CN101991598A - 褐藻多糖硫酸酯在制备治疗胃肠疾病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及褐藻多糖硫酸酯的新的制药用途，特别是褐藻多糖硫酸酯在制备治疗胃肠疾病药物中的用途。胃病疾病是胃炎、胃溃疡、十二直肠溃疡、肠炎或结肠炎。胃炎包括浅表性胃炎、肥厚性胃炎等各种急慢性胃炎。褐藻多糖硫酸酯作为胃肠疾病药物的主要药效学试验表明，褐藻多糖硫酸酯对小鼠无水乙醇型胃溃疡和利血平型胃溃疡均有一定的保护作用。经初步对50例不同胃病患者临床治疗结果统计表明，服用褐藻多糖硫酸酯，痊愈22％，有效40％，显效22％，无效16％，总有效率为84％，取得显著疗效，无毒副作用，安全可靠。
Description
技术领域
本发明涉及褐藻多糖硫酸酯的新的制药用途，特别是褐藻多糖硫酸酯在制备治疗胃肠疾病药物中的用途。
背景技术
褐藻多糖硫酸酯是含有岩藻糖的一类硫酸化多糖，存在于褐藻中，首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来。Kylin将提取物水解后分离出L-岩藻糖。褐藻多糖硫酸酯(英文名：sulfated fucan，FPS。别名：墨角藻多糖、褐藻糖胶，岩藻聚糖硫酸酯，岩藻多糖、岩藻聚糖)是从褐藻中提取的一类硫酸化多糖，主要有岩藻糖(26-32％)和硫酸基组成，是高度3-支链化的(1-2)或(1-3)连接的α-L-岩藻糖-4-硫酸酯。成分来源：海带、褐藻及棘皮动物。白色絮状粉末。活性成分：L-褐藻糖-4-硫酸酯。其他成分：少量的半乳糖、甘露糖、木糖、葡萄糖、阿拉伯糖、糖醛酸、蛋白质和钾、钠、钙、镁等金属离子。褐藻多糖硫酸酯为化学结构复杂的高分子化合物，以岩藻糖和硫酸基为主，随着藻的种类不同糖的结构不同，海带Fucoidan由岩藻溏、半乳糖、木糖、葡萄糖酸酸、阿拉伯糖等单糖组成、以岩藻糖和半乳糖为主其比例大概在3∶1。
来源于黑角藻(Fucus vesiculosus)的褐藻多糖核酸酯的化学结构主要以α(1→3)糖苷连接，硫酸化主要发生在C4位。昆布(Ecklonai Kurome)褐藻多糖硫酸酯也是主要以α(1→3)连接，硫酸化在C4位。来源于枝管藻(Cladosiphon okamuranus)和绳藻(Chorda filum)的褐藻多糖硫酸酯主链均为α(1→3)的岩藻糖，硫酸在C4位，而且，二者均有少量的2-O-乙酰化。
关于海带多糖硫酸的结构，多数的研究资料表明，海带多糖硫酸酯主要以α(1→3)连接的L-岩藻糖组成，硫酸化发生在C4或C2位，而且部分研究显示存在(1→2)连接的L-岩藻糖作为侧链。与上图中绳藻褐藻多糖硫酸酯结构有相似之处。但绳藻中有部分乙酰基。而且不同取代基团所占的比例也不一样。当然分子中还有半乳糖、木糖、鼠李糖等单糖，半乳糖可能参与了主链的组成，而木糖、鼠李糖等是以侧链的形式存在。
现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解。褐藻多糖硫酸酯的制备已是成熟技术。褐藻多糖硫酸酯商业化生产在吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司的“海昆肾喜胶囊”中体现更为突出。据文献和专利，有多种制备褐藻多糖硫酸酯的方法，如褐藻多糖硫酸酯的制备方法，授权公告号CN1044607；褐藻多糖硫酸酯在制备治肾衰病药品中的应用，授权公告号CN1069523。褐藻多糖硫酸酯与一些试剂反应形成季铵盐复合物，再利用复合物对盐的溶解度不同的差异分离的方法；用水提取后醇溶剂中的溶解度不同而分离的方法；用乙醇提取，配合调节PH等的碱凝析法；用水提取，调pH，加入壳聚糖精制而制备的方法等。本发明综合上述内容作为参考。
此外，以上发明还公开了褐藻多糖硫酸酯具有抗老年性痴呆、治疗肝病、抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、降血糖、抗辐射、抑制腹水瘤等活性。褐藻多糖硫酸酯在药理方面的应用范围广，申请的专利也较齐全，尤其是吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司生产的“海昆肾喜胶囊”(国药准字Z20030052)，成份为褐藻多糖硫酸酯，功能主治：化浊排毒。用于慢性肾功能衰竭(代偿期失代偿期和尿毒症早期)湿浊证，证见恶心、呕吐、纳差、腹胀、慎重困倦、尿少、浮肿、苔厚腻。每粒装0.22克，含褐藻多糖硫酸酯100毫克，是褐藻多糖硫酸酯在制备肾病药物中的典型医药用途。经文献检索和专利查新，没有发现褐藻多糖硫酸酯在治疗胃肠道疾病方面的应用研究或专利。
发明内容
本发明的目的是针对上述情况而提供一种褐藻多糖硫酸酯在制备治疗胃肠疾病药物中的用途。
本发明的技术解决方案是：褐藻多糖硫酸酯在制备治疗胃肠疾病药物中的用途。所述的胃病疾病是胃炎、胃溃疡、十二直肠溃疡、肠炎或结肠炎。胃炎包括浅表性胃炎、肥厚性胃炎等各种急慢性胃炎。褐藻多糖硫酸酯优选为海带褐藻多糖硫酸酯。
本发明组曾经对菌类多糖(如香菇多糖、松茸多糖)进行了胃肠道疾病方面的研究，结果发现菌类多糖对胃炎及胃溃疡有一定的治病作用，其可能的作用机制为增加免疫功能和保护胃粘膜及抗炎作用。根据这一菌类多糖的活性特点，本发明组旨在发现，褐藻多糖硫酸酯在治疗胃、肠道疾病方面的作用进行了实验观察，结果发现，具有较好的治疗作用。
本发明所述的褐藻多糖硫酸酯可以来源于人工养殖的海带，也可以是野生褐藻马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布。本发明中的褐藻多糖硫酸酯分子量范围为10-800KD，可以是100KD-500KD、200KD-400KD或150-650KD。
本发明提供了含褐藻多糖硫酸酯的药物组合物。所述组合物中包含治疗有效量的褐藻多糖硫酸酯和至少一种临床上可接受的辅料，如淀粉、氯化钠、微晶纤维素、山梨酸或甘露醇等。该组物的药物剂型可以按上述药用原料与制药上常用的药用载体，如赋形剂或辅料可以混合制成口服制剂，如片剂、胶囊剂(软胶囊剂)、颗粒剂、散剂、丸剂，液体制剂，如注射剂，或其它常规制剂。
褐藻多糖硫酸酯的制备已是成熟技术。现提供褐藻多糖硫酸酯提取和纯化、分级事例，但不限于此。
1.提取
褐藻多糖硫酸酯可以用水、稀酸溶液提取，然后向提取液中加入乙醇或季胺盐类阳离子表面活性剂可使褐藻多糖硫酸酯沉淀，为了减少色素、蛋白质等侵出，提取之前先以高浓度醇处理藻提取物。提取方法可以采用温水浸渍提取、微波提取、超声提取及高分子物质絮凝剂沉淀提取等方法。
2.纯化
乙醇沉淀法：方法1，由上过程提取得到的粗褐藻多糖硫酸酯溶于水后先后以4M CaCl2和30％乙醇沉淀法去除褐藻胶，然后用80％乙醇沉出纯化的褐藻多糖硫酸酯。方法2，褐藻多糖硫酸酯热水提取液，以20％乙醇沉淀除去作为杂质的水溶性褐藻胶。
季铵盐沉淀法：利用阳离子表面活性剂如十六烷基氯化吡啶(CPC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)能与高分子电解质产生沉淀的性质使褐藻多糖硫酸酯沉淀下来。
在提取和纯化过程中，用透析法去除溶液中的离子和小分子杂质。也可以用超滤方法以排除分子量较小的物质。分离褐藻淀粉和褐藻多糖硫酸酯采用离子交换树脂法，因为褐藻淀粉是中性，褐藻多糖硫酸酯是多聚阴离子形式，可被阴离子交换树脂吸附而分离。
3分级
由于多糖类物质化学结构复杂，分子量分布也广，因此需要进一步分级处理，进行分离。常用的方法可以是乙醇分级沉淀，即利用不同的乙醇浓度沉淀出不同的级分。也可以采用柱层析法，利用凝胶过滤柱层析和离子交换树脂层析分级。凝胶过滤是按分子量大小不同进行分级，离子交换树脂层析是能将多糖分成荷电性不同的级分。还可以采用超滤膜。
本发明的优点是：1、褐藻多糖硫酸酯作为胃肠疾病药物的主要药效学试验表明，褐藻多糖硫酸酯对小鼠无水乙醇型胃溃疡和利血平型胃溃疡均有一定的保护作用。2、经初步对50例不同胃病患者临床治疗结果统计表明，服用褐藻多糖硫酸酯，痊愈22％，有效40％，显效22％，无效16％，总有效率为84％，取得显著疗效，无毒副作用，安全可靠。
下面将结合实施例对本发明的实施方式作进一步详细描述。
具体实施方式
实施例1
褐藻多糖硫酸酯的制备：将海藻粉碎后以3.7％甲醛溶液浸泡过夜，然后添加蒸馏水沸水提取，提取液以硅藻土助滤过滤，滤液先以自来水透析一天，然后以蒸馏水透析一天，将透析液浓缩，加乙醇至浓度为75％沉淀，沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将褐藻多糖硫酸酯粗品溶于水，在0.05mol/L MgCl2存在下20％乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶，滤液透析，浓缩后75％乙醇沉淀，干燥后即得到纯化的褐藻多糖硫酸酯。
实施例2
褐藻多糖硫酸酯的制备：将干燥海带粉碎后称取1kg，加0.1mol/L盐酸液约10倍量，提取2次，滤布过滤除去提取液，用超滤超滤，截留分子量为10-800KD的部分，再用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调PH到5-7，经超滤除盐得浓缩液，冷冻干燥，即得浅黄色的褐藻多糖硫酸酯。
实施例3
褐藻多糖硫酸酯的制备：将海藻粉碎后添加20倍蒸馏水沸水撮-3小时，提取液以硅藻土助滤过滤，滤液先以自来水透析一天，然后以蒸馏水透析一天，将透析液浓缩，加乙醇至体积浓度为75％沉淀，沉淀干燥得粗褐藻多糖硫酸酯。将粗品重溶于水，在0.05mol/L MgCl2存在下体积浓度20％乙醇沉淀除去水溶性褐藻胶，滤液透析、浓缩后体积浓度75％乙醇沉淀，干燥后即得到纯化的褐藻多糖硫酸酯。按照上述方法制备多种海藻多糖硫酸酯。
实施例4
褐藻多糖硫酸酯片剂的制备：取褐藻多糖硫酸酯100g，加入微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，混合，加入适量水，制炊材，制粒，干燥。粒子加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合，压片，每片含褐藻多糖硫酸酯100mg。
实验例1
褐藻多糖硫酸酯对小鼠无水乙醇型和利血平型胃溃疡的影响
1、材料与方法
1.1材料褐藻多糖硫酸酯由吉林省辉南长龙生化药业股份有限公司提供。利血平为广东邦民制药有限公司产品，批号为080814；西咪替丁为山东方明药业股份有限公司产品，批号为040716；MDA试剂盒购自南京建成生物工程研究所；其它试剂均为国产分析纯。实验动物取昆明种小鼠，体重为18-22g，雌雄各半，由延边大学医学部实验动物科提供。所用仪器有IGMA95308离心机(德国)及FD-Tp40723型分光光度计。
1.2方法
1.2.1褐藻多糖硫酸酯对小鼠无水乙醇型胃溃疡的影响
取小鼠50只，雌雄各半，随机分为5个组，分别为模型组(生理盐水)、褐藻多糖硫酸酯小、中、大剂量组，剂量分别为39mg/kg、78mg/kg、156mg/kg，及西咪替丁组(240mg/kg)。连续5d灌胃给药，每日1次，第4次给药后禁食24h，自由饮水，末次给药30min后灌胃给予各组小鼠无水乙醇0.2ml，1h后眼球采血，制备血清，备用，取血后立即脱颈处死小鼠，剖腹取胃，结果如下：将溃疡程度划分为6个等级作为溃疡指数，即完整粘膜为0级，1-5个出血点(出血点直径大于1mm)为1级，6-10个为2级，10个以上为3级，1-5条条状出血(直径≤1mm计1条，1-2mm间计2条，2-3mm之间计3条，以此类推)为4级，6-10条为5级，10条以上为6级。严格按照试剂盒说明要求测定各组小鼠血清MDA含量。
1.2.2褐藻多糖硫酸酯对利血平型胃溃疡的影响
分组、给药及观察方法与1.2.1项下相同。致胃溃疡方法为末次给药的同时皮下注射给予10ml/kg利血平，6h后处死。
1.2.3统计学处理
使用SPSS 10.0统计软件进行单因素方差分析处理，所有数据均用均数±标准偏差(X士SD)表示，采用t检验。
2、结果
由表1可见，与模型组比较，褐藻多糖硫酸酯大、中、小剂量组无水乙醇型胃溃疡小鼠的溃疡指数明显降低，相比较有显著性差异(P＜0.01)；溃疡抑制率随给药剂量的增大而升高；血清MDA含量明显降低，与模型组比较均有显著性差异(P＜0.05)。由表2可见与模型组比较，褐藻多糖硫酸酯大、中、小剂量组利血平型胃溃疡小鼠的溃疡指数明显降低，相比较有显著性差异(P＜0.01)，溃疡抑制率随给药剂量的增大而升高。
表1褐藻多糖硫酸酯对小鼠无水乙醇型胃溃疡的溃疡指数、溃疡抑制率及血清MDA含量的影响(n＝10，x±SD)
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
表2褐藻多糖硫酸酯对小鼠利血平型胃溃疡的溃疡指数、溃疡抑制率及血清MDA含量的影响(n＝10，x±SD)
与模型组比较，*P＜0.01
无水乙醇型胃溃疡实验结果表明，褐藻多糖硫酸酯可显著降低小鼠溃疡指数及血清MDA含量，提示褐藻多糖硫酸酯可能具有促进胃粘膜组织中DNA，RNA和蛋白质的合成，降低血清MDA含量的作用。利血平型胃溃疡是酸依赖性溃疡，其发生机理可能与迷走神经的兴奋有关本研究利血平型胃溃疡实验结果表明，褐藻多糖硫酸酯可明显降低小鼠的溃疡指数，提示褐藻多糖硫酸酯具有抑制胃酸分泌的作用。总之，褐藻多糖硫酸酯对小鼠无水乙醇型胃溃疡和利血平型胃溃疡均有一定的保护作用。
实验例2
经50例胃病患者系统临床观察，根据不同种类胃病症状服用本发明药物，观察期1个月，10天为一个疗程，共3个疗程。服用量：褐藻多糖硫酸酯胶囊每粒100mg，每次2粒，每日2次。
| 病症 | 例数 | 痊愈 | 有效 | 显效 | 无效 | 有效率％ |
| 慢性浅表性胃炎 | 13 | 2 | 5 | 4 | 2 | 84.6 |
| 慢性萎缩性胃炎 | 10 | 1 | 4 | 2 | 3 | 70.0 |
| 慢性糜烂性胃炎 | 11 | 2 | 6 | 2 | 1 | 90.9 |
| 胃溃疡 | 12 | 6 | 3 | 2 | 1 | 91.6 |
| 十二指肠溃疡 | 4 | 2 | 1 | 1 | 75.0 | |
| 合计 | 50 | 11 | 20 | 11 | 8 | 84 |
根据上述对50例不同胃病，病症患者临床治疗结果统计表明，服用褐藻多糖硫酸酯，痊愈22％，有效40％，显效22％，无效16％，总有效率为84％，取得显著疗效，无毒副作用，安全可靠。
Claims (4)
1.褐藻多糖硫酸酯在制备治疗胃肠疾病药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的胃病疾病是胃炎、胃溃疡、十二直肠溃疡、肠炎或结肠炎。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于褐藻多糖硫酸酯为海带褐藻多糖硫酸酯。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于褐藻多糖硫酸酯的剂型为口服制剂或注射剂。
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