CN104245791A - 多臂聚乙二醇衍生物、其中间体以及它们的制造方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种具有狭窄的分子量分布的多臂聚乙二醇衍生物。一种由式(1)表示的多臂聚乙二醇衍生物。(式中，L表示具有2个以上碳原子的、并且可以在链中具有醚键的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基，或者表示选自所述亚烷基、亚芳基和亚环烷基的组合中基团；X表示具有5或7个碳原子的直链糖醇的脱羟基化残基；m是键合到X的聚乙二醇链的数目，该数目为4或6；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，该平均摩尔数为3至600的整数；Y表示单键或可以在链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键的亚烷基；并且Z表示化学反应性官能团)。
Description
技术领域
本发明涉及具有狭窄的分子量分布的多臂聚乙二醇衍生物、其中间体以及它们的制造方法。
背景技术
药物递送系统(DDS)已在用于各种疾病的治疗性应用中越来越多地用作药剂的理想的给药形式。尤其是，对于通过用聚乙二醇对药剂进行修饰以改善血液循环的开发，已进行广泛研究，并且将细胞因子例如干扰素或GCSF用聚乙二醇进行修饰的药剂，已投放市场。迄今为止，在聚乙二醇衍生物中，在聚乙二醇末端处具有一个反应性官能团的衍生物类型是常见的，但在近年中，在一个分子中引入多个官能团的多臂聚乙二醇已被使用。由于多臂聚乙二醇具有多个与药物的反应点，因此可以提到的一个优点是可以提高每单位重量的药物剂量。然而，在聚乙二醇衍生物包含具有不同官能团数目的聚乙二醇衍生物的情况下，存在着其中被一分子聚乙二醇修饰的药物的数目不同的聚乙二醇衍生物，因此产生了药物作为药剂不均质的问题。
此外，利用聚乙二醇的高水溶性和生物相容性，也已推进了合并有聚乙二醇和其他分子的水溶胀性聚乙二醇水凝胶的开发。聚乙二醇水凝胶的各种应用，已在生物和医学领域例如粘合剂/止血剂、防粘连剂、用于药物控释的载体、再生医学材料等中进行了研究。此外，作为用于水凝胶用途的聚乙二醇，具有更多反应点的多臂型可用于与其他分子形成交联结构。尤其是在将水凝胶作为载体用于药物控释或再生医学材料的情况下，为了严格控制作为细胞的生长因子的药物或蛋白质从凝胶的渗透和扩散速率，较窄的分子量分布的品质是所期望的。
作为多臂聚乙二醇的原材料，通常使用与所期望的官能团数目相对应的多元醇。例如，对于三臂聚乙二醇来说，使用甘油等作为原材料来进行环氧乙烷的开环聚合，或者对于四臂聚乙二醇来说使用季戊四醇等作为原材料。由于这些低分子量原材料几乎不含杂质，因此形成具有相对窄的分子量分布的高品质聚乙二醇是可能的。
另一方面，对于六臂和八臂聚乙二醇来说，已知的是使用聚甘油例如四聚甘油或六聚甘油作为低分子量原材料的六臂和八臂聚乙二醇。聚甘油通常是混合物，其含有具有多种聚合度和/或异构体的产物。由于极性高而难以将所述混合物纯化成单一组分，因此当向其加成环氧乙烷时会形成具有宽的分子量分布的低品质多臂聚乙二醇。
针对这样的问题，已尝试通过使用具有高纯度的低分子量化合物作为原材料来加成环氧乙烷，以解决这一问题。在专利文献1中，已使用二季戊四醇和三季戊四醇作为原材料合成了六臂和八臂聚乙二醇。此外，在专利文献2中，已使用山梨糖醇作为原材料合成了六臂聚乙二醇。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：欧洲专利No.2360203
专利文献2：美国专利No.6858736
发明内容
本发明待解决的问题
然而，这些多季戊四醇和山梨糖醇以及上面提到的聚甘油都是具有极高极性的固体，其具有非常多的羟基例如6至8个羟基。因此，在反应容器中的搅拌变得不充分，并且因此在环氧乙烷加成时不能实现它们与催化剂和环氧乙烷的均匀分散，因此存在着不能发生均相聚合并且形成具有宽的分子量分布的聚乙二醇的顾虑。
如上所述，尽管具有许多分支的多臂聚乙二醇衍生物已在不限于DDS的新的生物和医学领域中变成重要材料，但所述衍生物尚未以极窄分子量分布的品质并通过可容易地工业制造的方法来获得。因此，期望这样的多臂聚乙二醇衍生物的出现。
本发明的目的是提供具有狭窄的分子量分布的多臂聚乙二醇衍生物、其制造方法及其中间体。
解决问题的手段
作为为解决上述问题而进行的深入研究的结果，本发明人发现了具有新的骨架的多臂聚乙二醇衍生物、其制造方法及其中间体，并由此完成了本发明。
也就是说，本发明涉及下列方面。
[1]一种多臂聚乙二醇衍生物，其由下式(1)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；X表示具有5或7个碳原子的直链糖醇的脱羟基化残基；m是键合到X的聚乙二醇链的数目，并且表示4或6；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数；Y表示单键或可以在链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键的亚烷基；并且Z表示化学反应性官能团。
[2]根据[1]所述的多臂聚乙二醇衍生物，其由下式(2)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；k表示1或2；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数；Y表示单键或可以在链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键的亚烷基；并且Z表示化学反应性官能团。
[3]根据[2]所述的多臂聚乙二醇衍生物，其由下式(3)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数；Y表示单键或可以在链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键的亚烷基；并且Z表示化学反应性官能团。
[4]根据[1]至[3]任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，L是具有3至8个碳原子的亚烷基。
[5]根据[4]所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，L是正亚丁基。
[6]根据[1]至[5]任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，Z是选自下列式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)、式(l)、式(m)、式(n)、式(o)和式(p)的一个以上的基团：
其中，R表示可以含有氟原子的具有1至10个碳原子的烃基。
[7]根据[1]至[6]任一项的所述多臂聚乙二醇衍生物，其中，在凝胶渗透层析中多分散性Mw/Mn满足Mw/Mn≤1.05的关系。
[8]根据[1]至[7]任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中键合到X的聚乙二醇链的数目m为4。
[9]一种根据[2]所述的多臂聚乙二醇衍生物的中间体，其由下式(4)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；k表示1或2；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数。
[10]根据[9]所述的中间体，其由下式(5)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数。
[11]根据[9]或[10]所述的中间体，其中，在凝胶渗透层析中多分散性Mw/Mn满足Mw/Mn≤1.05的关系。
[12]一种用于制造根据[9]至[11]任一项所述的中间体的方法，该方法按顺序包括所有下面(A)、(B)和(C)的步骤：
步骤(A)：通过醚化反应将两分子的由式(6)表示的化合物连接到由式(7)表示的化合物，以获得由式(8)表示的化合物的步骤：
其中，k表示1或2；
A-L-A...(7)
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；并且A表示选自氯、溴和碘的卤素原子或砜系保护基团；
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；并且k表示1或2；
步骤(B)：通过由式(8)表示的化合物的酸水解获得由式(9)表示的化合物的步骤：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；并且k表示1或2；
步骤(C)：在有机溶剂存在下，使用选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、金属钠、金属钾和叔丁醇钾的一种以上的化合物作为催化剂，将氧化乙烯加成到由式(9)表示的化合物，以获得由式(4)表示的聚乙二醇衍生物的中间体的步骤：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；k表示1或2；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数。
本发明的优点
本发明的新型多臂聚乙二醇衍生物(1)在骨架中具有对有机溶剂具有亲和性的疏水连接基团。因此，在环氧乙烷加成时，尽管存在许多羟基，仍能实现在有机溶剂中的分散，从而使聚合反应均匀地发生，以便可以提供具有极窄分子量分布的高品质多臂聚乙二醇衍生物。
此外，对于本发明的新的多臂聚乙二醇衍生物(1)来说，在合成作为原材料的低分子量原材料的步骤中，可以在具有低极性和粘度的、多元醇受到保护的中间体阶段纯化。因此，纯化更简单和方便，并且被纯化的低分子量原材料几乎不含官能团数目不同的杂质，以便可以提供具有极窄分子量分布的高品质多臂聚乙二醇衍生物。
附图简述
图1是化合物(Ⅰ)的GPC图。
图2是化合物(XIII)的GPC图。
具体实施方式
本发明的式(1)中的L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键。
作为亚烷基，可以提到的是具有2至12个碳原子的亚烷基(更优选地具有3至8个碳原子，进一步优选地具有4个碳原子的亚烷基)。其具体实例包括例如亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一基和亚十二基等。
构成L的亚芳基是具有6至12个碳原子的取代或未取代的亚芳基，可以提到的是例如亚苯基、亚萘基和亚蒽基等。此外，作为构成L的亚环烷基，可以提到的是具有5至12个碳原子的亚环烷基，其具体实例包括例如亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基、亚环壬基和亚环癸基等。此外，这些基团可以组合，并且可以在链中具有用于组合的醚键。例如，可以提到的是亚烷基氧基亚烷基和芳氧基亚烷基等。
在L具有少于两个碳原子的情况下，由于不表现出作为疏水基团的效果，因此当环氧乙烷加成时环氧乙烷不分散在有机溶剂中，因此存在着分子量分布加宽的顾虑。此外，在L具有超过12个碳原子的情况下，由于分子的表面活性性能提高，因此存在着在考虑作为制药改性剂的应用的情况下不表现出预期性能的顾虑。L优选为亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基或亚辛基，更优选为亚正丁基。
X表示具有5或7个碳原子的直链糖醇的脱羟基化残基。X的一个碳原子通过醚键键合于L，剩余的碳原子通过醚键键合于聚乙二醇链。在合成聚乙二醇衍生物的中间体的原材料的步骤中，由于对于糖醇来说，除了键合于L的一个羟基之外的多元醇结构必需作为环缩醛被保护，因此X必需是具有奇数碳原子、即5或7个碳原子的直链糖醇的脱羟基化残基。
作为具有5或7个碳原子的直链糖醇，例如，可以提到的是D-阿拉伯糖醇、L-阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、bolemitol和鳄梨糖醇等，并且优选为木糖醇。m是键合于X的聚乙二醇链的数目并表示4或6，优选为4。k表示1或2并优选为1。
n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600、优选为5至300、更优选为13至250的整数。
Y是聚氧化乙烯基与反应性官能团Z之间的连接物。存在连接物Y不含任何原子的情况，这种情况被定义为单键。对此没有特别限制，只要它们是共轭键即可，并且可以是任意共轭键，只要它们是常用作连接物的键即可，但是可以优选地提到的是单独的亚烷基或可以在亚烷基链中或其末端处具有醚键、酯键、氨酯键、酰胺键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键的亚烷基。亚烷基的碳原子数目优选为1至12。
作为亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y1)的结构。作为具有醚键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y2)的结构。作为具有酯键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y3)的结构。作为具有氨酯键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y4)的结构。作为具有酰胺键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y5)的结构。作为具有碳酸酯键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y6)的结构。作为具有仲氨基的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y7)的结构。作为具有脲键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y8)的结构。作为具有硫醚键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y9)的结构。作为具有硫酯键的亚烷基的优选实例，可以提到的是类似(y10)的结构。
在每个式中，s是0至12的整数。s的范围为0至12。例如，在打算在类似蛋白质内部的疏水环境下进行键合的情况下，s优选地大；以及在打算在亲水环境下进行键合的情况下，s优选地小。
(y5)、(y6)、(y7)、(y8)、(y9)和(y10)中的符号s可以相同或不同。
对Z没有特别限制，只要它是能够与羟基、氨基、巯基、醛、羧基、叁键或叠氮基反应，以与另一种物质形成化学键的官能团即可。例如，可以提到的在J.Milton Harris所著的《聚乙二醇化学》(POLY(ETHYLENE GLYCOL)CHEMISTRY)、Greg T.Hermanson所著的《生物偶联技术》第二版(Bioconjugate Techniques second edition)(2008)和Francesco M.Veronese所著的《聚乙二醇化蛋白药物：基础科学和临床应用》(Pegylated Protein Drug:basic Science and ClinicalApplication)(2009)等中描述的官能团。
此外，具体来说，作为Z，可以提到的是含有羧酸、活性酯、活性碳酸酯、醛、胺、羟胺、酰肼、叠氮化物、不饱和键、硫醇、二硫代吡啶、砜、马来酰亚胺、乙烯基砜、α-碘代乙酰基、丙烯酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯或环氧化物等的官能团。
优选地，Z是选自下列式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)、式(l)、式(m)、式(n)、式(o)和式(p)的一个以上的基团：
其中，R表示可以含有氟原子的具有1至10个碳原子的烃基。
在优选实施方式中，在本发明的化合物与其他物质的反应中，Z是由组(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)表示的基团：
组(i)：能够与其他物质的羟基反应的官能团
上面提到的(a)、(b)、(c)、(m)
组(ii)：能够与其他物质的氨基反应的官能团
上面提到的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(m)、(n)
组(iii)：能够与其他物质的巯基反应的官能团
上面提到的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)
组(iv)能够与其他物质的醛或羧基反应的官能团
上面提到的(f)、(g)、(h)、(k)
组(v)：能够与其他物质的叁键反应的官能团
上面提到的(f)、(g)、(h)、(i)、(k)
组(vi)：能够与其他物质的叠氮基反应的官能团
上面提到的(j)
作为与本发明的化合物形成化学键的物质，可以提到的是生物相关物质或生物材料的原材料。在本发明中，“生物相关物质”具体包括以细胞间通讯介导物诸如激素或细胞因子、抗体、酶、构成动物细胞的物质例如磷脂或糖脂、构成体液的物质诸如血液和淋巴为例的物质，但不限于此，并且还打算包括生物体活体中存在的各种物质、在活体内转变成它们的物质、其类似物或其模拟物，或与活体内存在的物质相互作用以表现出生理活性的物质或类似的物质。
在本发明中，“生物材料”是与活体直接发生接触或与活细胞发生接触的材料，其原材料可以是有机或无机材料。具体来说，可以提到的是以天然聚合物诸如透明质酸、聚氨基酸和多糖，合成聚合物诸如聚酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚氨酯，陶瓷诸如羟基磷灰石和二氧化钛等为例的物质，但不限于此，并且还打算单独或组合地包括具有生物相容性的物质。
(中间体的制造)
本发明的多臂聚乙二醇衍生物的中间体(4)能够例如如下制造：
在两分子的其中由下式(6)表示的糖醇的除了一个羟基之外的多元醇结构作为环缩醛被保护的化合物与由式(7)表示的具有两个离去基团A的化合物之间进行醚化反应，并且在纯化步骤中仅分离目标化合物(8)(步骤(A))。然后将所述化合物在酸性条件下水解以将环缩醛结构去保护，获得由式(9)表示的化合物(步骤(B))。随后，将3至600摩尔的环氧乙烷聚合到新形成的羟基，由此能够获得由式(4)表示的化合物(步骤(C))。
化合物(4)的反应途径如下所示。
其中，各个符号与上面提到的相同。
一般来说，在具有5至7个羟基的糖醇被转变成环缩醛的情况下，存在着可能形成其中剩余羟基存在于1-位之外的其他位置处的式(6)化合物的异构体的可能性。然而，在使用其中存在于1-位之外的其他位置处的羟基剩余的化合物作为原材料的情况下，使用式(7)的化合物的醚化效率低。因此，使用具有选择性地在1-位处具有羟基的式(6)的结构的糖醇衍生物作为醚化反应的原材料，是更加优选的。
如上所述，通过合成从糖醇衍生的高纯度低分子量原材料并将其用于环氧乙烷聚合反应中，可以通过工业上适合的方法制造具有极窄分子量分布和高品质的多臂聚乙二醇衍生物的中间体(4)。
通过使用由此获得的具有狭窄的分子量分布的化合物(4)并将其官能化成由-Y-Z表示的化学反应性基团，能够制造其中窄分子量分布得以维持的本发明的式(1)的多臂聚乙二醇衍生物。在这种情况下，作为中间体的化合物(4)的分子量分布，在导入了官能团的化合物(1)中得以维持，而没有由骨架的聚醚结构的高稳定性造成的大的变化。
此外，官能团Z是(a)至(p)任意一个的式(1)的化合物，可以与生物相关物质或生物材料的原材料反应。然而，本发明的化合物(1)，可以通过将官能团Z是(a)至(p)任意一个的式(1)的化合物作为中间体与另一种化合物进一步反应来获得。例如，可以使用具有(f)的官能团的化合物作为中间体来获得具有(a)或(n)的官能团的化合物。
对化合物(8)的制造没有特别限制，但是它优选地通过下面的步骤(A)来制造。
步骤(A)：两分子的化合物(6)与化合物(7)通过Williamson反应的醚化步骤
在反应的化合物(7)中，A充分地是离去基团，其实例包括卤原子诸如氯、溴和碘，砜系离去基团诸如甲磺酰基、对甲苯磺酰基和三氟甲磺酰基等。作为用于醚化的碱，足以形成碱金属烷氧化物，并且可以提到的是叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、金属钠、六甲基二硅胺和碳酸钾等。对反应溶剂没有特别限制，只要它是非质子溶剂即可，可以提到的是四氢呋喃、二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、甲苯和苯等。更优选的是甲苯和二甲基甲酰胺。在无溶剂时，化合物(6)的粘度高并且搅拌效率降低，因此存在着醚化效率降低的顾虑。
在反应后的粗产物中存在着杂质，诸如由化合物(6)与化合物(7)的E2消除的发生导致的形成的乙烯基体。在这些杂质未被除去的情况下，它们在下一步骤中经历去缩醛化形成具有羟基的杂质，所述羟基的数目与目标化合物不同，在环氧乙烷被加成的情况下导致分子量分布变宽。因此，优选地在这一阶段通过移除和纯化来分离化合物(8)。对纯化方法没有特别限制，但是优选地通过诸如液体分离、柱层析、蒸馏或超临界萃取的纯化方法来除去杂质，并且纯化更优选地通过液体分离和柱层析来进行。作为通过柱层析进行纯化的情况下的支持物，可以提到的是硅胶、化学键合的硅胶、氧化铝、活性炭、硅酸镁和聚酰胺等，但优选的是硅胶。作为洗脱液，可以提到的是己烷、甲苯、二乙醚、氯仿、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇和乙酸等，并且所述溶剂可以是这些溶剂的混合溶剂，优选为己烷和乙酸乙酯的混合溶剂。
对醚化后的环缩醛结构的去保护反应没有特别限制，但是制造可以通过下面的步骤(B)进行。
步骤(B)：通过将化合物(8)的环缩醛结构在水性溶液中、在酸催化剂存在下通过酸水解反应进行反应以制造化合物(9)的去保护步骤
反应可以在水或水溶性溶剂与水的混合溶剂中进行。作为水溶性溶剂，例如，可以使用甲醇、乙醇或乙腈等。作为酸催化剂，可以提到的是有机酸、无机酸或固体酸等。例如，可以提到的是作为有机酸的乙酸和三氟乙酸等，作为无机酸的磷酸、硫酸和盐酸等，以及作为固体酸的作为阳离子交换树脂的大孔树脂、甲醛树脂和Dowex，但优选的是能够在反应后仅通过过滤从目标产物中移除的固体酸。反应温度通常为20至100℃，优选为40至90℃。反应时间优选为0.5至5小时。
对环氧乙烷向通过环缩醛结构的去保护而新形成的具有羟基的化合物(9)的加成聚合没有特别限制，但优选地，制造可以通过下面的步骤(C1)和随后的步骤(C2)来进行。
步骤(C1)：将化合物(9)溶解在含有优选占所述化合物的50mol％至250mol％的碱催化剂的水性溶液中，然后加入有机溶剂，并在优选50至130℃下进行共沸脱水的步骤
步骤(C2)：将环氧乙烷与化合物(9)在50至130℃下、在有机溶剂存在下进行反应以获得化合物(4)的步骤
对步骤(C1)中的碱催化剂没有特别限制，但是可以提到的是金属钠、金属钾、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠和甲醇钾等。作为用于溶解碱催化剂的溶剂，除了水之外可以使用质子性极性溶剂诸如甲醇或乙醇。相对于化合物(9)，碱催化剂的浓度优选为50mol％至250mol％。当浓度低于50mol％时，环氧乙烷的聚合反应速率降低，并且热经历增加以形成诸如末端乙烯基醚体等的杂质，因此为了制造高品质高分子量聚合物，将浓度控制到50mol％以上是有利的。当催化剂超过250mol％时，在醇盐形成反应时反应溶液的粘度提高或溶液固化，使得搅拌效率降低，并因此存在着无法促进醇盐形成的趋势。
对用于共沸脱水的有机溶剂没有特别限制，只要它是诸如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的非质子溶剂即可，但是具有与水的沸点接近的沸点的甲苯是优选的。共沸温度优选为50至130℃。当温度低于50℃时，反应溶液的粘度提高并且水分趋于残留。由于水分的残留形成源自于水分的聚乙二醇化合物，因此分子量分布加宽，并存在品质下降的顾虑。此外，当温度高于130℃时，存在着发生缩合反应的顾虑。在水分残留的情况下，优选反复地重复共沸脱水。
步骤(C2)在有机溶剂中进行。对反应溶剂没有特别限制，只要它是诸如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的非质子溶剂即可，但是在反应后可容易地通过结晶和真空干燥移除的甲苯是优选的。反应时间优选为1至24小时。当时间短于1小时时，存在着催化剂未完全溶解的顾虑。当时间长于24小时时，存在着发生上述分解反应的顾虑。
反应温度优选为50至130℃。当温度低于50℃时，聚合反应的速率低，并且热经历增加，使得化合物(4)的品质趋于降低。此外，当温度高于130℃时，在聚合期间发生副反应例如末端的乙烯基醚化，并且化合物(4)趋于降低。在聚合期间，由于反应溶液的粘度随着分子量增加而提高，因此可以适合地添加非质子溶剂，优选为甲苯。
步骤(C2)可以重复多次。在这种情况下，反应可以以与上述条件相同的方式进行，其中向保留在反应容器中的反应混合物加入环氧乙烷。通过控制重复的次数，能够控制平均加成摩尔数n。
对于本发明的化合物(4)来说，当进行凝胶渗透层析时，从洗脱起点至洗脱终点的多分散性Mw/Mn满足Mw/Mn≤1.05的关系。更优选的是满足Mw/Mn≤1.03的情况。
此外，对于本发明的使用式(4)的化合物作为中间体而合成的式(1)的化合物来说，当进行凝胶渗透层析时，从洗脱起点至洗脱终点的多分散性Mw/Mn满足Mw/Mn≤1.05的关系。更优选的是满足Mw/Mn≤1.03的情况。
在Mw/Mn>1.05的情况下，含有臂数目不同的聚乙二醇，和/或环氧乙烷加成不均质地进行，因此这种情况意味着产物是具有宽的分子量分布的化合物。在将它与生物相关物质结合的情况下，由于在一分子聚乙二醇中带有生物相关物质的修饰的数目不同，并且在使用它作为用于药物控释的载体或再生医学材料的水凝胶的原材料的情况下，由于物质的渗透和/或扩散速率的严格控制变得困难，因此存在着作为药物和生物材料引起副作用的顾虑。
下面详细描述反应性基团在化合物(4)的羟基中的导入。在下面的描述中，官能团Z是(a)至(p)的化合物(1)有时分别被称为(a)体至(p)体或“胺体(f)”等并附连有官能团的名称。
[Z为(d)或(m)的化合物(1)的制造方法]
对硝基苯基碳酸酯体(d)或磺酸酯体(m)，可以通过将诸如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的有机碱或诸如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾的无机碱与由下面的通式(d1)和(m1)所表示的化合物中的任意一种，在诸如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。此外，可以不使用上述有机碱或无机碱。对有机碱或无机碱的使用比率没有特别限制，但是相对于化合物(4)中的羟基优选为等摩尔当量以上。此外，有机碱可以用作溶剂。(d1)或(m1)中的W是选自氯、溴和碘的卤原子，并且优选为氯。对由通式(d1)或(m1)表示的化合物的使用比率没有特别限制，但是相对于化合物(4)中的羟基优选为等摩尔当量以上，并且在更优选情况下，将它们在等摩尔当量至50摩尔的范围内进行反应是优选的。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
其中，W表示选自氯、溴和碘的卤原子；R表示可以含有氟原子的具有1至10个碳原子烃基。
[Z为(o)的化合物(1)的制造方法]
二乙烯基砜体(o)可以通过将化合物(4)与二乙烯基砜在诸如甲苯的非质子溶剂中，在碱催化剂存在下进行反应来获得。碱催化剂可以是无机碱或有机碱并且没有特别限制，其实例包括叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、金属钠、六甲基二硅胺和碳酸钾等。对碱催化剂的使用比率没有特别限制，但优选地在相对于化合物(4)的羟基在0.1至50摩尔的范围内使用。对二乙烯基砜的使用比率没有特别限制，但优选为相对于化合物(4)的羟基等摩尔当量以上，且为了防止副产物二聚体的形成，优选以10当量以上的过量来使用它。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至40℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
[Z为(a)的化合物(1)的制造方法]
羧基体(a)可以通过将化合物(4)或下面提到的胺体(f)与诸如琥珀酸酐或戊二酸酐飞二羧酸酐，在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。对二羧酸酐的使用比率没有特别限制，但是相对于化合物(4)的羟基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。
对于所述反应来说，可以使用诸如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶的有机碱或诸如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾的无机碱作为催化剂。对催化剂的使用比率没有特别限制，但是相对于化合物(4)优选为0.1至50质量％，更优选为0.5至20质量％。由此获得的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化，或者在使用所述化合物作为缩合反应的原材料的情况下，它可以原样使用。
此外，羧基体(a)能够通过将化合物(4)与诸如6-溴己酸乙酯或7-溴庚酸乙酯的卤代羧酸酯在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。对卤素取代的羧酸酯的使用比率没有特别限制，但相对于化合物(4)的羟基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至30摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。对于所述反应来说，可以使用诸如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶的有机碱或诸如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾的无机碱作为催化剂。催化剂的使用比率相对于化合物(4)优选为0.1至500质量％，进一步优选为0.5至300质量％。在醚化后，通过在有机碱的情况下加入氢氧化钠或氢氧化钾等的水溶液或在无机碱的情况下加入水来进行酯的水解。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至100℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。在反应后，使用盐酸或硫酸等进行中和。由此获得的化合物可以通过上述纯化方法来纯化，或者在将所述化合物用作缩合反应的原材料的情况下，它可以原样使用。
[Z为(b)的化合物(1)的制造方法]
琥珀酰亚胺体(b)可以通过将羧基体(a)与N-羟基琥珀酰亚胺在上述非质子溶剂中或不使用溶剂，在缩合剂例如DCC或EDC存在下进行缩合反应来获得。对缩合剂没有特别限制，但是优选为DCC。DCC的使用比率相对于羧基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。N-羟基琥珀酰亚胺的使用比率相对于羧基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
[Z为(c)的化合物(1)的制造方法]
琥珀酰亚胺碳酸酯体(c)可以通过将化合物(4)与诸如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的有机碱或诸如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾的无机碱以及N,N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。可以不使用上述有机碱或无机碱。对有机碱或无机碱的使用比率没有特别限制，但相对于化合物(4)的羟基优选为等摩尔当量以上。此外，有机碱可以用作溶剂。N,N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯的使用比率相对于化合物(4)的羟基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
[Z为(f)的化合物(1)的制造方法]
胺体(f)可以通过向丙烯腈等加入化合物(4)，使用诸如氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱作为催化剂，在诸如水或乙腈的溶剂中进行反应以获得腈体，随后在压热釜中在镍或钯催化剂下进行所述腈基的加氢反应，来获得。对在获得腈体时无机碱的使用比率没有特别限制，但相对于化合物(4)优选为0.01至50质量％。对丙烯腈的使用比率没有特别限制，但相对于化合物(4)的羟基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至50摩尔。此外，丙烯腈可以用作溶剂。反应温度优选为-50至100℃，进一步优选为-20至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。对在随后腈体的加氢反应中的反应溶剂没有特别限制，只要它是不参与反应的溶剂即可，但优选为甲苯。对镍或钯催化剂的使用比率没有特别限制，但是相对于腈体为0.05至30质量％，优选为0.5至20质量％。反应温度优选为20至200℃，进一步优选为50至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。氢气压力优选为2至10MPa，进一步优选为3至8MPa。此外，为了防止二聚化，可以在反应系统中加入氨。在加入氨的情况下，对氨的压力没有特别限制，但优选为0.1至10MPa，进一步优选为0.3至2MPa。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
或者，胺体(f)也可以通过将磺酸酯体(m)与氨水进行反应来获得。反应在氨水中进行，并且对氨的浓度没有特别限制，但优选在10至40质量％的范围内。氨水的使用比率相对于磺酸酯体(m)的质量优选为1至300倍。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至72小时，进一步优选为1至36小时。
此外，胺体(f)可以通过将磺酸酯体(m)与氨在压热釜中进行反应来获得。对反应溶剂没有特别限制，但可以优选地提到的是甲醇和乙醇。氨的量相对于磺酸酯体(m)优选为10至300质量％，进一步优选为20至200质量％。反应温度优选为50至200℃，进一步优选为80至150℃。反应时间优选为10分钟至24小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过上述纯化方法来纯化。
此外，胺体(f)还可以通过使用Mitsunobu反应将化合物(4)与邻苯二甲酰亚胺合并在非质子溶剂中，然后使用伯胺去保护来获得。对Mitsunobu反应的反应条件没有特别限制，但是反应溶剂优选为氯仿或二氯甲烷。对三苯基膦和偶氮羧酸酯的使用比率没有特别限制，但相对于化合物(4)的羟基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至50摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为10至50℃。反应时间优选为10分钟至72小时，进一步优选为30分钟至6小时。
对于去保护来说，对所使用的伯胺没有特别限制，但是可以优选地提到的是氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、环己胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺和乙二胺等。当然，这些伯胺可以用作溶剂。对伯胺的使用比率没有特别限制，但是相对于化合物(4)的羟基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至500摩尔。对反应溶剂没有特别限制，但是甲醇是优选的。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至72小时，进一步优选为1至10小时。形成的化合物可以通过上述纯化方法来纯化。
[Z为(g)的化合物(1)的制造方法]
羟胺体(g)可以通过将活性碳酸酯体(c)或(d)与由下面的通式表示的化合物(g1)在碱催化剂例如三乙胺或吡啶存在下进行反应，将碳酸酯体转变成羟基邻苯二甲酰亚胺体，然后在伯胺存在下脱邻苯二甲酰亚胺化来获得。对用于羟基邻苯二甲酰亚胺化的反应溶剂没有特别限制，只要不使用溶剂或是用极性溶剂即可，但优选为二甲基甲酰胺。对碱催化剂的使用比率没有特别限制，但相对于活性碳酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选在等摩尔当量至20摩尔的范围内。化合物(g1)的使用比率相对于活性碳酸酯基优选为等摩尔当量以上，更优选为等摩尔当量至20摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化，或者可以不用纯化地用于下面的步骤中。
对用于脱邻苯二甲酰亚胺化的反应溶剂没有特别限制，但甲醇是优选的。对所使用的伯胺没有特别限制，但是可以优选地提到的是氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、环己胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺和乙二胺等。当然，这些伯胺可以用作溶剂。对伯胺的使用比率没有特别限制，但是相对于活性碳酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至50摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过上述纯化方法来纯化。
(Q表示具有1至7个碳原子的直链亚烷基。)
[Z为(n)的化合物(1)的制造方法]
马来酰亚胺体(n)能够通过将胺体(f)与马来酸酐在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应以获得马来酰胺体，然后使用乙酸酐或乙酸钠作为催化剂对其进行闭环反应来获得。对在马来酰胺化反应中马来酸酐的使用比率没有特别限制，但相对于氨基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至120℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化，或者可以不用纯化地用于下面的步骤中。
对用于随后的闭环反应的反应溶剂没有特别限制，但优选的是非质子溶剂或乙酸酐。对乙酸钠的使用比率没有特别限制，但相对于马来酰胺基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至50摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过上面提到的纯化方法来纯化。
此外，马来酰亚胺体(n)也可以通过将由下面的通式所表示的化合物(n1)与胺体(f)在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。(n1)的使用比率相对于氨基(f)优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。在反应时可以遮光。形成的化合物可以通过上面提到的纯化方法来纯化。
(Q表示具有1至7个碳原子的直链亚烷基。)
[Z为(e)的化合物(1)的制造方法]
醛体(e)能够通过将磺酸酯体(m)与由下面的通式所表示的化合物(e1)在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应以获得缩醛体，然后将其在酸性条件下进行水解来获得。(e1)的使用比率相对于磺酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至50摩尔。(e1)可以使用金属钠、金属钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾等从相应的醇来制备。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃，反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。
此外，在使用化合物(e2)的情况下，缩醛体可以通过用上述方法将化合物(4)的羟基转变成醇化物，然后以相对于化合物(4)的羟基等摩尔当量以上，优选地等摩尔当量至100摩尔的比率使用(e2)，在非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。
此外，在使用化合物(e3)的情况下，缩醛体可以通过将羧基体(a)、琥珀酰亚胺体(b)或活性碳酸酯体(c)、(d)与(e3)进行反应来获得。在与(e3)的反应中，对溶剂没有特别限制，但是反应优选地在非质子溶剂中进行。(e3)的使用比率相对于羧基、琥珀酰亚胺基或活性碳酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至10摩尔。反应温度优选为-30至200℃，进一步优选为0至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。在使用羧基体(a)的情况下，可以适合地使用缩合剂例如DCC或EDC。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化，或者可以不用纯化地用于下面的步骤中。
随后的醛形成反应，可以通过将缩醛体转化成0.1至50％的水性溶液，并将其在用诸如乙酸、磷酸、硫酸或盐酸的酸调整至pH1至4的水性溶液中水解来实现。反应温度优选为-20至100℃，进一步优选为0至80℃。反应时间优选为10分钟至24小时，进一步优选为30分钟至10小时。反应可以在遮光下进行。形成的化合物可以通过上面提到的纯化方法来纯化。
其中，R2和R3各自为具有1至3个碳原子的烃基并且可以彼此相同或不同，并且它们可以彼此形成环；M是钠或钾；A是选自氯、溴和碘的卤原子或砜系保护基团；并且t是1至12的整数。
[Z为(k)的化合物(1)的制造方法]
巯基体(k)可以通过将磺酸酯体(m)与硫杂化试剂例如硫脲进行反应以形成噻唑嗡盐，然后在碱性条件下对其进行水解来获得。硫杂化反应在乙腈或诸如甲醇、乙醇或2-丙醇的醇类溶剂中，或不使用溶剂来进行。硫杂化试剂的使用比率相对于磺酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选在等摩尔当量至50摩尔的范围内。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。随后的水解可以通过形成噻唑嗡盐体的0.1至50％水溶液，并在用碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾调整到pH10至14的水溶液中对其进行水解来实现。反应温度优选为-20℃至100℃，进一步优选为0至80℃。反应时间优选为10分钟至24小时，进一步优选为30分钟至10小时。反应可以在避光下进行。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
此外，巯基体(k)还可以通过将磺酸酯体(m)与由下面的通式所表示的化合物(k1)在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应，然后使用伯胺进行分解来获得。(k1)的使用比率相对于磺酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选在等摩尔当量至50摩尔的范围内。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。随后的使用伯胺的碱分解在非质子溶剂中或不使用溶剂来进行。对所使用的伯胺没有特别限制，但可以优选地提到的是氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、环己胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、乙二胺等。当然，这些伯胺可以用作溶剂。形成的化合物可以通过上面提到的纯化方法来纯化。
[Z为(l)的化合物(1)的制造方法]
二吡啶基二硫化物体(l)可以通过将巯基体(k)与2,2-二吡啶基二硫化物进行反应来获得。对反应溶剂没有特别限制，但是反应优选地在诸如甲醇、乙醇或2-丙醇的醇类溶剂中进行。2,2-二吡啶基二硫化物的使用比率相对于巯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选地为等摩尔当量至50摩尔。反应温度优选为-30至100℃，进一步优选为0至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
[Z为(p)的化合物(1)的制造方法]
碘乙酰基体(p)可以通过将氨基体(f)与碘乙酸酐在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。对碘乙酸酐的使用比率没有特别限制，但是相对于氨基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至120℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
此外，碘乙酰基体(p)还能够通过将氨基体(f)与碘乙酸在缩合剂例如DCC或EDC存在下，在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。对缩合剂没有特别限制，但优选为DCC。DCC的使用比率相对于氨基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。对碘乙酸的使用比率没有特别限制，但相对于氨基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至5摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过上面提到的纯化方法来纯化。
[Z为(h)的化合物(1)的制造方法]
酰肼体(h)能够通过将琥珀酰亚胺体(b)或活性碳酸酯体(c)、(d)体与肼甲酸叔丁酯在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应，然后对叔丁基羰基进行去保护来获得。对肼甲酸叔丁酯的使用比率没有特别限制，但相对于琥珀酰亚胺基或活性碳酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至10摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
[Z为(j)的化合物(1)的制造方法]
乙炔体(j)可以通过将琥珀酰亚胺体(b)或活性碳酸酯体(c)、(d)体与由下面的通式所表示的化合物(j1)在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。对(j1)的使用比率没有特别限制，但相对于琥珀酰亚胺基或活性碳酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至50摩尔的(j1)。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
其中，u是1至5的整数；并且R4表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基。
[Z为(i)的化合物(1)的制造方法]
叠氮化物体(i)可以通过将磺酸酯体(m)与叠氮化钠在上述非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应来获得。叠氮化钠的使用比率相对于磺酸酯基优选为等摩尔当量以上，进一步优选为等摩尔当量至50摩尔。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过诸如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱层析或超临界萃取的纯化方法来纯化。
实施例
下面根据实施例进一步具体描述本发明，但本发明不应被解释为受限于所述实施例。顺便提及，将1H-NMR用于实施例中的化合物的鉴定，将GPC用于分子量分布，并通过测量TOF-MS或羟基值来确定分子量。
<1H-NMR上的分析方法>
对于1H-NMR分析来说，使用由JOEL Ltd.制造的JNM-ECP400和JNM-ECP600。NMR测量值中的积分值是理论值。
<GPC上的分析方法>
对于GPC分析来说，利用使用DMF、THF或水中的任一项作为洗脱液的系统进行测量。每种系统的测量条件如下所示。
DMF系统…GPC系统：SHIMADZU LC-10Avp，洗脱液：DMF，流速：0.7ml/min，柱：PL凝胶MIXED-D×2(Polymer Laboratory)，柱温：65℃，检测器：RI，样品量：1mg/g，100μl
THF系统…GPC系统：SHODEX GPC STSTEM-11，洗脱液：THF，流速：1ml/min，柱：SHODEX KF-801，KF-803，KF-804(I.D.8mm×30cm)，柱温：40℃，检测器：RI，样品量：1mg/g，100μl
水系统…GPC系统：alliance(Waters)，洗脱液：100mM乙酸钠，0.02％NaN3缓冲溶液(pH5.2)，流速：0.5ml/min，柱：ultrahydrogel500+ultrahydrogel250(Waters)，柱温：30℃，检测器：RI，样品量：5mg/g，20μl
GPC测量值是在主峰处的分析值，其中通过从洗脱曲线的拐点处竖直切割基线来除去高分子量杂质和低分子量杂质。级份的％表示主峰相对于从洗脱起点至洗脱终点的整个峰的比率，Mn表示数均分子量，Mw表示重均分子量，Mp表示峰值分子量，并且Mw/Mn表示多分散性。
<TOF-MS上的分子量测量>
测量使用TOF-MS(由Bruker,autoflex III制造)，使用蒽三酚作为基质并使用三氟乙酸钠作为盐来进行。对于分析来说，使用FlexAnalysis，并且分子量分布的分析在Polytools上进行。在重心处获得的值被描述为分子量的值。
<通过羟基值测量进行的分子量测量>
按照JIS K1557-1，通过A方法(乙酸酐/吡啶)测量羟基值。从测量到的羟基值，按照下列方程来计算分子量。
(分子量)＝56.1×1,000×8/(羟基值)
有时，在聚乙二醇衍生物的情况下，所述值是从作为中间体的羟基体的分子量计算的理论值。
(实施例1)
化合物(I)、(II)、(III)和(IV)(L＝亚正丁基，k＝1，分子量：约5,000、10,000、20,000、40,000的情况)的合成
(实施例1-1)
在向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的5,000ml圆底烧瓶加入130.3g(0.56mol)1,2,3,4-二亚异丙基木糖醇和1,650g脱水甲苯并在氮气气氛下相互溶解后，向其加入65.4g(0.58mol)叔丁醇钾，然后在室温搅拌30分钟。另一方面，将55.2g(0.22mol)1,4-丁二醇二甲磺酸酯溶解在660g脱水DMF中，然后在40℃以下的温度下，在30分钟的时间段中，将所述溶液逐滴加入到反应溶液中。在逐步添加完成后，将温度升高至50℃，并将反应进行6小时。在反应完成后，将反应溶液冷却，在加入1,100g离子交换水并将整体搅拌20分钟后，允许整体静置并除去水性层。将加入830g离子交换水并在搅拌后允许整体静置的水洗操作重复8次，以除去DMF和未反应的原材料。在水洗后，将有机相浓缩并通过加入27.6g硫酸镁进行干燥，然后过滤。将滤液再次浓缩，并通过硅胶柱层析进行纯化(Wakogel C-200，洗脱液：乙酸乙酯：己烷＝10:3(v/v))，获得76.9g1,1'-亚丁基-双(2,3,4,5-二亚异丙基木糖醇)(V)(0.15mol；得率：66％)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.39,1.41,1.42,1.44(24H,s,-O-C-CH 3 ),1.65(4H,quint,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),3.49(4H,m,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.54-3.58(4H,m,-CH 2 -O-),3.85(2H,t,-CH-O-),3.89(2H,dd,-CH-O-),4.02-4.07(4H,m,-CH 2 -O-),4.17(2H,dd,-CH-O-)
(实施例1-2)
在向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的1,000ml圆底烧瓶加入76.8g(0.15mol)在实施例1-1中获得的1,1'-亚丁基-双(2,3,4,5-二亚异丙基木糖醇)(V)、456g甲醇和45g离子交换水，并在氮气气氛下彼此溶解后，向其加入分散在76g甲醇中的76.4g Dowex50W-8H(由Dow Chemical Company制造)，并将整体加热并回流，以共沸蒸馏的方式除去作为副产物产生的丙酮。将反应溶液过滤并将滤液浓缩，获得53.6g具有下列结构的1,1'-亚丁基-双木糖醇(VI)(得率：66％)。1H-NMR(D2O，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.66(4H,quint,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),3.56-3.75(14H,m,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-,-CH 2 -O-,-CH-O-),3.79-3.82(2H,m,-CH-O-),3.91-3.93(2H,m,-CH-O-)
(实施例1-3：分子量为5,000的情况)
将52克在实施例1-2中获得的1,1'-亚丁基-双木糖醇(VI)加温，并在将它用34g甲醇洗涤的同时装入到5L压热釜中。随后，向50ml烧杯加入4.9g氢氧化钾和10g离子交换水以制备氢氧化钾水溶液，然后将其装入5L压热釜中。然后向其加入500g脱水甲苯，并在80℃和轻微减压下将共沸脱水操作重复三次。在共沸脱水后，加入1,423g脱水甲苯，并在将系统的内部更换为氮气后，在80至150℃和1MPa以下的压力下加入654g(14.85mol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从压热釜取出945g反应溶液，用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，以获得下列化合物(I)。图1是化合物(I)的GPC图。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),2.66(8H,br,-OH),3.40(4H,br,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.50-3.81(430H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析(THF系统)…主要级份：100％，Mn：3,502，Mw：3,556，Mw/Mn：1.015，Mp：3,631
分子量(TOF-MS)；4,991
分子量(羟基值)；5,097
(实施例1-4：分子量为10,000的情况)
在80至150℃和1MPa以下的压力下，向在实施例1-3中残留在反应容器中的约1,345g反应溶液加入370g(8.40mol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从容器取出1,045g反应溶液，使用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，并通过蒸馏除去甲苯，获得下列化合物(II)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),2.365(8H,br,-OH),3.40(4H,s,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.50-3.81(878H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析(THF系统)…主要级份：99.7％，Mn：6,846，Mw：6,956，Mw/Mn：1.016，Mp：7,115
分子量(TOF-MS)；10,033
分子量(羟基值)；10,158
(实施例1-5：分子量为20,000的情况)
在80至150℃和1MPa以下的压力下，向在实施例1-4中残留在反应容器中的约524g反应溶液加入182g(4.13mol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从容器取出620g反应溶液，使用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，并通过蒸馏除去甲苯，获得下列化合物(III)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),2.57(8H,br,-OH),3.40(4H,s,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.50-3.81(1774H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析(THF系统)…主要级份：99.6％，Mn：13,064，Mw：13,245，Mw/Mn：1.014，Mp：13,589
分子量(TOF-MS)；20,083
分子量(羟基值)；20,225
(实施例1-6：分子量为40,000的情况)
在80至150℃和1MPa以下的压力下，向在实施例1-5中残留在反应容器中的约221g反应溶液加入138g(3.13mol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从容器取出所有量的反应溶液，使用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，并通过蒸馏除去甲苯，获得下列化合物(IV)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),2.589(8H,br,-OH),3.40(4H,s,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.50-3.81(3598H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -)
GPC分析(THF系统)…主要级份：97.3％，Mn：24,050，Mw：24,469，Mw/Mn：1.017，Mp：25,545
分子量(TOF-MS)；41,450
分子量(羟基值)；38,590
(实施例2：对硝基苯基碳酸酯体(VII)的合成：分子量为约5,000的情况)
在将20g(4mmol)在上面的实施例1-3中获得的化合物(I)和80g脱水甲苯装入到装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的200ml圆底烧瓶中，并在氮气气氛下溶解PEG后，将整体在110℃加热并回流，以除去水分。在冷却后，向其加入4.9g(48mmol)三乙胺和8.4g(41.6mmol)氯甲酸对硝基苯基酯，然后在80℃反应5小时。在反应完成后，将反应溶液过滤并浓缩。在40℃下向浓缩的液体加入60g乙酸乙酯后，向其加入40g己烷并将整体搅拌15分钟。在允许其静置后，取出分离的有机层，并再次加入乙酸乙酯和己烷，引起层分离。将该除去低分子量杂质的操作重复四次。最后，在减压下除去溶剂，获得下列对硝基苯基碳酸酯体(VII)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),3.40(4H,br,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.50-3.81(414H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)n-,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -),4.44(16H,t,-OCH2CH 2OCOO PhNO2),7.40(16H,d,-PhNO2),8.28(16H,d,-PhNO2)
GPC分析(DMF系统)…主要级份：99.2％，Mn：3,853，Mw：3,929，Mw/Mn：1.020，Mp：4,005
分子量(TOF-MS)；6,291
(实施例3-1：氰基乙基体的合成：分子量为约10,000的情况)
向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的500ml圆底烧瓶加入30g(3mmol)在上述实施例1-4中获得的化合物(II)和30g离子交换水，并将整体加热至40℃以实现溶解。在溶解后，将整体冷却至10℃以下的温度，向其加入3g50％的氢氧化钾水溶液。随后，在将温度保持在5至10℃的同时，在2小时时间段内逐滴加入25.5g(480mmol)丙烯腈。在滴加完成后，将反应继续进行4小时，并在加入30g离子交换水后，通过加入1.8g85％磷酸水溶液来实现中和。在加入45g乙酸乙酯并将整体搅拌后，允许其静置并舍弃上方的乙酸乙酯层。将使用乙酸乙酯的萃取重复9次。在萃取完成后，用150g氯仿进行萃取。将得到的氯仿层在15g硫酸镁上干燥，并在过滤后浓缩。通过加入90g乙酸乙酯来溶解浓缩的液体，并加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并再次溶解在90g乙酸乙酯中，并在冷却至室温后加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并干燥，获得下面的氰基乙基体(VIII)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),2.63(16H,t,-CH 2 CH2CN),3.39(4H,br,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.50-3.80(894H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -,-CH2CH 2 CN)
(实施例3-2：丙基氨基体的合成：分子量为约10,000的情况)
向1L压热釜加入13g氰基乙基体即在上述实施例3-1中获得的化合物(VIII)、560g甲苯和1.2g镍(5136p，由N.E.MCAT Company制造)，并将整体加热至60℃。使用氨气进行加压直至内部压力达到1MPa，然后导入氢气以实现加压，直至内部压力达到4.5MPa，然后在130℃反应3小时。在反应后，将反应溶液冷却至80℃，并重复用氮气吹扫直至氨味消失。将所有量的反应溶液取出并过滤。在将滤液冷却至室温后，加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并干燥，获得下列胺体(IX)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),1.72(16H,quint,-CH2CH 2 CH2NH2),2.79(16H,t,-CH2CH2CH 2 NH2),3.39(4H,br,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.50-3.80(894H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -,-CH 2 CH2CH2NH2)
GPC分析(水系统)…主要级份：97.9％，Mn：6,334，Mw：6,477，Mw/Mn：1.022，Mp：6,571
分子量(TOF-MS)；10,510
(实施例4：戊二酸NHS体的合成：分子量为约20,000的情况)
向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的200ml圆底烧瓶加入25g(1.25mmol)在上述实施例1-5中获得的化合物(III)、25mg BHT、125mg乙酸钠和60g甲苯，并在氮气气氛下溶解PEG。随后，将整体在110℃下加热并回流以除去水分。在冷却后，加入1.71g(15.0mmol)戊二酸酐，然后在110℃反应8小时。然后将反应溶液冷却至40℃并加入3.45g(30.0mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和4.33g(21.0mmol)1,3-二环己基碳二亚胺，然后反应3小时。在3小时后，将反应溶液过滤并向滤液加入己烷，直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体，并在加热下溶解在乙酸乙酯中。随后加入己烷直至晶体沉淀，通过过滤收集晶体并干燥，获得目标化合物(X)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),2.07(16H,quint,-CH2CH 2 CH2C(O)O-),2.50(16H,t,-CH 2 CH2CH2C(O)O-),2.72(16H,t,-CH2CH2CH 2 C(O)O-),2.84(32H,br,-C(O)CH 2 CH 2 C(O)-),3.40(4H,br,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.51-3.64(1758H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -),4.25(16H,t,-OCH2CH 2 OC(O)-)
GPC分析(DMF系统)…主要级份：97.5％，Mn：14,711，Mw：15,116，Mw/Mn：1.028，Mp：15,635
分子量(TOF-MS)；21,926
(实施例5-1：己酸体的合成：分子量为约40,000的情况)
向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的1,000ml圆底烧瓶加入在实施例1-6中获得的化合物(IV)、60g片状氢氧化钾和600g甲苯，并在氮气气氛下实现溶解。随后，在2小时时间段内，在40℃下并在搅拌的同时逐滴加入40.2g(180mmol)6-溴己酸乙酯。在滴加完成后，将反应进行5小时。将反应溶液冷却，加入210g注射用水并将温度升高至70℃，由此进行2小时的水解反应。将反应溶液冷却，并在冰冷却下在搅拌的同时逐滴加入96g浓盐酸，由此实现质子化。在允许整体静置后，除去有机层，并将加入210g乙酸乙酯，将整体搅拌15分钟，然后允许其静置并再次除去有机层的步骤重复三次。随后，将得到的水性层用150g氯仿萃取两次，并将合并的氯仿层在15g硫酸镁上干燥。在将溶液过滤后，将氯仿浓缩，并将浓缩物在加热下通过加入210g乙酸乙酯来溶解。然后加入120g己烷以沉淀晶体。通过过滤收集得到的晶体，并在加热下通过添加210g乙酸乙酯进行溶解。然后再次加入120g己烷以沉淀晶体。通过过滤收集得到的晶体，并在加入120g己烷并将整体搅拌后，通过过滤收集晶体并在真空下干燥，获得26g下列化合物(XI)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm):
1.42(16H,quint,-OCH2CH2CH 2 CH2CH2C(O)O-),1.58-1.68(36H,m,-OCH2CH 2 CH2CH 2 CH2C(O)O-,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),2.32(16H,t,-OCH2CH2CH2CH2CH2C(O)O-),3.40(4H,br,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.51-3.84(3614H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -,-OCH 2 CH2CH2CH2CH2C(O)O-)
(实施例5-2：己酸NHS体的合成：分子量为约40,000的情况)
向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的200ml圆底烧瓶加入25g(0.625mmol)在实施例1-5中获得的化合物(XI)和75g甲苯，并在氮气气氛下溶解PEG。随后加入1.23g(10.5mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和2.09g(10.0mmol)1,3-二环己基碳二亚胺，然后在40℃反应2小时。在2小时后，将反应溶液过滤并向滤液加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体，并在加热下溶解在乙酸乙酯中。随后加入己烷直至晶体沉淀，通过过滤收集晶体并干燥，获得目标化合物(XII)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
1.47(16H,quint,-OCH2CH2CH 2 CH2CH2C(O)O-),1.57(4H,br,-OCH2CH 2 CH 2 CH2-O-),1.62(16H,quint,-OCH2CH 2 CH2CH2CH2C(O)O-),1.77(16H,quint,-OCH2CH2CH2CH 2 CH2C(O)O-),2.61(16H,t,-OCH2CH2CH2CH2CH 2 C(O)O-),2.84(32H,br,-C(O)CH 2 CH 2 C(O)-),3.40(4H,br,-OCH 2 CH2CH2CH 2 -O-),3.51-3.64(3614H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)n,CHO(CH 2 CH 2 O)n,-CH 2 -OCH2CH2CH2CH2O-CH 2 -,-OCH 2 CH2CH2CH2CH2C(O)O-)
GPC分析(DMF系统)…主要级份：92.5％，Mn：28,303，Mw：29,013，Mw/Mn：1.025，Mp：29,898
分子量(TOF-MS)；43,248
(比较例1：六甘油聚乙二醇醚(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)的合成：分子量为约5,000、10,000、20,000、40,000的情况)
(比较例1-1：分子量为约5,000的情况)
通过向100ml烧杯加入6.7g氢氧化钾、13.4g离子交换水和46.9g甲醇来制备氢氧化钾水性溶液。将100克六聚甘油装入到5L压热釜中，随后将制备的氢氧化钾水性溶液装入到所述5L压热釜中。在将系统的内部更换为氮气后，在5hr时间段内在90℃下降低压力以进行脱水操作。在将系统的内部更换为氮气后，在80至150℃和1MPa以下的压力下加入886g(20.1mmol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从压热釜取出400g反应溶液，用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，获得化合物(XIII)。
图2是化合物(XIII)的GPC图。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90(446H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,-OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH,)
GPC分析(THF系统)…主要级份：99.4％，Mn：2,936，Mw：3,218，Mw/Mn：1.096，Mp：3,085
分子量测量(羟基值)：4,847
(比较例1-2：分子量为约10,000的情况)
在80至150℃和1MPa以下的压力下，向在比较例1-1中在反应容器中剩余的约582g反应溶液加入575g(13.0mol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从容器取出500g反应溶液，用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，获得化合物(XIV)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90(894H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,-OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH,)
GPC分析(THF系统)…主要级份：98.8％，Mn：5,864，Mw：6,257，Mw/Mn：1.067，Mp：6,192
分子量测量(羟基值)：10,074
(比较例1-3：分子量为约20,000的情况)
在80至150℃和1MPa以下的压力下，向在比较例1-2中在反应容器中剩余的约657g反应溶液加入655g(14.9mol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从容器取出600g反应溶液，用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，获得化合物(XV)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90(1790H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,-OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH,)
GPC分析(THF系统)…主要级份：96.7％，Mn：11,188，Mw：11,898，Mw/Mn：1.064，Mp：11,429
分子量测量(羟基值)：19,598
(比较例1-4：分子量为约40,000的情况)
在80至150℃和1MPa以下的压力下，向在比较例1-3中在反应容器中剩余的约712g反应溶液加入708g(16.1mol)环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在反应后，将整体冷却至60℃，从容器取出所有量的反应溶液，用85％磷酸水溶液将pH调整到7.5，获得化合物(XVI)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90(3614H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,-OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH,)
GPC分析(THF系统)…主要级份：98.6％，Mn：20,303，Mw：21,342，Mw/Mn：1.051，Mp：22,076
分子量测量(羟基值)：35,900
(比较例2-1：氰基乙基体的合成：分子量为约10,000的情况)
向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的3,000ml圆底烧瓶加入400g(40mmol)在上面的比较例1-2中获得的化合物(XIV)和400g离子交换水，并将整体加热至40℃以实现溶解。在溶解后，将整体冷却至10℃以下的温度，并向其加入40g50％的氢氧化钾水性溶液。随后，在将温度保持在5至10℃的同时，在2小时时间段内逐滴加入255g(4.8mol)丙烯腈。在滴加完成后，将反应进行另外4小时，并且在加入400g离子交换水后，通过加入24g85％磷酸水溶液实现中和。在加入720g乙酸乙酯并将整体搅拌后，允许其静置并舍弃上部乙酸乙酯层。将使用乙酸乙酯的萃取重复9次。在萃取完成后，用530g氯仿进行萃取。将得到的氯仿层在80g硫酸镁上干燥，并在过滤后浓缩。通过添加1,000g乙酸乙酯来溶解浓缩的液体，并加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并再次溶解在1,000g乙酸乙酯中，并在冷却至室温后加入己烷，直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并干燥，获得氰基乙基体(XVII)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
2.63(16H,t,-CH2CH 2 CN),3.45-3.80(910H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,-OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 CH2CN)
分子量测量(羟基值)：10,498
(比较例2-2：丙基氨基体的合成：分子量为约10,000的情况)
向1L压热釜加入75g氰基乙基体即在上述比较例2-1中获得的化合物(XVII)、510g甲苯和6.8g镍(5136p，由N.E.MCAT Company制造)，并将温度升高至60℃。使用氨气进行加压直至内部压力达到1MPa，随后导入氢气以实现加压，直至内部压力达到4.5MPa，然后在130℃反应3小时。在反应后，将反应溶液冷却至80℃并重复用氮气吹扫，直至氨味消失。取出所有量的反应溶液并过滤。在将滤液冷却至室温后，加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并干燥，获得胺体(XVIII)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm):
1.77(16H,quint,-CH2CH 2 CH2NH2),2.74(16H,t,-CH2CH2CH 2 NH2),3.62-3.90(910H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,-OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH,-CH 2 CH2CH2NH2)
GPC分析(水系统)…主要级份：96.8％，Mn：5,832，Mw：6,387，Mw/Mn：1.095，Mp：5,821
分子量测量(羟基值)：10,530
(比较例3：戊二酸NHS体的合成：分子量为约20,000的情况)
向装配有温度计、氮气输入管和搅拌器的200ml圆底烧瓶加入100g(5mmol)在比较例1-3中获得的化合物(XV)、100mg BHT、500mg乙酸钠和150g甲苯，并在氮气气氛下溶解PEG。随后，将整体在110℃下加热和回流以除去水分。在冷却后，加入6.8g(60mmol)戊二酸酐，随后在110℃反应8小时。然后将反应溶液冷却至40℃并加入13.8g(120mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和17.3g(84mmol)1,3-二环己基碳二亚胺，随后反应3小时。在3小时后，将反应溶液过滤并向滤液加入己烷，直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并在加热下溶解在乙酸乙酯中。随后加入己烷直至晶体沉淀，通过过滤收集晶体并干燥，获得目标化合物(XIX)。
1H-NMR(CDCl3，内标：TMS)
δ(ppm)：
2.07(16H,quint,-CH2CH 2 CH2C(O)O-),2.48(16H,t,-CH 2 CH2CH2C(O)O-),2.72(16H,t,-CH2CH2CH 2 C(O)O-),2.84(32H,br,-C(O)CH 2 CH 2 C(O)-),3.51-3.64(1774H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)nH,-OCH 2 CHO(CH 2 CH 2 O)nH,),4.25(16H,t,-OCH2CH 2 OC(O)-)
GPC分析(DMF系统)…主要级份：97.7％，Mn：16,386，Mw：18,001，Mw/Mn：1.099，Mp：16,701
分子量测量(羟基值)：21,286
图1和2示出了在实施例1-3中获得的化合物(I)和在比较例1-1中获得的化合物(VIII)在GPC上的分析结果。此外，表1概述了在每个实施例1-3至6、3-2和4以及比较例1-1至4、2-2和3中，从GPC分析获得的主要级份的多分散性(Mw/Mn)的结果。
如图1和2以及表1中所示，本发明的多臂聚乙二醇衍生物及其中间体具有小的多分散性，因此显示出分子量分布极窄。另一方面，从六聚甘油合成的多臂聚乙二醇具有非常大的多分散性，因此显示出它们是具有宽的分子量分布的聚乙二醇。
[表1]
尽管已经详细地并参考具体实施方式对本发明进行了描述，但对于本领域技术人员来说，显然可以在其中做出各种改变和修改而不背离其精神和范围。
本申请是基于2012年3月30日提交的日本专利申请No.2012-079941，并且其内容通过参考并入本文。此外，在本文中引用的所有参考文献作为整体并入。
Claims (12)
1.一种多臂聚乙二醇衍生物，其由下式(1)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；X表示具有5或7个碳原子的直链糖醇的脱羟基化残基；m是键合到X的聚乙二醇链的数目，并且表示4或6；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数；Y表示单键或者可以在链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键亚烷基；并且Z表示化学反应性官能团。
2.根据权利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其由下式(2)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；k表示1或2；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数；Y表示单键或者可以在链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键亚烷基；并且Z表示化学反应性官能团。
3.根据权利要求2所述的多臂聚乙二醇衍生物，其由下式(3)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数；Y表示单键或者可以在链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键亚烷基；并且Z表示化学反应性官能团。
4.根据权利要求1至3任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，L是具有3至8个碳原子的亚烷基。
5.根据权利要求4所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，L是亚正丁基。
6.根据权利要求1至5任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，Z是选自下列式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)、式(f)、式(g)、式(h)、式(i)、式(j)、式(k)、式(l)、式(m)、式(n)、式(o)和式(p)的一个以上的基团：
其中，R表示可以含有氟原子的、具有1至10个碳原子的烃基。
7.根据权利要求1至6任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，在凝胶渗透层析中多分散性Mw/Mn满足Mw/Mn≤1.05的关系。
8.根据权利要求1至7任一项所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中，所述键合到X的聚乙二醇链的数目m为4。
9.一种根据权利要求2所述的多臂聚乙二醇衍生物的中间体，其由下式(4)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；k表示1或2；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数。
10.根据权利要求9所述的中间体，其由下式(5)表示：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数。
11.根据权利要求9或10所述的中间体，其中，在凝胶渗透层析中多分散性Mw/Mn满足Mw/Mn≤1.05的关系。
12.一种用于制造根据权利要求9至11任一项所述的中间体的方法，该方法按顺序包括所有下面的步骤(A)、(B)和(C)：
步骤(A)：通过醚化反应将两分子的由式(6)表示的化合物连接到由式(7)表示的化合物，以获得由式(8)表示的化合物的步骤：
其中，k表示1或2；
A-L-A...(7)
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；并且A表示选自氯、溴和碘的卤素原子或砜系保护基团；
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；并且k表示1或2；
步骤(B)：通过由式(8)表示的化合物的酸水解获得由式(9)表示的化合物的步骤：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；并且k表示1或2；
步骤(C)：在有机溶剂存在下，使用选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、金属钠、金属钾和叔丁醇钾的一种以上化合物作为催化剂，将氧化乙烯加成到由式(9)表示的化合物，以获得由式(4)表示的聚乙二醇衍生物的中间体的步骤：
其中，L表示选自具有2个以上碳原子的直链或支链亚烷基、亚芳基或亚环烷基及其组合的基团，该基团可以在链中具有醚键；k表示1或2；n是氧化乙烯基的平均加成摩尔数，并且n表示3至600的整数。
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