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JPS5965089A - ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents

ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法

Info

Publication number
JPS5965089A
JPS5965089A JP57176763A JP17676382A JPS5965089A JP S5965089 A JPS5965089 A JP S5965089A JP 57176763 A JP57176763 A JP 57176763A JP 17676382 A JP17676382 A JP 17676382A JP S5965089 A JPS5965089 A JP S5965089A
Authority
JP
Japan
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formula
hydrogen
phenyl
pyridine
dihydropyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP57176763A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH036151B2 (ja
Inventor
Ikuo Adachi
足達　郁夫
Teruo Yamamori
山守　照雄
Motohiko Ueda
元彦 上田
Hatsuo Sato
佐藤　初夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to JP57176763A priority Critical patent/JPS5965089A/ja
Priority to ES525668A priority patent/ES8502993A1/es
Priority to GB08325024A priority patent/GB2128186B/en
Priority to EP83810442A priority patent/EP0107619B1/en
Priority to DE8383810442T priority patent/DE3372770D1/de
Priority to KR1019830004704A priority patent/KR900006448B1/ko
Priority to DK457583A priority patent/DK160278C/da
Priority to AU19902/83A priority patent/AU568092B2/en
Publication of JPS5965089A publication Critical patent/JPS5965089A/ja
Priority to US07/099,907 priority patent/US4873334A/en
Publication of JPH036151B2 publication Critical patent/JPH036151B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ９発明の概略および目的 木、５δ明はジヒドロピラゾロｌ−３，’ｌ　−Ｉｔ　
］ピリジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳し
くは。
一般式（Ｉ）： Ｙ′ ［式中、ＸおよびＸ′は水素、二１・ｒＪ　、または／
Ｘｒｉゲン＼を表わし、置換基の位置はコ まｔこは３まｔこは２，６位であり。
Ｒ′はＣ２〜Ｃ，フルキルを表わし。
妃は水素、Ｃ７〜Ｃ１／アルキル、Ｃ７〜Ｃ７シクロア
ル専ル、またはフェニルを表わ し・ 妃は水素、Ｃ／〜Ｃ５直鎖１分枝状もしくは環状アルキ
ル、＠換もしくは非置換 のフェニル、Ｃ７〜Ｃタアラルキル、Ｃ／〜Ｃｙフルキ
ルオキシカルボニル、シシたは酸素もしくは窒素を含む
汐もし くは６員の複素芳香環ＸをＪわすも のとする。」 て表わされるシー二Ｆロビラ゛プロ１−３グー！）」　
ビリンン誘導体１５よびその製造法、即ち。
一般式（Ｉ＋）： １式中、ｘ、ｘ’、およびＲ′は前記と同意義である。
］で表イ）される化合物と 一般式（Ｉｌｌ）： １式中、Ｉピおよび】１３は前記と同意義である。−１
で表わされると化合物を反応さ〜１すてｃ以下余白） 一般式（１）： １式中、　Ｘ　、　Ｘ’、　Ｒ’、　Ｒ′、およびＲ３
は削紀と同意義である。］ で表わされるジヒドロピラゾロＬ、　３．　／Ｉ−−ｈ
　ｉｌ、ピリジン誘導体を゛を、製造する方法に関する
。
本発明が提供する化合物は、カルシウム拮抗剤に分類さ
れるもので、すくれた降圧作用および冠血管拡張作用を
有し、狭心症、高１０【圧、脳面流障害、不整脈などの
治療に用いらノ１．うる０用な化合物であｔｌ、副作用
となる心収縮抑制作用を示さず急性毒性は低いという特
徴を（イする、本発明目的化合物ｒＩ）は、ノを香族ア
ミンとＩＺ　。
β−不飽和ケトンとのミカエル（Ｍｉｒｌ田］１）伺加
−環化反応により製造さＪ］１．その製造法は芳香族性
を有する縮環ジヒドロピリジンの製造において新規な製
造法である。
Ｂ、先行技術 従来よりカルシウム拮抗作用を有する化合物が。
狭心症、高血圧、不整脈などの循環器系の病気の治療に
用いられており、その有用性の高さからカルシウム拮抗
剤が注目を受けている。なかでも４グ一ジヒドロピリジ
ン誘導体と称される一連の化合物カルシウム拮抗剤とし
て、さかんに研究された。有用なカルシウム拮抗剤とし
ては例えばニフェジピン（特公昭ｊ乙−＆７／ざ３）が
挙げられる他、特公昭３７−２０３０６に記載のニーア
ミノ−１ｉｔ−ジヒドロピリジン誘導体および特開＋１
／（ｊ　４−　＃　、ｒ　７９乙に記載の２−ピリジル
−４ｔ−ジヒドロピリジン誘導体などが挙げられる。
一方、ピラゾロジヒドロピリジン誘導体の合成に関して
は全・ぐ知られておらず、そのカルシウム拮抗作用につ
いても記載されていない。
Ｃ１構成 一般式（１）〜（ｍ）に関する上記定義中、ハロゲンと
はフルオロ、クロロ、フロモ、ヨードナトを意味してお
り、クロロであることがより好ましい。
Ｃ７〜Ｃ４，フルキルとは直鎖または分枝状の低級アル
キルを意味し９例えばメチル、エチル、イソプロピル、
も−ブチルなどが挙げられる。Ｃ１ｒＣ６シクロアルキ
ルとしては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを例示しうる。Ｃ７〜Ｃ。
直鎖１分枝状もしくは環状アルキルとしては、メチル、
エチル、ｉ−プロピル、Ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル、　
＋１−ヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、ｎ−へブチル、ｎ−オクチルなどを例示し
うる。置換もしくは非置換のフェニルにおいて、置換基
とは例えばクロロ。
トリフルオロメチル、シアノ、メトキシ、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなどを表わし。
具体的にはフェニル、３−クロロフェニル、３ｊ−ジク
ロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−
シアノフェニル、グーメトキシフェニル、３−メトキシ
カルボニルフェニル、３−エトキシカルボニルフェニル
＼などを例示しうる。
Ｃ７〜Ｃ，アラルキルとしては、ベンジル、フェネチル
、フェニルプロピル、トリルメチルなどヲ例示しうる。
Ｃ７〜Ｃ４，フルキルオキシカルボニルとはメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどを例示しうる。酸素
もしくは窒素を含むｊもしくは６員の複素環としては、
α−ピリジル、β−フリルなどを例示しうる。
本発明化合物（１）は下記反応式に示すごとく。
α、β−不飽和ケトン試薬（ＩＩ）と！−アミノピラゾ
ール化合物（ＩＩＩ）との反応により容易に製造されう
る。
Ｖ′ ［式中、　Ｘ　、　Ｘ’　、　Ｒ’、　Ｒ’、およびビ
は前記と同意義である。］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われる。
反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、ｉ−プロパツール、Ｌ−ブタノール。
エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン。
グライム、ジグライムなどのエーテル系溶媒、塩イヒエ
チレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素、酢酸エチルなどのエステル系
溶媒の他、酢酸、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ
る。必要があれば、触媒として酸触媒、有機塩基触媒な
どが用いられ酸触媒としては例えば、硫酸、塩酸、リン
酸などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、ギ酸
などの有機酸、ならびに三フッ化ホウ素、塩化亜鉛。
塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、塩化スズなどの
ルイス酸が挙げられ、有機塩基触媒としては例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジンな
どが挙げられる。室温または加熱下（２０−１００°Ｃ
）で反応を行えば数時間〜数日で反応は完了する。
反応に用いられる原料物質オーアミノピラゾール化合物
およびα、β−不飽和ケトン試桑は以下のように製造さ
れる、 （１）ｊ−アミノピラゾール化合物（ＩＩ′ｌ）の製造
ｊ−アミノピラゾール化合物（ＩＩＩ）は下記反応式に
示す三通りの方法によって製造することができる。
（以１ζ余白） 上記反応式において、３−アミノピラゾール化合物（Ｉ
ＩＩ）のＲ３が水素の場合は、製造法人に従って。
化合物（ＩＶ）がトシル化および＆＜ｂされたのち、塩
基による１−シル基脱離により製造される。［Ｃｈｅ＋
＋ｔＢｃｒ、　、　９Ｊ’　３３乙１　（／　９乙！；
　）］　Ｒｊカ水素オＪ：　（Ｆ　７　ルコキシカルボ
ニル以外の場合は、製造法Ｂに従って、ヒドラジン並び
にメチルおよびフェニルのヒドラ’）ン類（Ｖｌ）と各
種β−ケトニトリル体（■）との閉環反応により製造さ
れる。β−ケトニトリル体（■Ｌ）は各種酸クロリド（
■）とアセトニトリルのリチウム塩（Ｘ）との反応によ
り製造される。ＰがアルコキシカルボニルＯ場合は、ヒ
ドラジン類（Ｖｌ）とアルキル３−シアノピルベートの
アルカリ金属塩（Ｘ）との閉環反応により製造される。
（２）α、β−不飽和ケトン試薬（Ｉｆ）の製造α、β
−不飽和ケトン試薬（Ｉｆ）は下記反応式に従って、ア
ルデヒド（ＸＩ）とアセト酢酸エステル（Ｘｌｒ）との
縮合反応により製造される。［Ｊ、　Ｃｈｃｍ。
Ｓｏｃ、　、　Ｉ　／　　／２／２（／９０２）　、Ｃ
ｈｃｍ、　Ｂｅｒ、　　、、１９／７２（／ざヲ乙）　
、　Ａｌ１１１．ノｉｔ　　ｉ’ｙθ（ｌざざＪ）、Ｊ
。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　ｌ　Ｊθ９２（／９乙２）］（Ｘ
ＩＩ　　　　　　　　（ＸＩＩ） Ｃ式中、Ｘ、Ｘ′、およびＲ′は前記と同意義である。
）上述のごとく得られる原料物質ｊ−アミノピラゾール
化合物（ＤＩ）およびα、β−不飽和ケトン試薬（ＩＩ
）より製造される本発明化合物を以下に例示する。
エチル°、３−シクロペンチル−４６−シメチルー＆−
（３−ニトロフェニル）−１，’７−シヒドロピラゾロ
［，９，ｇ−ｂ］　ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
エチル・を乙−ジメチル−ｇ−（３−ニトロフェニル）
−久７−ジヒドロピラゾロ［Ｊ、＆−ｂ］ピリジンーｊ
−カルボキシレート。
メチル・ｌ乙−ジメチル−＆−（２−二トロフェニル）
−１７−シヒドロピラゾロ［，９，＆−ｂ］ピリジンー
５−カルボキシレート。
メチル・３−イソプロピル−２６−シメチル−’ｔ−（
３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾロＥ３，
１ｌ−−１１］　ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
メチル、３−（ｎ−ブチル）−４乙−ジメチル−ｇ−（
３−ニトロフェニル）ｌ／、７−ジヒド１コビラゾロ［
４ｇ−ｂコピリジン−ｌ−カルボキシレート。
メチル・３−シクロブチル−４６−シメチルー４’−（
３−二トロフェニル）−１７−シヒドロビラゾロ［３，
ｔｉ　−ｂ　］］ピリジンーグーカルボキシレート メチル°３−シクロベンチル−ｌ乙−ジメチル−グー（
２−二トロフェニル）　−４１，７−シヒドロビラゾロ
［３，ｇ　−ｂコピリジン−！−カルボキシレート。
メチル・３−シクロペンデル−Ｚ乙−ジメチル−＆−（
３−二トロフェニル）−久７−ジヒドロピラゾロＩｎ　
３．　＆　−ｂ　］　］ピリジンー！−カルボキシレー
ト イソプロピル・３−シクロベンチル−Ｚ乙−ジメチル−
４’−（３−ニトロフェニル）　−ＩＩ、　７−　’）
ヒドロピラゾロ［３，４ｔ−ｂ　］　］ピリジンー５−
カル キシレ−１・。
エチＪし・３−シクロペンチル−を乙−ジメチル−＆−
（２−クロロフェニル）−％、７−ジヒトロピラゾロＥ
３３−ｂ］ピリジン−ｊ−力ルボキシレート。
エチル・３−シクロペンチル−／２−ジメチル−グー（
２，６−ジクロロフェニル）　−１Ａ７−シヒドロピラ
ゾロ［３，ｇ　−ｂ　］］ピリジンーグーカルボキシレ
ート メチル・３−シクロヘキシル−／、６−シメチルー＆−
（３−ニトロフェニル）　−久７−ジヒドロピラゾロ［
３，ＩＩ−ｂ］コピリジンｊ−カルボキシレート。
メチル・３−ベンジル−／、６−シメチルーｑ−（３−
ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロビラゾロ［３，４
−ＩＪ］ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
エチル・３−フエニＪレー乙−メチル−＆−（３−二ｌ
−口フェニル）−１Ａ７−ジヒトロヒラソロ［３、グー
ｂ］ピリジンー３−カルボキシレート。
エチル・７３−ジフェニル−６−メチル−を−（３−ニ
トロフェニル）−１，７−ジヒｌ；　［」ピラゾロ［３
，１ｌ−−ｂ］ピリジン−！−カルボキシレート。
メチル・３−フェニル−を乙−ジメチル−１−（３−二
トロフェニル）−１７−シヒドロビラゾロ［Ｊ、ｇ−ｂ
］ピリジン−３−カルボキシレート。
エチル・３−フェニル−を乙−ジメチル−ｔ−（３−ニ
トロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロｃｊｇ−ｂ
］ピリジン−よ−カルボキシレート。
メチル・３−フェニル−／、６−シメチルーを−（２−
二トロフェニル）−％７−シヒドロピラゾロ［３，４Ｚ
−ｂ］　ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
エチル・３−（３−’）ロロフェニル）−１１，−ジメ
チル−を−（３−ニトロフェニル）−４，７−シヒドロ
ピラゾロ［３，４’−ｂ］　ピリジン−！−カルボキシ
レート。
メチル・３−Ｃ３，！；−ジクロロフェニル）−ｌ乙−
ジメチル−ｇ−（３−ニトロフェニル）−久７−ジヒド
ロピラゾロ［３，ｇ　−ｂ　］　］ピリジンーグーカル
ボキシレート エチル・３−Ｃ３，！；−ジクロロフェニル）−／６−
シメチルー１ｌ−−（３−ニトロフェニル）−久７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，ｉｂ］ピリジン−！−カルボキシ
レート。
エチル・３−（３−トリフルオロメチルフエニＪし）−
／乙−ジメチＪレーｔ−（３−ニトロフェニル）−１，
７−シヒドロピラゾロ［３，４Ｚ　−ｂ　］　］ピリジ
ンー３−カルボキシレート エチル・３−（３−シアノフェニル”）−１１，−ジメ
チル−４４−Ｃ３−ニトロフェニル）−１Ａ、７−シヒ
ドロピラゾロ　［Ｊ、４！−ｂ］ピリジン−３−カルボ
キシレート、　゛ エチル・３−Ｃ３−メトキシカルボニルフエニＪし）　
−ｉ　４−ジメチル−＆−（３−ニトロフェニル）−１
７−シヒドロビラゾロ［３，グー１）］］ピリジンーグ
ーカルボキシレート エチル・３−（３−エトキシカルボニルフエニＪし）−
ｌ乙−ジメチル−１−Ｃ３−二トロフェニル）−１Ａ７
−シヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］　ピリジン−ｊ−カ
ルボキシレート。
エチル・３−（α−ピリジル）−７１，−ジメチル−を
−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ
［３，ｔｔ−１３］ピリジン−！−カルボキシレート。
メチル・３−（β−フリル）−１６−シメチルーｇ−（
３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ［Ｊ
、＆−ｂ］ピリジンーｊ−カルボキシレート。
メチル・３−メトキシカルポニＪレーｌ乙−ジメチル−
を−（３−ニトロフェニル）−１／、７−シヒドロピラ
ゾロ［ｇ、１Ａ−１）］　］ピリジンーグーカルボキシ
レート エチル・３−エトキシカＪレボニル−ｌ乙−ジメチル−
ｇ−Ｃ３−二トロフェニル）　−Ｖ、　７−シヒドロビ
ラゾロ［、？、ｇ−ｂ］ピリジンーｊ−カルボキシレー
ト。
メチル・３−イソプロポキシカルボニル−／、６−シメ
チルーｑ−（３−二トロフヱニル）　−１Ａ７−シヒド
ロピラゾロｃｊｇ−ｂコピリジン−ｊ−カルボキシレー
ト。
エチル・３−メトキシフェニル−１７，−ジメチル−１
−（３−ニトロフェニル’）−１Ａ７−シヒドロピラゾ
ロ［３，４（−１３］ピリジン−ｊ−カルボキシレート
。
メチル・１３−ジシクロペンチルー乙−メチル−ｇ−Ｃ
３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロピラゾロ［３
，４’ニーｂ］ピリジン−ｊ−カルボキシレート。
Ｄ、効果、用途 本発明化合物は、カルシウム拮抗作用に基いてすぐれた
降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有する他、血小板凝
集作用を有するが、毒性は弱く治療薬として好ましくな
い心収縮抑制作用を示さないという特徴を有する。その
生物試験は以下の被験薬剤を用いて下記のように行われ
た。
（被験薬剤） （Ａ）二ニフェジピン （Ｂ）：メチル・３−シクロベンチル−Ｚ乙−ジメチル
−ｔ−（３−ニトロフェニル）　−ｇ、　７−シヒドロ
ピラゾロ［３，４（−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート （Ｃ）：エチル・３−シクロペンチル−Ｚ６−シメチル
ー１−（３−ニトロフェニル）−乞７−ジヒドロピラゾ
口［３＆−ｂ］ピリジン−！−カルボキシレート （す降圧作用 （実験方法） 収縮期血圧約／　Ａ　Ｏｍ５Ｈｙの雌性高血圧自然発症
ラット（ＳｐｏｎＬａｎｃｏｕｓｌｙ　ＨｙｐｅｒＬｅ
ｎｓｉｖｅ　Ｒａｔ　、以下ＳＢ期 Ｒと記す）を無麻酔で用いる。収部圧の測定は。
まずＳＨＲをｓｏ’ｃで２〜３分間保温後、チェイルカ
ラフ法［Ｊａｐａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、
　２ざ乙１７（１９７ｇ）」により非観血的にフイジオ
グラフ（Ｐ）ｔｉｓｉｏ−ｇｒａｐｈ　）（！：エレク
）Ｏスフイグモマノメーター（ＥＪｃ−ｃＬｒｏｓｐｈ
ｙｇｍｏｍａｎｏｍｅｔｃｒ　）　（Ｄ　Ｍ　Ｐ　−ｔ
Ａ　Ｂ　、　Ｐ　Ｅ３　Ｑ　Ｑ　、　Ｎａｒｃｏ　Ｂｉ
ｏｓｙｓＬｃｔｎｓ　、　Ｉｎｃ、　、　Ｈｏｕｓｌ、
ｏｎ　）を用いて行う。被験薬剤は体重／にｇ当＃）３
１９の割合でＳＨＨの腹腔内に投与する。
（結果） 表１ （２）冠血管拡張作用、心収縮抑制作用（実験方法） 体重ｌθθ−ざＯＯｇの雌雄モルモットの頭部を強打後
頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出してランゲン
ドルフ法［薬理と治療、　？（１４１ｉｔ（／　９１１
　）］によって定定圧流する（　ｊ　（７ｔｙｎ　ＨＪ
Ｏ）。
潅流液には２７°Ｃのθ！チ脱；イブリン血含有クレブ
ス・リンゲルニ炭酸塩液を用い９！チ酸素と５係二酸化
炭素の混合ガスを絶えず通気する。流出する清流液は滴
数針に導いてその増減を冠血管の拡張または収縮の指標
とし、心尖部における等Ｊ（性収縮力はＦ−Ｄピックア
ップ（ＳＢ−／Ｔ。
日本光電）を経て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコー
ダー（ＲＪＧ３θ０１．日本光電）上に記録する。被験
薬剤は大動脈カニユーレ直前のコ゛ム管内にθｌｐｙ、
ｌｐｙ、およびｉ、ｏＩＩｇをそれぞれ投与する。
（結果） 表２　冠血管拡張作用 （以下余白） 表３　心収縮抑制作用 （３）急性毒性 （実験方法） 体重的２θｇの雌ＤＳマウスに対する静脈投与によるＬ
Ｄ、ｏ値をブラウンリイ（Ｂｒｏｗｎｌｃｃ　）のアッ
プアンドダウン法［Ｊ、　Ａｎｔ、　Ｓａｔ、、　Ａｓ
、　、’Ｉｆ　２乙２（１９！；３　）］で算出する。
（結果） 本発明の化合物は、Ｌ記結果から明らかなように。
すくれた降圧作用および冠血管拡張作用をｒ了するが、
心収縮抑制作用を示さず急性毒性は弱いので。
ヒトまたは動物に副作用の少ない循環器系薬として用い
ることができる。
本発明の化合物はヒトまたは動物に経［１的にまた非経
口的に投与でき、その投与方法に応じて抽々の剤型に製
剤することができる。例えば９錠剤。
カー１セル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳化剤な
どになしうる。製剤化の際には通常用いられる担体また
は賦形剤１例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉、セルロース、
タルク、ステアリン酸−１グネシウ！・、酸化マグネシ
ウム、硫酸カルシラノ・、アラヒアゴム末、セラチン、
アルギン酸プ用・リウム。
安息香酸ナトリウム、ステアリン酸などが使用される。
注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などとの溶
液またはごま油との懸濁液として用いる。
本発明化合物は経口投与では成人ｌ目的／　−！；ＯＮ
、静脈ｆｌ：射による場合では約θｊ−２θｔｒｔｇが
投与される。
以下、実施例と参考例において本発明を説明する。
実施例１ −１〜の製造 ｊ−アミノ−３−シクロベンチルーｌ−メチルピラゾー
ル１０ｇ３ｆ（！；ｊリモル）とエチル・３−ニトロベ
ンジリデンアセトアセテート２１３２１（３；２リモル
）をも−ブタノールｌθｍｌに加え。
窒素気流下、ｆθ°Ｃで３日間加熱する。減圧濃縮後、
残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウム水１
食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム乾燥後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付せば、クロロホルム−
酢酸エチル（２０：ｌ）流出部より黄色油状の標記＼化
合物３を２ｇ得る。
ｌ　Ｒ：　ｖ　”””１３２７０　、３　／　！；θ、
１６９θ、／３３；θａ〃　。
１１ａＸ ＮＭＲ：δ’Ｄ”’Ｊ　　ｉ／７（３Ｈ，Ｌ）、１０θ
−２，１０（９Ｈ。
ｍ）２．３ｇ、３乙７（３１１×２．Ｓ）、ｌＡθ３（
−！Ｉ−Ｉ、ｑ　）　、よ２ｊ（／Ｊ−Ｉ、　Ｓ　）　
、７／３−＆／θ（４’Ｈ，ｍ）。
２ｇの標記化合物をエーテル塩酸で塩酸塩とし。
アセトンから再結晶して、　１７３；ｆｌ　（収率７Ｊ
ｌ係）の塩酸塩を得る。
融点　１７０〜１７３°Ｃ 元素分析 訓算値（係）　”　ｊｕＨＪ□Ｎ、Ｏ□・ＨＣＪとして
）：Ｃ、ｊ９／２ｉ）Ｉ　、ｌ、、０９　、Ｎ　、／２
．！；Ｉｔ。
実験値（チ）：Ｃｊざ９０逼Ｈ９乙ｌθ；Ｎ、／２．！
；７゜ｒ　Ｒ：、　Ｎ”Ｊｏｌ　　ｘ乙３０，２．！；
！；θ、／乙ざθ＊　’　３”　７ｃｍ　　　。
１１ｕＸ ＮＭＲ：δＣＤＣ′１３　　θ９３−２．９０（９１１
，＋ｎ）、／／７（３Ｈ。
Ｌ）、ム＜／（３１，ｓ）、ｌＡθＪ（，２Ｉ（、ｑ）
、６．０３（／Ｈ’）。
１２２（／Ｈ，ｓ）、７２３−と／７（４ｎｌ、ｍ）。
実施例２〜３２ 実施例１と同様にして表Ｓの化合物を製造しうる。表６
および表７に各生成物の誘導体の物理定数９元素分析値
ならびにＩＲ，ＮＭＲスペクトルＱ）各データを記載す
る。
（以下余白） 喰塩酸塩 （以下余白） 　７７７− 実施例３３ 組成分　（錠剤） エチル・３−シクロペンチル−１１，−ジメチｔレ−ｇ
−（３−ニトロフェニル）−１Ａ７−シヒドロビラゾロ
［３，ｇ−ｂ］　ピリジン−５−カルボキシレート　　
　　　　　　　　　　・・・・・ｌθクコーンスターチ
　　　　　・・・・・Ｓθｑゼラチン　　　　　　　　
・・・・・７ＳりＡｖｉｅｃｌ　（微晶質セルロース）
・・・・・　２５ｑステアリン酸マグネシウム　　・・
・・・　２、！；１１１！計９５ｑ 以上９錠剤−錠に製錠する。
参考例１ 乙 ｌ−シアノ−３−メチル−ニーブタノンｔと０ｆ（７２
ミリモル）トメチルヒドラジン！；３．ＩＩ−Ｅｌ（７
３，Ｉｉリモル）をエタノール２ｍｌに加え、室温で１
時間攪拌後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。クロロポルム流出部を四塩化炭素より再
結晶すれば無色プリズム晶の標記化合物乙を・ざｔざｇ
得る。（収率ざｌＡ乙係）融点　／Ｉ／−／／、２°Ｃ ＮＭＲ：　　δＣＤＣ７！３　、θ（乙Ｈ，ｄ）、、７
．乙０−３．　／θ（７Ｈ。
＋ｎ）　　、　３．’ＡＯ（２Ｈ，１，ｓ　　）　　、
３．乙０Ｃ３１（、ｓ　）　、ｉ３　θ（／Ｈ。
Ｓ）。
ｉｉ）　　／−シアノ−３−メチル−２−ブタノンの製
演 ｑ 「ｌ−ブチルリチウム０２モルの無水テトラヒドロフラ
ン溶液／θθｔｅｌへ、窒素気流中、−７θ°Ｃでアセ
ｌ〜ニトリル１２１　（θ２ｊリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液／２ｄを３θ分で滴下し、２時間後、イソブ
チリルクロリドｌθ乙ｊｇ（θｌミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液 時間で滴下する。１時間後１０％塩酸で酸性とし。
エーテル抽出後食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥
する。エーテル留去後残渣を蒸留に付すと標記化合物ｇ
ｏｓｙを得る。（収率７２．ｊ％）融点　乙ユ〜乙ｓ′
ｃ ＮＭＲ：δ”ＤＣ′３１２ｃｌ、Ｈ，ｄ）、２．６　Ｊ
、／（／Ｈ，ｍ）。
３．３；　（２１１、■）。
餐考例２〜ノ９ 参考例１と同様にして表ざの化合物を製造しうる。
Ｃ以下余白） 参考例２θ エチル・３−シアノピルベートのす！・リウム塩ｌθ１
０９（乙／、３ミリモル）トメチルヒドラジン・硫酸塩
９９．θｆ／　（１，１３ミリモル）をメタノール１０
０ｍ１に加え室温で３日間攪拌後９．減圧濃縮する。残
渣に炭酸水素ナトリウム水、塩化ナトリウムを加え、６
回クロロホルム抽出を繰り返し硫酸マグネシウムで乾燥
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。酢酸
エチル流出部より黄色油状の標記化合物ｌｌが６．　、
ｔ　ｇ　ｙ得られる。
（収率６２，９係） ＮＭＲ：　ａ”ＤｃＩｔ　／、、１ｔ（ＪＨ，ｔ）　、
３．７／Ｃ３Ｈ，ｓ　）。
３．７ｇ（２Ｈ、ＩＪｓ　）　、’Ａ３！；（２Ｈ，ｑ
　）　、６．０３（／Ｈ，ｓ　）。
メタノールｔθｍｌにナトリウムｔざＭｌ　（２，／ミ
リモル）を溶解し、ｊ−アミノ−３−エトキシカルボニ
ル−７−メチルピラゾール２．０１１１９Ｃ１／１ミリ
モル）を加え、−晩還流後減圧留去を行い・残渣に少量
の水および塩化ナトリウムを加え、６回クロロホルムで
抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付すと、酢酸エチル流出部より
標記化合物が１３７ｇ得られる。（収率７弘ｌ係） 融点　ｌθ１ＮＩＯ２°Ｃ ＮＭＲ：δＣＤ”Ｊ　３．７／　（３Ｈ、ｓ　）　、　
３．ざ乙ＩＨ，ｓ）。
３９θ（２Ｈ、ｂ　ｓ　）　、　ｌ、、０！；（／Ｈ，
ｓ　）。
参考例２２ イソプロピル・ｊ−アミノ−ｌ−メチルピラシー参考例
１９と同様にして標記化合物を製造しうる。（収率７２
．９係） 融点　ざ６〜と７°Ｃ ＮＭＲ：　　δＣＤ”３１３７（乙Ｈ，ｄ）、Ｊ、７．
２（３ＴＩ、ｓ）。
３．７３；（２Ｈ，ｂＳ’）　、ＪＬ２３（／Ｈ，ｆｆ
１）。
参考例２３ ４乙 メチルアセトアセテ−１−／　３　／　ｌ乙ｇ（０１モ
ル）、２−二トロベンズアルデヒド／２／！；Ｑ（０１
モル）、メタノール３ｍ１．およびピペリジンθｆｍｌ
をベンゼンｔθｍｌに加え、室温下で３日間放置後硫酸
マグネシウム／２１／　（０１モル）ヲ加える。反応液
をｔ日間攪拌しろ過した後、ベンゼンを留去し残渣をエ
タノールより再結晶すれば。
無色プリズム晶の標記化合物布！を２２．！；ｆ得る。
（収率９θＯ係） 一融点　１００−１０／℃ ＮＭＲ：　　δ””’ＩＪ　　２．ｆｆ７　（３Ｈ、ｓ
　）　、　３．乙θ（ＪＨ，ｓ）。
７．２３　１３７（４ＧＬｔｎ）。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式： １式中、ＸおよびＸ′は水素、二１・口、またはハロケ
    ン＼を表わし、置換基の位置はユ または３またにλ、乙位であ１１゜ Ｒ′はＣ７〜Ｃ４，フルキルを表わし。 Ｒ′は水素、Ｃ，〜Ｃ４（フルキル、　Ｃ，（−Ｃ，シ
    クロアルキル、またはフェニルを表わ し。 Ｖは水素、Ｃ７〜Ｃ，ＩＬ！鎖１分枝状もしくは環状ア
    ルキル、置換もしくは非置換 のフェニル、Ｃ７〜Ｃタアラル斗ル、Ｃ７〜Ｃ４（フル
    キルオキシカルボニル、または酸素もしくは窒素を含む
    ｊもし くは６員の複素芳香環を表わすもの とする。］ で表わされるジヒドロピラゾロＬ　３．　’ｌ　−１−
    ＋　］　ピリジン誘導体およびその酸付加塩。
  2. （２）一般式： または３またはコメ位であｔ）。 Ｒ′はＣＣアルキルを表わすものとする。」Ｎ　ｌ で表わされる化合物と。 （り下余白） ） −・般式： １式中、Ｉピは水素、Ｃ７〜Ｃ４，フルキル、Ｃ１／、
    −・Ｃ４シクロアルキル、またはフェニルヲ表ワ し。 Ｉ１３ハ水素、Ｃ７〜Ｃ−鎖１分技状もしくは環状アル
    キル、置換もしくけ非置換 のフェニル、　Ｃ，、”ＪＣ，アラルキル、Ｃ７〜Ｃ７
    アルキルオキシカルボニル、ま たは酸素もしくは窒素を含むｊもし くは６員の複素芳香環＼を表わすも のとする。−１ で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする （以ド余白） 一般式： １一式中、　Ｘ　、　Ｘ’　、　Ｒ’、　Ｒ？、　ｈｉ
    　、ｌ：ヒＲ’ハ１）ｔｌ記、！：　同意義である。］ で表わされるジヒドロピラゾロＬ　３．　’Ｉ　−ｈ　
    ｊ　ピリジン誘導体の製造法。
  3. （３）一般式： Ｃ式中、ＸおよびＸ′は水素、二ｊ・［コ、またはハ【
    Ｊゲンを表わし、置換基の位置はユま たは３または２，６位（−あり。 １七′はＣ７〜Ｃｇフルキルを表わし。 Ｒ′は水素、Ｃ２〜Ｃ４（フルキル、Ｃ７〜Ｃ４シクｒ
    、＋　フルキル、またはフェニルを表イ〕し。 １ぴは水素、Ｃ７〜Ｃ，直鎖１分枝状もしくは環状アル
    キル、置換もしくは非置換 のフェニル、Ｃ（ＶＣ，アラルキル、Ｃ７〜Ｃ，フルキ
    ルオキシカルボニル、ま たは酸素もしくは窒素を含むｊもし くは６員の複素芳香環＼を表わすも のとする。」 で表わされるジヒドロピラゾロ［３，４Ｌ−り］ピリジ
    ン誘導体およびその酸付加塩から選ばれた少なくとも１
    種と医薬Ｉ旧１１体からなる医療用組成物。
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