BRPI0913281A2 - método de preparação de derivados de polietilenoglicol aldeído de alta pureza - Google Patents
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Abstract
método de preparação de derivados de polietilenoglicol aldeído de alta pureza é fornecido um método de preparação de polietilenoglicol e alquilenoaldeídos de alta pureza e seus derivados.
Description
MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE POLIETILENOGLICOL ALDEÍDO DE ALTA PUREZA.
Campo da Técnica
A presente invenção refere-se a um método de preparação de derivados de polietilenoglicol aldeído de alta pureza.
Antecedentes da Técnica
Polietilenoglicóis (PEGs) são bem conhecidos como polímeros hidrofílicos representativos capazes de formar ligações de hidrogênio com moléculas de água, junto com polímeros naturais e polímeros sintéticos.
Eles são solúveis em muitos solventes orgânicos e são quase atóxicos para seres humanos. Como PEG é completamente estirado em água, ele pode ser conjugado com várias medicações (proteínas, peptídeos, enzimas, genes etc.) para reduzir a toxicidade das moléculas de medicação por meio de obstrução estérica e proteger a atividade das moléculas de medicação contra o sistema imunológico do corpo humano. Ele pode ser aplicado, portanto, a vários remédios para reduzir a liberação do sangue.
Além disso, quando ligada a medicamentos que possuem bom efeito medicinal, mas que são altamente tóxicos e possuem boa solubilidade, a droga de PEG resultante apresenta solubilidade aprimorada e toxicidade reduzida.
A fim de introduzir PEG em drogas, diversos grupos funcionais são ligados à extremidade da cadeia de PEG.
PEG-propionaldeído é utilizado para aumentar a solubilidade e eficiência de drogas por meio de conjugação.
PEG-propionaldeído e metóxi PEG-propionaldeído (mPEGpropionaldeído) podem ser obtidos por meio de oxidação do grupo hidroxila terminal de PEG ou introdução de um grupo acetal seguido por hidrólise. A Patente Norte-Americana n° 6.465.694, por exemplo, descreve um método de preparação de derivados de PEG-aldeído, em que gás oxigênio é adicionado a uma mistura de PEG e catalisador para oxidar o grupo - CH2OH em CHO. A cadeia de PEG pode, entretanto, ser decomposta sob a maior parte das condições de oxidação. Além
2/14 disso, a introdução de um grupo acetal na extremidade da cadeia de PEG é comercialmente inaplicável porque os reagentes são caros.
Adicionalmente, com relação à PEGilação ou à ligação covalente de PEG a uma droga, a Patente Norte-Americana n° 4.002.531 (Pierce Chemical Company) descreve um processo de oxidação de mPEG (1K) com MnO2 para preparar um acetaldeído de mPEG e sua fixação à enzima tripsina (PEGilação) para uso como um sistema de fornecimento de drogas. Esta reação de oxidação pode, entretanto, resultar no aumento da decomposição da cadeia de PEG. Além disso, a taxa de conversão não é tão alta, de 80% ou menos.
Em J. Polym. Sei. Ed., 1984, 22, págs. 341-352, PEG-acetaldeído foi preparado por meio da reação de PEG (3,4 K) com bromoacetaldeído para preparar PEG-acetal, seguido por hidrólise. Segundo o documento, o grau de ativação de aldeído no grupo terminal foi de cerca de 65%, com os restantes 35% permanecendo na forma de grupos hidroxila não reagidos. Pode, portanto, ser inaplicável em um sistema de fornecimento de drogas sem purificação adicional.
Vide a Patente Norte-Americana n° 4.002.531 (Universidade do Alabama em Huntsville), o grupo hidroxila na extremidade da cadeia de PEG é substituído por um grupo tiol altamente reativo (-SH) quando PEG reagir com uma molécula pequena que contém um grupo acetal. Considerando que PEG-OH possui baixa reatividade e sua reação com uma única molécula por meio de substituição nucleofílica é difícil, espera-se que o grau de ativação não seja muito diferente do relatado em J. Polym. Sei. Ed., 1984, 22, págs. 341-352 (-65%).
A Patente Norte-Americana n. 5.990.237 (Shearwater Polymers, Inc.) apresentou um método de acoplamento de PEG aldeídos a uma série de polímeros hidrossolúveis (proteínas, enzimas, polipeptídeos, drogas, tinturas, nucleotídeos, oligonucleotídeos, lipídios, fosfolipídios, lipossomos etc.) que contêm grupos amina, de forma a preparar polímeros estáveis em solução aquosa, sem grupos facilmente hidrolisáveis, tais como éster, na cadeia de polímero. A pureza de PEG aldeídos fornecida nos exemplos, entretanto, é variável (85 a 98%), dependendo das condições de reação.
3/14
WO 2004/013205 Al (F. Hoffmann-La Roche AG) e a Patente NorteAmericana n° 6.956.135 B2 (Sun Bio, Inc.) apresentaram substâncias que contêm um grupo aldeído no terminal da cadeia de PEG, mas contêm grupos carbonila ou nitrogênios na cadeia de PEG. Elas podem exibir propriedades diferentes das substâncias que contêm uma cadeia de PEG que consiste apenas de oxigênio e hidrogênio. Além disso, como o grupo funcional terminal da cadeia PEG é convertido sem processos de purificação intermediários, existe um alto risco de geração de subproduto (PEG não reagido).
Descrição da Invenção Problema da Técnica
Um objeto da presente invenção é o fornecimento de um método de preparação de derivados de polietilenoglicol (PEG) aldeído capazes de converter o grupo hidroxila de PEG ou derivados de um dos grupos álcool na extremidade da cadeia de PEG da qual é substituído com alcóxi (a seguir, alcóxi-PEG) cm um grupo aldeído.
Mais especificamente, um objeto da presente invenção é o fornecimento de um método de preparação capaz de preparar economicamente PEG aldeídos ou alcóxi-PEG aldeídos a partir de PEG ou alcóxi-PEG tal como mPEG, que são utilizados para aumentar a solubilidade e a eficiência de drogas por meio de ligação, sem impurezas.
Solução Técnica
Os inventores da presente invenção descobriram que a produção de PEG com baixo peso molecular causada pela decomposição da cadeia de PEG pode ser minimizada por meio da oxidação de polietilenoglicol (PEG) ou alcóxi-PEG sob condição suave (oxidação de Pfitzner-Moffatt) para converter o grupo hidroxila terminal em um grupo aldeído ou por meio da introdução de um grupo hidróxi (C3Cio) alquila no terminal de PEG ou alcóxi-PEG e sua oxidação em seguida sob condição suave (oxidação de Pfitzner-Moffatt) para converter o grupo hidroxila terminal em um grupo aldeído.
4/14
O método de preparação conforme a presente invenção é considerado um método de aplicação comercial econômica porque o grupo álcool terminal de macromoléculas pode ser quantitativamente convertido em um grupo aldeído sem decomposição da cadeia de PEG, a maior parte dos reagentes são substâncias disponíveis comercialmente e a reação envolvida não necessita de instalações de preparação especiais (tais como baixa temperatura, alta temperatura, alta pressão etc.).
Em uma primeira realização, a presente invenção fornece um método de preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química 1 por meio de reação de um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 2 com sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida:
Fórmula Química 1
OHC-(CH2)m.rO-(CH2CH2O)n-(CH2)m.1-CHO
Fórmula Química 2
HO-(CH2)m-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000; e m representa um número inteiro de 2 a 10.
Em uma segunda realização, a presente invenção fornece um método de preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química 10 por meio de reação de um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 11 com sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida:
Fórmula Química 10
R2O-(CH2CH2O)n—(CH^^-CHO
Fórmula Química 11
R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000;
n representa um número inteiro de 2 a 10; e
5/14
R2 é selecionado a partir de alquila (CrC7) ou ar (C6-C2o) alquila (Cr C7).
As realizações da presente invenção serão descritas em detalhes a seguir.
A menos que definido em contrário, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) utilizados no presente possuem o mesmo significado comumente compreendido pelos técnicos comuns no assunto. No relatório descritivo, detalhes de métodos e características bem conhecidas podem ser omitidos para evitar o obscurecimento desnecessário das realizações apresentadas.
O método de preparação de PEG aldeído de acordo com a primeira realização da presente invenção permite a oxidação do grupo álcool do composto representado pela Fórmula Química 2 em aldeído sem a decomposição da cadeia de PEG, de forma a permitir a preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química 1 com alta pureza e menos impurezas tais como PEG com baixo peso molecular, ácido de PEG etc., resultante da decomposição da cadeia de PEG:
Fórmula Química 1
OHC-(CH2)m.rO-(CH2CH2O)n-(CH2)m.1-CHO
Fórmula Química 2
HO-(CH2)m-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000; e m representa um número inteiro de 2 a 10.
Mais especificamente, a reação acima é realizada por meio de mistura do derivado de PEG representado pela Fórmula Química 2 com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina e adição em seguida de diciclohexilcarbodi-imida. Opcionalmente, após a reação, o produto pode ser cristalizado utilizando uma mistura de heptanos e álcool isopropílico e recristalizado utilizando uma mistura de acetonitrila (AN) e metil t-butil éter (MTBE).
Do método de preparação de PEG aldeído de acordo com a primeira realização da presente invenção, o método de preparação de PEG aldeído que
6/14 contém um grupo aldeído C3-C10 no terminal de PEG compreende especificamente: introdução de um grupo hidróxi (C3-C10) alquila no terminal de PEG representado pela Fórmula Química 3 para preparar um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4; e oxidação do derivado representado pela Fórmula Química 4 utilizando sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida para preparar PEG aldeído representado pela Fórmula Química 1:
Fórmula Química 3
HO-(CH2CH2O)n—H
Fórmula Química 4
HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k—OH em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000; e k representa um número inteiro de 3 a 10.
Especificamente, o método de preparação do derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4 compreende:
a. reação de PEG representado pela Fórmula Química 3 com cianoalqueno representado pela Fórmula Química 5 para preparar cianoalquila-PEG representado pela Fórmula Química 6;
b. preparação de PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 a partir do cianoalquila-PEG representado pela Fórmula Química 6;
c. reação do PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de PEG e éster representado pela Fórmula Química 9; e
d. redução do composto de PEG e éster representado pela Fórmula
Química 9 para preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4: Fórmula Química 3
HO—(CH2CH2O)n—H
Fórmula Química 4
HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH
7/14
Fórmula Química 5 ''k-3
Fórmula Química 6
NC-(CH2)k.1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k.1-CN
Fórmula Química 7
HOOC-íCHA^-O-tCHzCHsOjn-ÍCHA.-f-COOH
Fórmula Química 8
R-OH
Fórmula Química 9
R1OOC-(CH2)k.1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k_1-COOR1 em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000;
k representa um número inteiro de 3 a 10; e
Ri é selecionado a partir de alquila (CrC7) ou ar (C6-C2o) alquila (Cr C7).
Ao preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4, seguindo uma ou mais das etapas bad, pode ser adicionalmente incluída uma etapa de purificação do produto por meio de separação de subproduto de reação, especialmente PEG e ácido de PEG, utilizando uma coluna de resina de troca de ions.
O método de preparação de PEG aldeído de acordo com a segunda realização da presente invenção permite a oxidação do grupo álcool do composto representado pela Fórmula Química 11 em aldeído sem a decomposição da cadeia de PEG, de forma a permitir a preparação de PEG aldeído representado pela Fórmula Química 10 com alta pureza e menos impurezas tais como PEG com baixo peso molecular, ácido de PEG etc., resultante da decomposição da cadeia de PEG:
Fórmula Química 10
R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m.1-CHO
Fórmula Química 11
8/14
R2O~(CH2CH2O)n—(CH2)m—OH em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000;
m representa um número inteiro de 2 a 10; e
R2 é selecionado a partir de alquila (CrC7) ou ar (C6-C2o) alquila (Cr C7).
Mais especificamente, na Fórmula Química 11, R2 pode ser exemplificado por metila, etila, propila, butila e benzila.
Mais especificamente, a reação acima é realizada por meio de mistura do derivado de PEG representado pela Fórmula Química 11 com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina e adição em seguida de diciclohexilcarbodi-imida. Opcionalmente, após a reação, o produto pode ser cristalizado utilizando uma mistura de heptanos e álcool isopropílico e recristalizado utilizando uma mistura de AN e MTBE.
Do método de preparação de PEG aldeído de acordo com a segunda realização da presente invenção, o método de preparação de PEG aldeído que contém um grupo aldeído C3-C10 no terminal de PEG compreende especificamente: introdução de um grupo hidróxi (C3-C10) alquila no terminal de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 12 para preparar um derivado de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 13; e oxidação do derivado representado pela Fórmula Química 13 utilizando sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida para preparar PEG aldeído representado pela Fórmula Química 10:
Fórmula Química 12
R2O-(CH2CH2O)n—H
Fórmula Química 13
R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000;
k representa um número inteiro de 3 a 10; e
9/14
R2 é selecionado a partir de alquila (CrC7) ou ar (C6-C20) alquila (Cr c7).
Mais especificamente, nas Fórmulas Químicas 12 e 13, R2 pode ser exemplificado por metila, etila, propila, butila e benzila.
Especificamente, o método de preparação do derivado de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 13 compreende:
a. reação de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 12 com cianoalqueno representado pela Fórmula Química 5 para preparar um composto de alcóxi-PEG e nitrila representado pela Fórmula Química 14;
b. preparação de alcóxi-PEG ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 15 a partir do composto de alcóxi-PEG nitrila representado pela Fórmula Química 14;
c. reação do alcóxi-PEG ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 15 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de alcóxi-PEG éster representado pela Fórmula Química 16; e
d. redução do composto de alcóxi-PEG éster representado pela Fórmula Química 16 para preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13:
Fórmula Química 12
R2O—(CH2CH2O)n—H
Fórmula Química 13
R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH
Fórmula Química 5 yGN ''k-3
Fórmula Química 14
R2O-(CH2CH2O)n—(CH^^—CN
Fórmula Química 15
R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k.1-COOH
Fórmula Química 8
10/14
R-,-ΟΗ
Fórmula Química 16
R2O-(CH2CH2O)n—(CH2)k-i—COOR-ι em que:
n representa um número inteiro de 3 a 2000;
k representa um número inteiro de 3 a 10; e
Ri e R2 são selecionados independentemente a partir de alquila (CrC7) ou ar (Cg-C2o) alquila (Ci-C7).
Mais especifícamente, nas Fórmulas Químicas 5, 8 e 12 a 16, Ri c R2 podem ser exemplificados por metila, etila, propila, butila e benzila.
Ao preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13, seguindo uma ou mais das etapas bad, pode ser adicionalmente incluída uma etapa de purificação do produto por meio de separação de subproduto de reação, especialmente PEG e ácido PEG, utilizando uma coluna de resina de troca de íons. Efeitos Vantajosos
Na presente invenção, polietilenoglicol (PEG) aldeídos ou alcóxi-PEG aldeído são preparados a partir de PEG ou alcóxi-PEG por meio de cianação, hidrólise, esterificação, redução e oxidação. Os subprodutos gerados por meio de hidrólise e redução, especialmente PEG e ácido de PEG, podem ser minimizados por meio de separação e purificação utilizando uma coluna de resina de troca de íons. O grupo álcool terminal de macromoléculas pode ser convertido quantitativamente em um grupo aldeído sem decomposição da cadeia de PEG. O método de preparação conforme a presente invenção é considerado um método de aplicação comercial econômica porque os reagentes são substâncias disponíveis comercialmente e a reação envolvida não necessita de instalações de preparação especiais (tais como baixa temperatura, alta temperatura, alta pressão etc.).
Modo da Invenção
Serão agora descritos os exemplos e experimentos. Os exemplos e experimentos a seguir destinam-se unicamente a fins ilustrativos e não se destinam a
11/14 limitar o escopo da presente invenção. A menos que especificado em contrário, % indica % molar.
Exemplo 1 - Preparação de PEG-Propionaldeído „KI koh/h2o
HO-(CH2CH2O)n-H + -----------*- NC“CH2CH2(CH2CH2O)nCH2CH2-CN
0-5°C
1) conc. HCI CH3OH
----------► HOOC-CH2CH2(CH2CH2O)nCH2CH2-COOH --------►
2) 2M KOH H2SO4
NaBH4
MeOOC-CH2CH2(CH2CH2O)nCH2CH2-COOIVIe -----HO^C-CHzC^ÍC^C^OjnCHjCHj-CH2OH
CH3OH
TAA/DMSO/pyridine
---------------► OHC-CH2CH2(CH2CH2O)nCH2CH2-CHO DCC
PEG-propionaldeído foi preparado de acordo com o esquema dc reação acima. Será fornecida abaixo uma descrição detalhada de cada etapa. Cianação
PEG (peso molecular numérico médio = 3,4 K, 100 g) é dissolvido em água destilada (600 ml) em um reator. Adiciona-se KOH (45 g) e a mistura é resfriada a 1-5 °C. Após o resfriamento, adiciona-se acrilonitrila (16 g) e a mistura é mantida em reação por três dias. Ao término da reação, a mistura é extraída por três vezes com MC (400 ml) e o solvente é completamente removido.
Rendimento: 110 g.
NMR *H (200 MHz, CDC13): cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH?CH2CN (t, 2,63 ppm).
Hidrólise e purificação
Adiciona-se c-HCl (500 ml) ao resíduo concentrado (110 g) c a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por dois dias. Após extração por três vezes com MC (400 ml), MC é completamente concentrado. Adiciona-se solução a 10% de KOH (600 ml) ao resíduo concentrado (95 g) e a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por dois dias. Ao término da reação, a mistura é extraída por três vezes com MC (300 ml) e a camada de solvente é
12/14 concentrada. Adiciona-se etil éter (1,2 1) e obtém-se pó branco (88 g) por meio de cristalização a 0 °C, filtragem e secagem. O pó branco seco é purificado utilizando uma coluna de resina de troca de ions.
Rendimento: 52 g (pureza HPLC: 99,94%)
NMR *H (200 MHz, CDC13): cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH2ÇH2C (t, 2,60 ppm).
Esterifícação
Adiciona-se MeOH (400 ml) e H2SO4 (2,25 g) ao diácido de PEG purificado (52 g) e a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por dois dias. Após extração por três vezes com MC (300 ml), a camada de solvente é completamente concentrada.
Rendimento: 51 g.
NMR ’Η (200 MHz, CDC13): cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH3 (t, 3,50 ppm), -OCH2ÇH2C(O)OCH3 (t, 2,60 ppm).
Redução e purificação
Adiciona-se MC (30 ml) e MeOH (30 ml) ao resíduo concentrado (51 g). Após agitação por trinta minutos, adiciona-se NaBH4 (3 g) e a mistura é mantida em reação por 24 horas. Ao término da reação, a maior parte do solvente é removida e, após a adição de solução de 1 N NaOH (400 ml), a mistura é agitada sob temperatura interna de 80 °C por uma hora. Após resfriamento, adiciona-se HCI concentrado para ajustar o pH em 1,5-2 e a mistura é extraída por três vezes com MC (200 ml). Pó branco (42 g) é obtido por meio de cristalização com metil tercbutil éter (MTBE, 600 ml), seguida por filtragem e secagem. O pó branco seco é purificado utilizando uma coluna de resina de troca de ions.
Rendimento: 30 g (pureza HPLC: 100%)
GPC: Mn (3023), PDI (índice de polidispersão) = 1,02
NMR 'Η (200 MHz, CDC13): cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH2CH2ÇH2OH (t, 2,62 ppm), -OCH2ÇH2CH2OH (t, 1,83 ppm). Oxidação
13/14
PEG álcool propílico (42 g) é dissolvido em MC (80 ml). Após a adição de DMSO (94 ml), a temperatura interna é reduzida para 0-5 °C. Após a adição de piridina (3 g) e ácido trifluoroacético (TFA, 4 g), a mistura foi agitada à mesma temperatura por uma hora. Após a adição de diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC, 10 g), a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por 24 horas. Ao término da reação, diciclo-hexilureia (DCU) precipitada é removida por meio de filtragem. Em seguida, adiciona-se heptanos-álcool isopropílico (IPA) previamente preparado (7:3 % vol, 1088 ml) e o produto sólido é obtido por meio de resfriamento e cristalização. O sólido é recristalizado utilizando AN-MTBE (5:1) e seco.
Rendimento: 25 g (por meio de pureza NMR: 99,73%)
GPC (mPEG): Mn (3156), PDI - 1,02
GPC: Mn(3010), PDI - 1,02
NMR ’Η (500 MHz, CDC13): -C(O)H (s, 9,80 ppm), cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH?CH2C(O)H (t, 2,60 ppm) Exemplo 2 - Preparação de mPEG-Propionaldeído mPEG (peso molecular numérico médio — 20 K)-propionaldeído foi preparado a partir de mPEG (peso molecular numérico médio - 20 K) da mesma forma que no Exemplo 1.
Rendimento: 60% (de mPEG, por meio de pureza NMR: 99,73%).
NMR ’H (500 MHz, CDC13): -C(O)H (s, 9,80 ppm), cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OCH?CH2C(O)H (t, 2,60 ppm). Exemplo 3 - Preparação de mPEG-acetaldeído mPEG acetaldeído foi preparado a partir de mPEG (peso molecular numérico médio = 5 K) por meio do mesmo processo de oxidação do Exemplo 1. Será fornecida abaixo uma descrição detalhada.
mPEG (peso molecular numérico médio = 5 K, 50 g) é dissolvido em MC (100 ml). Adiciona-se DMSO (100 ml) e a temperatura interna é reduzida para 0-5 °C. Após a adição de piridina (5 g) e ácido trifluoroacético (TFA, 7 g), a mistura foi agitada à mesma temperatura por uma hora. Após a adição de diciclo14/14 hexilcarbodi-imida (DCC, 15 g), a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por 24 horas. Ao término da reação, diciclo-hexilureia (DCU) precipitada é removida por meio de filtragem. Em seguida, adiciona-se heptanos-IPA previamente preparado (7:3 % vol, 1000 ml) e o produto sólido é obtido por meio de 5 resfriamento e cristalização. O sólido é recristalizado utilizando AN-MTBE (5:1) e seco.
Rendimento: 95% (de mPEG, por meio de pureza NMR: 99,73%).
NMR *H (200 MHz, CDC13): -C(O)H (s, 9,67 ppm), cadeia principal de PEG (m, 3,20-4,20 ppm), -OÇH2C(O)H (t, 4,18 ppm).
Claims (12)
- REIVINDICAÇÕES1. Método de preparação de PEG aldeído caracterizado pela Fórmula Química 1 por meio de reação de um derivado de PEG e Fórmula Química 2 com sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida:Fórmula Química 1OHC-(CH2)m_1-0-(CH2CH2O)n-(CH2)m.i-CHOFórmula Química 2HO-(CH2)m-O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH em que:n representa um número inteiro de 3 a 2000; e m representa um número inteiro de 2 a 10.
- 2. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 2 é misturado com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina e adiciona-se diciclo-hexilcarbodi-imida.
- 3. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, após a reação, realiza-se cristalização utilizando uma mistura de heptanos e álcool isopropílico e realiza-se recristalização utilizando uma mistura de acetonitrila e metil t-butil éter.
- 4. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 2 é um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4:Fórmula Química 4HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH em que:n representa um número inteiro de 3 a 2000; e k representa um número inteiro de 3 a 10.2/5
- 5. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4 é preparado por meio de um processo que compreende:reação de PEG representado pela Fórmula Química 3 com cianoalqueno representado pela Fórmula Química 5 para preparar cianoalquila-PEG representado pela Fórmula Química 6;preparação de PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 a partir do cianoalquila-PEG representado pela Fórmula Química 6;reação do PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de PEG e éster representado pela Fórmula Química 9; e redução do composto de PEG e éster representado pela FórmulaQuímica 9 para preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 4:Fórmula Química 3HO-(CH2CH2O)n-HFórmula Química 4HO-(CH2)k-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k—OHFórmula Química 5 ' Á-3Fórmula Química 6NC-ÍCHA^-O-íCHsCH^h-íCHA^-CNFórmula Química 7HOOC-(CH2)k-1-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k.1-COOHFórmula Química 8RrOHFórmula Química 9R1OOC-(CH2)k.i-O-(CH2CH2O)n-(CH2)k_i-COOR1 em que:n representa um número inteiro de 3 a 2000;3/5 k representa um número inteiro de 3 a 10; eR] é selecionado a partir de alquila (CrC7) ou ar (C6-C2o) alquila (Cr C7).
- 6. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma ou mais dentre a mencionada preparação do PEG-ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 7 e a mencionada redução do composto de PEG-éster representado pela Fórmula Química 9, separando o subproduto de reação utilizando uma coluna de resina de troca de íons.
- 7. Método de preparação de PEG aldeído caracterizado pela Fórmula Química 10 por meio de reação de um derivado de PEG e Fórmula Química 11 com sulfóxido de dimetila e diciclo-hexilcarbodi-imida:Fórmula Química 10R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m_1-CHOFórmula Química 11R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)m-OH em que:n representa um número inteiro de 3 a 2000;m representa um número inteiro de 2 a 10; eR2 é selecionado a partir de alquila (CrC7) ou ar (C6-C20) alquila (Cr C7).
- 8. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 11 é misturado com sulfóxido de dimetila, ácido trifluoroacético e piridina e adiciona-se diciclo-hexilcarbodi-imida.
- 9. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, após a reação, realiza-se cristalização utilizando uma mistura de heptanos e álcool isopropílico e realiza-se recristalização utilizando uma mistura de acetonitrila e metil t-butil éter.4/5
- 10. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 11 é um derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13:Fórmula Química 13R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OH em que:n representa um número inteiro de 3 a 2000;k representa um número inteiro de 3 a 10; eR2 é selecionado a partir de alquila (CrC7) ou ar (C6-C20) alquila (Cr C7).
- 11. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13 é preparado por meio de um processo que compreende:reação de alcóxi-PEG representado pela Fórmula Química 12 com cianoalqueno representado pela Fórmula Química 5 para preparar um composto de alcóxi-PEG nitrila representado pela Fórmula Química 14;preparação de alcóxi-PEG ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 15 a partir da alcóxi-PEG nitrila representada pela Fórmula Química 14;reação do alcóxi-PEG ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 15 com álcool representado pela Fórmula Química 8 para preparar um composto de alcóxi-PEG éster representado pela Fórmula Química 16; e redução do composto de alcóxi-PEG éster representado pela Fórmula Química 16 para preparar o derivado de PEG representado pela Fórmula Química 13:Fórmula Química 12R2O-(CH2CH2O)n-HFórmula Química 135/5R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-OHFórmula Química 5ON ' 'k-3Fórmula Química 14R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k.1-CNFórmula Química 15R20-(CH2CH20)n-(CH2)k.1-COOHFórmula Química 8RrOHFórmula Química 16R2O-(CH2CH2O)n-(CH2)k-i-COOR1 em que:n representa um número inteiro de 3 a 2000;k representa um número inteiro de 3 a 10; eRi e R2 são selecionados independentemente a partir de alquila (C|-C7) ou ar (C6-C20) alquila (C]-C7).
- 12. Método de preparação de PEG aldeído de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente, após uma ou mais dentre a mencionada preparação do alcóxi-PEG ácido carboxílico representado pela Fórmula Química 15 e a mencionada redução do composto de alcóxi-PEG éster representado pela Fórmula Química 16 e separação do subproduto de reação utilizando uma coluna de resina de troca de ions.
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