JP5198438B2 - 消化性潰瘍を予防および／または治療するための組成物 - Google Patents

Description

本発明は、消化性潰瘍を予防および／または治療するための組成物に関する。より詳細には、ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍、例えば、ＮＳＡＩＤまたはストレスに起因する胃潰瘍または十二指腸潰瘍などを予防および／または治療するための組成物に関する。

消化性潰瘍は、消化器疾患の中でも羅患率が高く、一般検診受診者の数％に発見され、医師および患者の両方にとって遭遇しやすい疾患である。胃潰瘍の原因としては、近年、ヘリコバクター・ピロリ（以下、ピロリ菌と呼称することがある）の発見と研究により、消化性潰瘍の多くがピロリ菌を原因とするものであることが判明してきた。しかしながらピロリ菌によらない、すなわちピロリ菌に感染していなくとも潰瘍を起こす患者は少なくなく、これらの患者はピロリ菌除菌治療によっても潰瘍が治癒しないので、ピロリ菌除菌療法が広まるにつれ問題となっている。

ＮＳＡＩＤ、すなわち非ステロイド系消炎鎮痛薬（non-steroidal anti-inflammatory drug）は、消炎鎮痛を目的に全世界で広く使用されている。炎症反応を強力に抑制するが、合併症として消化性潰瘍を高頻度に併発する。消化性潰瘍の発生比率は、十二指腸では数％であるが、胃では十数〜数十％とも言われ、ＮＳＡＩＤ潰瘍は消化性潰瘍の２０〜４０％を占めるとも言われている。ＮＳＡＩＤは鎮痛効果をもつため、ＮＳＡＩＤ潰瘍は無自覚のまま進行することが多く、消化管出血や胃穿孔などが突然発見されることもある。

ＮＳＡＩＤとしては、アスピリンが最も有名であり、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、血小板凝集抑制剤、および鎮痛薬などとして広範に使用されている。アスピリンによる上部消化管出血は高頻度に認められ、アスピリンによる胃粘膜障害には、用量依存性のあることが報告されている。

一方、ピロリ菌にもＮＳＡＩＤにもよらない潰瘍も、少なからず存在する。そのような潰瘍の原因としては、遺伝、酸分泌過多、防御機能低下、胃排出能遅延、ストレス、喫煙、Zollimger-Ellison症候群などが指摘されている。これらを原因とする潰瘍は、様々な治療方法に抵抗性があり、長期の管理が必要である。ストレスによる消化性潰瘍、例えば、ストレスによる胃および十二指腸潰瘍は、急速に病変が進行する、急性胃粘膜病変、出血性胃炎、急性びらん性胃炎および急性胃潰瘍などを含む疾患群であり、男性に多くみられる。社会的ストレスの多い人や性格的に神経質な人などにおいて、自律神経を介して胃液分泌や胃血流が影響を受け、潰瘍が形成されると考えられている。従って、ストレスが多い現代人はストレス潰瘍に繰り返し罹患することもあり大きな問題となっている。

また、食道の潰瘍として知られる逆流性食道炎や、炎症所見はないが胸痛などの自覚症状を示す胃食道逆流症は、胃酸分泌の増加や胃食道括約部の緊張低下などがその原因として報告されている。また、ピロリ菌を除菌すると胃酸分泌が回復し、これによって逆流性食道炎や胃食道逆流症などが起こるとも言われている。

このように、消化性潰瘍の原因菌としてヘリコバクター・ピロリが発見された後であっても、ピロリ菌によらない消化性潰瘍や、ピロリ菌の除菌後に発生する消化性潰瘍が多く存在し、これらの患者には十分な予防および治療方法が提供されていないのが現状である。従って、ピロリ菌の除菌技術が進むとともに、ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍がかえってクローズアップされてきている。

これまで消化性潰瘍の治療のために様々な治療薬が用いられてきた。しかし、現在主流となっているピロリ菌除菌治療によって、ＮＳＡＩＤ潰瘍やストレス潰瘍を十分に治療することはできず、また他の薬剤を用いた場合は、眠気を伴ったり、アナフィラキシーショックなどの副作用が現れたりすることがあった。しかも医薬品を長期にわたって服用することは、安全性や保険医療上問題があり、また病院に繰り返し通院する必要があり、非常に困難を伴っていた。

本発明者らは、社会的に問題となっているピロリ菌による消化性潰瘍の予防および治療のため、ピロリ菌が胃粘膜に接着することを阻害する物質を研究し、糖と蛋白質の褐変反応生成物が上記作用を有することを見出し、特許出願した（特許文献１）。しかしながら、上記のようにピロリ菌の感染によらない消化性潰瘍の予防および治療の重要性は高まってきており、副作用がなく安全で、簡便に摂取し得る食品成分由来の消化性潰瘍の予防薬および治療薬の開発が求められていた。
国際公開ＷＯ０３／０６３８８６号パンフレット

本発明の課題は、ヘリコバクター・ピロリを原因としない消化性潰瘍を有効に予防および／または治療するための副作用がなく安全性の高い組成物を提供することである。

本発明者らは、糖と蛋白質の褐変反応生成物が、ヘリコバクター・ピロリが胃粘膜に接着することを阻害する作用を有することを発見したが、さらに検討を重ね、ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍に対しても、糖と蛋白質の褐変反応生成物が極めて高い予防および治療効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、以下の通りである。

（１）糖と蛋白質の褐変反応生成物を有効成分として含む、ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍を予防および／または治療するための組成物。

（２）消化性潰瘍が、ＮＳＡＩＤ潰瘍またはストレス潰瘍である（１）記載の組成物。

（３）糖と蛋白質の褐変反応生成物の重量平均分子量が４００万〜１２００万である、（１）または（２）記載の組成物。

本発明により、ヘリコバクター・ピロリを原因としない消化性潰瘍、特にＮＳＡＩＤ潰瘍およびストレス潰瘍の予防および／または治療に有効な組成物が提供される。本発明の組成物は、副作用がなく、安全性が高く、しかも食品由来の成分であるため日常的に継続して摂取することができる。

本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００７−１１９７８２号の特許請求の範囲及び明細書に記載された内容を包含する。

以下に本発明のヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍を予防および／また治療するための組成物（本発明の組成物）について詳細に説明する。

本発明において、ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍は、消化管における潰瘍であってヘリコバクター・ピロリが原因でないものをさし、ヘリコバクター・ピロリが存在しない消化管における潰瘍およびヘリコバクター・ピロリを除菌した後の消化管における潰瘍、ならびにヘリコバクター・ピロリが原因である消化性潰瘍と併発したヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍が含まれる。

消化性潰瘍には、食道、胃、十二指腸および小腸における潰瘍が含まれる。消化性潰瘍は、通常、消化管粘膜の上皮組織の部分的欠損が粘膜下組織にまで達した状態をさすが、本発明においては、潰瘍の前段階の症状、例えば、消化管の炎症、ならびに食道、胃、十二指腸および小腸などの消化管の粘膜の損傷に起因する胸部不快感、腹部不快感、もたれ感および腹部膨満感などの症状も含まれる。ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍には、例えば、ＮＳＡＩＤ潰瘍、ピロリ菌にもＮＳＡＩＤにもよらない潰瘍、およびピロリ菌除菌治療後の消化性潰瘍や逆流性食道炎や胃食道逆流症などが包含される。

ＮＳＡＩＤ潰瘍は、非ステロイド系消炎鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ）の投与により引き起こされる消化性潰瘍、特に、胃潰瘍および十二指腸潰瘍をさす。ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン 、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダック、トルメチンおよびゾメピラックなどが挙げられる。従って、ＮＳＡＩＤ潰瘍には、これらにより引き起こされる消化性潰瘍、例えば、消化管出血および消化管粘膜障害が包含される。

ピロリ菌にもＮＳＡＩＤにもよらない潰瘍としては、遺伝性潰瘍、酸分泌過多による潰瘍、防御機能低下による潰瘍、胃排出能遅延による潰瘍、ストレスによる潰瘍（ストレス潰瘍）、喫煙による潰瘍、Zollimger-Ellison症候群などが挙げられる。ストレス潰瘍は、ストレスにより自律神経を介して胃液分泌や胃血流が影響を受けて形成される消化性潰瘍、特に、胃潰瘍および十二指腸潰瘍をさし、急性胃粘膜病変、出血性胃炎、急性びらん性胃炎および急性胃潰瘍などが包含される。

本発明の組成物における有効成分である糖と蛋白質との褐変反応生成物は、糖と蛋白質の褐変反応（browning reaction、アミノ−カルボニル反応およびメイラード反応ともいう）の生成物であり、高分子のメラノイジンを主成分とした重合物（糖−蛋白質重合物）である。蛋白質のアミノ基と還元糖とのメイラード反応により、不安定なシッフ塩基を生じ、さらに反応が進行して、α−ケトアルデヒド、ジケトン類、フルフラール、フラノン、ピロールアルデヒドなどの非常に多くの種類の化合物を生成する。これらの化合物が再び蛋白質のアミノ基と反応し、重合を繰り返してメラノイジンを形成する。メラノイジンは様々な種類の色素性重合物の総称であり、褐変反応が進行してメラノイジンの生成量が増加するに従って紫外部吸収、可視光部吸収が増加することにより、褐変が進行する。褐変反応は、各種糖と各種蛋白質とを含む混合物、例えば、糖と蛋白質を水溶液に懸濁させて水性懸濁液（水溶液を含む）とし、これを加熱することにより実施できる。例えば、特許文献１に記載されている褐変反応生成物の製造手順に従って実施できる。

褐変反応は中性水溶液またはアルカリ水溶液中で行うことができるが、褐変反応はアルカリ水溶液中で促進されるので、アルカリ水溶液中で行うのが好ましい。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム(重曹)水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、リン酸水素二ナトリウム水溶液などの種々のアルカリ水溶液が使用できる。アルカリ水溶液の濃度は特に限定されないが、例えば０.０１〜０.５規定のアルカリ水溶液を用いることができる。アルカリ水溶液の量は、糖と蛋白質の混合物または糖と蛋白質を含む材料を十分均一に懸濁できる量であればよく、例えば１〜１００倍量、好ましくは５〜２０倍量とする。

褐変反応は、糖と蛋白質を合わせて５質量％含む水性懸濁液（水溶液を含む）について測定したときの４０５ｎｍの吸光度が０.０１以上、好ましくは０.１以上になるまで行う。４０５ｎｍの吸光度が０.０１以上であることは褐変反応が十分に進行していることを意味する。吸光度は、例えば水性懸濁液１００μｌをミクロプレートリーダーで測定する。糖と蛋白質を合わせて５質量％含む水性懸濁液（水溶液を含む）について測定したときの４０５ｎｍの吸光度とは、糖と蛋白質を合わせて５質量％含む水性懸濁液に換算したときの吸光度をさす。例えば、糖と蛋白質を合わせて１０質量％含む水性懸濁液の褐変反応を行う場合は、反応液を２倍に希釈して測定したときの４０５ｎｍの吸光度が上記値となるまで反応を行えばよい。ここで、糖と蛋白質を含む水性懸濁液には、糖と蛋白質を含む材料、例えば糖と蛋白質を含む食品、およびこれを水溶液に懸濁させて得られる水性懸濁液も包含される。従って、糖と蛋白質を含む食品またはその水性懸濁液の褐変反応を行う場合も同様に、糖と蛋白質の合計質量を算出し、糖と蛋白質を合わせて５質量％含む水性懸濁液に換算したときの吸光度を測定すればよい。

褐変反応の条件としては、中性水溶液中で行う場合、反応温度は１００℃以上、特に１２０℃以上が好ましく、反応時間は通常２０分間以上であり、好ましくは３０分〜１０時間である。また、アルカリ水溶液中で褐変反応を行う場合は、反応温度は室温から１００℃、特に４０〜１００℃が好ましく、反応時間は通常３０分〜２０時間、好ましくは２〜８時間である。

褐変反応生成物は、上記のとおり糖と蛋白質とが次々に重合して得られる重合体であることから広い範囲の分子量分布を有する。本発明においては、重合度の高いものを一定の割合以上含むものを用いるのが好ましい。例えば、分子量１０万以上の褐変反応生成物を６０質量％以上、好ましくは７０質量％以上、より好ましくは８０質量％以上含むものを用いるのが好ましい。また、分子量１００万以上の褐変反応生成物を５０質量％以上、好ましくは６０質量％以上、より好ましくは７０質量％以上含むものを用いるのが好ましい。あるいは、重量平均分子量が４００万〜１２００万、好ましくは５００万〜１０００万、より好ましくは７００〜８００万の褐変反応生成物を用いるのが好ましい。

上記により得られた褐変反応生成物は、そのまま用いてもよいが、慣用の精製手段、例えば、限外濾過やイオン交換樹脂などを用いて、低分子成分の除去および脱塩等を行ってもよい。また、等電点沈殿、塩析、有機溶媒沈殿など、蛋白質の選択的沈殿に用いられる通常の手段により褐変反応生成物を沈殿させてもよい。褐変反応生成物は、製剤化や食品などへの添加を容易にするため、慣用の手段、例えば凍結乾燥または噴霧乾燥などの手段により乾燥させるのが好ましい。褐変反応を中性水溶液中で行った場合には、そのまま乾燥してもよいが、未反応の糖の除去および脱塩の後に乾燥させ粉末化するのが好ましい。褐変反応をアルカリ水溶液中で行った場合には、反応溶液を酸（無機酸および／または有機酸）により中和してもよい。また、中和後、そのまま乾燥してもよいが、低分子成分の除去および脱塩の後に乾燥させ粉末化してもよい。

褐変反応生成物の製造に用いる蛋白質は、経口摂取しうる蛋白質であれば制限されない。例えば、植物性蛋白質としては、アルブミンおよびグロブリン等の豆由来の蛋白質、グルテニンおよびアルブミン等の小麦由来の蛋白質、ゼイン等のトウモロコシ由来の蛋白質等が挙げられ、動物性蛋白質としては、カゼインまたはその塩、ラクトグロブリン、ラクトアルブミン、ラクトフェリン、アルブミンおよび免疫グロブリン等の乳由来の蛋白質、オボアルブミン、オボトランスフェリン、オボムコイド、オボムシンおよびリゾチーム等の卵由来の蛋白質、ならびにミオシンおよびアクチン等の魚または肉由来の蛋白質等が挙げられる。本発明においては、褐変反応生成物に用いる蛋白質として、好ましくは乳由来、特に牛乳由来の蛋白質、より好ましくはカゼインまたはその塩、または好ましくは豆由来の蛋白質、より好ましくはアルブミンおよびグロブリンを用いることができる。カゼインの塩としては、飲食品分野で通常用いられるものを使用でき、特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩等が挙げられ、好ましくはナトリウム塩を用いることができる。

これらの各種蛋白質は、常法により精製したものを使用してもよいし、また市販のものをそのまま用いることもできる。これらの蛋白質は単独でも、また２種以上を組合せて使用してもよい。あるいは、これら蛋白質を含有する食品素材、例えば、牛乳由来蛋白質を含む牛生乳、牛乳粉、脱脂粉乳、乳清および練乳などの蛋白質混合物を用いてもよい。

褐変反応生成物に用いる糖としては、蛋白質と褐変反応生成物を生じうるものであれば特に制限されず、単糖類、二糖類、オリゴ糖類および多糖類のいずれでもよい。例えば、Ｄ−グルコース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−マンノース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−キシロース、Ｌ−アラビノース、Ｄ−リボース、マルトースおよび乳糖などの種々の還元糖が挙げられる。本発明において褐変反応生成物の製造には、好ましくは二糖類、より好ましくは乳糖を用いることができる。これらの糖は、単独でも、また２種以上を組合せて使用してもよい。あるいは、これら糖を含有する食品素材、例えば、乳糖を含む牛生乳、牛乳粉、脱脂粉乳、乳清および練乳などの糖の混合物を用いてもよい。

以上の中でも、蛋白質としてカゼインまたはその塩、糖として乳糖を用いて反応させた褐変反応生成物（乳糖カゼイン重合物）が、生産性や製造効率の点で特に好ましい。

褐変反応生成物における糖と蛋白質の質量比は任意であるが、通常は１：１００〜１０：１の範囲であり、好ましくは１：９〜１：１の範囲である。

本発明において、褐変反応生成物は、別々に入手した糖と蛋白質とを混合して水溶液中で褐変反応させる代わりに、糖および蛋白質を含有する食品、好ましくは糖および蛋白質を上記の質量比で含有する食品、例えば牛生乳、牛粉乳、脱脂粉乳、乳清および練乳などをそのまままたは水溶液中で加熱処理することにより褐変反応を起こさせて得ることもできる。この場合、食品素材を用いる場合、水性懸濁液または水溶液の状態である食品素材はそのまま褐変反応に付すことができるが、乾燥状態である食品素材は好ましくは水溶液に懸濁または溶解させて加熱処理することが好ましい。

例えば、脱脂粉乳は、カゼインを主体とする各種牛乳蛋白質、および乳糖などの糖を含有している。脱脂粉乳は、常法により生乳より遠心分離により脂肪分を分離除去し、生じた脱脂乳を粉末化して得ることができるが、市販の脱脂粉乳を使用してもよい。褐変反応は、通常、脱脂粉乳を水溶液に懸濁させて加熱することにより実施する。

上記褐変反応生成物は、食品素材に由来する成分であり、本発明の組成物は、医薬組成物としてだけでなく食品として、広く一般に提供することができる。すなわち、本発明の組成物の形態は特に制限されず、例えば、医薬組成物として、又は食品（飼料を含む）として調製することができる。

本発明において消化性潰瘍の予防には、疾患の発症を抑えることおよび遅延させることが含まれ、疾患になる前の予防だけではなく、治療後の疾患の再発に対する予防も含まれる。本発明において消化性潰瘍の治療には、症状を治癒すること、症状を改善することおよび症状の進行を抑えることが包含される。

本発明の組成物は、種々の動物に投与することができ、好適には哺乳動物に投与される。哺乳動物は、温血脊椎動物をさし、例えば、ヒト及びサルなどの霊長類、マウス、ラット及びウサギなどの齧歯類、イヌ及びネコなどの愛玩動物、並びにウシ、ウマ及びブタなどの家畜が挙げられる。本発明の組成物は、霊長類、特にヒトへの投与に好適である。ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍に罹患したヒト、該消化性潰瘍に罹患する可能性があるヒトに本発明の組成物を投与することが特に好ましい。あるいは、ヘリコバクター・ピロリを有しないが消化性潰瘍に罹患しているヒト、ヘリコバクター・ピロリを除菌したヒトに投与することも好ましい。

本発明の組成物は、有効成分である糖と蛋白質の褐変反応生成物を基準として、乾燥質量で、成人１日当たり０.０１〜２０ｇ、好ましくは０.１〜１０ｇ、より好ましくは１〜３ｇの範囲で投与される。本発明の組成物の有効成分は、食品素材に由来する安全性の高いものであるので、その投与量をさらに増やすこともできる。投与量は効果などを見ながら適宜増減するのが望ましい。１日当たりの投与量を１回に投与又は摂取することもできるが、数回に分けて投与するのが望ましい。

本発明の組成物を医薬組成物として調製する場合は、通常、有効成分である褐変反応生成物と薬学的に許容される担体とを含む製剤として調製する。薬学的に許容される担体とは、一般的に、本発明の有効成分とは反応しない、不活性の、無毒の、固体又は液体の、増量剤、希釈剤又はカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、適切なそれらの混合物、植物性油などの溶媒又は分散媒体などが挙げられる。また、必要に応じて溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤など医薬組成物の製造において慣用的に用いられる添加剤を加えてもよい。

医薬組成物の剤形は、特に制限されず、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等）、丸剤、顆粒剤、粉剤、細粒剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤および散剤などの固体剤形、ゲル剤およびペースト剤などの半固体剤形、シロップ剤、ドリンク剤、液剤、懸濁液剤、流動食および乳化液剤などの液体剤形、ならびにハードカプセル剤およびソフトカプセル剤などのカプセル剤等の経口投与形態、舌下錠、点鼻スプレ─剤、注射剤、坐剤等の非経口投与形態など任意の剤形とすることができる。

本発明の医薬組成物の投与方法としては、経口投与の他、医薬の投与に一般に使用されている投与方法、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等が挙げられる。また、直腸、舌下、鼻内など消化管以外の粘膜から吸収せしめる投与方法を採用することも可能であり、この場合、例えば、坐剤、舌下錠、点鼻スプレ─剤等の形で投与することができる。

医薬組成物における褐変反応生成物の含有量は、剤形により異なるが、乾燥質量を基準として、通常１質量％以上、好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上、より好ましくは２０質量％以上で、通常９０質量％以下、好ましくは８０質量％以下、さらに好ましくは７０質量％以下である。上述した成人１日当たりの摂取量を達成できるように、１日当たりの投与量が管理できる形にするのが望ましい。褐変反応生成物は安全性の高いものであるため、その含有量をさらに増やすこともできる。

本発明の組成物を食品として調製する場合、その形態は特に制限されない。食品には飲料も包含され、健康食品、特定保健用食品及び機能性食品も包含される。健康食品、特定保健用食品及び機能性食品は、具体的には、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠等）、錠菓、チュアブル錠、丸剤、顆粒剤、粉剤、細粒剤、散剤、ゲル剤、ペースト剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤、シロップ剤、ドリンク剤、液剤、懸濁液剤、乳化液剤、坐剤、流動食等の各種製剤形態とすることができる。その他の食品の具体例として、さらに、緑茶、ウーロン茶や紅茶などの茶飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、スポーツ飲料、乳飲料、炭酸飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、発酵乳飲料、粉末飲料、ココア飲料、精製水などの飲料、バター、ジャム、ふりかけ、マーガリンなどのスプレッド類、マヨネーズ、ショートニング、カスタードクリーム、ドレッシング類、パン類、米飯類、麺類、パスタ、味噌汁、豆腐、牛乳、ヨーグルト、スープまたはソース類、菓子（例えば、ビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム、タブレット）などが挙げられるが、これらに制限されない。

食品形態の本発明の組成物は、糖と蛋白質の褐変反応生成物に加えて、各種油脂、生薬、アミノ酸、多価アルコール、天然高分子、ビタミン、ミネラル、食物繊維、界面活性剤、精製水、賦形剤、安定剤、ｐＨ調製剤、酸化防止剤、甘味料、呈味成分、酸味料、着色料および香料など食品に慣用的に用いられる成分を加えて製造することができる。通常の食品に糖と蛋白質の褐変反応生成物を配合することにより、本発明の食品形態の組成物を調製してもよい。製剤形態の食品は、上記医薬組成物と同様に製造することができ、例えば、適当な担体（例えば、でん粉、加工でん粉、乳糖、ブドウ糖、水等）を加えた後、慣用の手段を用いて製造することができる。

さらに本発明の組成物には、人用の食品のみならず、家畜、競走馬などの飼料、ペットフードなども包含される。飼料は、対象が人以外であることを除き食品とほぼ等しいことから、本明細書における食品に関する記載は、飼料についても同様に当てはめることができる。

本発明の食品形態の組成物において、糖と蛋白質の褐変反応生成物の含有量は、食品の形態により異なるが、乾燥質量を基準として、通常１質量％以上、好ましくは５質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上、より好ましくは２０質量％以上で、通常８０質量％以下、好ましくは７０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下である。糖と蛋白質の褐変反応生成物は安全性の高いものであるため、その含有量をさらに増やすこともできる。１日当たりの摂取量は、１回で摂取してもよいが、数回に分けて摂取してもよい。上述した、成人１日当たりの摂取量を達成できるよう、管理できる形にするのが好ましい。

本発明の組成物においては、効果を促進するためにさらに消化性潰瘍に効果のある成分として使用されている食品素材や医薬を配合、あるいは併用することもできる。それらの例としては、コロシントオリ、イグナチア、石松子、マチン、ベラトルム・アルバム、ショウガ、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、L−グルタミン、塩酸ピレンゼピン、塩酸ラニチジン、オメプラゾール、ファモチジン、アミラーゼ製剤、乾燥酵母、ジアスターゼ、トウヒチンキ、パンクレアチン、センブリ、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。

以下に、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例１〜３には、本発明の組成物に含まれる「糖と蛋白質の褐変反応生成物」の例をその製造方法と共に記載する。

（実施例１）カゼインと乳糖の褐変反応
乳糖１７０ｇ、カゼイン１５００ｇを反応釜に仕込み、精製水１５Ｌを加えて溶解した後、ＮａＯＨを用いてｐＨを９に調整した。これを攪拌しながら９０℃で、８時間褐変反応を行った。反応終了後中和し、これを凍結乾燥して褐色粉末１６８０ｇを得た。この粉末中には、褐変反応生成物が約９０％含まれていた。

得られた褐変反応生成物の重量平均分子量は７４０万であった。また、分子量分布を測定したところ、以下の結果が得られた。

1000万以上 ３６．０％
1000〜100万 ４２．２％
100〜10万 １０．１％
10万以下 １１．６％
（実施例２）カゼインナトリウムと乳糖の褐変反応
蒸留水１Ｌにカゼインナトリウム６０ｇと乳糖４０ｇと炭酸水素ナトリウム４２ｇを加え、攪拌により溶解した。温度９０℃で、５時間褐変反応を行った。限外濾過（Biomax-50，ミリポア社製）により脱塩を行った後、凍結乾燥を行い褐色の粉末１３１ｇを得た。

（実施例３）ラクトグロブリンとグルコースの褐変反応
３ｇのラクトグロブリン、２ｇのグルコースを５０ｍＬの０.１規定−ＮａＯＨ溶液に溶解し、４０℃で、３時間加温した。反応溶液を１規定−ＨＣｌで中和した。反応溶液中の低分子成分を限外ろ過膜(Amicon Ultra-15 centrifugal filter device, molecular weight cutoff: 100,000 Da)により、除去し、凍結乾燥により、褐変反応生成物２.５ｇを得た。

（試験例１）ＮＳＡＩＤ（アスピリン）潰瘍に対する効果（単回投与）
ＳＤラットを各群１０匹用い、各群の体重の平均値と分散がほぼ等しくなるように無作為抽出法にて群分けを行い、試験を行った。試験前日から１８時間以上絶食し、実施例１の褐変反応生成物を１２０ｍｇ／ｍＬで注射用水（大塚製薬工場製）に溶解したものを、褐変反応生成物の投与量が１.２ｇ／ｋｇ体重になるように経口ゾンデを用いて経口投与した。３０分後にアスピリン懸濁液（アスピリン３０ｍｇ／ｍＬになるように０.５％メチルセルロースで懸濁したもの）を、５ｍＬ／ｋｇ体重になるように経口ゾンデを用いて経口投与した。褐変反応生成物の代わりに注射用水（大塚製薬工場製）を投与したものを対照群とした。

アスピリン懸濁液投与５時間後にラットを安楽死させ、胃を摘出した。摘出した胃をホルマリンで固定し、大彎に沿って切開し、粘膜面の潰瘍を計測した。潰瘍の長さは、潰瘍の長径／短径のうち、長径の長さを計測し、その個体の値とした。その結果を群ごとの平均値として表１に示す。

（試験例２）ＮＳＡＩＤ（アスピリン）潰瘍に対する効果（反復投与）
ＳＤラットを各群１０匹用い、各群の体重の平均値と分散がほぼ等しくなるように無作為抽出法にて群分けを行い、試験を行った。試験前日から１８時間以上絶食し、実施例１の褐変反応生成物を、０.１ｇ／ｋｇ体重（１０ｍｇ／ｍＬで注射用水に溶解）、０.３ｇ／ｋｇ体重（３０ｍｇ／ｍＬで注射用水に溶解）、１ｇ／ｋｇ体重（１００ｍｇ／ｍＬで注射用水に溶解）、１.２ｇ／ｋｇ体重（１２０ｍｇ／ｍＬで注射用水に溶解）になるように経口ゾンデを用いて８日間、１日１回経口投与した。８日目の褐変反応生成物の投与３０分後にアスピリン懸濁液（アスピリン３０ｍｇ／ｍＬになるように０.５％メチルセルロースで懸濁したもの）を、５ｍＬ／ｋｇ体重になるように経口ゾンデを用いて経口投与した。褐変反応生成物の代わりに注射用水（大塚製薬工場製）を投与したものを対照群とした。

アスピリン懸濁液投与５時間後にラットを安楽死させ、胃を摘出した。摘出した胃をホルマリンで固定し、大彎に沿って切開し、粘膜面の潰瘍を計測した。潰瘍の長さは、潰瘍の長径／短径のうち、長径の長さを計測し、その個体の値とした。その結果を群ごとの平均値として表２に示す。

（試験例３）水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果（単回投与）
ＳＤラットを各群１０匹用い、各群の体重の平均値と分散がほぼ等しくなるように無作為抽出法にて群分けを行い、試験を行った。試験前日から１８時間以上絶食し、実施例１の褐変反応生成物を１２０ｍｇ／ｍＬで注射用水（大塚製薬工場製）に溶解したものを、褐変反応生成物の投与量が１.２ｇ／ｋｇ体重になるように経口ゾンデを用いて経口投与した。３０分後に拘束用ストレスケージ（４.５×４.５×１８ｃｍ、１０連）に入れ、２３℃±１の水槽中に胸部剣状突起まで浸した。褐変反応生成物の代わりに注射用水（大塚製薬工場製）を投与したものを対照群とした。

水浸拘束７時間後にラットを安楽死させ、胃を摘出した。摘出した胃をホルマリンで固定し、大彎に沿って切開し、粘膜面の潰瘍を計測した。潰瘍の長さは、潰瘍の長径／短径のうち、長径の長さを計測し、その個体の値とした。その結果を群ごとの平均値として表３に示す。

（試験例４）水浸拘束ストレス潰瘍に対する効果（反復投与）
ＳＤラットを各群１０匹用い、各群の体重の平均値と分散がほぼ等しくなるように無作為抽出法にて群分けを行い、試験を行った。試験前日から１８時間以上絶食し、実施例１の褐変反応生成物を、０.１ｇ／ｋｇ体重（１０ｍｇ／ｍＬで注射用水に溶解）、０.３ｇ／ｋｇ体重（３０ｍｇ／ｍＬ褐変反応生成物）、１ｇ／ｋｇ体重（１００ｍｇ／ｍＬ褐変反応生成物）、１.２ｇ／ｋｇ体重（１２０ｍｇ／ｍＬ褐変反応生成物）になるように経口ゾンデを用いて８日間、１日１回経口投与した。８日目の褐変反応生成物の投与３０分後に拘束用ストレスケージ（４.５×４.５×１８ｃｍ、１０連）に入れ、２３℃±１の水槽中に胸部剣状突起まで浸した。褐変反応生成物の代わりに注射用水（大塚製薬工場製）を投与したものを対照群とした。

水浸拘束７時間後にラットを安楽死させ、胃を摘出した。摘出した胃をホルマリンで固定し、大彎に沿って切開し、粘膜面の潰瘍を計測した。潰瘍の長さは、潰瘍の長径／短径のうち、長径の長さを計測し、その個体の値とした。その結果を群ごとの平均値として表４に示す。

試験例１〜４の結果から、糖と蛋白質の褐変反応生成物を有効成分とする本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤ潰瘍であるアスピリン誘発潰瘍、およびストレス潰瘍である水浸拘束ストレス潰瘍に対して、単回投与によっても反復投与によっても、潰瘍面積を減少させる優れた効果を示すことが明らかとなった。

（実施例４）錠剤（タブレット）
実施例１の褐変反応生成物２００ｇ、結晶セルロース２１０ｇ、乳糖５０ｇ、アラビアガム２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを混合し、エタノール１３０ｍＬを練合機に添加し、通常の方法により５分間練合する。練合終了後、１６メッシュで篩過し、乾燥機中にて５０℃で乾燥する。乾燥後、整粒して顆粒を得た。この顆粒に、クエン酸３０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１０ｇを添加し、約１分混合した後、通常の打錠機を用い１錠あたり３００ｍｇの錠剤（タブレット）を調製した。

（実施例５）錠剤およびカプセル
実施例１の褐変反応生成物２５０ｇ、結晶セルロース５８０ｇ、還元麦芽糖１１８ｇ、ペクチン１２.５ｇを混合し、そこにショ糖脂肪酸エステル（三菱化学製）４０ｇを添加してさらに混合し、粉末を調製した。この粉末を、打錠機を用いて打錠し、１錠当たり５００ｍｇの錠剤を調製した。また、この粉末を２号ハードカプセルに充填し、カプセル剤を調製した。

（実施例６）発酵乳飲料
温湯（４０℃）７ｋｇに、脱脂粉乳８００ｇ、バター１００ｇ、グアーガム２５ｇ、実施例１の褐変反応生成物１５０ｇを溶解後、全体量が１０ｋｇになるようさらに温湯（４０℃）を加えた。その溶液を均質処理（均質圧１００ｋｇ／ｃｍ^２）し、９０℃で３分加熱殺菌後、再度均質処理（均質圧１５０ｋｇ／ｃｍ^２）し、４０℃まで冷却した。その溶液にヨーグルトスターターカルチャーを１質量％添加し、乳酸酸度１％になるまで攪拌しながら４０℃に保持した。乳酸酸度１％になったところで、均質処理（均質圧２００ｋｇ／ｃｍ^２）し、１０℃まで冷却し、２００ｍｌずつ個包装して乳酸菌飲料を調製した。

（実施例７）豆乳飲料
温湯（４０℃）２.５ｋｇに、カラギーナン１０ｇおよびアラビアガム５０ｇ、ならびに実施例１の褐変反応生成物１５０ｇを溶解した。また、大豆より得た豆乳（固形１１％）６．４ｋｇに米油３００ｇ、砂糖２００ｇ、食塩５０ｇを加え溶解した。その後それら２つの溶液を混合し全体量が１０ｋｇになるよう温湯を加えた。その溶液を均質処理（均質圧２００ｋｇ／ｃｍ^２）し、１４０℃で５秒加熱殺菌した後、再度均質処理（均質圧３５０ｋｇ／ｃｍ^２）し、１０℃まで冷却し、２００ｍｌずつ個包装して豆乳を調製した。

（実施例８）ココア飲料
実施例１の褐変反応生成物５０ｇに、ローカストビーンズガム０.５ｇ、ココア(森永乳業製)５０ｇを加え攪拌した。水（約８０℃）７００ｍｌを加え、攪拌および懸濁した。懸濁後、牛乳２００ｍｌを加え、ココア飲料を調製した。

（実施例９）ゼリー飲料
熱湯（９０℃以上）５ｋｇに、キサンタンガム１０ｇ、カラギーナン５ｇおよびタマリンドシードガム２０ｇ、乳酸カルシウム５０ｇ、塩化カリウム２０ｇ、クエン酸三ナトリウム４ｇを攪拌しながら順に加え溶解した。溶解確認後、その溶液に実施例１の褐変反応生成物１６６ｇを溶解した。また温湯（４０℃）３ｋｇに、濃縮バナナ果汁１００ｇ、クエン酸３０ｇを溶解させた。これら２つの溶液を混合し、砂糖５００ｇを溶解し、バナナフレーバー１５ｇを加え、全体量が１０ｋｇとなるまで温湯（４０℃）を加えた。この溶液を１２０℃で３０秒加熱殺菌し、１８０ｍｌずつ個包装して冷蔵し、ゼリー飲料を調製した。

（実施例１０）チュアブルタブレット
実施例１の褐変反応生成物２１０ｇ、乳糖４５３ｇ、ローカストビーンズガム２００ｇ、ココア１３０ｇ、グリセリン６ｇ、スクロース１ｇを混合し、粉末を調製した。この粉末を、打錠機を用いて打錠し、１錠当たり１２００ｍｇのチュアブルタブレットを調製した。

本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (3)

1. 糖と蛋白質の褐変反応生成物を有効成分として含む、ヘリコバクター・ピロリが原因でない消化性潰瘍を予防および／または治療するための組成物。
2. 消化性潰瘍が、ＮＳＡＩＤ潰瘍またはストレス潰瘍である請求項１記載の組成物。
3. 糖と蛋白質の褐変反応生成物の重量平均分子量が４００万〜１２００万である、請求項１または２記載の組成物。