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KR100296089B1 - 항궤양제및헬리코박터.파일로리의정착저해제 - Google Patents

항궤양제및헬리코박터.파일로리의정착저해제 Download PDF

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KR100296089B1
KR100296089B1 KR1019940024098A KR19940024098A KR100296089B1 KR 100296089 B1 KR100296089 B1 KR 100296089B1 KR 1019940024098 A KR1019940024098 A KR 1019940024098A KR 19940024098 A KR19940024098 A KR 19940024098A KR 100296089 B1 KR100296089 B1 KR 100296089B1
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KR
South Korea
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fucoidan
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helicobacter pylori
fucus
fucose
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키무라이쭈코
시바타히데유키
나가오카마사토
하시모토슈우수케
사와다하루지
요코쿠라테루오
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구와하라 쥰
가부시키가이샤 야쿠루트 혼샤
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Abstract

위점막에 있어서 궤양의 치료 및 예방과, 위점막에 대한 헬리코박터·파일로리의 정착을 저해하는 것에 유효하고, 안전성이 우수한 신규한 약제를 제공한다. 홍조류 또는 갈조류의 추출물중에 함유되어 있는 다당류 즉, 푸코이단을 유효성분으로 하는 항궤양제 및 헬리코박터·파일로리의 정착저해제.

Description

[발명의 명칭]
항궤양제 및 헬리코박터·파일로리의 정착저해제
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 위점막에서의 궤양, 종양 등의 발생을 예방 및 치료하는데 유용한 약제에 관한 것이다.
종래에 위점막에 발생한 궤양의 치료목적용 항궤양제로서는 위산분비 억제를 목적으로 하는 H2차단제와 프로톤 펌프 저해제가 사용되었다. 그러나 이들 분비억제 약제의 투여를 중지하면 위궤양이 재발하는 경우가 많다.
최근에 헬리코박터·파일로리(Helicobacter pyroli)라는 세균이 위점막에서의 궤양의 발생에 관여한다는 것이 확인되었다. 상기 균은 위점막에 정착하여 암모니아를 생산하고 위염을 야기하여 결국 위궤양이나 위암을 일으키는 것으로 생각된다(Ant i-Infect ious Agent and Diseases,1993, pp.294∼309).
이 세균은 위점막하 조직에 정착하기 때문에 항생물질 등의 약제투여에 의해 상기 세균을 근절하는 것이 매우 어렵다. 비록 수종의 항생물질과 프로톤 펌프 저해제의 병용에 의해 헬리코박터·파일로리를 근절하기 위한 시도가 있었지만 이러한 치료법은 다량의 항생물질의 장기투여를 필요로 한다. 따라서 이러한 치료법에서는 항생물질 내성균의 출현을 수반한 여러가지 문제점이 초래된다.
헬리코박터·파일로리는 위점막 상의 콜레스테롤, 글루코리피드, 황산화 글루코리피드, 라미닌, 푸코실화 당사슬과 시알산 등을 인지하여 위점막에 점착한다. 따라서 이들 물질을 헬리코박터·파일로리가 인식하는 과정과 이 세균이 위점막에 점착하는 과정을 방해함으로써 상기 균에 의한 위점막의 염증발생을 예방하고자 하는 시도가 있었다. 헬리코박터·파일로리의 점착을 저해하는 물질로서 보고된것 중에는 시알산을 통한 점착을 저해하는 페투인(fetuin) 및 푸코실화 당사슬을 통한 접착을 저해하는 분비형 IgA가 있다. 그러나, 이들 물질은 양적 공급 등에 문제가 있으므로 헬리코박터·파일로리의 접착저해제로서 실용화되지 못했다.
한편, 본 발명자는 어떤 종의 비피도박테륨이나 유산균의 균체 및 이로부터 추출된 다당류가 위궤양의 예방뿐만 아니라 치료촉진에도 유효하고, 항궤양제로서 사용가능한 것을 이미 보고한 바 있다(일본 특허공개공보 평 4-5236호 공보 참조). 본 발명자는 또 어떤 종의 해조류에서 유래된 람노즈 다당류, 람난 및 람노즈 올리고당도 비슷한 효과를 나타내는 것을 발견하였다(일본 특허출원 5-61447호). 그러나, 상기 다당류가 나타내는 항궤양작용의 기전은 이전에는 해명되지 않았다.
본 발명의 목적은 궤양의 치료 및 예방에 유효한 신규한 항궤양제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 헬리코박터·파일로리가 위점막에 정착하는 것을 저해하는 작용을 가진 약제를 제공하여, 상기 세균에 의해 유발되는 위염, 위궤양 등의 예방 및 치료를 가능하게 하는 것이다.
본 발명의 신규한 항궤양제 및 헬리코박터·파일로리의 정착저해제(이하, 이들 모두를 포함하는 의미로 "본 발명 약제"라함)는 모두 푸코이단(즉, 주로 푸코스로 구성된 다당류)을 유효성분으로 하여 구성된다.
푸코이단은 시약 및 정제품으로 시판되고 있다. 이들 판매되는 제품을 제조원료로서 본 발명 약제를 제조하는 것이 가장 간단하다. 한편, 푸코이단은 이를 풍부하게 함유하는 홍조류 또는 갈조류로부터 뜨거운 물 또는 희석 산 수용액에 의해 쉽게 추출될 수 있다. 이러한 추출물 및 정제물 또한 본 발명 약제에 사용될 수 있다. 홍조류나 갈조류로부터 추출된 푸코이단은 통상 약 100,000의 분자량을 갖으며, 약 50∼60중량%의 푸코스로 구성되고 약간의 우론산을 함유한다. 푸코이단을 구성하는 당의 일부는 황산에스테르화되어 있다.
푸코이단을 풍부하게 함유하고 본 발명 약제의 원료로 유용한 해조류의 예로는 파에오파이세아 코다리아레스·네마시스투스(Phaeophyceae Chordariales nemacystus)등의 홍조류와 파디나·아보레센스(Padina arborescens), 운다리아·피나티피다(Undaria pinnatifida), 푸쿠스·에바네센스(Fucus evanescens), 히만스리아(Himanthulia), 비푸카리아(Bifurcaria) 및 푸쿠스·베지쿨로수스(Fucus vesiculosus) 등의 갈조류가 있다.
푸코이단을 함유한 조류로부터 푸코이단을- 추출하는 방법의 대표적 예는 다음과 같다.
(1) 뜨거운 물 추출법
푸코이단 함유 조류를 그 습중량의 약 2∼3배량의 물에 현탁시키고 약 10분∼1시간, 약 100℃에서 가열한다. 그후 원심분리로 침전물을 제거하고, 상등액에 염화칼슘 또는 초산바륨을 0.5∼1.0g/ℓ 의 농도가 되도록 첨가하여 침전하는 알진산을 제거한다. 이후 저분자량 물질을 10배량의 증류수로 3번 투석하거나 초여과에 의해 제거하고 잔류물을 동결건조하여 푸코이단을 얻는다.
(2) 산 추출법
푸코이단 함유 조류를 그 습중량의 약 3배량의 초산수용액(pH가 4로 되도록) 또는 희석된 염산(pH 2.0)(0.01몰 농도가 되도록)에 현탁시키고, 실온∼100℃의 온도에서 추출한다. 원심분리에 의해 침전물을 제거한 후, 상등액을 가성소다용액을 첨가하여 중화시킨다. 이후 염화칼슘용액을 0.5∼1.0g/ℓ 농도가 되도록 첨가하여 침전하는 알진산을 제거한다. 다음에, 저분자량 물질을 초여과 및 투석에 의해 제거하고 잔류물을 동결건조시켜 푸코이단을 얻는다.
초여과는 분획분자량이 5,000인 초여과막을 이용해 상기 상등액을 1/10로 농축시키도록 행해진다. 이러한 농축액은 10배량의 증류수로 분획분자량이 6,000∼8,000인 투석튜브로 3번 투석된다(투석시간 : 20시간).
상기 추출방법에 의한 추출물을 예를 들면 젤 여과 또는 이온교환 크로마토그래피에 의해 더욱 정제함으로써 푸코이단의 함유율을 높일 수 있다.
상기 추출법 중 하나에 의해 해조류로부터 추출된 고분자량의 푸코이단은 예를 들면, 과옥소산 처리로 이루어지는 스미스 분해반응(Smith Degradation)에 의해 평균분자량 약 10,000으로 감성처리(degradation) 될 수 있다(참고 문헌 : 생화학 실험강좌 제4권 "당질의 화학" 마지막권, 동경화학동인 발행:후기 실시예3 참조).
다음 식에 의해 표현되는 감성처리된 푸코이단은 본 발명 약제로 사용가능하다.
여기서 R1은 푸코스, R2는 H 또는 SO3 -, n은 정수를 의미한다.
감성처리에 의해 유효성이 저하되지 않고 용액점도가 저하되어 취급하기 용이하다는 이점이 있다.
푸코이단은 비피도박테륨 및 해조류로부터 추출된 다당류와 비교해 항궤양작용에 있어서 적어도 같거나 어떤 경우에는 더 뛰어나다.
본 발명의 항궤양제 및 헬리코박터·파일로리의 정착저해제는 경구적으로 투여된다. 소화관에 들어간 푸코이단은 환부에 도달하여 궤양치유작용을 행한다.
푸코이단은 또한 헬리코박터·파일로리의 위점막에의 점착을 저해함으로써 위궤양 또는 위암으로 진행하는 위점막의 염증을 예방한다(시험예4 참조).
푸코이단 즉, 식용 조류에서 유래한 다당류로 구성된 본 발명에 의한 약제는 매우 안전하다. 따라서, 제형 및 투여량은 임의로 선택될 수 있다. 일반적으로 본 발명에 의한 약제는 약학적으로 허용되는 액상 또는 고체상의 담체 예를 들면, 용제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 부형제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제 등과 배합될 수 있고, 예를 들면 정제, 과립제, 산제, 분말제 및 캡슐제 등으로 제제되어 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 약제의 성인 1일당 적절한 투여량은 약 1∼500mg/kg/일이고 바람직하기로는 5 ∼50mg/kg/일이다.
본 발명에 의한 약제는 그대로 경구투여할 수 있고, 임의의 식품 또는 드링크에 첨가되어 일상적으로 섭취할 수 있다.
[실시예 1]
파에오파이세아 코다리아레스·네마시스투스를 증류수로 세정하고 조류 1g(습중량)당 3㎖의 물을 첨가하여 100℃에서 1시간 가열한 후 뜨거운 물 가용성분을 추출한다. 얻은 추출액을 나일론필터로 여과한 후 여과액을 9,000rpm에서 60분간 원심분리하고 상등액을 분획분자량 30,000의 초여과막을 이용하여 농축한다. 이 농축액에 농도가 30∼50vol%되도록 에탄올을 첨가하고 원심분리하여 불용물을 제거한다.
상기 방법에 의해 얻은 상등액을 증류수에 의해 투석 후 동결건조시켜 푸코이단(순도 90% 이상)을 얻는다. 수율 : 0.5중량%(습조류 중량기준).
순도는 NMR에 의해 측정하였고, 중성 당질의 양은 폐놀-황산법에 의해 결정하였고, 단백질의 양은 마이크로 BCA법으로 측정하였다.
얻어진 푸코이단의 성분을 가스 크로마토그래피에 의해 분석하였다. 푸코이단은 주성분으로 70∼80%의 푸코스와 0∼5%의 우론산으로 구성되었다. 세파크릴 S-200을 이용한 겔여과를 행한 결과, 푸코이단의 분자량은 약 100,000으로 추정되었다.13C-NMR에 의한 측정 결과, 이 다당류는 70∼80%의 6-디옥시당 중합체를 주성분으로 하며 0∼5%의 우론산을 포함하였다.
[실시예 2]
파에오파이세아 코다리아레스·네마시스투스를 0.01N 염산으로 100℃에서 30분간 처리하여 푸코이단 추출물을 추출한 것을 제외하고는 실시예1과 같은 방법으로 푸코이단을 얻었다(습조류 중량기준 수율 : 1.5중량%).
이 푸코이단은 순도가 90%이상이고, 푸코스함유량 3377nmol/mg, 황산기 함유량 1442nmol/mg 이었다.
[실시예 3]
실시예1에서 얻은 푸코이단 7g을 0.2M의 과옥소산용액(10mM 초산완충액, pH5.0)500㎖에 용해시키고 암실에서 3일간 보관한다. 그후, 에틸렌글리콜 1㎖를 첨가하여 과잉의 과옥소산을 분해하고, 반응액에 1M 붕산완충액을 최종농도 0.4M이 되도록 첨가하여 pH를 8로 조정한 후, 4g의 수소화붕소나트륨을 첨가하여 환원시킨다. 반응 종료 후, 빙초산을 첨가하여 중화시키고, 초여과에 의해 농축과 탈염을 행하였다. 다음에, 염산을 첨가하여 pH를 2.0으로 조정하고 탈아세탈화처리를 행하였다. 반응액을 분획분자량 1,000의 투석막으로 투석하고, 내액을 동결건조하여 감성처리된 푸코이단을 얻었다(평균분자량 : 약 10,000, 수율 : 3.44g).
[시험예 1]
실시예1 및 2에 의해 제조된 푸코이단과 시판되는 푸코이단에 대해 항궤양작용을 초산유발 궤양을 이용하여 시험하였다. 8주된 SD래트(체중 : 250∼300g)를 넴부탈로 마취시켜 개복하였다. 위를 꺼내어 위체부 점막하 조직에 20%초산을 0.03㎖ 주입시켜 궤양을 유발시켰다. 상기 수술 후, 2일∼9일 사이에 경구적으로 상기 시험물질을 표 1∼3에 나타난 1일 투여량으로 투여하였다. 시험기간 동안, 동물에게 음식과 물을 자유섭취(ad lib.) 상태에서 공급하였다. 10일째에 위를 적출하여 궤양 형성부의 면적(장경× 단경)을 측정하여 이를 궤양지수로 하고, "치유율"을 다음 식에 의해 궤양지수로부터 산출하였다.
치유율(%) = (1-약물투여군의 궤양지수/대조군의 궤양지수)× 100
시험결과는 표1∼3에 나타낸다. 표 내의 각 궤양지수는 평균치(각 군 내 10마리당) ± 표준편차로 표시하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[시험예 2]
마이크로 플레이트 상에 헬리코박터·파일로리를 고정시키고, 그 위에 헬리코박터·파일로리의 정착인자라고 생각되는 푸코스당사슬에 결합된 바이오틴표지 BSA(소혈청알부민)를 첨가한다. 따라서 BSA가 헬리코박터·파일로리에 정착하고 그 정착량은 발색반응에 의해 결정될 수 있다.
상기 실시예2에 의해 얻은 푸코이단과 상기 실시예3에 의해 얻은 감성처리된 푸코이단의 헬리코박더·파일로리에 대한 정착저해활성을 지표로서 각 푸코이단을 첨가함으로써 상기 정착현상에 대한 저해정도를 이용해 측정하였다.
헬리코박터·파일로리를 고정시킨 플레이트(바이오메리카사의 피리카플레이트)의 각 웰에 바이오틴으로 표지되고 푸코스당사슬 결합 BSA(0∼0.04㎍/㎖)을 첨가하고, 37℃에서 1시간 반응시킨다. 그후, 완충액으로 미결합 당사슬결합 BSA를 세정하여 제거하고, 각 웰에 스트렙토아비딘용액(농도 0.05mg/㎖)을 100㎕ 첨가하여 상온에서 30분간 반응시킨다. 따라서 각 웰에 남아 있는 당사슬결합BSA의 바이오틴에 스트렙토아비딘이 선택적으로 결합한다. 과잉의 스트렙토아비딘을 세정하여 제거한 후 100㎕의 과산화효소 표지된 바이오틴용액(2.5㎍/㎖)을 첨가하여 상온에서 30분간 반응시킨다. 과잉의 효소표지 바이오틴을 제거하면 효소표지 바이오틴은 선택적으로 당사슬결합BSA와 스트렙토아비딘의 복합체에 결합한다. 기질용액(KPL사제 ABTS과산화효소 기질시스템) 100㎕를 첨가하고 상온에서 10분간 반응시킨 후, 이 효소활성(과산화효소활성)을 파장405nm에서의 흡광도로써 측정한다. 측정된 흡광도는 반응시스템에 첨가된 푸코스결합BSA의 양에 의존하여 증가한다.
상기 시험에 있어서 푸코스결합BSA와 헬리코박터·파일로리의 반응계에 5∼150μg/㎖의 푸코이단을 첨가하여 같은 방법으로 흡광도를 측정한다. 그 결과를 표4 및 표5에 나타낸다. 측정된 흡광도가 반응시스템에 첨가된 푸코이단의 양이 증가할수록 감소하므로, 푸코이단이 헬리코박터·파일로리의 당사슬결합BSA로의 접착을 저해하는 것을 증명한다.
[표 4]
[표 5]
20 0.725
25 0.501
50 0.209
100 0.098
150 0.092
상술한 바와 같이, 본 발명에 의하면 궤양치유촉진작용과 헬리코박터·파일로리의 정착저해작용을 보유하고, 궤양이나 암으로 이행할 가능성이 있는 위점막 염증의 예방과 치료에 유효한 약제가 제공된다. 본 발명의 약제는 파에오파이세아 코다리아fp스·네마시스투스 등의 식용해조류를 원료로 하여 생산되므로, 적은 비용으로 대량공급이 가능하며 더구나 안전성이 뛰어난 이점이 있다.

Claims (11)

  1. 푸코이단을 유효성분으로 하는 항궤양제.
  2. 푸코이단을 함유하는 파에오파이세아 코다리아레스·네마시스투스(Phaeophyceae Chordariales nemacystus)를 포함하는 등의 홍조류 또는 파디나·아보레센스(Padina arborescens), 운다리아·피나티피다(Undaria pinnatifida), 푸쿠스·에바네센스(Fucus evanescens), 히만스리아(Himanthulia), 비푸카리아(Bifurcaria) 및 푸쿠스·베지쿨로수스(Fucus vesiculosus) 중에서 선택되는 갈조류의 추출물을 유효성분으로 하는 항궤양제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 푸코이단이 하기의 식 (1)로 표시하는 바와 같이 감성처 리된 항궤양제.
    (여기서 R1은 푸코스, R2는 H 또는 SO3 -, n은 정수를 의미한다.)
  4. 푸코이단을 유효성분으로 하는 헬리코박터·파일로리의 정착저해제.
  5. 푸코이단을 함유하는 파에오파이세아 코다리아레스·네마시스투스 (Phaeophyceae Chordariales nemacystus)를 포함하는 홍조류 또는 파디나·아보레 센스(Padina arborescens), 운다리아·피나티피다(Undaria pinnatifida), 푸쿠스·에바네센스(Fucus evanescens), 히만스리아(Himanthulia), 비푸카리아(Bifurcaria) 및 푸쿠스·베지쿨로수스(Fucus vesiculosus) 중에서 선택되는 갈조류의 추출물을 유효성분으로 하는 헬리코박터·파일로리의 정착저해제.
  6. 하기의 식 (1)에 의해 표시하는 바와 같이 감성처리된 푸코이단을 유효성분으로 하는 헬리코박터·파일로리의 정착저해제.
    (여기서 R1은 푸코스, R2는 H 또는 SO3 -, n은 정수를 의미한다.)
  7. 하기의 식 (1)로 표시하는 바와 같이 감성처리된 푸코이단을 함유하는 파에오파이세아코다리아레스·네마시스투스(Phaeophyceae Chordariales nemacystus)를 포함하는 홍조류 또는 파디나·아보레 센스(Padina arborescens), 운다리아·피나티피다(Undaria pinnatifida), 푸쿠스·에바네센스(Fucus evanescens), 히만스리아(Himanthulia), 비푸카리아(Bifurcaria) 및 푸쿠스·베지쿨로수스(Fucus vesiculosus) 중에서 선택되는 갈조류의 추출물을 유효성분으로 하는 헬리코박터·파일로리의 정착저해제.
    (여기서 R1은 푸코스, R2는 H 또는 SO3 -, n은 정수를 의미한다.)
  8. 치료유효량의 푸코이단을 유효성분으로 하는 항궤양 조성물.
  9. 치료유효량의 푸코이단을 유효성분으로 하는 헬리코박터·파일로리의 정착저해 조성물.
  10. 위점막 상에 헬리코박터·파로리의 정착을 저해하는 약제의 제조용으로서 제4항에 기재된 정착저해제.
  11. 제 2항에 있어서, 상기 푸코이단이 하기의 식 (1)로 표시하는 바와 같이 감성처리된 항궤양제.
    (여기서 R1은 푸코스, R2는 H 또는 SO3 -, n은 정수를 의미한다.)
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