。
当該反応は、溶媒中または無溶媒で行うことができる。溶媒を用いる場合は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどを用いることができるが、無溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０〜９０℃、好ましくは、３０〜８０℃である。反応時間は、１〜２４時間が好ましい。反応時間が短いと反応が不十分となる。

反応で副生したアセタール化されていない不純物またはキシリトール分子間がアセタールで結合された不純物などは、精製除去を行うのが好ましい。精製は、特に制限されないが、カラムクロマトグラフィー、抽出、蒸留、超臨界抽出等を行うことができる。好適には、常圧下、蒸留で行うことができる。

工程（Ａ２）は構造異性体の片方のみを選択的に保護し、もう一方と分離する工程である。式（５）で示される１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトールの１級水酸基の
みを選択的に保護し、式（６）で示される１,２,４,５−ジイソプロピリデンキシリトー
ルと分離する。

工程（Ａ１）のアセタール化で得られた式（５）と式（６）で示される化合物の混合物から、式（５）で示される化合物を単離するには、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどを利用することができる。しかし、これら構造異性体は沸点や分子極性等の物理的性質が類似している。そのため物理的性質を利用した蒸留やカラムクロマトグラフィーは、効率良く分離することができず、低収率となるためスケールアップに不向きである。一方、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物をシリルエーテル化すると、式（７）と式（８）で示される化合物の混合物が得られる。これらは水酸基とシリルエーテル基の違いにより、分子極性が大きく異なるものになる。沸点などの物理的性質が大幅に変わることで、式（６）で示される化合物との分離が容易になり、効率的な精製が可能になる。

式（５）と式（６）で示される化合物の混合物を式（１１）で示されるケイ素化合物と第三級アミンを用いて反応を行い、化合物（５）の１級水酸基のみをシリルエーテル化することにより、式（７）で示される化合物が得られる。
シリルエーテル化の反応は、無溶媒中では高粘度のため攪拌効率が低下し、シリルエーテル化率が低下するため、反応溶媒中で行うのが好ましい。溶媒種については、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジ
メチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど非プロトン性溶媒が挙げられるが、より好ましくはジクロロメタン、クロロホルムである。溶媒の使用量は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物の１〜４０重量倍、好ましくは２〜２０重量倍、さらに好ましくは３〜１０重量倍である。

式（１１）で示されるケイ素化合物において、Ｗで示されるハロゲン原子は、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉが挙げられ、好ましくはＣｌである。Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なった炭素数１〜１０の炭化水素基である。当該炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、炭素数６から１０のアリール基、炭素数７から１０の直鎖または分岐鎖のアリールアルキル基、炭素数８から２４の直鎖または分岐鎖のアリールアケニル基、炭素数８から２４の直鎖または分岐鎖のアリールアルキニル基、炭素数７から１０の直鎖または分岐鎖のアルキルアリール基等が挙げられる。

ケイ素化合物（１１）としては、具体的には、塩化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、塩化トリイソプルピルシラン、塩化ジメチルイソプロピルシラン、塩化ジメチルエチルシラン、塩化tert-ブチルジメチルシラン、塩化tert-ブチルジフェニルシラン、塩化トリフェニルシラン等が挙げられるが、より好ましくは、塩化tert-ブチルジメチルシ
ラン、塩化tert-ブチルジフェニルシラン、塩化トリフェニルシラン等であり、更に好ま
しくは塩化tert-ブチルジフェニルシランである。

ケイ素化合物（１１）の使用量は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物に対して０．８〜２０モル当量倍、好ましくは０．９〜１０モル当量倍、さらに好ましくは１．０〜５モル当量倍である。

第三級アミンには、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザジビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＡＢＣＯ）およびエチルジイソプロピルアミンからなる群から選択されるいずれか単独で使用するか、あるいは、トリエチルアミンまたはピリジンと混合させても用いるのが好ましく、より好ましくはＤＭＡＰまたはＤＢＵの単独か、あるいは、ＤＭＡＰまたはＤＢＵとトリエチルアミンとの混合が好ましく、特に好ましくはＤＭＡＰとトリエチルアミンの混合である。混合塩基中のＤＢＵまたはＤＭＡＰの割合は、５〜１００モル％が好ましく、より好ましくは５〜８０モル％であり、さらには５〜５０モル％が好ましい。

第三級アミンの使用量は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物に対して０．９〜２０モル当量倍、好ましくは１．０〜１０モル当量倍、さらに好ましくは１．１〜５モル当量倍である。第三級アミンが不足すると反応の進行に伴って副生する酸を効率よくトラップできないため反応率が低くなる可能性がある。

シリルエーテル化の反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは、−１０〜６０℃である。反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。

反応終了後の混合物には、未反応の式（６）で示される化合物が含まれている。式（６）で示される化合物が残存した場合、工程（Ｂ）のエチレンオキシドの重合にて目的物と同分子量の不純物となる。したがって、この段階で分離精製するのが好ましい。精製する方法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出、超臨界抽出等の精製手段にて未反応の式（４）で示される化合物を分離するのが好ましく、蒸留にて精製するのがさらに好ましい。
蒸留にて精製する場合、８０〜１６０℃、真空度１０ｍｍＨｇ以下にて式（６）で示さ
れる化合物を分離することが好ましい。１６０℃より高い場合、高温によりアセタール基が脱離した不純物が生じる恐れがある。

工程（Ａ３）は工程（Ａ２）にて保護された式（７）で示される化合物の脱保護工程。構造異性体の無い、式（５）の１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトールを得る。

式（７）で示される化合物の脱保護反応を行う。脱保護反応の条件は、特に制限されないが、脱シリル化剤による脱シリル化反応により、式（５）で示される化合物を得ることができる。

反応溶媒は、非プロトン性溶剤であれば特に制限されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど挙げられるが、より好ましくはテトラヒドロフランである。無溶媒では、式（７）で示される化合物の粘性が高く、攪拌効率が低下し、脱シリル化の割合が低下し、式（７）で示される化合物が残存してしまう恐れがある。溶媒の使用量は、式（７）で示される化合物の０．４〜３０重量倍、好ましくは０．６〜２０重量倍、さらに好ましくは０．８〜１０重量倍である。

脱シリル化剤には、フッ化テトラブチルアンモニウムの無水物が好ましく用いられるが、市販のフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフランの混合溶液を利用してもよい。フッ化テトラブチルアンモニウムの水和物では、フッ化テトラブチルアンモニウムの触媒作用を阻害し、脱シリル化が進行せずに式（７）で示される化合物が残存してしまう恐れがある。また、塩酸や酢酸等の酸触媒では、脱シリル化と共に脱アセタール化が起こるため好ましくない。

脱シリル化剤の使用量は、式（７）で示される化合物に対して、１．０〜２０モル当量倍、好ましくは１．１〜１０モル当量倍、さらに好ましくは１．２〜５モル当量倍である。脱シリル化剤が不足すると、反応が完全に進行しなくなり、式（７）で示される化合物が残存してしまう。

反応温度については、副反応を抑制するためには６０℃以下が好ましく、また反応液の粘性上昇を抑制するために−２０℃以上が好ましい。反応時間については、３０分〜２４時間が好ましい。３０分より短いと反応率が低い恐れがあり、２４時間より長いと副反応が起る恐れがある。

反応終了後、式（５）で示される化合物を精製する方法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出、超臨界抽出等を行うことが好ましく、さらには好ましくはカラムクロマトグラフィー、抽出である。式（５）に含まれている脱シリル化剤のフッ化テトラブチルアンモニウムやテトラブチルアンモニウム塩は残存すると、次工程に使用する触媒を阻害し、反応率が低下する可能性があり、式（７）で示される化合物が残存すると、工程（Ｂ）のエチレンオキシドの重合の際に分解し、モノマーであるエチレンオキシドを消費し、ポリオキシエチレン不純物となる可能性があるため、除去する必要がある。

工程（Ｂ）は以下の（Ｂ１）、（Ｂ２）の２つの工程から成る。

工程（Ｂ１）は、式（５）の化合物をアルコラート化する工程であり、工程（Ｂ１−１）または工程（Ｂ１−２）のどちらを用いてもよい。

工程（Ｂ１−１）は触媒として金属ナトリウム又は金属カリウム等を用いる。

工程（Ｂ１−２）は触媒としてナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムメトキシド等を用いる。

工程（Ｂ２）は５０〜１３０℃の反応温度でエチレンオキシドを付加重合する工程である。

工程（Ｂ１−１）は触媒として金属ナトリウム又は金属カリウムを用い、好ましくは金属ナトリウムを用い、触媒量を５〜５０モル％、１０〜５０℃で溶解させる。

工程（Ｂ１−１）における触媒量は、５モル％未満だとエチレンオキシドの重合反応速度が遅くなり、長時間の高温反応により末端ビニルエーテル体等の不純物が生じるため、５モル％以上が高品質の高分子量体を製造する上で有利である。触媒が５０モル％を超えると、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、攪拌効率が低下し、アルコラート化が促進されない傾向がある。また固化した場合はハンドリングが悪くなる傾向があり、吸湿の原因となる。アルコラート化物が吸湿してしまうと、水分由来のポリアルキレングリコール体が生成し、医薬品用途としては望ましくない不純物として混入してしまう。

溶解時の温度が５０℃より高いと、分解反応がおき、メタノールやキシリトールが生成する。メタノールが生成した場合、目的物と同様にエチレンオキシドとの付加重合が起き、目的物と同分子量を有する不純物が生成する。メタノール由来の不純物が生成した場合は、目的物と同様に次工程（Ｃ）の官能基化にて官能基が導入されるので、生体関連物質と反応可能な不純物となる。また、キシリトールが生成した場合も同様に、エチレンオキシドとの付加重合が起き、目的物の５倍の分子量を有する高分子量不純物が生成する。この高分子量不純物は、次工程（Ｃ）の官能基化にて複数の官能基が導入されるので、生体関連物質と複数反応可能な不純物となる。これらの不純物を有したポリオキシエチレン誘導体は、高純度品が求められる医薬品用途には望ましくないものとなる。

１０℃より低い温度で溶解する場合、触媒量が５０モル％より多い場合と同様、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、ハンドリングが悪くなる傾向があり、また吸湿の原因となる。

アルコラート化反応に使用する溶媒については、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、トルエンあるいは無溶媒が好ましい。反応時間については、１〜２４時間が好ましい。１時間より短いと触媒が完全に溶解しない恐れがある。２４時間より長いと、前述の分解反応が起きる恐れがある。

工程（Ｂ１−２）は触媒としてナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムメトキシドを、好ましくはナトリウムメトキシドを５〜５０モル％の量で添加し、２０〜８０℃で反応させる。このとき交換反応が促進するように、減圧操作を行ってもよい。

触媒量は前述の理由で５〜５０モル％の量が好ましい。反応温度については、２０℃より低いと、交換反応の反応率が低下し、メタノール等のアルコールが残存し、エチレンオキシドの付加重合を経て、目的物と同分子量を有する不純物が生成する。８０℃より高いと分解反応が起きる。このアルコラート化反応は、分解反応が起き易いため、反応時間は１〜３時間とするのが望ましい。反応溶媒においては、非プロトン性溶媒であれば特に制
限はないが、好ましくはトルエン、あるいは無溶媒である。

工程（Ｂ２）は、５０〜１３０℃の反応温度でエチレンオキシドを付加重合し、式（８）の化合物（ポリオキシエチレン誘導体（８））を得る。反応温度は、５０℃より低いと重合反応の速度が遅く、式（８）の化合物の品質が低下する傾向がある。また、１３０℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、目的物の品質が低下する傾向がある。重合中、分子量が大きくなるにつれ、反応液の粘度が上がるため、適宜非プロトン性溶剤、好ましくはトルエンを加えてもよい。

工程（Ｃ）は、式（８）の化合物（ポリオキシエチレン誘導体（８））の末端の水酸基を官能基化する工程である。官能基の種類によっては、官能基化の際に同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うことができる。

式（８）の化合物（ポリオキシエチレン誘導体（８））の末端の水酸基を用いて、群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）、群（Ｖ）、群（ＶＩ）および群（ＶＩＩ）に示した各種官能基へ変性させることで、式（９）で示されるポリオキシエチレン誘導体を製造することができる。
また、群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）、群（Ｖ）、群（ＶＩ）および群（ＶＩＩ）の各官能基を有する化合物を中間体として、これらに更に他の化合物と反応させて官能基化を行うことができる。例えば、（ｋ）の官能基を有する中間体を原料とし、（ａ）や（ｄ）の官能基を得ることができる。

以下、式（９）で示されるポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン誘導体（９））の合成方法を詳細に説明する。

［官能基（ｂ）、（ｅ）の導入方法］
化合物（８）とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と、下記の式（ｂ１)、
式(ｅ１)で示される化合物（化合物（ｂ１)、化合物（ｅ１））のいずれかとを反応させ
ることで、それぞれ官能基(ｂ)、(ｅ)を導入することができる（官能基(ｂ)、(ｅ)が導入された化合物（ｂ）（ｅ）が得られる）。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(８)に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。式(ｂ１)及び式 (ｅ１)におけるＷ^２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン
原子であり、好ましくはＣｌである。化合物（ｂ１)及び化合物（ｅ１）の使用割合は、
特に制限はないが、化合物(８)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。

（式中、Ｗ^２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子を示す。Ｙ^２は炭素数１〜１０のフッ素原子を含んでいてもよい炭化水素基を示す。）

［官能基（ｆ）の導入方法］
化合物(８)や後述するアミン（ｋ）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、官能基（ｆ）が導入されたカルボキシル体（ｆ）を得ることができる。化合物(８)やアミン（ｋ）とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物(８)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は０．１〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２０重量％である。このようにして生成したカルボキシル体(ｆ)は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いてもよい。

化合物（８）を、６−ブロモヘキサン酸エチルや７−ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン化アルキルエステルと反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。化合物（８）とハロゲン化アルキルエステルとのエーテル化反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ハロゲン化アルキルエステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（８）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜３０倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は０．１〜５００重量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３００重量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無機塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いてもよい。

［官能基（ａ）の導入方法］
カルボキシル体（ｆ）を、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の縮合剤存在下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、官能基（ａ）が導入されたコハク酸イミド体（ａ）を得ることができる。かかる縮合反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合は、カルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したコハク酸イミド体（ａ）は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。

また、コハク酸イミド体（ａ）は、化合物（８）とＮ，Ｎ'−ジスクシンイミドカーボ
ネートとを反応させることでも得ることができる。反応は、上記の反応と同様に非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。Ｎ，Ｎ'−ジスクシンイミドカーボネートの使用
割合は化合物（８）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。

［官能基（ｋ）の導入方法］
化合物(８)を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで、官能基（ｋ）を有するアミン体（ｋ）を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(８)に対して０．０１〜５０重量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物(８)の重量に対して０．５〜５倍重量が好ましく、更に好ましくは１〜４倍重量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いてもよい。反応温度としては、−５０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、−２０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して０．０５〜３０重量％であり、好ましくは０．５〜２０重量％である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは５０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。水素圧は２〜１０ＭＰａが好ましく、更に好ましくは３〜８ＭＰａである。また、２量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、０．１〜１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

アミン体(ｋ）は、化合物（ｅ）をアンモニア水と反応させることでも得ることができ
る。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは１０〜４０％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、化合物（ｅ）の重量に対して1
〜３００倍であるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜３６時間である。また、アミン体(ｋ)は、オートクレーブ中、化合物（ｅ）をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は化合物（ｅ）に対して１０〜３００重量％が好ましく、更に好ましくは２０〜２００重量％である。反応温度としては、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０℃が更に好ましい。反応時間については、１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

また、アミン体（ｋ）は非プロトン性溶媒中、光延反応で化合物（８）とフタルイミドを結合させ、多価アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンを化合物(８)に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを化合物(８)に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ま
しくは３０分〜６時間である。

脱保護については、ヒドラジン、もしくはエチレンジアミンのような多価アミンを化合物(８)に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５００倍モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。

［官能基（ｄ）の導入方法］
前述の手法により得られたアミン体（ｋ）のアミノ基を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレイミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで、官能基（ｄ）が導入されたマレイミド体（ｄ）を得ることができる。マレイミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、アミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したマレイミド体（ｄ）は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いてもよい。

続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒または無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレイミド体（ｄ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

上記マレイミド体（ｄ）は、下記の式（ｄ１）に示される化合物（ｄ１）と、上述のアミン体（ｋ）のアミノ基を反応させることでも得ることができる。反応は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行い、化合物（ｄ１）をアミン体（ｋ）のアミノ基に対して等モル以上加えて反応させる。化合物（ｄ１）の使用割合はアミン体（ｋ）のアミノ基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

（式中、Ｑは炭素数１〜９の炭化水素基を示す。Ｙ^１は水素原子または炭素数１〜５の炭化水素を示す。）

［官能基（ｉ）の導入方法］
前述の手法により得られたアミン体（ｋ）のアミンを、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで官能基（ｉ）を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、アミン体（ｋ）のアミノ基に対して
等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した官能基（ｉ）を有する化合物（ｉ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。

また、官能基（ｉ）は、アミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることで、得ることができる。縮合反応も同様に前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。ヨード酢酸の使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

［官能基（ｌ）の導入方法］
カーボネート体（ｂ）を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、下記の式（ｌ１）で示される化合物（化合物（ｌ１））と反応させることで、オキシフタルイミド基が導入されたオキシフタルイミド体を得ることができる。反応は無溶媒下もしくは極性溶媒下で行うことができ、溶媒は特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０倍モルである。化合物（ｌ１）の使用割合は、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めてもよい。

（式中、Ｑは炭素数１〜９の炭化水素基を示す。）

オキシフタルイミド体は非プロトン性溶媒中、光延反応で化合物（８）とヒドロキシフタルイミドを結合させ、多価アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンを化合物（８）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを化合物（８）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜６時間である。

これらの方法で得られたオキシフタルイミド体を、ヒドラジンやエチレンジアミン等の多価アミン存在下で反応させることで、官能基（ｌ）が導入されたオキシアミン体（ｌ）を得ることができる。

反応溶媒は、特に制限はないが、メタノール、ジクロロメタン、水が好ましい。多価アミンの使用割合は、特に制限はないが、オキシフタルイミド体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。

［官能基（ｃ）の導入方法］
化合物（ｅ）を下記の式（ｃ１）で示されるアセタール化合物（化合物（ｃ１））と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、官能基（ｃ）を有するアルデヒド体（ｃ）を得ることができる。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モルの化合物（ｃ１）を反応させることで得ることができる。化合物（ｃ１）は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。

下記の式（ｃ２）で示される化合物（化合物（ｃ２））を用いる場合、化合物（８）の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ｃ２）を等モル以上、好ましくは等モル〜１００倍モルの割合で反応させることでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、特に好ましくは３０分〜２４時間である。

下記の（ｃ３）で示される化合物（化合物（ｃ３））を用いる場合、前述の官能基（ａ）、（ｂ）、（ｅ）もしくは（ｆ）が導入された化合物（化合物（ａ）、（ｂ）、（ｅ）もしくは（ｆ））と該化合物（ｃ３）を反応させることでアセタール体を得ることができる。該反応の溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。化合物（ａ）、（ｂ）、（ｅ）もしくは（ｆ）に対する化合物（ｃ３）の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０倍モルである。反応温度としては、−３０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。化合物（ｆ）を用いる場合は、適宜ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いてもよい。いずれのアセタール化反応も遮光して行ってもよい。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いてもよい。

アセタール体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐＨ１〜４に調整した水溶液中で加水分解させることで、アルデヒド体（ｃ）を得ることができる。反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜８０℃である。反応時間は１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。反応は遮光して行ってもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。また、このアルデヒド化においては、同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うこともできる。

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５はそれぞれ独立して炭素数１〜３の炭化水素基を示し、互い同一であっても、異なっていてもよい。また、相互に環を形成していてもよい。Ｍはナトリウムもしくはカリウムを示し、Ｗ^２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子であり、ｔは１〜５の整数である。）

［官能基（ｇ）の導入方法］
官能基（ｇ）を有するメルカプト体（化合物（ｇ））は、化合物（ｅ）とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。化合物（ｅ）の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チオウレアの使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０倍モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。反応後、生成したチアゾリウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。また、このメルカプト化においては、加水分解後のｐＨ調製において、同時に工程（Ｄ）の脱アセタールを行うこともできる。

また、上記メルカプト体は、化合物（ｅ）を下記の式（ｇ１）で示される化合物（化合物（ｇ１））と反応させ、１級アミンにて分解させることでも得ることができる。（ｅ）と（ｇ１）との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。化合物（ｇ１）の使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０倍モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続く１級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる１級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの１級アミンを溶媒として用いてもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

［官能基（ｈ）の導入方法］
官能基（ｈ）を有する化合物（化合物（ｈ））は、化合物（ｇ）を２，２−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはアルコール中で行う。化合物（ｇ）に対する２，２−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０倍モルである。反応温度としては、−３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよい。

［官能基（ｍ）の導入方法］
前述の化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を脱保護することで、官能基（ｍ）を有する化合物（化合物（ｍ））を得ることができる。カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ま
しくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物（ｍ）は、前述の精製手段にて精製してもよい。また、このＢｏｃ基を脱保護する際に、同時に工程（Ｄ）の脱アセタール化を行うこともできる。

［官能基（ｊ）の導入方法］
前述の化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）を、下記式（ｊ１）で示されるアセチレン化合物（化合物（ｊ１））と反応させることで、官能基（ｊ）を有するアセチレン化合物（化合物（ｊ））を得ることができる。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｅ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０倍モルの化合物（ｊ１）を反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

（式中、ｔは１〜５の整数である。Ｙ^３は水素原子または炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）

［官能基（ｎ）の導入方法］
前述の通りの手法で得られたアミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、下記の式（ｎ１）で示される化合物（化合物（ｎ１））と反応させることで、官能基（ｎ）を有するアジド化合物（化合物(ｎ)）を得ることができる。縮合反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はアミン体（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。化合物(ｎ1)の使用割合は化合物(k)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５倍モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。

（式中、Ｑは炭素数１〜９の炭化水素基を示す。）

工程（Ｄ）は、官能基を有した式（９）で示されるポリオキシエチレン誘導体（以下、「化合物（９）」とも称す。）の環状アセタール構造を切断する脱保護工程である。官能基の種類によっては、工程（Ｄ）の脱アセタール後にさらに官能基化を行うこともできる。

環状アセタールの脱保護の方法としては、 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENE et al)等に記載があるような一般的な脱保護法であれば特に制限はないが、具体的には、酸触媒存在下、脱保護することができる。酸触媒は酢酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、リン酸であり、より好ましくはリン酸である。

酸の使用量は、化合物（９）に対して０．０５〜２重量倍が好ましく、０．１〜１重量倍がより好ましい。脱保護反応に使用する溶媒については、水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドであり、水あるいはメタノールが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（８）の１〜５０重量倍、好ましくは２〜３５重量倍、さらに好ましくは５〜２０重量倍である。

反応時間は、１〜２４時間が好ましい。１時間より短いと脱保護反応が不十分となる。２４時間より長いと、酸によるポリオキシエチレンの酸化分解や官能基の失活が起こる恐れがある。反応温度は、通常０〜６０℃、好ましくは、１０〜４０℃である。

脱保護後、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよく、好適には、再結晶を行い、結晶を減圧下にて乾燥することで、化合物（９）を得ることができる。

工程（Ｄ）の脱アセタール後にさらに官能基化を行うこともできる。脱アセタール条件にて反応、分解してしまう恐れのある官能基については、工程（Ｄ）後に官能基化を行うことが望ましい。

本発明のポリオキシエチレン誘導体（１）は以下の工程図（工程図ＩＩＩ）に示す製法によっても製造することができる。

（式中、ＰＯＥ、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｘ、ａは前記と同義である。Ｒは保護基で保護された官能基または保護されていてもよい水酸基を示し、Ｘ^２はアミノ基、活性カーボネート基または活性スルホネート基を示す。）

工程（Ｅ）は、保護された多価アルコール誘導体の残存した水酸基を官能基に変換する工程である。

工程（Ｆ）は、工程（Ｅ）で官能基化された多価アルコール誘導体と、ポリオキシエチレン誘導体を反応にて結合する工程である。

工程（Ｇ）は保護基であるＲの脱保護により、官能基化を行う工程である。必要であれば、前述の工程図Ｉ、ＩＩにおける工程（Ｃ）にならって官能基化を行うこともできる。
ポリオキシエチレン末端のＲの保護基の種類によっては、脱保護と同時に、次工程の脱アセタールを行うことができる。

工程（Ｈ）は、環状アセタール構造を切断する工程である。ａ＝１の場合は４個の水酸基を出現させ、ａ＝２の場合は６個の水酸基を出現させる。ポリオキシエチレン末端の官能基Ｘの種類によっては、工程（Ｈ）後にさらに官能基化を行うこともできる。

上記の工程工程（Ｅ）（Ｆ）（Ｇ）（Ｈ）を行うことで、式（２ｂ）で表されるポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン誘導体（２ｂ））が製造される。

以下に、かかるポリオキシエチレン誘導体（２ｂ）の製造方法の好適な具体例をさらに説明するが、ａ＝１と、ａ＝２のどちらの場合においても、同様の製法にて製造することができるため、ａ＝１の誘導体、すなわち、以下の式（１５）で表されるポリオキシエチレン誘導体（ポリオキシエチレン誘導体（１５））について説明を行う。

（式中、ＰＯＥ、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｘは前記と同義である。）

ポリオキシエチレン誘導体（１５）は、次のような工程図（工程図ＩＶ）に示すルートにより製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、Ｗはハロゲン原子を示す。ＰＯＥ、Ｌ^３、Ｘは前記と同義である。）
（式中、ＰＯＥ、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｒ、Ｘ^２、Ｘは前記と同義である。）

上記工程図において、化合物（１５）は、式（２ｂ）で示される化合物に相当する。

工程（Ｅ）は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物を官能基化し、構造異性
体を含まない式（１２）の化合物を得るための工程である。工程（Ｅ）は、以下の工程（Ｅ１）または工程（Ｅ２）のどちらを用いてもよい。

工程（Ｅ１）は、以下の（Ｅ１−１）、（Ｅ１−２）の２つの工程から成る。

工程（Ｅ１−１）は、構造異性体の片方のみを選択的にフタルイミド化し、もう一方と分離する工程。式（５）で示される１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトールの１級水酸基のみ選択的にフタルイミド化し、式（６）で示される１,２,４,５−ジイソプ
ロピリデンキシリトールと分離する。

工程（Ｅ１−２）は、フタルイミド基の脱保護工程である。

上記工程図において、化合物（１７）は、式（１２）で示される化合物に相当する。

工程（Ｅ１−１）は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物をフタルイミドと反応させ、化合物（５）の１級水酸基のみをフタルイミド化することにより、式（１７）で示される化合物を得る。

フタルイミド化は、反応前に共沸脱水し、反応系中の水分を除去することが好ましく、使用する溶媒は共沸脱水できる非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、トルエン、キシレンまたはシクロヘキセンであり、さらに好ましくはトルエンである。溶媒量は、混合物の１〜１０重量倍、好ましくは２〜６重量倍、さらに好ましくは３〜５重量倍である。

式（５）と式（６）で示される化合物の混合物を共沸脱水できる有機溶媒に溶解後、仕込んだ有機溶媒量の５〜７５重量％、好ましくは１０〜５０重量％の溶媒量を共沸温度以上で３０分以上、３時間以内で還流、留去する。留去量が少ないか、または還流時間が３０分より短いと脱水が不十分となり、反応にて残存水分が副反応を起し、純度が低下する恐れがある。

脱水後、反応に適した反応溶媒を添加する。反応溶媒としては有機溶媒が好ましく、非プロトン性溶剤であれば特に制限されないが、脱水処理された溶媒が好ましく、その中でも好ましくはクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドであり、更に好ましくはジクロロメタン、クロロホルムである。有機溶媒の量は、混合物の１〜５０重量倍、好ましくは２〜３０重量倍、さらに好ましくは３〜２０重量倍である。含水量が低い溶媒を使用するのは前述した副反応を抑制するためである。

フタルイミド化に用いられるフタルイミドの量は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物に対して１〜１０モル当量倍、好ましくは１．０１〜５モル当量倍、さらに好
ましくは１．０２〜３モル当量倍である。

フタルイミド化に用いられるアゾ系試薬としては１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジメチル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン、などが挙げられ、好ましくはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、さらに好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピルである。アゾ系試薬の量は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物に対して１〜１０モル当量倍、好ましくは１．０１〜５モル当量倍、さらに好ましくは１．０２〜３モル当量倍である。

フタルイミド化に用いられるホスフィン系試薬としてはジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどが挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。ホスフィン系試薬の量は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物に対して１〜１０モル当量倍、好ましくは１．０１〜５モル当量倍、さらに好ましくは１．０２〜３モル当量倍である。

フタルイミド、ホスフィン系試薬を投入し、最後にアゾ系試薬をゆっくり仕込み反応を行う。反応温度については特に制限されないが、好ましくは室温である。また反応時間は５分以上が好ましく、５分未満であると反応率が低くなる恐れがある。

反応終了後の反応液には、式（６）で示される未反応物が含まれている。これを除去する方法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出、再結晶、超臨界抽出等の精製手段にて式（６）で示される未反応物を分離するのが好ましく、再結晶にて精製するのがさらに好ましい。

再結晶にて精製する場合、良溶媒はトルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはトルエン、酢酸エチル、エタノールであり、さらに好ましくは酢酸エチルである。これらの溶媒は１種単独で使用することもでき、２種以上を組み合せて使用することもできる。また貧溶媒はヘキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはヘキサンである。良溶媒の量は、混合物の１〜５０重量倍、好ましくは２．５〜３５重量倍、さらに好ましくは５〜２０重量倍である。また貧溶媒の量は、０．５〜３０重量倍、好ましくは１〜２０重量倍、さらに好ましくは２〜１０重量倍である。

再結晶の温度は−２０〜３０℃であり、好ましくは−１０〜２０℃である。温度が３０℃を超えると結晶が溶解して歩留まりが低下する恐れがある。また再結晶時間は１５分以上が好ましい。時間が１５分未満であると不純物の除去が不十分になる恐れがある。再結晶は繰り返し行うことで精製効率が上がり、回数は特に制限されないが、好ましくは１〜５回、さらに好ましくは２〜４回である。得られた化合物（１７）の結晶は減圧にて乾燥する。

工程（Ｅ１−２）は、工程（Ｅ１−１）で得られた化合物（１７）の脱保護工程である。脱保護方法は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENE et al)
等に記載があるような一般的なフタルイミドの脱保護法であれば特に制限はないが、アミ
ノ基を有した脱保護試薬を用いることが好ましい。

脱保護工程に使用する溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノールなどが挙げられ、好ましくはクロロホルム、エタノールである。溶媒の量は、式（１７）で示される化合物の１〜５０重量倍、好ましくは２〜３０重量倍、さらに好ましくは３〜２０重量倍である。

工程（Ｅ１−２）で用いられる脱保護試薬は１級のアミノ基を有するアミン低分子化合物であれば特に制限されないが、具体的にはヒドラジン、エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ジエチレントリアミンなどが挙げられ、好ましくはヒドラジン、エチレンジアミンである。脱保護試薬の量は、式（１７）で示される化合物に対して、１〜３０モル当量倍、好ましくは２〜２０モル当量倍、さらに好ましくは３〜１０モル当量倍である。
反応温度については特に制限されないが、好ましくは１０〜８０℃であり、さらに好ましくは２０〜６０℃である。また反応時間は１時間以上であり、１時間より短いと反応率が低い恐れがある。

反応終了後の精製方法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出、再結晶、超臨界抽出等の精製手段にて脱保護試薬等の化合物を分離するのが好ましく、抽出にて精製するのがさらに好ましい。

抽出にて精製する場合、有機溶媒はトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、メタノールなどが挙げられ、好ましくはジクロロメタンである。これらの溶媒は１種を単独で使用することもでき、２種以上を組み合せて使用することもできる。有機溶媒の量は、式（１７）で示される化合物の１〜２０重量倍、好ましくは２〜１０重量倍である。また使用する水溶液は１〜２５重量％のアルカリ金属無機塩の水溶液であり、アルカリ金属無機塩は好ましくはアルカリ金属ハロゲン塩、より好ましくは塩化ナトリウムである。水溶液の量は、式（１７）で示される化合物の１〜２０重量倍、好ましくは２〜１０重量倍である。
抽出工程の混合、分層時間は特に制限されないが、好ましくは１分〜６時間であり、より好ましくは１０分〜３時間である。また抽出温度は１０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃である。抽出は繰り返し行うことで精製効率が向上する。回数は特に制限されないが、好ましくは１〜４回、さらに好ましくは２〜３回である。抽出後、好ましくは脱水剤を用いた脱水を行う。脱水剤をろ別後、溶媒を留去し、式（１６）で示される化合物を得ることができる。

工程（Ｅ２）は、以下の（Ｅ２−１）、（Ｅ２−２）の２つの工程から成る。

工程（Ｅ２−１）は、構造異性体の両方を活性化カーボネートまたはスルホネート化する工程である。

工程（Ｅ２−２）は、官能基化された構造異性体のわずかな物性の違いを利用して、構造異性体を分離する精製工程である。

上記工程図において、化合物（１９）は、前記工程図ＩＶ中の式（１２）で示される化合物に相当する。

工程（Ｅ２−１）は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物と、下記の式（ｂ１)、式(ｅ１)で示される化合物（化合物（ｂ１)、化合物（ｅ１））のいずれかとを反応させることで、それぞれ活性化カーボネート基、活性スルホネート基を導入する工程である。例えば、活性化スルホネート基においては、式（１９）と式（２０）で示される化合物を得る。活性化カーボネート基、活性スルホネート基、どちらを導入する場合においても、ほぼ同様の製法にて製造することができるため、以下、活性化スルホネート基の導入について説明を行う。

（式中、Ｗ^２、Ｙ^２は前記と同義である。）

工程（Ｅ２−１）に使用する反応溶媒は、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒が挙げられ、もしくは無溶媒中であり、好ましくはトルエン、クロロホルムである。溶媒の量は、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物の１〜５０重量倍、好ましくは２〜３０重量倍、さらに好ましくは３〜２０重量倍である。

工程（Ｅ２−１）に使用する上記一般式（ｅ１)で示される化合物におけるＷ^２はＣｌ
、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、好ましくはＣｌである。（ｅ１)で示さ
れる化合物の使用量は特に制限はないが、式（５）と式（６）で示される化合物の混合物に対して１〜１０モル当量倍、好ましくは１．０１〜５モル当量倍、さらに好ましくは１．０２〜３モル当量倍である。

反応に使用する塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基であり、好ましくはトリエチルアミンである。塩基の使用量は、特に制限はないが、混合物に対して１〜１５モル当量倍、好ましくは１．１〜１０モル当量倍、さらに好ましくは１．２〜５モル当量倍であ
る。
反応温度については特に制限されないが、好ましくは０〜８０℃であり、さらに好ましくは２０〜６０℃である。また反応時間は１時間以上であり、１時間より短いと反応率が低い恐れがある。

工程（Ｅ２−２）は、工程（Ｅ２−１）にて生成した式（１９）と式（２０）で示される化合物の混合物を分離精製する工程である。

精製法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出、再結晶、超臨界抽出等の精製手段にて、式（２０）で示される化合物を分離するのが好ましく、再結晶にて精製するのがさらに好ましい。

再結晶にて精製する場合、良溶媒はトルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはトルエン、酢酸エチル、エタノールであり、さらに好ましくは酢酸エチルである。これらの溶媒は１種を単独で使用することもでき、２種以上を組み合せて使用することもできる。また貧溶媒はヘキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはヘキサンである。良溶媒の量は、混合物の１〜５０重量倍、好ましくは２．５〜３５重量倍、さらに好ましくは５〜２０重量倍である。また貧溶媒の量は、０．５〜３０重量倍、好ましくは１〜２０重量倍、さらに好ましくは２〜１０重量倍である。

再結晶の温度は−２０〜３０℃であり、好ましくは−１０〜２０℃である。温度が３０℃を超えると結晶が溶解して歩留まりが低下する恐れがある。また再結晶時間は１５分以上が好ましい。時間が１５分未満であると不純物の除去が不十分になる恐れがある。再結晶は繰り返し行うことで精製効率が上がり、回数は特に制限されないが、好ましくは１〜５回、さらに好ましくは２〜４回である。得られた化合物（１５）の結晶は減圧にて乾燥する。

工程（Ｆ）は、以下の工程図（工程図Ｖ）に示されるように、工程（Ｅ）で官能基化された多価アルコール誘導体（１２）とポリオキシエチレン誘導体（２１）を反応にて結合する工程である。

（式中、ＰＯＥ、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｘ^２は前記と同義である。Ｒは保護基で保護された官能基または保護されていてもよい水酸基を示す。Ｌ^４はリンカー、Ｘ^３はＸ^２と反応可能な官能基を示す。）

リンカーＬ^４の具体例は前述のリンカーＬ^１〜Ｌ^３の具体例として挙げたものと同じである。

工程（Ｆ）に使用される、上記の式（２１)で示されるポリオキシエチレン誘導体は、
式（１２）で示される化合物のＸ^２と反応可能な官能基Ｘ^３を有する。Ｘ^２がアミノ基の
場合、Ｘ^３はアミノ基と反応する官能基であれば特に制限はないが、例えば、活性エステル基、活性カーボネート基、アルデヒド基、置換スルホネート基、カルボキシル基などであり、好ましくは活性エステル基、活性カーボネート基である。Ｘ^２が活性カーボネート基またはスルホネート基の場合、Ｘ^３は活性カーボネート基またはスルホネート基と反応する官能基であれば特に制限はないが、好ましくはアミノ基、アルコキシド基である。

Ｒは保護基で保護された官能基または保護されていてもよい水酸基を示す。保護されている官能基としては、アミノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、チオール基が挙げられる。具体的なアミノ基の保護基としてはｔ−ブチルカーバーメート基、ベンジル基、トリチル基等が挙げられるが、好ましくはｔ−ブチルカーバーメート基である。具体的なカルボキシル基の保護基としてはｔ−ブチル基、ベンジル基等が挙げられるが、好ましくはベンジル基である。具体的なアルデヒド基の保護基としては３〜９個の炭素原子を含むアセタール基等が挙げられるが、好ましくはジエチルアセタール基である。具体的なチオール基の保護基としてはｔ−ブチル基、ベンジル基、トリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられるが、好ましくはｔ−ブチル基、ベンジル基であり、さらに好ましくはｔ−ブチル基である。

また、水酸基の具体的な保護基としてはｔ−ブチル基、ベンジル基、トリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられるが、好ましくはｔ−ブチル基、ベンジル基であり、さらに好ましくはベンジル基である。

工程（Ｆ）にて使用する式（１２)で示される化合物の使用量は特に制限はないが、式
（２１）で示されるポリオキシエチレン誘導体に対して１〜２０モル当量倍、好ましくは１．５〜１５モル当量倍、さらに好ましくは２〜１０モル当量倍である。

工程（Ｆ）に使用する反応溶媒は、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒が挙げられ、好ましくはトルエン、クロロホルムである。溶媒の量は、式（２１）で示される化合物の１〜５０重量倍、好ましくは２〜２５重量倍、さらに好ましくは３〜１０重量倍である。

反応温度については特に制限されないが、好ましくは０〜１００℃であり、さらに好ましくは２０〜８０℃である。また反応時間は１時間以上であり、１時間より短いと反応率が低い恐れがある。

精製法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出、再結晶、超臨界抽出等の精製手段が挙げられ、好ましくは、再結晶にて精製するのがさらに好ましい。

再結晶にて精製する場合、良溶媒はトルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどが挙げられ、好ましくはトルエン、酢酸エチルであり、さらに好ましくは酢酸エチルである。これらの溶媒は１種を単独で使用することができ、２種以上を組み合せて使用することもできる。また貧溶媒はヘキサン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはヘキサンである。良溶媒の量は、混合物の１〜５０重量倍、好ましくは２．５〜３５重量倍、さらに好ましくは５〜２０重量倍である。また貧溶媒の量は、０．５〜３０重量倍、好ましくは１〜２０重量倍、さらに好ましくは２〜１０重量倍である。

再結晶の温度は−２０〜３０℃であり、好ましくは−１０〜２０℃である。温度が３０℃を超えると結晶が溶解して歩留まりが低下する恐れがある。また再結晶時間は１５分以上が好ましい。時間が１５分未満であると不純物の除去が不十分になる恐れがある。再結晶は繰り返し行うことで精製効率が上がり、回数は特に制限されないが、好ましくは１〜
５回、さらに好ましくは２〜４回である。得られた化合物（１３）の結晶は減圧にて乾燥する。

工程（Ｇ）は、工程（Ｆ）で得られた式（１３）で示されるポリオキシエチレン誘導体の保護基Ｒの脱保護により、官能基または水酸基を出現させる工程である。水酸基を出現させた場合は、続けて前述の工程図ＩＩの工程（Ｃ）と同製法にて官能基の導入を行う。ポリオキシエチレン末端のＲの保護基の種類によっては、脱保護と同時に、次工程の脱アセタールを行うことができるものもある。

これらの保護基の脱保護の方法としては、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENE et al)等に記載があるような一般的な脱保護法を用いて脱保護を行う
ことができる。
脱保護後、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよく、好適には、再結晶を行い、結晶を減圧下にて乾燥することで、式（１３）で示される化合物を得ることができる。

工程（Ｈ）は、工程（Ｇ）で得られた式（１４）で示されるポリオキシエチレン誘導体の環状アセタール構造を切断する脱保護工程である。ポリオキシエチレン末端の官能基の種類によっては、工程（Ｈ）後にさらに官能基化を行うこともできる。

工程（Ｈ）は、工程（Ｄ）と同工程である。工程（Ｄ）を行うことで目的物である式（１５）で示される化合物を得ることができる。

本発明により、末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体（１）を高純度で効率よく、工業的に製造することができる。
また、本発明により得られるポリオキシエチレン誘導体（１）は、従来のポリオキシエチレン誘導体に比べ、血中半減期、抗原性を改善できる利点を有しており、生体関連物質を修飾するのに有用である。

以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。なお、例中の化合物の分析、同定には¹Ｈ-ＮＭＲ、ＧＰＣを用いた。

＜¹Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
¹Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製JNM-ECP400を用いた。ＮＭＲ測定値における積分値は理論値である。

＜ＧＰＣ分析の分析方法＞
ＧＰＣ分析は、下記条件にて測定を行った。
装置：島津LC-10Avp
カラム：PL gel MIXED-D×2（ポリマーラボラトリー）
展開溶媒：ジメチルホルムアミド
流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：６５℃
検出器：RI
サンプル量：1mg/g、100μl
分子量はピークトップ分子量Ｍｐである。

（実施例１）
ポリオキシエチレン誘導体（１）の合成
（Ｌ^１＝−Ｏ−、Ｌ^３＝−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＣＯ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、Ｘ＝マレイミド基、Ｚ＝エチレングリコール残基、ａ＝１、ｂ＝１、ｃ＝１、ｄ＝０、ｅ＝１、分子量約２００００の場合）
（実施例１−１）
化合物（５）（６）：ジイソプロピリデンキシリトールの合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへキシリトール１０００ｇ、2,2-ジメトキシプロパン１９１６ｇ、およびp-トルエンスルホン酸・1水和物３７．５
ｍｇを入れ、窒素を吹き込みながら６５℃で反応を行った。反応液の溶媒を留去し、蒸留精製(b.p.108℃/0.15mmHg)し、１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール(式(５))と１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトール(式(６))の異性体混合物を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)： 1.37-1.44（12H,m,-C(CH ₃)₂） 、3.59-3.65(1H,m,-CH-O-)、3.81-3.90(2H,m,-CH ₂-O-)、3.98-4.01(1H,m,-CH-O-)、4.04-4.10(2H,m,-CH ₂-O-) 4.11-4.23(1H, m, -CH-O-)

（実施例１−２）
化合物（７）：１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトールの合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−１で精製したジイソプロピリデンキシリトール（異性体混合物）２５０ｇ、ジクロロメタン１０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２６ｇ、およびトリエチルアミン１０９ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で溶解させ、１０℃以下に冷却後、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン２９７ｇを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、１３５℃、減圧下(0.2mmHg)
で１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトールを除去し、１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトール(式(７))を２００ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.06(9H,m, -Si-C-(CH ₃ ) ₃ ) 1.37、1.42、1.43(12H,s, -O-C-CH ₃ ) 3.72-3.82(1H,m,-CH-O-、-CH ₂ -O-)、3.95(1H,dd, -CH-O-)
3.99-4.06(2H,m,-CH ₂ -O-) 4.11-4.15(1H,m,-CH-O-) 7.36-7.54(6H,m,Ph-Si(-Ph)-O-)
7.66-7.70(4H,m,Ph-Si(-Ph)-O-)

（実施例１−３)
化合物（５）：１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトールの合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−２で得られた１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトール５００ｇと脱水テトラヒドロフラン４４０ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で均一化させ、２０℃以下に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）１２７０ｍｌを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル２０００ｇで溶解後、精製水で酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、クロロホルムとメタノールを溶媒、充填剤にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール(式(５))を２５０ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.39、1.44（12H,s,-CH ₃ ） 、3.62(1H,dd,-CH-O-)、3.08-3.89(2H,m,-CH ₂-O-)、3.98-4.08(1H,m,-CH-O-,2H,m,-CH ₂ O-)、4.18-4.23(1H,m,-CH-O-)

（実施例１−４）
化合物（ｐ１）：α−ジイソプロピリデンキシリトール ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成

１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール（５）を１００g（０．４３ｍｏｌ
）、脱水トルエンを２００ｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液１０．８ｇを５Lオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、５０℃に昇温し、減圧にてトルエンと
メタノールを留去した。１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド４２０５ｇ(９５．６ｍｏｌ)を加えた後、更に１時間反応を続け、内容物の半量２１５０ｇを抜き取った。続いて１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド２１５０ｇ(４８．９ｍｏｌ)を加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、下記化合物（ｐ１）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)：1.37-1.44(12H,m,-C(CH ₃)₂)、3.40-3.90(約1880H, m, -CH ₂O(CH ₂ CH ₂O)_mH)
分子量（ＧＰＣ／Ｍｐ）：２０６７８（ｍ＝約４７０）

（実施例１−５）
化合物（ｐ２）：α−ジイソプロピリデンキシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１L四
つ口フラスコに、α−ジイソプロピリデンキシリトール ポリオキシエチレン（ｐ１）を２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トルエン６００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約３００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水アセトニトリル１．０ｋｇを加え、フタルイミド２．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．９ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応した。

反応後、減圧にて溶剤を留去し、メタノール４００ｇ、エチレンジアミン３０ｇ（０．５ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応した。これにジクロロメタン１．０ｋｇで希釈し、２５％食塩水５００ｇで２回抽出を行った。４０℃、微減圧下で約１．５ｋｇの留分を抜き取り、その後室温まで冷却し、これに酢酸エチル６００ｇを加え、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、濾液にｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル８００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン６００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン１．０ｋｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ２）１８４ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（D_２O）δ(ppm)：1.37-1.44(12H,m,-C(CH ₃)₂)、2.84-2.88(2H,t,-CH ₂-NH₂)
、3.40-3.90(約1880H, m, -CH ₂O(CH ₂ CH ₂O)_m-CH ₂O-)

（実施例１−６）
化合物（ｐ３）：α−キシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成

温度計、撹拌機を付した３Ｌ三つ口フラスコに、α−ジイソプロピリデンキシリトール
ω−アミン ポリオキシエチレン（ｐ２）を１００ｇ（５ｍｍｏｌ）、イオン交換水１．８ｋｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら溶解した。８５％リン酸を滴下しながらｐＨ１．４０になるように添加し、室温で８時間反応した。

反応後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、食塩３６０ｇを添加後、更に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２．０に調製した。そこにトルエンを５００ｇ加え、５０℃で２回抽出を行った。減圧にて溶剤を留去し、酢酸エチル５００ｇを加え、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、濾液にｎ−へキサン４００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン４００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ３）９０ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（D_２O）δ(ppm)： 2.84-2.88(2H,t,-CH2-NH2)、3.40-3.90(約1880H, m, -CH ₂O(CH ₂ CH ₂O)_m-CH ₂-)

（実施例１−７）
化合物（ｐ４）α−キシリトール ω−マレイミド ポリオキシエチレン（分子量２０，０００）の合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した１００ｍL四つ口フラスコに、α
−キシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン（ｐ３）を１０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、トルエンを５０ｇ仕込み、４０℃に加温して溶解した。遮光後、Ｎ−スクシンイミジルマレイミドプロピオン酸を１６０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）添加し、４０℃で４時間反応した。
反応後、ろ過し、酢酸エチル３０ｇを加え希釈し、ｎ−へキサン４０ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル１００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン５０ｇを加えて結晶化した。結晶の溶解、結晶化工程をさらに１回繰り返した。濾取した結晶をｎ−へキサン５０ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ４）９ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)：2.49-2.54(2H,t, -NHCOCH ₂CH₂-)、3.40-3.90(約1880H, m, -CH ₂O(CH ₂ CH ₂O)_m-CH ₂-,-CH ₂NHCO-)、6.70(2H, s, -CH=CH-)

（実施例２）
ポリオキシエチレン誘導体（１）の合成
（Ｌ^１＝−ＯＣＯ−ＮＨ−、Ｘ＝ｐ−ニトロフェニルカーボネート基、Ｚ＝グリセリン残基、ａ＝１、ｂ＝２、ｃ＝１、ｄ＝０、ｅ＝０、分子量約４００００の場合）

（実施例２−１）
化合物（１７）の合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１L四
つ口フラスコに、ジイソプロピリデンキシリトール（５）（６）を５０ｇ（０．２２ｍｏｌ）、トルエン１００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約８０ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。４０℃まで冷却し、脱水アセトニトリル５００ｇを加え、ヒドロキシフタルイミド３１．７ｇ（０．２２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５６．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート４３．５ｇ（０．２２ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で２時間反応した。

反応後、減圧にて溶剤を留去し、酢酸エチル５００ｇ、エタノール３００ｇ、ｎ−へキサン２００ｇを加えて、１０℃以下に冷却し結晶化した。結晶を濾取して真空下で乾燥し、下記化合物（１７）５０ｇを得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)： 1.34-1.44（12H,m, -C(CH ₃)₂） 、3.80-3.90(2H,m,N-CH ₂-CH)、3.93-4.02(2H,m,-CH ₂-O-)、4.07-4.12(1H,m,-CH-O-)、4.23-4.32(2H,m,-CH-O-)、7.71-7.89(4H, m, Ph)

（実施例２−２）
化合物（１８）の合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した１Ｌ四つ口フラスコに、化合物（
１５）を２５ｇ（６９ｍｍｏｌ）、クロロホルム１２５ｇ、エチレンジアミン２０．８ｇ（０．３４５ｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応した。これに２５％食塩水１００ｇを加え、２回抽出し、硫酸マグネシウムを添加し脱水を行った。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧にて溶剤を留去し、真空下で乾燥して粘性液体である下記化合物（１８）１２．５ｇを得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)： 1.36-1.44（12H,m,-C(CH ₃)₂） 、2.78-2.96(2H,m, -CH ₂-NH₂)、3.81-3.86(2H,m,-CH ₂-O-)、3.95-3.99(1H,m,-CH-O-)、4.03-4.06(1H,m,-CH-O-)、4.15-4.19(1H,m,-CH-O-)

（実施例２−３）
ポリオキシエチレン誘導体（ｐ６）（分子量４０，０００）の合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管及び冷却管を付した１L四
つ口フラスコに、特開2004-197077号公報の実施例１６に準じて合成した分子量４０，０
００の２分岐型ＰＥＧである上記化合物（ｐ５）を１００ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、トルエン５００ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。１１０℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約１００ｇの留分を抜き取り、脱水を行った。６０℃まで冷却し、トリエチルアミンを１．５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを２．５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間反応した。
これにトルエン３００ｇを加え希釈し、濾過後、ｎ−へキサン３００ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル７００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン３００ｇを加えて結晶化した。結晶の溶解、結晶化工程をさらに２回繰り返した。濾取した結晶をｎ−へキサン５００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ６）９４ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)：3.40-3.80(約3840H, m, -CH ₂(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-, -CH(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-、-CH ₂ -O-CH₂-Ph)、4.44(4H, t, -OCH₂ CH ₂ -O-CO-O-)、4.54(2H, s, -O-CH ₂ -Ph)、7.39(4H, d, -Ph-NO₂)、8.28(4H, d, -Ph-NO₂)
分子量（ＧＰＣ／Ｍｐ）：４２２７３（ｍ＝約４８０）

（実施例２−４）
ポリオキシエチレン誘導体（ｐ７）（分子量４０，０００）の合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した５００ｍL四つ口フラスコに、化
合物（ｐ１１）を５０ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、トルエン２５０ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら４０℃に加温して溶解した。化合物（１８）を１．２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）加え、４０℃で４時間反応した。
反応後、酢酸エチル２５０ｇで希釈し、室温に冷却後ｎ−へキサン２００ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル５００ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン２００ｇを加えて結晶化した。結晶の溶解、結晶化工程をさらに２回繰り返した。濾取した結晶をｎ−へキサン２００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ７）４４ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)：1.36-1.44（24H, m, -C(CH ₃)₂）、3.40-3.80(約3840H, m, -CH ₂(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-, -CH(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-、-CH ₂ -O-CH₂-Ph)、4.02-4.09(4H, m, -CH-O-)、4.15-4.25(6H, m, -NH-CH₂-CH-O-, -OCH₂ CH ₂ -O-CO-NH-)、4.54(2H, s, -O-CH ₂ -Ph)

（実施例２−５）
ポリオキシエチレン誘導体（ｐ８）（分子量４０，０００）の合成

温度計、撹拌機を付した５００ｍL三つ口フラスコに、化合物（ｐ７）を４０ｇ（１．
０ｍｍｏｌ）、５％パラジウムカーボン(５０％含水品)２０ｇを仕込み、窒素置換後、メタノール４００ｍＬ、シクロヘキセン６７ｍＬを加えて昇温し、５２〜５５℃で緩やかに還流させ、３時間反応させた。室温まで冷却後、パラジウムカーボンを濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液にトルエン３５０ｇ、ｎ−ヘキサン２５０ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン２００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物
（ｐ８）３６ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)：1.36-1.44（24H, m,-C(CH ₃)₂）、3.40-3.80(約3840H, m, -CH ₂(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-, -CH(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-、-CH ₂ -OH)、4.02-4.09(4H, m, -CH-O-)、4.15-4.25(6H, m, -NH-CH₂-CH-O-,-OCH₂ CH ₂ -O-CO-NH-)

（実施例２−６）
ポリオキシエチレン誘導体（ｐ９）（分子量４０，０００）の合成

温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した３００ｍＬ四つ口フラスコに、化合物（ｐ８）を３０ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トルエン１５０ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら６０℃に加温して溶解した。トリエチルアミンを２２８ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを３７８ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）加え、６０℃で４時間反応した。
これにトルエン１５０ｇを加え希釈し、濾過後、ｎ−へキサン１２０ｇを加えて結晶化した。結晶を濾取した後、酢酸エチル２１０ｇに４０℃で溶解し、室温に冷却後ｎ−へキサン９０ｇを加えて結晶化した。結晶の溶解、結晶化工程をさらに２回繰り返した。濾取した結晶をｎ−へキサン９０ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ９）２６ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)：1.36-1.44（24H, m, -C(CH ₃)₂）、3.40-3.80(約3840H, m, -CH ₂(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-, -CH(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-)、4.02-4.09(4H, m, -CH-O-)、4.15-4.25(6H, m, -NH-CH₂-CH-O-, -OCH₂ CH ₂ -O-CO-NH-)、4.32-4.50(2H, m, -CH ₂ -O-CO-O-Ph-NO₂)、 7.39(2H, d, -Ph-NO₂)、8.28(2H, d, -Ph-NO₂)

（実施例２−７）
ポリオキシエチレン誘導体（ｐ１０）（分子量４０，０００）の合成

温度計、撹拌機を付した５００ｍL三つ口フラスコに、化合物（ｐ９）を２５ｇ（０．
６３ｍｍｏｌ）、イオン交換水４５０ｇを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら溶解した。８５％リン酸を滴下しながらｐＨ１．０になるように添加し、室温で３時間反応した。
反応後、クロロホルムを２５０ｇ加え、室温で２回抽出を行った。硫酸マグネシウムを添加し脱水を行い、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧にて溶剤を留去した。そこに酢酸エチル１５０ｇを加え、ｎ−へキサン１００ｇを加えて結晶化した。濾取した結晶をｎ−へキサン１００ｇで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して下記化合物（ｐ１０）２０ｇを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , 内部標準TMS）δ(ppm)：3.40-3.80(約3840H, m, -CH ₂(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-, -CH(OCH ₂ CH ₂)_mOCH ₂ CH₂-O-CO-)、4.02-4.09(4H, m, -CH-O-)、4.15-4.25(6H, m, -NH-CH₂-CH-O-, -OCH₂ CH ₂ -O-CO-NH-)、4.32-4.50(2H, m, -CH ₂ -O-CO-O-Ph-NO₂)、7.39(2H, d, -Ph-NO₂)、8.28(2H, d, -Ph-NO₂)

Claims (3)

1. 式（２）：
   
   
   （式中、ポリオキシエチレン誘導体の全体の分子量は５００〜１６０，０００であり、ｎは５〜３６５０である。Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３はそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基であって、活性エステル基、活性カーボネート基、アルデヒド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、エポキシ基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、置換マレイミド基、ヒドラジド基、ジチオピリジン基、置換スルホネート基、ビニルスルホン基、アミノ基、オキシアミノ基、ヨードアセトアミド基、アルキルカルボニル基、アルキニル基またはアジド基を示す。Ｚは２〜５個の活性水素を持つ化合物の残基を示す。ａは１または２である。ｂおよびｃは１≦ｂ≦４、１≦ｃ≦４、かつ２≦ｂ＋ｃ≦５である。ｄおよびｅは０または１である。）
   で表されるポリオキシエチレン誘導体であって、
   該式（２）中の
   
   が、キシリトールまたはボレミトールの残基である、ポリオキシエチレン誘導体。
2. 式（２）中のＺがエチレングリコール残基、ｂが１、ｃが１、ｄが０、ｅが１である、下記式（３）で表されるポリオキシエチレン誘導体であって、
   該式（３）中の
   
   が、キシリトールまたはボレミトールの残基である、請求項１記載のポリオキシエチレン誘導体。
   
   
   （式中、Ｌ^１、Ｌ^３はそれぞれ独立してそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基であって、活性エステル基、活性カーボネート基、アルデヒド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、エポキシ基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、置換マレイミド基、ヒドラジド基、ジチオピリジン基、置換スルホネート基、ビニルスルホン基、アミノ基、オキシアミノ基、ヨードアセトアミド基、アルキルカルボニル基、アルキニル基またはアジド基を示す。ａは１または２であり、ｎ１は１１〜３６５０である。）
3. 式（２）中のＺがグリセリン残基、ｂが２、ｃが１、ｄが０である、下記式（４）で表されるポリオキシエチレン誘導体であって、
   該式（４）中の
   
   及び
   
   が、それぞれ、キシリトールまたはボレミトールの残基である、請求項１記載のポリオキシエチレン誘導体。
   
   
   （式中、Ｌ^１、Ｌ^３はそれぞれ独立して、アルキレン基、フェニレン基、エステル結合、アミド結合、エーテル結合、ウレタン結合、カーボネート結合、２級アミノ基またはこれらの結合を示す。Ｘは生体関連物質と反応可能な官能基であって、活性エステル基、活性カーボネート基、アルデヒド基、イソシアネート基、イソチオシアネート基、エポキシ基、カルボキシル基、チオール基、マレイミド基、置換マレイミド基、ヒドラジド基、ジチオピリジン基、置換スルホネート基、ビニルスルホン基、アミノ基、オキシアミノ基、ヨードアセトアミド基、アルキルカルボニル基、アルキニル基またはアジド基を示す。ａは１または２であり、ｅは０または１である。ｎ２は１１〜１８２５である。）