JP5371067B2 - 高純度のポリエチレングリコールアルデヒド誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、高純度のポリエチレングリコールアルデヒド誘導体（Polyethylene Glycol aldehyde derivatives）を製造する方法に関する。
ポリエチレングリコール（Polyethylene Glycol、以下、ＰＥＧ）は、天然高分子、合成高分子とともに水分子と水素結合を效果的にする代表的な親水性高分子として知られている。
また、多くの有機溶媒に溶ける性質があり、人体毒性がほとんどない物質である。ＰＥＧは、水で完全に伸張された形態の構造を有するため、他の医薬品（蛋白質、ペプチド、酵素、遺伝子等）とコンジュゲイション（conjugation）をさせることによって、立体障害を利用して医薬分子の毒性を減少させ、人体内の免疫システムから医薬分子の活性を保護することができる。従って、人体血漿内の半減期を伸ばす方法で様々な種類の医薬品に応用されることができる。
また、薬効は優れるが、毒性が高く、溶解度が低くて人体に適用し難い医薬品と結合させて、ＰＥＧ-ドラッグ（ＰＥＧ-Ｄｒｕｇ）の溶解度を増加させ、毒性を減少させて、その効能を向上させることができる。
ＰＥＧを他の医薬品に導入するためには、ＰＥＧ鎖の末端に多様な官能基を付加して医薬品と結合する方法が主に使われている。
本発明で言及されるＰＥＧ-プロピオンアルデヒド（PEG-propionaldehyde）も、多様な医薬品と結合して医薬品の溶解度及び効能の増加に使われる物質である。
従来、ＰＥＧ-プロピオンアルデヒド（PEG-propionaldehyde）とモトキシポリエチレングリコール-プロピオンアルデヒド（Methoxy PEG-propionaldehyde、以下、mPEG-propionaldehyde）は、ポリエチレングリコール末端のヒドロキシ基を酸化させたり、或いは、アセタール基を導入後、加水分解反応のような方法で得ることができる。例えば、ＵＳ６，４６５，６９４号ではＰＥＧ-アルデヒド誘導体を製造する方法として、ＰＥＧ及び触媒混合物に酸素気体を加えて−ＣＨ２ＯＨ基を−ＣＨＯに酸化する方法を開示している。然しながら、大部分の酸化反応条件は、ＰＥＧ鎖を分解させる結果を招くことがありでき、末端にアセタール基を導入する反応は、反応時に使われる大部分の原料が高価であるため、商業化が難しいといえる。
一方、ＰＥＧを薬物につける技術（PEGylation）に関連付けられた従来技術として、ＵＳ４，００２，５３１（Pierce Chemical Company）ではｍＰＥＧ（１Ｋ）をＭｎＯ２で酸化させて、ｍ-ＰＥＧアセトアルデヒド（mPEG Acetaldehyde）を製造した後、トリプシン酵素（Enzyme Trypsin）に結合させて（pegylation）薬物伝達システム（Drug Delivery System）として使用した。このような酸化反応は、ＰＥＧ鎖の分解現象による分布度の増加現象が観察されることができ、反応転換率も８０％以下に現れる現象を示す。
Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｅｄ、１９８４、２２、ｐｐ３４１〜３５２ではＰＥＧ（３．４Ｋ）をブロモアセトアルデヒド（bromoacetaldehyde）と反応してＰＥＧ-ａｃｅｔａｌを製造した後、加水分解してＰＥＧアセトアルデヒド（PEG-acetaldehyde）を製造した。論文で提示された末端基のアルデヒド活性化程度は６５％であり、残りの３５％程度は未反応ヒドロキシ基として残存していると言える。精製過程をたどらない状態で薬物伝達システムに使用するのは難しいといえる。
ＵＳ４，００２，５３１（The University of Alabama in Huntsville）ではアセタール基を有する低分子とＰＥＧを反応する時、ＰＥＧ鎖の末端のヒドロキシ基を反応性が優れるチオール（-ＳＨ）基に置換して反応を進行した。一般的なＰＥＧ−ＯＨは、反応性が低いため、単分子と求核置換反応をし難いため、活性化程度もＪ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．Ｅｄ、１９８４、２２、ｐｐ３４１〜３５２で例示した水準（約６５％）から大きく外れないと予想される。
ＵＳ５，９９０，２３７（Shearwater Polymers,Inc）では多様な水溶性高分子の末端にアルデヒド基を導入してアミングループを有する多様な活性物質（proteins, enzymes、Polypeptides, drugs、dyes、nucleosides, oligonucleotides、lipids, phospholipids, liposomes等）と反応して高分子鎖内にエステル基のように加水分解が容易に進行されるグループ無しに水溶液上で安定した高分子を製造する方法を例示した。例示した反応でアルデヒドの純度は８５〜９８％程度であり、反応に応じて相当な差を示している。
ＷＯ２００４／０１３２０５ Ａ１（Ｆ．ＨＯＦＦＭＡＮＮ-ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＧ）、ＵＳ６，９５６，１３５ Ｂ２（Ｓｕｎ Ｂｉｏ，Ｉｎｃ）ではＰＥＧ末端にアルデヒド基を有するが、ＰＥＧ鎖内にカルボニル基や窒素が含まれている物質を製造した。これは酸素と水素のみでなっているＰＥＧ鎖の物性とは異なる物性を示す可能性があり、段階別精製過程無しにＰＥＧの末端の官能基を変化するため、副産物（未反応ＰＥＧ）の生成可能性が高いといえる。
本発明の目的は、ＰＥＧ鎖の分解なしに、ＰＥＧまたはＰＥＧ末端のアルコール基のうち一つがアルコキシに置換されたＰＥＧ誘導体（以下、アルコキシ-ＰＥＧ）のヒドロキシ基をアルデヒド基に転換することができる製造方法を提供することである。
より具体的に、多様な医薬品と結合して医薬品の溶解度及び効能の増加に使われる物質であるＰＥＧまたはｍＰＥＧなどのアルコキシ-ＰＥＧからＰＥＧアルデヒドまたはアルコキシ-ＰＥＧアルデヒドを不純物無しに経済的に製造することができる製造方法を提供することである。
前述した本発明の目的を達成するために努力した結果、本発明者は、ポリエチレングリコール（Polyethylene glycol、以下、ＰＥＧ）またはアルコキシポリエチレングリコール（alkoxy polyethyleneglycol、以下、アルコキシ-ＰＥＧ）をマイルドな条件（Pfitzner-Moffat oxidation）で酸化反応させて末端のヒドロキシ基をアルデヒド基に転換したり、或いはＰＥＧまたはアルコキシ-ＰＥＧ末端にヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル基を導入した後、マイルドな条件（Pfitzner-Moffat oxidation）で酸化反応させて末端のヒドロキシ基をアルデヒド基に転換する方法を使用することによって、ＰＥＧ鎖の分解による低分子量のＰＥＧ生成を最小化することができることを見出した。
本発明に係る製造方法は、巨大高分子の末端のアルコール基をＰＥＧ鎖の分解無しに定量的にアルデヒド基に転換することができ、使われる大部分の物質が商業的に使用可能な物質であり、反応も特殊な製造施設（低温、高温、高圧等）を必要としないため、経済的な方法により商業的生産が可能な方法といえる。
本発明の第１の態様によるＰＥＧアルデヒド誘導体の製造方法は、下記式２のＰＥＧ誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、下記式１のＰＥＧアルデヒドを製造する方法である。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｍは２〜１０の整数である。］
本発明に係る第２の態様によるＰＥＧアルデヒド誘導体の製造方法は、下記式１１のＰＥＧ誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、下記式１０のＰＥＧアルデヒドを製造する方法である。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｍは２〜１０の整数、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］
以下、本発明をより詳細に説明する。
このとき、使われる技術用語及び科学用語において他の正義がない場合、この発明が属する技術分野において、通常の知識を有する者が通常的に理解している意味を有する。また、従来と同様な技術的構成及び作用に対する重複の説明は省略する。
本発明の第１の態様によるＰＥＧアルデヒド製造方法は、下記式２のＰＥＧ誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることによって、ＰＥＧ鎖が分解されずに下記式２のアルコール基をアルデヒドに酸化させることができ、式１のＰＥＧアルデヒドをＰＥＧ鎖の分解物である低分子量ＰＥＧまたはＰＥＧ酸などの不純物含有量が低い高純度物質で製造することができる。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｍは２〜１０の整数である。］
前記反応は、より具体的に、前記式２のＰＥＧ誘導体にジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸及びピリジンを加えて混合した後、ジシクロヘキシルカルボジイミドを入れて反応させることであり、前記反応後、ヘプタン及びイソプロピルアルコール混合溶媒の下に結晶化した後、アセトニトリル（Acetonitrile、以下、ＡＮ）及びメチルｔ-ブチルエーテル（Methyl t-Butyl Ether、以下、ＭＴＢＥ）混合液で再結晶する過程をさらに含むことができる。
本発明の第１の態様によるＰＥＧアルデヒド製造方法のうち、ＰＥＧ末端にＣ３〜Ｃ１０のアルデヒド基を有するＰＥＧアルデヒドの製造方法は、具体的に、下記式３のＰＥＧ末端にヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル基を導入して下記式４のＰＥＧ誘導体を製造する段階、及び前記式４の誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させる酸化反応を介して前記式１のＰＥＧアルデヒドを製造する段階、を含む。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数である。］
前記式４のＰＥＧ誘導体を製造する方法は、具体的に、下記の段階を含んで行われる。
ａ）下記式３のＰＥＧと下記式５のシアノアルケン（cyano alkene）を反応させて、下記式６のシアノアルキル-ＰＥＧを製造する段階；
ｂ）下記式６のシアノアルキル-ＰＥＧから式７のＰＥＧ-カルボン酸を製造する段階；
ｃ）下記式７のＰＥＧ-カルボン酸を下記式８のアルコールと反応させて、下記式９のＰＥＧ-エステル化合物を製造する段階；及び、
ｄ）下記式９のＰＥＧ-エステル化合物を還元させて、下記式４のＰＥＧ誘導体を製造する段階。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］
ａ）下記式３のＰＥＧと下記式５のシアノアルケン（cyano alkene）を反応させて、下記式６のシアノアルキル-ＰＥＧを製造する段階；
ｂ）下記式６のシアノアルキル-ＰＥＧから式７のＰＥＧ-カルボン酸を製造する段階；
ｃ）下記式７のＰＥＧ-カルボン酸を下記式８のアルコールと反応させて、下記式９のＰＥＧ-エステル化合物を製造する段階；及び、
ｄ）下記式９のＰＥＧ-エステル化合物を還元させて、下記式４のＰＥＧ誘導体を製造する段階。
前記式４のＰＥＧ誘導体を製造するための段階のうち、前記ｂ）段階及びｄ）段階のうちいずれか一つ以上の段階後、反応副産物、特にＰＥＧ及びＰＥＧ酸（acid）をイオン交換樹脂カラムを用いて分離することによって、生成物を精製する過程をさらに含むことが好ましい。
また、本発明の第２の態様によるＰＥＧアルデヒド製造方法は、下記式１１のＰＥＧ誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させることによって、ＰＥＧ鎖が分解されずに下記式１１のアルコール基をアルデヒドに酸化させることができ、式１０のＰＥＧアルデヒドをＰＥＧ鎖の分解物である低分子量ＰＥＧまたはＰＥＧ酸などの不純物含有量が低い高純度物質で製造することができる。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｍは２〜１０の整数、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］
前記式１１で、Ｒ２は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルを例示することができる。
前記反応は、より具体的には、前記式１１のＰＥＧ誘導体にジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸及びピリジンを加えて混合した後、ジシクロヘキシルカルボジイミドを入れて反応させることであり、前記反応後、ヘプタン及びイソプロピルアルコール混合溶媒の下に結晶化した後、ＡＮ／ＭＴＢＥ混合液で再結晶する過程をさらに含むことができる。
本発明の第２の態様によるＰＥＧアルデヒド製造方法のうち、ＰＥＧ末端にＣ３〜Ｃ１０のアルデヒド基を有するＰＥＧアルデヒドの製造方法は、具体的に、下記式１２のアルコキシ-ＰＥＧ末端にヒドロキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）アルキル基を導入して前記式１３のアルコキシ-ＰＥＧ誘導体を製造する段階、及び前記式１３の誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させる酸化反応を介して前記式１０のＰＥＧアルデヒドを製造する段階、を含む。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］
前記式１２及び式１３で、Ｒ２は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルを例示することができる。
前記式１３のアルコキシ-ＰＥＧ誘導体を製造する方法は、具体的に、下記の段階を含んで行われる。
ａ）下記式１２のアルコキシ-ＰＥＧと下記式５のシアノアルケン（cyano alkene）を反応させて、下記式１４のアルコキシ-ＰＥＧニトリル化合物を製造する段階；
ｂ）下記式１４のアルコキシ-ＰＥＧニトリル化合物から式１５のアルコキシ-ＰＥＧカルボン酸を製造する段階；
ｃ）下記式１５のアルコキシ-ＰＥＧカルボン酸を下記式８のアルコールと反応させて、下記式１６のアルコキシ-ＰＥＧエステル化合物を製造する段階；及び、
ｄ）下記式１６のアルコキシ-ＰＥＧエステル化合物を還元させて、下記式１３のＰＥＧ誘導体を製造する段階。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数、Ｒ１及びＲ２は独立的に（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］
ａ）下記式１２のアルコキシ-ＰＥＧと下記式５のシアノアルケン（cyano alkene）を反応させて、下記式１４のアルコキシ-ＰＥＧニトリル化合物を製造する段階；
ｂ）下記式１４のアルコキシ-ＰＥＧニトリル化合物から式１５のアルコキシ-ＰＥＧカルボン酸を製造する段階；
ｃ）下記式１５のアルコキシ-ＰＥＧカルボン酸を下記式８のアルコールと反応させて、下記式１６のアルコキシ-ＰＥＧエステル化合物を製造する段階；及び、
ｄ）下記式１６のアルコキシ-ＰＥＧエステル化合物を還元させて、下記式１３のＰＥＧ誘導体を製造する段階。
前記式５、式８、及び式１２ないし式１６で、Ｒ１及びＲ２は、より具体的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジルを例示することができる。
前記式１３のＰＥＧ誘導体を製造するための段階のうち、前記ｂ）段階及びｄ）段階のうちいずれか一つ以上の段階後、反応副産物、特にＰＥＧ及びＰＥＧ酸（acid）をイオン交換樹脂カラムを用いて分離することによって、生成物を精製する過程をさらに含むことが好ましい。
本発明ではＰＥＧまたはアルコキシ-ＰＥＧからシアン化（Cyanation）、加水分解（Hydrolysis）、エステル化（Esterification）、還元（Reduction）、酸化（Oxidation）反応を進行してＰＥＧアルデヒド（PEGaldehyde）またはアルコキシ-ＰＥＧアルデヒドを製造した。各加水分解と還元過程で生成される副産物、特にＰＥＧ及びＰＥＧ酸（acid）は、イオン交換樹脂カラムを用いて分離、精製する場合、次の反応における副産物の生成を最小化させることができ、巨大高分子の末端のアルコール基をＰＥＧ鎖の分解なしに定量的にアルデヒド基に転換することができる。また、本発明に係る製造方法に使われる物質は、商業的に使用可能であり、反応も特殊な製造施設（低温、高温、高圧等）を必要としないため、経済的な方法により商業的生産が可能な方法であるといえる。
以下、実施例を介して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明が下記の実施例に限定されることではない。また、％は別途に言及しない場合、モル％を意味する。
［実施例１］ＰＥＧ-プロピオンアルデヒドの製造
[化学式１]
前記反応式に示した通り、ＰＥＧ-プロピオンアルデヒドを製造し、製造段階別具体的な製造方法は、次の通りである。
＜シアン化＞
反応器にＰＥＧ（数平均分子量３．４Ｋ）１００ｇを蒸留水６００ｍｌに溶解し、ＫＯＨ４５ｇを入れた後、１〜５℃に冷却する。冷却後、アクリロニトリル（Ａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ）１６ｇを入れた後、３日間反応させる。反応終了後、ＭＣ４００ｍｌで３回抽出して溶媒を完全に除去する。
収率：１１０ｇ
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（ｔ，２．６３ｐｐｍ）
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（ｔ，２．６３ｐｐｍ）
＜加水分解及び精製＞
濃縮残留物（Residue）１１０ｇにｃ−ＨＣｌ５００ｍｌを入れた後、常温で２日間反応させる。ＭＣ４００ｍｌで３回抽出した後、ＭＣを完全に濃縮する。濃縮残留物（Residue）９５ｇに１０％ＫＯＨ溶液６００ｍｌ入れた後、常温で２日間反応する。反応終了後、ＭＣ３００ｍｌで３回抽出して溶媒層を濃縮する。エチルエーテル１．２Ｌを入れて０℃で結晶化、ろ過、乾燥して白色粉末８８ｇを収得した。乾燥された白色粉末状固体をイオン交換樹脂カラムを用いて精製する。
収率：５２ｇ（ＨＰＬＣ ｐｕｒｉｔｙ：９９．９４％）
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
＜エステル化反応＞
精製されたＰＥＧ酸（PEG diacid）５２ｇをＭｅＯＨ４００ｍｌ、Ｈ２ＳＯ４２．２５ｇを入れて常温で２日間反応を進行した後、ＭＣ３００ｍｌで３回抽出を進行する。溶媒層を完全に濃縮する。
収率：５１ｇ
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ３（ｓ，３．５０ｐｐｍ）−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ３（ｓ，３．５０ｐｐｍ）−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
＜還元及び精製＞
濃縮残留物（Residue）５１ｇにＭＣ３０ｍｌ、ＭｅＯＨ３０ｍｌを入れて３０分間撹拌後、ＮａＢＨ４３ｇを入れて２４時間反応させる。反応終了後、大部分の溶媒を除去し、１Ｎ-ＮａＯＨ溶液４００ｍｌを入れた後、内部８０℃で１時間撹拌する。冷却後、ｃｏｎｃ-ＨＣｌでｐＨ１．５〜２に調節し、ＭＣ２００ｍｌで３回抽出する。ＭＴＢＥ（methyl tert-butyl ether）６００ｍｌで結晶化、ろ過、乾燥して白色粉末４２ｇを得た。乾燥された白色粉末状固体をイオン交換樹脂カラムを用いて精製する。
収率：３０ｇ（ＨＰＬＣ ｐｕｒｉｔｙ：１００％）
ＧＰＣ：Ｍｎ（３０２３）、ＰＤＩ（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）＝１．０２
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ｔ，２．６２ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ｔ，１．８３ｐｐｍ）
ＧＰＣ：Ｍｎ（３０２３）、ＰＤＩ（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）＝１．０２
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ｔ，２．６２ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（ｔ，１．８３ｐｐｍ）
＜酸化＞
ＰＥＧプロピルアルコール（PEG propyl alcohol）４２ｇをＭＣ８０ｍｌに溶解し、ＤＭＳＯ９４ｍｌを入れた後、内部温度を０〜５℃に冷却する。ピリジン（Pyridine）３ｇ、ＴＦＡ（Trifluoroacetic acid）４ｇを入れた後、同一温度で１ｈｒ撹拌する。ＤＣＣ（Dicyclohexylcarbodimide）１０ｇを入れた後、常温で２４時間反応させる。反応終了後、ろ過して析出されたＤＣＵ（Dicyclohexylurea）を除去する。ろ過後、予め用意したヘプタン／イソプロピルアルコール（Ｈｅｐｔａｎｅ／ＩＰＡ）（７：３Ｖｏｌ％）１０８８ｍｌを入れて、冷却、結晶化し、収得された固体物質をＡＮ／ＭＴＢＥ（５：１）溶液を用いて再結晶した後に乾燥する。
収率：２５ｇ（ｂｙ ＮＭＲ ｐｕｒｉｔｙ：９９．７３％）
ＧＰＣ（ｍＰＥＧ）：Ｍｎ（３１５６）、ＰＤＩ（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）＝１．０２
ＧＰＣ：Ｍｎ（３０１０）、ＰＤＩ（Polydispersity）＝１．０２
１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，９．８０ｐｐｍ）、ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
ＧＰＣ（ｍＰＥＧ）：Ｍｎ（３１５６）、ＰＤＩ（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ）＝１．０２
ＧＰＣ：Ｍｎ（３０１０）、ＰＤＩ（Polydispersity）＝１．０２
１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，９．８０ｐｐｍ）、ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
［実施例２］ｍＰＥＧ-プロピオンアルデヒドの製造
実施例１と同様の方法により、ｍＰＥＧ（数平均分子量２０Ｋ）からｍＰＥＧ（数平均分子量２０Ｋ）-プロピオンアルデヒド（mPEG-propion aldehyde）を製造した。
収率：６０％（ｆｒｏｍ ｍＰＥＧ、ｂｙ ＮＭＲ ｐｕｒｉｔｙ：９９．７３％）
１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，９．８０ｐｐｍ）、ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
１Ｈ-ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，９．８０ｐｐｍ）、ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｔ，２．６０ｐｐｍ）
［実施例３］ｍＰＥＧ-アセトアルデヒドの製造
実施例１と同様な酸化段階を介してｍＰＥＧ（数平均分子量５Ｋ）からｍＰＥＧアセトアルデヒド（acetaldehyde）を製造し、具体的な方法は、次の通りである。
ｍＰＥＧ（数平均分子量５Ｋ）５０ｇをＭＣ１００ｍｌに溶解し、ＤＭＳＯ１００ｍｌを入れた後、内部温度を０〜５℃に冷却する。ピリジン（Pyridine）５ｇ、ＴＦＡ（Trifluoroacetic acid）７ｇを入れた後、同一温度で１ｈｒ撹拌する。ＤＣＣ（Dicyclohexylcarbodimide）１５ｇを入れた後、常温で２４時間反応させる。反応終了後、ろ過して析出されたＤＣＵ（Dicyclohexylurea）を除去する。ろ過後、予め用意したヘプタン／イソプロピルアルコール（Heptane／ＩＰＡ）（７：３Ｖｏｌ％）１０００ｍｌを入れて、冷却、結晶化し、収得された固体物質をＡＮ／ＭＴＢＥ（５：１）溶液を用いて再結晶した後に乾燥する。
収率：９５％（ｆｒｏｍ ｍＰＥＧ、ｂｙ ＮＭＲ ｐｕｒｉｔｙ：９９．７３％）
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，９．６７ｐｐｍ）、ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，４．１８ｐｐｍ）
１Ｈ-ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，９．６７ｐｐｍ）、ＰＥＧ ｂａｃｋｂｏｎｅ（ｍ，３．２０〜４．２０ｐｐｍ）、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｈ（ｓ，４．１８ｐｐｍ）
Claims (10)
- 下記式４のＰＥＧ誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、下記式ＡのＰＥＧアルデヒドを製造するＰＥＧアルデヒドの製造方法。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数である。］ - 前記式４のＰＥＧ誘導体にジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸及びピリジンを加えて混合した後、ジシクロヘキシルカルボジイミドを入れて反応させる請求項１に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
- 前記反応後、ヘプタン及びイソプロピルアルコール混合溶媒の下に結晶化した後、アセトニトリル及びメチルｔ-ブチルエーテル混合液で再結晶する過程をさらに含む請求項１に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
- 前記式４のＰＥＧ誘導体は、下記の製造段階から製造されることを特徴とする請求項１に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
ａ）下記式３のＰＥＧと下記式５のシアノアルケン（cyano alkene）を反応させて、下記式６のシアノアルキル-ＰＥＧを製造する段階；
ｂ）下記式６のシアノアルキル-ＰＥＧから式７のＰＥＧ-カルボン酸を製造する段階；
ｃ）下記式７のＰＥＧ-カルボン酸を下記式８のアルコールと反応させて、下記式９のＰＥＧ-エステル化合物を製造する段階；及び、
ｄ）下記式９のＰＥＧ-エステル化合物を還元させて、下記式４のＰＥＧ誘導体を製造する段階。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数、Ｒ1は（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］ - 前記ｂ）段階及びｄ）段階のうちいずれか一つ以上の段階後、反応副産物をイオン交換樹脂カラムを用いて分離する請求項４に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
- 下記式１３のＰＥＧ誘導体をジメチルスルホキシド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて、下記式ＢのＰＥＧアルデヒドを製造するＰＥＧアルデヒドの製造方法。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数、Ｒ2は（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］ - 前記式１３のＰＥＧ誘導体にジメチルスルホキシド、トリフルオロ酢酸及びピリジンを加えて混合した後、ジシクロヘキシルカルボジイミドを入れて反応させる請求項６に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
- 前記反応後、ヘプタン及びイソプロピルアルコール混合溶媒の下に結晶化した後、アセトニトリル及びメチルｔ-ブチルエーテル混合液で再結晶する過程をさらに含む請求項６に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
- 前記式１３のＰＥＧ誘導体は、下記の製造段階から製造されることを特徴とする請求項６に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
ａ）下記式１２のアルコキシ-ＰＥＧと下記式５のシアノアルケン（cyano alkene）を反応させて、下記式１４のアルコキシ-ＰＥＧニトリル化合物を製造する段階；
ｂ）下記式１４のアルコキシ-ＰＥＧニトリル化合物から式１５のアルコキシ-ＰＥＧカルボン酸を製造する段階；
ｃ）下記式１５のアルコキシ-ＰＥＧカルボン酸を下記式８のアルコールと反応させて、下記式１６のアルコキシ-ＰＥＧエステル化合物を製造する段階；及び、
ｄ）下記式１６のアルコキシ-ＰＥＧエステル化合物を還元させて、下記式１３のＰＥＧ誘導体を製造する段階。
［式中、ｎは３〜２０００の整数、ｋは３〜１０の整数、Ｒ1及びＲ2は独立的に（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ２０）アル（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル基から選択される。］ - 前記ｂ）段階及びｄ）段階のうちいずれか一つ以上の段階後、反応副産物をイオン交換樹脂カラムを用いて分離する請求項９に記載のＰＥＧアルデヒドの製造方法。
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